CN1088209A

CN1088209A - 杂环化合物

Info

Publication number: CN1088209A
Application number: CN93116598A
Authority: CN
Inventors: K·W·弗兰茨曼; P·V·R·香农; L·春查普拉泽; J·N·施泰布斯; N·K·R·拉奥
Original assignee: University College Cardiff Consultants Ltd; Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: University College Cardiff Consultants Ltd; Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1992-07-20
Filing date: 1993-07-19
Publication date: 1994-06-22
Also published as: YU50293A; CA2140662A1; NO950202L; GB9215361D0; NO950202D0; FI950229A0; HRP931066A2; CZ14995A3; HU9500171D0; SK7595A3; PL307169A1; JPH08502037A; MX9304355A; SI9300390A; RU95104939A; WO1994002483A1; FI950229A; ZA935213B; AU4579593A; KR950702563A

Abstract

本发明涉及杂环化合物，已经发现该化合物具有抗肿瘤活性。更具体地说，本发明涉及吡咯并[3， 2-b]咔唑，1-H-苯并呋喃并[3，2-f]吲哚和1H-[1]苯并噻吩并[2，3-f]吲哚，它们制备方法，含它们的药物制剂和它们作为抗肿瘤剂的用途。

Description

本发明涉及具有抗肿瘤活性的杂环化合物。更具体地说，本发明关于吡咯并[3，2-b]咔唑，1H苯并呋喃并[3，2-f]吲哚和1H-[1]苯并噻吩并[2，3-f]吲哚，它们的制备方法，含它们的药学制剂和它们作为作抗肿瘤剂的用途。

对癌化学疗法领域的研究已经生产各种各样抗肿瘤剂，并具有不同程度的功能。标准临床所用的试剂包括阿霉素、放线菌素D、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、顺-铂、长春（花）新碱和长春花碱。然而，已知目前得到的这些抗肿瘤剂具有各种不利因素，如对健康细胞的毒性和抗某种肿瘤类型。

因此，这里需要继续开发新的和改进抗肿瘤剂。

Khoshtariya等，Khim Geterotsikl Soedin（1980），（2）203-8，揭示了一些吲哚并苯并[b]噻吩的合成。

Khoshtariya等 Khim Geterotsikl Soedin（1984），（10）1366-70揭示了一些吲哚并苯并[b]呋喃的合成。

Kakhabrishvili等，Khim Geterotsikl Soedin（1985）（3）355-8揭示了吲哚并[5，6-d]和吲哚并[5，4-d]苯并[b]呋喃某些衍生物的合成。

EP447，703专利说明书揭示了某些苯并[5，6-b]苯并呋喃-2-羧酸酯的合成。

现在，已经发现了新化合物，这些化合物显示对于抗普通细胞系具有低毒性的抗肿瘤细胞活性。

因此，首先本发明提供通式（Ⅰ）的化合物和盐及其生理上官能衍生物。

X是O、S、SO、SO₂、CH₂、CO或NR⁷，其中R⁷是H、烷基、芳烷基、芳基、链烯基、酰基、炔基、磺酰基或取代磺酰基;

Y是O、S、SO、SO₂、CH₂、CO或NR⁷;

R¹是COR⁸、COOR⁸、CHO、CH₂OH、CH₂OR⁹、CONH₂、CONHNR¹⁰R¹¹、CONHR¹⁰、CONR¹⁰R¹¹、COO（CH₂）_nNR¹⁰R¹¹，其中R⁸是H、烷基、芳基、取代芳基或芳烷基，

R⁹是酰基或取代酰基，R¹⁰和R¹¹各自为氢、烷基或芳基，和n是1到4个碳原子;

R²是H、COOR⁸、烷基、芳基、取代芳基或

CH₂CH₂CO₂R¹²，其中R¹²是烷基或芳基;

R³和R⁴各自为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、取代烷基、羧基或CO₂R¹²;

R⁵是H、烷基、取代烷基、芳烷基、硝基、氨基、卤素、氰基、CHO、COOR⁸;

R⁶是H、芳基、烷基、芳烷基、硝基、卤素、CHO或COR¹³，其中R¹³是烷基或芳基

条件是：

（ⅰ）当R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶都是H，A是

其中Y是NH，X是O或S时，R¹不是CO₂H或CO₂El;和

（ⅱ）当R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶都是H，A是

其中Y是NH，X是O时，R¹不是CHO;

和

（ⅲ）当X是O时，Y不是O

其次，本发明提供上面通式（Ⅰ）化合物和盐及其生理上官能衍生物，其中A是

X是O、S、SO、SO₂、CH₂、CO或NR⁷，其中R⁷是H、烷基、芳烷基、芳基、链烯基、酰基、炔基或磺酰基;

Y是O、S、SO、SO₂、CH₂、CO或NR⁷;

R¹是COOR⁸、CHO、CH₂OH、CH₂OR⁹、CONH₂、CONHR¹⁰或CONR¹⁰R¹¹、其中R⁸是H、烷基、芳基、取代芳基或芳烷基，R⁹是酰基或取代酰基，和R¹⁰和R¹¹各自为烷基或芳基;

R²是H、COOR⁸、烷基、芳基、取代芳基或

CH₂CH₂CO₂R¹²，其中R¹²是烷基或芳基;

R³和R⁴各自为H、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、取代烷基、羧基或CO₂R¹²;

R⁵是H、烷基、取代烷基、芳烷基、硝基、卤素、氰基、CHO;

R⁶是H、烷基、芳烷基、硝基、卤素、CHO或COR¹³，其中R¹³是烷基或芳基其条件叙述如上。

通式（Ⅰ）中的烷基基团可以是直链或支链烷基基团，含1-10个碳原子，合适的为1-6碳原子，这些烷基基团的例子包括甲基、乙基、叔丁基等。

酰基可以是直链或支链，含1-10碳原子，合适的含1-6碳原子。合适的酰基基团例子包括乙酰基和丙酰基。

烷氧基可以是直链或支链，可以含1-10碳原子，合适的是1-6碳原子。合适的烷氧基例子包括甲氧基、乙氧基等。

芳基包括含最大达10个环原子的碳环芳基和杂环芳基，碳环芳基包括如苯和萘，并且含至少一个芳环。杂环芳基包括如噻吩基、呋喃基、吡啶基、吲哚和喹啉环。

芳烷基可以在烷基部分含1到4个原子，芳基部分可以是碳环基或杂环芳基。

在烷基、芳基或酰基上的取代基包括烷基、烷氧基、卤素、亚磺酰基、氨基（任意被一个或二个烷基基团取代），卤代烷基（如三氟甲基），亚磺酰基、磺酰基和氰基。

在磺酰基上的取代基包括烷基、芳基和芳烷基。

卤素代表氟、氯、溴或碘。

在式（Ⅰ）化合物和盐及其生理上官能衍生物中：

X优选O、S、或NR⁷，其中R⁷是H、烷基、磺酰基或甲苯磺酰基;

Y优选NR⁷

R¹优选COR⁸、COOR⁸、CH₂OR⁹、CONH₂、CONHNR¹⁰R¹¹、CONHR¹⁰、CONR¹⁰R¹¹、COO（CH₂）_nNR¹⁰R¹¹，其中R⁸是H、烷基、芳基、取代芳基或芳烷基，R⁹是酰基或取代酰基，R¹⁰和R¹¹各自为氢、烷基或芳基，n是1到4个碳原子;

R²优选COOR⁸、烷基、或CH₂CH₂CO₂R¹²，其中

R¹²是烷基或芳基;

R³和R⁴各自为H、羟基、烷基、烷氧基、卤素、氰基、取代烷基或羧基;

R⁵优选H或烷基;

R⁶优选H、烷基或芳基;以及

X优选S或NH，A优选

Y优选NH。

R¹优选COOR⁸，其中R⁸优选烷基或芳烷基。

R²优选H或烷基。

R³优选H、烷氧基或卤素。

R⁴优选H、烷氧基或卤素。

R⁵优选烷基和

R⁶优选H

根据本发明特别优选的化合物包括

3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸-3-吡啶酯;

[（3-二甲氨基）苯基]

3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸酯;

1，3，4-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯;

3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苯酯;

3，4-二甲基-2-（1-咪唑基羰基）吡咯并[3，2-b]咔唑;

3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯;

3，4-二甲基苯并噻吩并[4，5-f]吲哚-2-羧酸乙酯;

3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯;

8-氟-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯;

8-氟-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯;

3，4，6-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯;

3，4，6-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯;

8-氟-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸;

3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸;

8-甲氧基-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯;

3，4，6-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸和8-甲氧基-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯;

和其生理上官能衍生物。

通式（Ⅰ）化合物对抗二个特别开发的细胞系进行试验，这两个特别开发的细胞系是人类纤维肉瘤细胞系的克隆HT1080。一个克隆HT1080SCC2，保持父母系的变异表现型，而另一个克隆HT10801C是形态学平板状的、非肿瘤产生的回复变异（flat，non-tumourigenic，revertant.）。

抗肿瘤化合物的潜在效果可以基于在HT1080SCC2系上影响去变异的能力进行评价。

已经发现本发明化合物在这个测定系统中特别有效。

另外，已经了现本发明化合物对抗MCF7人类乳腺癌细胞，A431表皮样癌细胞和A285黑（素）瘤细胞有效。

本发明化合物显示对普通细胞毒性较低。

再其次，本发明也提供制备通式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括在强酸存在下使式（Ⅳ）化合物催化闭环。

本发明也提供制备式（Ⅳ）化合物的方法，该方法包括任何其中的一个：

（a）式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应生成式（Ⅳ）化合物，其中X、Y、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵定义同上，接着催化闭环。

该反应最好在强酸存在下，如对甲苯磺酸或蒙脱石K10粘土作催化剂于室温下进行，生成本发明化合物;

（b）式（Ⅴ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应生成式（Ⅳ）化合物，接着如（a）中催化闭环

其中L是离去基团，合适的离去基团的例子包括-OCOCH₃，OET，-N⁺Me₃和卤素;

（c）一步反应方法，将式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物于催化剂存在下反应，在单一步骤中生成本发明化合物，优选催化剂是蒙脱石K10粘土;

环系上的取代基R¹的插入，例如根据已知方法（J，March，Advanced Organic Chemistry，2nd ed，McGraw Hill，New York，1977，p497-498）。

（d）多杂环化合物的羧基化作用，用

（ⅰ）碳酰卤或

（ⅱ）二氧化碳

（e）可以通过本专业领域人员熟知的方法选择一种方法制备其中R²是CHO的式（Ⅰ）化合物，例如：

（ⅰ）适当的芳香多杂环基与甲酰化剂反应，例如通过SnCl₄和Cl₂CHOCH₃或相当的试剂之间反应生成的甲酰化剂。

例如，根据A.Reiche等，Chem.Ber.93，88（1960）的方法，或用其它本领域专业人员熟知的甲酰化试剂/方法，例如，Gatterman-Koch反应（CO/HCl/AlCl₃/CuCl），Gatterman反应（HCN/HCl/ZnCl₂）和Vilsmeier反应（POCl₃/phN-（Me）CHO或POCl₃/Mez NCHO）（J.March，Vide Supra，p494-497）;或

（ⅱ）合适芳香多杂环，带合适官能基团，通过本专业人员所熟知的方法将所述的基团转成醛基团。合适官能团包括CHBr₂CH₃、COR¹⁴，其中R¹⁴是伯或仲C_1-6烷基基团、COOH或其衍生物，如酯、酰胺、酰基氯或CN;或

（f）如J.March，Vide supra中所述，R¹是CONHR¹⁰的通式（Ⅰ）化合物也可以通过其中R¹是COOH或其合适的活性酸衍生物反应制备。例如在惰性溶剂中，将酰基卤与化合物NH₂R¹⁰反应。

（g）将式（Ⅰ）的一种化合物转成式（Ⅰ）的另一种化合物。

其中R¹是COOR⁸和R⁸例如是芳烷基的本发明化合物，在H₂和Pd催化剂存在下还原可以转化成其中R⁸为氢的游离酸，或者其中R⁸例如为烷基，可在合适碱如碳酸铯存在下水解为游离酸。

对本专业人员，用已知技术（See J.March，Vide Supra，p363-365）通过将所得的游离酸转化成的酯和酰胺化合物，也在本发明范围内。

如此所述生成的本发明化合物通过在R⁵和/或R⁶上进行亲电子取代，引入例如NO₂，卤素和COR¹³（其中R¹³定义同上）的方法可转成本发明另一类化合物。对已描述的上述方法中的化合物，其中A是

本专业人员将会知道当A是

时这些是同样适用的。

另外方面，本发明涉及新中间体（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）或（Ⅴ）。

本发明化合物用于治疗肿瘤，本发明化合物用于治疗哺乳动物各种类型癌症，包括癌如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌和结肠癌;腺癌如肺癌和结肠癌;肉瘤，如纤维肉瘤;白血病，如淋巴细胞的白血病和淋巴（组织）瘤，如骨髓的淋巴（组织）瘤。

本发明由此又提供治疗动物，包括哺乳动物，特别是人的肿瘤的方法，该方法包括用临床上有效量的式（Ⅰ）化合物或药学上可接受的盐或生理上官能衍生物，以药学上有用的形式每天1次或几次服用或以任何其它合适方式，口服、直肠、肠胃外的或局部给药。

另外，这里提供作为本发明的另一个，或者替代方面，式（Ⅰ）化合物或药学上可接受的盐或其生理上官能衍生物的治疗用途，例如作抗肿瘤剂。

式（Ⅰ）化合物抗前述肿瘤所需的有效量当然的变化的，并且基本上是由医生或兽医自行决定。所考虑的因素包括治疗条件、施药途径、制剂性质、哺乳动物体重、表面积、年龄和一般症状及要被施用的具体化合物。合适有效抗肿瘤剂量的范围大约在0.01到大约100mg/Kg体重。如0.1到大约100mg/Kg体重，优选1-30mg/Kg体重。总日剂量可以是单一剂量，多次剂量形式，如每天2到6次或选用持续时间通过静脉内的注入进行。例如，对75Kg哺乳动物，剂量范围将每日大约在8到900mg，代表性的剂量每日大约50mg。如果需要分散的多次剂量，治疗典型地是15mg式（Ⅰ）化合物，最高达每天4次，

当活性化合物单独给药，优选的是以药物制剂形式的活性化合物。用于药学用途的本发明制剂包括式（Ⅰ）化合物或其盐与一个或多个药学可接受的载体和任意的其它治疗成分结合在一起。载体应是在药学上可以接受的，即与制剂中的其它成分相容和对其赋形剂无害。

因此，本发明又提供药学制剂，包括式（Ⅰ）化合物或药学上可接受的盐或其生理上官能衍生物与其药学上可接受的载体结合在一起。

这里也提供药物制剂的制备方法，该方法包括使式（Ⅰ）化合物或药学上可接受的盐或其生理上官能衍生物和其药学上可接受载体相结合。

根据本发明的制剂，包括适合用于口服、局部、直肠或肠胃外（包括皮下、肌内的和静脉内的）给药的那些。优选制剂是那些适用于口服或肠胃外给药的制剂。

制剂可以方便地以单位剂量形式呈现，制剂可通过任一个药学专业已知技术进行制备，所有方法包括把活性化合物与构成一个或多个必要成分的载体结合在一起。一般来说，制剂制备通过均匀地和紧密地把活性化合物与液体载体或细分的固体载体或二者结合。然后，如果需要，使产品成形为所要的制剂。

适于口服给药的本发明制剂可以以分剂剂量存在，如胶囊、扁（形胶）囊剂、片剂或锭剂，每一种形式含予先确定量的活性化合物;如粉剂或颗粒;在水溶液或非水液体中的溶液或悬浮液，如糖浆、酏剂、乳液或饮剂。

片剂是以任意的一种或多种必要成分通过压缩或模压法制备。压缩片剂是通过在一个合适机器中，将自由流动的活性化合物（如粉末或颗粒），任意地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，进行压缩制备。模压片剂通过于一个合适机器中，将粉状活性成分与任何适合载体的混合物模压制备。

糖浆是通过活性成分加到糖（如蔗糖）的浓缩水溶液中来制备，也可以将任何必要的成分加入其中。这种必要成分可以是包括调味剂，防止糖结晶的试剂、或增加任何另外成分溶解的试剂，例如多元醇如甘油或山梨糖醇。

用于直肠给药的制剂与常规载体如可可脂以栓剂形式存在。

适用于肠胃外给药的制剂方便地包括活性化合物制备的无菌水溶液，活性化合物的无菌水溶液制剂，优选是与受体的血等渗。这种制剂合适包括与受体血液等渗的式（Ⅰ）化合物药学上和药理上可接受的酸加成盐的溶液。

有用的制剂也包括式（Ⅰ）化合物的浓缩溶液或固体，将其用合适溶剂稀释得到如上的用于肠胃外给药溶液。

除去上面提到成分外，本发明的制剂也包括一个或多个必要成分，选自稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂（包括抗氧剂）等。

另一方面，本发明提供式（Ⅰ）化合物或药学上可接受的盐或其生理上官能衍生物作为治疗肿瘤药物的用途。

现在，本发明将通过如下非限定实施例加以说明

所有温度的摄氏度（℃）。

在Perkin-Elmer 257光栅分光光度计或Bruker FS66分光光度计上记录IR谱。

在Unicam SP800分光光度计上于乙醇中测定u.v谱。

在Bruker WM360-NMR分光光度计上于360MHz处或Bruker AC200分光光度计上于200MHz处得到¹H-NMR。J值的单位为Hz。

在Varian CH5D（EI），Kratos Concept（EI）或Kratos Ms50（FAB）仪器上得到质谱。

实施例1

中间体的制备

吡咯类制备

根据A.W.Johnson等，J.Chem.Soc.，4254（1958）的方法，制备4-乙酰基-3，5-二甲基吡咯-2-羧酸乙酯，4-乙酰基-3，5-二甲基吡咯-2-羧酸苄酯和4-乙酰基-3-乙基-5-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯

吡咯的N-甲基化作用-一般方法

在甲乙酮（50ml）中，将吡咯（20mmol），甲基碘（50mmol）和碳酸钾（50mmol）的混合物加热回流8小时。如果TLC（甲苯/乙酸乙酯3∶1）证明反应未完全。加入另一等分试样甲基碘（50mmol）和碳酸钾（50mmol），该混合物加热回流又6小时，真空蒸发至干后，残留物溶于温水中，用乙酸乙酯（3×50ml）提取。合并的提取液以硫酸镁干燥。真空蒸发得黄色油状物或乙醇水溶液结晶后为固体。

4-乙酰基-1，3，5-三甲基吡咯-2-羧酸乙酯

以4-乙酰基-3，4-二甲基吡咯-2-羧酸乙酯制得为白色结晶（2g;41%）

m.p.61-62℃（实测值：C，64.17;H，7.82;N6.16 C₁₂H₁₇NO₃计算值C，64.55;H，7.68;N，6.27%）δ_H（[²H₆]-DMSO）4.25（2H，q，CH₂CH₃），3.70（3H，s，1-CH₃），2.43和2.42（2x3H，2xs，3-CH₃和COCH₃），2.38（3H，s，5-CH₃）和1.29（3H，t，CH₂CH₃）;m/z（%）224（MH⁺，100），208（40），194（20），178（40）和133（20）（FAB）;v_max（KBr Disc）/CM^-12984，1691和1651.

4-乙酰基-1，3，5-三甲基吡咯-2-羧酸苄酯

以4-乙酰基-3，5-二甲基-2-羧酸苄酯制得，为白色晶体

m.p.78-79℃（实测值：C，71.30;H，6.74;N，4.79;C₁₇H₁₉NO₃计算值C，71.56;H，6.71;N，4.91%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）7.52-7.27（5H，m，ArH），5.30（2H，s，CH₂Ph），3.73（3H，s，1-CH₃），2.42（6H，s，3-CH₃和COCH₃）和2.38（3H，s，5-CH₃）;m/z（%）285（76，M⁺），270（87），194（53），178（23），151（36），136（26）和91（100）;v_max（KBr Disc）/cm^-12974，1693和1641.

5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯的制备-一般方法

向冷的（0℃）和搅拌着4-乙酰基-5-甲基吡咯（0.02mol）的无水乙醚（20cm³）悬浮液中，15分钟滴入新蒸馏的硫酰氯（2.2cm³，1.25当量）。进一步搅拌反应混合物，氯甲基衍生物慢慢结晶出，过滤得无色结晶的5-氯甲基衍生物，用¹H-NMR分光镜（90MHz）检验氯甲基吡咯纯度，不要重结晶，直接用于下步反应。

将上面氯甲基吡咯（0.01mol）加到醋酸钠（3g）的乙酸（50cm³）的溶液中，混合物搅拌2小时，并倒入冰水（200cm³）中，用水充分洗涤所得固体直到干燥前无酸存在。

5-乙酰氧甲基-4-乙酰基-3-甲基吡咯-2-羧酸乙酯从苯中结晶，为无色针状物

（1.87 g，70%）m.p.135.5-138℃（实测值：C，58.6;H，6.45;N，5.15.C₁₃H₁₇NO₅计算值C，58.4;H，6.41;N，5.24%）;δ_H（CDCl₃）9.57（1H，br s，NH），5.40（2H，s，CH₂OAc），4.35（2H，q，OCH₂CH₃），2.6（3H，s，3-CH₃）2.5（3H，s，COCH₃），2.17（3H，s，OCOCH₃）和1.4（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）267（83，M⁺），224（46），207（27），178（100）和162（42）.

5-乙酰氧甲基-4-乙酰基-3-甲基吡咯-2-羧酸苄酯从甲醇中结晶，为无色晶体

（2.34 g，71%）m.p.138-141℃（实测值：C，65.8;H，5.95;N，4.3C₁₈H₁₉NO₅计算值C，65.64;H，5.81;N，4.25%）;δ_H（CDCl₃）9.44（1H，br s NH），7.49-7.32（5H，m，ArH），5.40（2H，s，CH₂OAc），5.35（2H，s，CH₂Ph），2.62（3H，s，3-CH₃），2.49（3H，s，CH₃CO）和2.14（3H，s，OCOCH₃）;m/z（%）329（9，M⁺），286（13），269（4），178（19）和91（100）.

对5-乙酰氧甲基-4-乙酰基-3-（2-甲氧基羰基乙基）吡咯-2-羧酸苄酯，当溶液倾入冰水时，如果不沉淀，用氯仿（3×100cm³）提取、干燥、减压除去溶剂，得油状物，从苯-石油醚中结晶得无色针状物

（2.69g，67%）m.p.97-100℃（实测值C，62.9;H 5.9;N 3.45.C₂₁H₂₃NO₇计算值C，62.8;H，5.78;N，3.49%）;δ_H（CDCl₃）9.15（1H，br s，NH），7.50-7.30（5H，m，ArH），5.35（4 H，s，CH₂Ph和CH₂OAc），3.63（3H，s，OCH₃），3.37（2H，t，CH₂CH₂CO），2.58（2H，t，CH₂CO），2.51（3H，s，COCH₃）和2.15（3H，s，OCOCH₃）;m/z（%）401（4，M⁺），341（8），268（6），250（60）和91（100）.

5-乙酰氧甲基-4-乙酰基-1，3-二甲基吡咯-2-羧酸乙酯

从乙酸乙酯/环己烷中结晶

（61%）m.p.100-101℃.（实测值：C，59.38;H，6.73;N，4.95.C₁₄H₁₉NO₅计算值C，59.78;H，6.81;N，4.98%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）5.30（2H，s，CH₂OAc），4.29（2H，q，CH₂CH₃），3.77（3H，s，N-CH₃），2.43和2.42（2x3H，2xs，3-CH₃和CH₃CO），2.02（3H，s，OCOCH₃）和1.31（3H，t，CH₂CH₃）;m/z（%）281（34，M⁺），238（100），222（48）和192（52）;v_max（KBr Disc）/cm^-11712和1697.

5-乙酰氧甲基-4-乙酰基-1，3-二甲基吡咯-2-羧酸苄酯

从乙酸乙酯/环己烷中结晶

δ_H（²[H]₆-DMSO）7.51-7.32（5H，m，ArH），5.34和5.32（2x2H，2xs，CH₂Ph和CH₂OAc），3.78（3H，s，N-CH₃），2.46和2.45（2x3H，2xs，3-CH₃和CH₃CO）和2.04（3H，s，OCOCH₃）;m/z（%）343（5，M⁺），284（100）和91（95）.

5-乙酰氧甲基-4-乙酰基-3-乙基吡咯-2-羧酸乙酯从乙醚/石油中结晶，为浅黄色针状物，（61%）。

m.p.97-98℃（实测值：C，59.44;H，6.78;N，4.80.C₁₄H₁₉NO₅计算值：C，59.76;H，6.81;N，4.98%）;δH（CDCl₃）9.40（1H，br s，1-NH），5.38（2H，s，CH₂OAc），4.38（2H，q，J7，CO₂CH₂），3.10（2H，q，J 7.5，3-CH₂），2.54（3H，s，COCH₃），2.18（3H，s，OCOCH₃），1.40（3H，t，J7.5，CO₂CH₂CH₃），1.23（3H，t，J7.5，3-CH₂CH₃）;m/z（%）281（42，M⁺），238（61），221（89），206（58），192（92），175（95），160（81），147（59），43（100）;v_max（KBr disc）/cm^-13277，1738，1674，1657.

合成3-（吡咯基甲基）吲哚，2-（吡咯基甲基）苯并呋喃和3-（吡咯基甲基）苯并噻吩-一般方法

将5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯（1.0mmol）和吲哚（1.0mmol）的1，2-二氯乙烷（10cm³）的溶液加热缓慢回流，并与蒙脱土粘土（1g）搅拌1.5-2小时。从粘土中过滤并用二氯乙烷充分洗涤之后，减压蒸发合并的滤物，得油状物。通过硅胶快速色谱法用石油醚-乙酸乙酯洗脱，得3-（3′-乙酰基-5′-乙氧基羰基-4′-甲基吡咯-2′-基甲基）吲哚，从乙酸乙酯/石油醚中结晶得无色结晶（0.1465g，45%）m.p.

180-182℃（实测值：C，70.5;H，6.25;N，8.65.C₁₉H₂₀N₂O₃计算值C，70.4;H，6.21;N，8.64%）;δ_H（CDCl₃）8.78（1H，s，pyr-NH），8.27（1 H，s，ind-NH），7.45（1H，d，J7，4-H）7.42（1H，d，J7，7-H），7.25（1H，t，J7，6-H），7.14（1H，t，J7，5-H），7.10（1H，s，2-H），4.45（2H，s，3-CH₂），4.22（2H，q，OCH₂CH₃），2.63（3H，s，4′-CH₃）2.53（3H，s，CH₃CO）and 1.25（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）324（100，M⁺）309（48），277（25），263（54），250（38），235（30），207（48），139（24），130（30），117（67）和90（16）;v_max（CHCl₃）/cm^-13490，3430，1680和1650.

当用苯并呋喃（1.0mmol）代替吲哚，色谱法后，得2-（3′-乙酰基-5′-乙氧基羰基-4′-甲基吡咯-2′-基甲基）苯并呋喃

（0.106g，32.6%），m.p.124-127℃（实测值：C，70.1;H，6.1;N，4.15 C₁₉H₁₉NO₄计算值C，70.14;H，5.89;N，4.31%）;δ_H（CDCl₃）9.25（1H，s，NH），7.50（1H，d，J7.3，4-H）7.44（1H，d，J7.3，7-H）7.28-7.18（2H，m，6-H和5-H），6.57（1H，s，3-H），4.50（2H，s，2-CH₂），4.31（2H，q，OCH₂CH₃）2.62（3H，s，4′-CH₃）2.50（3H，s，CH₃CO）和1.35（3H，t，OCH₂CH₃）;

在δ6.51处饱和的单峰3-H由于在δ7.50（2.7%）处的4H和在δ4.50（0.8%）处的2-CH₂加强该信号;m/Z（%）325（100，M⁺），310（4），279（29），264（17），251（59），236（27），208（19），193（9），131（7）和118（7）;和2，3-双（3′-乙酰基-5′-乙氧基羰基-4′-甲基-吡咯-2′-基甲基）苯并呋喃

（0.0238g，8.94%）m.p.255-257℃;δ_H（CDCl₃）10.09（1H，s，NH）9.95（1H，s，NH），7.32（1H，d，J7.7，4-H），7.27（1H，d，J7.7，7-H），7.17（1H，t，J7.7，6-H），7.08（1H，t，J7.7，5-H）4.45（2H，s，2-CH₂），4.40（2H，s，3-CH₂），4.36（2H，q，OCH₂CH₃），4.27（2H，q，OCH₂CH₃），2.64（3H，s，4′-CH₃），2.63（3H，s，4′-CH₃），2.58（3H，s，CH₃CO），2.54（3H，s，CH₃CO），1.39（3H，t，OCH₂CH₃）和1.31（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）532（11，M⁺），490（24），444（9），397（6），324（100），282（18），278（27），236（20），209（28）和162（28）（实测值：M⁺，532.2210.C₃₀H₃₂N₂O₇计算值M，532.2209）.

当苯并噻吩（1.0mmol）以同样方式代替吲哚时，经色谱法用乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱剂，得无色晶体3-（3′-乙酰基-5′-乙氧基羰基-4′-甲基吡咯-2′-基甲基）苯并噻吩。

（0.0963g，28.2%）m.p.125-128℃

（实测值：C，6675;H，5.8;N，4.1C₁₉H₁₉NO₃S计算值C，66.84;H，5.61;N，4.10%）;δ_H（CDCl₃）8.72（1H，br，s，NH），7.88（1H，m，4-H），7.63（1H，m，7-H），7.37（2H，m，6-H和5-H），7.20（1H，s，2-H），4.54（2H，s，3-CH₂），4.23（2H，q，OCH₂CH₃），2.62（3H，s，4′-CH₃），2.53（3H，s，CH₃CO）和1.28（3H，t，OCH₂CH₃）;

在δ4.54处的饱和3-CH₂质子由于在δ8.72（3.3%）处的NH，在δ7.88（7.7%）处的4-H，在δ7.20（6%）的2-H和在δ2.53（1.3%）处的CH₃CO加强了信号;

m/z（%）341（100，M⁺），326（9），298（6），295（20），230（39），267（46），252（32），224（27），194（26）和148（22）;

和2，3-双（3′-乙酰基-5′-乙氧羰基-4′-甲基吡咯-2′-基甲基）苯并噻吩，为浅黄色固体

（0.0264g，9.6%），m.p.206-209℃（实测值：C，65.6;H，5.8;N 5.1C₃₀H₃₂N₂O₆S计算值 C，65.67;H，5.88;N，5.11%），δ_H（CDCl₃）9.77（1H，br，s，NH），9.43（1H，br，s，NH），7.70（1H，m，4-H），7.49（1H，m，7-H），7.26（2H，m，6-H和5-H），4.55（2H，s，CH₂），4.53（2H，s，CH₂），4.32（2H，q，OCH₂CH₃），4.24（2H，q，OCH₂CH₃），2.61（3H，s，4′-CH₃），2.60（3H，s，4′-CH₃），2.57（3H，s，CH₃CO）2.49（3H，s，CH₃CO），1.35（3H，t，OCH₂CH₃）和1.28（3H，H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）548（5，M⁺），530（11），340（100），294（27）和162（10）.]

实施例2

合成3-（吡咯基甲基）苯并噻吩和3-（吡咯基甲基）吲哚a）3-（3′-乙酰基-5′-苄氧基羰基-4′-甲基吡咯-2′-基甲基）苯并噻吩

将5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯（0.33g;1.0mmol）和苯并噻吩（0.14g;1.05mmol）的1，2-二氯乙烷（10cm³）的溶液加热回流，并与蒙脱土K10粘土（1g）搅拌2.5小时。从粘土中冷却和过滤后，用1，2-二氯乙烷充分洗涤，减压、蒸发合并的过滤物，得黄色油状物，用乙醚石油醚（1∶2）洗脱进行快速硅胶色谱法，得无色固体的标题化合物。

δ_H（CDCl₃）8.72（1H，s，NH），7.92-7.84（1H，m，4-H），7.69-7.58（1H，m，7-H），7.43-7.16（8H，m，2-H，5-H，6-H，ArH），5.23（2H，s，CH₂Ph），4.50（2H，s，3-CH₂），2.61（3H，s，4′-CH₃）和2.50（3H，s，CH₃CO）;m/z（%）403（M+，100）;v_max（KBr Disc）/cm^-13290，1690和1659.

b）3-（3′-乙酰基-5′-乙氧基羰基-4′-甲基吡咯-2′-基甲基）-5-氰基吲哚

将5-乙酰氧基甲基-4-乙酰基吡咯（0.7g，2.6mmol）和5-氰基吲哚（0.41g，2.9mmol）的1，2-二氯乙烷（50cm³）的溶液加热回流，并与蒙脱土K10粘土（2.1g）搅拌6小时。冷却后从粘土中，过滤，用1，2-二氯乙烷充分洗涤，减压，蒸发合并的滤液，得橙色固体，从二氯甲烷/乙酸乙酯结晶，得少量分析纯标题化合物，为米色晶体，将母液蒸发后，经快速硅胶色谱法，用二氯甲烷/乙酸乙酯（9∶1）洗脱，得另一份产品

（0.65g，71%）.m.p.213-214℃（实测值：C，68.60;H，5.46;N，11.99.C₂₀H₁₉N₃O₃计算值C，68.75;H，5.48;N，12.03%）

δ_H（[²H₆]-DMSO）12.05（1H，s，1′-NH），11.38（1H，s，1-NH），8.20（1H，m，4-H），7.50（1H，dd，J0.7和8.5，7-H），7.39（1H，dd，J1.7和8.5，6-H），7.18（1H，s，2-H），4.32（2H，s，3-CH₂4.27（2H，q，CH₂CH₃），2.33（3H，s，4′-CH₃），2.51（3H，s，CH₃CO）和1.30（3H，t，CH₂CH₃）;m/z（%）350（M⁺，70），302（16），279（18），237（35），208（100）和181（20）;v_max（KBr Disc）/cm^-13309，2218和1665.

c）3-（3′-乙酰基-5′-乙氧基羰基-4′-甲基吡咯-2′-基甲基）吲哚-5-羧酸

在室温下，将5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯（0.74g，2.8mmol）和吲哚-5-羧酸（0.5g，3mmol）和甲苯（50cm³）溶液与蒙脱土K10粘土（1g）搅拌10天。冷却后，滤去粘土，用甲苯充分洗涤后减压、蒸发合并的滤液，得橙色固体。从乙酸乙酯/环己烷中结晶得标题化合物，呈灰色粉状

（0.15g，15%）.m.p.227-228℃（实测值：C，64.96;H，5.58;N，7.34.C₂₀H₂₀N₂O₅计算值C，65.21;H，5.47;N，7.60%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）12.35（1H，br，CO₂H）12.04（1H，s，1′-NH），11.17（1H，s，1-NH），8.31（1H，d，J1.6，4-H），7.70（1H，dd，J1.6和8.7，6-H），7.37（1H，d，J8.7，7-H），6.98（1H， s，2-H），4.36（2H，s，3-CH₂），4.26（2H，q，CH₂CH₃），2.51和2.31（2x3H，2xs，4′-CH₃和CH₃CO）和1.29（3H，t，CH₂CH₃）;m/z（%）369（22（M+1）⁺），351（37），323（18），305（19），232（19），208（60）和181（20），162（100）;v_max（KBr Disc）/cm^-13359和1676.

d）3-（3′-乙酰基-5′-乙氧基羰基-4′-甲基吡咯基-2′-基甲基）-5-溴吲哚

将5-乙酰氧基甲基-4-乙酰基吡咯（1.3g，4.9mmol）和5-溴吲哚（1.09g，5.6mmol）的1，2-二氯乙烷（100cm³）溶液加热回流，并与蒙脱土K10粘土（3g）搅拌5小时。冷却后，滤去粘土，用1，2-二氯乙烷充分洗涤，减压，蒸发合并的过滤液，得黄色固体。从二氯甲烷/石油醚/丙酮中结晶，得乳白色结晶的标题化合物。

（0.33g，17%）.m.p.181-183℃（实测值：C，56.24;H，4.70;N，6.86.C₁₉H₁₉BrN₂O₃计算值C，56.59;H，4.75;N，6.95%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）12.00（1H，s，1′-NH），11.00（1H，s，1-NH），7.82（1H，d，J1.9，4-H），7.31（1H，d，J8.6，7-H），7.16（1H，dd，J1.9和8.6，6-H），7.02（1H，s，2-H），4.30（2H，s，3-CH₂），4.28（2H，q，CUHU₂CH₃），2.51和2.33（2x 3H，2xs，4′-CH₃和CH₃CO）1.31（3H，t，CH₂CH₃）m/z（%）404和402（100M⁺），389和387（24），357（24），330和328（32），206（36）和178（26）;v_max（KBr Disc）/cm^-13373和1672.

实施例3

a）3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯

将3-（吡咯基甲基）吲哚（0.108g，0.33mmol）在1，2-二氯乙烷（10cm³）的溶液加热小心回流，并与蒙脱石K10粘土（1g）搅拌2小时。然后，TLC显示已经形成了单一化合物，此反应已完成。从粘土中过滤之后，用1，2-二氯乙烷充分洗涤、减压、蒸发合并过滤液，得黄色固体，用乙酸乙酯结晶，得黄色晶体（0.076g，75%）的吲哚[3，2-b]咔唑

m.p.209.5-211℃（实测值：C，74.6;H，6.14;N，9.03.C₁₉H₁₈N₂O₂计算值C.74.5;H，5.92;N，9.14%）;δ_H[²H₆]-DMSO）11.22（1H，s，1-NH），10.70（1 H，s，5-NH），8.06（1H，d，J7，9-H），7.85（1H，s，10-H），7.40（1H，d，J7，6-H），7.35（1H，t，J7，7-H），7.08（1H，t，J7，8-H），4.35（2H，q，OCH₂CH₃）2.91和2.90（2x 3H，2xs，3-CH₃和4-CH₃和1.35（3H，t，OCH₂CH₃）.

在δ7.85处饱和的10-H由于在δ11.22（3%）的1-NH和δ8.06（4%）处的9-H加强了信号;

m/z（%）306（56，M⁺），260（100），323（39），205（15），140（18）和130（26）;v_max（CHCl₃）/cm^-13480和1700;λ_max（EtOH）/nm 226，268，310sh，327sh，340，390和410sh.

b）3，4-二甲基-1H-苯并呋喃并[3，2-f]吲哚-2-羧酸乙酯

将对甲苯磺酸（50mg）加到2-（吡咯基甲基）苯并呋喃（0.100g，0.31mmol）的甲苯（10cm³）的溶液中，反应混合物加热回流3小时。一冷却，产品结晶出来，过滤和用乙醇洗涤后，得浅黄色晶体（0.084g，88.8%）的标题化合物。

m.p. 262-265℃（实测值：C，74.25;H，5.55;N，4.6C₁₉H₁₇NO₃计算值C.74.25;H，5.56;N，4.56%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.52（1H，s，1-NH）.8.18（1H，d，J7.5，5-H），7.62（1H，d，J7.5，8-H），7.46（1H，t，J7.5，7-H），7.38（1H，t，J7.5，6-H）7.38（1H，s，10-H），4.37（2H，q，OCH₂CH₃），3.14（3H，s，4-CH₃），2.91（3H，s，3-CH₃）和1.39（3H，t，OCH₂CH₃）;

在δ3.14处饱和的4-CH 由于在δ8.18（4.5%）处的5-H和在δ2.91（2.6%）处的3-CH₃加强了信号;

m/z（%）307（53，M⁺），261（100），233（31）和205（9）;v_max（Nujol）/cm^-13350和1686;λ_max（EtOH）/nm240，269，293，330和344.

c）3，4-二甲基-1H-[1]苯并噻吩并[2，3-f]吲哚-2-羧酸乙酯

将对甲苯磺酸（45mg）加到3-（吡咯基甲基）苯并噻吩（0.100g，0.29mmol）的甲苯（10cm³）溶液中，反应混合物加热回流3小时。蒸发溶剂，用乙醇洗涤所得固体，得浅黄色固体（0.0758g，80%）的标题化合物。

m.p.191-193℃（实测值：c，70.3;H 5.5;N，4.2.C₁₉H₁₇NO₂S计算值C，70.6;H，5.30;N，4.33%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.64（1H，s，NH），8.25（1H，m，9-H），8.12（1H，s，10-H），7.95（1H，m，6-H），7.48（2 H，m，7-H和8-H），4.38（2H，q，OCH₂CH₃），2.87和2.85（2x3H，2xs，3-CH₃）和1.37（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）323（53，M⁺），277（100），249（33），221（15），139（7）和111（11）;v_max（Nujol）/cm^-13350和1686;λ_max（EtOH）/nm240，269，293，330和344.

d）3，4-二甲基-1H-[1]苯并噻吩并[2，3-f]吲哚-2-羧酸苄酯

将对甲苯磺酸（40mg）加到3-（吡咯基甲基）苯并噻吩（0.100g，0.25mmol）的甲苯溶液（12cm³）中，反应加热回流6小时，蒸发溶剂，用乙醇洗涤所得固体，得浅黄色固体（0.02g，20%）的标题化合物

m.p.203-204℃（实测值：C，74.7;H，4.9;N，3.6;C₂₄H₁₉NO₂S计算值C，74.8;H，5.0;N，3.6%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.64（1H，s，NH）8.27-8.15（1H，m，9-H），8.10（1H，s，10-H），7.90-7.89（1H，m，6-H）.7.60-7.30（7H，m，7-H，8-H，ArH），5.40（2H，s，CH₂）和2.87（6H，s，2x CH₃）;m/z（%）385（100，M⁺），277（89），248（25），221（15）和91（28）;v_max（KBr Disc/cm^-13331和1672.

e）8-氰基-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯

将3-（吡咯基甲基）吲哚（0.6g，1.7mmol）和蒙脱土K10粘土（2g）于甲苯中的混合物搅拌并加热回流24小时。冷却后滤去粘土，将其以甲苯充分洗涤，减压下蒸发合并的滤液，得到棕色固体，将其置于快速硅胶色谱上，以环己烷/乙酸乙酯（3∶1）洗脱得黄色固体。从环己烷/乙酸乙酯中结晶得标题化合物黄色粉末（0.030g，5%）。

m.p.＞240℃（实测值：C，71.54;H，5.18;N，12.78，C₂₀H₁₇N₃O₂.0.2H₂O计算值C，71.71;H，5.24;N，12.54%）δ_H（[²H₆]-DMSO）11.39（1H，s，1-NH），11.29（1H，s，5-NH），8.65（1H，d，J1.7，9-H），8.01（1H，s，10-H），7.71（1H，dd，J1.7和8.6，7-H），7.50（1H，d，J8.6，6-H），4.36（2H，q，CH₂CH₃），2.91 and 2.89（2x3H，2xs，4-CH₃和3-CH₃）和1.38（3H，t，CH₂CH₃）;m/z（%）331（52，M⁺）285（100），256（32），229（12），167（14）和149（40）;v_max（KBr Disc）/cm^-13414，3550，2212和1664.

f）3，4-二甲基-2-乙氧基吡咯并[3，2-b]咔唑-8-羧酸

将3-（吡咯基甲基）吲哚（0.1g，0.3mmol）和蒙脱土K10粘土（0.34g）于甲苯（15cm³）中的混合物搅拌并加热回流6小时。冷却后，滤去粘土，将其以甲苯充分洗涤，减压蒸发合并的滤液得橙色固体。将其从甲醇/二氯甲烷中结晶得标题化合物黄色粉末（0.027g，28%）。

m.p.＞260℃（实测值：C，68.12;H，5.19;N，7.91C₂₀H₁₈N₂O₄.0.05H₂O计算值C，68.39;H，5.19;N，7.98%）;δ_H（²[H]₆-DMSO）12.42（1H，br，COOH），11.30（1H，s，1-NH），11.09（1H，s，5-NH），8.68（1H，s，10-H），8.07-7.93（2H，m，7-H和9-H），7.45（1H，d，J9，6-H），4.38（2H，q，CH₂CH₃），2.94和2.90（2x3H，2xs，4-CH₃和3-CH₃）和1.39（3H，t，CH₂CH₃）;m/z（%）350（100，M⁺），304（100），278（40），232（35）and 181（38）;v_max（KBr Disc）/cm^-13459，1697和1674.

g）8-溴-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯

将甲苯中的3-（吡咯基甲基）吲哚（0.3g，0.74mmol）和蒙脱土K10粘土（1g）的混合物搅拌并加热回流6小时，冷却后，滤去粘土，用甲苯将其充分洗涤，减压蒸发合并的滤液得棕色固体，将其置于快速硅胶色谱上，以二氯甲烷/石油醚（7∶3）洗脱得黄色固体。从环己烷/乙酸乙酯中结晶得标题化合物黄色粉末（0.070g，24%）。

m.p.204-205℃（分解）（实测值：C，59.17;H，4.43;N，7.30.C₁₉H₁₇BrN₂O₂计算值C，59.23;H，4.45;N，7.27%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.26（1H，s，1-NH），10.79（1H，s，5-NH），8.30（1H，d，J2.2，9-H），7.92（1H，s，10-H），7.47（1H，dd，J2.2和8.8，7-H），7.35（1H，d，J8.8，6-H），4.36（2H，q，CH₂CH₃），2.89和2.88（2x3H，2xs，4-CH₃和3-CH₃）和1.38（3H，t，CH₂CH₃）;m/z（%）386和384（100，M⁺），340和338（70），232（60）和181（50）;v_max（KBr Disc）/cm^-13350，1705和1663.

实施例4

吡咯并咔唑-锅合成-通法

将吲哚（1.0mmol）和5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯（1.0mmol）的1，2-二氯乙烷（10cm³）溶液加热小心回流，并和蒙脱土K10粘土（1g）一起搅拌3-4h。粘土的颜色变成浅棕色，以TLC检测反应至完成。滤出粘土，并且用1，2-二氯乙烷充分洗涤后，蒸发合并的滤液得吡咯并[3，2-b]咔唑，将其于二氯甲烷或乙酸乙酯中结晶得黄色结晶。

a）3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯以吲哚和5-乙酰氧甲基-4-乙酰吡咯反应得到标题化合物（0.199g，65%）。它与实施例1的吡咯并[3，2-b]咔唑完全一致。

b）3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯由吲哚和5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯反应制得

（0.179g，48.8%）。

m.p.229-232℃（实测值：C，78.2;H，5.65;N，7.8.C₂₄H₂₀N₂O₂计算值.C，78.23;H，5.47;N，7.60%）;δ_H[²H₆]-DMSO-d₆）11.29（1H，s，1-NH），10.65（1H，s，5-NH），8.08（1H，d，J8，9-H），7.89（1H，s，10-H），7.56-7.34（7H，m，ArH，6-H和7-H），7.08（1H，t，J7，8-H），5.42（2H，s，CH₂Ph）和2.92（6H，s，3-CH₃和4-CH₃）;m/z（%）368（74，M⁺），354（10），260（100），246（13），231（20）和91（31）.

吡咯并[3，2-b]咔唑（0.166g，45%）也可由吲哚和4-乙酰基-5-（乙氧甲基）吡咯反应得到。

c）8-甲氧基-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯

它由5-甲氧基吲哚和5-乙酰氧基甲基-4-乙酰基吡咯反应得到。

m.p.119-122℃（实测值：C，71.6;H，6.0;N，8.05.C₂₀H₂₀N₂O₃计算值C，71.4;H，5.99;N，8.33%）;δ_H（[²H₆-DMSO）11.20（1H，s，1-NH），10.38（1H，s，5-NH），7.85（1H，s，10-H），7.62（1H，d，J2.5，9-H），7.31（1H，d，J9，6-H），7.01（1H，dd，J9和2.5，7-H），4.38（2H，q，OCH₂CH₃），3.88（3H，s，OCH₃），2.89和2.87（2x3H，2xs，3-CH₃和4-CH₃）和1.39（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）336（60，M⁺），290（100），275（5），262（4），247（23），219（8）和145（9）.

d）8-甲氧基-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯

它（0.139g，35%）由5-甲氧基吲哚和5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯反应得到，m.p.

212-215℃（实测值：C，75.4;H，5.55;N，6.95.C₂₅H₂₂N₂O₃计算值C，75.4;H，5.57;N，7.03%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.29（1H，s，1-NH），10.38（1H，s，5-NH），7.88（1H，s，10-H），7.65（1H，d，J2.5，9-H），7.58-7.36（5H，m，ArH），7.32（1H，d，J9，6-H），7.02（1H，dd，J9和2.5，7-H），5.43（2H，s，CH₂Ph），3.88（3H，s，OCH₃），2.92（3H，s，4-CH₃）和2.89（3H，s，3-CH₃）;m/z（%）398（73，M⁺），290（100），262（10），247（15），219（7）和91（17）.

e）8-氟-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯

由5-氟-吲哚和5-乙酰氧基甲基-4-乙酰基吡咯反应得到（0.131g，40.5%）。m.p.

231-234℃实测值C，70.5;H，5.3;N，8.4.C₁₉H₁₇FN₂O₂计算值C，70.4;H，5.28;N，8.64%）;δ_H[²H₆]-DMSO）11.27（1H，s，1-NH），10.64（1H，s，5-NH），7.93（1H，dd，J9和2.5，9-H），7.88（1H，s，10-H），7.36（1H，dd，J9和6，6-H）;7.19（1H，dt，J9和2.5，7-H），4.36（2H，q，OCH₂CH₃），2.88（6H，s，3-CH₃和4-CH₃）和1.37（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）324（50，M⁺）278（100），250（31），220（10），139（8），125（7）和111（8）

f）8-氟-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯

从5-氟吲哚和5-乙酰氧基甲基-4-乙酰基吡咯反应制得（0.155g，40%）。

m.p.217-219℃（实测值：C，74.6;H，4.95;N，7.3.C₂₄H₁₉FN₂O₂计算值C，74.6;H，4.96;N，7.25）;δ_H[²H₆]-DMSO）11.36（1H，s，1-NH），10.86（1H，s，5-NH），7.94（1H，dd，J9和2.5，9-H），7.89（1H，s，10-H），7.56-7.38（5H，m，ArH），7.39（1H，dd，J9和4，6-H），7.21（1H，dt，J9和2.5，7-H），5.42（2H，s，CH₂Ph），2.91和2.90（2x3H，2xs，3-CH₃和4-CH₃）;m/z（%）386（68，M⁺），278（100），249（22）和91（43）.

g）3，4，6-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯由7-甲基吲哚和5-乙酰氧基甲基-4-乙酰基吡咯反应得到（0.206g，64.4%）。

m.p.230℃（分解）（实测值：C，74.9;H，6.25;N，8.65.C₂₀H₂₀N₂O₂计算值C，75.0;H，6.29;N，8.74%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.20（1H，s，1-NH），10.11（1H，s，5-NH），7.89（1H，d，J7.5，9-H），7.84（1H，s，10-H），7.18（1H，d，J7.5，7-H），7.01（1H，t，J7.5，8-H），4.37（2H，q，OCH₂CH₃），2.98（3H，s，4-CH₃），2.91（3H，s，3-CH₃），2.58（3H，s，6-CH₃）和1.34（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）320（54，M⁺），274（100），246（30），230（5），137（9），123（7）和109（6）.

h）3，4，6-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯由7-甲基吲哚和5-乙酰氧基甲基-4-乙酰基吡咯反应得到（0.167g，43.7%），

m.p.222℃ （分解）（实测值：C，78.5;H，5.9;N.7.25.C₂₅H₂₂N₂O₂计算值C，78.5;H，5.80;N，7.33%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.27（1H，s，1-NH），10.11（1H，s，5-NH），7.89（1H，d，J7，9-H），7.85（1H，s，10-H），7.56-7.35（5H，m，ArH），7.18（1H，d，J7，7-H），7.08（1H，t，J，8-H），5.43（2H，s，CH₂Ph），2.99（3H，s，4-CH₃），2.93（3H，s，3-CH₃）和2.59（3H，s，6-CH₃）;m/z（%）382（71，M⁺）274（100），246（19）和91（22）.

i）3-（2-甲氧基羰基乙基）-4-甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯

通过吲哚和5-乙酰氧基甲基-4-乙酰基吡咯反应得到（0.230g，52.3%）

m.p.211-213℃实测值C，73.7;H，5.6;N，6.2.C₂₇H₂₄N₂O₄计算值C，73.6;H，5.49;N，6.36%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.51（1H，s，1-NH），10.71（1H，s，5-NH），8.75（1H，d，J7.5，9-H）.7.92（1H，s，10-H），7.57-7.44（7H，m，ArH，6-H和7-H），7.18（1H，t，J7.5，8-H），5.43（2H，s，CH₂Ph），3.63（3H，s，OCH₃），3.59（2H，部分模糊 t，CH₂CH₂CO），2.88（3H，s，4-CH₃）和2.65（2H，t，CH₂CO）;m/z（%）440（100，M⁺），332（20），290（47），和91（57）.

j）3，4，5-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯以N-甲基吲哚和5-乙酰氧基甲基-4-乙酰基吡咯之间的反应（2.65mmol规模）制得（0.140g，16%），

m.p.208℃（分解.）（实测值：C，75.12;H，6.40;N，8.69，C₂₀H₂₀N₂O₂计算值C，74.98;H，6.29;N，8.74%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.28（1H，s，1-NH），8.08（1H d，J7.9，9-H），7.88（1H，s，10-H），7.44（2H，m，6-H，7-H），7.07-7.17（1H，m，8-H），4.36（2H，q，CH₂CH₃），4.01（3H，s，5-CH₃），3.13（3H，s，4-CH₃），2.90（3H，s，3-CH₃），和1.38（3H，t，CH₂CH₃）;m/z（%）320（72，M⁺），274（100），245（16），149（28）和137（12）;v_max（KBr Disc）/cm^-13329和1670.

k）3，4，5-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯通过N-甲基吲哚和5-乙酰氧基甲基-4-乙酰基吡咯在55℃，4-甲基苯磺酸催化下，于甲苯中反应得到（0.220g，57%）。m.p.

228-229℃（实测值：C，77.17;H，5.73;N，7.09.C₂₅H₂₂N₂O₂.0.33H₂O计算值C，77.31;H，5.88;N，7.21%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.28（1H，s，1-NH），8.03（1H，d，J7.5，9-H），7.88（1H，s，10-H），7.56-7.34（7H，m，ArH，6-H，7-H），7.15-7.07（1H，m，8-H），5.40（2H，s，CH₂Ph），4.02（3H，s，5-CH₃），3.14（3H，s，4-CH₃）和2.91（3H，s，3-CH₃）;m/z（%）382（72，M⁺），291（4），274（100）和91（34）;v_max（KBr Disc）/cm^-13337和1674.

l）1，3，4-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯通过吲哚与5-乙酰氧基甲基-4-乙酰基吡咯反应（2.5mmol规模）得到（0.060g，7%），

m.p.188-189℃（实测值：C，74.86;H，6.32;N，8.65），C₂₀H₂₀N₂O₂计算值C，75.98;H，6.29;N，8.74%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）10.66（1H，s，5-NH），8.14（1H，d，J7.7，9-H），8.03（1H，s，10-H），7.45-7.31（2H，m，6-H，7-H），7.06-7.15（1H，m，8-H），4.38（2H，q，CH₂CH₃），3.98（3H，s，1-CH₃），2.91（3H，s，4-CH₃），2.83（3H，s，3-CH₃）和1.38（3H，t，CH₂CH₃）;m/z（%）320（M⁺，100），306（10），292（30），247（8）和231（10）;v_max（KBr Disc）/cm^-13385和1657.

m）1，3，4-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯通过吲哚和5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯间的反应（2.7mmol规模）制得（0.240g，28%），

m.p.186-187℃（实测值：C，78.63;H，5.83;N，7.32，C₂₅H₂₂N₂O₂计算值C，78.51;H，5.80;N，7.32%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）10.66（1H，s，5-NH），8.14（1H，d，J7.4，9-H），8.02（1H，s，10-H），7.56-7.31（7H，m，ArH，6-H，7-H），7.06-7.15（1H，m，8-H），5.41（2H，s，CH₂Ph），3.98（3H，s，1-CH₃），2.90（3H，s，4-CH₃）和2.83（3H，s，3-CH₃）;m/z（%）382（M⁺，100），338（10），291（44），247（18）和231（10）;v_max（KBr Disc）/cm^-13443和1697.

n）1，3，4，5-四甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯

以N-甲基吲哚和5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯反应（2，2mmol规模）制得（0.220g，30%），

m.p.165.5-167℃（分解）（实测值：C，75.50：H，6.65;N，8.30，C₂₁H₂₂N₂O₂计算值C，75.47;H，6.63;N，8.38%）;δ_H（[²H₆]-DMSO 8.15（1H，d，J7.5，9-H），8.07（1H，s，10-H），7.50-7.38（2H，m，6-H，7-H），7.09-7.19（1H，m，8-H），4.38（2H，q，CH₂CH₃），4.03（3H，s，5-CH₃），3.96（3H，s，1-CH₃），3.14（3H，s，4-CH₃），2.84（3H，s，3-CH₃）和1.39（3H，t，CH₂CH₃）;m/z（%）334（100，M⁺），306（18）和245（6）;v_max（KBr Disc）/cm^-11690和1528.

o）1，3，4，5-四甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯

通过N-甲基吲哚和5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯反应（1.4mmol规模）得到（0.070g，13%）

m.p.196-198℃（实测值：C，78.45;H，6.16;N，6.94，C₂₆H₂₄N₂O₂计算值C，78.76;H，6.10;N，7.07%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）8.15（1H d，J7.8，9-H），8.07（1H，s，10-H），7.59-7.29（7H，m，ArH，6-H，7-H），7.10-7.20（1H，m，8-H），5.42（2H，s，CH₂Ph），4.03（3H，s，5-CH₃），3.97（3H，s，1-CH₃），3.13（3H，s，4-CH₃）和2.83（3H，s，3-CH₃）;m/z（%）396（100，M⁺），305（38），245（16）和235（10）;v_maxKBr Disc）/cm^-11696和1529.

p）3，4-二甲基-5-（4-甲苯磺酰基）吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯

通过N-（4-甲苯磺酰基）吲哚和5-乙酰氧基甲基-4-乙酰基吡咯反应（0.6mmol规模）得到（0.012g，4%）

m.p.270℃实测值C，70.83;H，5.01;N，5.23，C₃₁H₂₆N₂O₄S计算值C，71.24;H，5.01;N，5.36%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.58（1H，s，N-H），8.28-8.08（3H，m，6-H，9-H，10-H），7.66-7.21（11H，m，ArH，TsH，7-H，8-H），5.40（2H，s，CH₂Ph），3.04（3H，s，4-CH₃），2.88（3H，s，3-CH₃）和2.20（3H，s，Ts-CH₃）;m/z（%）523（30，（M+1），446（20），367（30），348（56），33（100），295（30）和274（90）;v_max（KBr Disc）/cm^-13558和1666.

q）7-乙酰氧基-3，4-二甲基-6-甲氧基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯

通过6-乙酰氧基-7-甲氧基吲哚和5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯间的反应制得（7%）m.p.

241-244℃.δ_H（CDCl₃）8.59（1H，s，br，NH），7.78（1H，s，br，NH），7.76（1H，s，10-H），7.74（1H，d，J8，9-H），6.88（1H，d，J8，8-H），4.44（2H，q，CH₂CH₃），4.04（3H，s，6-OCH₃），2.96和2.92（2x3H，2xs，4-CH₃和3-CH₃），2.42（3H，s，7-CH₃COO）和1.46（3H，t，CH₂CH₃）;m/z（%）394（100，M⁺），352（47），348（33），306（87），263（21）和87（73）;v_max（Nujol）/cm^-13413，3341，1739和1675;v_max（MeOH）/nm 405，386，339，325，305，269，240 226.（实测值：M⁺，394，1529.C₂₂H₂₂N₂O₅计算值394.1529）.

r）9-甲氧基-3，4，5-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯

由4-甲氧基-1-甲基吲哚和5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯反应制得

m.p.263-266℃（实测值：C，71.84;H，6.34;N，7.91.C₂₁H₂₂N₂O₃计算值C，71.98;H，6.33;N，7.99%;δ_H（CDCl₃）8.60（1H，s，br，NH），8.15（1H，s，10-H），7.40（1H，t，J8，7-H），6.95（1H，d，J8，6-H），6.66（1H，d，J8，8-H），4.43（2H，q，OCH₂CH₃），4.10和4.04（2x3H，2xs，N-CH₃和OCH₃），3.19（3H，s，4-CH₃），2.98（3H，s，3-CH₃）和1.46（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）350（74，M⁺），304（100），276（17），223（10）和152（19）.

s）8-氯-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯

通过5-氯吲哚和5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯反应制得（0.069g，17%），

m.p.215-220℃.（分解）.（实测值：C，71.42;H，4.96;N，7.11，C₂₄H₁₉ClN₂O₂计算值C，71.55;H，4.75;N，6.95%）;δ_H（²[H]₆-DMSO）11.39（1H，s，1-NH），10.84（1H，s，5-NH），8.17（1H，s，9H），7.93（1H，s，10-H），7.54（1H，d，J7，7-H），7.48-7.34（6H，m，ArH和6-H），5.42（2H，s，CH₂Ph）和2.88（6H，s，3-CH₃和4-CH₃）;m/z（%）402（30，m⁺），358（5），294（65），267（25）和91（100）.

将结晶的液体置于快速硅胶色谱上。以乙酸乙酯/石油醚洗脱，进一步得到标题化合物，将其于乙酸乙酯中结晶（0.030g;7%），还得到3-（3′-乙酰基-5′-苄氧羰基-4′-甲基吡咯-2′-基甲基）-5-氯吲哚奶油色晶体（0.152g;36%）

m.p.141-143℃（实测值：C，68.20;H，5.18;N，6.60;C₂₄H₂₁ClN₂O₃计算值C，68.49;H，5.03;N，6.65）;δ_H（CDCl₃）8.72（1H，s，1′-NH），8.26（1H，s，1-NH），7.38（1H，d，J2，4-H），7.35（6H，m，ArH和6-H），7.18（1H，dd，J8和2，2-H），7.09（1H，d，J2，2-H），5.23（2H，s，CH₂Ph），4.39（2H，s，3-CH₂），2.64（3H，s，4′-CH₃）和2.52（3H，s，CH₃CO）;m/z（%）420（20，M⁺），405（10），311（20）;151（15）和91（100）.

t）3，4-二甲基-8-羟基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯

以5-羟基吲哚和5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯反应并从甲醇中结晶得到，

m.p.250℃（分解）δ_H[²H₆]-DMSO）11.11（1H，s，1-NH），10.21（1H，s，5-NH），8.83（1H，s，OH），7.73（1H，s，10-H），7.37（1H，d，J2.5，9-H），7.21（1H，d，J8，6-H），6.87（1H，dd，J8和2.5，9-H），7.21（2H，q，OCH₂CH₃），2.87（3H，s，4-CH₃），2.84（3H，s，3-CH₃）和1.38（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）322（69，M⁺），276（100），248（24），220（3）和138（15）;（实测值M⁺，322.1322 C₁₉H₁₈N₂O₃计算值M，322.1317）.

从反应物中也分离到3-（3′-乙酰基-5-乙氧基羰基-4′-甲基吡咯-2′-基甲基）-5-羟基吲哚，

m.p.99-102℃（实测值：C，66.89;H，6.17;N，8.03.C₁₉H₂₀N₂O₄计算值C，67.04;H，5.92;N，8.23%）δ_H（CDCl₃）8.84（1H，s，1′-NH），8.14（1H，s，1-NH），7.20（1H，d，J8，7-H），7.10（1H，d，J2.5，2-H），6.81（1H，d，J1.5，4-H），6.79（1H，dd，J1.5和8.6-H），5.60（1H，s，br，5-OH），4.31（2H，s，CH₂），4.21（2H，q，OCH₂CH₃），2.58（3H，s，4′-CH₃）2.48（3H，s，3′-COCH₃）和1.27（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）340（100，M⁺），325（44），293（21），279（35），266（35），251（31），223（25），196（5），147（20）和133（36）.

u）3，4-二甲基-7-氟吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯和3，4-二甲基-8-氟-吡咯并[2，3-b]咔唑-2-羧酸苄基

以6-氟吲哚和5-乙酰氨甲基-4-乙酰基吡咯反应得到异构体的混合物，经色谱法分离得到[3，2-b]异构体

（0.139g，36%）m.p.205℃（分解）δ_H（[²H₆]-DMSO）11.32（1H，s，1-NH），10.85（1H，s，5-NH），8.08（1H，dd，J9和6，9-H），7.86（1H，s，10-H），7.57-7.35（5H，m，ArH），7.12（1H，dd，J10和2，6-H），6.90（1H，dt，J9和2，8-H），5.43（2H，s，CH₂Ph），2.91（3H，s，3-CH₃）和2.90（3H，s，4-CH₃）;m/z（%）386（55，M⁺），342（5），295（4），278（100），249（45），236（20），222（25）和91（95）;（实测值：MH⁺，387.1509.C₂₄H₂₀FN₂O₂计算值387.1509）;以及[2，3-b]异构体m.p.190-193℃δ_H（CDCl₃）8.54（1H，s，br，1-NH），8.10（1H，dd，J9和6，5-H），7.87（1H，s，br，9-NH），7.51-7.34（5H，m，ArH），7.34（1H，s，10-H），7.22（1H，dd，被10-H，8-H屏蔽），6.93（1H，dt，J2和9，6-H），5.41（2H，s，CH₂Ph），3.20（3H，s，4-CH₃）和3.00（3H，s，3-CH₃）;m/z（%）386（100，M⁺），295（12），278（96），250（27），236（7），222（8）和91（59）;（实测值：M⁺，386.1433.C₂₄H₁₉FN₂O₂计算值386.1431）.

v）3，4-二甲基-7-氟吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯以及3，4-二甲基-8-氟吡咯并[2，3-b]咔唑-2-羧酸乙酯

通过6-氟吲哚以及5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯反应得到异构体的混合物。经色谱法分离产生[3，2-b]异构体，从二氯甲烷中结晶，

m.p.231-234℃（实测值：C，70.45;H，5.53;N，8.66.C₁₉H₁₇FN₂O₂计算值C，70.36，H，5.28;N，8.64%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.27（1H，s，br，1-NH），10.82（1H，s，br，5-NH），8.90（1H，dd，J9和6，9-H），7.85（1H，s，10-H），7.12（1H，dd，J10和2，6-H）6.89（1H，dt，J2和9，8-H），4.37（2H，q，OCH₂CH₃）2.89（6H，s，4-CH₃），1.39（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）324（60，M⁺），278（100），250（34），222（10）和139（7）;（实测值;M⁺，324.1267.C₁₉H₁₇FN₂O₂计算值324.1274）;以及[2，3-b]异构体m.p.262-265℃;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.14（1H，s，br，1-NH），11.06（1H，s，br，9-NH），8.12（1H，dd，J6和9，5-H），7.19（1H，s，10-H），7.15（1H，dd J10和2，8-H），6.92（1H，dt，J2和9，6-H），4.36（2H，q，OCH₂CH₃），3.13（3H，s，4-CH₃），2.93（3H，s，3-CH₃）和1.39（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）324（72，M⁺），278（100），250（39），222（9），139（6）和125（7）;实测值M⁺，324.1280.C₁₉H₁₇FN₂O₂计算值324.1274）.

w）3，4-二甲基-9-羟基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯以及3，4-二甲基-5-羟基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯

通过4-羟基吲哚和5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯反应得到异构体的混合物。经色谱法分离得[3，2-b]异构体，将其从乙酸乙酯/石油醚中结晶，

m.p.260-262℃（分解）δ_d（[²H₆]-DMSO）11.13（1H，s，1-NH），10.56（1H，s，5-NH），10.00（1H，s，OH），8.02（1H，s，10-H），7.12（1H，t，J7.5，7-H），6.83（1H，d，J7.5，6-H），6.48（1H，d，J7.5，8-H），4.39（2H，q，OCH₂CH₃），2.87（3H，s，4-CH₃），2.85（3H，s，3-CH₃）和1.38（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）322（61，M⁺），276（100），248（20），219（5）和138（11）;（实测值：M⁺，322.1305.C₁₉H₁₈N₂O₃计算值322.1317）;以及从乙酸乙酯中结晶的[2，3-b]异构体，m.p.251-254℃（分解）δ_H（[²H₆]-DMSO）10.95（1H，s，1-NH），10.85（1H，s，9-H），9.89（1H，s，OH），7.08（1H，t，J7.5，7-H），7.07（1H，s，10-H），6.77（1H，d，J7.5，8-H），6.52（1H，d，J7.5，7-H），4.32（2H，q，OCH₂CH₃），3.44（3H，s，4-CH₃），2.92（3H，s，3-CH₃）和1.37（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）322（65，M⁺），276（100），248（88），219（15），205（10），191（10），178（5），165（5），138（10）和115（10）;（实测值：M⁺，322.1317.C₁₉H₁₈N₂O₃计算值322.1317）.

x）6，9-二甲氧基-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯和5，8-二甲氧基-3，4-二甲基吡咯并[2，3-b]咔唑-2-羧酸乙酯

以4，7-二甲氧基吲哚和5-乙酰氧甲基-4-乙酰基吡咯反应得到异构体的混合物。经色谱法分离得到[3，2-b]异构体

（13.7%）m.p.256-258℃.（实测值：C，68.98;H，6.23;N，7.89.C₂₁H₂₂N₂O₄计算值C，68.84;H，6.05;N，7.65%）.δ_H（CDCl₃）8.58（1H，s，br，NH），8.08（1H，s，10-H），7.84（1H，s，br，NH），6.82（1H，d，J8，7-H），6.50（1H，d，J8，8-H），4.43（2H，q，OCH₂CH₃），4.05（3H，s，9-OCH₃），3.98（3H，s，6-OCH₃），2.96（3H，s，4-CH₃），2.92（3H，s，3-CH₃）和1.44（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）366（73，M⁺），326（100），305（11），290（11），277（23），262（15），183（10），160（17），152（19）和131（7）;v_max（Nujol）/cm^-13474，3323和1674;λ_max（MeOH）/nm415，387，344，330（sh），305（sh），266，246和220;以及[2，3-b]异构体（9.3%）m.p.193-195℃.（实测值：C，69.03;H，6.29;N，7.42.C₂₁H₂₂N₂O₄计算值C，68.84，H，6.05;N，7.65%）;δ_H（CDCl₃）8.44（1H，s，br，NH），8.10（1H，s，br，NH），7.06（1H，s，10-H），6.82（1H，d，J8，7-H），6.56（1H，d，J8，6-H），4.40（2H，q，OCH₂CH₃），3.98（3H，s，OCH₃），3.97（3H，s，OCH₃），3.42（3H，s，4-CH₃），3.00（3H，s，3-CH₃）和1.43（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）366（100，M⁺），320（82），292（20），277（24），262（10），183（14），160（28），131（3）;v_max（Nujol）/cm^-13457，3345和1660;λ_max（MeOH）/nm 381，365，293，247和219.

y）7-甲氧基-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯以及7-甲氧基-3，4-二甲基吡咯并[2，3-b]咔唑-2-羧酸乙酯

通过6-甲氧基吲哚和5-乙酰氧基甲基-4-乙酰基吡咯反应制得异构体的混合物。经快速硅胶色谱，以乙酸乙酯/环己烷（1∶1）洗脱得[3，2-b]异构体，于乙酸乙酯/环己烷中结晶，

m.p.239-241℃（分解）δ_H（[²H₆]-DMSO）11.09（1H，s，1-NH），10.49（1H，s，5-NH），7.91（1H，d，J8.7，9-H），7.73（1H，s，10-H），6.88（1H，d，J2.3，6-H），6.68（1H，dd，J8.7和2.3，8-H），4.35（2H，q，OCH₂CH₃），3.84（3H，s，7-OCH₃），2.87（3H，s，3-CH₃），2.86（3H，s，4-CH₃）和1.37（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）336（84，M⁺），290（100），262（32），247（16）和219（16）;v_max（KBr Disc）/cm^-13342，1674和1628;以及从乙酸乙酯中结晶的[2，3-b]异构体;

m.p.260℃（分解）δ_H（[²H₆]-DMSO）10.98（1H，s，1-NH），10.74（1H，s，9-NH），8.00（1H，d，J8.7，5-H），7.13（1H，s，10-H），6.87（1H，d，J2.7，8-H），6.70（1H，dd，J8.7和2.7，6-H），4.34（2H，q，OCH₂CH₃），3.83（3H，s，7-OCH₃），3.10（3H，s，4-CH₃），2.91（3H，s，3-CH₃）和1.37（3H，t，OCH₂CH₃）;m/z（%）336（56，M⁺），290（70），262（26），145（16），129（14）;v_max（KBr Disc）/cm^-13379，3339和1663.

z）3-乙基-4-甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯以吲哚和5-乙酰氧甲基-4-乙酰基-3-乙基吡咯-2-羧酸乙酯反应（11mmol规模），然后从甲苯中重结晶得（0.956g，27%），

m.p.248-249℃（分解）（实测值：C，74.93;H，6.35;N，8.60.C₂₀H₂₀N₂O₂计算值：C，74.98;H，6.29;N，8.74%）;δH（[²H₆]-DMSO）11.27（1H，s，1-NH），10.63（1H，s，5-NH），8.09（1H，d，J8，9-H），7.93（1H，s，10-H），7.31-7.47（2H，m，6-H，7-H），7.09（1H，ddd，J8，5.5，2，8-H），4.40（2H，q，J7，CO₂CH₂），3.37（2H，q，J7，3-CH₂），2.91（3H，s，4-CH₃），1.41（3H，t，J7，CO₂CH₂CH₃），1.30（3H，t，J7.5，3-CH₂CH₃）;m/z（%）320（100，M⁺），274（96）;

v_max（KBr disc）/cm^-13344，3327，1680，1664，1238.

实施例5

吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸通法

向吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯的干燥四氢呋喃（THF）（10cm³）溶液中加入10%的钯-碳（50mg）。反应混合物于一个大气压，室温下氢化。氢气吸收停止后，通过硅藻土滤去催化剂，用THF充分洗涤，减压下蒸发合并的滤液。所得的固体从丙酮，甲基乙基酮或甲醇水溶液中结晶得吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸黄色结晶。

a）3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸（0.234g，84.3%）m.p.237℃（分解）;δ_H（[²H₆]-DMSO）12.74（1H，br，s，CO₂H），11.13（1H，s，1-NH），10.60（1H，s，5-NH），8.05（1H，d，J7.5，9-H），7.87（1H，s，10-H），7.42（1H，d，J7.5，6-H），7.36（1H，t，J7.5，7-H），7.08（1H，t，J7.5，8-H），2.92和2.91（2x3H，2xs，3-CH₃和4-CH₃）;m/z（%）278（30，M⁺）260（39），234（100），218（19），204（8），167（8）149（16），130（10）和117（25）（实测值：M⁺，278.1060.C₁₇H₁₄N₂O₂计算值M，278.1055）.

b）8-氟-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸（0.0845g，85.6%）m.p.236-239℃，δ_H（[²H₆]-DMSO）12.80（1H，br，s，CO₂H），11.19（1H，s，1-NH），10.60（1H，s，5-NH），7.91（1H，dd，J9和2.5，9-H），7.86（1H，s，10-H），7.37（1H，dd，J9和4，6-H），7.20（1H，dt，J9和2.5，7-H）和2.89（6H，s，2xCH₃）;m/z（%）296（51，M⁺），278（71），252（100），250（37），236（19），222（13），139（22），125（36）和111（28）（实测值：M⁺，296.0960.C₁₇H₁₃FN₂O₂计算值M，296.0961）

c）3，4，6-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸

（0.065g，85%）m.p.230℃（分解）（实测值：C，74.2;H，5.55;N，9.4C₁₈H₁₆N₂O₂计算值C，74.0;H，5.52;N，9.58%）;

δ_H（[²H₆]-DMSO）12.80（1H，br，s，CO₂H），11.01（1H，s，1-NH），10.08（1H，s，5-NH），7.90（1H，d，J7.5，9-H），7.82（1H，s，10-H），7.16（1H，d，J7.5，7-H），7.01（1H，t，J7.5，8-H），2.97（3H，s，4-CH₃），2.92（3H，s，3-CH₃）和2.58（3H，s，6-CH₃）;m/z（%）292（72，M⁺），274（100），246（50），230（11），137（25），122（24）和109（30）.

d）3-（2-甲氧羰基乙基）-4-甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸

（0.0673g，84.6%）m.p.255℃（分解）（实测值：C，68.4;H，5.3;N，7.75.C₂₀H₁₈N₂O₄计算值C，68.6;H，5.18;N，8.00%）;

δ_H（[²H₆]-DMSO）12.88（1H，br，s，CO₂H），11.34（1H，s，1-NH），10.65（1H，s，5-NH），8.06（1H，d，J7.5，9-H），7.88（1H，s，10-H），7.42（1H，d，J7.5，6-H），7.36（1H，t，J7.5，7-H）7.07（1H，t，J7.5，8-H），3.66（3H，s，OCH₃），3.63（2H，部分模糊t，CH₂CH₂CO），2.89（3H，s，4-CH₃），2.66（2H，t，CH₂CO）;m/z（%）350（100，M⁺），332（17），306（30），290（63），272（22），259（32）和233（47）.

e）1，3，4-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸（0.060g，44%）m.p.215-216℃（分解）（实测值：C，73.69;H，5.51;N，9.41;C₁₈H₁₆N₂O₂计算值C，73.95;H，5.52;N，9.58）;δ_H（[²H₆]-DMSO）12.94（1H，br，s，COOH），10.63（1H，s，5-NH），8.13（1H，d，J7.9，9-H），8.00（1H，s，10-H），7.45-7.30（2H，m，6-H，7-H），7.14-7.04（1H，m，8-H），3.99（3H，s，1-CH₃），2.91（3H，s，4-CH₃）和2.85（3H，s，3-CH₃）;m/z（%）292（95，M⁺），275（10），247（40），232（30），180（100）和135（100）;v_max（KBr Disc）/cm^-13375，2930和1709.

f）3，4，5-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸（0.015g，18%）m.p.239-240℃（分解）（实测值：C，74.11;H，5.38;N，9.39;C₁₈H₁₆N₂O₂计算值C，73.95;H，5.52;N，9.58;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.15（1H，s，1-NH），8.04（1H，d，J7.5，9-H）7.88（1H，s，10-H），7.48-7.41（2H，m，6-H，7-H），717-7.06（1H，m，8-H），4.03（3H，s，5-CH₃），3.16（3H，s，4-CH₃）和2.93（3H，s，3-CH₃）;m/z（%）292（90，M⁺），274（75），232（70），197（35），181（60），149（30）和130（100）;v_max（KBr Disc）/cm^-13454，2926和1670.

g）1，3，4，5-四甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸（0.030g，32%）m.p.215-217℃（分解）（实测值：C，74.44;H，6.00;N，9.14;C₁₉H₁₈N₂O₂计算值C，74.49;H，5.92;N，9.14）;δ_H（[²H₆]-DMSO）12.98（1H，br，s，COOH），8.14（1H，d，J7.6，9-H），8.04（1H，s，10-H），7.48-7.38（2H，m，6-H，7-H），7.18-708（1H，m，8-H），4.01（3H，s，5-CH₃），3.97（3H，s，1-CH₃），3.12（3H，s，4-CH₃）和2.84（3H，s，3-CH₃）;m/z（%）306（100，M⁺），279（25），232（38），197（34），181（80）和149（25）;v_max（KBr Disc）/cm^-11935和1659.

h）3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸

将水（15cm³）和甲醇（35cm³）中的乙酯（500mg，1.6mmol）加热回流，加入足够的甲醇以使其溶解。向其中加入碳酸铯（5.32g;16mmol），所得混合物在氮气保护下加热回流18h，冷却后，真空移去溶剂得到约20cm³的溶液，通过加入0.1M盐酸调节其PH3，标题化合物沉淀出来。过滤，以水洗涤，真空干燥，得到分析用的纯产物（437mg;96%），当经光谱鉴定和实施例5a得到的完全相同。

实施例6

吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸酯-通法

在氮气氛中，将吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸（1.0mmol）和N，N′-羰基二咪唑（1，1mmol）溶于新蒸馏的四氢呋喃中。所得的悬浮液于室温下至少搅拌1小时，用TLC检验使酸完全转化为咪唑中间体。一次加入醇或苯酚（1.5-2.0mmol，过量），所得混合物加热回流直到TLC显示咪唑中间体消耗完毕。通过硅胶柱色谱，然后经重结晶得到产物。

a）3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苯酯由咪唑中间体和苯酚反应获得。经色谱法（以10%丙酮/90%汽油洗脱），然后以丙酮-汽油重结晶得橙色晶体

（0.230g，65%）

m.p.＞230℃（分解）实测值：C，78.17;H，5.09;N，7.77.C₂₃H₁₈N₂O₂计算值C，77.95;H，5.12;N，7.90%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.55（1H，s，1-NH），10.64（1H，s，5-NH），8.10（1H，d，J7.5，9-H），7.94（1H，s，10-H），7.30-7.58（7H，m，PhH，6-H，7-H），7.09（1H，ddd，J7.5，5.5，2，8-H）和2.97和2.95（2x3H，2xs，3-CH₃和4-CH₃）;m/z（%）355（40，M⁺）;v_max（KBr Disc）/cm^-13396，1701和1180.

b）[（2-二甲氨基）乙基]3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸酯

由咪唑中间体与（2-二甲氨基）乙醇反应得到。经色谱法（10%甲醇/90%DCM洗脱）得黄色固体（0.350g，99%）。部分从DCM中重结晶得黄色晶体

m.p.174.0-175.7℃（分解）实测值C，70.46;H，6.48;N，11.76.C₂₁H₂₃N₃O₂.0.15CH₂Cl₂计算值C，70.29;H，6.45;N，11.55%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.18（1H，s，1-NH），10.60（1H，s，5-NH），8.07（1H，d，J8，9-H），7.89（1H，s，10-H），7.30-7.43（2H，m，6-H，7-H），7.09（1H，ddd，J8，6，2.5，8-H），4.41（2H，t，J6，OCH₂），2.91（6H，s，3-CH₃和4-CH₃），2.69（2H，t，J6.0，NCH₂）和2.27（6H，s，N（CH_3）2）;m/z（%） 350（46，（M+1）⁺），261（68）和133（100）;v_max（KBr Disc）/cm^-13377，1661和1238.

c）[（3-二甲氨基）苯基]3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸酯

以0.95mmol规模的咪唑中间体与（3-二甲氨基）苯酚反应得到。经色谱法（以10%乙酸乙酯/90%甲苯洗脱），然后从乙酸乙酯中重结晶得黄色晶体

（0.272g，72%）m.p.240-242℃（分解）（实测值：C，75.37;H，5.71;N，10.36.C₂₅H₂₃N₃O₂计算值C，75.55;H，5.83;N，10.57%;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.49（1H，s，1-NH），10.64（1H，s，5-NH），8.08（1H，d，J8，9-H），7.91（1H，s，10-H），7.34-7.48（2H，m，6-H，7-H），7.27（1H，t，J8，5′-H），7.10（1H，ddd，J8，6，2，8-H），6.56-6.70（3H，m，2′-H，4′-H，6′-H），2.96（3H，s）和2.94（9H，s）（3-CH₃，4-CH₃，N（CH₃）₂;m/z（%）398（38，M+1）⁺，261（25），232（21）和217（100）;v_max（KBr Disc）/cm^-13350，1674，1610和1232.

d）3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸3-吡啶酯

以咪唑中间体与3-羟基吡啶反应得到。经色谱法（50%乙酸乙酯/50%汽油洗脱），然后由丙酮重结晶得黄色晶体（0.230g，65%），

m.p.＞270℃（分解.）（实测值：C，73.88;H，4.76;N，11.50.C₂₂H₁₇N₃O₂.0.2H₂O计算值：C，73.61;H，4.89;N，11.71%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.59（1H，s，1-NH），10.65（1H，s，5-NH），8.63（1H，d，J2，2′-H），8.55（1H，dd，J4，1，6′-H），8.10（1H，d，J8，9-H），7.90（1H，s，10-H），7.86（1H，ddd，J8，3，1，5′-H），7.58（1H，dd，J8，5，4′-H），7.32-7.45（2H，m，6-H，7-H），7.09（1H，ddd，J8，6，2，8-H）和2.97和2.94（2x3H，2xs，3-CH₃和4-CH₃）;m/z（%）356（15，（M+1）⁺）.v_max（KBr Disc）/cm^-13377，1715和1173.

e）（4-氨基甲酰基苯基）3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸酯

由咪唑中间体与3-羟基苯甲酰胺反应得到。从乙醇中重结晶得到黄色粉末和不纯残物。后者经硅胶柱色谱进一步纯化（以5%甲醇/95%DCM然后10%甲醇/90%DCM洗脱），然后用乙醇重结晶。

（0.262g，66%）m.p.＞250℃（c分解）（实测值：C，71.72;H，4.81;N，10.26.C₂₄H₁₉N₃O₃.0.2H₂O计算值C，71.88;H，4.88;N，10.48%）;δ_H（[²H₆]-DMSO 11.56（1H，s，1-NH），10.63（1H，s，5-NH），7.90-8.12（5H，m，9-H，10-H，3′-H，5′-H，酰胺N-H），7.33-7.49（5H，m，6-H，7-H，2′-H，6′-H，酰胺N-H），7.09（1H，ddd，J8.5，6，1.5，8-H）和2.95和2.93（2x3H，2xs，3-CH₃和4-CH₃）;m/z（%）398（10，（M+1）⁺），279（100）;v_max（KBr Disc）/cm^-13423，1717，1695和1171.

f）（吡啶基-4-甲基）3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸酯

由咪唑中间体与4-吡啶基甲醇反应得到。经色谱法（以乙酸乙酯/汽油，梯度为60%，80%，100%乙酸乙酯，然后以甲醇/乙酸乙酯，梯度为10%，20%洗脱），然后用四氢呋喃重结晶得橙色结晶（0.168g，46%）。

m.p.＞240℃（分解）（实测值：C，72.16;H，5.12;N，10.73.C₂₃H₁₉N₃O₂.0.7H₂O计算值C，72.31;H，5.38;N，11.00%）;δ_H（[²H₆]-DMSO11.31（1H，s，1-NH），10.62（1H，s，5-NH），8.62（2H，dd，J4.5，0.5，2′-H，6′-H），8.08（1H，d，J7.5，9-H），7.89（1H，s，10-H），7.53（2H，d，J5.5，3′-H，5′-H），7.32-7.43（2H，m，6-H，7-H），7.07（1H，ddd，J8，5，1，8-H），5.45（2H，s，ArCH₂）和2.94和2.92（2x3H，2x3-CH₃和4-CH₃）;m/z（%）369（27，（M+1）⁺），327（70）和295（100）;v_max（KBr Disc）/cm^-13400，1709和1232.

g）（1，3-二苄基氧基丙基-2）3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸酯

由1.5mmol规模的咪唑中间体与（1，3-二苄氧基-2-丙醇）反应得到。经色谱法（依次以20%乙酸乙酯/80%甲苯和40%乙酸乙酯/60%甲苯洗脱），然后用乙酸乙酯-乙醚-汽油重结晶得黄色晶体

（0.776g，97%）m.p.124.8-126℃（分解）（实测值：C，76.35;H，6.07;N，5.12.C₃₄H₃₂N₂O₄计算值C，76.67;H，6.06;N，5.26%;

δ_H（[²H₆]-DMSO）11.18（1H，s，1-NH），10.60（1H，s，5-NH），8.06（1H，d，J7.5，9-H），7.88（1H，s，10-H），7.22-7.42（12H，m，2xPhH₅，6-H，7-H），7.07（1H，ddd，J8，6.5，1.5，8-H），5.44（1H，quintet，J5，1′-H），4.60和4.53（2x2H，2xdd，J12，2xPhCH₂O），3.77（4H，d，J5.5，OCH（CH₂）₂）和2.91和2.89（2x3H，2xs，3-CH₃和4-CH₃）;m/z（%）532（50，M⁺）260（65）和91（100）;v_max（KBr Disc）/cm^-13358，1681和1234.

h）（4-甲基亚磺酰基苯基）3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸酯

由咪唑中间体与4-甲基亚磺酰基苯酚反应得到。经色谱法（以乙酸乙酯/汽油，梯度为90%，95%，98%，100%乙酸乙酯，然后以10%甲醇/乙酸乙酯洗脱），然后以四氢呋喃重结晶得黄色粉末

（0.261g，63%）m.p.＞230℃（分解）（实测值：C，68.40;H，4.81;N，6.44.C₂₄H₂₀N₂O₃S.O.3H₂O计算值C，68.32;H，4.92;N，6.64%;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.59（1H，s，1-NH），10.68（1H，s，5-NH），8.10（1H，d，J8，9-H），7.93（1H，s，10-H），7.82（2H，d，J 9.5，3′-H，5′-H），7.59（2H，d，J9.5，2′-H，6′-H），7.33-7.45（2H，m，6-H，7-H），7.09（1H，ddd，J8，6，2.5，8-H），2.99和2.95（2x3H，2xs，3-CH₃和4-CH₃）和2.82（3H，s，CH₃SO）;m/z（%）417（2，M+1⁺），261（100）和233（75）;v_max（KBr Disc/cm^-13427，3288，1717和1200.

i）3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸甲酯由咪唑中间体和甲醇反应得到。经色谱法（30%乙酸乙酯/汽油洗脱），然后用乙酸乙酯重结晶得黄色粉末

（0.188g，64%）m.p.211-213℃（分解）（实测值：C，74.06，H，5.49，N，9.42，C₁₈H₁₆N₂O₂计算值：C，73.95;H，5.52;N，9.58%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.25（1H，s，1-NH），10.62（1H，s，5-NH），8.08（1H，d，J8，9-H），7.89（1H，s，10-H），7.33-7.58（2H，m，6-H，7-H），7.09（1H，ddd，J8，6，1，8-H），3.92（3H，s，OCH₃），2.92和2.91（2x3H，2xs，3-CH₃和4-CH₃）;m/z（%）292（68，M⁺），260（100），232（39）;v_max（KBr disc）/cm^-13342，1684和1236.

j）[（2-甲基磺酰基）乙基]3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸酯

由咪唑中间体与（2-甲磺酰基）乙醇反应制得。经色谱法（以乙酸乙酯/汽油梯度洗脱，30%-100%），然后以丙酮重结晶得细的黄色结晶

（0.222g，58%）m.p.255-257℃（分解）（实测值：C，62.23;H，5.25;N，7.08.C₂₀H₂₀N₂O₄S计算值C，62.48;H，5.24;N，7.29%）;δ_H[²H₆]-DMSO11.19（1H，s，1-NH），10.60（1H，s，5-NH），8.09（1H，d，J7.5，9-H），7.89（1H，s，10-H），7.32-7.45（2H，m，6-H，7-H），7.09（1H，ddd，J7.5，5.5，3，8-H），4.69（2H，t，J5.5，OCH₂），3.69（2H，t，J5.5，SO₂CH₂），3.12（3H，s，SO₂CH₂），2.93（6H，s，3-CH₃和4-CH₃）;m/z（%）384（17，M⁺），260（13），59（100）;v_max（KBr disc）/cm^-13387，1661，1234.

K）3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸叔丁酯在氮气保护下，将吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸（0.86mmol）和三苯基膦（0.91mmol，1.05eq.）溶于新蒸的四氢呋喃中。通过注射器加入叔丁醇（2.12mmol，2.5eq.）最后在10分钟内滴加入偶氮二羧酸二乙酯（0.95mmol，1.1eq.）。所得悬浮液室温搅拌2小时，其时TLC显示原料酸完全消耗完。标题化合物以几个步骤从粗反应混合物中得到：硅胶柱色谱，以20%乙醚/80%汽油然后50%乙醚/50%汽油洗脱;硅胶柱色谱（以25%乙醚/75%汽油然后40%乙醚/60%汽油洗脱）;最后，以DCM重结晶得黄色粉末（0.03g，10%）

m.p.187-189℃（分解.）（实测值：C，73.24;H，6.53;N，7.93.C₂₁H₂₂N₂O₂.0.15CH₂Cl₂计算值C，73.18;H，6.47;N，8.07%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）10.95（1H，s，1-NH），10.57（1H，s，5-NH），8.05（1H，d，J8，9-H），7.88（1H，s，10-H），7.29-7.43（2H，m，6-H，7-H），7.05（1H，ddd，J8，6，1，8-H），2.89和2.87（2x3H，2xs，3-CH₃和4-CH₃）和1.59（9H，s，C（CH₃）₃）;m/z（%）355（62，M+1⁺），278（90），233（38），126（32），91（78）和57（100）;v_max（KBr Disc）/cm^-13337，1664和1240.

实施例7

吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧（酸）酰胺

a）3，4-二甲基-2-（1-咪唑羰基）吡咯并[3，2-b]咔唑

在氮气氛中，将3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸（0.280g，1.0mmol）和N，N′羰基二咪唑（0.164g，1.0mmol）溶于新蒸的四氢呋喃（5cm³）中。所得悬浮液室温搅拌2小时，通过TLC检测酸完全转化为咪唑化物。移去THF，残物用乙酸乙酯重结晶得黄色固体产物（0.125g，38%）

m.p.252℃（分解.）（实测值：C，73.17;H，4.87;N，16.80，C₂₀H₁₆N₄O计算值：C，73.15;H，4.91;N，17.06%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.53（1H，s，1-NH），10.20（1H，s，5-NH），8.30（1H，s，2′-H），8.12（1H，d，J8，9-H），7.94（1H，s，10-H），7.79（1H，s，5′-H），7.33-7.47（2H，m，6-H，7-H），7.19（1H，s，3′-H），7.09（1H，ddd，J8，6，2，8-H），2.95（3H，s，3-CH₃），2.73（3H，s，4-CH₃）;m/z（%）261（40）;v_max（KBr Disc）/cm^-13427，1699和1242.

b）N-乙基-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-甲酰胺

将3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸（0.278g，1.0mmol）溶于二甲氧基乙烷（10cm³）中得到黄色溶液。向其中加入二异丙基乙胺（0.260g，2.0mmol），乙胺盐酸化物（0.245g，3.0mmol）和0-苯并三唑基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓（uronium）（TBTU）的四氢硼酸盐（0.482g，1.5mmol）得到黄色溶液中的白色悬浮物。反应混合物室温搅拌24小时，其时TLC显示无遗留酸。真空移去溶剂得棕黄色固体。将其置于硅胶柱色谱上，依次以DCM和10%E 10Ac/90%DCM洗脱得到乙基酰胺产物，为黄色固体（0.240g，79%）。为除去痕量不纯物，部分以二氯甲烷/汽油重结晶得分析纯的化合物黄色粉末，

m.p.235℃（分解.）（实测值：C，73.21;H，6.10;N，13.33.C₁₉H₁₉N₃O.O.1C₂H₄Cl₂计算值：C，73.15;H，6.20;N，13.32%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）10.72（1H，s，1-NH）.10.57（1H，s，5-NH），8.09（1H，d，J8，9-H），7.93（1H，t，J5，酰胺N-H），7.83（1H，s，10-H），7.27-7.41（2H，m，6-H，7-H），7.06（1H，d，J8，8-H），3.35（2H，q，J7.5，CH₂CH₃），2.89和2.71（2x3H，2xs，3-CH₃和4-CH₃），1.18（3H，t，J7.5，CH₂CH₃）;m/z（%）305（65，M⁺），260（100）;v_max（KBr Disc）/cm^-13314，1603和1545.

c）3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-甲酰胺将3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸（0.556g，2.0mmol）溶于二甲氧基乙烷（20ml）中得到黄色溶液。向其中加入二异丙基乙胺（0.520g，4.0mmol），氯化铵（0.321g，6.0mmol）和0-苯并三唑基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓的四氟硼酸盐（TBTU）（0.963g，3.0mmol）得到黄色溶液中的白色悬浮物。反应混合物于室温搅拌24小时，其时TLC显示无残存物。真空脱去溶剂得棕黄色固体。将其置于硅胶柱色谱上（以乙酸乙酯/DCM，洗脱，梯度为10%-30%）得到酰胺产物黄色固体（0.350g，63%）。为除去痕量不纯物，其部分用乙酸乙酯/汽油重结晶，然后用制备HPLC（柱尺寸25cm×2.12cm内径，以C₈Zorbax充填，梯度洗脱液：5%乙腈/95%水到95%乙腈/5%水;检测于340nm）纯化得黄色粉未。

m.p.240℃（分解.）δ_H（[²H₆]-DMSO）10.82（1H，s，1-NH），10.54（1H，s，5-NH），8.08（1H，d，J7.5，9-H），7.84（1H，s，10-H），7.29-7.43（4H，m，6-H，7-H，NH₂），7.07（1H，ddd，J8，5.5，2，8-H），2.89和2.85（2x3H，2xs，3-CH₃和4-CH₃）;m/z（%）277（62，M⁺），260（100），232（44）;v_max（KBr disc）/cm^-13317，1628，1595;（实测值：M+，277.1205，C₁₇H₁₅N₃O计算值277.1215）.

d）N-苯基-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-甲酰胺

将3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸（0.278g，1.0mmol）溶于二甲氧基乙烷（10ml）中得到黄色溶液。向其中加入二异丙基乙胺（0.130g，1.0mmol），苯胺（0.190g，2.0mmol）和0-苯并三唑基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓的四氟硼酸盐（TBTU）（0.482g，1.5mmol）得到黄色溶液中的白色悬浮物。反应混合物于室温搅拌42小时，其时TLC显示无残存酸。真空脱去溶剂得黄色固体，将其溶于乙酸乙酯，所得的溶液以水洗涤。有机层用MgSO₄干燥、浓缩，置其于硅胶柱色谱，以ElOAc/汽油（梯度洗脱液5%-100%）洗脱，然后再用丙酮重结晶得苯基酰胺产物黄色粉末（0.10g，30%），

m.p.260℃（分解.）实测值C，77.79;H，5.26;N，11.64.C₂₃H₁₉N₃O计算值：C，78.16;H，5.42;N，11.89%）;δ_H（[²H₆]-DMSO）11.10（1H，s，1-NH），10.59（1H，s，5-NH），9.96（1H，s，酰胺N-H），8.10（1H，d，J7.5，9-H），7.89（1H，s，10-H），7.79（2H，d，J9，2′-H，6′-H），7.29-7.45（4H，m，6-H，7-H，3′-H，5′-H），7.00-7.14（2H，m，8-H，4′-H），2.93和2.88（2x3H，2xs，3-CH₃）;m/z（%）353（46，M⁺），260（100）;v_max（KBr disc）/cm^-13310，1614，1595和1317.

e）3，4-二甲基-2-（肼基羰基）吡咯并[3，2-b]咔唑将3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯（500mg）和95%肼（5cm³）在Readi-Vial中搅拌且于120℃加热6小时。混合物保持过夜，冰冷，过滤。所得的黄色固体小心用水洗涤，干燥。得到标题化合物350mg（73%），无准确m.p.，但在285℃时分解

（实测值：C，69;19;H，5.57;N，19.38.Calc.for C₁₇H₁₆N₄O.0.1H₂O计算值C，69.42;H，5.55;N，19.05%）;δ_H[²H₆]-DMSO）10.80（1H，s，交换，NH），10.55（1H，s，交换，NH），9.20（1H，s，交换，NH），8.06（1H，d，J7.5 9-H），7.81（1H，s，10-H），7.42-7.28（2H，m，6-H和7-H）7.12-7.01（1H，m，8-H，4.5（2H，br，s，交换，NH₂），和2.4和2.3（2xs，4-CH₃和3-CH₃），m/z293（M+1）⁺，FAB）].

实施例8

2-乙酰基-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑

步骤1

根据Y.Tamura S.Kato和M.Ikeda（Chem & Ind.，1971，767）的方法，以乙酰基丙酮和羟胺-O-磺酸制得2，4-二乙酰基-3，5-二甲基吡咯。

步骤2

2-乙酰氧甲基-3，5-二乙酰基-4-甲基吡咯

在0-5°，向搅拌下的2，4-二乙酰基-3，5-二甲基吡咯（1.0g），二氯甲烷（35cm³）和碳酸钾（7.73g）的混合物中加入磺酰氯（0.79g）的二氯甲烷（15cm³）溶液。在加入过程中，通过外部冷却保持混合物的温度在0.5℃，混合物于此温度下搅拌直到t.l.c检验其完成（约2h）。然后过滤混合物，蒸发得到粗品2-氯甲基-3，5-二乙酰基-4-甲基吡咯。将其溶于乙酸（10cm³）中，加入乙酸钠（1.83g），然后加入另外的乙酸（10cm³）。此混合物于室温下搅拌过夜，真空蒸发，残存物与冰冷的水搅拌2小时。过滤收集固体，滤液以乙酸乙酯提取二次。干燥（MgSO₄）提取液，蒸发，残存物与上面得到的固体合并，得到粗产物。经硅胶柱色谱，以乙酸乙酯-己烷（1∶1）洗脱得0.075g纯产物灰白色固体，

m.p.112.5-114.5℃;m/z238）（M⁺+1，FAB），δ_H，CDCl₃）2.16（3H，s，OCOCH₃），2.50（3H，s，CH₃），2.53（3H，s，CH₃），2.62（3H，s，CH₃），5.38（2H，s，OCH₂）.

步骤3

向2-乙酰氧甲基-3，5-二乙酰基-4-甲基吡咯（0.200g）和吲哚（0.098g）的二氯乙烷（90cm³）的溶液中加入蒙脱土K10粘土（0.30g）。此混合物搅拌且加热回流80h。冷却后，过滤去掉粘土，滤液真空浓缩至约20cm³。过滤滤出粗产物，然后经硅胶柱色谱纯化。以氯仿-甲醇（60∶1）洗脱得0.08g标题化合物黄色固体，

m.p.258-260℃，m/z（EI）276（M⁺）δ_H（[²H₆]-DMSO）2.58（3H，s，COCH₃），2.88（3H，s，CH₃），2.92（3H，s，CH₃），7.05（1H，m，8-H），7.38（2H，m，6-H，7-H），7.85（1H，s，10-H），8.08（1H，J，8Hz，9-H），10.6（1H，s，NH），11.17（1H，s，NH）.（实测值C，77.0;H，5.74;N，9.76;C₁₈H₁₆N₂O.0.14 EtOAc计算值C，77.2;H，5.98;N，9.70%.）

实施例9

1，5-二氢茚并[2，1-f]吲哚-2-羧酸乙酯

步骤1

2-叠氮基-3-芴-2-基丙烯酸乙酯

室温氮气氛下，将钠（1.7eq）加到搅拌下的绝对乙醇中。当溶解完毕后，反应冷至-10℃，向其中滴加入共同溶于最少量四氢呋喃的芴-2-甲醛（carboxaldehye）（leq）和叠氮基乙酸乙酯（3eq）。此混合物于-10℃下搅拌20h，然后通过加入水和二氯甲烷中止反应。干燥合并的有机提取液（MgSO₄），真空蒸发，经快速色谱纯化得纯产物（37%）v_max（CHCl₃）/cm^-12120和1765。

步骤2

将悬浮于干燥甲苯中的2-叠氮基-3-芴-2-基丙烯酸乙酯加热回流1小时，所得溶液然后真空蒸发至干。所得的1，5-二氢茚并[2，1-f]吲哚-2-羧酸乙酯和1，10-二氢茚并[1，2-g]吲哚-2-羧酸乙酯的混合物从乙醇中结晶，去掉大部分[1，2-g]异构体，将母液蒸发至干，得到其中的标题化合物（其中混有约30%的[1，2-g]异构体）。

δ_H（CDCl₃）9.11（1H，s，br，1-NH），7.82-7.76（3H，m），7.56-7.52（1H，m），7.37（H，dd，J1和7），7.34-7.28（1H，m），7.25（1H，dd，J1和2），4.45（2H，q，OCH₂CH₃），3.97（2H，s，CH₂）和1.46（3H，t，OCH₂CH₃）.

实施例10

用HT1080SCC2和HT10801C细胞系测定本发明化合物的去变异（破坏）（flattcning）作用。

细胞系和培养条件

变异和回复变异的HT1080亚-系，HT1080SCC2和HT10801C从Lodon，Fulham Road的Chester Beatty Laboratories，Instistute of Cancer Research得到。它们通常保存在Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium（DMEM）中，它以10%胎儿腓肠血清（FCS）和含每毫升10，000单位的1%青霉素/链霉素溶液补充。所有试剂都从Gibeo Ltd得到。细胞于37℃，空气中CO₂为5%的组织培养级塑料器皿中孵养。

化合物活性的测定

细胞增长/细胞毒素的测定是在组织培养级96＃微滴定板（Costar）中进行的。对数生长（log growrh）细胞以0天每孔1×10³个细胞的浓度加到板上，然后在第1天以连续稀释的化合物加到其上。将上述板然后置于37℃，5%CO₂的空气中培养4天。

为了细胞生长的定量化，使用亚甲基蓝生物物质染色法，试验结果在波长620nm的多扫描板（Multiscan Plate reader）读数器上读出。细胞的形态学在其与亚甲基蓝固定和染色前立即用位相显微镜以及寻常光显微镜检查，进行检测，用计算机程序获得活性化合物的IC₅₀值，GS1和剂量响应斜率也被绘出。

当化合物用来试验其菌落形成测定中的活性时，除了当试验进行时，用连续稀释的化合物加到湿的琼脂上，且在7天以同一浓度补充外，所用方法与前期所描述相同。其结果在14天读出。

结果

HT1080SCC2和HT10801C生长和形态学比较

以细胞数目表示的生长率与上述4天的两系是类似的，但其后到第5天HT1080SCC2细胞继续分裂，其饱和密度约高于HT10801C2到3倍。在这二系间的表型差别非常明显。HT10801C细胞表现出比变异细胞非常平（much flatter）的形态学，而在培养的融合区域只能看见几个有丝分裂细胞。然而HT1080SCC2细胞在融合后以明显的大量有丝分裂细胞继续分裂。

在软琼脂中独立条件下的安抗生长，HT1080SCC2产生几个较大菌落，而HT10801C细胞未能产生任何大于0.1mm直径的菌落。

选择的化合物的作用

许多本发明化合物对细胞系进行评估。

本发明化合物以其在50-100μM范围的IC₅₀值显示其低毒性。

从以下化合物对细胞的“破坏”测定结果，本发明显示出：

化合物 SCC2破坏（μM）

实施例3 0.04

实施例4（a） 0.04

实施例4（b） 0.04

实施例4（f） 0.8

实施例4（e） 0.8

实施例4（h） 25

实施例4（g） 25

当达到“破坏”即去变异时，化合物是有效的，此级别在其毒性级下是非常显著的。

也用同样的化合物进行MCF7人类胸癌细胞，A431表皮样癌细胞和A285黑瘤细胞的测定试验。在所有情况中，（本发明）化合物在1-5μM范围是有效的。

Claims

1、式(Ⅰ)化合物和盐及其生理上官能衍生物

X是O、S、SO、SO₂、CH₂、CO或NR⁷，其中R⁷是H、烷基、芳烷基、芳基、链烯基、酰基、炔基、磺酰基或取代磺酰基；

Y是O、S、SO、SO₂、CH₂、CO或NR⁷；

R¹是COR⁸、COOR⁸、CHO、CH₂OH、CH₂OR⁹、CONH₂、CONHNR¹⁰R¹¹、CONHR¹⁰、CONR¹⁰R¹¹、COO(CH₂)_nNR¹⁰R¹¹，其中R⁸是H、烷基、芳基、取代芳基或芳烷基，R⁹是酰基或取代酰基，R¹⁰和R¹¹各自为氢、烷基或芳基，和n是1到4个碳原子；

R²是H、COOR⁸、烷基、芳基、取代芳基或CH₂CH₂CO₂R¹²，其中R¹²是烷基或芳基；

R³和R⁴各自为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、取代烷基、羧基或CO₂R¹²；

R⁵是H、烷基、取代烷基、芳烷基、硝基、氨基、卤素、氰基、CHO或COOR⁸；

R⁶是H、烷基、芳基、芳烷基、硝基、卤素、CHO或COR¹³，其中R¹³是烷基或芳基，条件是：

(ⅰ)当R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶都是H，A是

其中Y是NH，X是O或S，而R¹不是CO₂H或CO₂El；和

(ⅱ)当R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶都是H，A是

其中Y是NH，X是O，而R¹不是CHO；

和

(ⅲ)当X是O时，Y不是O

2、根据权利要求1的化合物和盐及其生理上官能衍生物，其中X是O、S或NR⁷，其中R⁷是H、烷基、磺酰基或甲苯磺酰基;

Y是NR⁷;

R¹是COR⁸、COOR⁸、CH₂OR⁹、CONH₂、CONHNR¹⁰R¹¹、CONHR¹⁰、CONR¹⁰R¹¹、COO（CH₂）_nNR¹⁰R¹¹，其中R⁸是H、烷基、芳基、取代芳基或芳烷基，R⁹是酰基或取代酰基，R¹⁰和R¹¹各自为氢、烷基或芳基，和n是1到4个碳原子;

R²是COOR⁸、烷基或CH₂CH₂CO₂R¹²，其中R¹²是烷基或芳基;

R⁵是H或烷基;

R⁶是H、烷基或芳基。

3、根据权利要求1或2的化合物和盐及其生理官能衍生物，其中：

X是S或NH;

Y是NH;

A是

R¹是COOR⁸，其中R⁸是烷基或芳烷基;

R²是H或烷基;

R³是H，烷氧基或卤素;

R⁴是H，烷氧基或卤素;

R⁵是烷基;

R⁶是氢;

4、一个化合物，选自：

3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸 3-吡啶酯;

[（3-二甲氨基）苯基]3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸酯;

1，3，4-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯;

3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苯酯;

3，4-二甲基-2-（1-咪唑基羰基）吡咯并[3，2-b]咔唑;

3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯;

3，4-二甲基苯并噻吩并[4，5-

]吲哚-2-羧酸乙酯;

3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯;

8-氟-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯;

8-氟-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯;

3，4，6-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯;

3，4，6-三甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯;

8-氟-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸;

3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸;

8-甲氧基-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸乙酯;

3，4，6-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸和

8-甲氧基-3，4-二甲基吡咯并[3，2-b]咔唑-2-羧酸苄酯;

和盐和其生理上官能衍生物。

5、药学制剂，该制剂包括根据权利要求1的式（Ⅰ）化合物与其药学上可接受载体在一起。

6、根据权利要求1到4的式（Ⅰ）化合物在药物方面的应用。

7、式（Ⅰ）化合物或药学上可接受的盐或其生理上官能衍生物用于制造治疗肿瘤的药物。

8、治疗动物肿瘤的方法，该方法包括以有效量的式（Ⅰ）化合物或其盐或其生理上官能衍生物给药。

9、制备权利要求1所述通式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括（a）在强酸存在下将（Ⅳ）化合物催化闭环

其中X、Y、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵定义同上;或（b）将式（Ⅰ）的一种化合物转成式（Ⅰ）的另一个化合物。

10、新的式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）或（Ⅴ）的中间体。