SK7595A3 - Tetracyclic compounds process and intermediates for their preparation and their use as antitumour agents - Google Patents

Tetracyclic compounds process and intermediates for their preparation and their use as antitumour agents Download PDF

Info

Publication number
SK7595A3
SK7595A3 SK75-95A SK7595A SK7595A3 SK 7595 A3 SK7595 A3 SK 7595A3 SK 7595 A SK7595 A SK 7595A SK 7595 A3 SK7595 A3 SK 7595A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
carbazole
carboxylate
Prior art date
Application number
SK75-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl W Franzmann
Jeremy N Stables
Patric V R Shannon
Nagaraja Kodanda R Rao
Laddawan Chunchatprasert
Original Assignee
Wellcome Found
Univ Cardiff
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found, Univ Cardiff filed Critical Wellcome Found
Publication of SK7595A3 publication Critical patent/SK7595A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Tetracyklínové zlúčeniny, spôsoby ich výroby, medziprodukty na ich výrobu a ich použitie ako protinádorových prípravkov
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka heterocyklických zlúčenín, u ktorých bolo nájdené, že majú protinádorový účinok. Vynález sa obzvlášť týka pyrolo[3,2-bJkarbazolov, lH-benzofuro[3,2-f]indolov a lH-[l]benzotieno[2,3-fJindolov, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia ako protinádorových prípravkov.
Doterajší stav techniky
Výskum v oblasti chemoterapie rakoviny viedol k výrobe mnohých protinádorových prípravkov, ktoré majú rôzny stupeň účinnosti. Medzi štandardné klinicky používané prípravky sa zahrňuje adriamycín, actinomycín D, metotrexát, 5-fluoruracil, cis-platina, vincristín a vinblastín. Avšak tieto teraz dostupné protinádorové prípravky sú známe tým, že majú rôzne nevýhody, ako je toxicita pre zdravé bunky a rezistencia k určitým typom nádorov.
Tak existuje trvalá potreba vyvinúť nové a zlepšené protinádorové prípravky.
Khoshtariya a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin. 2, 203-208 /1980/ popisuje syntézu určitých indolobenzofb]tiofénov.
Khoshtariya a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin. 10, 1366-1370 /1984/ popisuje syntézu niektorých iných indolobenzo[b j furánov.
Kakhabrishvili a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin. 3, 355-358 /1985/ popisuje syntézu určitých derivátov indolobenzo[5,6-d]- a indolo[5,4-d]-benzo£b]furánov.
Európsky patentový spis č. 447 703 uvádza syntézu niektorých benzo[5,6-b]benzofurán-2-karboxylátov.
Podstata vynálezu
Teraz boli nájdené nové zlúčeniny, ktoré prejavujú protinádorový účinok na bunky a majú nízku toxicitu proti normálnym bunkovým líniám.
Tak prvý znak tohoto všeobecného vzorca I vynálezu poskytuje zlúčeniny
v ktorom
znamená skupinu vzorca
znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca SO, SO2, CH2, CO alebo NR7,
R znamena atóm vodíka, alkylovú, aralkylovú, arylovú, alkenylovú,. acylovú, alkinylovú, sulfonylovú alebo substituovanú sulfonylovú skupinu, znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca SO, S02, CH2, CO alebo NR7,
R1 skupinu vzorca CONHNR10R11, COO(CH2)nNR10R11, znamená conh2,
COR8 , COOR8,
CONHR10,
CHO, ch2oh, ch2or9,
CONR10R1:l alebo
R8 znamená atóm vodíka, arylovú alebo aralkylovú alkylovú, arylovú, substituovanú skupinu,
R9 je acylová alebo substituovaná acylová skupina
R10 a R11 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú alebo arylovú skupinu, n znamená číslo 1 až 4 atómy uhlíka,
R2 znamená atóm vodíka, skupinu vzorca COOR8, alkylovú, arylovú alebo substituovanú arylovú skupinu alebo skupinu vzorca ch2ch2co2r12,
R znamena alkylovú alebo arylovú skupinu,
R3 a R4 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, amínoskupinu, alkylamínoskupinu, dialkylamínoskupinu, substituovanú alkylovú skupinu, karboxyskupinu alebo skupinu vzorca co2r12,
K
R znamena atóm vodíka, alkylovú skupinu, substituovanú alkylovú alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, nitroskupinu, amínoskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, skupinu vzorca CHO alebo COOR8,
R6 znamená atóm vodíka, arylovú, alkylovú, aralkylovú skupinu,
3 nitroskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CHO alebo COR a
R13 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu s podmienkou, že (i) keď R2, R3, R4, R5 a R6 znamenajú vždy atóm vodíka a A predstavuje skupinu vzorca
kde Y znamená skupinu vzorca NH a X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, potom R1 neznamená skupinu vzorca CO2H alebo CO2Et, (ii) keď R2, R3, R4, r5 a R6 znamenajú vždy atóm vodíka a A predstavuje skupinu vzorca
kde Y znamená skupinu vzorca NH a X znamená atóm kyslíka, Ί potom R neznamená skupinu vzorca CHO a (iii) Y nie je atóm kyslíka, pokial X predstavuje atóm kyslíka, a ich soli a ich fyziologicky funkčné deriváty.
Ešte ďalší znak tohoto vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I uvedených vyššie, v ktorom
A znamená skupinu vzorca
alebo
znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca SO, S02, CH2, CO alebo NR7,
R7 znamená atóm vodíka, alkylovú, aralkylovú, arylovú, alkenylovú, acylovú, alkinylovú alebo sulfonylovú skupinu,
Y znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca SO, S02, CH2, CO alebo NR7,
R1 znamená skupinu vzorca COOR8, CHO, CH2OH, CH2OR9, CONH2, CONHNR10 alebo CONR10R11,
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú, arylovú, substituovanú arylovú alebo aralkylovú skupinu,’
R9 je acylová alebo substituovaná acylová skupina a
R10 a R11 znamenajú nezávisle na sebe alkylovú alebo arylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, skupinu vzorca COOR8, alkylovú, arylovú, substituovanú arylovú skupinu alebo skupinu vzorca ch2ch2co2r12,
R12 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu,
R3 a R4 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, substituovanú alkylovú skupinu, karboxyskupinu alebo skupinu vzorca co2r12,
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú, substituovanú alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu alebo skupinu vzorca CHO,
R6 znamená atóm vodíka, alkylovú, aralkylovú skupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CHO alebo COR13 a
R znamena alkylovú alebo arylovu skupinu, s podmienkami opísanými vyššie.
Alkylové skupiny prítomné vo všeobecnom vzorci I môžu byť alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom a môžu obsahovať od 1 do 10 atómov uhlíka, výhodne od 1 do 6 atómov uhlíka. Príklady takýchto alkylových skupín zahrňujú metyl, etyl, terc.-butyl a podobne.
Acylové skupiny môžu byť priame alebo rozvetvené a môžu obsahovať od 1 do 10 atómov uhlíka, výhodne od 1 do 6 atómov uhlíka. Príklady vhodných acylových skupín zahrňujú etanoylové a propanoylové skupiny.
Alkoxyskupiny môžu byť priame alebó rozvetvené a môžu obsahovať od 1 do 10 atómov uhlíka, výhodne od 1 do 6 atómov uhlíka. Príklady vhodných alkoxyskupín zahrňujú metoxyskupinu, etoxyskupinu a podobne.
Arylové skupiny zahrňujú ako karbocyklické arylové skupiny, tak heterocyklické arylové skupiny, bežne obsahujúce maximálne 10 atómov v kruhu. Karbocyklické arylové skupiny zahrňujú napríklad fenyl a naftyl a obsahujú aspoň jeden aromatický kruh. Heterocyklické arylové skupiny zahrňujú napríklad tienylový, furylový, pyridylový, indolylový a chinolylový kruh.
Aralkylová skupina môže obsahovať od 1 do 4 atómov v alkylovej časti a arylová časť môže byť karbocyklickou alebo heterocyklickou arylovou skupinou.
Substituenty, ktoré môžu byť prítomné na alkylových, arylových alebo acylových skupinách zahrňujú alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, sulfinylovú skupinu, amínoskupinu (prípadne substituovanú 1 alebo 2 alkylovými skupinami), halogénalkylovú skupinu (napríklad trifluormetyl), sulfinylovú, sulfonylovú skupinu a kyanoskupinu.
Substituenty, ktoré môžu byť prítomné na sulfonylovej skupine, zahrňujú alkylovú, arylovú a aralkylovú skupinu.
Atóm halogénu predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I
X znamená výhodne atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca NR7,
R' znamena atóm vodíka, alkylovú, sulfonylovú alebo toluénsulfonylovú skupinu,
Y znamená výhodne skupinu vzorca NR7,
R1 znamená výhodne skupinu vzorca COR8, COOR8, CH2OR9, CONH2,
CNHNR10R1;L, CONHR10, CONR10R11 alebo COO(CH2 )nNR10Ri:L,
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú, arylovú, substituovanú arylovú alebo aralkylovú skupinu,
R9 je acylová alebo substituovaná acylová skupina a
R10 a R13· znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú alebo arylovú skupinu, n znamená 1 až 4 atómy uhlíka,
Rz znamená výhodne skupinu vzorca COOR , alkylovú skupinu
Ί 2 alebo skupinu vzorca CH2CH2CO2R ,
R12 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu,
R3 a R4 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, substituovanú alkylovú skupinu alebo karboxyskupinu, r5 znamená výhodne atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a
R znamená výhodne atóm vodíka, alkylovú alebo arylovú skúpit nu a ich soli alebo ide o soli a fyziologicky funkčné deriváty takto vyjadrených zlúčenín.
X výhodne predstavuje atóm síry alebo skupinu vzorca NH, A znamená výhodne skupinu vzorca
a Y výhodne predstavuje skupinu vzorca NH.
R1 s výhodou predstavuje skupinu vzorca COOR8, kde R8 výhodne výhodne predstavuje predstavuje alkylovú alebo aralkylovú skupinu, R2 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, R3 výhodne predstavuje atóm vodíka, alkoxyskupinu alebo atóm halogénu, R4 výhodne predstavuje atóm vodíka, alkoxyskupinu alebo atóm halogénu, R5 výhodne predstavuje alkylovú skupinu a r6 výhodne predstavuje atóm vodíka, alebo ide o soli a fyziologicky funkčné deriváty takto vyjadrených zlúčenín.
Medzi obzvlášť výhodné zlúčeniny podlá tohoto vynálezu sa zahrňuje:
3-pyridyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), / ( 3-dimetylamino)fenyl/-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát, benzyl-(1,3,4-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), fenyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát),
3,4-dimetyl-2-(1-imidazolylkarbonyl)pyrolo[3,2-b]karbazol, etyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), etyl-(3,4-dimetylbenzotieno[4,5-f]indol-2-karboxylát), benzyl-(3,4-dimetylpyrrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), benzyl-(8-ftuór-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát) , etyl-( 8-fluór-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), benzyl-(3,4,6-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), etyl-(3,4,6-trimetyípyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), kyselina 8-fluór-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylová, kyselina 3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylová, etyl-(8-metoxy-3,4-dimetylpyrrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), kyselina 3,4,6-trimetylpyrrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylová a benzyl-(8-metoxy-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát) , a ich fyziologicky funkčné deriváty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I boli testované proti dvom zvlášť, vyvinutým bunkovým líniám, ktoré sú klonmi bunkovej línie ludského fibrosarkómu HT1080. Jeden kloň, HT1080scc2 udržuje transformovaný fenotyp základnej línie, zatial čo druhý, HT1080C, je morfologicky plochý revertant nespôsobujúci nádor.
Tak účinky potenciálnych protinádorových zlúčenín sa môžu ohodnotiť na základe ich schopnosti pôsobiť detransformáciu v bunkách HT1080scc2.
Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu boli nájdené ako zvlášť účinné pri tomto testovacom systéme.
Okrem toho zlúčeniny podlá tohoto vynálezu boli nájdené ako účinné proti MCF7 ľudským rakovinovým bunkám prsníkov, A431 bunkám ejpidérmoidného karcinómu a A285 bunkám melanómu.
Zlúčeniny tiež prejavujú nízku toxicitu proti normálnym bunkám.
Podlá ďalšieho znaku tento vynález tiež poskytuje spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý spočíva v katalyzovanom uzavretí kruhu u zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV) v prítomnosti silnej kyseliny.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IV, ktorý spočíva v tom, že buď:
a) Nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV, pričom X, Y, R1, R2, R3, R4 a R5 majú význam uvedený vyššie, podlá vzťahu
s nasledujúcim katalyzovaným uzavretím kruhu.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote miestnosti v prítomnosti silnej kyseliny, napríklad kyseliny p-toluénsulfonovej alebo montmorillonitovej hlinky K10 ako katalyzátora, za vzniku zlúčeniny podlá tohoto vynálezu.
b) Nechá sa reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca V 0
v ktorom
4·
L znamená odstiepitelnú skupinu, ktorej vhodnými príkladmi sú skupiny vzorca -OCOCH3, OEt, -N+Me3 a atóm halogénu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV, s nasledujúcim katalyzovaným uzavretím kruhu, ako je uvedené pod a).
c) Uskutoční sa jednostupňový reakčný postup, pri ktorom sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III v prítomnosti katalyzátora, za vzniku zlúčeniny podlá tohoto vynálezu v jedinom stupni. Výhodným katalyzátorom je montmorillonitová hlinka K10.
Zavedenie substituentu R1 do kruhového systému napríklad spočíva v tom, že sa
d) karboxyluje polyheterocyklická zlúčenina za použitia
i) karbonylhalogenidu alebo ii) oxidu uhličitého, podľa známych spôsobov (J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. vyd., McGraw Hill, New York, str. 497 až 498 /1977/).
e) Alternatívne sa dajú vyrobiť zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená skupinu vzorca CHO spôsobmi známymi odborníkovi v odbore, napríklad tým, že:
i) Vhodný aromatický polyheterocyklus sa môže nechať reagovať s formylačným činidlom, ako ktoré sa tvoria reakciou medzi chloridom ciničitým a zlúčeninou vzorca C12CHOCH3 alebo ekvivalentnými reakčnými činidlami.
Napríklad sa postupuje podlá spôsobu, ktorý opísal A.
Reiche a kol. v Chem. Ber. 93 , 88 /1960/ alebo za použitia iných štandardných formylačných činidiel a spôsobov známych v odbore, ako napríklad sa použije Gatterman-Kochovo reakčné činidlo
(CO/HCl/AlCl3/CuCl), Gattermanovo reakčné (HCN/HCl/ZnCl2) alebo Vilsmeierovo reakčné činidlo činidlo
(POClg/PhN-(Me)CHO alebo POCl3/Me2NCHO) (J. March, viď viššie, str. 494 až 497) .
(ii) Vo vhodnom aromatickom polyheterocykle, obsahujúcom vhodnú funkčnú skupinu, sa táto skupina prevedie na aldehydovú skupinu spôsobmi známymi odborníkovi v odbore. Medzi vhodné skupiny sa zahrňujú skupiny vzorca CHBr2, CH3 a COR14, kde R14 znamená primárnu alebo sekundárnu alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, COOH alebo derivát tejto skupiny, ako je ester, amid, chlorid kyseliny alebo kyanid.
f) Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R3· znamená skupinu vzorca CONHR10, sa môže tiež vyrobiť reakciou zlúčeniny, kde R1 znamená karboxyskupinu, alebo vhodným reaktívnym derivátom kyseliny, ako uvádza J. March, cit. vyššie. Tak napríklad sa môže nechať reagovať halogenid kyseliny so zlúčeninou všeobecného vzorca NH2R v inertnom rozpúšťadle.
g) Konverziou jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu, kde R1 znamená skupinu o o vzorca COOR° a R znamena napríklad aralkylovu skupinu, sa môžu previesť na volné kyseliny, kde R8 znamená atóm vodíka, redukciou v prítomnosti vodíka a palládia ako katalyzátora, alebo kde R° znamena napríklad alkylovú skupinu, hydrolýzou v prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu cesného.
Pre odborníka v odbore je potom možné uskutočniť syntézu esterových a amidových zlúčenín, ktoré spadajú do rozsahu tohoto vynálezu, konverziou získaných volných kyselín, ktorá sa uskutoční známymi spôsobmi (viď J. March, cit. vyššie, str. 363 až 365).
Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu, vyrobené ako je tu opísané, sa môžu previesť na iné zlúčeniny podlá tohoto vynálezu elektrofilnou substitúciou R5 a/alebo R6, napríklad na zavedenie skupiny vzorca N02 atómu halogénu alebo skupiny vzorca COR13, kde R13 má význam uvedený vyššie.
Vyššie uvedené spôsoby boli opísané pre zlúčeniny, kde Ä znamená skupinu vzorca
Y
Odborníkovi v odbore je zrejmé, že tieto spôsoby sú taktiež použiteľné, pokiaľ A znamená skupinu vzorca
Z iného hľadiska sa tento vynález týka nových medziproduktov všeobecného vzorca II, III, IV alebo V.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú vhodné na ošetrovanie nádorov. Tieto zlúčeniny sa môžu používať na ošetrovanie rôznych foriem rakoviny cicavcov vrátane karcinónov, napríklad žalúdka, slinivky brušnej, prsníkov, delohy a tračníka, adenokarcinómu, napríklad pľúc a tračníka, sarkómov, napríklad fibrosarkómov, leukémií, napríklad lymfocytickej leukémie a lymfómov, napríklad myeloidného lymfómu.
Vynález tak ďalej poskytuje spôsob ošetrovania nádorov u cicavcov najmä človeka, ktorý spočíva v tom, že sa podáva klinicky vhodné množstvo- zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľné soli alebo jej fyziologicky funkčný derivát vo farmaceutický vhodnej forme raz alebo niekoľkokrát denne alebo v niektorom časovom rozvrhu, orálne, rektálne, parenterálne alebo sa aplikuje lokálne.
, i i
Okrem toho je poskytnutý dalš'i alebo alternatívny znak vynálezu, zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľná soľ alebo jej fyziologicky funkčný derivát na použitie v terapii, napríklad ako protinádorový prípravok.
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I vyžadované na dosiahnutie účinku proti vyššie uvedeným nádorom sa bude samozrejme meniť a v konečnej fáze bude závisieť na vlastnom úsudku lekára alebo veterinárneho lekára. Okolnosti, ktoré je žiaduce vziať do úvahy, zahrňujú stav určený na ošetrovanie, cestu podania a povahu prostriedkov, hmotnosť tela cicavca, plochu povrchu, vek a všeobecný stav, a obzvlášť zlúčeninu určenú na podávanie. Vhodne účinná protinádorová dávka je v rozmedzí od približne 0,01 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, napríklad od 0,1 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne do 1 do 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Celková denná dávka sa môže podávať ako jediná dávka, väčší počet dávok, napríklad dvakrát až šesťkrát za deň, alebo intravenóznou infúziou počas zvoleného trvania. Napríklad pre cicavce s hmotnosťou 75 kg, by dávkové rozmedzie malo byť približne od 8 do 900 mg za deň a zvyčajná dávka by mala byť okolo 50 mg za deň. Pokial sa uvádza väčší počet oddelených dáviek na ošetrovanie, malo by zvyčajne ísť o 15 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I podávané až štyrikrát denne.
Aj keď je možné podávať aktívnu zlúčeninu samotnú, je možné predkladať aktívnu zlúčeninu vo farmaceutických prostrediach. Prostriedky podlá tohoto vynálezu, určené na použitie v medicíne, zahrňujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej sol spolu s jednou alebo väčším počtom farmaceutický prijatelných nosných látiek a prípadne inými terapeutickými zložkami. Nosná látka alebo nosné látky by mali byť farmaceutický prijatelné v tom zmysle, že by boli kompatibilné s inými zložkami prostriedku a nemali by mať zhubný vplyv na svojho príjemcu.
Tento vynález preto ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnú sol alebo jej fyziologicky funkčný t I , derivát spolu so svojou farmaceutický prijatelnou nosnou látkou.
Vynález tiež poskytuje spôsob výroby farmaceutického prostriedku spočívajúci v tom, že sa uvádza do styku zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelná sol alebo jej fyziologicky funkčný derivát a jej farmaceutický prijatelná nosná látka.
Prostriedky podlá tohoto vynálezu zahrňujú prostriedky vhodné na orálne, lokálne, rektálne alebo parenterálne (vrátane subkutánneho, intramuskulárneho a intravenózneho) podania. Výhodné prostriedky sú také prostriedky, ktoré sú vhodné na orálne alebo parenterálne podanie.
Prostriedky sa zvyčajne môžu predkladať vo forme dávkovej jednotky a môžu sa pripravovať lubovolným zo spôsobov dobre známych odborníkovi v odbore farmácie. Všetky spôsoby zahrňujú stupeň, v ktorom sa uvedie do styku aktívna zlúčenina s nosnou látkou, ktorú tvorí jeden alebo väčší počet pridaných pomocných prostriedkov. Všeobecne sa prostriedky pripravujú rovnomerným a dôkladným uvedením do styku aktívnej zlúčeniny s kvapalnou nosnou látkou alebo jemne rozmelnenou tuhou nosnou látkou alebo oboma takýmito látkami a potom, pokial je to potrebé, produkt sa tvaruje do požadovaného prostriedku.
Prostriedky podlá tohoto vynálezu, vhodné na orálne podanie, sa môžu predkladať ako oddelené jednotky, ako sú kapsle, kašety, tablety alebo pastylky, z ktorých každá obsahuje vopred stanovené množstvo aktívnej zlúčeniny, ako prášok alebo granule alebo ako roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej kvapaline, ako je sirup, elixír, emulzia alebo liek so sirupom.
Tablety sa môžu pripravovať lisovaním alebo odlievaním, prípadne s jednou alebo väčším počtom pomocných zložiek. Lisované tablety sa môžu pripravovať lisovaním, vo vhodnom prístroji, aktívne zlúčeniny vo volne tečúcej forme, ako prášku alebo granulách, prípadne zmiešané s pojivom, mazadlom, inertným riedidlom, povrchovo aktívnou látkou alebo dispergačným činidlom. Odlievané tablety sa môžu zhotovovať odlievaním, vo vhodnom prístroji, zmesi práškovej aktívnej zlúčeniny s lubovoInou vhodnou nosnou látkou.
Sirup sa môže pripravovať pridaním aktívnej zlúčeniny ku koncentrovanému vodnému roztoku cukru, napríklad sacharózy, ku ktorému sa môžu tiež pridať lubovolné pomocné látky. Taká pomocná látka alebo také pomocné látky môžu zahŕňať ochucovadlá, prípravky zamedzujúce kryštalizácii cukru alebo prípravky na zvýšenie rozpustnosti iných zložiek, ako sú viacmocné alkoholy, napríklad glycerol alebo sorbitol.
Prostriedky na rektálne podanie môžu byť vo forme čípkov so zvyčajnou nosnou látkou, ako je kakaové maslo.
Prostriedky vhodné na parenterálne podanie zvyčajne zahrňujú sterilné vodné prostriedky z aktívnej zlúčeniny, ktoré môžu byť výhodne izotonické s krvou príjemcu. Takéto prostriedky zvyčajne obsahujú roztok farmaceutický a farmakologicky prijateľnej adičnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou, ktoré sú izotonické s krvou príjemcu.
Medzi vhodné prostriedky sa tiež zahrňujú koncentrované roztoky alebo tuhé látky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktoré po zriedení vhodným rozpúšťadlom poskytujú roztok na parenterálne podanie, ako je uvedené vyššie.
Okrem vyššie uvedených zložiek, prostriedky podľa tohoto vynálezu môžu ďalej obsahovať jeden pomocný prostriedok alebo väčší počet pomocných prostriedkov, ktoré sú zvolené z riedidiel, pufrov, ochucovadiel, pojivových prípravkov, povrchovo aktívnych látok, zahusťovadiel, lubrikačných látok, konzervačných prostriedkov (vrátane antioxidačných činidiel) a podobne.
Ďalší znak tohoto vynálezu sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich fyziologicky funkčných derivátov na výrobu liečiva na ošetrovanie nádorov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz ilustrovaný príkladmi, ktorými nie je nijako obmedzený.
Všetky teploty sú uvádzané v stupňoch Celzia (°C).
Infračervené spektrá sú zaznamenávané na mriežkovom spektrofotometre Perkin-Elemer 257 alebo spektrofotometre Bruker FS66.
Ultrafialové spektrá sa merajú v etanole za použitia spektrofotometra Unicam SP800.
1H NMR· spektrálnej analýzy sa stanovujú na spektrofotometre Bruker WM 360-NMR pri 360 MHz alebo na spektrofotometre Bruker AC200 pri 200 MHz. Hodnoty J sú uvádzané v Hz.
Hmotnostné spektrum sa získava na zariadeniach Varian CH5D(EI), Kratos Concept (EI) alebo Kratos Ms50 (FAB).
Príklad 1
Spôsob výroby medziproduktov
Spôsob výroby pyrolov
Etyl-(4-acetyl-3,5-dimetylpyrol-2-karboxylát), benzyl-(4-acetyl-3,5-dimetylpyrol-2-karboxylát) a etyl-(4-acetyl-3-etyl-5-metylpyrol-2-karboxylát) sa vyrábajú spôsobom, ktorý opísal A. W. Johnson a kol. v J. Chem. Soc., 4254 /1958/.
Spôsob N-metylácie pyrrolov, všeobecný postup i
Zmes 20 mmol pyrolu, 50 mmol metyljodidu a 50 mmol uhličitanu draselného sa varí pod spätným chladičom v 50 ml metyletylketónu počas 8 hodín. Pokiaí chromátografia na tenkej vrstve (zmes toluénu a etylacetátu v pomere 3:1) ukazuje, že reakcia neprebehla úplne, pridajú sa ďalšie alikvóty metyljodidu s objemom 50 mmol a uhličitanu draselného zodpovedajúcemu 50 mmol a zmes sa varí pod spätným chladičom počas ďalších 6 hodín.
Po odparení pri zníženom tlaku dosucha sa odparok vyjme horúcou vodou a trikrát extrahuje vždy 50 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku, čím poskytnú žltý olej alebo tuhú látku, ktoré sa nechajú kryštalizovať z vodného etanolu.
Spôsob výroby etyl-(4-acetyl-l,3,5-trimetylpyrol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa z etyl-(4-acetyl-3,5-dimetylpyrol-2-karboxylátu) vo forme bielych kryštálov s hmotnosťou 2 g, ktoré majú teplotu topenia 61 až 62 ’C. Výťažok zodpovedá 41 % teórie.
Analýza pre ci2H17NO3: nájdené: 64,17 % C, 7,82 % H, 6,16 % N, vypočítané: 64,55 % C, 7,68 % H, 6,27 % N.
1H NMR SH([2H6]-DMSO): 4,25 (2H, q, CH2CH3), 3,70 (3H, s, 1-CH3), 2,43 a 2,42 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH3 a COCH3), 2,38 (3H, s, 5-CH3) a 1,29 (3H, t, CH2CH3) ppm. m/z (%) 224(MH+, 100),
208(40), 194(20), 178(40) a 133(20) FAB. vmax (KBr kotúčJ/cm-1
2984, 1691 a 1651.
Spôsob výroby benzyl-(4-acetyl-l,3,5-trimetylpyrol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa z benzyl-(4-acetyl-3,5-dimetyl-2-karboxylátu) vo forme bielych kryštálov, ktoré majú teplotu topenia 78 až 79 ”C.
Analýza pre C17H19NO3:
nájdené: 71,30 % C, 6,74 % H, 4,79 % N,
vypočítané: 71,56 % C, 6,71 % H, 4,91 % N.
1H NMR 8H([2H6J-DMSO): 7,52 - 7,27 (5H, m, ArH), 5,30 (2H,
s, CH2Ph), 3,73 (3H, s, 1- ch3) , 2,42 (6H, s, 3-CH3 a COCH3) a
2,38 (3H, s, 5-CH3) ppm. m/z (%) 285(76, M+), 270(87), 194(53), 178(23), 151(36), 136(26) a 91 (100). vmax (KBr kotúčJ/cm-1
2974, 1693 a 1641.
Spôsob výroby 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolov, všeobecný postup
K miešanej suspenzii, ochladenej na teplotu 0 °C, obsahujúcej 0,02 mol 4-acetyl-5-metylpyrolu v 20 ml suchého dietyléteru sa prikvapká počas 15 minút 2,2 ml (1,25 ekvivalentu) čerstvo destilovaného sulfurylchloridu. Reakčná zmes sa mieša ďalej a chlórmetylový derivát pomaly vykryštalizuje. Filtráciou sa získa 5-chlórmetylo'vý derivát vo forme bezfarebných kryštálov. Čistota chlórmetylpyrrolu sa preskúša XH NMR spektrálnou analýzou (90 MHz) a zlúčenina sa použije priamo bez rekryštalizácie.
0,01 mol vyššie opísaného chlórmetylpyrolu sa pridá k roztoku 3 g octanu sodného v 50 ml kyseliny octovej a zmes sa mieša počas 2 hodín a potom vyleje na 200 ml zmesi ladu a vody. Výsledná tuhá látka sa dobre premýva vodou až sa zbaví kyseliny a potom sa vysuší.
Spôsob výroby etyl-(5-acetoxymetyl-4-acetyl-3-metylpyrol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise kryštalizuje z benzénu ako bezfarebné ihličky s hmotnosťou 1,87 g (70 %), ktoré majú teplotu topenia 135,5 až 138 °C. Výťažok je 70 % teórie.
Analýza pre C13H17NO5: nájdené: 58,6 % C, 6,45 % H, 5,15 % N, vypočítané: 58,4 % C, 6,41 % H, 5,24 % N.
XH NMR 8h(CDC13): 9,57 (1H, široký s, NH), 5,40 (2H, s,
CH2OAc), 4,35 (2H, q, OCH2CH3), 2,6 (3H, s, 3-CH3), 2,5 (3H, s,
COCH3), 2,17 (3H, s, OCOCH3) a 1,4 (3H, t,OCH2CH3) ppm. m/z (%) 267(83,M+), 224(46), 207(27), 178(100) a 162(42).
Spôsob výroby benzyl-(5-acetoxymetyl-4-acetyl-3-metyl-pyrol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise kryštalizuje z metanolu ako bezfarebné ihličky s hmotnosťou 2,34 g, ktoré majú teplotu topenia 138 až 141 C. Výťažok je 71 % teórie.
Analýza pre ci8H19NO5: nájdené: 65,8 % C, 5,95 % H, 4,3 % N, vypočítané: 65,64 % C, 5,81 % H, 4,25 % N.
^H NMR Sh(CDC13): 9,44 (1H, široký singlet, NH) , 7,49 7,32 (5H, m, ArH), 5,40 (2H, S, CH2OAc), 5,35 (2H, s, CH2Ph), 2,62 (3H, S, 3-CH3), 2,49 (3H, s, CH3CO) a 2,14 (3H, s, OCOCH3) ppm. m/z (%) 329(9, M+), 286(13), 269(4), 178(19) a 91 (100).
V prípade benzyl-/5-acetoxymetyl-4-acetyl-3-(2-metoxykarbonyletyl)pyrol-2-karboxylátu/ sa táto látka nevyzráža, pokial sa roztok vyleje na ladovú vodu. Preto sa roztok trikrát extrahuje vždy 100 ml chloroformu, vysuší a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa olej, ktorý kryštalizuje zo zmesi benzénu a petroléteru a poskytne bezfarebné ihličky titulnej zlúčeniny s hmotnosťou 2,69 g, ktoré majú teplotu topenia 97 až 100 °C. Výťažok zodpovedá 67 % teórie.
Analýza pre C21H23NO7:
nájdené: 62,9 % C, 5,9 %
vypočítané: 62,8 % C, 5,78 %
ΤΗ NMR 6h(CDC13): : 9, 15
7,30 (5H, m, ArH), 5,35 (4H, OCH3), 3,37 (2H, t, CH2CH2CO), COCH3), a 2,15 (3H, s, OCOCH3) 268(6) , 250(60) a 91(100).
H, 3,45 % N,
H, 3,49 % N.
(1H, široký singlet, NH), 7,50 s, CH2Ph a CH2OAc), 3,63 (3H, s
2,58 (2H, t, CH2CO), 2,51 (3H, s, ppm. m/z (%) 401 (4,M+), 341(8),
Spôsob výroby etyl-(5-acetoxymetyl-4-acetyl-l,3-dimetyl-pyrol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise kryštalizuje zo zmesi etylacetátu a cyklohexánu, ktoré majú teplotu topenia 100 až 101 C. Výťažok zodpovedá 61 % teórie.
Analýza pre C14HigNO5:
nájdené: 59,38 % C, 6,73 % H, 4,95 % N, vypočítané: 59,78 % C, 6,81 % H, 4,98 % N.
ΤΗ NMR δΗ([2H6]-DMSO): 5,30 (2H, s, CH20Ac), 4,29 (2H, q,
CH2CH3), 3,77 (3H, s, N-CH3), 2,43 a 2,42 (2 X 3H, 2 x s, 3-CH3 a CH3CO), 2,02 (3H, s, OCOCH3) a 1,31 (3H, t, CH2CH3) ppm. m/z (%) 281(34,M+), 238(100), 222(48) a 192(52). vmax (KBr kotúčj/cm-1 1712 a 1697.
Spôsob výroby :benzyl-(5-acetoxymetyl-4-acetyl-l,3-dimetyl-pyrol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise kryštalizuje zo zmesi etylacetátu a cyklohexánu.
ΧΗ NMR δΗ([2H6]-DMSO): 7,51 - 7,32 (5H, m, ArH), 5,34 a
5,32 (2 x 2H, 2 x s, CH2Ph a CH20Ac), 3,78 (3H, s, N-CH3), 2,46 a 2,45 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH3 a CH3CO) a 2,04 (3H, s, OCOCH3) ppm. m/z (%) 343(5,M+), 284(100) a 91(95).
Spôsob výroby etyl-(5-acetoxymetyl-4-acetyl-3-etylpyrol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise kryštaluje zo zmesi éteru a peroléteru ako svetlo žlté ihličky, ktoré majú teplotu topenia 97 až 98 °C. Výťažok zodpovedá 61 % teórie.
Analýza pre ci4H igNO5: nájdené: 59,44 % C, 6,78 % H, 4,80 % N, vypočítané: 59,76 % C, 6,81 % H, 4,98 % N.
1H NMR 8H(CDC13): 9,40 (1H, široký singlet, 1-NH), 5,38
(2H, s, CH2OAc), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz, CO2CH2), 3,10 (2H, q, J
=7,5 HZ, 3-CH2), 2,54 (3H, s, C0CH3), 2,18 (3H, s, OCOCH3),
1,40 (3H, t, J = 7,5 HZ, CO2CH3CH3), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz,
3-CH2CH3) ppm. m/z (%) 281(42,M+), 238(61), 221(89), 206(58),
192(92), 175(95), 160(81), 147(59), 43(100). vmax (KBr kotúčj/cm-1 3277, 1738, 1674, 1657.
Spôsob syntézy 3-(pyrolylmetyl)indolu, 2-(pyrolylmetyl)-benzofuránu a 3-(pyrolylmetyl)benzotiofénu, všeobecný postup
Roztok 1,0 mmol 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu a 1,0 mmol indolu v 10 ml 1,2-dichlóretánu sa opatrne varí pod spätným chladičom a mieša s 1 g montmorillonitovej hlinky počas 1,5 až 2 hodín. Po odfiltrovaní hlinky a dobrom premytí 1,2-dichlóretánom sa spojené filtráty odparia pri zníženom tlaku a získa sa olej. Tento olej sa podrobí velmi rýchlej chromatografii na oxide kremičitom, pri eluovaní etylacetátom v petrolétere. Získa sa 3-(3'-acetyl-5'-etoxykarbonyl-41-metylpyrol-2'-ylmetyl)indol, ktorý poskytne bezfarebné kryštály zo zmesi etylacetátu a petroléteru, s hmotnosťou 0,1465 g, ktoré majú teplotu topenia 180 až 182 “C. Výťažok zodpovedá 45 % teórie.
Analýza pre cigH20N2°3: nájdené: 70,5 % C, 6,25 % H, 8,65 % N, vypočítané: 70,4 % C, 6,21 % H, 8,64 % N.
^H NMR ind-NH), 7,45
7-H), 7,25 (1H,
7,10 (1H,
2,63 (3H, S, 4'-CH3),
OCH2CH3) ppm. m/z (%) 324(100,M+), 250(38), 235(30), 207(48), 139(24), vmax (CHCl-jí/cm-1 3490, 3430, 1680,
8h(CDC13):
(1H, d, J t, J = 7
S, 2-H), 4,45 '
8,78 = 7
Hz, (2H,
2,53 (1H, s,
HZ, 4-H),
6-H), 7,14 s, 3-CH9), (3H,
-··+ 8,27 (1H, s, d, J = 7 HZ, = 7 Hz, 5-H), / f f \ ΪΠ f χ 2 !
S, CH3CO) a 1,25 (3H, t, 309(48), 277(25), 263(54), 130(30), 117(67) a 90(16).
1650.
1,0 mmol benzofuránu, pokiaľ sa použije namiesto indolu, po chromatografii poskytne 2-(3'-acetyl-5'-etoxykarbonyl-4'-metylpyrol-2 ' -ylmetyl )benzofurán s hmotnosťou 0,106 g, ktorý má teplotu topenia 124 až 127 °C. Výťažok zodpovedá 32,6 % teórie.
Analýza pre cigHigN04: nájdené: 70,1 % C, 6,1 % H, 4,15 % N, vypočítané: 70,14 % C, 5,89 % H, 4,31 % N.
1H NMR Sh(CDC13): 9,25 (1H, s, NH), 7,50 (1H, d, J = 7,3 Hz, 4-H), 7,44 (1H, d, J = 7,3 Hz, 7-H), 7,28 - 7,18 (2H, m, 6-H a 5-H), 6,57 (1H, s, 3-H), 4,50 (2H, s, 2-CH2), 4,31 (2H, q,
OCH2CH3), 2,62 (3H, s, 4'-CH3), 2,50 (3H, s, CH3C0) a 1,35 (3H,
OCH2CH3) ppm, nasýtenie singletov 3-H pri δ 6,51 zvyšuje signály vd’aka 4H pri δ 7,50 (2,7 %) a 2-CH2 pri δ 4,50 (0,8 %). m/z (%) 325(100, M+), 310(4), 279(29), 264(17), 251(59), 236(27),
208(19), 193(9), 131(7) a 118(7).
Ďalej poskytne 2,3-bis-(3'-acetyl-5'-etoxykarbonyl-4'-metylpyrol-2'-ylmetyl)benzofurán s hmotnosťou 0,0238 g, ktorý má teplotu topenia 255 až 257 °C. Výťažok zodpovedá 8,94 % teórie.
TH NMR 6h(CDC13)
(1H, d, J = 7,7 HZ,
(1H, t, J = 7,7 HZ, '
(2H, s, 2-CH2), 4,40
(2H, q, OCH2CH3), 2,
2,58 (3H, s, CH3CO),
a 1, 31 (3H, t, OCH
444( 9) , 397(6), 324(
162( 28 ) . (Nájdené M'
532, 2209 ϋ.
: 10,09 (1H, s, NH), 9,95 (1H, s NH) 4-H), 7,27 (1H, d, J = 7,7 Hz, 7-H) 6-H), 7,08 (1H, t, J = 7,7 Hz, 5-H) (2H, s, 3-CH2), 4,36 (2H, q, OCH2CH3) 64 (3H, s, 4'-CH3), 2,63 (3H, s,
2,54 (3H, s, CH3CO), 1,39 (3H, t, 2CH3) ppm. m/z (%) 532(11, M+) , 100), 282(18), 278(27), 236(20), + 532,2210 pre C30H32N2°7z
7,32
7,17
4,45
4,27
-ch3), och2ch3) 490(24), 209(28) a vypočítané M+
Pokiaľ sa rovnakým spôsobom použije 1,0 mmol benzotiofénu ako sa použil indol, chromátografia za použitia zmesi etylacetátu a dichlórmetánu ako elučného činidla poskytne bezfarebné kryštály 3-(3'-acetyl-5'-etoxykarbonyl-4'-metylpyrol-2'-ylmetyl)benzotiofénu s hmotnosťou 0,0963 g, ktorý má teplotu topenia 125 až 128 “C. Výťažok zodpovedá 28,2 % teórie.
Analýza pre C-^gHjgNO3S
nájdené: 66,75 % C, 5,8 % H, 4,1 % N,
vypočítané: 66,84 % C, 5,61 % H, 4,10 % N.
1H NMR 6h(CDC13): 8,72 (1H, široký singlet, NH), 7,88 (1H,
m, 4-H), 7,63 (1H, m, 7-H), 7,37 (2H, m, 6-H a 5-H), 7,20 (1H, s, 2-H), 4,54 (2H, s, 3,-CH2), 4,23 (2H, q, OCH2CH3), 2,62 (3H, s, 4'-CH3), 2,53 (3H, s, CH3CO) a 1,28 (3H, t, OCH2CH3) ppm, nasýtenie 3-CH2 protónov pri δ 4,54 zvyšuje signály vďaka NH pri δ 8,72 (3,3 %), 4-H pri δ 7,88 (7,7 %), 2-H pri δ 7,20 (6 %), a CH3CO pri δ 2,53 (1,3 %). m/z (%) 341(100,M+), 326(9), 298(6), 295(20), 230(39), 267(46), 252(32), 224(27), 194(26) a 148(22).
Ďalej poskytne 2,3-bis-(3'-acetyl-5'-etoxykarbonyl-4'metylpyrol-2'-ylmetyl)benzotiofén, ako svetlo žltú tuhú látku s hmotnosťou 0,0264 g, ktorý má teplotu topenia 206 až 209 °C. Výťažok zodpovedá 9,6 % teórie.
Analýza pre C30H32N2°6 S:
nájdené: 65,6 % C, 5,8 % H, 5,1 % N,
vypočítané: 65,67 % C, 5,88 % H, 5,11 % N.
1H NMR ôh(CDC13): 9,77 (1H, široký singlet, NH), 9,43 (1H,
široký singlet, NH), 7,70 (1H, m, 4-H), 7,49 (1H, m, 7-H), 7,26 (2H, m, 6-H a 5-H), 4,55 (2H, s, CH2), 4,53 (2H, s, CH2), 4,32 (2H, q, OCH2CH3), 4,24 (2H, q, OCH2CH3), 2,61 (3H, s, 41-CH3), 2,60 (3H, S, 4'-CH3), 2,57 (3H, s, CH3CO), 2,49 (3H, S, CH3CO), 1,35 (3H, t, OCH2CH3) a 1,28 (3H, t, OCH2CH2) ppm. m/z (%) 548(5, M+), 530(11), 340(100), 294(27) a 162(10).
Príklad 2
Spôsob výroby syntézy 3-(pyrrolylmetyl)benzotiofénov a 3-(pyrolylmetyl)indolov
I
a) Spôsob výroby 3-(3'-acetyl-5'-benzyloxykarbonyl-4'-metylpyrol-2'-ylmetyl)benzotiofénu
Roztok 0,33 g (1,0 mmol) 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu a 0,14 g (1,05 mmol) benzotiofénu v 10 ml 1,2 dichlóretánu sa varí pod spätným chladičom a mieša s 1 g montmorillonitovej hlinky K10 počas 2,5 hodiny. Po ochladení a odfiltrovaní hlinky, ktorá sa dobre premyje 10 ml 1,2-dichlóretánu, sa spojené filtráty odparia pri zníženom tlaku a poskytnú olej. Tento olej sa podrobí velmi rýchlej chromatografii na oxide kremičitom, pri eluovaní dietyléterom a petroléterom v pomere 1:2. Získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise ako bezfarebná tuhá látka.
XH NMR 6H(C): 8,72 (1H, S, NH), 7,92 - 7,84 (1H, m, 4-H), 7,69 - 7,58 (1H, m, 7-H), 7,43 - 7,16 (8H, m, 2-H, 5-H, 6-H, ArH), 5,23 (2H, s, CH2Ph), 4,50 (2H, s, 3-CH2), 2,61 (3H, s, 4'-CH3) a 2,50 (3H, s, CH3CO) ppm. m/z (%) 403(M+,100). vmax (KBr kotúčj/cm-1 3290, 1690’ a 1659.
b) Spôsob výroby 3-(3'-acetyl-5'-etoxykarbonyl-4'-metylpyrol-2'-ylmetyl)-5-kyanindolu
Roztok 0,7 g (2,6 mmol) 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu a 0,41 g (2,9 mmol) 5-kyanindolu v 50 ml 1,2-dichlóretánu sa varí pod spätným chladičom a mieša s 2,1 g montmorillonitovej hlinky K10 počas 6 hodín. Po ochladení a odfiltrovaní hlinky, ktorá sa a dobre premyje 1,2-dichlóretánom, sa spojené filtráty odparia pri zníženom tlaku a poskytnú oranžovú tuhú látku. Kryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a etylacetátu sa získa malé množstvo analyticky čistej zlúčeniny pomenovanej v nadpise ako krémovo sfarbených kryštálov. Odparené matečné lúhy sa podrobia velmi rýchlej chromatografii na oxide kremičitom, pri eluovaní zmesou dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 9:1. Získa sa ďalších 0,65 g vyrábanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 213 až 214 °C. Výťažok zodpovedá 71 % teórie.
Analýza pre C20H19N3°3:
nájdené: 68,60 % C, 5,46 % H, 11,99 % N, 1
vypočítané: 68,75 % C, 5,48 % H, 12,03 % N.
^H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 12,05 (1H, S , ľ-NH), - 11, 38 (1H, s,
1-NH), 8,20 (1H, m, 4-H), 7,50 (1H, d d, J = 0,7 a 8, 5 Hz, 7 -H) ,
7,39 (1H, dd , J = 1,7 a 8,5, 6-H), 7, 18 (1H, s, 2-H) f 4,32 (2H,
s, 3-CH2), 4 ,27 (2H, g, CH2CH3), 2,33 (3 H, s, 4'- -CH33 f 2,51 (3H,
S, ch3co) a 1,30 (3H, t, CH2CH3) ppm. m/z (%) 35 O(M+, 70) ,
- 27 302(16), 279(18), 237(35), 208(100) a 181(20). VmaxBr kotúč)/cm-1 3309, 2218 a 1665.
c) Spôsob výroby kyseliny 3-(31-acetyl-5'-etoxykarbonyl-4'-metyl- pyrol-2'-ylmetyl)indol-5-karboxylovej
Roztok 0,74 g (2,8 mmol) 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu a 0,5 g (3 mmol) kyseliny indol-5-(karboxylovej v 50 ml toluénu sa mieša pri teplote miestnosti s 1 g montmorillonitovej hlinky K10 počas 10 dní. Po ochladení a odfiltrovaní hlinky, ktorá sa a dobre premyje toluénom, sa spojené, filtráty odparia pri zníženom tlaku a poskytnú oranžovú tuhú látkuk. Kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a cyklohexánu sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise ako šedý prášok s hmotnosťou 0,15 g, ktorý má teplotu topenia 227 až 228 “C. Výťažok zodpovedá 15 % teórie.
Analýza pre C20H20N2°5: nájdené: 64,96 % C, 5,58 % H, 7,34 % N, vypočítané: 65,21 % C, 5,47 % H, 7,60 % N.
1H NMR SH([2H6]-DMSO): 12,35 (1H, široký signál, CO2H),
12,04 (1H, S, l'-NH), 11,17 (1H, s, 1-NH), 8,31 (1H, d, J =1,6 Hz, 4-H), 7,70 (1H, dd, J = 1,6 a 8,7 Hz, 6-H), 7,37 (1H, d, J = 8,7 Hz, 7-H), 6,98 (1H, s, 2H), 4,36 (2H, s, 3-CH2), 4,26 (2H, q, CH2CH3), 2,51 a 2,31 (2 x 3H, 2 x s, 4'-CH3 a CH3CO) a 1,29 (3H, t, CH2CH3 ppm. m/z (%) 369(22, (M+l)+), 351(37), 323(18), 305(19), 232(19), 208(60) a 181(20), 162(100). vmax (KBr kotúč)/ cm-1 3359 a 1676.
d) Spôsob výroby 3-(3'-acetyl-5'-etoxykarbonyl-4'-metylpyrol-
-2'-ylmetyl)-5-brómindolu !
Roztok 1,3 g (4,9 mmol) 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu a 1,09 g (5,6 mmol) 5-brómindolu v 100 ml 1,2-dichlóretánu sa varí pod spätným chladičom a mieša s 3 g montmorillonitovej hlinky K10 počas 5 hodín. Po ochladení a odfiltrovaní hlinky, ktorá sa dobre premyje 1,2-dichlóretánom, sa spojené filtráty odparia pri zníženom tlaku a poskytnú žltú tuhú látku. Kryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu, petroléteru a acetónu sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise ako krémovo sfarbené kryštály s hmotnosťou 0,33 g, ktoré majú teplotu topenia 181 až 183 °C. Výťažok zodpovedá 17 % teórie.
Analýza pre C19H19BrN2°3:
nájdené: 56,24 % C, 4,70 % H, 6,86 % N,
vypočítané: 56,59 % C, 4,75 % H, 6,95 % N.
XH NMR SH([2H6)-DMSO): 12, 00 (1H, s, ľ-NH), 11,00 (1H, s,
1-NH), 7,82 (1H, d, J = 1,9 HZ, 4-H), ' 7,31 (1H, d, J = 8,6 Hz,
7-H), 7,16 (1H, dd, J = 1,9 a 8,6 Hz, 6-H), 7,02 (1H, s, 2-H), 4,30 (2H, s, 3-CH2), 4,28 (2H, q, CUHU2CH3), 2,51 a 2,33 (2 x 3H, 2 x s, 4'-CH3 a CH3CO), 1,31 (3H, t, CH2CH3) ppm. m/z (%) 404 a 402(100, M+), 389 a 387(24), 357(24), 330 a 328(32), 206(36) a 178(26). vmax(KBr kotúčj/cm-1 3373 a 1672.
Príklad 3
a) Spôsob výroby etyl-(3,4-dímetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Roztok 0,108 g (0,33 mmol) 3-(pyrolylmetyl)indolu sa opatrne varí pod spätným chladičom v 10 ml 1,2 dichlóretánu a mieša s 1 g montmorillonitovej hlinky K10 počas 2 hodín. Chromátografia na tenkej vrstve potom ukáže, že vznikla jediná zlúčenina a že reakcia je úplná. Po ochladení a odfiltrovaní hlinky, ktorá sa a dobre premyje 1,2-dichlóretánom, sa spojené filtráty odparia pri zníženom tlaku a poskytnú žltú tuhú látku, ktorá 1 sa kryštalizuje z etylacetátu a poskytne pyrrolof3,2-bJ-karbazol ako žltú kryštalickú látku s hmotnosťou 0,076 g, ktorá má teplotu topenia 209,5 až 211 °C. Výťažok zodpovedá 75 °C teórie.
Analýza pre ci9Hi8N2°2: nájdené: 74,6 % C, 6,14 % H, 9,03 % N, vypočítané: 74,5 % C, 5,92 % H, 9,14 % N.
1H NMR δΗ((2H6]-DMSO): 11,22 (1H, s, 1-NH), 10,70 (1H, s,
5-NH), 8,06 (1H, d, J = 7 Hz, 9-H), 7,85 (1H, s, 10-H), 7,40
(1H, d, J = 7 Hz, 6-H), 7,35 (1H, t, J = 7 Hz, 7-H), 7,08 (1H,
t, J = 7 HZ, 8-H), 4,35 (2H, q, OCH2H3), 2,91 a 2,90 (2 x 3H, 2
x s, 3-CH3 a 4-CH3) a 1,35 (3H, t, OCH2CH3) ppm. Nasýtenie 10-H
pri δ 7,85 zvyšuje singlety vďaka 1-NH pri δ 11,22 (3 %) a 9-H
pri δ 8,06 (4 %). m/z (%) 306(56, M+), 260(100), 323(39),
205(15), 140(18) a 130(26). vmax (CHCl3)/cm 1 3480 a 1700. lambdamax(eta- nol)/nm 226, 268, 310 posun, 327 posun, 340, 390 a 410 posun.
b) Spôsob výroby etyl-(3,4-dimetyl-lH-benzofuro[3,2-f]-indol-2-karboxylátu) mg kyseliny p-toluénsulfónovej sa vnesie do roztoku
0,100 g (0,31 mmol) 2-(pyrolylmetyl)benzofuránu v 10 ml toluénu a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení vzniknutá látka vykryštaluje a po filtrácii sa premyje etanolom. Získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ako svetlo žlté kryštály s hmotnosťou 0,084 g, ktoré majú teplotu topenia 262 až 265°C. Výťažok zodpovedá 88,8 % teórie.
Analýza pre CigH17NO3:
nájdené: 74,25 % C, 5,55 % H, 4,6 % N, vypočítané: 74,25 % C, 5,56 % H, 4,56 % N.
XH NMR δΗ( [2H6]-DMSO) : 11,52 (1H, s,
7,5 Hz, 5-H), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz,
1-NH), 8,18 (1H,
8-H), 7,46 (1H, d, J = t, J =
7,5 Hz, 7-H), 7,38 (1H, t, J = 7,5 Hz, 6-H), 7,38 (1H, s, 10-H),
4,37 (2H, q, ÓCH2CH3), 3,14 (3H, s, 4-CH3), 2,91 (3H, s, 3-CH3) a 1,39 (3H, t, OCH2H3) ppm, nasýtenie 4-CH3 pri δ 3,14 zvyšuje signály vďaka 5-H pri δ 8,18 (4,5 %) a 3-CH3 pri δ 2,91 (2,6)% m/z (%) 307(53, M+), 261(100), 233(31) a 205(9). Vmax (nujol)/cm_1 3350 a 1686. lambdamax(etanol)/nm 240, 269, 293,
330 a 344.
c) Spôsob výroby etyl-(3,4-dimetyl-lH-[1]benzotieno[3,2-f]indol-2-karboxylátu) mg kyseliny p-toluénsulfónovej sa vnesie do roztoku 0,100 g (0,29 mmol) 3-(pyrolylmetyl)benzotiofénu v 10 ml toluénu a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Odparením rozpúšťadla a premytím výslednej tuhej látky etanolom sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise ako svetlo žltá látka s hmotnosťou 0,0758 g, ktorá má teplotu topenia 191 až 193 °C. Výťažok zodpovedá 80 % teórie.
Analýza pre CigH17NO2S: nájdené: 70,3 % C, 5,5 % H, 4,2 % N, vypočítané: 70,6 % C, 5,30 % H, 4,33 % N.
1H NMR 8h([2H6]-DMSO): 11,64 (1H, s, NH), 8,25 (1H, m, 9-H), 8,12 (1H, s, 10-H), 7,95 (1H, m, 6-H), 7,48 (2H, m, 7-H a 8-H), 4,38 (2H, q, OCH2CH3), 2,87 a 2,85 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH3) a 1,37 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%) 323 (53, M+), 277 (100), 249(33) a 221(15), 139(7) a 111(11). vmax (nujol)/cm-1 3350 a 1686.
lambdamax(etanol)/nm 240, 269, 293, 330 a 344.
d) Spôsob výroby benzyl-(3,4-dimetyl-lH-[1]benzotieno[3,2-f ] indol-2-karboxylátu) mg kyseliny p-toluénsulfónovej sa vnesie do roztoku 0,100 g (0,25 mmol) 3-(pyrolylmetyl)benzotiofénu v 12 ml toluénu a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 6 hodín. Odparením rozpúšťadla a premytím výslednej tuhej látky etanolom sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ako svetlo žltá tuhá látka s hmotnosťou 0,02 g, ktorá má teplotu topenia 203 až 204 C. Výťažok zodpovedá 20 % teórie.
Analýza pre C24H19NO2S: nájdené: 74,7 % C, 4,9 % H, 3,6 % N, vypočítané: 74,8 % C, 5,0 % H, 3,6 % N.
1H NMR SH([2H6]-DMSO): 11,64 (1H, s, NH) , 8,27
8,15 (1H, m, 9-H), 8,10 (1H, s, 10-H), 7,90 - 7,89 (1H, m, 6-H), 7,60 7,30 (7H, m, 7-H, 8-H, ArH), 5,40 (2H, s, CH2) a 2,87 (6H, s, 2 x CH3) ppm. m/z (%) 385 (100, M+), 277(89), 248(25), 221(15) a
91(28). v„,_v (KBr kotúč)/cm-1 3331 a 1672.
llLClX
e) Spôsob výroby etyl-(8-kyán-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zmes 0,6 g (1,7 mmol) 3-(pyrolylmetyl)indolu a 2 g montmorillonitovej hlinky K10 v toluéne sa mmieša a varí pod spätným chladičom počas 24 hodín. Po ochladení a odfiltrovaní hlinky, ktorá sa a dobre premyje toluénom, sa spojené filtráty odparia pri zníženom tlaku a poskytnú hnedú tuhú látku, ktorá sa podrobí velmi rýchlej chromátografii na oxide kremičitom, pri eluovaní zmesou cyklohexanónu a etylacetátu v pomere 3:1. Získa sa žltá tuhá látka, ktorá kryštalizáciou zo zmesi cyklohexánu a etylacetátu poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ako žltý prášok s hmotnosťou 0,030 g, ktorý má teplotu topenia vyššiu ako 240 °C. Výťažok zodpovedá 5 % teórie.
Analýza pre ^20^17^3θ2’ 0,2 H20:
nájdené: 71,54 % C, 5,18 % H, 12,78 % N,
vypočítané: 71,71 % C, 5,24 % H, 12,54 % N.
1H NMR δΗ( t Xl-DMSG) : 11,39 (1H, s, 1-NH), 11,29 (1H, s,
5-NH), 8,65 (1H, d, J = 1,7 Hz, 9-H) , 8,01 (1H, s, 10-H), 7,71
(1H, dd, J = : 1,7 a 8,6 Hz, 7-H), 7,50 (1H, d, J = = 8,6 HZ, 6-H),
4,36 (2H, q, CH2CH3), 2,91 a 2,89 ( 2 x 3H, 2 x s, 4-CH3 a 3-CH3)
a 1,38 (3H, t, CH2CH3) ppm. m/z ( :%) 331(52, M+), 285(100),
256(32), 229(12), 167(14) a 149(40). vmax (KBr kotúč)/cm 1 3414, 3550, 12212 a 1664.
f) Spôsob výroby kyseliny 3,4-dimetyl-2-etoxykarbonylpyrrolo[3,2-b]-karbazol-8-karboxylovej
Zmes 0,1 g (0,3 mmol) 3-(pyrolylmetyl)indolu a 0,34 g montmorillonitovej hlinky K10 v 15 ml toluénu sa mieša a varí pod spätným chladičom počas 6 hodín. Po ochladení a odfiltrovaní hlinky, ktorá sa a dobre premyje toluénom, sa spojené filtráry odparia pri zníženom tlaku a poskytnú oranžovú tuhú látku, ktorá kryštalizáciou zo zmesi metanolu a dichlórmetánu poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ako žltý prášok s hmotnosťou 0,027 g, ktorý má teplotu topenia vyššiu ako 260 °C. Výťažok zodpovedá 28 % teórie.
Analýza pre C2qH18N2O4. 0,05 H2O:
nájdené: 68,12 % C, 5,19 % H, 7,91 % N,
vypočítané: 68,39 % C, 5,19 % H, 7,98 % N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMS°): 12 ,42 (1H, široký signál, COOH),
11,30 (1H, s, 1-NH), 11,09 (1H, s, 5-NH), 8,68 (1H, s, 10-H),
8,07 - 7,93 (2H, m, 7-H a 9-H), 7,45 (1H, d, J = 9 Hz, 6-H), 4,
(2H, q, CH2CH3), 2,94 a 2,90 (2 x 3H, 2 x s, 4-CH3 a 3-CH3) a 1,39 (3H, t, CH2CH3) ppm. m/z (%) 350(100, M+), 304(100),
278(40), 232(35) a 181(38). vmax (KBr kotúč)/cm-1 3459, 1697 a 1674.
g) Spôsob výroby etyl-(8-bróm-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zmes 0,3 g (0,74 mmol) 3-(pyrolylmetylindolu a 1 g montmorillonitovej hlinky K10 v toluéne sa mieša a varí pod spätným chladičom počas 6 hodín. Po ochladení a odfiltrovaní hlinky, ktorá sa dobre premyje toluénom, sa spojené filtráty odparia pri zníženom tlaku a poskytnú hnedú tuhú látku, ktorá sa podrobí velmi rýchlej chromatografii na oxide kremičitom, pri eluovaní zmesou dichlórmetánu a petroléteru v pomere 7:3. Získa sa žltá tuhá látka, ktorá kryštalizuje zo zmesi cyklohexánu a etylacetátu 'poskytne zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ako žltý prášok s hmotnosťou 0,070 g, ktorý má teplotu topenia 204 a 205 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 24 % teórie.
Analýza pre C19H17BrN2O2:
nájdené: 59,17 % C, 4,43 % H, 7,30 % N, vypočítané: 59,23 % C, 4,45 % H, 7,27 % N.
ΧΗ NMR δΗ([2H6]-DMSO): 11,26 (1Η, s, 1-NH), 10,79 (1H, s, 5-NH), 8,30 (1H, d, J = 2,2 Hz, 9-H), 7,92 (1H, s, 10-H), 7,47 (1H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz, 7-H), 7,35 (1H, d, J = 8,8 Hz, 6-H) , 4,36 (2H, q, CH2CH3), 2,89 a 2,88 (2 x 3H, 2 x s, 4-CH3 a 3-CH3) a 1,38 (3H, t, CH2CH3) ppm. m/z (%) 386 a 384(100, M+), 340 a 338(70), 232(60) a 181(50). vmax (KBr kotúč)/cm-1 3350, 1705 a 1663 .
Príklad 4..
Spôsob výroby pyrrolokarbazolov v jednej reakčnej nádobe, všeobecný postup
Roztok 1,0 mmol indolu a 1,0 mmol 5-acetoxymetyl-4-axetylpyrolu v 10 ml 1,2-dichlóretánu sa opatrne vari pod spätným chladičom a mieša s 1 g montmorillonitovej hlinky K10 počas 3 až 4 hodín. Farba hlinky prejde na svelo hnedú a podlá chromátografie na tenkej vrstve je reakcia úplná. Po odfiltrovaní hlinky a dobrom premytí 1,2-dichlóretánom sa spojené filtráty odparia a poskytnú pyrolo[3,2-b]karbazoly, ktoré sa získajú ako žlté kryštály, po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a etylacetátu.
a) Spôsob výroby etyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
0,199 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou indolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu, vo výťažku zodpovedajúcem 65 % teórie. Táto zlúčenina je identická vo všetkých smeroch s pyrolo[3,2-b]-karbazolom z príkladu 1.
b) Spôsob výroby benzyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2karboxylátu)
0,179 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou indolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 229 až 232 “C. Výťažok zodpovedá 48,8 % teórie.
Analýza pre C24H20N2°2:
nájdené: 78,2 % C, 5,65 % H, 7,8 % N,
vypočítané: 78,23 % C, 5,47 % H, 7,60 % N.
ΧΗ NMR SH([2H6J-DMS°): 11 ,29 (1H, s, 1-NH), 10,65 (1H, s,
5-NH), 8,08 (1H, d, H = 8 Hz , 9-H), 7 ,89 (1H, s, 10-H), 7,56 -
7,34 (7Η, m, ArH, 6-H a 7-H), 7,08 (1H, t, J = 7 Hz, 8-H), 5,42 (2H, s, CH2Ph) a 2,92 (6H, s, 3-CH3 a 4-CH3) ppm. m/z (%) 368(74, M+), 354(10), 260(100), 246(13), 231(20) a 91(31).
0,166 g pyrolo[3,2-b]karbazolu sa tiež získa reakciou indolu a 4-acetyl-5-(etoxymetyl)pyrolu. Výtažok zodpovedá 45 % teórie.
c) Spôsob výroby etyl-(8-metoxy-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa reakciou
5-metoxyindolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu. Zlúčeninu má teplotu topenia 119 až 122 ’C.
Analýza pre C20H20N2°3:
nájdené: 71,6 % C, 6,0 % H, 8 ,05 % N,
vypočítané: 71,4 % C, 5,99 % H, 8 ,33 % N.
XH NMR 6H([2H6]-DMSO) : 11,20 (1H, s, 1-NH), 10, 38 (1H, s,
5-NH), 7,85 (1H, s, 10-H) , 7,62 (1H, d, J = 2,5 Hz , 9-H), 7,31
(1H, d, J = 9 Hz, 6-H), 7, 01 (1H, dd, J = 9 a 2,5 Hz , 7-H), 4,38
(2H, q, OCH2CH3), 3,88 (3H, s, OCH3), 2,89 a 2,87 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH3 a 4-CH3) a 1,39 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%) 386 (60, M+), 290(100), 275(5), 262(4), 247(23), 219(8) a 145(9).
d) Spôsob výroby benzyl-(8-metoxy-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
0,139 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou 5-metoxyindolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 212 až 215 °C. výťažok zodpovedá 35 % teórie.
Analýza pre nájdené:
6,95 % N, vypočítané: 75,4 % C, 5,57 % H, 7,03 % N.
XH NMR δΗ([2H6]-DMSO): 11,29 (1H, s, 1-NH), 10,38 (1H, s, 5-NH), 7,88 (1H, s, 10-H), 7,65 (1H, d, J = 2,5 Hz, 9-H), 7,58 7,36 (5H, m, ArH), 7,32 (1H, d, J = 9 Hz, 6-H), 7,02 (1H, dd, J = 9 a 2,5 Hz, 7-H), 5,43 (2H, s, CH^Ph), 3,88 (3H, s, OCH3), 2,92 (3H, S, 4-CH3) a 2,89 (3H, S, 3~CH3)ppm. m/z (%) 398(73, M+), 290(100), 262(10), 247(15), 219(7) a 91(17).
e) Spôsob výroby etyl-(8-fluór-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
0,131 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou 5-fluorindolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 231 až 234 C. Výťažok zodpovedá 40,5 % teórie.
Analýza pre cigHi7FN2°2: nájdené: 70,5 % C, 5,3 % H, 8,4 % N, vypočítané: 70,4 % C, 5,28 % H, 8,64 % N.
XH NMR δΗ([2H6]-DMSO): 11,27 (1H, s, 1-NH), 10,64 (1H, s,
5-NH), 7,93 (1H, dd, J = 9 a 2,5 Hz, 9-H), 7,88 (1H, s, 10-H), 7,36 (1H, dd, J = 9 a 6 Hz, 6-H), 7,19 (1H, dt, J = 9 a 2,5 Hz, 7-H), 4,36 (2H, q, OCH2CH3), 2,88 (6H, s, 3-CH3 a 4-CH3) a 1,37 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%) 324 (50, M+), 278(100),
250(31), 220(10), 139(8), 125(7) a 111(8).
f) Spôsob výroby benzyl-(8-fluór-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
0,155 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa z 5-fluorindolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 217 až 219 “C. Výťažok zodpovedá 40 % teórie.
Analýza pre C24HigFN2O2:
nájdené: 74,6 % C, 4,95 % H, 7,3 % N, vypočítané: 74,6 % C, 4,96 % H, 7,25 % N.
1H NMR SH([2H6]-DMSO): 11,36 (1H, s, 1-NH), 10,86 (1H, s, 5-NH), 7,94 (1H, dd, J = 9 a 2,5 Hz, 9-H), 7,88 (1H, s, 10-H), 7,56 - 7,38 (5H, m, ArH), 7,39 (1H, dd, J = 9 a 4 Hz, 6-H),7,21 (1H, dt, J = 9 a 2,5 Hz, 7-H), 5,42 (2H, s, CH2Ph), 2,91 a2.90 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH3 a 4-CHg) ppm. m/z (%) 386(68,M
278(100), 249(22) a 91(43).
g) Spôsob výroby etyl-(3,4,6-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2karboxylátu)
0,206 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou 7-metylindolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 230 ’C (rozklad). Výťažok zodpovedá 64,4 % teórie.
Analýza pre C20H20N2°2: nájdené: 74,9 % C, 6,25 % H, 8,65 %N, vypočítané: 75,0 % C, 6,29 % H, 8,74 %N.
XH NMR δΗ([2H6]-DMSO): 11,20 (1H, s, 1-NH), 10,11 (1H, s, 5-NH), 7,89 (1H, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,84 (1H, s, 10-H),7,18 (1H, d, J = 7,5, 7-H), 7,01 (1H, t, J = 7,5 Hz, 8-H), 4,37(2H, q, OCH2CH3), 2,98 (3H, s, 4-CH3), 2,91 (3H, s, 3-CH3), 2,58 (3H, s, 6-CH3) a 1,34 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%) 320(54, M+) , 274(100), 246(30), 230(5), 137(9), 123(7) a 109(6).
h) Spôsob výroby benzyl-(3,4,6-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol2-karboxylátu)
0,167 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou 7-metylindolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 222 Výťažok zodpovedá 43,7 % teórie.
C (rozklad).
Analýza pre C25H22N2°2:
nájdené: 78,5 % C, 5,9 % H, 7,25 % N,
vypočítané: 78,5 % C, 5,80 % H, 7,33 % N.
1H NMR SH([2H6]-DMSO): 11 ,27 (1H, , s, 1-NH), 10,11 (1H, s,
5-NH), 7,89 (1H, d, J = 7 Hz '· t 9-H), 7, ,85 (1H, s, 10-H), 7,56 -
7,35 (5H, m, ArH), 7,18 (1H, d, J = 7 Hz, 7-H), 7 ,08 (1H, t, J,
8-H), 5,43 (2H, s, CH2Ph), 2, 99 (3H, s, 4-CH3), 2,93 (3H, s,
3-CHj) a 2,59 (3H, s, 6-CH-j) ppm. m/z (%) 382(71, M+) , 274(100), 246(19 ) a 91(22).
i) Spôsob výroby benzyl-/3-(2-metoxykarbonyletyl)-4-metylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu/
0,230 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa z indolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrrolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 211 až. 213 ’C. Výťažok zodpovedá 52,3 % teórie.
Analýza pre C27H24N2°4:
nájdené: 73,7 % C, 5,6 % H, 6,2 % N,
vypočítané: 73,6 % C, 5,49 % H, 6,36 % N.
XH NMR δΗ([2H6]-DMSO): 11 ,51 (1H, s, 1-NH), 10,71 (1H, s,
5-NH), 8,75 (1H, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,92 (1H, S, 10-H), 7,57 -
7,44 (7H, m, ArH, 6-H a 7-H), 7,18 (1H, t, J = 7,5 Hz, 8-H),
5,43 (2H, S , CH2Ph), 3,63 (3H, s, och3), : 3,59 (2H, , obzvlášť zle
viditeľné, t, CH2CH2CO), 2,88 (3H, S, 4· -CH3) a 2,65 (2H, t,
CH2CO) ppm. m/z (%) 440(100, M+ ) , 332(20), 290(47) a 91(57).
j) Spôsob výroby etyl-(3,4,5-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2karboxylátu)
0,140 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou (v rozsahu 2,65 mmol) N-metylindolu a 5-acetoxymetyl-438
-acetylpyrrolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 208 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 16 % teórie.
Analýza pre C20H20N2°2:
nájdené: 75,12 % C, 6,40 % H, 8,69 % N,
vypočítané: 74,98 % C, 6,29 % H, 8,74 % N.
1H NMR δΗ([1 2H6]-DMSO) : 11,28 (1H, S, 1-NH), 8,08 (1H, d, J
= 7,9 Hz, 9-H), 7,88 (1H, s, 10-H), 7,44 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,07
7, 17 (1H in, 8-H) , 4,36 (2H, q, CH2CH3), 4,01 (3H, S, 5-CH3),
3,13 (3H, s, 4-CH3), 2,90 (3H, s, 3-CH3) a 1,38 (3H, t, ch2ch3)
ppm. m/z ( %) 320(72, M+) , 274(100) , 245(16), 149(28) a 137(12).
v max (KBr kotúč)/cm“ 1 3329 a 1670.
k) Spôsob výroby benzyl-(3,4,5-trimetylpyrolo[ 3,2-b]-karbazol2-karboxylátu)
0,220 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou N-metylindolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu v toluéne pri teplote 55 ’C, katalyzované kyselinou toluén-4-sulfónovou.
Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 228 až 229 ’C. Výťažok zodpovedá 57 % teórie.
Analýza pre C25H22N2°2 ‘ °' 33 H20:
nájdené: 77,17 % C, 5,73 % H, 7,09 % N,
vypočítané: 77,31 % C, 5,88 % H, 7,21 % N.
XH NMR 6H([2H6]-DMSO): 11,28 (lHj - s, 1-NH), 8,03 (1H, d, J
= 7,5 Hz, 9-H), 7,88 (1H, S, 10-H), 7,56 - 7,34 (7H, m, ArH,
6-H, 7-H), 7,15 - 7,07 (1H, m, 8-H),.5,40 (2H, s, CH^Ph), 4,02 (3H, s, 5-CH3), 3,14 (3H, s, 4-CH3) a 2,91 (3H, s, 3-CH3) ppm. m/z (%) 382(72, M+), 291(4), 274(100) a 91 (34). Vmax (KBr kotúč)/cm_1 3337 a 1674.
1) Spôsob výroby etyl-(1,3,4-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
0,060 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou (v rozsahu 2,5 mmol) indolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu.
Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 188 až 189 °C.
Výťažok zodpovedá 7 % teórie.
Analýza pre C20H20N2°2:
nájdené: 74,86 % C, 6,32 % H, 8,65 % N,
vypočítané: 75,98 % C, 6,29 % H, 8,74 % N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 10,66 (1H, ’ S, 5-NH), 8,14 (1H, d, J
= 7,7 Hz, 9-H), 8,03 (1H, s, 10-H), 7,45 - 7,31 (2H, , m, 6-H,
7-H), 7,06 - 7,15 (1H, m, 8-H), 4,38 (2H, q, CH2CH3), 3,98 (3H,
s, 1-CH3), 2,91 (3H, s, 4-CH3), 2,83 (3H, s, 3-CH3) a 1,38 (3H,
t, ch2ch3) ppm. m/z (%) 320(M+,100), 306 (: 10), 292(30), , 2471 (8) a
231(10). Vm _v (KBr kotúč)/cm“1 3385 a d X 1657 •
m) Spôsob výroby benzyl-(1,3,4-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
0,240 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou ( v rozsahu 2,7 mmol) indolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 186 až 187 °C. Výťažok zodpovedá 28 % teórie.
Analýza pre C25H22N2°2: nájdené: 78,63 % C, 5,83 % H, 7,32 % N, vypočítané: 78,51 % C, 5,80 % H, 7,32 % N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 10,66 (1H, s, 5-NH), 8,14 (1H, d, J = 7,4 Hz, 9-H), 8,02 (1H, s, 10-H), 7,56 - 7,31 (7H, m, ArH, 6-H, 7-H), 7,06 - 7,15 (1H, m, 8-H), 5,41 (2H, s, CH2Ph), 3,98 (3H, s, 1-CH3), 2,90 (3H, s, 4-CH3) a 2,83 (3H, s, 3-CH3) ppm. m/z (%) 382(M+,100), 338(10), 291(44), 247(18) a 231(10). Vmax (KBr kotúč)/cm-1 3343 a 1697.
n) Spôsob výroby etyl-(1,3,4,5-tetrametylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
0,220 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou ( v rozsahu 2,2 mmol) N-metylindolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 165,5 až 167 “C (rozklad). Výťažok zodpovedá 30 % teórie.
Analýza pre c2iH22N2°2:
nájdené: 75,50 % C, 6,65 % H, 8,30 % N,
vypočítané: 75,47 % C, 6,63 % H, 8,38 % N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 8,15 (1H, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 8,07
(1H, s, 10-H), 7,50-7,38 (2H, m, 6-H, 7- -H), 7,09 - 7,19 (1H,
m, 8-H), 4,38 (2H, q, CH2CH3 ), 4, ,03 (3H, s, 5-CH3), 3,96 (3H , s,
1-CH3), 3,14 (3H, s, 4-CH3), 2,84 (3H, s, 3-CH3) a 1,39 (3H, t, CH2CH3) ppm. m/z (%) 334(100,M+), 306(18) a 245(6). vmax (KBr kotúč)/cm“1 1690 a 1528.
o) Spôsob výroby benzyl-(1,3,4,5-tetrametylpyrolo[ 3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
0,070 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou (v rozsahu 1,4 mmol) N-metylindo.lu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 196 až 198 ’C. Výťažok zodpovedá 13 % teórie.
Anál ýza pre C26H24N2°2:
ná jd ené : 78,45 % C, 6,16 % H, 6,94 % N f
vypo čít. ané: 78,76 % C, 6,10 % H, 7,07 % N •
NMR δΗ([2H6]-DMSO): 8,15 (1H, d, J = 7,8 HZ, 9-H), 8,07
(1H, s, 10-H), 7,59 - 7,29 (7H, m, ArH, 6-H, 7-H), 7,10 - 7,20
(1H, m, 8-H), 5,42 (2H, S, CH2 Ph), 4,03 (3H, s, 5-CH3), 3,97
(3H, s, 1-CH3), 3,13 (3H, s, 4- CH3) a 2, 83 (3H, s, 3-CH3) ppm.
m/z (% ) 396(100, M+), 305(38), 245(16) a 235(10). vmax (KBr
kotúč)/cm 1 1696 a 1529.
p) Spôsob výroby benzyl-/3,4-dimetyl-5-(4-toluénsulfonyl)pyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu/
0,012 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou (v rozsahu 0,6 mmol) N-(4-toluénsulfonyl)indolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 270 'C. Výťažok zodpovedá 4 % teórie.
Analýza pre C31H26N2°4S: nájdené: 70,83 % C, 5,01 % H, 5,23 % N, vypočítané: 71,24 % C, 5,01 % H, 5,36 % N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 11,58 (1H, s, N-H), 8,28 - 8,08 (3H, m, 6-H, 9-H, 10-H), 7,66 - 7,21 (11H, m, ArH, TsH, 7-H, 8-H), 5, 40 (2H, S, CH2Ph), 3,04 (3H, S, 4-CH3), 2,88 (3H, S, 3~CH3) a 2,20 (3H, s, Ts-CH3) ppm. m/z (%) 523(30, (M++l)), 446(20),
367(30), 348(56), 33(100), 295(30) a 274(90). vmax (KBr kotúč)/cm-1 3358 a 1666.
q) Spôsob výroby etyl-(7-acetoxy-3,4-dimetyl-6-metoxy-pyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa reakciou 6-acetoxy-7-metoxyindolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu. Táto zlúčenina má teplotu topenia 241 až 244 °C. Výťažok zodpovedá 7 % teórie.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 8,59 (1H, široký singlet, NH) , 7,78 d, J = 8 ch2ch3),
4-CH3 a ppm. m/z
263(21) a 87(73). vmax (metan°l)/nm (nájdené: M+, 394, (1H, široký singlet, NH), 7,76 (1H, s, 10-H), 7,74 (1H, Hz, 9-H), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz, 8-H), 4,44 (2H, q, 4,04 (3H, s, 6-OCH3), 2,96 a 2,92 (2 x 3H, 3 x s, 3-CH3), 2,42 (3H, s, 7-CH3COO) a 1,46 (3H, t, CH2CH3) (%) 394(100, M+), 352(47), 348(33), 306(87) vmax (nujol)/cm-1 3413, 3341, 1739
405, 386, 339, 325, 305, 269, 240
1529, pre C22H22N2°5 vypočítané 394,1529).
r a 1675.
a 2 26,
r) Spôsob výroby etyl-(9-metoxy-3,4,5-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa reakciou 4-metoxy-1-metylindolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrrolu. Táto zlúčenina má teplotu topenia 263 až 266 “C.
Analýza pre C2iH22N2°3: nájdené: 71,84 % C, 6,34 % H, 7,91 % N, vypočítané: 71,98 % C, 6,33 % H, 7,99 % N.
XH NMR δΗ([2H6]-DMSO): 8,60 (1H, široký singlet, NH), 8,15 (1H, s, 10-H), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz, 7-H), 6,95 (1H, d, J = 8
Hz, 6-H), 6,66 (1H, d, J = 8 Hz, 8-H), 4,43 (2H, q, OCH2CH3),
4,10 a 4,04 (2 x 3H, 2 x s, N-CH3 a OCH3), 3,19 (3H, S, 4-CH3),
2,98 (3H, s, -3-CH3) a 1,46 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%) 350(74,
M+), 304(100), 276(17), 223(10) a 152(19).
s) Spôsob výroby benzyl-(8-chlór-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
0,069 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou 5-chlórindolu a 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 215 až 220 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 17 % teórie.
Analýza pre C24H19C1N2°2: nájdené: 71,42 % C, 4,96 % H, 7,11 % N, vypočítané: 71,55 / C, 4,75 % H, 6,95 % N.
XH NMR SH([2H6]-DMS0): 11,39 (1H, s, 1-NH), 10,84 (1H, s, 5-NH), 8,17 (1H, s, 9H), 7,93 (1H, s, 10-H), 7,54 (1H, J = 7 Hz,
7-H), 7,48 - 7,34 (6H, m, ArH a 6-H), 5,42 (2H, s, CH2Ph) a 2,88 (6H, s, 3-CH3 a 4-CH3) ppm. m/z (%) 402(30, M+), 358(5),
294(65), 267(25) a 91(100).
I
Matečné lúhy z kryštalizácie sa podrobia veľmi rýchlej chromatografii na oxide kremičitom. Eluovaním zmesí etylacetátu a petroéteru sa pritom získa ďalšia zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá sa kryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 0,030 g vyrábanej zlúčeniny, čo zodpovedá výťažoku 7 % teórie, a ďalej
3-(3'-acetyl-5'-benzyloxykarbonyl-4'-metylpyrol-2'-ylmetyl)-5-chlórindol vo forme krémovo sfarbených kryštálov s hmotnosťou
0,152 g, zodpovedá ktorý má teplotu 36 % teórie. topenia 141 až 143 C. Výťažok
Analýza pre C24H21C1N2O3:
nájdené: 68,20 % C, 5,18 % H, 6,60 % N,
vypočítané: 68,49 % C, 5,03 % H, 6,65 % N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 8 ,72 (1H, s, ľ-NH), 8,26 (1H, s,
1-NH), 7, 38 (1H, d, J = 2 Hz f 4-H) , 7,35 (6H, m, ArH a 6-H),
7,18 (1H, dd, J = 8 a 2 Hz, 2 -H) , 7,09 (1H, d, J = 2 Hz, 2-H),
5,23 (2H, s, CH2Ph), 4,39 (2H, s, 3-CH2 ), 2,64 (3H, s, 4 '-CH3) a
2,52 (3H, s, CH3CO) ppm. m/z (%) 420(20, M+), 405(10), 311(20) ,
151(15) a 91(100) .
t) Spôsob výroby etyl-(3,4-dimetyl-8-hydroxypyrolo[3,2- b]-kar-
bazol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa reakciou 5-hydroxyindolu s 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrrolom a kryštaluje sa z metanolu. Zlúčenina má teplotu topenia 250 °C (rozklad).
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 11,11 (1H, s, 1-NH), 10,21 (1H, s, 5-NH), 8,83 (1H, S, OH), 7,73 (1H, s, 10-H), 7,37 (1H, d, J =
2,5 Hz, 9-H), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz, 6-H), 6,87 (1H, dd, J = 8 a 2,5, 9-H), 7,21 (2H, q, OCH2CH3), 2,87 (3H, s, 4-CH3), 2,84 (3H, s, 3-CH3) a 1,38 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%) 322(69, M+), 276(100), 248(24), 220(3) a 138(15), (nájdené: M+, 322,1322, pre C19H18N2°3 vypočítané 322,1317).
Z reakčnej zmesi sa tiež izoluje 3-(3'-acetyl-5'-etoxykarbonyl-4 ' -metylpyrol-2 ' -ylmetyl ) -5-hydroxyindol . Táto zlúčenina má teplotu topenia 99 až 102 °C.
Analýza pre C19H20 N2°4:
nájdené: 66,89 % C, 6,17 % H, 8,03 % N,
vypočítané: 67,04 % C, 5,92 % H, 8,23 % N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 8,84 (1H, s, ľ-NH), 8,14 (1H, s,
1- NH), 7,20
2- H), 6,81
Hz, 6-H),
4,21 (2H,
3'-COCH3)
325(44), 2
147(20) a 1
Hz, 7-H),
Hz, 4-H), singlet, 2,58 (3H,
7,10 (1H, d,
6,79 (1H, dd,
5-OH), 4,31 s, 4'-CH3),
u) Spôsob výroby benzyl-(3,4-dimetyl-7-fluórmetylpyrrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu) a benzyl-(3,4-dimetyl-8-fluór-pyrrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčeniny pomenované v nadpise sa získajú ako zmes izomérov, reakciou 6-fluórindolu s 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolom. Chromátografické delenie poskytne 0,139 g [3,2-b]-izoméru, ktorý má teplotu topenia 205 °C (rozklad) vo výťažku zodpovedajúcom 36 % teórie.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 11,32 (1H, s, 1-NH), 10,85 (1H, s, 5-NH), 8,08 (1H, dd, J = 9 a 6 Hz, 9-H), 7,86 (1H, s, 10-H), 7,57 = 7,35 (5H, m, ArH), 7,12 (1H, dd, J = 10 a 2 Hz, 6-H),
6,90 (1H, dt, J = 9 a 2 Hz, 8-H), 5,43 (2H, s, CH2Ph), 2,91 (3H, s, 3-CH3) a 290 (3H, s, 4-CH3) ppm. m/z (%) 386(55, M+), 342(5), 295(4), 278(100), 249(45), 236(20), 222(25) a 91(95), (nájdené:
MH+, 387,1509, pre C24H20FN2°2 vypočítané 387,1509).
Delením sa získa [2,3-b]izomér, ktorý má teplotu topenia 190 až 193 °C.
XH NMR δΗ([2H6]-DMSO): 8,54 (1H, široký singlet, 1-NH),
8,10 (1H, dd, J = 9a 6 Hz, 5-H), 7,87 (1H, široký singlet, 9-NH), 7,51 - 7,34 (5H, m, ArH), 7,34 (1H, s, 10-H), 7,22 (1H, dd, prekryté 10-H, 8-H), 6,93 (1H, dt, J = 2 a 9 Hz, 6-H), 5,41 (2H, s, CH2Ph), 3,20 (3H, s, 4-CH3) a 3,00 (3H, s, 3-CH3) ppm. m/z (%) 386(100, M+), 295(12), 278(96), 250(27), 236(7), 222(8) a 91(59), (nájdené: M+, 386, 1433, pre C24H19FN2°2 vypočítané
386,1431) .
v) Spôsob výroby etyl-(3,4-dimetyl-7-fluórmetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu) a etyl-(3,4-dimetyl-8-fluórpyrrolo[2,3-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčeniny pomenované v nadpise sa získajú ako zmes izomérov reakciou 6-fluórindolu s 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolom. Chromatografické oddelenie poskytne [3,2-b]izomér, ktorý sa kryštalizuje z dichlórmetánu. Získaná zlúčenina má teplotu topenia 231 až 234 °C.
Analýza pre cigHi7FN2O2: nájdené: 70,45 % C, 5,53 % H, 8,66 %N, vypočítané: 70,36 % C, 5,28 % H, 8,64 %N.
1H NMR δΗ([2H6J-DMSO): 11,27 (1H, široký singlet, 1-NH),
10,82 (1H, široký singlet, 5-NH), 8,90 (1H, dd, J = 9 a 6Hz,
9-H), 7,85 (1H, s, 10-H), 7,12 (1H, dd, J = 10 a 2 Hz,6-H),
6,89 (1H, dt, J = 2 a 9 Hz, 8-H), 4,37 (2H, g, OCH2CH3), 2,89 (6H, s, 4-CH3), 1,39 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%) 324(60, M+) , 278(100), 250(34), 222(10) a 139(7), (nájdené: M+, 324,1267, pre C19H17FN2°2 vypočítané 324,1274).
Delením sa d’alej získa [ 2,3-b] izomér, ktorý má teplotu topenia 262 až 265 °C.
NMR δΗ( [2H6]-DMS0) : 11,14 (1H, široký singlet, 1-NH),
11,06 (1H, široký singlet, 9-NH), 8,12 (1H, dd, J = 6 a 9 Hz, 5-H), 7,19 (1H, s, 10-H), 7,15 (1H, dd, J = 10 a 2 Hz, 8-H), 6,92 (1H, dt, J = 2 a 9 Hz, 6-H), 4,36 (2H, q, 0CH2CH3), 3,13 (3H, s, 4-CH3), 2,93 (3H, s, 3-CH3) a 1,39 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%) 324(72, M+), 278(100), 250(39), 222(9), 139(6) a 125(7), (nájdené: M+, 324,1280, pre CigH17FN2O2 vypočítané 324,1274).
w) Spôsob výroby etyl-(3,4-dimetyl-9-hydroxymetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu) a etyl-(3,4-dimetyl-5-hydroxypyrolo[2,3-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčeniny pomenované v nadpise sa získajú ako zmes izomérov reakcií 4-hydroxyindolu s 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolom. Chromatografické delenie poskytne [3,2-b]izomér, ktorý sa kryštalizuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru, a ktorý má teplotu topenia 260 až 262 °C (rozklad).
NMR SH((2H6]-DMSO): 11,13 (1H, s, 1-NH), 10,56 (1H, s, 5-NH) , 10,00 (1H, s, OH), 8,02 (1H, s, 10-H), 7,12 (1H, t, J =
7,5 Hz, 7-H), 6,83 (1H, d, J = 7,5 Hz, 6-H), 6,48 (1H, d, J =
7,5 Hz, 8-H), 4,39 (2H, q, OCH2CH3), 2,87 (3H, s, 4-CH3), 2,85 (3H, s, 3-CH3) a 1,38 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%) 322(61, M+), 276(100), 248(20), 219(5) a 138(11), (nájdené: M+, 322,1305, pre C19H18N2°3 vypočítané 322,1317).
Delenie ďalej poskytne [2,3-b]izomér, ktorý sa nechá kryštálováť z etylacetátu, a ktorý má teplotu topenia 251 až 254 ° C (rozklad).
1H NMR δΗ([2H6)-DMSO): 10,95 (1H, s, 1-NH), 10,85 (1H, s, 9-H), 9,89 (1H, s, OH), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz, 7-H), 7,07 (1H, s, 10-H), 6,77 (1H, d, J = 7,5 Hz, 8-H), 6,52 (1H, d, J = 7,5
Hz, 7-H), 4,32 (2H, q, OCH2CH3), 3,44 (3H, s, 4-CH3), 2,92 (3H, s, 3-CH3) a 1,37 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%) 322(65, M+), 276(100), 248(88), 219(15), 205(10), 191(10), 178(5), 165(5),
138(10) a 115(10), (nájdené: M+, 322,1317, pre CigHlgN2O3 vypočítané 322,1317).
x) Spôsob výroby etyl-(6,9-dimetoxy-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu) a etyl-(5,8-dimetoxy-3,4-dimetylpyrolo[2,3-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčeniny pomenované v nadpise sa získajú ako zmes izomérov reakciou 4,7-dimetoxyindolu s 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrolom. Chromatografické delenie poskytne [3,2-b]izomér, ktorý má teplotu topenia 256 až 258 °C. Výťažok zodpovedá 13,7 % teórie.
Analýza pre c2iH22N2°4: nájdené: 68,98 % C, 6,23 % H, 7,89 % N, vypočítané: 68,84 % C, 6,05 % H, 7,65 % N.
ΧΗ NMR δΗ([2H6]-DMSO): 8,58 (1Η, s, široký singlet, NH), 8,08 (1H, s, 10-H), 7,84 (1H, široký singlet, NH), 6,82 (1H, d, J = 8 Hz, 7-H), 6,50 (1H, d, J = 8 Hz, 8-H), 4,43 (2H, q,
OCH2CH3), 4,05 (3H, s, 9-OCH3), 3,98 (3H, s, 6-OCH3), 2,96 (3H, s, 4-CH3), 2,92 (3H, s, 3-CH3) a 1,44 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%) 366(73, M+), 326(100), 305(11), 290(11), 277(23), 262(15),
183(10), 160(17), 152(19) a 131(7). vmax (nujol)/cm-1 3474, 3323 a 1674. lambdamax (metanol)/nm 415, 387, 344, 330(posun),
305(posun), 266, 246 a 220.
Delením sa ďalej získa [2,3-b]izomér, ktorý má teplotu topenia 193 až 195 “C. Výťažok zodpovedá 9,3 % teórie..
Analýza pre C21H22N2°4: nájdené: 69,03 % C, 6,29 % H, 7,42 % N, vypočítané: 68,84 % C, 6,05 % H, 7,65 % N.
1H NMR δΗ( [ 2H6 ]-DMSO) : 8,44 (1H, s, široký singlet, NH)', 8,10 (1H, široký singlet, NH), 7,06 (1H, s, 10-H), 6,82 (1H, d, J = 8 Hz, 7-H), 6,56 (1H, d, J =8 Hz, 6-H), 4,40 (2H, q, OCH2CH3), 3,98 (3H, s, OCH3), 3,97 (3H, s, OCH3), 3,42 (3H, s, 4-CH3), 3,00 (3H, s, 3-CH3) a 1,43 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%)
366(100, M+), 320(82), 292(20), 277(24), 262(10), 183(14),
160(28), 131(3). vmax (nujol)/cm“1 3457, 3345 a 1660. lambdamax (metanol)/nm 381, 365, 293, 247 a 219.
y) Spôsob výroby etyl-(7-metoxy-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu) a etyl-(7-metoxy-3,4-dimmetylpyrolo[2,3-b]-karbazol-2-karboxylátu)
I
Zlúčeniny pomenované v nadpise sa získajú ako zmes izomérov, reakciou 6-metoxyindolu s 5-acetoxymetyl-4-acetylpyrrolom. Veľmi rýchla chromátografia na oxide kremičitom, pri eluovaní zmesou etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1:1, poskytne [3,2-b]izomér, ktorý sa nechá kryštalovať zo zmesi etylacetátu a cyklohexánu, a ktorý má teplotu topenia 239 až 241 ’C (rozklad).
XH NMR δΗ([2H6]-DMSO): 11,09 (1Η, S, 1-NH), 10,49 (1H, s, 5-NH), 7,91 (1H, d, J = 8,7 Hz, 9-H), 7,73 (1H, s, 10-H), 6,88 (1H, d, J = 2,3 Hz, 6-H), 6,68 (1H, dd, J = 8,7 a 2,3 Hz, 8-H) ,
4,35 (2H, q, OCH2CH3), 3,84 (3H, S, 7-OCH3), 2,87 (3H, S,
3- CH3), 2,86 (3H, s, 4-CH3) a 1,37 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%)
336(84, M+), 290(100), 262(32), 247(16) a 219(16). vmax (KBr kotúč)/cm_1 3342, 1674 a 1628.
Delením sa ďalej získa [2,3-b]izomér, ktorý sa nechá kryštalizovať z etylacetátu a cyklohexánu, a ktorý má teplotu topenia 260 ’C (rozklad).
XH NMR δΗ([2H6]-DMSO): 10,98 (1H, s, 1-NH), 10,74 (1H, s, 9-NH), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz, 5-H), 7,13 (1H, s, 10-H), 6,87 (1H, d, J = 2,7 Hz, 8-H), 6,70 (1H, dd, J = 8,7 a 2,7 Hz, 6-H),
4,34 (2H, q, OCH2CH3), 3,83 (3H, s, 7-OCH3), 3,10 (3H, s,
4- CH3), 2,91 (3H, s, 3-CH3) a 1,37 (3H, t, OCH2CH3) ppm. m/z (%)
336(56, M+), 290(70), 262(26), 145(16), 129(14). vmax (KBr kotúč)/cm-1 3379, 3339 a 1663.
z) Spôsob výroby etyl-(3-etyl-4-metylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
0,956 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa získa reakciou (v rozsahu 11 mmol) indolu s etyl-(5-acetoxymetyl-4-acetyl-3-etylpyrol-2-karboxylátom), po rekryštalizácii z toluénu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 248 až 249 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 27 % teórie.
Analýza pre C20H20N2°2:
nájdené: 74,93 % C, 6,35 % H, 8, 60 % N,
vypočítané: 74,98 % C, 6,29 % H, 8, 74 % N.
XH NMR δΗ([2h6]-dmso) J 11, 27 (1H, s, N-H), 10,63 (1H, s
5-NH), 8,09 (1H, d, J = 8 HZ , 9 -H) , 7, 93 (1H, s, 10-H), 7,31
7,47 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,09 (1H, ddd, J = 8, 5,5 a 2 Hz, 8-H),
4,40 (2H, q, J =7 Hz, CO2CH2), 3,37 (2H, q, J = 7 Hz, 3-CH2),
2,91 (3H, s, 4-CH3), 1,41 (3H, t, J = 7 Hz, CO2CH2CH3), 1,30 (3Η, t, J = 7,5 Hz, 3-CH2CH3) ppm.m/z (%) 320(100, M+), 274(96). v__,v (KBr kotúč)/cm-1 3344, 3327, 1680, 1664, 1238.
lllcLX
Príklad 5
Spôsob výroby kyseliny pyrolof3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej , všeobecný postup
K roztoku benzyl(pyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu) v 10 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 50 mg 10% paládia na uhlí. Reakčná zmes sa hydrogenuje pri teplote miestnosti pri tlaku 100 kPa. Potom, čo ustane absorbcia vodíka, katalyzátor sa odfiltruje cez rozsievkovú zeminu (Celíte) a dobre premyje tetrahydrofuránom. Spojené filtráty sa odparia pri zníženom tlaku. Kryštalizácia výslednej tuhej látky z acetónu, metyletylketónu alebo vodného metanolu poskytne kyselinu pyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovú ako žlté kryštály.
a) Spôsob výroby kyseliny 3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej
Získa sa 0,234 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 237 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 84,3 % teórie.
-’-H NMR δΗ( [2H6 J-DMSO): 12,74 (1H, široký singlet, CO2H) ,
11,13 (1H, s, 1-NH), 10,60 (1H, s, 5-NH), 8,05 (1H, d, J = 7,5
Hz, 9-H), 7,87 (1H, s, 10-H), 7,42 (1H, d, J = 7,5 Hz, 6-H),
7,36 (1H, t, J = 7,5 Hz, 7-H), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz, 8-H),
2,92 a 2,91 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH3 a 4-CH3) ppm. m/z (%) 278(30, M+), 260(39), 234(100), 218(19), 204(8), 167(8), 149(16),
130(10) a 117(25), (nájdené: M+, 278,1060, pre C17H14N2O2 vypočítané 278,1055).
b) Spôsob výroby kyseliny 8-fluór-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej
Získa sa 0,0845 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 236 až 239 ’C. Výťažok zodpovedá 85,6 % teórie.
1H NMR δΗ([2H6]-DMS0): 12,80 (1H, široký singlet, CO2H),
11,19 (1H, s, 1-NH), 10,60 (1H, s, 5-NH), 7,91 (1H, dd, J = 9 a
2,5 Hz, 9-H), 7,86 (1H, s, 10-H), 7,37 (1H, dd, J = 9 a 4 Hz, 6-H), 7,20 (1H, dt, J = 9 a 2,5 Hz, 7-H), 2,89 (6H, S, 2 X CH3) ppm. m/z (%) 296(51,M+), 278(71), 252(100), 250(37), 236(19),
222(13), 139(22), 125(36) a 111(28), (nájdené: M+, 296,0960, pre C17H13FN2O2 vypočítané 296,0961).
c) Spôsob výroby kyseliny 3,4,6-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej
Získa sa 0,065 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 230 ’C (rozklad). Výťažok zodpovedá 85 % teórie.
Analýza pre ci8H16N2°2: nájdené: 74,2 % C, 5,55 % H, 9,4 % N, vypočítané: 74,0 % C, 5,52 % H, 9,58 % N.
XH NMR δΗ((2H6]-DMSO): 12,80 (1H, široký singlet, CO2H),
11,01 (1H, s, 1-NH), 10,08 (1H, s, 5-NH), 7,90 (1H, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,82 (1H, s, 10-H), 7,16 (1H, d, J = 7,5 Hz, 7-H), 7,01 (1H, t, J = 7,5 Hz, 8-H), 2,97 (3H, s, 4-CH3), 2,92 (3H, s, 3-CH3) a 2,58 (3H, s, 6-CH3) ppm. m/z (%) 292(72, M+), 274(100), 246(50), 230(11), 137(25), 122(24) a 109(30).
d) Spôsob výroby kyseliny 3-(2-metoxykarbonyletyl)-4-metylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej
I
Získa sa 0,0673 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má
teplotu teórie. topenia 255 ’C (rozklad). Výťažok zodpovedá 84,6
Analýza pre nájdené: vypočítané: c20h 68,4 68,6 18N2°4: % C, 5,3 % C, 5,18 % H, 7,75 % % H, 8,00 % N, N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 12,88 (1Η, široký singlet, CO2H), 11,34 (1H, s, 1-NH), 10,65 (1H, s, 5-NH), 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,88 (1H, s, 10-H), 7,42 (1H, d, J = 7,5 Hz, 6-H),
7,36 (1H, t, J = 7,5 Hz, 7-H), 7,07 (1H, t, J = 7,5 Hz, 8-H), 3,66 (3H, s, 0CH3), 3,63 (2H, čiastočne nezreteľné t, CH2CH2CO), 2,89 (3H, s, 4-CH3), 2,66 (2H, t, CH2CO) ppm. m/z (%) 350(100, M+), 332(17), 306(30), 290(63), 272(22), 259(32) a 233(47).
e) Spôsob výroby kyseliny 1,3,4-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej
Získa sa 0,060 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, teplota topenia 215 až 216 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 44 % teórie.
Analýza pre cigH16N2O2: nájdené: 73,69 % C, 5,51 % H, 9,41 % N, vypočítané: 73,95 % C, 5,52 % H, 9,58 % N.
•^H NMR δΗ( [ 2H6 3-DMSO) : 12,94 (1H, široký singlet, COOH),
10,63 (1H, s, 5-NH), 8,13 (1H, d, J = 7,9 Hz, 9-H), 8,00 (1H, s, 10-H), 7,45 - 7,30 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,14 - 7,04 (1H, m, 8-H),
3,99 (3H, s, 1-CH3), 2,91 (3H, s, 4-CH3) a 2,85 (3H, s, 3-CH3) ppm. m/z (%) 292(95, M+), 275(10), 247(40), 232(30), 180(100) a
135(100). vmax(KBr kotúč)/cm-1 3375, 2930 a 1709.
f) Spôsob výroby kyseliny 3,4,5-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej
Získa sa 0,015 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, teplota topenia 239 až 240 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 18 % teórie.
Analýza pre C18H16N2°2:
nájdené: 74,11 % C, 5,38 % H, 9,39 % N,
vypočítané: 73,95 % C, 5,52 % H, 9,58 % N.
1H NMR δΗ([2h 6]-DMS°)· 11,15 (1H, . S, 1-NH), 8,04 (1H, d, J
= 7,5 Hz, 9-H), 7,88 (1H, s, 10-H), 7,48 - 7,41 (2H, m, 6—H,
7-Η), 7,17 - 7,06 (1Η, m, 8-H), 4,03 (3H, s, 5-CH3), 3,16 (3H, s, 4-CH3) a 2,93 (3H, s, 3-CH3) ppm. m/z (%) 292(90, M+),
274(75), 232(70), 197(35), 181(60), 149(30) a 130(100). Vmax (KBr kotúč)/cm”3 3454, 2926 a 1670.
g) Spôsob výroby kyseliny 1,3,4,5-tetrametylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej
Získa sa 0,030 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, teplota topenia 215 až 217 “C (rozklad). Výťažok zodpovedá 32 % teórie.
Analýza pre ci9Hi8N2°2: nájdené: 74,44 % C, 6,00 % H, 9,14 % N, vypočítané: 74,49 % C, 5,92 % H, 9,14 % N.
•J-H NMR δΗ( [ 2H6]-DMSO) : 12,98 (1H, široký singlet, COOH) ,
8,14 (1H, d, J = 7,6 Hz, 9-H), 8,04 (1H, s, 10-H), 7,48 = 7,38 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,18 - 7,08 (1H, m, 8-H), 4,01 (3H, s,
5-CH3), 3,97 (3H, s, 1-CH3), 3,12 (3H, s, 4-CH3) a 2,84 (3H, s,
3-CH3) ppm. m/z (%) 306(100, M+), 279(25), 232(38), 197(34),
181(80) a 149(25). vffiax (KBr kotúč)/cm_1 1935 a 1659.
h) Spôsob výroby kyseliny 3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2karboxylovej
500 mg (1,6 mmol) etylesteru v 15 ml vody a 35 ml metanolu sa varí pod spätným chladičom a potom pridá dostatok metanolu, aby sa dosiahlo rozpustenie tuhej fázy. K reakčnej zmesi sa pridá 5,32 g (16 mmol) uhličitanu cezného a zmes sa varí pod spätným chladičom pod dusíkovou atmosférou počas 18 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a získa sa približne 20 ml roztoku, ktorý sa uvedie na hodnotu pH 3 prídavkom 0,1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej, čím sa vyzráža zlúčenina pomenovaná v nadpise. Filtráciou, premytím vodou a vysušením pri zníženom tlaku sa získa 437 mg analyticky čistej vyrábanej zlúčeniny, ktorá je spektroskopicky identická so zlúčeninou získanou v príklade 5a. Výťažok zodpovedá 96 % teórie.
Príklad 6
Spôsob výroby esterov kyseliny pyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej, všeobecný postup
1,0 mmol kyseliny pyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej a 1,1 mmol N,N'-karbonyldiimidazolu sa rozpusti v čerstvo destilovanom tetrahydrofuráne pod dusíkovou atmosférou. Výsledná suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti počas aspoň 1 hodiny a ukončenie konverzie kyseliny na imidazolidový medziprodukt sa overí chromatografiou na tenkej vrstve. V jedinej dávke sa pridá alkohol alebo fenol v množstve 1,5 až 2,0 mol, to znamená v prebytku, a výsledná zmes sa varí pod spätným chladičom až chromatografia na tenkej vrstve ukáže úplné spotrebovanie imidazolového medziproduktu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a potom rekryštalizáciou.
a) Spôsob výroby fenyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa reakciou imidazolidového medziproduktu s fenolom. Chromatografia (eluovanie zmesou 10 % acetónu a 90 % petrolétereru) s nasledujúcou rekryštalizáciou zo zmesi acetónu a petroléteru poskytne oranžovú kryštalickú látku s hmotnosťou 0,230 g, ktorá má teplotu topenia vyššiu ako 230 ’C (rozklad). Výťažok zodpovedá 65 % teórie.
Analýza pre C23H18N2O2: nájdené: 78,17 % C, 5,09 % H, 7,77 % N, vypočítané: 77,95 % C, 5,12 % H, 7,90 % N.
1H NMR SH([1 2H6]-DMSO): 11,55 (1H, s, 1-NH), 10,64 (1H, s, 5-NH), 8,10 (1H, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,94 (1H, s, 10-H), 7,30 7,58 (7H, m, PhH, 6-H, 7-H), 7,09 (1H, ddd, J = 7,5, 5,5, 2 Hz, 8-H) a 2,97 a 2,95 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH3 a 4-CH3) ppm. m/z (%)
355(40, M+). vmax (KBr kotúč)/cm-1 3396, 1701 a 1180.
b) Spôsob výroby (2-dimetylamíno)etyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa reakciou imidazolidového medziproduktu s (2-dimetylamino)etanolom. Chromátografia (eluovanie zmesou 10 % metanolu a 90 % dichlórmetánu) poskytne žltú tuhú látku s hmotnosťou 0,350 g. Výťažok zodpovedá 99 % teórie. Rekryštalizáciou časti produktu z dichlórmetánu sa získa žltá kryštalická látka, ktorá má teplotu topenia 174;0 až 175,7 °C (rozklad).
Analýza pre C21H23N3°2 * 0,15 CH2C12: nájdené: 70,46 % C, 6,48 % H, 11,76 % N, vypočítané: 70,29 % C, 6,45 % H, 11,55 % N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 11,18 (1H, s, 1-NH) 10,60 (1H, s,
5-NH), 8,07 (1H, d, J = 8 Hz, 9-H), 7,89 (1H, s, 10-H), 7,30 7,43 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,09 (1H, ddd, J = 8,6, 2,5 Hz, 8-H),
4,41 (2H, t, J = 6 HZ, OCH2), 2,91 (6H, s, 3-CH3 a 4-CH3), 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz, NCH2) a 2,27 (6H, s, N(CH3)2) ppm. m/z (%) 350(46, M+l)+), 261(68) a 133(100 ) . vmax (KBr kotúč)/cm-1 3377, 1661 a 1238.
c) Spôsob výroby (3-dirnetylamino)fenyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa reakciou imidazolidového medziproduktu s (3-dimetylamino)fenolom. Chromátografia (eluovanie zmesou 10 % etylacetátu a 90 % toluénu) s nasledujúcou rekryštalizáciou z etýlacetátu poskytne žltú kryštalickú látku s hmotnosťou 0,272 g, ktorá má teplotu topenia 240 až 242 “C (rozklad). Výťažok zodpovedá 72 % teórie.
Analýza pre C25H23N3°2: nájdené: 75,37 % C, 5,71 % H, 10,36 % N, vypočítané: 75,55 % C, 5,83 % H, 10,57 % N.
1H NMR δΗ([2H6)-DMSO): 11,49 (1Η, s, 1-NH), 10,64 (1H, s, 5-NH), 8,08 (1H, d, J = 8 Hz, 9-H), 7,91 (1H, s, 10-H), 7,34 7,48 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,27 (1H, t, J = 8 Hz, 5'-H), 7,10 (1H, ddd, J = 8, 6, 2 Hz, 8-H), 6,56 - 6,70 (3H, m, 2'-H, 4'-H, 6'-H), 2,96 (3H, s) a 2,94 (9H, s, 3-CH3, 4-CH3, N(CH3)2) ppm. m/z (%) 398(38, (M+l)+), 261(25), 232(21) a 217(100). vmax (KBr kotúč)/cm-1 3350, 1674 a 1610 a 1232.
d) Spôsob výroby 3-pyridyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa reakciou imidazolidového medziproduktu s 3-hydroxypyridínom. Chromatografia (eluovanie zmesou 50 % etylacetátu a 50 % petroléteru) s nasledujúcou rekryštalizáciou z acetónu poskytne žltú kryštalickú látku s hmotnosťou 0,230 g, ktorá má teplotu topenia vyššiu ako 270 C (rozklad). Výťažok zodpovedá 65 % teórie.
Analýza pre C22H17N3°2 . 0,2 H2O:
nájdené: 73,88 % C, 4,76 % H, 11,50 % N, vypočítané: 73,61 % C, 4,89 % H, 11,71 % N.
1H NMR
5-NH), 8,63
6'-H), 8,10 δΗ([2H6]-DMS0): 11,59 (1H, s, 1-NH), 10,65 (1H, s, (1H, d, J = 2, 2'-H), 8,55 (1H, dd, J = 4, 1 Hz, (1H, d, J =8 Hz, 9-H), 7,90 (1H, s, 10-H), 7,86 (1H, ddd, J = 8, 3, 1 Hz, 5'-H), 7,58 (1H, dd, J = 8, 5 Hz, 4' H), 7,32 - 7,45 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,09 (1H, ddd, J = 8, 6, 2
Hz, 8-H) a 2,97 a 2,94 (2 x 3H, 2 X S, 3-CH3 a 4-CH3) ppm. m/z (%) 356(15, (M+l)+). vmax (KBr kotúč)/cm_1 3377, 1715 a 1173.
e) Spôsob výroby 4-karbamoylfenyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-bJ-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa reakciou imidazolidového medziproduktu s 3-hydroxybenzamidom. Rekryštalizáciou z etanolu sa získa žltý prášok a znečistený zvyšok. Tento zvyšok sa ďalej čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pri eluovani zmesou 5 % metanolu a 95 % dichlórmetánu a potom 10 % metanolu a 90 % dichlórmetánu, a potom rekryštalizáciou z etanolu. Získa sa 0,262 g pripravovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia vyššiu ako 250 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 66 % teórie.
Analýza pre C24H19N3°3 ‘ 0,2 H20: nájdené: 71,72 % C, 4,81 % H, 10,26 % N, vypočítané: 71,88 % C, 4,88 % H, 10,48 % N.
XH NMR δΗ( [2H6]-DMSO) : 11,56 (1H, s, 1-NH) , 10,63 (1H, s, 5-NH), 7,90 - 8,12 (5H, m, 9-H, 10-H, 3'-H, 5’-H, amidový N-H), 7,33 - 7,49 (5H, m, 6-H, 7-H, 2'-H, 6'-H, amidový N-H), 7,09 (1H, ddd, J = 8,5, 6, 1,5 Hz, 8-H) a 2,95 a 2,93 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH3 a 4-CH3) ppm. m/z (%) 398(10) (M+l)+), 297(100). vmax (KBr kotúč/cm-1 3423, 1717 a 1695 a 1171.
f) Spôsob výroby (pyridyl-4-metyl)-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa reakciou imidazolidového medziproduktu so 4-pyridylkarbinolom. Chromátografia (eluovanie zmesou etylacetátu a petroléteru, gradient 60%, 80%, 100% etylacetátu, potom zmesou metanolu a etylacetátu, gradient 10%, 20%) s nasledujúcou rekryštalizáciou z tetrahydrofuránu poskytne oranžovú kryštalickú látku s hmotnosťou 0,168 g, ktorá má teplotu topenia vyššiu ako 240 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 46 % teórie.
Analýza pre C23H19N3°2 · 0/7 H20: nájdené: 72,16 % C, 5,12 % H, 10,73 % N, vypočítané: 72,31 % C, 5,38 % H, 11,00 % N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 11,31 (1H, s, 1-NH), 10,62 (1H, s, 5-NH), 8,62 (2H, dd, J = 4,5, 0,5 Hz, 2'-H, 6'-H), 8,08 (1H, d,
J = 7,5 Hz, 9-H), 7,89 (1H, s, 10-H), 7,53 (2H, d, J = 5,5 Hz,
3'-H, 5'-H), 7,32 - 7,43 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,07 (1H, ddd, J = 8, 5, 1 HZ, 8-H), 5,45 (2H, s, ArCH2) a 2,94 a 2,92 (2 X 3H, 2 X 3-CH3 a 4-CH3) ppm. m/z (%) 369(27, (M+l)+), 327(70) a 295(100). vmax (KBr kotúč)/cm 1 3400, 1709 a 1232.
g) Spôsob výroby (1,3-dibezyloxy-2-propyl)-(3,4-dimetylpyrolo- [3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa ( v rozsahu 1,5 mmol) reakciou imidazolidového medziproduktu s 1,3-dibenzyloxy-2-propanolom. Chromátografia (eluovanie zmesou 20 % etylacetátu a 80 % toluénu a potom zmesou 40 % etylacetátu a 60 % toluénu) s nasledujúcou rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu, éteru a petroléteru poskytne žlté kryštály s hmotnosťou 0,776 g, ktoré
majú teplotu topenia zodpovedá 97 % teórie. 124,8 až 126 °C (rozklad). Výťažok
Analýza pre C34H32N2°4 z
nájdené: 76,35 % C, 6,07 % H, 5,12 % N,
vypočítané: 76,67 % C, 6,06 % H, 5,26 % N.
1H NMR 8h([2H6]- DMSO): 11, 18 (1H, s, 1-NH), 10,60 (1H, s,
5-NH), 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7 ,88 (1H, s, 10-H) , 7,22 -
7,42 (12H, m 2 x PhH5, 6-H, 7-H) , .7,07 (1H, ddd, J = 8, 6,5, 1,5
Hz, 8-H), 5,44 (1H, kvintet, J = 5 Hz, l'-H), 4,60 a 4,53 (2 x 2H, 2 x dd, J = 12 Hz, 2 x PhCH2O), 3,77 (4H, d, J = 5,5 OCH(CH2)2) a 2,91 a 2,89 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH3 a 4-CH3) ppm. m/z (%) 532(50, M+), 260(65) a 91(100). vmax (KBr kotúč)/cm_1 3358, 1681 a 1234.
h) Spôsob výroby 4-metylsulfinylfenyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa reakciou imidazolidového medziproduktu so 4-metylsulfinylfenolom. Chromátografia (eluovanie zmesou etylacetátu a petroléteru, gradient 90%, 95%, 100% etylacetátu, potom zmesou 10% metanolu v etylacetáte) s nasledujúcou rekryštalizáciou z tetrahydrofuránu poskytne žltý prášok s hmotnosťou 0,261 g, ktorý má teplotu topenia vyššiu ako 230 ‘C (rozklad). Výťažok zodpovedá 63 % teórie.
Analýza pre C24H20N2°3S * 0/3 H20:
nájdené 68,40 % C, 4,81 % H, 6,44 % N,
vypočítané: 68,32 % C, 4,92 % H, 6,64 % N.
NMR SH([2H6]-DMSO): 11,59 (1H, s, 1-NH) , 10,68 (1H, s,
5-NH), 8,10 (1H, d, J =8 HZ, 9-H), 7,93 (1H, s, 10-H), 7,82
(2H, d, J = 9,5 Hz, 3'-H, 5'-H), 7,59 (2H, d, J = 9,5 Hz, 2'-H,
6'-H), 7,33 - 7,45 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,09 (1H, ddd, J = 8, 6,
2,5 Hz, 8-H) , 2,99 a 2,95 (2 x 3H, 2 X s, 3-CH3 a 4-CH3) a 2,82
(3H, s, CH3SO) ppm·. m/z (%) 417 (2, (M+l) + ), 261( 100) a 233(75).
vmax (KBr k°túč)/cm-1 3427, 3288, 1717 a 1200.
i) Spôsob výroby metyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa reakciou imidazolidového medziproduktu s metanolom. Chromátografia (eluovanie zmesou 30% etylacetátu v petrolétere) s nasledujúcou rekryštalizáciou z etylacetátu poskytne žltý prášok s hmotnosťou 0,188 g, ktorý má teplotu topenia 211 až 213 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 64 % teórie.
Analýza pre C18H16N2O2:
nájdené: 74,06 % C, 5,49 % H, 9,42 % N, vypočítané: 73,95 % C, 5,52 % H, 9,52 % N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 11,25 (1H, s, 1-NH), 10,62 (1H, s, 5-NH), 8,08 (1H, d, J = 8 Hz, 9-H), 7,89 (1H, s, 10-H), 7,33 7,58 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,09 (1H, ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 8-H), 3,92 (3H, s, OCH3), 2,92 a 2,91 (2 x 3H, 2 k s, 3-CH3 a 4-CH3) ppm. m/z (%) 292(68, M+), 260(100), 232(39). vmax (KBr) kotúč/cm-1 3342, 1684 a 1236.
j) Spôsob výroby (2-metylsulfonyl)etyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-
-b]-karbazol-2-karboxylátu)
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa reakciou imidazolidového medziproduktu s (2-metylsulfonyl)etanolom. Chromatografia (eluovanie zmesou etylacetátu a petroléteru, gradient 30 až 100%) s nasledujúcou rekryštalizáciou z acetónu poskytne jemné žlté kryštály s hmotnosťou 0,222 g, ktoré majú teplotu topenia 255 až 257 C (rozklad). Výťažok zodpovedá 58 % teórie.
Analýza pre C20H20N2°4S: nájdené: 62,33 % C, 5,25 % H, 7,08 % N, vypočítané: 62,48 % C, 5,24 % H, 7,29 % N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMS0): 11,19 (1H, s, 1-NH), 10,60 (1H, s, 5-NH), 8,09 (1H, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,89 (1H, S, 10-H), 7,32 7,45 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,09 (1H, ddd, J = 7,5, 5,5, 3 Hz, 8-H) , 4,69 (2H, t, J = 5,5 Hz, OCH2), 3,69 (2H, t, J = 5,5 Hz, SO2CH2), 3,12 (3H, s, SO2CH2), 2,93 (6H, s, 3-CH3 a 4-CH3) ppm. m/z (%) 384(17, M+), 260(13), 59(100). vmax (KBr kotúč)/cm_1
3387, 1661, 1234.
k) Spôsob výroby terc.-butyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátú)
0,86 mmol kyseliny pyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej a 0,91 mmol (1,05 ekvivalentu) trifenylfosfínu sa rozpustí v čerstvo destilovanom tetrahydrofuráne pod dusíkovou atmosférou. Injekčnou striekačkou sa zavedie 2,12 mmol (2,5 ekvivalentu) terc.-butanolu a počas 10 minút sa nakoniec prikvapne 0,95 mmol (1,1 ekvivalentu) dietylazodikarboxylátu. Výsledná suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín a po tejto dobe chromatografia na tenkej vrstve ukáže na úplné spotrebovanie východzej kyseliny. Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa získa zo surovej reakčnej zmesi v niekoľkých stupňoch a to stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pri eluovaní zmesou 20 % éteru a 80 % petroléteru a potom zmesou 50 % éteru a 50 % petroléteru, stĺpcovou chromatografiu na oxyde kremičitom, pri eluovaní zmesi 25 % éteru a 75 % petroléteru a potom 40 % éteru % petroléteru a nakoniec rekryštalizáciou z dichlórmetánu. Získa sa žltý prášok s hmotnosťou 0,030 g, ktorý má teplotu topenia 187 až 189 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 10 % teórie.
Analýza pre C2iH22N2°2 ' °/15 ch2C’í2: nájdené: 73,24 % C, 6,53 % H, 7,93 % N, vypočítané: 73,18 % C, 6,47 % H, 8,07 % N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 10,95 (1H, s, 1-NH), 10,57 (1H, s, 5-NH), 8,05 (1H, d, J = 8 Hz, 9-H), 7,88 (1H, s, 10-H), 7,29 7,43 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,05 (1H, ddd, J = 8, 6, 1 Hz, 8-H),
2,89 a 2,87 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH3 a 4-CH3) a 1,59 (9H, s,
C(CH3)3) ppm. m/z (%) 355(62, (M+l)+), 278(90), 233(38),
126(32), 91(78) a 57(100). vmax (KBr kotúč)/cm-1 3337, 1664,
1240.
Príklad 7
Spôsob výroby amidov kyseliny pyrolof3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej
a) Spôsob výroby 3,4-dimetyl-2-(1-imidazolkarbonyl)pyrolo[3,2-b]-karbazolu
0,280 g (1,0 mmol) kyseliny 3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej a 0,164 g (1,0 mmol) N,N'-karbonyldiimidazolu sa rozpustí v 5 ml čerstvo destilovaného tetrahydrofuránu pod dusíkovou atmosférou. Výsledná suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín a chromátografiou na tenkej vrstve sa overí úplné prebehnutie konverzie kyseliny na imidazolid. Tetrahydrofurán sa odparí a odparok sa rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise ako žltá tuhá látka s hmotnosťou 0,125 g, ktorá má teplotu topenia 252 ’C (rozklad). Výťažok zodpovedá 38 % teórie.
Analýza pre C20H16N4O:
nájdené: 73,17 % C, 4,87 % H, 16,80 % N, vypočítané: 73,15 % C, 4,91 % H, 17,06 % N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 11,53 (1Η, s, 1-NH), 10,20 (1H, s, 5-NH), 8,30 (1H, s, 2'-H), 8,12 (1H, d, J = 8 Hz, 9-H), 7,94 (1H, s, 10-H), 7,79 (1H, s, 5'-H), 7,33 - 7,47 (2H, m, 6-H,
7-H), 7,19 (1H, s, 3'-H), 7,09 (1H, ddd, J = 8, 6, 2 Hz, 8-H), 2,95 (3H, s, 3-CH3), 2,73 (3H, s, 4-CH3) ppm. m/z (%) 261(40). vmax (KBr kotúč)/cm_1 3427, 1699 a 1242.
b) Spôsob výroby etyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxamidu)
0,278 g (1,0 mmol) kyseliny 3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej sa rozpustí v 10 ml dimetoxyetánu a získa sa žltý roztok. K tomuto roztoku sa pridá 0,260 g (2,0 mmol) diizopropyletylamínu, 0,245 g (3,0 mmol) hydrochloridu elylamínu a 0,482 g (1,5 mmol) tetrafluórborátovej soli O-benzotriazolyl-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametylurónia (TBTU) a získa sa biela suspenzia v žltom roztoku. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín a po tejto dobe chromatografia na tenkej vrstve ukáže, že nezostala zachovaná žiadna kyselina. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku á získa sa žltohnedá tuhá látka. Tá sa podrobí stĺpcovej chromatografii na oxide kremičitom, pri eluovaní najskôr dichlórmetánom a potom zmesou 10 % etylacetátu a 90 % dichlórmetánu. Získa sa etylamidová zlúčenina ako žltá tuhá látka s hmotnosťou 0,240 g. Výťažok zodpovedá 79 % teórie. Na odstránenie stôp nečistoty sa časť látky rekryštalizuje zo zmesi dichlóretánu a petroléteru. Získa sa analyticky čistá zlúčenina, ako žltý prášok, ktorý má teplotu topenia 235 C (rozklad).
Analýza pre i C19H19 n3o . 0,1 C2H4C12:
nájdené: 73,21 % C, 6,10 % H, 13,33 % N,
vypočítané: 73,15 % C, 6,20 % H, 13,32 % N.
1H NMR δΗ([2Η6]- -DMSO) 10,72 (1H , S, 1-NH), 10,57 (1H, s,
5-NH), 8,09 (1H, d, J = 8 Hz, 9H), 7,93 (1H, t, J = 5 HZ,
ammidový N-H), 7,83 (1H, s, 10-H), 7,27 - 7,41 (2H, m, 6-H,
7-H), 7,06 (1H, d, J = 8 HZ , 8-H), 3,35 (2H, q, J = 7,5 Hz,
GH2CH3), 2,89 a 2,71 (2 x 3H , 2 x s, 3-CH3 a 4-CH3), 1 ,18 (3H,
t, J =7,5, CH2CH3) ppm. rn/z (%) 305(65, M+), 260(100). Vmax (KBr kotúč)/cm_1 3314, 1603 a 1545.
c) Spôsob výroby 3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxamidu
0,556 g (2,0 mmol) kyseliny 3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej sa rozpustí v 20 ml dimetoxyetánu na žltý roztok. K tomuto roztoku sa pridá K 0,520 g (4,0 mmol) diizopropyletylamínu, 0,321 g (6,0 mmol) amoniumhydrochloridu ,a 0,963 g (3,0 mmol) tetrafluórborátovej soli O-benzotriazolyl-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametylurónia (TBTU) a získa sa biela suspenzia v žltom roztoku. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín a po tejto dobe chromátografia na tenkej vrstve ukáže, že nezostala zachovaná žiadna kyselina. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa žltohnedá tuhá látka. Tá sa podrobí stĺpcovej chromátografii na oxide kremičitom, pri gradientovom eluovaní etylacetátom a dichlórmetánom (gradient od 10 do 30 %). Získa sa amidová zlúčenina, ako žltá tuhá látka s hmotnosťou 0,350 g. Výťažok zodpovedá 63 % teórie. Na odstránenie stôp nečistoty sa časť látky rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru a potom sa čistí preparatívne vysoko účinnou kvapalinovou chromátografiou (kolóna dĺžky 25 cm s vnútorným priemerom 2,12 cm, naplnená náplňou Cg Zorbax, pri gradientovom eluovaní 5 % acetonitrilu a 95 % vody až 95 % acetonitrilom vo vode, s detekciou pri vlnovej dĺžke 340 nm). Získa sa žltý prášok, ktorý má teplotu topenia 240 “C (rozklad).
XH NMR δΗ([2H6]-DMSO): 10,82 (1H, S, 1-NH), 10,54 (1H, s, 5-NH), 8,08 (1H, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,84 (1H, s, 10-H), 7,29 7,43 (4H, m, 6-H, 7-H, NH2), 7,07 (1H, ddd, J = 8, 5,5, 2 Hz,
8-H), 2,89 a 2,85 (2 x 3H, 2 X S, 3-CH3 a 4-CH3) ppm. m/Z (%) 277(62, M+), 260(100), 232(44). vmax (KBr kotúč)/cm-1 3317,
1628, 1595, (nájdené: M+, 277,1205 pre ci7Hi5N3° vypočítané
277,1215).
d) Spôsob výroby fenyl 3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxamidu
0,278 g (1,0 mmol) kyseliny 3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovej sa rozpustí v 10 ml dimetoxyetánu a získa sa žltý roztok. K tomuto roztoku sa pridá 0,130 g (1,0 mmol) diizopropyletylamínu, 0,190 g (2,0 mmol anilínu a 0,482 g (1,5 mmol) tetrafluórborátovej soli 0-benzo- triazolyl-Ν,Ν,Ν', N'-tetrametylurónia (TBTU) a získa sa biela suspenzia v žltom roztoku. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 42 hodín a po tejto dobe chromátografia na tenkej vrstve ukáže, že nezostala zachovaná žiadna kyselina. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa žltá tuhá látka, ktorá sa rozpustí v etylacetáte a výsledný roztok sa premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, odparí a podrobí stĺpcovej chromatografii na oxide kremičitom, pri graduentovom eluovaní etylacetátom a petroléterom (gradient od 5 do 100 %), s nasledujúcou rekryštalizáciou z acetónu. Získa sa fenylamidová zlúčenina, ako žltý prášok s hmotnosťou 0,10 g, ktorý má teplotu topenia 260 ’C (rozklad). Výťažok zodpovedá 30 % teórie.
Analýza pre C23HigN3O:
nájdené: 77,79 % C, 5,26 % H, 11,64 % N, vypočítané: 78,16 % C, 5,42 % H, 11,89 % N.
1H NMR δΗ([2H6]-DMSO): 11,10 (1H, s, 1-NH), 10,59 (1H, s, 5-NH), 9,96 (1H, s, amidový N-H), 8,10 (1H, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,89 (1H, s, 10-H), 7,79 (2H, d, J = 9 Hz, 2'-H, 6'-H), 7,29 7,45 (4H, m, 6-H, 7-H, 3'-H, 5'-H), 7,00 - 7,14 (2H, m, 8-H, 4'-H), 2,93 a 2,88 (2 x 3H, 2 x s, 3-CH3) ppm. m/z (%) 353(46, M+), 260(100). vmax (KBr kotúč)/cm-1 3310, 1614, 1595 a 1317.
e) Spôsob výroby 3,4-dimetyl-2-(hydrazínokarbonyl)pyrolo[3/2-b]-karbazolu
500 mg etyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylátu) a 5 ml 95% hydrazínu sa mieša a zahrieva na teplotu 120 °C počas 6 hodín v Readiho trubici. Zmes sa nechá stáť cez noc, ochladí ladom a filtruje. Výsledná žltá tuhá látka sa starostlivo premyje vodou a vysuší. Získa sa 350 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise. Teplota topenia tejto zlúčeniny nie je ostrá, ale dochádza k rozkladu pri 285 ’C. Výťažok zodpovedá 73 % teórie.
Analýza pre ^17^16^4θ * θ,Χ ^2θ nájdené: 69,19 % C, 5,57 % H, 19,38 % N, vypočítané: 69,42 % C, 5,55 % H, 19,05 % N.
1H NMR SH([2H6]-DMSO): 10,80 (1H, s, vymenitelné, NH),
10,55 (1H, s, vymeniteľné, NH), 9,20 (1H, s, vymeniteľné, NH),
8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz, 9-H), 7,81 (1H, s, 10-H), 7,42 - 7,28 (2H, m, 6-H a 7-H), 7,12 - 7,01 (1H, m, 8-H), 4,5 (2H, široký singlet, vymeniteľné, NH2) a 2,4 a 2,3 (2 x s, 4-CH3 a 3-CH3) ppm. m/z 293 [(M+l)+, FAB].
Príklad 8
Spôsob výroby 2-acetyl-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazolu
Stupeň 1
2,4-Diacetyl-3,5-dimetylpyrol sa vyrobí z acetylacetónu a kyseliny hydroxylamín-O-sulfónovej podľa spôsobu, ktorý opísal Y. Tamura, S. Kato a M. Ikeda (Chem. & Ind., 767 /1971/).
Stupeň 2
Spôsob výroby 2-acetoxymetyl-3,5-diacetyl-4-metylpyrolu
K miešanej zmesi 1,0 g 2,4-diacetyl-3,5-dimetylpyrolu, 35 ml dichlórmetánu a 7,73 g uhličitanu draselného pri teplote 0 až 5 “C sa pridá roztok 0,79 g sulfurylchloridu v 15 ml dichlórmetánu. Teplota zmesi sa udržuje na 0,5 ’C počas pridávania vonkajším chladením a potom sa zmes mieša pri tejto teplote až sa dokáže, že prebehla kvantitatívne (podľa chromatografie na tenkej vrstve, počas približne 2 hodín). Zmes sa potom filtruje a odparením sa získa surový 2-chlórmetyl-3,5-diacetyl-4-metyl65 pyrrol. Táto látka sa rozpustí v 10 ml kyseliny octovej, pridá sa 1,83 g octanu sodného a potom ďalších 10 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, odparí pri zníženom tlaku a odparok sa mieša s ľadovou vodou počas 2 hodín. Tuhá látka sa zachytí filtráciou a filtrát sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Extrakty sa vysušia síranom horečnatým, odparia a odparok sa spojí s tuhou látkou uvedenou vyššie. Tak sa získa surová látka. Chromatografiou na oxide kremičitom, pri eluovaní zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1:1, sa získa 0,075 g čistej zlúčeniny ako belavej tuhej látky, ktorá má teplotu topenia 112,5 až 114,5 °C.
m/z 238 (M++l, FAB). 1H NMR 5H(CDC13): 2,16 (3H, s, OCOCH3), 2,50 (3H, s, CH3), 2,53 (3H, s, CH3), 2,62 (3H, s, CH3), 5,38 (2H, s, OCH2) ppm.
Stupeň 3
K roztoku 0,200 g 2-acetoxymetyl-3,5-diacetyl-4-metylpyrolu a 0,098 g indolu v 90 ml dichlóretánu sa pridá 0,30 g montmorilloňitovej hlinky K 10. Zmes sa mieša a varí pod spätným chladičom počas 80 hodín. Po ochladení sa hlinka odfiltruje a filtrát sa odparí na objem približne 20 ml pri zníženom tlaku. Surová látka sa odfiltruje a potom chromatografuje na oxide kremičitom. Eluovaním zmesou chloroformu a metanolu v pomere 60:1 sa získa 0,08 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise ako žltej tuhej látky, ktorá má teplotu topenia 258 až 260 °C.
m/z (EI) 276 (M+). 1H NMR δΗ([2Hg]-DMSO): 2,58 (3H, s,
COCH3), 2,88 (3H, s, CH3), 2,92 (3H, s, CH3), 7,05 (1H, m, 8-H), 7,38 (2H, m, 6-H, 7-H), 7,85 (1H, s, 10-H), 8,08 (1H, J = 8 Hz,
9-H), 10,6 (1H, S, NH), 11,17 (1H, s, NH) ppm.
Analýza pre ci8Hi6N2° ' 0,14 EtOAc: nájdené: 77,0 % C, 5,74 % H, 9,76 % N, vypočítané: 77,2 % C, 5,98 % H, 9,70 % N.
Príklad 9
Spôsob výroby etyl-(1,5-dihydroindeno[ 2,1-f]indol-2-karboxylátu)
Stupeň 1
Spôsob výroby etyl-(2-azido-3-fluoren-2-ylakrylátu)
1,7 ekvivalentu sodíka sa vnesie pri miešaní do absolútneho etanolu pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti. Keď dôjde k úplnému rozpusteniu sodíka, reakčná zmes sa ochladí na -10 °C a k roztoku sa prikvapká 1 ekvivalent fluóren-2-karboxyldehydu a 3 ekvivalenty etyl-azidoacetátu, ktoré sú spolu rozpustené v minimálnom množstve tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša pri teplote -10 C počas 20 hodín a potom sa reakcia rýchle preruší pridaním vody a dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Velmi rýchla chromatografia poskytne požadovanú zlúčeninu. Výťažok zodpovedá 37 % teórie.
vmax (CHCl3)/cm_1 2120 a 1765.
Stupeň 2
Etyl-(2-azido-3-fluorén-2-ylakrylát) suspendovaný v suchom toluéne sa varí pod spätným chladičom počas 1 hodiny a výsledný • roztok sa potom odparí dosucha pri zníženom tlaku. Výsledná zmes etyl-(1,5-dihydroindino[2,1-f]indol-2-karboxylátu) a etyl-(1,10- * -dihydroindino[l,2-g]indol-2-karboxylátu sa kryštalizuje z etanolu. Tak sa odstráni väčšia časť [1,2-g]izoméru a získa sa
I zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá obsahuje približne' 30 % [1,2-g]izoméru v matečných lúhoch, ktoré sa odparia dosucha.
XH NMR Sh(CDC13): 9,11 (1H, široký singlet, 1-NH), 7,82 7,76 (3H, m), 7,56 - 7,52 (1H, m), 7,37 (H, dd, J = 1 a 7 Hz), 7,34 - 7,28 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 1 a 2 Hz), 4,45 (2H, q, OCH2CH3), 3,97 (2H, s, CH2) a 1,46 (3H, t, OCH2CH3) ppm.
- 67 Príklad 10
Účinok zlúčenín podlá tohoto vynálezu na detransformačný test (test stabilizácie) za použitia bunkových línií HT1080scc2 a HT10801C.
Bunkové línie a podmienky kultivácie
Transformovaná a revertantná sublínia HT1080, rovnako ako HT1080scc2 a HT10801C sa získajú z Inštitúte of Cancer Research, Chester Beatty Laboratories, Fulham Road, Londýn. Tieto línie sa udržujú zvyčajným spôsobom v Eagleovom prostredí modifikovanom podlá Dulbecco (DMEM), doplnenom 10 % fetálnym telacím sérom (FCS) a 1% roztokom penicilínu alebo streptomycínu s obsahom 10 000 jednotiek na ml. Všetky reakčné činidlá sú získané od firmy Gibco Ltd.
Bunky sa inkubujú v nádobách z plastickej hmoty akosti pre tkaninové kultúry pri teplote 37 °C, vo vzduchu obsahujúcom 5 % oxidu uhličitého.
Test aktivity zlúčenín
Test proliferácie buniek alebo cytotoxicity pre bunky sa uskutočňuje na mikrotitračnej platni s 96 jamkami akosti pre tkaninové kultúry (Costar). Bunky v logaritmickom raste sa pridajú do platní pri koncentrácii 1x103 buniek na jamku v deň 0 a v deň 1 sa potom pridajú sériovo zriedené zlúčeniny. Platne sa potom inkubujú pri teplote 37 ’C vo vzduchu s obsahom 5 % oxidu uhličitého počas ďalších 4 dní.
Pre stanovenie kvantity rastu buniek sa použije spôsob farbenia biomasy metylénovou modrou. Hodnoty dosiahnuté pri teste sa odpočítajú na vyhodnocovacom zariadení Multiscan plate pri vlnovej dĺžke 620 nm. Morfológia buniek sa preskúma mikroskopicky pri fázovom kontraste bezprostredne pred fixáciou a odfarbením metylénovou modrou a po mikroskopickom stanovení vo zvyčajnom svetle. Hodnoty IC50 pre aktívne zlúčeniny sa získajú za použitia počítačového programu GS1 a tiež sa graficky vynesú smernice dávka - odozva.
Zlúčeniny sa testujú na aktivitu pri teste tvorby kolónií, pričom použité spôsoby sú identické so spôsobmi opísanými skôr, s tým rozdielom, že sa sériovo riedená zlúčenina pridá k agaru kašovitého charakteru, keď test sa pripraví na začatie a doplňuje sa pri rovnakej koncentrácii v deň 7. Výsledky testu sa odpočítajú v deň 14.
Výsledky
Komparaívny rast a morfológia HT1080scc2 a HT10801 c
Rýchlosť rastu s ohladom na počet buniek je podobná pri obidvoch líniách do dňa 4, ale potom bunky HT1080scc2 sa trvalo delia na bohato nasýtené hustoty približne dvakrát až trikrát vyššej ako u HT10801C do dňa 5.
Fenotypové rozdiely medzi oboma líniami sú jasne zrejmé. HT10801C bunky sa prejavia v mnohom plochejšej morfológii ako transformované bunky a iba niekoľko mitotických buniek sa ukazuje v splývavých plochách kultúry. Bunky HT1080scc2 však pokračujú v delení s radom mitotických buniek viditeľných po súbehu.
Pri raste za podmienok nezávislých na zachytení v mäkkom agare HT1080scc2 produkuje niekolko velkých kolónií, zatiaľ čo bunky HT10801C nie sú úspešné pri produkcii akýchkoľvek kolónií s priemerom väčším ako 0,1 mm.
Účinky vybraných zlúčenín
Rad zlúčenín podľa tohoto vynálezu sa hodnotil na účinok proti bunkovým líniám.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu prejavovali nízku toxicitu s hodnotami IC50 v rozmedzí do 50 do 100 μιηοΐ.
Ďalej sú uvedené výsledky detransformačného testu zlúčenín podľa tohoto vynálezu na bunky.
b Zlúčenina Detransformácia (μιηοΐ)
Príklad 3 0,04
* Príklad 4 (a) 0,04
« Príklad 4 (b) 0,04
Príklad 4 (f) 0,8
ŕ Príklad 4 (e) 0,8
Príklad 4 (h) 25
Príklad 4 (g) 25
Zlúčeniny sú účinné pri dosiahnutí detransformácie pri úrovniach významne nižších, ako zodpovedá ich úrovniam toxicity.
Rovnaké zlúčeniny sa tiež testovali testami, pri ktorých sa použili rakovinové bunky ľudského prsníka MCF7, bunky epidermoidného karcinónu A431 a bunky melanómu A285. Vo všetkých prípadoch boli zlúčeniny účinné v rozmedzí od 1 do 5 μπιοί.

Claims (10)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) v ktorom znamená skupinu vzorca alebo
X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca SO, SO2, CH2, CO alebo NR7,
7 i , L
R znamena atóm vodíka, alkylovú, aralkylovú, arylovú, alkenylovú, acylovú, alkinylovú, sulfonylovú alebo substituovanú sulfonylovú skupinu, znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca SO, SO2, CH2, CO alebo NR7,
- 71 znamená skupinu vzorca conh2, CONHNR10R11, COO(CH2)nNR10R11,
COR8, COOR8, CHO, CH2OH, CH2OR9,
CONHR10, CONR10Ri:L alebo
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú, arylovú, substituovanú arylovú alebo aralkylovú skupinu,
R9 je acylová alebo substituovaná acylová skupina
R10 a R11 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú alebo arylovú skupinu, n znamená číslo 1 až 4 atómy uhlíka,
R2 znamená atóm vodíka,.skupinu vzorca COOR8, alkylovú, arylovú alebo substituovanú arylovú skupinu alebo skupinu vzorca ch2ch2co2r12,
R12 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu,
R3 a R4 znamenajú nézávisle na sebe atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, amínoskupinu, alkylamínoskupinu, dialkylamínoskupinu, substituovanú alkylovú skupinu, karboxyskupinu alebo skupinu vzorca co2r12,
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, substituovanú alkylovú alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, nitroskupinu, amínoskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, skupinu vzorca CHO alebo' COOR8,
R6 znamená atóm vodíka, arylovú, alkylovú, aralkylovú skupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca CHO alebo COR13 a
R13 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu s podmienkou, že (i) keď R2, R3, R4, R5 a R6 znamenajú vždy atóm vodíka a A predstavuje skupinu vzorca kde Y ' znamená skupinu vzorca NH a X znamená atóm kyslíka * 1 alebo atóm síry, potom R neznamená skupinu vzorca CO2H alebo CO2Et, (ii) keď R2, R3, R4, R5 a R6 znamenajú vždy atóm vodíka a A predstavuje skupinu vzorca kde Y znamená skupinu vzorca NH a X znamená atóm kyslíka, Ί # potom R neznamená skupinu vzorca CHO a (iii) Y nie je atóm kyslíka, pokiaľ X predstavuje atóm kyslíka, a ich soli a ich fyziologicky funkčné deriváty.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde 1 ' 7
X znamena atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca NR ,
R7 znamená atóm vodíka, alkylovú, sulfonylovú alebo toluénsulfonylovú skupinu,
Y znamená skupinu vzorca NR7,
R1 znamená skupinu vzorca COR8, COOR8, CH2OR9, CONH2, CNHNR10R11, CONHR10, CONR10R1:L alebo COO(CH2 )nNR10Ri:L
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú, arylovú, substituovanú arylovú alebo aralkylovú skupinu,
R9 znamená acylovú alebo substituovanú acylovú skupina,
R10 a R11 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylovú * alebo arylovú skupinu, n znamená 1 až 4 atómy uhlíka
Rz znamená skupinu vzorca COOR°, alkylovú skupinu alebo skupinu vzorca CH2CH2CO2R12,
R12 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu,
R3 a R4 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, substituovanú alkylovú skupinu alebo karboxyskupinu ,
R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a
R znamená atóm vodíka, alkylovú alebo arylovú skupinu , a ich soli • spolu s ich solamia ich fyziologicky funkčnými dervátmi.
I
3. Zlúčenina podlá nároku 1 alebo 2, kde
X predstavuje atóm síry alebo skupinu vzorca NH,
Y predstavuje skupinu vzorca NH,
- 74 A znamená skupinu vzorca
Ί Q Q
R predstavuje skupinu vzorca COOR , kde R znamená alkylovú alebo aralkylovú skupinu,
R2 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R3 predstavuje atóm vodíka, alkoxyskupinu alebo atóm halogénu,
R4 predstavuje atóm vodíka, alkoxyskupinu alebo atóm halogénu,
R5 predstavuje alkylovú skupinu,
R6 predstavuje atóm vodíka, alebo jej soli a jej fyziologicky funkčné deriváty.
4. Zlúčenina zvolená zo súboru zahrňujúceho
3-pyridyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), f /(3-dimetylamino)fenyl/-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát, • benzyl-(1,3,4-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), fenyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), 3,4-dimetyl-2-(1-imidazolylkarbonyl)pyrolo[3,2-b]karbazol, etyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), etyl-(3,4-dimetylbenzotieno[4,5-f]indol-2-karboxylát), benzyl-(3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), benzyl-(8-ftuór-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), etyl-(8-fluór-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), benzyl-(3,4,6-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát) , etyl-(3,4,6-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), kyselinu 8-fluór-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovú, kyselinu 3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovú, etyl-( 8-metoxy-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát), kyselinu 3,4,6-trimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylovú a benzyl-(8-metoxy-3,4-dimetylpyrolo[3,2-b]-karbazol-2-karboxylát) a ich soli a ich fyziologicky funkčné deriváty.
5. Farmaceutický prostriedok, vy značujúci satým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 spolu s jej farmaceutický prijateľnou nosnou látkou.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 na použitie v medicíne.
7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej fyziologicky funkčného derivátu na výrobu liečiva pre ošetrovanie nádorov.
8. Spôsob ošetrovania nádorov u živočíchov, vyznačuj úc i sa tým, že sa im podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli alebo jej fyziologicky funkčného derivátu.
9. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa
a) katalytický uzavrie kruh v zlúčenine všeobecného vzorca IV
- 76 (IV) v ktorom
X, Y, R1, R2, R3, R4 a R5 majú význam uvedený vyššie, v prítomnosti silnej kyseliny, alebo
b) konverguje jedna zlúčenina všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I
10. Nové medziprodukty všeobecného vzorca II, III, IV alebo V.
SK75-95A 1992-07-20 1993-07-19 Tetracyclic compounds process and intermediates for their preparation and their use as antitumour agents SK7595A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929215361A GB9215361D0 (en) 1992-07-20 1992-07-20 Heterocyclic compounds
PCT/GB1993/001512 WO1994002483A1 (en) 1992-07-20 1993-07-19 Tetracyclic compounds process and intermediates for their preparation and their use as antitumour agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7595A3 true SK7595A3 (en) 1995-07-11

Family

ID=10718981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK75-95A SK7595A3 (en) 1992-07-20 1993-07-19 Tetracyclic compounds process and intermediates for their preparation and their use as antitumour agents

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0651750A1 (sk)
JP (1) JPH08502037A (sk)
KR (1) KR950702563A (sk)
CN (1) CN1088209A (sk)
AU (1) AU4579593A (sk)
BG (1) BG99359A (sk)
CA (1) CA2140662A1 (sk)
CZ (1) CZ14995A3 (sk)
FI (1) FI950229A (sk)
GB (1) GB9215361D0 (sk)
HR (1) HRP931066A2 (sk)
HU (1) HUT76787A (sk)
IL (1) IL106385A0 (sk)
MX (1) MX9304355A (sk)
NO (1) NO950202L (sk)
NZ (1) NZ254207A (sk)
PL (1) PL307169A1 (sk)
RU (1) RU95104939A (sk)
SI (1) SI9300390A (sk)
SK (1) SK7595A3 (sk)
WO (1) WO1994002483A1 (sk)
YU (1) YU50293A (sk)
ZA (1) ZA935213B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9401921D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Wellcome Found Heterocyclic compounds
GB9413758D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Heterocyclic compounds
GB9804343D0 (en) * 1998-02-27 1998-04-22 Univ Cardiff Chemical compounds
ES2327615T3 (es) * 2001-02-14 2009-11-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparaciones y uso de un ligando receptor de ah, ester metilico del acido 2-(1'h-indol-3'-carbonil)-tiazol-4-carboxilico.
US7419992B2 (en) 2001-02-14 2008-09-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of aryl hydrocarbon receptor ligand as a therapeutic intervention in angiogenesis-implicated disorders
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2008051523A2 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Georgetown University Carbazole derivatives useful as medicaments in cancer therapy
CN102186820B (zh) 2008-08-15 2013-08-28 乔治城大学 Rassf1a表达和人癌细胞增殖的荧光调节剂
JP2012051804A (ja) * 2008-12-26 2012-03-15 Kyoto Univ Ｅｇ５阻害剤
KR20160066490A (ko) * 2014-12-02 2016-06-10 주식회사 씨앤드씨신약연구소 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도
US11053255B2 (en) 2015-06-22 2021-07-06 Georgetown University Synthesis of mahanine and related compounds
CN109776550B (zh) * 2019-01-17 2021-08-10 广东轻工职业技术学院 一种海洋真菌来源的生物碱化合物及其在制备食品防腐剂中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0300688A1 (en) * 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5166204A (en) * 1989-11-01 1992-11-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Isoindole derivatives and salts thereof and antitumor agent comprising the same
MC2251A1 (fr) * 1990-03-20 1993-03-25 Wellcome Found Composes heterocycliques biocides,leur synthese et leurs internediaires,compositions les contenant et leur utilisation en medecine

Also Published As

Publication number Publication date
NO950202D0 (no) 1995-01-19
HRP931066A2 (en) 1995-12-31
PL307169A1 (en) 1995-05-15
HUT76787A (en) 1997-11-28
FI950229A0 (fi) 1995-01-19
MX9304355A (es) 1994-04-29
NO950202L (no) 1995-01-19
KR950702563A (ko) 1995-07-29
AU4579593A (en) 1994-02-14
NZ254207A (en) 1997-03-24
CZ14995A3 (en) 1995-10-18
HU9500171D0 (en) 1995-03-28
EP0651750A1 (en) 1995-05-10
JPH08502037A (ja) 1996-03-05
IL106385A0 (en) 1993-11-15
GB9215361D0 (en) 1992-09-02
YU50293A (sh) 1997-01-08
SI9300390A (en) 1994-03-31
RU95104939A (ru) 1996-10-27
CN1088209A (zh) 1994-06-22
CA2140662A1 (en) 1994-02-03
ZA935213B (en) 1995-01-19
WO1994002483A1 (en) 1994-02-03
FI950229A (fi) 1995-03-10
BG99359A (bg) 1995-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101162518B1 (ko) 3,3-스피로인돌리논 유도체
KR100295128B1 (ko) 인돌로일구아니딘유도체
US20090215746A1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as calcium receptor modulating agents
IE913732A1 (en) Oxindole peptide antagonists
EP0397060A2 (de) Maleinimid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EA005920B1 (ru) Изомерные конденсированные пирролокарбазолы и изоиндолоны
CA2140440A1 (en) 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
EP1325011B1 (en) Methods and compounds for treating proliferative diseases
SK7595A3 (en) Tetracyclic compounds process and intermediates for their preparation and their use as antitumour agents
EA012295B1 (ru) Конденсированные пирролокарбазолы
AU613392B2 (en) Imidazo (1,2-b) pyridazin-2-yl carbamate derivatives
FI79319C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat.
KR100201515B1 (ko) 1-(치환된 피리디닐아미노)-1에이치-인돌-5-일 치환된 카바메이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN114685520B (zh) 三并环化合物及其药物组合物和应用
EP0591058B1 (fr) Dérivés d'Ellipticine à activité antitumorale
ES2527617T3 (es) Derivados de la imidazolidin-2,4-diona y su utilización como medicamento
US5679694A (en) Tetracyclic compounds, intermediates for their preparation and their use as antitumor agents
Sarma et al. A facial synthesis and antimicrobial activity of some pyrazole derivatives carrying indole
ES2233677T3 (es) Tienopirrolidininonas.
US20150353566A1 (en) Triazine compounds and a process for preparation thereof
AU701025B2 (en) Heterocyclic compounds
US5852204A (en) Pyrrolo 3,2-b-!-carbazoles and 1H 1!benzothieno 2,3-f! indoles having anti-tumor activity
US6858640B2 (en) Tricyclic indole compounds having affinity for serotonin receptor
CN111491923A (zh) N-(2-环己基乙基)甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
EP2379549B1 (en) 7-azaindirubins, 7'-azaindirubins, 7-7'-diazaindirubin and the corresponding 3'-oxime ether derivates: production thereof, their production and use as a medicament