KR100295128B1 - 인돌로일구아니딘유도체 - Google Patents

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KR100295128B1
KR100295128B1 KR1019940009048A KR19940009048A KR100295128B1 KR 100295128 B1 KR100295128 B1 KR 100295128B1 KR 1019940009048 A KR1019940009048 A KR 1019940009048A KR 19940009048 A KR19940009048 A KR 19940009048A KR 100295128 B1 KR100295128 B1 KR 100295128B1
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기따노마사후미
미야기시아끼라
노구찌쓰요시
야기히데끼
나까노가즈히로
오오아시나오히또
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다께우찌 마사야쓰
스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

Na+/H+교환기 활성을 억제하며 Na+/H+교환기 활성 증가에 의해 유발된 질환의 치료 및 예방에 유용한 일반식 (1)의 신규 인돌로일구아니딘 유도체.

Description

[발명의 명칭]
인돌로일구아니딘 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규 인돌로일구아니딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 나트륨 / 양성자 (Na+/H+) 교환기 활성 증가에 의해 유발된 질환의 치료 및 예방에 유용하며, 활성성분으로서 인돌로일구아니딘 유도체를 함유하는 나트륨 / 양성자 (Na+/H+) 교환기 억제제에 관한 것이다.
특정 폴리시클릭 아로일구아니딘 유도체는, 예를 들어 나프탈렌, 9, 10 - 디히드로안트라센, 벤조푸란, 2, 3 - 디히드로벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 메틸렌디옥시벤젠, 피리도티오펜, 피리미도티오펜, 퀴놀린, 1, 6 - 나프틸리딘, 1, 8 - 나프틸리딘, 3, 4 - 디히드로벤조피란, 3, 4 - 디히드로퀴나졸린 - 4 - 온, 1, 2, 3, 4 - 테트라히드로퀴나졸린 - 2 - 온, 퀴녹살린, 5, 6, 7, 8 - 테트라 히드로퀴녹살린, 벤조아제핀, 벤조트리아제핀, 벤즈이미다졸로티아진, 벤조피라노피란 또는 벤조카르바졸 고리와 같은 폴리 축합 고리를 갖는 것이 공지되어 있다. 인돌 고리를 갖는 아로일구아니딘 유도체의 하나로서 1 - 구아니디노 - 카르보닐트립토판이 공지되어 있지만 이 화합물은 그 출처를 언급하지 않고 단지 등록번호 제 18322 - 34 - 4호로 「Chemical Abstract」에 등록 되어 있을뿐이다.
일부 모노시클릭 아로일구아니딘 유도체의 경우에는, 예를 들어 아밀로라이드(Amiloride)로 나타내는 피라지노일구아니딘 유도체가 나트륨 / 양이온 (Na+/H+)교환기 억제 활성 및 항 - 부정맥 활성을 나타내는 것이 공지되어 있다 [문헌 “J. Membrane Biol., vol. 105, 1 (1988)” : 및 “Circulation, Vol. 79, 1257 (1989)” 참조]. 최근 문헌에는 벤조일구아니딘 유도체가 나트륨 / 양성자 (Na+/H+) 교환기 억제 활성 및 항 - 부정맥활성을 가짐이 공지되어 있다 [문헌 “J.Mol.Cell. Cardiol., Vol. 24, Suppl. I, S. 92 (1992)” : “ibid., Vol. 24, Suppl. I, S. 117 (1992)” : 및 일본국 특허 공개 제 3 - 106858호 및 제 5 - 339228호 참조].
본 발명의 목적은 나트륨 / 양성자 (Na+/H+) 교환기 활성을 억제하며 따라서, 예를들어 고혈압, 부정맥, 협심증, 심장 비대증, 심장 허혈재 관류 장해와 같은 허혈재관류 관련 기관장해, 기관이식 또는 경피 경관 혈관 성형술(PTCA)와 같이 외과수술에 의해 유발된 장해, 뇌경색 관련 장해와 같은 뇌 - 허혈 장해, 뇌졸증의 후유중으로서 유발된 장해, 또는 뇌수종과 같이 나트륨 / 양성자 (Na+/H+) 교환기 활성 중가에 의해 유발된 질환 ; 또는 예를 들어 동맥 경화증, 폐섬유증, 간섬유증, 신장섬유증, 사구체 신경화증, 기관 비대증, 전립선 비대증, 당뇨병 합병증 또는 PTCA 후의 재발성 협착증과 같이, 섬유아세포의 증식, 평활근 세포의 증식 또는 사구체간질 세포의 증식과 같은 과도한 세포증식에 의해 유발된 질환의 치료 및 예방에 유용한 신규 인돌로일구아니딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 나트륨 / 양성자 (Na+/H+) 교환기 활성을 억제하고 비정상적 나트륨 / 양성자 (Na+/H+) 교환기 활성에 의해 유발된 질환의 예방 및 치료에 유용한, 유효성분으로서 인돌로일구아니딘 유도체를 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (1)의 인돌로일구아니딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다 :
[식중, R1은 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 방향족기, 및 식 OR3, - NR6R7, - SO2NR6R7또는 - S(O)nR40으로 나타내는 기를 포함하는, 동일하거나 상이한 1 종 이상의 치환기 (들) 이고;
R2는 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 히드록시기, 알콕시기 또는 식 - CH2R20으로 나타내는 기이고 ;
R3는 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기 또는 식 - CH2R30(식중, R30은 알케닐기 또는 알키닐기이다) 로 나타내는 기이고 ;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 아실기 또는 식 - CH2R60(식중, R60은 알케닐기 또는 알키닐기이다)으로 나타내는 기이거나 ; R6및 R7은 함께 결합하여, 그의 고리내에 그외의 혜테로 원자 (들) 을 함유할 수 있는 포화 5∼7 원 시클릭아미노기를 형성하고 ;
R40은 알킬기 또는 치환 알킬기이고 ;
n은 0, 1 또는 2 이고 ;
R20은 알케닐기 또는 알키닐기이고 ;
단, R1및 구아니디노카르보닐기는 인돌핵의 5 - 및 6 - 원 고리 중의 어느 한 고리에 치환될 수 있다]
일반식 (1)의 인돌로일구아니딘 유도체 가운데, 하기 일반식 (2)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 특히 바람직하다 :
[식중, R8, R9, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 아실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 방향족기, 또는 식 - OR3, - NR6R7, - SO2NR6R7또는 - S(O)nR40으로 나타내는 기이고 ;
R2는 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 히드록시기, 알콕시기 또는 식 - CH2R20으로 나타내는 기이고 ;
R3는 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기 또는 식 - CH2R30(식중, R30은 알케닐기 또는 알키닐기이다) 으로 나타내는 기이고 ;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 아실기 또는 식 - CH2R60(식중, R60은 알케닐기 또는 알키닐기이다)로 나타내는 기이거나 : R6및 R7은 함께 결합하여 그의 고리내에 그외의 헤테로 원자 (들) 을 함유할 수 있는 포화 5∼7 원 시클릭 아미노기를 형성하고 ;
R40은 알킬기 또는 치환 알킬기이고 ;
n은 0, 1 또는 2 이고 ;
R20은 알케닐기 또는 알키닐기이다]
본 발명의 인돌로일구아니딘 유도체내의 각 기를 하기에 상세히 기재한다.
알킬기는 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2 - 프로필, 부틸, 2 - 부틸, 2 - 메틸프로필, 1, 1 - 디메틸에틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
알케닐기는 탄소수 6 이하의 알케닐기이고, 예를 들어 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1 - 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐이다.
알키닐기는 탄소수 2~6의 알키닐기이고, 예를 들어 에티닐, 프로파르길, 부티닐 및 펜티닐이다.
시클로알킬기는 탄소수 3~7의 시클로알킬기이고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다.
할로겐 원자의 대표적인 예에는 불소, 염소 및 브롬이 포함된다.
아실기는 예를 들어 아세틸, 프로파노일 및 2 - 메틸프로파노일과 같은 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 측쇄 알카노일기 ; 예를 들어 페닐아세틸 및 페닐프로파노일과 같은 탄소수 10 이하의 아릴알카노일기 ; 및 예를 들어 벤조일, 1 - 나프토일 및 2 - 나프토일과 같은 탄소수 11 이하의 아로일기이다.
알콕시카르보닐기는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐기이고, 예를들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 2 - 프로폭시카르보닐이다.
방향족기는 치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 혜테로아릴기이다. 아릴기의 예는 탄소수 10이하의 기이고, 예를 들어 페닐, 톨릴 또는 나프틸이며, 헤테로아릴기의 예는 1∼4개의 질소원자를 함유하는 5 - 또는 6 - 원 방향족기 또는 1∼2 개의 질소원자 및 1 개의 산소원자 또는 1 개의 황원자를 함유하는 5 - 또는 6 - 원 방향족 고리이고, 예를 들어 2 - , 3 - 또는 4 - 피리딜, 2 - 또는 3 - 푸릴, 2 - 또는 3 - 티에닐, 1 - , 3 - 또는 4 - 옥사졸릴 및 3 - , 4 - 또는 5 - 이속사졸릴이다.
치환아릴 또는 치환 헤테로아릴기내 치환기의 예에는 히드록시기, 알콕시기, 할로겐원자, 니트로 및 식 -NR6R7- 으로 나타내는 기가 포함된다.
알콕시기는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 tert - 부톡시이다.
R6및 R7가 함께 결합함으로써 형성 되었으며 그외의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 포화 5∼7 원 시클릭 아미노기로는 예를 들어, 1∼3개의 질소원자를 함유하는 5∼7원 시클릭기, 및 1 개의 질소원자 및 1 개의 산소원자를 함유하는 5∼7 원 시클릭기가 있다. 그러한 시클릭아미노기의 특정예에는 1 - 피롤리디닐, 피페리디노, 1 - 피페라지닐, 모르폴리노 및 4 - 메틸모르폴리노가 포함된다.
치환 알킬기내의 치환기의 예에는 시클로알킬기, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐기, 아실기, 방향족기 또는 식 - CONR4R5또는 - NR6R7(식중, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기이거나 R4및 R5는 함께 결합하여, 고리내에 그외의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 포화 5∼7 원 시클릭아미노기를 형성한다)으로 나타내는 기가 포함된다. 특히 R1, R2및 R3가 치환 알킬기일 경우, 치한기의 예에는 시클로알킬기, 할로겐 원자, 히드록시, 알콕시기, 카르복실, 알콕시카르보닐기, 아실기, 방향족기 또는 - CONR4R5또는 - NR6R7로 나타내는 기가 포함된다. R6및 R7이 치환 알킬기일 경우, 치환기의 예에는 시클로알킬기, 히드록시, 알콕시기, 카르복실, 알콕시카르보닐기, 아실기, 아릴기 또는 식 - CONR4R5또는 - NR4R5로 나타내는기가 포함된다. 치환 알킬기내 알킬 부분으로는, 상기 알킬기에 대한 것과 동일한 예를 제시할 수 있다.
그러한 치환 알킬기로는, 예를 들어 탄소수 3∼6의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼5 의 알킬기, 탄소수 1∼5 의 폴리할로알킬기, 탄소수 1∼6의 히드록시알킬기, 탄소수 2∼6 의 알콕시알킬기, 탄소수 2∼6의 시아노알킬기, 탄소수 2∼6의 카르복시알킬기, 탄소수 3∼8의 알콕시카르보닐알킬기, 탄소수 3∼8의 알카노일알킬기, 탄소수 16 이하의 아로일알킬기, 치환될 수 있는 페닐 - 또는 나프틸 - C1∼C5알킬기, 질소원자가 1 또는 2 개의 C1∼C3알킬로 치환될 수 있는 카르바모일 - C1∼C3알킬기, 질소원자가 1 또는 2 개의 C1∼C3알킬 또는 C7∼C11아랄킬로 치환될 수 있는 아미노 - C1∼C5알킬기, 및 포화 5∼7 원 시클릭 아미노 - C1∼C3알킬기가 있다.
치환 알킬기의 대표적인 예에는 :
R1의 경우 : 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 트리클로로 메틸과 같은 탄소수 1∼3의 폴리할로알킬기, 히드록시메틸, 히드록시에틸 또는 1 - 히드록시에틸과 같은 탄소수 1∼6의 히드록시알킬기; 및 아미노메틸, 아미노에틸 또는 1 - 아미노에틸과 같은 탄소수 1∼5의 아미노알킬기;
R2의 경우 ; 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 2 - 히드록시프로필 또는 3, 4 - 디히드록시부틸과 같은 탄소수 1∼6의 히드록시알킬기 ; 메톡시에틸, 에톡시 에틸 또는 메톡시프로필과 같은 탄소수 1∼6의 알콕시알킬기 ; 카르복시에틸 또는 카르복시프로필과 같은 탄소수 2∼6의 카르복시알킬기 ; 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸 또는 메톡시카르보닐에틸과 같은 탄소수 3∼7의 알콕시카르보닐알킬기 ; 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸 또는 1 - 또는 2 - 나프틸메틸과 같은 페닐 - 또는 나프틸 - C1∼C5알킬기 (상기에서, 페닐 또는 나프틸기는 예를들어 C1∼C3알킬기, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 히드록시 또는 C1∼C3알콕시기와 같은 치환기로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸기이다) ; 카르바모일메틸, 카르바모일에틸 또는 디메틸카르바모일메틸과 같이, 질소원자가 1 또는 2 개의 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일 - C1∼C3알킬기; 또는 아미노에틸, 아미노프로필, 디메틸아미노에틸 또는 디에틸아미노에틸과 같이 질소원자 1 또는 2 개의 C1∼C3알킬로 치환될 수 있는 아미노 - C1∼C5알킬기 ;
R3및 R40의 경우 ; 히드록시에틸, 히드록시프로필, 2 - 히드록시프로필, 히드록시부틸 또는 2, 3 - 디히드록시부틸과 같은 탄소수 1∼6의 히드록시알킬기; 카르복시메틸 또는 카르복시에틸과 같은 탄소수 2∼6의 카르복시알킬기 ; 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필과 같은 페닐 - C1∼C5알킬기 ; 카르바모일메틸 또는 카르바모일에틸과 같은 카르바모일 C1∼C3알킬기 ; 아미노에틸, 아미노프로필, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필 또는 벤질메틸아미노에틸과 같이, 질소원자가 1 또는 2 개의 C1∼C3알킬 또는 C7∼C11아랄킬기로 치환될 수 있는 1 또는 2 개의 질소원자를 함유하는 아미노 - C1∼C5알킬기 ; 또는 1 - 피롤리디닐에틸 또는 피페리디노에틸과 같은 포화 5∼7 원 시클릭아미노 C1∼C3알킬기; 및
R6및 R7의 경우 : 페닐에틸과 같은 페닐 - C1∼C5알킬기가 포함된다.
R4및 R5를 함께 결합함으로써 형성되었으며 고리내에 그외의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 포화 5∼7 원 시클릭 아미노기의 예에는 R6및 R7에 의해 형성된 상술한 시클릭 아미노기에 대해 예시한 것과 동일한 기가 포함된다.
식 - S(O)nR40으로 나타낸 기의 예에는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 또는 이소프로필술포닐과 같은 탄소수 8 이하의 알킬술포닐기 ; 및 상응하는 알킬술피닐 및 알킬티오기가 포함된다.
일반식 (1)의 인돌로일구아니딘 유도체 가운데, 하기 화합물들이 좀더 바람직하다.
1. R1이 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 알카노일기, 카르복실기, 아릴기, 알킬술포닐기 또는 식 - OR3또는 - NR6R7으로 나타내는 기이고 ;
R3가 수소원자, 알킬기 또는 치환 알킬기이고;
R6및 R7이 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 알카노일기, 아로일기 또는 아릴알킬기이거나 ; R6및 R7이 함께 결합하여, 고리내에 그외의 헤테로 원자 (들) 을 함유할 수 있는 포화 5∼7 원 시클릭 아미노기를 형성하는 일반식 (1)의 인돌로일구아니딘 유도체.
2. R1이 수소원자, 알킬기, 치환기가 히드록시기 또는 - MR6R7으로 나타내는 기인 치환 알킬기, 폴리할로알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 알카노일기, 카르복실기, 페닐기, 알킬술포닐기 또는 식 - OR3l(식중, R31은 수소원자 또는 알킬기, 또는 히드록시기, 카르복실기, 페닐기, 카르바모일기, 모노 - 또는 디 - 알킬카르바모일기 또는 식 - NR6R7으로 나타내는 기로 치환된 알킬기이다)으로 나타내는 기인 상기 1. 에 기재한 인돌로일구아니딘 유도체.
3. R1이 알킬기, 폴리할로알킬기, 알케닐기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 식 - OR32(식증, R32는 수소원자 또는 알킬기, 또는 히드록시기, 카르바모일기, 또는 모노 - 또는 디 - 알킬카르바모일기 또는 식 - NR6R7으로 나타낸 기로 치환된 알킬기이다) 으로 나타내는 기인 상기 1. 에 기재된 인돌로일구아니딘 유도체.
4. R2가 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 히드록시기 또는 알콕시기인 상기 1∼3중 어느 하나에 기재된 인돌로일구아니딘 유도체.
5. 2 - 인돌로일구아니딘 화합물.
6. R8이 수소원자이고 R10이 수소원자 또는 할로겐원자인 일반식 (2)의 인돌로일구아니딘 유도체.
7. R9가 수소원자, 알킬기, 폴리할로알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 할로겐 원자, 니트로기, 알킬술포닐기 또는 식 - OR33(식중, R33은 수소원자, 알킬기 또는 아랄킬기이다)로 나타내는 기인 상기 6. 에 기재된 인돌로일구아니딘 유도체.
8. R11및 R12가 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 치환기가 히드록시기 또는 식 - NR6R7으로 나타내는 기인 치환알킬기, 폴리할로알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 식 - OR3또는 - NR6R7로 나타내는 기인 상기 6 및 7 중 어느 하나에 기재된 인돌로일구아니딘 유도체.
9. R2가 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 히드록시기 또는 알콕시기인 상기 6, 7 및 8중의 어느 하나에 기재된 인돌로일구아니딘 유도체.
상기 일반식 (1)의 본 발명의 화합물은 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
(a) 본 발명의 화합물 (1)은 불활성 용매내에서 하기 일반식 (3)의 인돌카르복실산의 반응성 유도체를 구아니딘과 반응시킴으로써 수득할 수 있다 :
[식중, X 는 친핵성 시약에 의해 용이하게 대체될 수 있는 이탈기이고, R1및 R2는 상기 정의한 바와 동일하다].
이 반응에서, 인돌카르복실산 유도체 (3) 이 히드록시 또는 아미노와 같은 반응성기를 함유할 경우, 이들 기들은 그의 보호기에 의해 사전에 보호된다. 이들 보호기들은 반응이 완결된 후에 제거된다. 따라서 목적하는 인돌로일구아니딘 유도체 (1) 을 제조할 수 있다.
카르복실산의 반응성 유도체로는, 산 할라이드, 산무수물 (혼합 산무수물 포함) 및 에스테르 유도체가 있다. 산 할라이드의 특정예는 산클로라이드 및 산 브로마이드이고 ; 혼합 산무수물로는 염화에틸옥시카르보닐 또는 염화 이소부틸옥시카르보닐과 같은 염화 알킬옥시류와의 혼합산 무수물 및 염화 디에틸아세틸 또는 염화 트리메틸아세틸과 같은 α - 폴리알킬 - 치환 카르복실레이트류와의 혼합산 무수물이 있으며 ; 에스테르 유도체로는, p - 니트로페닐에스테르, N - 히드록시숙신이미드 에스테르 또는 펜타플루오로페닐 에스테르와 같은 활성화 에스테르, 및 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르와 같은 통상 에스테르가 있다. 상기 카르복실산의 반응성 유도체는 상응하는 카르복실산으로 부터 통상적인 방법으로 용이하게 수득할 수 있다.
산 할라이드 또는 산 무수물 (혼합 산 무수물 포함) 및 구아니딘 간의 반응을 수행할 경우, 반응은 염기 또는 과량의 구아니딘 존재하에 냉각하 또는 실온에서 용매중에서 수행할 수 있다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 수소 나트륨과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기를 사용할 수 있다. 용매의 예에는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 테트라히드로푸란 또는 1, 4 - 디옥산과 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1, 2 - 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 피리딘과 같은 염기성 용매 ; 또는 상기 용매의 혼합물이 포함된다.
에스테르 유도체가 반응할 경우, 반응은 동몰량 또는 과량의 구아니딘 존재하에 통상적으로 상승온도에서 용매중에서 수행된다. 활성화 에스테르를 사용할 경우, 테트라히드로푸란, 1, 2 - 디메톡시에탄 또는 1, 4 - 디옥산과 같은 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르계 용매, 디메틸포름아미드 또는 그의 용매 혼합물 중에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 그외의 에스테르를 사용할 경우, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜계 용매, 테트라히드로푸란, 1, 2 - 디메톡시에탄 또는 1, 4 - 디옥산과 같은 에테르계 용매, 디메틸포름아미드 또는 그의 용매 혼합물 중에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 용매를 제거한 후, 필요에 따라 약 130℃ 에서 단기간 동안 반응계를 가열할 수 있다.
(b) 본발명의 화합물(1)은 불활성용매증에서 실온 또는 가열하에, 바람직하게는 축합제의 존재하에 하기 일반식 (4) 의 인돌카르복실산을 구아니딘과 반응시킴으로써 수득할 수 있다 :
[식중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다]
이 반응에서, 인돌카르복실산 유도체 (4)가 히드록시 또는 아미노와 같은 반응성기를 함유할 경우, 이 기들은 그의 보호기에 의해 사전에 보호된다. 이 보호기들은 반응 완결후에 제거된다. 따라서 목적하는 인돌로일구아니딘 유도체 (1)가 제조될 수 있다.
반응은, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 테트라히드로푸란 또는 1, 4 - 디옥산과 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1, 2 - 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 피리딘과 같은 염기성 용매, 또는 상기 용매들의 혼합물증에서, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIPC), 1 - 에틸 - 3 - (3 - 디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (WSC), 벤조트리아졸 - 1 - 일트리스 (디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 디페닐포스포닐아지드 (DPPA) 또는 N, N - 카르보닐디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에 [문헌 “Angew. Chem. Int. Ed. Eng1., Vol. 1, 351 (1962)” 참조], 및 필요에 따라서는 N - 히드록시숙신이미드 (HONSu), 1 - 히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 3 - 히드록시 - 4 - 옥소 - 3, 4 - 디히드로 - 1, 2, 3 - 벤조트리아진 (HOObt) 등과 같은 첨가제의 존재하에 수행된다.
(c) 본 발명의 화합물 (1a)는 하기 일반식 (5)의 벤질옥시인돌로일구아니딘 유도체를 탈벤질화함으로써 수득할 수 있다 :
[식중, R2는 상기 정의한 바와 같다]
탈벤질화는, 팔라듐 / 탄소 촉매를 이용한 촉매 수소화 [ 문헌 “J. Chem. Soc., 1953, 4058” 참조] 또는 염산 / 아세트산을 이용한 산성 조건하의 분해 [문헌 “J. Amer. Chem. Soc., Vol. 73, 5765 (1951)” 참조]와 같은, 문헌에 기재된 방법과 유사한 방법으로 수행한다.
(d) 본 발명의 화합물 (1b) 는 하기 일반식 (6)의 니트로인돌로일구아니딘 유도체를 환원시킴으로써 수득할 수 있다 :
[식중, R2는 상기 정의한 바와 같다]
사용가능한 환원조건으로는, 예를 들어 아연, 철, 주석 또는 염화주석 (II)을 이용한 산성 조건하에서의 환원 [문헌 “Ann; 641, 81 (1961), ” “J. Amer. Chem. Soc., Vol. 66, 1781 (1944)” 참조] : 아디티온 산 나트륨 (Na2S2O4)과 같은 황화물을 이용한 환원 [문헌 “J. Amer. Chem. Soc., Vol. 72, 1361 (1950)” 참조] : 팔라듐 / 탄소와 같은 촉매를 이용한 촉매 수소화 [문헌 “Synth. Commun., 147 (1971)” 참조] 또는 라니 니켈[문헌 “Org. Synth., IV. 226 (1963)” 참조]과 같은 조건이 있다.
상기 방법 (a) 또는 (b)의 반응에 반응성인 히드록시, 아미노 또는 카르복실기용 보호기로는, 유기 합성 화학분야에서 통상적으로 사용되는 보호기를 사용할 수 있다. 상기 보호기의 도입 및 제거는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다 [문헌 “Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991” 참조].
히드록시기용 보호기의 예에는 메톡시메틸 및 테트라히드로 - 피라닐이 포함된다. 아미노기용 보호기의 예에는 tert - 부틸옥시카르보닐 등이 포함된다. 히드록시기용 보호기는 예를 들어 염산, 황산 또는 아세트산과 같은 산의 존재하에 수화 메탄올, 수화 에탄올 또는 수화 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 반응을 수행함으로써 제거할 수 있다.
아미노 보호기는 예를 들어 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에 수화 테트라히드로푸란, 염화 메틸렌, 클로로포름 또는 수화 메탄올과 같은 용매중에서 반응을 수행함으로써 제거할 수 있다.
카르복실기를 보호하기 위해서, 보호는 tert - 부틸 에스테르, o - 에스테르 또는 산 아미드의 형태로 수행된다. 그러한 보호기는 ; tert - 부틸 에스테르인 경우, 예를 들어 염산의 존재하에 수화 용매중에서 반응을 수행함으로써 제거되고 ; o - 에스테르인 경우, 예를 들어 수화 메탄올, 수화 테트라히드로푸란 또는 수화 1, 2 - 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 보호 화합물을 산으로 처리한 다음 수산화 나트륨과 같은 알칼리로 처리함으로써 보호기를 제거한다. 산 아미드의 경우, 예를들어 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에 물, 수화 메탄올 또는 수화 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 반응을 수행함으로써 보호기를 제거한다.
상기 방법 (a) 및 (b) 에서 출발 화합물인 인돌카르복실산은 시판품이다. 그러한 시판 인돌카르복실산의 예는 인돌 - 5 - 카르복실산, 5 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실산, 인돌 - 3 - 카르복실산, 인돌 - 2 - 카르복실산, 인돌 - 4 - 카르복실산, 5 - 메톡시 - 2 - 인돌카르복실산이다. 또한, 인돌카르복실산은 공지 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어 라이세르 (Reissert)법 (라이세르 인돌 합성)에 따라, 4 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실산 [문헌 “J. Chem. Soc., 1955, 3490” 참조] ; 6 - n - 아밀 - 2 - 인돌카르복실산 [문헌 “J. Amer. Chem. Soc., Vol. 75, 4921 (1953)” 참조] ; 7 - 인돌카르복실산 [문헌 “J. Amer. Chem. Soc., Vol. 77, 5700 (1955)”참조] ; 5 - 시아노 - 2 - 인돌카르복실산 [문헌 “J. Org. Chem., Vol. 18, 354 (1953)” 참조] ; 6 - 시아노 - 2 - 인돌카르복실산 [문헌 “J. Chem. Soc., 1924, 2285” 참조] 6 - 벤질옥시 - 2 - 인돌카르복실산 [문헌 “J. Chem. Soc., 1937, 1726” 참조] 등을 제조할 수 있다.
피셔법 (피셔 인돌 합성)에 의해 니트로 - 2 - 인돌카르복실산 [문헌 “J. Amer. Chem. Soc., Vol. 80, 4621 (1958)” 참조], 7 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실산 [문헌 “J. Chem. Soc., 1955, 3499” 참조], 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실산 [문헌 “J. Amer. Chem. Soc., Vol. 79, 1745 (1957)” 참조] 등을 수득한다.
2 - 인돌카르복실산은 또한 출발 화합물로서 벤즈알데히드 유도체를 이용하여 공지 방법으로 제조할 수도 있다 [문헌 “Tetrahedron, Vol. 42, 3259 (1986)” 참조].
4 - 인돌카르복실산, 5 - 인돌카르복실산 및 6 - 인돌카르복실산은 예를 들어 문헌 “J. Chem. Tech. Biotechnol., Vol. 36, 562 (1986)”, “Tetrahedron Letters, Vol. 27, 1653 (1986)” 등에 기재된 방법을 바탕으로 제조할 수 있다.
1 - 히드록시인돌카르복실산은 문헌 “Chem. Ber., Vol. 56, 1024 (1923)”에 기재된 방법을 바탕으로 제조할 수 있다.
상기 제조한 일반식 (1) 의 화합물을 하기에 예시한다.
1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - 메틸 - 3 - 인돌로일구아니딘
1 - 메틸 - 4 - 인돌로일구아니딘
1 - 메틸 - 5 - 인돌로일구아니딘
1 - 메틸 - 6 - 인돌로일구아니딘
4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
5 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
7 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
5 - 클로로 - 2 - 인돌로일구아니딘
1, 4 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1, 5 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1, 6 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1, 7 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
5 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
7 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - 메틸 - 4 - 니트로 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - 메틸 - 5 - 니트로 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - 메틸 - 6 - 니트로 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - 메틸 - 7 - 니트로 - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
5 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
7 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - 벤질 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - 벤질 - 3 - 인돌로일구아니딘
1 - 벤질 - 5 - 인돌로일구아니딘
1 - 이소프로필 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - 이소프로필 - 3 - 인돌로일구아니딘
1 - 이소프로필 - 5 - 인돌로일구아니딘
2 - 인돌로일구아니딘
3 - 인돌로일구아니딘
5 - 인돌로일구아니딘
4 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
5 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
7 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - (3 - 디에틸아미노프로필) - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - [3 - (N - 피롤리디닐) 프로필] - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (3 - 아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (2 - 아미노에톡시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (2 - 디메틸아미노에톡시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (2 - 디에틸아미노에톡시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - 메틸 - 6 - [3 - (N - 피롤리디닐) 프로폭시] - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - 메틸 - 6 - [2 - (N - 피롤리디닐) 에톡시] - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 4 - 메톡시 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 4 - 메톡시 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - (3 - 아미노프로필) - 4 - 메톡시 - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - 메톡시 - 1 - [3 - (N - 피롤리디닐) 프로필] - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (3 - 아미노프로폭시) - 4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (3 - 디에틸아미노프로폭시) - 4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (2 - 아미노에톡시) - 4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (2 - 디메틸아미노에톡시) - 4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (2 - 디에틸아미노에톡시) - 4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 6 - [3 - (N - 피롤리디닐) 프로폭시] - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 6 - [2 - (N - 피롤리디닐) 에톡시] - 2 - 인돌로일구아니딘
7 - (3 - 아미노프로폭시) - 4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
7 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
7 - (3 - 디에틸아미노프로폭시) - 4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 7 - [3 - (N - 피롤리디닐) 프로폭시] - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 4 - 이소프로폭시 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - (3 - 디에틸아미노프로필) - 4 - 이소프로폭시 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - (3 - 아미노프로필) - 4 - 이소프로폭시 - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - 이소프로폭시 - 1 - [3 - (N - 피롤리디닐) 프로필] - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (3 - 아미노프로폭시) - 4 - 이소프로폭시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 4 - 이소프로폭시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (3 - 디에틸아미노프로폭시) - 4 - 이소프로폭시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (2 - 아미노에톡시) - 4 - 이소프로폭시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (2 - 디메틸아미노에톡시) - 4 - 이소프로폭시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (2 - 디에틸아미노에톡시) - 4 - 이소프로폭시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - 이소프로폭시 - 1 - 메틸 - 6 - [3 - (N - 피롤리디닐) 프로폭시] - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - 이소프로폭시 - 1 - 메틸 - 6 - [2 - (N - 피롤리디닐) 에톡시] - 2 - 인돌로일구아니딘
7 - (3 - 아미노프로폭시) - 4 - 이소프로폭시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
7 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 4 - 이소프로폭시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
7 - (3 - 디에틸아미노프로폭시) - 4 - 이소프로폭시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - 이소프로폭시 - 1 - 메틸 - 7 - [3 - (N - 피롤리디닐) 프로폭시] - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - (3 - 아미노프로필) - 4 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 4 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - (3 - 디에틸아미노프로필) - 4 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - 메틸 - 1 - [3 - (N - 피롤리디닐) 프로필] - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (3 - 아미노프로폭시) - 1, 4 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1, 4 - 디메틸 - 6 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (3 - 디에틸아미노프로폭시) - 1, 4 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1, 4 - 디메틸 - 6 - (2 - 디에틸아미노에톡시) - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (2 - 디에틸아미노에톡시) - 1, 4 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (2 - 아미노에톡시) - 1, 4 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1, 4 - 디메틸 - 6 - [3 - (N - 피롤리디닐) 프로폭시] - 2 - 인돌로일구아니딘
1, 4 - 디메틸 - 6 - [2 - (N - 피롤리디닐) 에톡시] - 2 - 인돌로일구아니딘
7 - (3 - 아미노프로폭시) - 1, 4 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1, 4 - 디메틸 - 7 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 2 - 인돌로일구아니딘
7 - (3 - 디에틸아미노프로폭시) - 1, 4 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1, 4 - 디메틸 - 7 - [3 - (N - 피롤리디닐) 프로폭시] - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - tert - 부틸 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - (3 - 아미노프로필) - 4 - tert - 부틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - tert - 부틸 - 1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - tert - 부틸 - 1 - (3 - 디에틸아미노프로필) - 2 - 인돌로일구아니딘
4 - tert - 부틸 - 1 - [3 - (N - 피롤리디닐) 프로필] - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (3 - 디에틸아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (2 - 아미노에톡시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (2 - 디메틸아미노에톡시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
6 - (2 - 디에틸아미노메톡시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - 메틸 - 6 - [3 - (N - 피롤리디닐) 프로폭시] - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - 메틸 - 6 - [2 - (N - 피롤리디닐) 에톡시] - 2 - 인돌로일구아니딘
7 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
7 - (3 - 디에틸아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘
1 - 메틸 - 7 - [3 - (N - 피롤리디닐) 프로폭시] - 2 - 인돌로일구아니딘
일반식 (1)의 화합물은 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산을 이용하여 산 부가염으로 변환될 수 있다. 그러한 산부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과의 염 ; 포름산, 아세트산, 푸마르산, 말레인산, 옥살산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 유기산과의 염 ; 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p - 톨루엔술폰산, 히드록시벤젠술폰산, 디히드록시벤젠술폰산 등과 같은 술폰산과의 염등이다.
본 발명의 화합물은 나트륨 / 양성자 (Na+/H+) 교환기 계를 억제하며 따라서, 예를들어 고혈압, 부정맥, 협심증, 심장 비대증, 허혈성 재관류와 관련된 기관장해 (예 : 심근허혈 재관류 장해), 외과수술(예 : 기관이식 또는 PTCA)에 의해 유발된 장해, 뇌 허혈 장해 (예 : 뇌경색 관련 장해, 뇌졸증의 후유증으로서 유발된 장해 또는 뇌수종), 또는 섬유 아세포의 증식, 평활근 세포의 증식 또는 사구체 간질세포의 증식과 같은 과다한 세포증식에 의해 유발된 질환 (예 : 동맥 경화증, 폐섬유증, 간섬유증, 신장 섬유증, 사구체 신경화증, 기관 비대증, 전립선 비대증, 당뇨병 합병증 또는 PTCA후의 재발성 협착증)과 같이, 나트륨 / 양성자(Na+/H+) 교환기 활성의 증가에 의해 유발된 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 약학제제의 형태로 제조될 수 있다. 상기 약학제제는 산제, 입제, 정제, 캡슐, 시럽 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있으며 ; 또는 그의 용액, 유제 또는 현탁액을 이용하여 주사액 형태로 비경구 투여될 수 있다. 약학 제제는 또한 좌제의 형태로 직장 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 유효성분으로서 본발명의 화합물을 통상적으로 허용가능한 담체, 수용체, 결합제, 안정화제 및 희석제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 주사액의 형태로 사용할 경우, 약학적으로 허용가능한 완충액, 용해보조제 또는 등장제를 본 발명의 조성물에 혼합할 수 있다.
투여량 및 투여시간은 질환, 상태, 연령, 체중 및 투여형태에 따라 달라질수있지만, 조성물은 성인에게 있어서 매일 0.1∼2,000mg, 바람직하게는 1∼200mg을 1 회에 또는 수회로 나누어서 투여한다.
하기에 참고예, 실시예 및 실험예를 언급함으로써 본 발명을 좀더 상세히 기재하지만, 이들이 본 발명을 제한하지는 않는다.
[참고예 1]
[7 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실산의 제조 (피셔 인돌 할성)]
a) 에틸 2 - (2 - 클로로페닐) 히드라조노프로피오네이트의 제조
에탄올 100 ml 중 에틸 2 - 메틸아세트아세테이트 14.4 g (0.10 mol)의 용액에 0℃ 에서 50% 수산화칼륨 수용액 50g을 적가한다. 용액에 얼음 70g을 첨가한후, o - 클로로아닐린 12.8 g (0.10 mol), 아질산 나트륨 13.6 g (0.20 mol) 및 농축 염산 60 g을 혼합함으로써 제조한 디아조늄염 용액을 한꺼번에 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30분간 교반한다. 침전물을 수거하고 감압하에 건조시켜 목적하는 에틸 2 - (2 - 클로로페닐) 히드라조노프로피오네이트 9.10 g (37.7 %)을 수득한다.
b) 에틸 7 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
상기 수득한 에틸 2 - (2 - 클로로페닐) 히드라조노프로피오네이트 8.00 g (33.2 mmol)을 폴리인산 20 g 에 첨가한후, 혼합물을 서서히 190℃ 로 가열하고 이를 5분간 유지시킨다. 반응 혼합물을 60℃ 로 냉각한 다음, 거기에 물을 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 추출액을 물로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압하에 유거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 에틸 7 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실레이트 3.40 g (45.7 %) 를 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.40 ∼ 1.46 (3H, m), 4.43 (2H, dd, J=7.3, 14.2Hz), 7.09 (1H, t, J=7.9Hz), 7.25 (1H, d, J=2.3Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.0, 7.6Hz), 7.58 ∼ 7.61 (1H, m), 9.02 (1H, br-s).
참고예 1 과 유사한 방법으로 반응을 수행함으로써 하기 화합물들을 제조한다.
(1) 에틸 5 - 니트로 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.42 ∼ 1.47 (3H, m), 4.45 (2H, dd, J=7.3, 14.2Hz), 7.38 (1H, dd, J=0.7, 2.0Hz), 7.50 (1H, d, J=9.3Hz), 8.21 ∼ 8.25 (1H, m), 8.69 (1H, d, J=2.0Hz), 9.3 (1H br-s).
(2) 에틸 7 - 니트로 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.42 ∼ 1.48 (3H, m), 4.43 ∼ 4.51 (2H, m), 7.25 ∼ 7.28 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=2.3Hz), 8.04∼8.08 (1H, m), 8.31 (1H, dd, J=1.0, 7.9Hz), 10.4 (1H, br-s).
(3) 에틸 4 - 메톡시 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.38 ∼ 1.43 (3H, m), 3.96 (3H, s), 4.36 ∼ 4.44 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=7.9Hz), 7.01 (1H, d, J=8.3Hz), 7.22 (1H, d, J=7.9Hz), 7.34 ∼ 7.35 (1H, m), 8.9 (1H, br-s).
(4) 에틸 6 - 메톡시 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 ∼ 1.43 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.39 (2H, dd, J=7.3, 14.2Hz), 6.80 ∼ 0.84 (2H, m), 7.16∼7.17 (1H, m), 7.52 ∼ 7.56 (1H, m), 8.9 (1H, br-s).
(5) 에틸 4 - 니트로 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.44 ∼ 1.49 (3H, m), 4.43∼4.51 (2H, m), 7.41 ∼ 7.47 (1H, m), 7.77 ∼ 7.80 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J=1.0, 2.3Hz), 8.20 (1H, dd, J=0.7, 7.9Hz), 9.4 (1H, br-s).
(6) 에틸 6 - 니트로 - 2 - 인돌카르복실레이트
1H NMR (CDCl3) δ : 1.46 (3H, t, J=7.3Hz), 4.48 (2H, dd, J=7.3, 14.2Hz), 7.29 ∼ 7.30 (1H, m), 7.78 (1H, d, J=8.9Hz), 8.05 (1H, dd, J=2.0, 8.9Hz), 8.42 (1H, t, J=1.0Hz), 9.6 (1H, br-s).
(7) 에틸 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.42 ∼ 1.47 (3H, m), 4.45 (2H, dd, J=6.9, 14.2Hz), 7.35 ∼ 7.41 (2H, m), 7.46 ∼ 7.49 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=8.3Hz), 9.32 (1H, br-s).
(8) 에틸 6 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.41 ∼ 1.47 (3H, m), 4.41 ∼ 4.49 (2H, m), 7.26 ∼ 7.27 (1H, m), 7.36 ∼ 7.40 (1H, m), 7.73∼7.81 (2H, m), 9.26 (1H, br-s).
(9) 에틸 7 - 페닐 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.28 ∼ 1.43 (3H, m), 4.41 (2H,dd,J=6.9, 14.2Hz), 7.20 ∼ 7.26 (1H, m), 7.35 ∼ 7.57 (6H, m), 7.66 ∼ 7.70 (2H, m), 9.11 (1H, br-s).
(10) 에틸 4 - 아세틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.41 ∼ 1.47 (3H, m), 2.72 (3H, s), 4.40 ∼ 4.48 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=7.3, 8.2Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.0, 8.3Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.0, 7.3Hz), 7.99 ∼ 8.00 (1H, m), 9.42 (1H, br-s).
[참고예 2]
[4 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실산의 제조 (라이세르 인돌 합성)]
a) (6 - 메틸 - 2 - 니트로페닐) 피루브산의 제조
에탄올 10 ml 중 2 - 메틸 - 3 - 니트로톨루엔 15.1 g (0.10 mol) 및 디에틸옥살레이트 14.6 g (0.10 mol)의 용액을 에탄올 50 ml 중 tert - 부톡시화 칼륨 11.2 g (0.10 mol) 의 용액에 첨가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류한다. 물 60 ml 를 반응 혼합물에 첨가한후, 혼합물을 1 시간 더 추가로 환류한다. 냉각후, 빙수를 반응 혼합물에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 2 회 세척한다. 수성층을 농축 염산으로 산성화한 다음, 클로로포름으로 3회 추출한다. 합한 추출액을 물로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압하에 유거하여 목적하는 6 - 메틸 - 2 - 니트로페닐피루브산 10.4 g (46.6 %)을 수득한다.
b) 4 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실산의 제조
상기 수득한 6 - 메틸 - 2 - 니트로페닐피루브산 10.4 g (46.6 mmol) 의 5 %수성 암모니아를, 28 %수성 암모니아 37 ml 를 함유하는 물 324 ml 중 황산 철 (II) 7 수화물 96.4 g (0.33 mol)의 현탁액에 첨가한다. 혼 합물을 10분간 환류한다. 불용성분은 여거한후, 여액을 농축염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 합한 추출액을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 유거하여 목적하는 4 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실산 4.30 g (2 - 메틸 - 3 - 니트로톨루엔 기준 수율 : 24.5 %)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.49 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=6.3Hz), 7.08 ∼ 7.14 (2Hm), 7.25 (1H, d, J=8.3Hz), 11.7 (1H, br-s), 12.8 (1H, br-s).
참고예 2 와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조한다.
(1) 4 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실산 :
1H NMR (DMSO-d6) δ : 7.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.16 (1H, d, J=7.6Hz), 7.22 ∼ 7.28 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=7.9Hz), 12.2 (1H, br-s), 13.2 (1H, br-s).
(2) 6 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실산 :
1H NMR (DMSO-d6) δ : 7.04 ∼ 7.10 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=0.7Hz), 7.65 (1H, d, J=8.6Hz), 11.9 (1H, br-s), 13.0 (1H, br-s).
(3) 5 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실산 :
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.36 (3H, s), 6.98 (1H, dd, J=1.0, 2.0Hz), 7.04 ∼ 7.08 (1H, m), 7.30 ∼ 7.33 (1H, m), 7.40 (1H, s), 11.6 (1H, br-s), 12.9 (1H, br-s).
(4) 6 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실산 :
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.40 (3H, s), 6.87 ∼ 6.90 (1H, m), 7.00 ∼ 7.01 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=8.3Hz), 11.6 (1H, br-s), 12.7 (1H, br-s).
(5) 7 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실산 :
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.52 (3H, s), 6.93 ∼ 7.02 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0Hz), 11.5 (1H, br-s), 12.8 (1H, br-s).
(6) 7 - 벤질옥시 - 2 - 인돌카르복실산 :
1H NMR (DMSO-d6) δ : 5.27 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=7.3Hz), 6.94 ∼ 7.00 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J=2.0, 7.3Hz), 7.17 ∼ 7.23 (1H, m), 7.31 ∼ 7.43 (3H, m), 7.65 (2H, d, J=6.9Hz), 11.82 (1H, br-s), 12.81 (1H, br-s).
(7) 4 - 벤질옥시 - 2 - 인돌카르복실산 :
1H NMR (DMSO-d6) δ : 5.24 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=6.9Hz), 7.00 ∼ 7.17 (3H, m), 7.31 ∼ 7.44 (3H, m), 7.50 ∼ 7.53 (2H, m), 11.78 (1H, br-s), 12.85 (1H, br-s).
[참고예 3]
[메틸 6 - 인돌카르복실레이트의 제조]
a) 메틸 - 4 - 클로로 - 3 - 니트로벤조에이트의 제조
메탄올 100 ml 중 4 - 클로로 - 3 - 니트로벤조산 10.0 g (49.6 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 11.8 g (99.2 mmol) 를 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류한 다음, 용매를 감압하에 유거한다. 생성된 잔류물에 빙수를 첨가한다. 혼합물에 농축 수산화 암모늄을 첨가하여 염기성이 되게 한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 추출액을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 다음, 용매를 감압하에 유거하여 목적하는 메틸 4 - 클로로 - 3 - 니트로벤조에이트 10.9 (＞99 %)을 수득한다.
b) 메틸 3 - 니트로 - 4 - 트리메틸실릴에이티닐 벤조에이트의 제조
상기 수득한 메틸 4 - 클로로 - 3 - 니트로벤조에이트 10.7 g (49.6 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 8.77 g (89.3 mmols), 디클로로 - 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 0.4 g 및 트리에틸아민 120 ml의 혼합물을 교반하면서 75℃에서 3시간동안 가열한다. 반응혼합물을 냉각한다. 불용성분을 여거한후, 추출액을 감압하에 유거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3 - 니트로 - 4 - 트리메틸실릴에티닐벤조에이트 8.40 g (61.0 %)을 수득한다.
c) 메틸 4 - (2,2 - 디메톡시에틸) - 3 - 니트로벤조에이트의 제조
메톡시화 나트륨 2.92 g (54.1 mmol)의 메탄올 용액에 상기 제조한 메틸 3 - 니트로 - 4 - 트리메틸실릴에티닐벤조에이트 3.00 g (10.8 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 30분간 환류한다. 0℃로 냉각한후, 아세트산 5.52 g (54.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 용매를 감압하에 유거한다. 생성된 잔류물에 빙수를 부은 다음 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압하에 유거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4 - (2, 2 - 디메톡시에틸) - 3 - 니트로벤조에이트 2.40 g (82.4 %)을 수득한다.
d) 메틸 3 - 아미노 - 4 - (2, 2 - 디메톡시에틸) 벤조에이트의 제조
메탄올 200 ml 및 아세트산 2 ml의 용매 혼합물중 메틸 4 - (2, 2 - 디메톡시에틸) - 3 - 니트로벤조에이트 4.40 g (16.3 mmol) 의 혼합물에 5 % 팔라듐 - 탄소 0.50 g을 첨가하여 상압하 상온에서 촉매 수소화를 수행한 다음, 반응혼합물을 통상적인 방법으로 처리한다. 따라서, 메틸 3 - 아미노 - 4 - (2, 2 - 디메톡시에틸) 벤조에이트 4.16 g을 수득한다.
e) 메틸 6 - 인돌카르복실레이트의 제조
상기 수득한 메틸 3 - 아미노 - 4 - (2, 2 - 디메톡시에틸) 벤조에이트 4.00 g (16.7 mmol)을 에탄올 15 ml 중 1N 염산 5 ml의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙수상에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 다음, 합한 추출액을 물로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압하에 유거하여 메틸 6 - 인돌카르복실레이트 3.00 g (＞ 99 %)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 3.95 (3H, s), 7.13 ∼ 7.45 (4H, m), 7.68 ∼ 7.72 (1H, m), 8.94 (1H, br-s).
[참고예 4]
[메틸 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조]
2 - 인돌 - 카르복실산 2.00 g (12.4 mmol)을 디메틸포름아미드 40 ml 중 60 % 수소화 나트륨 0.99 (24.8 mmol)의 현탁액에 첨가한후, 혼합물이 투명액이 될때 까지 혼합물을 실온에서 교반한다. 다음, 디메틸포름아미드 10 ml 중 요오드화메틸 7.05 g (49.6 mmol) 용액을 투명액에 실온에서 적가한후 동일한 온도에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수상에 붓는다. 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 합한 추출액을 물로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압하에 유거하고 잔류물을 n - 헥산으로 부터 재결정 하여 메틸 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.70 g (72.4 %)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 3.91 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.12 ∼ 7.18 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.32 ∼ 7.41 (2H, m), 7.66 ∼ 7.70 (1H, m).
참고예 4 와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조한다.
(1) 메틸 1 - 메틸 - 5 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.58 (1H, dd, J=1.0, 3.3Hz), 7.11 (1H, d, J=3.3Hz), 7.32 (1H, d, J=8.6Hz), 7.91 ∼ 7.95 (1H, m), 8.39 ∼ 8.40 (1H, m).
(2) 메틸 1 - 메틸 - 3 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.24 ∼ 7.37 (3H, m), 7.77 (1H, s), 8.14 ∼ 8.20 (1H, m).
(3) 메틸 1 - 메틸 - 4 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.84 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.10 ∼ 7.11 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=3.0Hz), 7.24 ∼ 7.29 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=8.2Hz), 7.91 (1H, dd, J=1.0, 7.6Hz).
(4) 메틸 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.60 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.80∼6.83 (1H, m), 6.89 ∼ 6.95 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=0.7Hz).
(5) 메틸 5 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.93 (1H, s), 6.97 ∼ 7.02 (2H, m), 7.36 (1H, t, J=1.3Hz).
(6) 메틸 6 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.91 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.09 ∼ 7.13 (1H, m), 7.25 ∼ 7.26 (1H, m), 7.38 ∼ 7.39 (1H, m), 7.56∼7.59 (1H, m).
(7) 메틸 7 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.91 (3H, s), 4.47 (3H, s), 6.99 (1H, m), 7.26 ∼ 7.30 (2H, m), 7.52 ∼ 7.56 (1H, m).
(8) 메틸 1, 4 - 디메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 2.56 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.93 ∼ 6.96 (1H, m), 7.17 ∼ 7.29 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=0.7Hz).
(9) 메틸 1, 5 - 디메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 2.44 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.16 ∼ 7.29 (3H, m), 7.42 ∼ 7.45 (1H, m).
(10) 메틸 1, 6 - 디메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 2.51 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.99 (1H, dd, J=1.0, 8.3Hz), 7.12 ∼ 7.16 (1H, m), 7.24 ∼ 7.26 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=8.2Hz), 7.42 ∼ 7.45 (1H, m).
(11) 메틸 1, 7 - 디메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 2.80 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.35 (3H, s), 6.97 (2H, m), 7.25 ∼ 7.27 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=7.3Hz).
(12) 메틸 1 - 메틸 - 5 - 메톡시 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.85 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.00 ∼ 7.09 (2H, m), 7.19 ∼ 7.30 (2H, m).
(13) 벤질 1 - 벤질 - 5 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 5.33 (2H, S), 5.38 (2H, S), 6.64 (1H, d, J=3.3Hz), 7.06 ∼ 7.49 (12H, m), 7.92 (1H, dd, J=1.7, 8.9Hz), 8.45 ∼ 8.46 (1H, m).
(14) 이소프로필 1 - 이소프로필 - 5 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.38 (6H, d, J=6.3Hz), 1.53 (6H, d, J=6.6Hz), 4.62 ∼ 4.75 (1H, m), 5.21 ∼ 5.35 (1H, m), 6.60 (1H, d, J=3.3Hz), 7.27 (1H, d, J=3.3Hz), 7.36 (1H, d, J=8.6Hz), 7.90 (1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 8.38 (1H, d, J=1.7Hz).
[참고예 5]
[메틸 1 - 메틸 - 6 - 인돌카르복실레이트의 제조]
메틸 6 - 인돌카르복실레이트 3.00 g (17.1 mmol), 60 % 수산화 나트륨 0.68 g (17.1 mmol), 요오드화메틸 4.86 g (34.4 mmol) 및 디메틸포름아미드 60 ml를 사용하는 것을 제외하고 참고예 4와 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 메틸 1 - 메틸 - 6 - 인돌카르복실레이트 2.75 g (86.9 %)이 수득된다.
1H NMR (CDCl3) δ : 3.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.51 ∼ 6.53 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=3.3Hz), 7.63 (1H, d, J=8.6Hz), 7.78 ∼ 7.82 (1H, m), 8.10 (1H, s).
참고예 5와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조한다.
(1) 에틸 4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.39 (3H, t, J=7.3Hz), 3.96 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.35 (2H, dd, J=7.3, 14.2Hz), 6.50 (1H, d, J=7.0Hz), 6.98 (1H, d, J=8.6Hz), 7.24 ∼ 7.30 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=0.7Hz).
(2) 에틸 6 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.37 ∼ 1.42 (3H, m),3.89 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.31 ∼ 4.39 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.80 ∼ 6.84 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=8.9Hz).
(3) 에틸 1 - 메틸 - 4 - 니트로 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.45 (3H, t, J=7.3Hz), 4.17 (3H, s), 4.39 ∼ 4.47 (2H, m), 7.41 ∼ 7.48 (1H, m), 7.74 ∼ 7.77 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=1.0Hz), 8.18 ∼ 8.21 (1H, m).
(4) 에틸 1 - 메틸 - 6 - 니트로 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.41 ∼ 1.46 (3H, m), 4.17 (3H, s), 4.38 ∼ 4.46 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=1.0Hz), 7.75 (1H, dd, J=0.7, 8.9Hz), 8.03 (1H, dd, J=2.0, 8.9Hz), 8.39 (1H, d, J=2.0Hz).
(5) 에틸 1 - 메틸 - 5 - 니트로 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.41 ∼ 1.46 (3H, m), 4.14 (3H, s), 4.41 (2H, dd, J=7.3, 14.2Hz), 7.42 ∼ 7.46 (2H, m), 8.22 ∼ 8.26 (1H, m), 8.66 (1H, d, J=2.0Hz).
(6) 에틸 1 - 메틸 - 7 - 니트로 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.43 (3H, t, J=7.3Hz), 4.00 (3H, s), 4.37 ∼ 4.45 (2H, m), 7.20 (1H, t, J=7.9Hz), 7.43 (1H, s), 7.85 ∼ 7.93 (2H, m).
(7) 메틸 1 - 벤질 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.86 (3H, s), 5.84 (2H, s), 7.02 ∼ 7.06 (2H, m), 7.13 ∼ 7.44 (7H, m), 7.70 ∼ 7.73 (1H, m).
(8) 메틸 1 - 벤질 - 3 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.91 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.13 ∼ 7.17 (2H, m), 7.20 ∼ 7.36 (6H, m), 7.85 (1H, s), 8.17 ∼ 8.21 (1H, m).
(9) 메틸 1 - 이소프로필 - 3 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.56 (6H, d, J=6.9Hz), 3.92 (3H, s), 4.64 ∼ 4.74 (1H, m), 7.24 ∼ 7.31 (2H, m), 7.39 ∼ 7.42 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.15 ∼ 8.20 (1H, m).
(10) 에틸 1, 3 - 디메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.42 ∼ 1.47 (3H, m), 2.59 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.37 ∼ 4.45 (2H, m), 7.10 ∼ 7.18 (1H, m), 7.31 ∼ 7.38 (2H, m), 7.64 ∼ 7.67 (1H, m).
(11) 에틸 - 1 - 메틸 - 4 - 메틸술포닐 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.41 ∼ 1.46 (3H, m), 3.14 (3H, s), 4.16 (3H, s), 4.41 (2H, dd, J=7.3, 14.2Hz), 7.48 (1H, dd, J=7.3, 8.3Hz), 7.68 ∼ 7.71 (2H, m), 7.81 ∼ 7.84 (1H, m).
(12) 에틸 1 - 메틸 - 6 - 메틸술포닐 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.41 ∼ 1.46 (3H, m), 3.11 (3H, s), 4.16 (3H, s), 4.37 ∼ 4.45 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=0.7Hz), 7.62 ∼ 7.70 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J=0.7, 8.6Hz), 8.07 (1H, d, J=0.7Hz).
(13) 메틸 4 - 플루오로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.92 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.77 ∼ 6.83 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=8.3Hz), 7.23 ∼ 7.31 (1H, m), 7.36 (1H, s).
(14) 메틸 4 - 브로모 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.93 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.16 ∼ 7.26 (1H, m), 7.31 ∼ 7.35 (3H, m).
(15) 메틸 1 - (2 - 나프틸메틸) - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.86 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.14 ∼ 7.32 (3H, m), 7.37∼7.43 (5H, m), 7.66 ∼ 7.78 (4H, m).
(16) 메틸 1 - (2 - 페닐에틸) - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.06 (2H, t, J=7.9Hz), 3.90 (3H, s), 4.74 ∼ 4.80 (2H, m), 7.11 ∼ 7.33 (9H, m), 7.66 ∼ 7.69 (1H, m).
(17) 메틸 1 - (4 - 브로모벤질) - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.87 (3H, s), 5.79 (2H, s), 6.92 (2H, dd, J=2.0, 6.6Hz), 7.15 ∼ 7.23 (1H, m), 7.31 ∼ 7.38 (5H, m), 7.70 ∼ 7.74 (1H, m).
(18) 메틸 1 - (4 - 니트로벤질) - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.87 (3H, s), 5.93 (2H, s), 7.14 ∼ 7.41 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=0.7Hz), 7.73 - 7.77 (1H, m), 8.09 ∼ 8.14 (2H, m).
(19) 메틸 1 - (3 - 페닐프로필) - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 2.06 ∼ 2.22 (2H, m), 2.69 (2H, d, J=8.0Hz), 3.90 (3H, s), 4.60 (2H, t, J=8.0Hz), 7.05 ∼ 7.40 (9H, m), 7.66 (1H, d, J=8.0Hz).
(20) 메틸 1 - (2 - 메톡시에틸) - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3, 28 (3H, s), 3.73 (2H, t, J=5.9Hz), 3.91 (3H, s), 4.74(2H, t, J=5.9Hz), 7.14(1H, ddd, J=1.0, 6.9, 7.4Hz), 7.31 (1H, d, J=0.7Hz), 7.36 (1H, dd, J=1.3, 6.9Hz), 7.48 (1H, dd, J=0.7, 8.6Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.1, 8.3Hz).
(21) 메틸 1 - (2 - 디에틸아미노에틸) - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.03 (6H, t, J=7.3Hz), 2.61 (4H, q, J=7.3Hz), 2.70 ∼ 2.82 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.58 ∼ 4.70 (2H, m), 7.14 (1H, ddd, J=1.3, 6.7, 8.6Hz), 7.27 (1H, d, J=1.0Hz), 7.34 (1H, ddd, J=1.0, 6.7, 7.1Hz), 7.43 (1H, dd, J=1.0, 8.6Hz), 7.61 ∼ 7.71 (1H, m).
(22) 에틸 4 - 클로로 - 1 - (2 - 디에틸아미노에틸) - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.00 (6H, t, J=7.3Hz), 1.42 (3H, t, J=7.3Hz), 2.59 (4H, q, J=7.3Hz), 2.69 ∼ 2.80 (2H, m), 4.38 (2H, q, J=7.3Hz), 4.56 ∼ 4.68 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=1.0, 7.3Hz), 7.18 ∼ 7.28 (1H, m), 7.29 ∼ 7.35 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=0.7Hz).
(23) 메틸 1 - [2 - (2 - 테트라히드로피라닐) 옥시에틸] - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조 :
메틸 2 - 인돌카르복실레이트 2.0 g (11.4 mmol), 60 % 수산화 나트륨 0. 55 g (13.7 mmol), 2 - (2 - 요오도에톡시) 테트라히드로피란 (2 - 요오도에탄올 및 3, 4 - 디히드로 - 2H - 피란으로 부터 제조) 3.63 g (13.7 mmol) 및 디메틸포름아미드 50 ml를 사용하는 것을 제외하고 참고예 5와 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 메틸 1 - [2 - (2 - 테트라히드로피라닐) 옥시에틸] - 2 - 인돌카르복실레이트 2.87 g (83.0 %)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.27 ∼ 1.75 (6H, m), 3.26 ∼ 3.54 (2H, m), 3.75 (1H, dt, J=4.6, 10.2Hz), 4.03 (1H, dt, J=4.6, 10.2Hz), 4.47 (1H, t, J=3.0Hz), 4.80 (2H, t, J=3.7Hz), 7.13 (1H, t, J=7.0Hz), 7.22 ∼ 7.38 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.0Hz), 7.65 (1H, d, J=8.0Hz).
(24) 메틸 1 - [3 - (2 - 테트라히드로피라닐) 옥시프로필] - 2 - 인돌카르복실레이트 :
2 - (2 - 요오도에톡시) 테트라히드로피란 대신에 2 - (3 - 요오도프로폭시) 테트라히드로피란을 사용하는 것을 제외하고 참고예 5(23)와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.42 ∼ 1.97 (6H, m), 2.11 (2H, dt, J=5.9, 11.2Hz), 3.33 (1H, dt, J=7.9, 8.3Hz), 3.40 ∼ 3, 55 (1H, m), 3.72 ∼ 3.88 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.52 (1H, dd, J=3.0, 4, 3Hz), 4.69 (2H, dt, J=0.9, 1.7Hz), 7.14 (1H, ddd, J=1 0; 7.0, 7.9Hz), 7.27 ∼ 7.37 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=0.9, 8.5Hz), 7.66 (1H, dt, J=1.0, 7.9Hz).
(25) 메틸 1 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로필) - 2 - 인돌카르복실레이트의 합성 :
메틸 2 - 인돌카르복실레이트 5.00 g (28.5 mmol), 60 %수산화 나트륨 1.26 g (31.4 mmol), tert - 부틸 - N - (3 - 요오도프로필) 카르바메이트 (3 - 요오도프로필아민 및 디 - tert - 부틸 디카르보네이트로 부터 제조) 12.3 g (43.2 mmol) 및 디메틸포름아미드 60 ml를 사용하는 것을 제외하고 참고예 5와 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 메틸 1 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로필) - 2 - 인돌카르복실레이트 2.54 g (27 %)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.45 (9H, s), 1.90 ∼ 2.10 (2H, m), 3.00 ∼ 3.20 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.62 (2H, t, J=6.9Hz), 4.98 (1H, br-s), 7.06 ∼ 7.20 (1H, m), 7.28 ∼ 7.44 (3H, m), 7.68 (1H, d, J=7.3Hz).
(26) 메틸 1 - (2 - tert - 부톡시카르보닐아미노에틸) - 2 - 인돌카르복실레이트 :
tert - 부틸 N - (3 - 요오도프로필) 카르바메이트 대신에 tert - 부틸 N - (2 - 요오도프로필) 카르바메이트를 사용하는 것을 제외하고 참고예 5(25)와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.41 (9H, s), 3.53 (2H, t, J=5.9Hz), 3.90 (3H, s), 4.68 (2H, t, J=6.3Hz), 4.60 ∼ 4.80 (1H, m), 7.15 (1H, ddd, 1H, J=1.0, 6.9, 7.4Hz), 7.27 ∼ 7.38 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=8.3Hz), 7.66 (1H, d, J=7.9Hz).
(27) 에틸 1 - 메틸 - 4 - (2 - 테트라히드로피라닐) 옥시메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
참고예 5와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
IH NMR (CDCl3) δ : 1.39∼1.44 (3H, m), 1.53 ∼ 1.91 (6H, m), 3.50 ∼ 3.61 (1H, m), 3.84 ∼ 4.03 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.34 ∼ 4.42 (2H, m), 4.75 (1H, t, J=3.6Hz), 4.83 (1H, d, J=12.2Hg), 5.08 (1H, d, J=12.2Hz), 7.18 (1H, t, J=4.0Hz), 7.32 ∼ 7.33 (2H, m), 7.42 (1H, s).
(28) 에틸 4 - 클로로 - 1 - [4 - (2 - 테트라히드로피라닐) 옥시부틸] - 2 - 인돌카르복실레이트 :
2 - (2 - 요오도에톡시) 테트라히드로피란 및 메틸 2 - 인돌카르복실레이트 대신에 2 - (4 - 요오도부톡시) 테트라히드로피란 및 에틸 4 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고 참고예 5(23)과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.42 (3H, t, J=7.3Hz), 1.41 ∼ 2.00 (10H, m), 3.32 ∼ 3.56 (2H, m), 3.68 ∼ 3.90 (2H, m), 4.38 (2H, q, J=7.3Hz), 4.55 (1H, t, J=4.0Hz)k 4.60 (2H, t, J=7.6Hz), 7.13 (1H, dd, J=1.0, 7.6Hz), 7.22 (1H, d, J=8.2Hz), 7.32 (1H, d, J=8.3Hz), 7.39 (1H, s).
(29) 메틸 1 - (3, 4 - 이소프로필리덴디옥시부틸) - 2 - 인돌카르복실레이트 :
요오드화메틸 대신에 3, 4 - 이소프로필리덴디옥시부틸요오드화물을 사용하는 것을 제외하고 참고예 5와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.90 ∼ 2.18 (2H, m), 3.52 (1H, dd, J=6.9, 7.9Hz), 3.91 (3H, s), 3.97 (1H, dd, J=5.9, 7.9Hz), 4.01 ∼ 4.17 (1H, m), 4.58 ∼ 4.80 (2H, m), 7.15 (1H, ddd, J=1.0, 6.9, 7.4Hz), 7.31 (1H, d, J=0.7Hz), 7.35 (1H, ddd, J=1.3, 6.9, 7.6Hz), 7.47 ∼ 7.55 (1H, m), 7.63 ∼ 7.70 (1H, m).
(30) 메일 1 - [2 - [1 - (4 - 메일 - 2, 6, 7 - 트리옥사비시클로 [2.2.2] 옥틸)]에틸] - 2 - 인돌카르복실레이트 :
요오드화메틸 대신에 2 - [1 - (4 - 메틸 - 2, 6, 7 - 트리옥사비시클로 (2.2.2)옥틸] 에틸 요오드화물을 사용하는 것을 제외하고 참고예 5와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 0.79 (3H, s), 2.17 (2H, ddd, J=2.6, 5.3, 7.9Hz), 3.89 (6H, s), 3.90 (3H, s), 5.87 (2H, ddd, J=2.3, 5.6, 7.9Hz), 7.12 (1H, ddd, J=1.0, 0.9, 7.4Hz), 7.27 (1H, d, J=0.7Hz), 7.32 (1H, ddd, J=1.3, 6.9, 7.6Hz), 7.48 (1H, dd, J=0.7, 8.6Hz) 7.65 (1H, ddd, J=1.0, 1.5, 8.3Hz).
참고예 5 와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조한다.
(31) 메틸 4 - 벤질옥시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.89 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=7.6Hz), 6.99 (1H, d, J=8.6Hz), 7.22 ∼ 7.28 (1H, m), 7.30 ∼ 7.51 (6H, m).
(32) 메틸 6 - 벤질옥시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.89 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=2.3Hz), 6.91 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7 24 (1H, d, J=1.0Hz), 7.34 ∼ 7.44 (3H, m), 7.47 ∼ 7.52 (2H, m), 7.53 ∼ 7.57 (1H, m).
(33) 메틸 7 - 벤질옥시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.89 (3H, s), 4.38 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.6Hz), 6.97 ∼ 7.03 (1H, m), 7.24 ∼ 7.27 (2H, m), 733 ∼ 7.51 (5H, m).
[참고예 6]
[메틸 2 - 인돌카르복실레이트의 제조]
2 - 인돌카르복실산 30.0 g (186.2 mmol)의 메탄올 용액 300 ml에 티오닐 클로라이드 44.3 g (372.3 mmol) 을 0℃ 에서 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하고 용매를 감압하에 유거한다. 빙수를 생성된 잔류물에 붓는다. 혼합물에 농축 수산화 암모늄을 첨가하여 염기성이 되게 한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 다음, 용매를 감압하에 유거하여 메틸 2 - 인돌카르복실레이트 32.34 g (99.2 %)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 3.95 (3H, s), 7.13 ∼ 7.45 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J=1.0, 7.9Hz), 8.91 (1H, br-s).
참고예 6과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조한다.
(1) 메틸 3 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.93 (3H, s), 7.24 ∼ 7.31 (2H, m), 7.38 ∼ 7.45 (1H, m), 7.93 (1H, d, J=3.0Hz), 8.17 ∼ 8.22 (1H, m), 8.63 (1H, br-s).
(2) 메틸 4 - 플루오로 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.96 (3H, s), 6.78 ∼ 6.85 (1H, m), 7.18 ∼ 7.30 (3H, m), 8.99 (1H, br-s).
(3) 메틸 4 - 브로모 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.97 (3H, s), 7.17 (1H, dd, J=7.6, 8.3Hz), 7.28 (1H, dd, J=1.0, 2.3Hz), 7.32 ∼ 7.39 (2H, m), 9.05 (1H, br-s).
(4) 메틸 7 - 벤질옥시 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.93 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=6.9Hz), 7.01 ∼ 7.08 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J=2.3, 4.3Hz), 7.24 ∼ 7.31 (1H, m), 7.35 ∼ 7.51 (5H, m), 9.07 (1H, br-s).
(5) 메틸 4 - 벤질옥시 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.93 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=7.6Hz), 7.03 (1H, d, J=8.3Hz), 7.19 ∼ 7.26 (1H, m), 7.31 ∼ 7.44 (4H, m), 7.50 (2H, d, J=7.3Hz), 8.84 (1H, br-s).
[참고예 7]
[메틸 5 - 인돌카르복실레이트의 제조]
5 - 인돌카르복실산 1.00 g (6.21 mmol) 및 10 % 염화 수소 / 메탄올 50 ml의 혼합물을 2시간 동안 환류한다. 다음, 반응 혼합물을 빙수에 부은후, 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 추출액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 유거하여 메틸 5 - 인돌카르복실레이트 0.42 g (38.6 %)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 3.93 (3H, s), 6.64 ∼ 6.66 (1H, m), 7.26 ∼ 7.29 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=0.7, 8.6Hz), 7.91 (1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 8.3 ∼ 8, 6 (2H, m).
[참고예 8]
[메틸 1 - 이소프로필 - 5 - 인돌카르복실레이트의 제조]
이소프로필 1 - 이소프로필 - 5 - 인돌카르복실레이트 2.20 g (8.97 mmol), 2N 수산화 나트륨 용액 100 ml 및 에탄올 100 ml의 혼합물을 1 시간 동안 환류한다. 다음, 용매를 감압하에 유거한다. 다음, 잔류물에 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축 염산으로 산성화 한다. 침전된 고체를 감압하에 여과 및 건조시켜 조 1 - 이소프로필 - 5 - 인돌카르복실산 2.00 g을 수득한다. 조 1 - 이소프로필 - 5 - 인돌카르복실산 2.00 g, 60 % 수소화 나트륨 0.44 g (11.1 mmol), 요오드화 메틸 2.87 g (20.2 mmol) 및 디메틸포름아미드 50 ml를 이용하여 참고예 4와 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 1.64 g (이소프로필 1 - 이소프로필 - 5 - 인돌카르복실산 기준 수율 : 84.2 %)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.54 (6H, d, J=6.9Hz), 3.93 (3H, s), 4.65 ∼ 4.75 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=3.3Hz), 7.28 (1H, d, J=3.3Hz), 7.37 (1H, d, J=8.6Hz), 7.9 (1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 8.39 (1H, d, J=1.7Hz).
[참고예 9]
[7 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실산의 제조]
에틸 7 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실레이트 3.40 g (15.2 mmol), 2N 수산화 나트륨 용액 100 ml 및 에탄올 100 ml의 혼합물을 1 시간 동안 환류한다. 다음, 용매를 감압하에 유거한다. 다음, 잔류물에 빙수를 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 유거하여 7 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실산 2.85 g (95.8 %)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 7.04 ∼ 7.09 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=2.0Hz), 7.30 (1H, dd, J=1.0, 7.6Hz), 7.62 (1H, d, J=8.3Hz), 11.9 (1H, br-s), 13.1 (1H, br-s).
[참고예 10]
[1 - 이소프로필 - 2 - 인돌카르복실산의 제조]
메틸 2 - 인돌카르복실레이트 6.00 g (34.2 mmol), 60 %수산화 나트륨 1.36 g (34.2 mmol), 요오드화 이소프로필 6.40 g (37.7 mmol) 및 디메틸포름아미드 100 ml를 이용하여 참고예 4와 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 메틸 1 - 이소프로필 - 2 - 인돌카르복실레이트 및 이소프로필 1 - 이소프로필 - 2 - 인돌카르복실레이트의 혼합물을 수득한다. 상기와 같이 수득된 혼합물, 2N 수산화 나트륨 용액 150 ml 및 에탄올 150 ml을 이용하여 참고예 9와 유사한 방법으로 반응을 수행한다.
따라서, 1 - 이소프로필 - 2 - 인돌카르복실산 3.71 g (53.3 %)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.58 (6H, d, J=6.9Hz), 5.74 ∼ 5.85 (1H, m), 7.05 ∼ 7.11 (1H, m), 7.19 ∼ 7.28 (2H, m), 7.64 ∼ 7.72 (2H, m), 12.9 (1H, br-s).
[참고예 11]
[메틸 1 - 메틸 - 7 - 인돌카르복실레이트의 제조]
a) 에틸 7 - 카르보메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
참고예 1과 유사한 방법으로 수득된 에틸 7 - 카르보메톡시 - 2 - 인돌카르복실레이트 5.00 g (20.2 mmol) 을 디메틸포름아미드 80 ml 중 60 % 수소화 나트륨 0.81 g (20.2 mmol)의 현탁액에 첨가한후, 혼합물이 투명액이 될때까지 혼합물을 실온에서 교반한다. 다음, 실온에서 투명액에 요오드화 메틸 5.74 g (40.4 mmol) 을 적가한 후, 50℃에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 빙수에 붓는다. 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고 합한 추출액을 물로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 유거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 에틸 - 7 - 카르보메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 5.20 g (98.5 %) 을 수득한다.
b) 1 - 메틸인돌 - 2, 7 - 디카르복실산의 제조
에틸 7 - 카르보메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 5.20 g (19.9 mmol), 2N 수산화 나트륨 90 ml 및 에탄올 150 ml의 혼합물을 3 시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물에 빙수를 첨가한다. 2N 염산을 첨가하여 반응혼합물을 산성화한다. 침전된 고체를 감압하에 여과 및 건조시켜 1 - 메틸인돌 - 2, 7 - 디카르복실산 4.70 g (＞99 %)을 수득한다.
c) 1 - 메틸 - 7 - 인돌카르복실산의 제조
1 - 메틸인돌 - 2, 7 - 디카르복실산 4.60 g (21.0 mmol), 산화 구리 (II) 0.5 g 및 퀴놀린 50 ml의 혼합물을 180℃에서 가열하면서 1 시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응혼합물을 2N 염산 200 ml에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고 합한 추출액을 염화 나트륨 포화용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 1 - 메틸 - 7 - 인돌카르복실산 1.82 g (49.0 %) 을 수득한다.
d) 메틸 1 - 메틸 - 7 - 인돌카르복실레이트의 제조
1 - 메틸 - 7 - 인돌카르복실산 1.82 g (10.4 mmol)의 메탄올 용액 70 ml에 0℃에서 티오닐 클로라이드 3.09 g (26.0 mmol)을 적가하다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류한 다음, 용매를 감압하에 유거한다. 생성된 잔류물에 빙수를 붓고 수산화암모늄을 첨가하여 혼합물이 알칼리성이 되도록 한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 합한 추출액을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 다음, 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 메틸 1 - 메틸 - 7 인돌카르복실레이트 1.16 g (59.0 %)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=3.3Hz), 7.10 (1H, t, J=7.6Hz), 7.67 (1H, d, J=7.3Hz), 7.75 ∼ 7.78 (1H, m).
[참고예 12]
에틸 7 - 벤질옥시 - 4 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
a) 3 - 벤질옥시 - 6 - 클로로 - 2 - 니트로톨루엔의 제조
4 - 클로로 - 3 - 메틸 - 2 - 니트로페놀 1.50 g (8.00 mmols), 벤질브로마이드 1.50 g (8.80 mmols), 탄산 칼륨 2.43 g (17.6 mmols) 및 아세톤 70ml의 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 이어서 불용성분을 여거하고 여액을 감압농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 3 - 벤질옥시 - 6 - 클로로 - 2 - 니트로톨루엔 2.22 g (＞99 %)을 수득한다.
b) 에틸 (3 - 벤질옥시 - 6 - 클로로 - 2 - 니트로페닐) 피루베이트의 제조
디에틸옥살레이트 1.20 g (7.92 mmol)을 디에틸에테르 (50 ml) 중 에톡시화 칼륨 0.67 g (7.92 mmol)의 현탁액에 실온에서 적가한다. 이어서, 혼합물에 3 - 벤질옥시 - 6 - 클로로 - 2 - 니트로톨루엔 2.00 g (7.20 mmol)을 첨가한 다음 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 1N 염산에 붓고 혼합물을 디에틸에테르로 2회 추출한다. 합한 추출액을 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 에틸 (3 - 벤질옥시 - 6 - 클로로 - 2 - 니트로페닐) 피루베이트 1.60 g (53.5 %)을 수득한다.
c) 에틸 7 - 벤질옥시 - 4 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
에틸 (3 - 벤질옥시 - 4 - 클로로 - 2 - 니트로페닐) 피루베이트 1.60 g (4.24 mmol), 20 % 삼염화티타늄 용액 22.9 g (29.7 mmol) 및 아세톤 60 ml의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응혼합물을 빙수에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 합한 추출액을 탄산수소 나트륨 포화 용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7 - 벤질옥시 - 4 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실레이트 0.50 g (35.8 %)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.39 ∼ 1.44 (3H, m), 4.40 (2H, dd, J=6.9, 14.2Hz), 5.18 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=8.3Hz), 7.01 (1H, d, J=8.3Hz), 7.26 ∼ 7.27 (1H, m), 7.35 ∼ 7.48 (5H, m), 9.15 (1H, br-s).
[참고예 13]
[에틸 6 - 벤질옥시 - 4 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조]
a) 에틸 3 - (4 - 벤질옥시 - 2 - 클로로페닐) - 2 - 아지도프로페노에이트의 제조
4 - 벤질 옥시 - 2 - 클로로벤즈알데히드 5.40 g (21.9 mmol) 및 에틸 아지드 아세테이트 11.3 g (87.6 mmol)을 함유하는 에탄올 용액 70 ml 를 -10℃에서 에톡시화 나트륨 5.95 g (87.6 mmol)의 에탄올 용액 70 ml 에 점진적으로 적가한다. -10℃에서 추가로 5시간 동안 교반한 후, 반응 온도를 실온으로 천천히 상승시킨다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액 200 ml에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 이어서 합한 추출액을 염화 암모늄 포화 용액으로 세척한 다음 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 유거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3 - (4 - 벤질옥시 - 2 - 클로로페닐) - 2 - 아지도프로페노에이트 4.50 g (57.5 %)을 수득한다.
b) 에틸 6 - 벤질옥시 - 4 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
톨루엔 100 ml 중 에틸 3 - (4 - 벤질옥시 - 2 - 클로로페닐) - 2 - 아지도프로페노메이트 4.50 g (12.6 mmols)의 용액을 3 시간 동안 환류한다.
반응혼합물을 감압하에 농축한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6 - 벤질옥시 - 4 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실레이트 3.73 g (89.8 %)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.38 ∼ 1.43 (3H, m), 4.35 ∼ 4.43 (2H, m), 5.09 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J=0.7, 2.0Hz), 6.95 (1H, d, J=2.0Hz), 7.23 ∼ 7.24 (1H, m), 7.31 ∼ 7.45 (5H, m), 8.94 (1H, br-s).
[참고예 14]
[메틸 1 - (2 - 카르바모일에틸) - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조]
a) 메틸 1 - (2 - 시아노에틸) - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
아크릴로니트릴 3.63 g (68.4 mmol) 및 N - 벤질트리메틸암모늄 히드록시드의 40 % 메탄올 용액 2.2 ml를 1, 4 - 디옥산 150 ml 중 메틸 2 - 인돌카르복실레이트 10.0 g (57.1 mmol)의 용액에 첨가한후, 혼합물을 55℃에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압농축한다. 생성된 잔류물을 아세트산 5 ml 및 물 500 ml의 혼합물에 첨가한다. 수성층을 염화 메틸렌으로 2회 추출하고 합한 추출액을 물로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1 - (2 - 시아노 - 에틸) - 2 - 인돌카르복실레이트 13.0 g을 수득한다.
b) 메틸 1 - (2 - 카르바모일에틸) - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
메틸 1 - (2 - 시아노에틸) - 2 - 인돌카르복실레이트 3.12 g (13.7 mmol), 10 % 탄산나트륨 용액 30 ml, 30 % 과산화 수소 30 ml 및 아세톤 100 ml 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 10 % 아황산 나트륨 용액을 적가하여 과량의 과산화물을 분해한다. 이어서, 반응혼합물중 아세톤의 대부분을 유거하고 농축액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 합한 추출액을 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압 유거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1 - (2 - 카르바모일에틸) - 2 - 인돌카르복실레이트 2.30 g (68 %)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 2.75 (2H, ddd, J=1.7, 5.9, 7.6Hz), 3.92 (3H, s), 4.85 (2H, ddd, J=1.7, 5.9, 7.6Hz), 5.37 (1H, br-s), 5.72 (1H, br-s), 7.16 (1H, ddd, J=1.0, 6.9, 7.4Hz), 7.32 (1H, d, J=1.0Hz), 7.37 (1H, ddd, J=1.0, 7.3, 7.8Hz), 7.53 (1H, dd, J=0.8, 8.4Hz), 7.67 (1H, dt, J=1.0, 7.9Hz).
참고예 14와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
(1) 에틸 1 - (2 - 카르바모일에틸) - 4 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.43 (3H, t, J=7.3Hz), 2.65 ∼ 2.82 (1H, m), 4.39 (2H, q, J=7.3Hz), 4.84 (2H, ddd, J=1.0, 6.3, 7.3Hz), 5.45 (1H, br-s), 5.68 (1H, br-s), 7.14 (1H, d, J=7.9Hz), 7.26 (1H, dd, J=7.6, 8.2Hz), 7.41 (1H, d, J=1.0Hz), 7.45 (1H, d, J=8.6Hz).
[참고예 15]
[메틸 7 - 카르바모일메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조]
a) 메틸 7 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 50 ml 및 메탄올 50 ml 의 용매 혼합물에 메틸 7 - 벤질옥시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 2.31g(7.82 mmol)을 용해시킨다. 용액에 10 % 팔라듐 / 탄소 0.5 g을 첨가한 후, 상압하 및 상온에서 촉매 수소화를 수행한다. 반응 완료후, 촉매를 여거하고 여액을 감압 농축한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 7 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.63 g(＞99 %)을 수득한다.
b) 메틸 7 - 카르바모일메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
메틸 7 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 0.50 g (2.44 mmol)을 디메틸포름아미드 25 ml 중 60 % 수소화 나트륨 0.01 g (2.44 mmol)의 현탁액에 첨가한 후, 혼합물이 투명액이 될때까지 혼합물을 실온에서 교반한다. 다음, 실온에서 투명액에 2 - 클로로아세트아미드 0.25 g (2.68 mmols)을 적가한 후, 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 이어서, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한추출액을 물로 세척한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 7 - 카르바모일메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 0.54 g (84.4 %)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 3.91 (3H, s), 4.41 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.70 (1H, br-s), 6.41 (1H, br-s), 6.70 ∼ 6.73 (1H, m), 7.03 (1H, t, J=7.9Hz), 7.26 (1H, s), 7.31 ∼ 7.34 (1H, m).
참고예 15 와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 합성한다.
(1) 메틸 1 - 메틸 - 7 - (2 - 페닐에톡시) - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 3.17 ∼ 3.22 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.24 (3H, s), 4.31 ∼ 4.36 (2H, m), 6.68 (1H, d, J=7 6Hz), 6.94 ∼ 7.00 (1H, m), 7.18 ∼ 7.35 (7H, m).
(2) 메틸 1 - 메틸 - 7 - (3 - 페닐프로폭시) - 2 - 인돌카르복실레이트:
1H NMR (CDCl3) δ : 2.16 ∼ 2.26 (2H, m), 2.84 ∼ 2.90 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.07 ∼ 4.12 (2H, m), 4.43 (3H, s), 6.64 (1H, d, J=6.9Hz), 6.97 (1H, t, J=7.9Hz), 7.18 ∼ 7.23 (5H, m), 7.25 ∼ 7.33 (2H, m).
(3) 에틸 7 - 카르바모일메톡시 - 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.33 ∼ 1.36 (3H, m), 4.29 ∼ 4.37 (5H, m), 4.60 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=8.3Hz), 7.06 (1H, dd, J=0.7, 8.2Hz), 7.15 (1H, d, J=0.7H2), 7.38 (1H br-s), 7.54 (1H, br-s).
(4) 에틸 4 - 클로로 - 7 - (2 - 디메틸아미노에톡시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.39 ∼ 1.44 (3H, m), 2.36 (6H, s), 2.82 (2H, t, J=5.9Hz), 4.17 (2H, t, J=5.9Hz), 4.33 ∼ 4.40 (5H, m), 6.59 (1H, d, J=8.3Hz), 6.96 (1H, d, J=7.9Hz), 7.30 (1H, s).
(5) 에틸 6 - 카르바모일메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.38 ∼ 1.43 (3H, m), 4.03 (3H, s), 4.32 ∼ 4.40 (2H, m), 4.60 (2H, s), 5.61 (1H, br-s), 6.59 (1H, br-s), 6.79 (1H, d, J=2.3Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.26 ∼ 7.27 (1H, m), 7.57 ∼ 7.60 (1H, m).
(6) 에틸 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 7 - [2 - (N - 피롤리디닐) 에톡시] - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.39 ∼ 1.44 (3H, m), 1.79 ∼ 1.84 (4H, m), 2.63 ∼ 2.68 (4H, m), 2.97 ∼ 3.02 (2H, m), 4.20 ∼ 4.24 (2H, m), 4.33 ∼ 4.41(5H, m), 6.06 (1H, d, J=8.6Hz), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.31 (1H, s).
(7) 메틸 7 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.43 (9H, s), 2.09 (2H, t, J=6.3Hs), 3.35 ∼ 3.42 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.13 ∼ 4.18 (2H, m), 4.39 (3H, s), 4.73 (1H, br-s), 6.69 (1H, d, J=7.9Hz), 6.96 ∼ 7.02 (1H, m), 7.21 ∼ 7.26 (2H, m).
(8) 에틸 7 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로폭시) - 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.38 ∼ 1.44 (12H, m), 2.03 ∼ 2.13 (2H, m), 3.33 ∼ 3.40 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=5.9Hz), 4.33 ∼ 4.41 (5H, m), 4.70 (1H, br-s), 6.58 (1H, d, J=8.3Hz), 6.96 (1H, d, J=8.3Hz), 7.31 (1H, s).
(9) 에틸 6 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR(CDCl3) δ ; 1.37 ∼ 1.42 (3H, m), 1.45 (9H, s), 2.02 (2H, dd, J=6.3, 12.5Hz), 3.33 ∼ 3.40 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=5.9Hz), 4.35 (2H, dd, J=6.9, 14.2Hz), 4.78 (1H, br-s), 6.76 (1H, s), 6.78 ∼ 6.83 (1H, m), 7.24 ∼ 7.26 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=8.6Hz).
(10) 에틸 7 - (2 - tert - 부톡시카르보닐아미노에톡시) - 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.39 ∼ 1.44 (3H, m), 1.45 (9H, s), 3.63 (2H, dd, J=5.3, 10.6Hz), 4.13 (2H, t, J=5.3Hz), 4.30 ∼ 4.41 (5H, m), 4.63 ∼ 4.89 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=8.3Hz), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.31 (1H, s).
(11) 메틸 1 - 메틸 - 7 - [2 - (2 - 테트라히드로피라닐) 옥시에톡시] - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.52∼1.85 (6H, m), 3.50 ∼ 3.58 (1H, m), 3.83 ∼ 3.90 (5H, m), 4.11 ∼ 4.19 (1H, m), 4.25 ∼ 4.30 (2H, m), 4.42 (3H, s), 4.73 ∼ 4.75 (1H, m), 6.70 ∼ 6.73 (1H, m), 7.01 (1H, t, J=7.9Hz), 7.22 ∼ 7.26 (2H, m).
(12) 에틸 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 7 - [2 - (2 - 테트라히드로피라닐) 옥시에틸] - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.42 (3H, t, J=7.3Hz), 1.52 ∼ 1.85 (6H, m), 3.51 ∼ 3.56 (1H, m), 3.81 ∼ 3.91 (2H, m), 4.10 ∼ 4.17 (1H, m), 4.23 ∼ 4.27 (2H, m), 4.33 ∼ 4.40 (5H, m), 4.72 ∼ 4.73 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=8, 2Hz), 6.96 (1H, d, J=8.3Hz), 7.30 (1H, s).
(13) 에틸 4 - 클로로 - 7 - (2, 3 - 이소프로필리덴디옥시프로폭시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.39 ∼ 1.47 (9H, m), 3.91 ∼ 3, 99 (1H, m), 4.06 ∼ 4.23 (3H, m), 4.33 ∼ 4.41 (5H, m), 4.51 ∼ 4.63 (1H, m), 6.60 (1H, d, J=8.3Hz), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.31 (1H, s).
(14) 에틸 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 7 - [4 - (2 - 테트라히드로피라닐) 옥시부톡시] - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.39 ∼ 1.44 (3H, m), 1.52 ∼ 1.85 (8H, m), 1.87 ∼ 2.04 (2H, m), 3.44 ∼ 3.55 (2H, m), 3.79 ∼ 3.91 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=6, 3Hz), 4.33 ∼ 4.41 (5H, m), 4.58 ∼ 4.61 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=8.3Hz), 6.96 (1H, d, J=8.3Hz), 7.30 (1H, s).
[참고예 16]
[에틸 4 - 카르복시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조]
a) 에틸 4 - 히드록시메틸 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
2N 염산 20 ml 및 테트라히드로푸란 60 ml의 용매 혼합물에 에틸 1 - 메틸 - 4 - (2 - 테트라히드로피라닐) 옥시메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 4.00 g (12.6 mmol)을 용해시킨다. 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 합한 추출액을 탄산 수소 나트륨 포화 용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4 - 히드록시메틸 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 2.90 g (99 %)을 수득한다.
b) 에틸 4 - 카르복시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
아세톤 30 ml에 에틸 4 - 히드록시메틸 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 0.70 g (3.00 mmols)을 용해시킨다. 농축 황산 23 ml 및 물 40 ml의 혼합물에 산화크로뮴(VI) 26.7 g을 용해시키고 물을 첨가하여 전체 부피가 100 ml가 되도록 함으로써 제조한 존스 시약 (Jones' reagent) 3.3 ml를 상기 용액에 실온에서 적가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 수성층을 클로로포름으로 3 회 추출한다. 합한 추출액을 탄산 수소 나트륨 포화 용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4 - 카르복시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 0.38 g (51.2 %)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.34 ∼ 1.40 (3H, m), 4.08 (3H, s), 4.35 (2H, dd, J=7.3, 14.2Hz), 7.41 ∼ 7.47 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.82 ∼ 7.89 (2H, m), 12.7 (0.5H, br-s).
[참고예 17]
[에틸 6 - 벤질옥시 - 4 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조]
a) 4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸벤조산의 제조
5 - 벤질옥시 - 2 - 브로모톨루엔 5.00 g (18.9 mmol), 금속성 마그네슘 0.46 g (18.9 mmol), 요오드 촉매량 및 테트라히드로푸란 20 ml의 혼합물을 2시간 동안 환류한다. -50℃로 냉각한 후, 이산화 탄소를 반응용액에 30분간 버블링 한다. 이어서, 반응 온도를 실온으로 상승시키고 동일한 온도에서 2 시간 동안 추가로 교반을 계속한다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 염산에 부은후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 합한 추출액을 물로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압하에 유거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸벤조산 1.40 g을 수득한다.
b) 메틸 - 4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸벤조에이트의 제조
4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸벤조산 1.40 g (5.78 mmol), 티오닐클로라이드 1.37 g (11.6 mmol) 및 메탄올 50 ml를 이용하여 참고예 6과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 메틸 4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸벤조에이트 0.77 g을 수득한다.
c) 4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸벤질알콜의 제조
테트라히드로푸란 20 ml 중 수소화 알루미늄 리튬 0.11 g (2.93 mmol)의 현탁액을 0℃ 로 냉각한다. 테트라히드로푸란 20 ml 중 메틸 4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸벤조에이트 0.75 g (2.93 mmol)의 용액을 0℃에서 현탁액에 적가한다. 0℃에서 2시간동안 교반한후, 반응혼합물을 통상적인 방법으로 처리하여 4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸벤질 알콜 0.66 g을 수득한다.
d) 4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸 벤즈알데히드의 제조
4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸벤질 알콜 0.70 g (3.07 mmol) 이산화 망간 2.67 g (30.7 mmol), 메탄올 0.5 ml 및 클로로포름 20 ml의 혼합물을 실온에서 11시간동안 교반한다. 다음, 불용성분을 여거하고 여액을 감압 농축한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸벤즈알데히드 0.60 g을 수득한다.
e) 에틸 3 - (4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸페닐) - 2 - 아지도프로페노에이트의 제조
4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸벤즈알데히드 2.80 g (12.4 mmol), 에틸 아지드아세테이트 6.39 g (49.5 mmol), 에톡시화 나트륨 3.37 g (49.5 mmol) 및 에탄올 50 ml를 이용하는 것을 제외하고 참고예 13a)와 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서 에틸 3 - (4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸페닐) - 2 - 아지도프로페노에이트를 3.24 g의 수율로 수득한다.
f) 에틸 6 - 벤질옥시 - 4 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
에틸 3 - (4 - 벤질옥시 - 2 - 메틸페닐) - 2 - 아지도 - 프로페노에이트 3.22 g 및 톨루엔 100 ml 를 사용하는 것을 제외하고 참고예 13b)와 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 에틸 6 - 벤질옥시 - 4 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트를 2.66 g의 수율로 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.38 ∼ 1.43 (3H, m), 2.51 (3H, s), 4.38 (2H, dd, J=6.9, 14.2Hz), 5.09 (2H, s), 6.72 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=2.3Hz), 7.29 ∼ 7.46 (5H, m), 8.71 (1H, br-s).
참고예 17과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
(1) 에틸 6 - 벤질옥시 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 :
1H NMR (CDCl3) δ : 1.39 ∼ 1.44 (3H, 4.37 ∼ 4.45 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.23 ∼ 7.24 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.35 ∼ 7.47 (5H, m), 8.92 (1H, br-s).
[실시예 1]
[1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
구아니딘 히드로클로라이드 8.58 g (89.8 mmol)을 메톡시화 나트륨 4.85 g (89.8 mmol)의 메탄올 용액 70 ml에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 침전된 염화나트륨을 여거하여 용액을 수득한다. 이어서, 상기와 같이 수득된 용액에 메틸 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.70 g (8.97 mmol)을 첨가한다. 이어서, 메탄올을 감압하에 유거한다. 생성된 잔류물을 130℃ 에서 5분간 가열한 다음 실온에서 1 시간동안 방치한다. 이어서, 반응 용액에 물을 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 추출액을 물로 세척한다. 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 유거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적하는 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘을 수득한다. 화합물을 클로로포름에 용해시키고 염화 수소 / 에테르로 처리한다. 따라서, 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.70 g (30.8 %)을 수득한다.
융점 : 250℃ 이상
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.04 (3H, s), 7.12 ∼ 7.21 (1H, m), 731 ∼ 7.44 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=8.6Hz), 7.73 (1H, d, J=7.9Hz), 7.89 (1H, s), 8.5 (2H, br-s), 8.7 (2H, br-s), 11.9 (1H, br-s).
[실시예 2]
[1 - 메틸 - 5 - 인돌로일구아니딘의 제조]
메틸 1 - 메틸 - 5 - 인돌카르복실레이트 1.00 g (5.29 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 5.05 g (52.9 mmol) 및 메톡시화 나트륨 2.85 g (52.9 mmol)의 메탄올 용액 50 ml를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 1 - 메틸 - 5 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.92 g (68.9 %)을 수득한다.
융점 : 260℃ 이상
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.86 (3H, s), 6.62 ∼ 6.64 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=3.3Hz), 7.61 (1H, d, J=8.9Hz), 7 91 ∼ 7.95 (1H, m), 8.44 (2H, br-s), 8.47 (1H, d, J=1.3Hz), 8.7 (2H, br-s), 11.7 (1H, br-s).
[실시예 3]
[1 - 메틸 - 3 - 인돌로일구아니딘의 제조]
메틸 1 - 메틸 - 3 - 인돌카르복실레이트 1.00 g (5.29 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 5.05 g (52.9 mmol) 및 메톡시화 나트륨 2.85 g (52.9 mmol)의 메탄올 용액 50 ml을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 1 - 메틸 - 3 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.48 g (35.9 %)을 수득한다.
융점 : 252 ∼ 253℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.91 (3H, s), 7.25 ∼ 737 (2H, m), 7.58 ∼ 7.61 (1H, m), 8.15 (1H, dd, J=1.3, 6.6Hz), 8.3 (2H, br-s), 8.6 (2H, br-s), 8.78 (1H, s), 11.8 (1H, br-s).
[실시예 4]
[1 - 메틸 - 4 - 인돌로일구아니딘의 제조]
메틸 1 - 메틸 - 4 - 인돌카르복실레이트 0.85 g (4.49 mmol), 구아니딘히드로클로라이드 4.29 g (44.9 mmol) 및 메톡시화 나트륨 2.43 g (44.9 mmol)의 메탄올 용액 50 ml를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 1 - 메틸 - 4 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.75 g (66.1 %)를 수득한다.
융점 : 186 ∼ 187℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.88 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=3.0Hz), 7.92 ∼ 7.35 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=3.0Hz), 7.84 (1H, d, J=7.9Hz), 7.98 (1H, d, J=7.6Hz), 8.5 (2H, br-s), 8.7 (2H, br-s), 11.7 (1H, br-s).
[실시예 5]
[4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
메틸 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 2.00 g (8.94 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 8.54 g (89.4 mmol) 및 메톡시화나트륨 4.83 g (89.4 mmol)의 메탄올 용액 50 ml를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 1.06 g (41.3 %)을 수득한다.
융점 : 288 ∼ 290℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.05 (3H, s), 7.24 (1H, d, J=7.6Hz), 7.35 ∼ 7.41 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=8.6Hz), 7.98 (1H, s), 8.56 (2H, br-s), 8.63 (2H, br-s), 12.0 (1H, br-s).
실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 6∼81의 화합물들을 제조한다.
[실시예 6]
[5 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 43.6 %, 융점 : 281 ∼ 282℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.03 (3H, s), 7.39 (1H, dd, J=2.0, 8.9Hz), 7.67 (1H, d, J=8.9Hz), 7.77 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=1.7Hz), 8.5 (2H, br-s), 8.6 (2H, br-s), 11.9 (1H, br-s).
[실시예 7]
[6 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 59.6 %, 융점 : 290 ∼ 294℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.02 (3H, s), 7.17 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.74 ∼ 7.77 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.5 (2H, br-s), 8.6 (2H, br-s), 11.9 (1H, br-s).
[실시예 8]
[7 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 56.5 %, 융점 : 243 ∼ 244℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.33 (3H, s), 7.11 ∼ 7.17 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=7.6Hz), 7.71 (1H, d, J=7.9Hz), 7.81 (1H, s), 8.5 (2H, br-s), 8.6 (2H, br-s), 12.0 (1H, br-s).
[실시예 9]
[1, 4 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 32.5 %, 융점 : 279 ∼ 280℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.53 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.96 (1H, d, J=6.9Hz), 7.26 ∼ 7.32 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=8.3Hz), 7.99 (1H, s), 8.5 (2H, br-s), 8.7 (2H, br-s), 11.9 (1H, br-s).
[실시예 10]
[1, 5 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 30.5 %, 융점 : 281 ∼ 282℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.41 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.23 (1H, d, J=8.9Hz), 7.48 ∼ 7.51 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.5 (2H, br-s), 8.7 (2H, br-s), 11.9 (1H, br-s).
[실시예 11]
[1, 6 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 63.1 %, 융점 : 267 ∼ 269℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.47 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=8.3Hz), 7.41 (1H, s), 7.61 ∼ 8.00 (2H, m), 8.4 (2H, br-s), 8.5 (2H, br-s), 11.6 (11, br-s).
[실시예 12]
[1, 7 - 디메틸 - 2 - 인돌로구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 27.3 %, 융점 : 271 ∼ 273℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.78 (3H, s), 4.25 (3H, s), 6.99 ∼ 7.11 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=7.6Hz), 7.70 (1H, s), 8.4 (2H, br-s), 8.6 (2H, br-s), 11.8 (1H, br-s).
[실시예 13]
[5 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 50.1 %, 융점 : 235 ∼ 236℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.80 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.03 ∼ 7.07 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=2.3Hz), 7.52 (1H, d, J=8.9Hz), 7.75 (1H, s), 8.4 (2H, br-s), 8.7 (2H, br-s), 11.8 (1H, br-s).
[실시예 14]
[1 - 메틸 - 6 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 62.1 %, 융점 297 ∼ 298℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.94 (3H, s), 6.55 (1H, dd, J=0.7, 3.0Hz), 7.61 (1H, d, J=3.0Hz), 7.67 ∼ 7.78 (2H, m), 8.4 (2H, br-s), 8.6 (1H, br-s), 8.9 (2H, br-s), 12.0 (1H, br-s).
[실시예 15]
[1 - 벤질 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 54.9 %, 융점 : 228 ∼ 229℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 5.86 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=6.6Hz), 7.17 ∼ 7.39 (4H, m), 7.57 (1H, d, J=8.3Hz), 7.78 (1H, d, J=7.9Hz), 7.98 (1H, s), 8.4 (2H, br-s), 8.6 (2H, br-s), 11.9 (1H, br-s).
[실시예 16]
[1 - 벤질 - 3 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 66.2 %, 융점 : 252 ∼ 253℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 5.53 (2H, s), 7.23 ∼ 7.37 (7H, m), 7.62 ∼ 7.66 (1H, m), 8.15 ∼ 8.18 (1H, m), 8.3 (2H, br-s), 8.6 (2H, br-s), 8.95 (1H, s), 11.8 (1H, br-s).
[실시예 17]
[1 - 이소프로필 - 3 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 49.7 %, 융점 : 221 ∼ 223℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.51 (6H, d, J=6.6Hz), 4.85∼4.90 (1H, m), 7.24 ∼ 7.34 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=7.6Hz), 8.14 ∼ 8.17 (1H, m), 8.3 (2H, br-s), 8.6 (2H, br-s), 9.12 (1H, s), 11.9 (1H, br-s).
[실시예 18]
[2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 61.9 %, 융점 : 192 ∼ 194℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 7.09 ∼ 7.14 (1H, m), 7.28 ∼ 7.34 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=8.3Hz), 7.71 (1H, d, J=8.3Hz), 8.5 (2H, br-s), 8.7 (2H, br-s), 12.06 (1H, br-s), 12.13 (1H, br-s).
[실시예 19]
[3 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 42.2 %, 융점 : 287℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 7.20 ∼ 7.29 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J=1.7, 6.6Hz), 8.12 ∼ 8.16 (1H, m), 8.3 (2H, br-s), 8.7 (2H, br-s), 8.83 (1H, d, J=3.3Hz), 11.8 (1H, br-s), 12.2 (1H, br-s).
[실시예 20]
[5 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 55.9 %, 융점 : 219 ∼ 222℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 6.61 ∼ 6.63 (1H, m), 7.50 ∼ 7.56 (2H, m), 7.85 ∼ 7.89 (1H, m), 8.45 (2H, br-s), 8.49 (1H, d, J=1.7Hz), 8.75 (2H, br-s), 11.6 (1H, br-s), 11.7 (1H, br-s).
[실시예 21]
[1 - 1 - 이소프로필 - 5 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 72.5 %, 융점 : 219℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.48 (6H, d, J=6.6Hz), 4.81 ∼ 4.88 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=3.3Hz), 7.68 ∼ 7.71 (2H, m), 7.89 ∼ 7.93 (1H, m), 8.3 ∼ 8.6 (3H, m), 8.7 (2H, br-s), 11.7 (1H, br-s).
[실시예 22]
[4 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 54.5 %, 융점 : 281 ∼ 282℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.93 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=7.9Hz), 7.16 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30 ∼ 7.36 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.5 (2H, br-s), 8.6 (2H, br-s), 11.7 (1H, br-s).
[실시예 23]
[6 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 75.5 %, 융점 : 272℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.87 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.81 (1H, dd, J=2.0, 8.9Hz), 7.05 (1H, d, J=2.0Hz), 7.59 (1H, d, J=8.9Hz), 7.84 (1H, s), 8.4 (2H, br-s), 8.7 (2H, br-s), 11.8 (1H, br-s).
[실시예 24]
[1 - 메틸 - 4 - 니트로 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 97.7 %, 융점 : 292 ∼ 293℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.14 (3H, s), 7.59∼7.65 (1H, m), 8.16 (1H, m), 8.20 ∼ 8.28 (2H, m), 8.5 (4H, br-s), 11.8 (1H, br-s).
[실시예 25]
[1 - 메틸 - 6 - 니트로 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 68.4 %, 융점 : 279 ∼ 283℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.15 (3H, s), 7.89 (1H, s), 7.95 ∼ 8.03 (2H, m), 8.51 ∼ 8.66 (5H, m), 12.1 (1H, br-s).
[실시예 26]
[1 - 메틸 - 7 - 니트로 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 66.8 %, 융점 : 268 ∼ 270℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.83 (3H, s), 7.36 (1H, t, J=7.9Hz), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J=1.0, 7.9Hz), 8.19 (1H, dd, J=1.0, 7.9Hz), 8.44 ∼ 8.74 (4H, m), 12.2 (1H, br-s).
[실시예 27]
[1 - 메틸 - 5 - 니트로 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 73.6 %, 융점 : 294 ∼ 295%
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.09 (3H, s), 7.86 ∼ 7.91 (2H, m), 8.23 (1H, dd, J=2.3, 9.2Hz), 8.49 (4H, br-s), 8.83 (1H, d, J=2.3Hz), 11.9 (1H, br-s).
[실시예 28]
[1 - 메틸 - 7 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 37.4 %, 융점 : 203 ∼ 204℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.78 (3H, s), 6.60 (1H, d, J=3.3Hz), 7.16 (1H, t, J=7.6Hz), 7.44 (1H, d, J=3.0Hz), 7.53 (1H, d, J=7.6Hz), 7.85 (1H, d, J=7.9Hz), 8.44 (2H, br-s), 8.52 (2H, br-s), 11.90 (1H, br-s).
[실시예 29]
[1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 57.8 %, 융점 : 283 ∼ 285℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.10 (3H, s), 7.52 ∼ 7.58 (2H, m), 7.91 (1H, s), 7.98 ∼ 8.01 (1H, m), 8.4 ∼ 8.8 (4H, m), 11.99 (1H, br-s).
[실시예 30]
[5 - 플루오로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 60.8 %, 융점 : 278 ∼ 281℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.03 (3H, s), 7.25 ∼ 7.33 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.3, 9.6Hz), 7.69 (1H, dd, J=4.6, 9.2Hz), 7.82 (1H, s), 8.51 (2H, br-s), 8.69 (2H, br-s), 11.98 (1H, br-s).
[실시예 31]
[5 - 에톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 30.9 %, 융점 : 234 ∼ 236℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.35 (3H, t, J=6.9Hz), 3.99 (3H, s), 4.05 (2H, dd, J=6.9, 14.2Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.3, 9.2Hz), 7.16 (1H, d, J=2.3Hz), 7.54 (1H, d, J=8.9Hz), 7.73 (1H, s), 8.42 (2H, br-s), 8.65 (2H, br-s), 11.81 (1H, br-s).
[실시예 32]
[5 - 벤질옥시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 45.2 %, 융점 : 249 ∼ 251℃
1H NMR (DMSO-d6) δ ; 3.99 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.12 ∼ 7.16 (1H, m), 7.28 ∼ 7.58 (7H, m), 7.67 (1H, s), 8.28 ∼ 8.68 (4H, m), 11.71 (1H, br-s).
[실시예 33]
[1 - 메틸 - 6 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 44.4 %, 융점 : 255 ∼ 257℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.11 (3H, s), 7.44 (1H, dd, J=1.3, 8.6Hz), 7.97 (1H, d, J=8.6Hz), 8.10 (1H, s), 8.48 (2H, br-s), 8.63 (2H, br-s), 12.03 (1H, br-s).
[실시예 34]
[7 - 벤질옥시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 53.5 %, 융점 : 221 ∼ 222℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.27 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.97 ∼ 7.08 (2H, m), 7.27 ∼ 7.56 (5H, m), 7.72 (1H, s), 8.43 (2H, br-s), 8.60 (2H, br-s), 11.80 (1H, br-s).
[실시예 35]
[1 - (2 - 나트틸메틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 56.4 %, 융점 : 254 ∼ 255℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 6.02 (2H, s), 7.17 ∼ 7.27 (2H, m), 7.32 ∼ 7.38 (1H, m), 7.43 ∼ 7.48 (3H, m), 7.60 (1H, d, J=7.9Hz), 7.73 ∼ 7.86 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.43 (2H, br-s), 8.67 (2H, br-s), 12.04 (1H, br-s).
[실시예 36]
[1 - (2 - 페닐에틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 55.1 %, 융점 : 262 ∼ 264℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.97 ∼ 3.03 (2H, m), 4.73 ∼ 4.79 (2H, m), 7.13 ∼ 7.24 (6H, m), 7.32 ∼ 7.38 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=7.9Hz), 7.73 (1H, d, J=7.9Hz), 7.84 (1H, s), 8.43 (2H, br-s), 8.62 (2H, br-s), 11.78 (1H, br-s).
[실시예 37]
[1 - (4 - 브로모벤질) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 53.3 %, 융점 : 260 ∼ 263℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 5.82 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.3Hz), 7.17 ∼ 7.23 (1H, m), 7.35 ∼ 7.40 (1H, m), 7.47 (2H, d, J=8.3Hz), 7.57 (1H, d, J=8.3Hz), 7.79 (1H, d, J=7.9Hz), 8.06 (1H, s), 8.47 (2H, br-s), 8.69 (2H, br-s), 12.07 (1H, br-s).
[실시예 38]
[1 - (4 - 니트로벤질) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드클로라이드]
수율 : 42.7 %, 융점 : 245 ∼ 247℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 5.98 (2H, s), 7.20 ∼ 7.27 (3H, m), 7.39 (1H, t, J=7.3Hz), 7.56 (1H, d, J=8.3Hz), 7.82 (1H, d, J=7.9Hz), 8.05 (1H, s), 8.16 (2H, d, J=8.6Hz), 8.41 (2H, br-s), 8.61 (2H, br-s), 12.02 (1H, br-s).
[실시예 39]
[1 - (4 - 메톡시벤질) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 54.8 %, 융점 : 239 ∼ 240℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.68 (3H, s), 5.78 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.18 (1H, t, J=7.3Hz), 7.34 ∼ 7.40 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=8.6Hz), 7.77 (1H, d, J=7.9Hz), 7.92 (1H, s), 8.43 (2H, br-s), 8.60 (2H, br-s), 11.89 (1H, br-s).
[실시예 40]
[1 - (3 -페닐프로필) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 39.0 %, 융점 : 147∼148℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.97 ∼ 2.13 (2H, m), 5.62 (2H, t, J=8.0Hz), 4.59 (2H, t, J=7.0Hz), 7.11 ∼ 7.34 (6H, m), 740 (1H, dt, J=1.0, 8.0Hz), 7.57 (1H, d, J=8.0Hz), 7.76 (1H, d, J=8.0Hz), 7.81 (1H, s), 8.25 ∼ 8.70 (4H, m), 11.75 (1H, br-s).
[실시예 41]
[1 - (4 - 페닐부틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 51.0 %, 융점 : 154 ∼ 155℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.43 ∼ 1.65 (2H, m), 1.65 ∼ 1.68 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=8.0Hz), 4.58 (1H, t, J=7.0Hz), 7.03 ∼ 7.32 (6H, m), 7.39 (1H, dt, J=1.0, 8.0Hz), 7.63 (1H, d, J=8.0Hz), 7.73 (1H, d, J=8.0Hz), 7.92 (1H, s), 8.20 ∼ 9.00 (4H, m), 11.95 (1H, br-s).
[실시예 42]
[1 - 이소프로필 - 6 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 37.7 %, 융점 : 218 ∼ 220℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.51 (6H, d, J=6.6Hz), 4.92 ∼ 5.02 (1H, m), 6.59 (1H, d, J=3.0Hz), 7.66 ∼ 7.81 (3H, m), 8.41 (2H, br-s), 8.66 (1H, s), 8.86 (2H, br-s), 12.04 (1H, br-s).
[실시예 43]
[1 - 벤질 - 6 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 44.5 %, 융점 : 227 ∼ 228℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 5.57 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=3.0Hz), 7.24 ∼ 7.32 (5H, m), 7.69 ∼ 7.79 (2H, m), 7.81 (1H, d, J=3.0Hz), 8.43 (2H, br-s), 8.71 (1H, s), 8.86 (2H, br-s), 12.06 (1H, br-s).
[실시예 44]
[1 - 이소프로필 - 4 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 49.0 %, 융점 : 95 ∼ 97℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.48 (6H, d, J=6.6Hz), 4.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=3.0Hz), 7.26 ∼ 7.31 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=3.3Hz), 7.91 (1H, d, J=8.3Hz), 8.02 (1H, d, J=7.6Hz), 8.54 (2H, br-s), 8.83 (2H, br-s), 11.85 (1H, br-s).
[실시예 45]
[1 - 벤질 - 4 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 42.6 %, 융점 : 203 ∼ 205℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 5.52 (2M, s), 7.03 (1H, d, J=3.0Hz), 7.17 ∼ 7.32 (6H, m), 7.74 (1H, t, J=1.7Hz), 7.84 (1H, d, J=7.9Hz), 7.98 (1H, d, J=7.6Hz), 8.48 (2H, br-s), 8.77 (2H, br-s), 11.79 (1H, br-s).
[실시예 46]
[4 - 벤질옥시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 57.6 %, 융점 : 260℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.01 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=7.6Hz), 7.20 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30 ∼ 7.54 (6H, m), 7.75 (1H, s), 8.40 (4H, br-s), 11.41 (1H, br-s).
[실시예 47]
[1, 3 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 55.5 %, 융점 : 228 ∼ 229℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.56 (3H, s), 3.84 (3H, s), 7.12 ∼ 7.18 (1H, m), 7.34 ∼ 7.40 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=8.3Hz), 7.69 (1H, d, J=7.9Hz), 8.61 ∼ 8.68 (4H, m), 11.67 (1H, br-s).
[실시예 48]
[1 - 메틸 - 7 - 페닐 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 58.9 %, 융점 : 265 ∼ 267℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.07 (3H, s), 7.27 (1H, d, J=7.3Hz), 7.41 ∼ 7.75 (7H, m), 7.89 (1H, s), 8.50 (4H, br-s), 11.77 (1H, br-s).
[실시예 49]
[4 - 아세틸 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 45.4 %, 융점 : 288 ∼ 289℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.71 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.50 ∼ 7.56 (1H, m), 7.91 ∼ 7.97 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.53 (4H, br-s), 11.71 (1H, br-s).
[실시예 50]
[6 - 벤질옥시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 42.7 %, 융점 : 269 ∼ 270℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.99(3H, s), 5.20 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=10.6Hz), 7.22 (1H, s), 7.35 ∼ 7.58 (6H, m), 7.62 ∼ 7.67 (1H, m), 8.4 (4H, br-s), 11.35 (1H, br-s).
[실시예 51]
[4 - 에톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 69.8 %, 융점 : 262 ∼ 263℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.42 (3H, t, J=6.9Hz), 3.99 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=6.9Hz), 6.62 (1H, d, J=7.6Hz), 7.16 (1H, d, J=8.6Hz), 7.28 ∼ 7.34 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.51 (4H, br-s), 11.60 (1H, br-s).
[실시예 52]
[1 - (2 - 카르바모일에틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 30.0 %, 융점 : 285 ∼ 286℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.55 (2H, t, J=7.3Hz), 4.74 (2H, t, J=7.3Hz), 6.85 (1H, br-s), 7.17 (1H, t, J=6.9Hz), 7.33 (1H, br-s), 7.39 (1H, ddd. J=1.0, 7.3, 7.8Hz), 7.70 (2H, dd, J=8.4, 17.7Hz), 7.82 (1H, s), 8.46 (2H, br-s), 8.64 (2H, br-s), 11.85 (1H. br-s).
[실시예 53]
[1 - 프로필 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 53.2 %, 융점 : 218 ∼ 219℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 0.85 (3H, t, J=7.6Hz), 1.66 ∼ 1.77 (2H, m), 4.51 (2H, dd, J=6.9, 7.6Hz), 7.10 ∼ 7.23 (1H, m), 7.32 ∼ 7.45 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=8.6Hz), 7.73 (1H, d, J=7.9Hz), 7.97 (1H, s), 8.52 (2H, br-s), 8.77 (2H, br-s), 12.01 (1H, br-s).
[실시예 54]
[1 - (2 - 메톡시에틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 15.0 %, 융점 : 174 ∼ 176℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.16 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=5.3Hz), 4.72 (2H, t, J=5.3Hz), 7.11 ∼ 7.22 (1H, m), 7.31 ∼ 7.44 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8.6Hz), 7.72 (1H, d, J=7.9Hz), 7.89 (1H, s), 8.49 (2H, br-s), 8.70 (2H, br-s), 11.96 (1H, br-s).
[실시예 55]
[4 - 플루오로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 53.1 %, 융점 : 281 ∼ 282℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.04 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J=7.6, 10.2Hz), 7.35 ∼ 7.43 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=8.3Hz), 7.89 (1H, s), 8.48 ∼ 8.60 (4H, m), 11.92 (1H, br-s).
[실시예 56]
[4 - 브로모 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 58.2 %, 융점 : 306 ∼ 307℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.04 (3H, s), 7.30 ∼ 7.36 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=7.6Hz), 7.69 (1H, d, J=8.6Hz), 7.78 (1H, s), 8.56 (4H, br-s), 11.91 (1H, br-s).
[실시예 57]
[4 - 이소부틸옥시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 58.1 %, 융점 : 245 ∼ 247℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.05 (6H, d, J=6.9Hz), 2.06 ∼ 2.16 (1H, m), 3.90 (2H, d, J=6.3Hz), 3.99 (3H, s), 6.61 (1H, d, J=7.9Hz), 7.16 (1H, d, J=8.6Hz), 7.28 ∼ 7.34 (1H, m), 7.84 (1H, s), 8.51 (4H, br-s), 11.65 (1H, br-s).
[실시예 58]
[4 - 이소프로폭시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 62.3 %, 융점 : 269 ∼ 270℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.35 (6H, d, J=5.9Hz), 3.99 (3H, s), 4.75 ∼ 4.84 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=7.6Hz), 7.14 (1H, d, J=8.6Hz), 7.28 ∼ 7.34 (1H, m), 7.75 (1H, s), 8.53 (4H, br-s), 11.59 (1H, br-s).
[실시예 59]
[1 - 메틸 - 7 - (2 - 페닐에톡시) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 24.3 %, 융점 : 155 ∼ 156%
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.21 (2H, t, J=6.3Hz), 4.13 (3H, s), 4.43 (2H, t, J=6.3Hz), 6.95 (1H, d, J=7.9Hz), 7.08 (1H, t, J=7.9Hz), 7.25 ∼ 7.44 (6H, m), 7.60 (1H, s), 8.44 (4H, br-s), 11.62 (1H, br-s).
[실시예 60]
[1 - 메틸 - 7 - (3 - 페닐프로폭시) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 46.1 %, 융점 : 165 ∼ 166℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.12 ∼ 2.17 (2H, m), 2.79 ∼ 2.85 (2H, m), 4.09 ∼ 4.13 (2H, m), 4.31 (3H, s), 6.83 (1H, m), 7.00 ∼ 7.05 (1H, m), 7.19 ∼ 7.32 (6H, m), 7.67 (1H, s), 8.56 (4H, br-s), 11.75 (1H, br-s).
[실시예 61]
[7 - 벤질옥시 - 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 54.4 %, 융점 : 264℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.27 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.6Hz), 7.11 (1H, d, J=8.3Hz), 7.32 ∼ 7.54 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.5 ∼ 8.6 (4H, m), 11.94 (1H, br-s).
[실시예 62]
[4 - 카르복시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 40.5 %, 융점 : 302 ∼ 3O3℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.07 (3H, s), 7.48 ∼ 7.54 (1H, m), 7.86 ∼ 7.95 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.3 ∼ 8.7 (4H, m), 11.58 (1H, br-s), 13.0 (0.7H, br-s).
[실시예 63]
[7 - 카르바모일메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 56.7 %, 융점 : 268 ∼ 269℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.32 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=7.9Hz), 7.03 (1H, t, J=7.9Hz), 7.30 (1H, d, J=7.6Hz), 7.40 (1H, br-s), 7.58 (1H, br-s), 7.68 (1H, s), 8.54 (4H, m), 11.74 (1H, br-s).
[실시예 64]
[7 - 카르바모일메톡시 - 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 29.7 %, 융점 : 270 ∼ 271℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.33 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=8.3Hz), 7.10 (1H, d, J=8.3Hz), 7.39 (1H, br-s), 7.58 (1H, br-s), 7.74 (1H, s), 8.57 (4H, br-s), 11.93 (1H, br-s).
[실시예 65]
[4 - 클로로 - 7 - (2 - 디메틸아미노에톡시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 50.8 %, 융점 : 287 ∼ 288℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.86 (6H, d, J=5.0Hz), 3.62 ∼ 3.64 (2H, m), 4.29 (3H, s), 4.51 ∼ 4.55 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=8.2Hz), 7.14 (1H, d, J=8.3Hz), 7.88 (1H, s), 8.6 ∼ 8.9 (4H, m), 11.01 (1H, br-s), 12.13 (1H, br-s).
[실시예 66]
[6 - 카르바모일메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 26.8 %, 융점 : 275℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.98 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.90 ∼ 6.95 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=2.0Hz), 7.45 (1H, br-s), 7.58 (1H, br-s), 7.65 (1H, d, J=8.9Hz), 7.77 (1H, s), 8.38 ∼ 8.58 (4H, 1H), 11.72 (1H, br-s).
[실시예 67]
[1 - 메틸 - 6 - (2 - 페닐에톡시) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 48.6 %, 융점 : 219 ∼ 221℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.07 ∼ 3.12 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.29 (2H, t, J=6.9Hz), 6.79 ∼ 6.83 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=2.0Hz), 7.23 ∼ 7.39 (5H, m), 7.60 (1H, d, J=8.6Hz), 7.74 (1H, s), 8.36 ∼ 8.56 (4H, m), 11.67 (1H, br-s).
[실시예 68]
[1 - 메틸 - 6 - (3 - 페닐프로폭시)- 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 72.4 %, 융점 : 232 ∼ 233℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.02 ∼ 2.13 (2H, m), 2.75 ∼ 2.81 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.3Hz), 6.82 ∼ 6.86 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=1.7Hz), 7.16 ∼ 7.33 (5H, m), 7.61 (1H, d, J=8.9Hz), 7.75 (1H, s), 8.36 ∼ 8.58 (4H, m), 11.69 (1H, br-s).
[실시예 69]
[1 - 메틸 - 6 - 메틸술포닐 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 30.7 %, 융점 : 303 ∼ 304℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.25 (3H, s), 4.12 (3H, s), 7.65 (1H, dd, J=1.3, 8.6Hz), 7.97 ∼ 8.00 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.57 (2H, br-s), 8.74 (2H, br-s), 12.23 (1H. br-s).
[실시예 70]
[1 - 메틸 - 4 - 메틸술포닐 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 19.4 %, 융점 : 313 ∼ 314℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.30 (3H, s), 4.10 (3H, s), 7.60 (1H, dd, J=7.6, 8.3Hz), 7.72 ∼ 7.75 (1H, m), 8.04 ∼ 8.07 (2H, m), 8.63 (4H, br-s), 12.29 (1H, br-s).
[실시예 71]
[4 - 클로로 - 1 - (2 - 메톡시에틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 27.0 %, 융점 : 147 ∼ 150℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.15 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=5.3Hz), 4.73 (2H, t, J=5.3Hz), 7.26 (1H, d, J=6.9Hz), 7.31 ∼ 7.44 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8.6Hz), 7.94 (1H, s), 8.60 (2H, br-s), 8.67 (2H, br-s), 12.05 (1H, br-s).
[실시예 72]
[1 - (2 - 카르바모일에틸) - 4 - 클로로 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 11.0 %, 융점 : 295℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.56 (2H, t, J=6.9Hz), 4.76 (2H, t, J=6.9Hz), 6.84 (1H, br-s), 7.26 (1H, d, J=7.7Hz), 7.30 ∼ 7.46 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=8.2Hz), 7.89 (1H, s), 8, 56 (2H, br-s), 8.62 (2H, br-s), 11.95 (1H, br-s).
[실시예 73]
[4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 7 - [2 - (N - 피롤리디닐)에톡시] - 2 -인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 53.8 %, 융점 : 250℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.93 ∼ 2.03 (4H, m), 3.0 ∼ 3.2 (2H, m), 3.61 ∼ 3.71 (4H, m), 4.30 (3H, s), 4.51 ∼ 4.54 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=8.2Hz), 7.14 (1H, d, J=8.3Hz), 7.85 (1H, s), 8.6 ∼ 8.7 (4H, m), 11.20 (1H, br-s), 12.07 (1H, br-s).
[실시예 74]
[4 - 클로로 - 7 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 35.4 %, 융점 : 250℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.24 ∼ 2.30 (2H, m), 2.78 (6H, s), 3.2 ∼ 3.3 (2H, m), 4.20 (2H, t, J=5.9Hz), 4.29 (3H, s), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz), 7.11 (1H, d, J=8.3Hz), 7.82 (1H, s), 8.5 ∼ 8.7 (4H, m), 10.74 (1H, br-s), 12.04 (1H, br-s).
[실시예 75]
[7 [2 - (N - 벤질 - N - 메틸아미노)에톡시] - 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 43.5 %, 융점 : 230℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.80 (3H, s), 3.61 (2H, br-s), 4.20 (3H, s), 4.40 ∼ 4.57 (4H, m), 6.89 (1H, d, J=8.3Hz), 7.13 (1H, d, J=8.3Hz), 7.45 ∼ 7.47 (3H, m), 7.6 ∼ 7.7 (2H, m), 7.82 (1H, s), 8.5 ∼ 8.7 (4H, m), 11.10 (1H, br-s), 12.04 (1H, br-s).
[실시예 76]
[4 - 이소프로페닐 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 41.5 %, 융점 : 235℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.24 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.35 ∼ 5.36 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=1.0Hz), 7.15 (1H, dd, J=0.7, 7.3Hz), 7.38 (1H, dd, J=7.3, 8.6Hz), 7.56 (1H, d, J=8.6Hz), 8.07 (1H, s), 8.45 ∼ 8.70 (4H, m), 12.03 (1H, br-s).
[실시예 77]
[4 - 이소프로페닐 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 75.6 %, 융점 : 255℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.35 (6H, d, J=6.9Hz), 3.27 ∼ 3.37 (1H, m), 4.02 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=6.9Hz), 7.31 ∼ 7.37 (1H, m), 7.44 (1H, d, J=8.6Hz), 8.08 (1H, s), 8.42 ∼ 8.70 (4H, m), 11.97 (1H, br-s).
[실시예 78]
[1 - (2 -디에틸아미노에틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 19.3 %, 융점 : 250℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.28 (6H, t, J=7.3Hz), 3.10 ∼ 3.43 (6H, m), 4.88 ∼ 5.10 (2H, m), 7.23 (1H, t, J=7.6Hz), 7.46 (1H, ddd, J=1.0, 8.3, 8.7Hz), 7.76 (1H, d, J=7.6Hz), 7.94 (1H, d, J=8.7Hz), 8.09 (1H, br-s), 8.61 (2H, br-s), 8.79 (2H, br-s), 11.27 (1H, br-s), 12.3 (1H, br-s).
[실시예 79]
[4 - 클로로 - 1 - (2 - 디에틸아미노에틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 36.0 %, 융점 : 260 ∼ 261℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.28 (6H, t, J=7.3Hz), 3.10 ∼ 3.48 (6H, m), 4.90 ∼ 5.15 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=7.7Hz), 7.45 (1H, dd, J=7.7, 8.3Hz), 7.98 (1H, d, J=8.3Hz), 8.14 (1H, br-s), 8.72 (2H, br-s), 8.75 (2H, br-s), 11.38 (1H, br-s), 12.33 (1H, br-s).
[실시예 80]
[1 - (2 - 디메틸아미노에틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 27.0 %, 융점 : 239 ∼ 242℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.84 (6H, s), 3.23 ∼ 3.53 (2H, m), 4.85 ∼ 5.08 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=7.3, 7.9Hz), 7.41 ∼ 7.43 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=7.9Hz), 7.88 (1H, d, J=8.3Hz), 8.11 (1H, s), 8.64 (2H, br-s), 8.81 (2H, br-s), 11.09 (1H, br-s), 12.26 (1H, br-s).
[실시예 81]
[4 - 클로로 - 1 - (2 - 디메틸아미노에틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 26.0 %, 융점 : 245 ∼ 248℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.84 (6H, s), 3.31 ∼ 3.52 (2H, m), 4.88 ∼ 5.08 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=7.6Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.6, 8.3Hz), 7.91 (1H, d, J=8.3Hz), 8.16 (1H, s), 8.71 (2H, br-s), 8.77 (2H, br-s), 11.19 (1H, m), 12.32 (1H, br-s).
[실시예 82]
[1 - 벤질 - 5 - 인돌로일구아니딘의 제조]
구아니딘 히드로클로라이드 2.24 g (23.4 nmol)을 메톡시화나트륨 1.26 g (23.4 mmol)의 메탄올 용액 50 ml에 첨가한후, 벤질 1 - 벤질 - 5 인돌카르복실레이트 0.80 g (2.34 mmol)을 생성된 혼합물에 첨가한다.
다음, 혼합물을 50∼60℃에서 가열하면서 30시간동안 교반한다. 메탄올을 감압하에 유거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 2 N 염산으로 처리하여 1 - 벤질 - 5 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.08 g (10.4 %)을 수득한다.
융점 : 216 ∼ 222℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 5.51 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=2.6Hz), 7.20 ∼ 7.34 (5H, m), 7.62 ∼ 7.68 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J=1.7, 8.9Hz), 8.43 ∼ 8.48 (3H, m), 8.72 (2H, br-s), 11.7 (1H, br-s).
[실시예 83]
[7 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드의 제조]
a) 2 - 메톡시아닐린 24.6g (0.20 mmol), 아질산나트륨 15.2 g (0.22 mol), 농축염산 84 ml, 에틸 2 - 메틸아세트아세테이트 28.8 g (0.20 mmol) 및 에탄올 20 ml를 사용하는 것을 제외하고 참고예 1 - a)와 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 조 에틸 2 - (2 - 메톡시페닐히드라조노) 프로피오네이트 23.0 g 을 수득한다.
b) 상기 수득한 조 에틸 2 - (2 - 메톡시페닐히드라조노) 프로피오네이트 23.0 g을 10 % 염화수소/에탄올 150 ml에 첨가한 후, 혼합물을 30 분간 환류한다. 냉각후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 혼합물을 에테르로 3 회 추출한다. 물로 세척한 다음 중탄산나트륨 수용액으로 세척한후, 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이어서 용매를 감압 유거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 대리 정제하여 조 에틸 7 - 메톡시 - 2 - 인돌카르복실레이트 8.00 g을 수득한다.
c) 상기 수득한 조 에틸 7 - 메톡시 - 2 - 인돌카르복실레이트 8.00 g (36.5 mmol), 60 % 수소화나트륨 1.44 g (36 mmol), 요오드화메틸 7.76 g (54.7 mmol) 및 디메틸포름아미드 50 ml 를 사용하는 것을 제외하고 참고예 5와 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 조 에틸 7 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 4.4 g을 수득한다.
d) 상기 수득한 조 에틸 - 7 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌 - 카르복실레이트 4.40 g (18.9 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 18.0 g (189 mmol) 및 메톡시화나트륨 10.2 g (189 mmol)의 메탄올 용액 150 ml 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 7 - 메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 1.58 g을 수득한다.
수율 : 5.6 %, 2 - 메톡시아닐린 기준
융점 : 252 ∼ 253℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.93 (3H, s), 4.28 (3H, s), 6.86 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05 (1H, t, J=7.9Hz), 7.26 (1H, d, J=7.6Hz), 7.74 (1H, s), 8.5 (2H, br-s), 8.6 (2H, br-s), 11.8 (1H, br-s).
[실시예 84]
[1 - 이소프로필 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
1 - 이소프로필 - 2 - 인돌카르복실산 2.00 g (9.84 mmol) 및 카르보닐디이미디졸 2.39 g (14.8 mmol)을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 60 ml 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 45 ∼ 50℃에서 1 시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한후, 구아니딘 히드로클로라이드 5.64 g (59.0 mmol) 및 트리에틸아민 5.97 g (59.0 mmol)의 디메틸포름아미드 용액 30 ml을 반응 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 12 시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 감압유거하고 생성된 잔류물에 물을 첨가한다. 2 N 염산을 이용하여 pH 을 5 ∼ 6의 범위로 조정한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 추출액을 염화수소/에테르로 산성화한다. 침전된 결정을 여과하고 건조시켜 목적하는 1 - 이소프로필 - 2 - 인돌로일 - 구아니딘 히드로클로라이드 1.31 g (47.4 %)을 수득한다.
융점 : 150 ∼ 151℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.61 (6H, d, J=7.3Hz), 5.46 ∼ 5.57 (1H, m), 7.15 (1H, t, J=7.9Hz), 7.32 ∼ 7.38 (1H, m), 7.68 ∼ 7.78 (3H, m), 8.5 (2H, br-s), 8.7 (2H, br-s), 11.8 ∼ 11.9 (1H, m).
실시예 84와 유사한 방법으로 반응을 수행하여 실시예 85의 화합물을 수득한다.
[실시예 85]
[1 - 카르바모일메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 2.1 %, 융점 : 261 ∼ 262℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 5.17 (2H. s), 7.10 ∼ 7 28 (2H, m), 7.32 ∼ 7.45 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=8.6Hz), 7.59 (1H, br-s), 7.75 (1H, dd, J=0.7, 7.0Hz), 7.81 (1H, s), 8.45 (2H, br-s), 8.61 (2H, br-s), 11.90 (1H, br-s).
[실시예 86]
[5 - 클로로 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
5 - 클로로 - 2 - 인돌카르복실산 2.00 g (10.2 mmol), 카르보닐디이미다졸 1.82 g (11.3 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 5.86 (61.3 mmol), 트리에틸아민 6.20 g (61.3 mmol), 테트라히드로푸란 50 ml 및 디메틸포름 아미드 50 ml를 사용하는 것을 제외하고 실시예 84와 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 5 - 클로로 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 1.85 g (66.2 %)을 수득한다.
융점 : 250℃ 이상
1H NMR (DMSO-d6) δ : 7.32 (1H, dd, J=2.0, 8.9Hz), 7.51 (1H, d, J=8.9Hz), 7.82 (2H, s), 8.53 (2H, br-s), 8.68 (2H, br-s), 12.2 (1H, br-s), 12.3 (1H, br-s).
[실시예 87]
[6 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
1 - 메틸 - 6 니트로 - 2 - 인돌로일구아니딘 1.10 g (4.21 mmol)을 테트라히드로푸란 100 ml 및 메탄올 100 ml의 용매 혼합물에 용해시킨 후, 10 % 팔라듐/탄소 0.50 g을 교반하면서 질소 흐름하에 실온에서 첨가한다.
다음, 상압하 상온에서 촉매 수소화를 수행한다. 반응 완료후, 촉매를 여거하고 여액을 감압농축한다. 생성된 잔류물에 염화수소/메탄올을 첨가하여 화합물을 히드로클로라이드로 변화시켜, 6 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.73 g (64.7 %)을 수득한다.
융점 : 282 ∼ 283℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.00 (3H, s), 7.06 (1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 7.39 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=8.6Hz), 7.93 (1H, s), 8.5 (2H, br-s), 8.7 (2H, br-s), 9.0 ∼ 10.3 (2H, br), 12.0 (1H, br-s).
실시예 87과 유사한 방법으로 반응을 수행하여 하기 나타낸 실시예 88 ∼ 90의 화합물을 제조한다.
[실시예 88]
[4 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : ＞ 99 %, 융점 : 279 ∼ 283℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.00 (3H, s), 6.80 (1H, d, J=7.6Hz), 7.20 ∼ 7.31 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.5 (2H br-s), 8.6 (2H, br-s), 11.9 (1H, br-s).
[실시예 89]
[5 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 89.8 %, 융점 : 301 ∼ 302℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.04 (3H, s), 7.35 ∼ 7.39 (1H, m), 7.72 ∼ 7.79 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.5 (2H, br-s), 8.7 (2H, br-s), 10.1 (2H, br-s), 12.1 (1H, br).
[실시예 90]
[7 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 66.7 %, 융점 : 299 ∼ 300℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.28 (3H, s), 7.08 ∼ 7.14 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=7.3Hz), 7.55 (1H, d, J=7.9Hz), 7.76 (1H, s), 8.5 (2H, br-s), 8.6 (2H, br-s), 12.0 (1H, br-s),
[실시예 91]
[5 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
메탄올 50 ml에 실시예 32에서 수득한 5 - 벤질옥시 - 1 - 메틸 - 인돌로일구아니딘 0.83 g (2.58 mmol)을 용해시킨다. 실온에서 교반하면서, 질소흐름하에 용액에 10 % 팔라듐/탄소 0.30 g 을 첨가하고 상압하 실온에서 촉매 수소화를 수행한다. 반응 완료후, 촉매를 여거하고 여액을 감압농축한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘을 수득한다. 5 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘을 추가로 염화수소/메탄올로 처리하여 5 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.37 g (68.6 %)을 수득한다.
융점 : 288 ~ 289℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.96 (3H, s), 6.93 ∼ 6.98 (2H, m), 7.43 ∼ 7.47 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.43 (2H, br-s), 8.65 (2H, br-s), 9.18 (1H, s), 11.76 (1H, br-s).
실시예 91와 유사한 방법으로 수행하여 하기 나타낸 실시예 92 ∼ 96의 화합물을 제조한다.
[실시예 92]
[7 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 53.0 %, 융점 : 244 ∼ 246℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.29 (3H, s), 6.71 (1H, d, J=7.6Hz), 6.88 ∼ 6.94 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=7.9Hz), 7.65 (1H, s), 8.42 ∼ 8.56 (4H, m), 10.08 (1H, s), 11.70 (1H, br-s).
[실시예 93]
[4 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 27.4 %, 융점 : 267 ∼ 268℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.96 (3H, s), 6.50 (1H, d, J=7.6Hz), 7.00 (1H, d, J=8.3Hz), 7.16 ∼ 7.22 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.42 (4H, br-s), 10.14 (1H, br-s), 11.51 (1H, br-s).
[실시예 94]
[6 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 73.4 %, 융점 : 270 ∼ 271℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.90 (3H, s), 6.72 ∼ 6.76 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.53 ∼ 7.61 (2H, m), 8.4 (4H, br-s), 9.76 (1H, br-s), 11.39 (1H, br-s).
[실시예 95]
[4 - 클로로 - 7 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 23.9 %, 융점 : 280℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.30 (3H, s), 6.70 (1H, d, J=7.9Hz), 6.96 (1H, d, 8.3Hz), 7.68 (1H, s), 8.54 (4H, br-s), 10.37 (1H, s), 11, 79 (1H, br-s).
[실시예 96]
[4 - 클로로 - 6 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 40.1 %, 융점 : 270℃ 이상
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.91 (3H, s), 6.83 ∼ 6.84 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.3 ∼ 8.7 (4H, m), 10.14 (1H, s), 11.72 (1H, br-s).
[실시예 97]
[4 - 아세트아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
a) 에틸 4 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 50 ml 및 메탄올 50 ml의 용매 혼합물에 에틸 1 - 메틸 - 4 - 니트로 - 2 - 인돌 - 카르복실레이트 1.37 g (5.52 mmol)을 용해시킨다. 이어서, 용액에 10 % 팔라듐 / 탄소 0.30 g을 첨가하고 상압하 실온에서 촉매 수소화를 수행한다. 반응 완료후, 촉매를 여거하고 여액을 감압농축한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.2 g (＞99 %)을 수득한다.
b) 에틸 4 - 아세트아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
피리딘 20 ml에 에틸 4 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.2 g (5.52 mmol)을 용해시킨다. 실온에서 교반하면서, 용액에 무수 아세트산 10 ml 를 첨가한다. 실온에서 2 시간 동안 교반한후, 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다.
합한 추출액을 1 N 염산으로 세척한 다음 탄산수소나트륨을 포화용액으로 세척한다. 이어서, 용매를 감압유거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4 - 아세트아미도 - 1 - 메틸 - 2 인돌카르복실레이트 1.40 g (97.9 %)을 수득한다.
c) 4 - 아세트아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조
에틸 4 - 아세트아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌 - 카르복실레이트 1.40 g (5.38 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 5.14 g (53.8 mmol) 및 메톡시화나트륨 2.91 g (53.8 mmol)의 메탄올 용액 50 ml을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 4 - 아세트아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 1.15 g (69.0 %)을 수득한다.
융점 : 277 ∼ 279℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.15 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.30 ∼ 7.35 (2H, m), 7.5 ∼ 7.6 (1H, m), 7.79 (1H, s), 8.4 ∼ 8.7 (4H, m), 10.00 (1H, br-s), 11.68 (1H, br-s).
실시예 97과 유사한 방법으로 반응을 수행하여 하기 나타낸 실시예 98∼100의 화합물을 제조한다.
[실시예 98]
[5 - 아세트아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 49.2 %, 융점 : 260 ∼ 261℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.06 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.46 (1H, dd, J=2.0, 8.9Hz), 7.56 (1H, d, J=8.9Hz), 7.83 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=1.7Hz), 8.47 (2H, br-s), 8.71 (2H. br-s), 9.97 (1H, br-s), 11.92 (1H, br-s).
[실시예 99]
[7 - 아세트아미도 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 17.1 %, 융점 : 285℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.10 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.07 ∼ 7.15 (2H, m), 7.61 ∼ 7.64 (1H, m), 7.76 (1H, s), 8.45 (2H, br-s), 8.60 (2H, br-s), 9.90 (1H, br-s), 11.86 (1H, br-s).
[실시예 100]
[6 - 아세트아미드 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 63.8 %, 융점 : 280 ∼ 281℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.09 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.18 (1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 7.64 (1H, d, J=8.9Hz), 7.72 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.2 ∼ 8.8 (4H, m), 10.17 (1H, br-s), 11.75 (1H, br-s).
[실시예 101]
[1 - 히드록시 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
a) 메틸 1 - 히드록시 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
1 - 히드록시 - 2 - 인돌카르복실산 3.99 g (22.5 mmol), 티오닐클로라이드 5.36 g (45.0 mmol) 및 메탄올 100 ml를 사용하는 것을 제외하고 참고예 6 과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 메틸 1 - 히드록시 - 2 - 인돌카르복실레이트 2.56 g (59.5 %)을 수득한다.
b) 1 - 히드록시 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조
메틸 1 - 히드록시 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.00 g (5.23 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 5.00 g (52.3 mmol) 및 메톡시화나트륨 2.82 g (52.3 mmol)의 메탄올 용액 50 ml를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 1 - 히드록시 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.56 g (42.0 %)을 수득한다.
융점 : 217℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 7.13 ∼ 7.19 (1H, m), 7.37 ∼ 7.52 (2H, m), 7.69 ∼ 7.73 (1H, m), 8, 45 (2H, br-s), 8.70 (2H, br-s), 11.4 ∼ 11.8 (2H, m).
[실시예 102]
[1 - 메톡시 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
a) 메틸 1 - 메톡시 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
질소 흐름내에서, 테트라히드로푸란 20 ml 중 60 % 수소나트륨 0.12 g (2.93 mmol)의 현탁액에 메틸 1 - 히드록시 - 2 - 인돌카르복실레이트 0.56 g (2.93 mmol)을 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물이 투명하게 된 것을 확인한 후, 반응 혼합물에 요오드화 메틸 0.83 g(5.86 mmol)을 첨가한다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 환류한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙수에 부은후 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 추출액을 염화나트륨 포화용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압유거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1 - 메톡시 - 2 - 인돌카르복실레이트 0.46 g (76.5 %)을 수득한다.
b) 1 - 메톡시 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조
메틸 1 - 메톡시 - 2 - 인돌카르복실레이트 0.46 g (2.24 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 2.14 g (22.4 mmol) 및 메톡시화나트륨 1.21 g (22.4 mmol)의 매탄올 용액 15 ml를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다.
따라서, 1 - 메톡시 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.15 g (24.9 %)를 수득한다.
융점 : 214℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.16 (3H, s), 7.21 ∼ 7.26 (1H, m), 7.44 ∼ 7.50 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=8.6Hz), 7.74 ∼ 7.79 (2H, m), 8.48 (2H, br-s), 8.66 (2H, br-s), 11.93 (1H, br-s).
[실시예 103]
[5 - 벤즈아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
a) 에틸 - 5 - 벤즈아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌 - 카르복실레이트의 제조
피리딘 20 ml에 에틸 5 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌 - 카르복실레이트 0.80 g (3.67 mmol)을 용해시킨다. 실온에서 교반하면서, 용액에 벤조일 클로라이드 0.57 g (4.03 mmol)을 첨가한다. 70℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 빙수에 붓는다. 이어서 혼합물을 메틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 추출액을 1 N 염산으로 세척한 다음 탄산수소 나트륨포화용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5 - 벤즈아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 0.62 g (52.5 %) 을 수득한다.
b) 5 - 벤즈아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조
에틸 5 - 벤즈아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌 카르복실레이트 0.62 g (1.92 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 3.68 g (38.4 mmol) 및 메톡시화나트륨 2.08 g (38.4 mmol)의 메탄올 용액 50 ml를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 5 - 벤즈아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.38 g (53.1 %)을 수득한다.
융점 : 185 ∼ 190℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.03 (3H, s), 7.50 ∼ 7.60 (4H, m), 7.63 - 7.74 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.96 ∼ 8.00 (2H, m), 8.25 (1H, d, J=1.7Hz), 8.44 (2H, br-s), 8.62 (2H, br-s), 10.26 (1H, br-s), 11.82 (1H, br-s).
실시예 103과 유사한 방법으로 반응을 수행하여 하기 나타낸 실시예 104 ∼ 106의 화합물을 제조한다.
[실시예 104]
[4 - 벤즈아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 54.7 %, 융점 : 302 ∼ 303℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.04 (3H. s), 7.37 ∼ 7.64 (6H, m), 7.87 (1H, s), 8.05 ∼ 8.09 (2H, m), 8.52 (4H, br-s), 10.35 (1H, br-s), 11.70 (1H, br-s).
[실시예 105]
[7 - 벤즈아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 45.7 %, 융점 : 318 ∼ 319℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.07 (3H, s), 7.16 ∼ 7.24 (2H, m), 7.53 ∼ 7.72 (4H, m), 7.80 (1H, m), 8.04 ∼ 8.06 (2H, m), 8.45 (2H, br-s), 8.61 (2H, br-s), 10.44 (1H, br-s), 11.88 (1H, br-s).
[실시예 106]
[6 - 벤즈아미도 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 40.1 %, 융점 : 309℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.00 (3H, s), 7.48 ∼ 7.62 (4H, m), 7.70 ∼ 7.75 (2H, m), 7.98 ∼ 8.01 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.2 ∼ 8.8 (4H, m), 10.45 (1H, br-s), 11.73 (1H, br-s).
[실시예 107]
[1 - (4 - 아미노벤질) - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
1 - (4 - 니트로벤질) - 2 - 인돌로일구아니딘 0.45 g (1.20 mmol), 10 % 팔라듐/탄소 0.50 g, 테트라히드로푸란 25 ml 및 메탄올 25 ml를 사용하는 것을 제외하고 실시예 87과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 1 - (4 - 아미노 - 벤질) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.33 g (79.7%)을 수득한다.
융점 : 226 ∼ 228℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 5.83 (2H, s), 7.00 ∼ 7.13 (4H, m), 7.17 ∼ 7.23 (1H, m), 7.34 ∼ 7.40 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=8.3Hz), 7.79 (1H, d, J=7.9Hz), 8.02 (1H, s), 8.50 (2H, br-s), 8.66 (2H, br-s), 9.0 ∼ 9.8 (2H. m), 12.01 (1H, br-s).
[실시예 108]
[1 - (2 - 히드록시에틸) - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
메틸 1 - [2 - (2 - 테트라히드로피라닐) 옥시에틸] - 2 - 인돌카르복실레이트 1.00 g (3.30 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 3.15 g (33.0 mmol) 및 메톡시화 나트륨 1.78 g (33.0 mmol)의 메탄올 용액을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 1 - [2 - (2 - 테트라히드로피라닐) - 옥시에틸] - 2 - 인돌로일구아니딘 0.85 g을 수득한다. 이어서, 상기와 같이 수득한 화합물 0.69 g을 염산 / 메탄올에 용해시킨다. 용액을 실온에서 5.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 메탄올 및 디에틸에테르의 용매 혼합물을 생성된 잔류물에 첨가한다. 생성된 침전물을 감압하에 여과 및 건조시켜 1 - (2 - 히드록시에틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.49 g (65 %)을 수득한다.
융점 : 190 ∼ 193℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.60 ∼ 3.82 (2H, m), 4.60 (2H, t, J=5.0Hz), 4.74 ∼ 4.97 (1H, br-s), 7.17 (1H, dt, J=7.0, 7.8Hz), 7.38 (1H, dt, J=7.0, 7.8Hz), 7.66 (1H, d, J=8.0Hz), 7.72 (1H, d, J=8.0Hz), 7.84 (1H, s), 8.20 ∼ 8.90 (4H, m), 11.87 (1H, br-s).
실시예 108과 유사한 방법으로 반응을 수행하여 하기 나타낸 실시예 109 및 실시예 110 의 화합물을 제조한다.
[실시예 109]
[1 - (3 - 히드록시프로필) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 81.0 %, 융점 : 206 ∼ 207℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.90 (2H, dt, J=6.9, 7.3Hz), 3.39 (2H, t, J=6.3Hz), 4.60 (2H, t, J=6.9Hz), 7.18 (1H, dd, J=7.0, 7.8Hz), 7.41 (1H, dd, J=7.1, 8.5Hz), 7.65 (1H, d, J=8.2Hz), 7.74 (1H, d, J=7.8Hz), 7.88 (1H, s), 8.28 ∼ 8.85 (4H, m), 11.87 (1H, br-s).
[실시예 110]
[1 - (4 - 히드록시부틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 84.0 %, 융점 : 226℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.30 ∼ 1.50 (2H, m), 1.62 ∼ 1.86 (2H, m), 3.38 (2H, t, J=6.4Hz), 4.43 (1H, br-s), 4.56 (2H, t, J=7.3Hz), 7.17 (1H, t, J=7.4Hz), 7.40 (1H, ddd, J=1.0, 6.9, 7.4Hz), 7.65 (1H, d, J=8.3Hz), 7.73 (1H, d, J=7.9Hz), 7.96 (1H, s), 8.52 (2H, br-s), 8.76 (2H, br-s), 12.00 (1H, s).
[실시예 111]
[3 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
a) 에틸 2 - 페닐히드라조노부티로네이트의 제조
O - 클로로아닐린 및 에틸 2 - 메틸아세트아세테이트 대신에 아닐린 및 에틸 2 - 에틸아세트아세테이트를 사용하는 것을 제외하고 참고예 1a)와 유사한 방법으로 에틸 2 - 페닐히드라조노부티로네이트를 수득한다.
b) 에틸 3 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
에틸 2 - 페닐히드라조노부티로네이트 25.0 g을 염산/메탄올 80 ml에 용해시킨후, 용액을 1 시간 동안 환류한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 이어서, 혼합물을 디에틸에테르로 3회 추출한다. 합한 추출액을 물로 세척하고 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압하에 유거한다. 생성된 잔류물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 14.0 g (69.0 %)을 수득한다.
c) 3 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조
에틸 3 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.50 g (7.38 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 7.05 g (73.8 mmol) 및 메톡시화나트륨 3.99 g (73.8 mmol) 의 메탄올 용액 50 ml를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 3 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 1.61 g(86.3 %)을 수득한다.
융점 : 285 ∼ 286℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.60 (3H, s), 7.12 (1H, t, J=7.9Hz), 7.31 ∼ 7.44 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=7.9Hz), 8.46 (4H, br-s), 11.78 (1H, br-s), 11.94 (1H, br-s).
[실시예 112]
[1 - 메틸 - 7 - (3 - 페닐프로피온아미도) - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
a) 에틸 1 - 메틸 - 7 - (3 - 페닐프로피온아미도) - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
염화메틸렌 5 ml 중 에틸 7 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 0.20g(0.92 mmol), 3 - 페닐프로피온산 0.14 g (0.94 mmol) 4 - 디메틸아미노피리딘 0.11 g(0.94 mmol) 및 디시클로헥실카르보디이미드 0.19 g (0.94 mmol)의 현탁액을 실온에서 24시간동안 교반한다. 반응응액을 빙수에 붓고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 합한 추출액을 1 N 염산으로 세척한 다음 5 % 탄산수소나트륨 용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압유거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1 - 메틸 - 7 - (3 - 페닐프로피온아미도) - 2 - 인돌카르복실레이트를 수득한다.
b) 1 - 메틸 - 7 - (3 - 페닐프로피온아미도) - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조
에틸 1 - 메틸 - 7 - (3 - 페닐프로피온아미도) - 2 - 인돌카르복실레이트 0.42 g (1.21 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 2.31 g (24.2 mmols) 및 메탄올 30 ml 중 메톡시화나트륨 1.31 g (24.2 mmols)의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 1 - 메틸 - 7 - (3 - 페닐프로피온아미도) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.16 g (34.9 %) 을 수득한다.
융점 : 279∼280℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.72 (2H, t, J=7.6Hz), 2.96 (2H, t, J=7.6Hz), 3.34 (3H, s), 7.03 ∼ 7.14 (2H, m), 7.20 ∼ 7.24 (1H, m), 7.29 ∼ 7.31 (4H, m), 7.62 (1H, d, J=6.9Hz), 7.69 (1H, s), 8.53 (4H, m), 9.89 (1H, s), 11.76 (1H, br-s).
실시예 112와 유사한 방법으로 실시예 113의 화합물을 수득한다.
[실시예 113]
[1 - 메틸 - 6 - (3 - 페닐프로피온아미도) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 34.6 %, 융점 : 245 ∼ 247℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.66 ∼ 2.71 (2H, m), 2.91 ∼ 2.97 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.16 ∼ 7.30 (6H, m), 7.63 ∼ 7.71 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.36 ∼ 8.52 (4H, m), 10.16 (1H, br-s), 11.67 (1H, br-s).
[실시예 114]
[1 - (3 - 아미노프로필) - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
메틸 1 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로필) - 2 - 인돌카르복실레이트 1.50 g (4.51 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 4.31 g (45.1 mmol) 및 메톡시화나트륨 2.44 g (45.1 mmol)의 메탄올 용액 60 ml을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 1 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로필) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 1.57 g을 수득한다. 화합물 1.55 g을 염산 / 메탄올에 용해시킨후, 용액을 70℃ 에서 3.5 시간동안 교반한다. 반응혼합물을 감압농축한다. 생성된 잔류물을 물로부터 재결정하여 1 - (3 - 아미노프로필) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.65 g (46.0 %)을 수득한다.
융점 : 296 ∼ 297℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.05 (2H, ddd, J=7.6, 11.4, 14.5Hz), 2.63 ∼ 2.86 (2H, m), 4.65 (2H, t, J=7.3Hz), 7.19 (1H, t, J=7.9Hz), 7.42 (1H, t, J=7.6Hz), 7.74 (2H, d, J=8.6Hz), 7.83 ∼ 8.16 (4H, m), 8.27 ∼ 9.03 (4H, m), 12.00 ∼ 12.30 (1H, br-s).
실시예 114와 유사한 방법으로 실시예 115의 화합물을 제조한다.
[실시예 115]
[1 - (2 - 아미노에틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 54.0 %, 융점 : 240℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.14 ∼ 3.30 (2H, m), 4.77 (2H, t, J=6.3Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.3, 7.6Hz), 7.45 (1H, dd, J=7.3, 7.6Hz), 7.77 (1H, d, J=7.6Hz), 7.83 (1H, d, J=7.6Hz), 8.03 (1H, br-s), 8.20 (3H, br-s), 8.58 (2H, br-s), 8.74 (2H, br-s), 12.14 (1H, br-s).
[실시예 116]
[4 - 아미노메틸 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
에틸 1 - 메틸 - 4 - tert - 부틸옥시카르보닐아미노메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.40 g (4.21 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 4.02 g (42.1 mmol) 및 메톡시화나트륨 2.27 g (42.1 mmol)의 메탄올 용액 60 ml를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 1 - 메틸 - 4 - tert - 부틸옥시카르보닐아미노메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 1.50 g을 수득한다.
화합물을 트리플루오로아세트산 35 ml 및 염화메틸렌 70 ml 에 용해시킨후, 용액을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응혼합물을 감압농축한다. 이어서 빙수를 생성된 잔류물에 붓고, 28 %수성암모니아로 수성층이 알칼리성이 되도록 한다. 이어서, 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 합한 추출액을 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 유거한다. 생성된 잔류물을 염화수소/에테르를 이용하여 히드로클로라이드로 변환시킨다. 따라서, 4 - 아미노메틸 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.58 g (43.2%)을 수득한다.
융점 : 283 ∼ 284℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.06 (3H, s), 4.28 (2H, d, J=6.6Hz), 7.32 (1H. d, J=6.9Hz), 7.43 ∼ 7.49 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8.3Hz), 8.28 (1H, s), 8.5 ∼ 8.7 (5H, m), 8.79 (2H, br-s), 12.28 (1H, br-s).
실시예 116과 유사한 방법으로 실시예 117 ∼ 122의 하기 화합물들을 제조한다.
[실시예 117]
[7 - (3 - 아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 51.8 %, 융점 : 287 ∼ 288℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.09 ∼ 2.17 (2H, m), 3.32 (2H, br-s), 4.21 (2H, t, J=5.9Hz), 4.28 (3H, s), 6.86 (1H, d, J=6.9Hz), 7.05 (1H, t, J=7.9Hz), 7.28 (1H, d, J=7.9Hz), 7.76 (1H, s), 7.98 (3H, br-s), 8.47 ∼ 8.67 (4H, m), 11.92 (1H, br-s).
[실시예 118]
[7 - (3 - 아미노프로폭시) - 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 이돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 41.7 %, 융점 : 299 ∼ 300℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.14 ∼ 2.19 (2H, m), 3.00∼3.02 (2H, m), 4.21 ∼ 4.26 (2H, m), 4.28 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=8.3Hz), 7.10 (1H, d, J=8.3Hz), 7.88 (1H, s), 8.18 (3H, br-s), 8.6 ∼ 8.7 (4H, m), 12.12 (1H, br-s).
[실시예 119]
[6 - (3 - 아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 61.3 %, 융점 : 280 ∼ 281℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.09 ∼ 2.16 (2H, m), 3.01 (2H, t, J=6.3Hz), 4.02 (3H, s), 4.19 ∼ 4.24 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J=2.0, 8.9Hz), 7.15 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=8.9Hz). 7.95 (1H, s), 8.07 (3H, br-s), 8.51 ∼ 8.80 (4H, m), 12.00 (1H, br-s).
[실시예 120]
[1 - (3 - 아미노프로필) - 4 - 클로로 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 46.0 %, 융점 : 280 ∼ 282℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.95 ∼ 2.16 (2H, m), 2.65 ∼ 2.88 (2H, m), 4.66 (2H, t, J=6.6Hz), 7.29 (1H, d, J=7.6Hz), 7.42 (1H, dd, J=7.6, 8.3Hz), 7.79 (1H, d, J=3.0Hz), 8.02 (3H, br-s), 8.11 (1H, s), 8.68 (2H, br-s), 8.78 (2H, br-s), 12.2 (1H, br-s).
[실시예 121]
[7 - (2 - 아미노에톡시) - 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 31.9 %, 융점 : 285℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.2 ∼ 3.4 (2H, m), 4.30 (3H, s), 4.33 ∼ 4.37 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=8.3Hz), 7.13 (1H, d, J=8.3Hz), 7.83 (1H, s), 8.33 (3H, br-s), 8.6 ∼ 8.7 (4H, m), 12.06 (1H, br-s).
[실시예 122]
[6 - (3 - 아미노프로폭시) - 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 38.7 %, 융점 230℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.06 ∼ 2.11 (2H, m), 2.97 ∼ 2.99 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.18 ∼ 4.23 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=1.7Hz), 7.14 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.09 (3H, br-s), 8.5 ∼ 8.7 (4H, m), 12.03 (1H, br-s).
[실시예 123]
[4 - 히드록시메틸 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 합성]
에틸 1 - 메틸 - 4 - (2 - 테트라히드로피라닐) 옥시메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.50g (4.73 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 6.02g (63.0mmol) 및 메탄올 60ml 중 메톡시화 나트륨 3.40g (63.0 mmol)의 용액을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 1 - 메틸 - 4 - (2 - 테트라히드로피라닐) 옥시메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘을 수득한다. 화합물을 2N 염산 30ml 및 테트라히드로푸란 60 ml의 혼합물에 용해시킨 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 빙수에 붓고 28 % 수성 암모니아를 이용하여 수성층이 알칼리성이 되도록 한다.
이어서, 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 합한 추출액을 염화나트륨 포화용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압유거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4 - 히드록시메틸 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘을 수득한다.
다음, 화합물을 염화수소 / 메탄올로 처리하여 히드로클로라이드로 변환시킨다. 따라서 4 - 히드록시메틸 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.58g (44.2 %)을 수득한다.
융점 : 226 ∼ 229℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.03 (3H, s), 4.80 (2H, s), 5.26 (1H, br-s), 7.17 (1H, d, J=6.9Hz), 7.34 ∼ 7.39 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=8.3Hz), 7.93 (1H, s), 8.48 ∼ 8.60 (4H, m), 11.81 (1H, br-s).
실시예 123과 유사한 방법으로 실시예 124 ∼ 133의 하기 화합물들을 제조한다.
[실시예 124]
[7 - (2 - 히드록시에톡시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 62.5 %, 융점 : 243 ∼ 244℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.82 (2H, br-s), 4.12∼4.15 (2H, m), 4.31 (3H, s), 4.94 (1H, br-s), 6.86 (1H, d, J=7.3Hz), 7.03 (1H, t, J=7.9Hz), 7.26 (1H, d, J=7.3Hz), 7.73 (1H, s), 8.45 ∼ 8.53 (4H, m), 11.82 (1H, br-s).
[실시예 125]
[4 - 클로로 - 7 - (2 - 히드록시에톡시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 17.7 %, 융점 : 277 ∼ 279℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.79 ∼ 3.83 (2H, m), 4.12 ∼ 4.15 (2H, m), 4.31 (3H, s), 4.9 (1H, br-s), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz), 7.10 (1H, d, J=8.3Hz), 7.75 (1H, s), 8.58 (4H, br-s), 11.88 (1H, br-s).
[실시예 126]
[6 - (2 - 히드록시에톡시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 59.8 %, 융점 : 265 ∼ 268℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.32 ∼ 3.77 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.08 ∼ 4.11 (2H, m), 4.91 (2H, m), 4.91 (1H, br-s), 6.81 ∼ 6.85 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=8.9Hz), 7.81 (1H, s), 8.39 ∼ 8.64 (4H, m), 11.77 (1H, br-s).
[실시예 127]
[4 - 클로로 - 7 - (2, 3 - 디히드록시프로폭시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 40.2 %, 융점 : 237 ∼ 238℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.50 (2H, t, J=5.9Hz), 3.88 ∼ 3.91 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J=5.6, 9.9Hz), 4.15 (1H, dd, J=4.0, 9.9Hz), 4.30 (3H, s), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz), 7.11 (1H, d, J=8.3Hz), 7.68 (1H, s), 8.50 (4H, br-s), 11.76 (1H, br-s).
[실시예 128]
[4 - 클로로 - 7 - (3 - 히드록시프로폭시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 53.2 %, 융점 : 210 ∼ 212℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.93 ∼ 2.02 (2H, m), 3.60 ∼ 3.64 (2H, m), 4.15 ∼ 4.20 (2H, m), 4.28 (3H, s), 6.84 (1H, d, J=8.6Hz), 7.09 (1H, d, J=8.3Hz), 7.77 (1H, s), 8.5 ∼ 8.6 (4H, m), 11.92 (1H, br-s).
[실시예 129]
[4 - 클로로 - 7 - (4 - 히드록시부톡시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 69.5 %, 융점 : 220 ∼ 222℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.59 ∼ 1.67 (2H, m), 1.84 ∼ 1.89 (2H, m), 3.45 ∼ 3.50 (2H, m), 4.10 ∼ 4.15 (2H, m), 4.29 (3H, s), 6.84 (1H, d, J=8.3Hz), 7.10 (1H, d, J=8.3Hz), 7.10 (1H, d, J=8.3Hz), 7.71 (1H, s), 8.52 (4H, br-s), 11.80 (1H, br-s).
[실시예 130]
[4 - 클로로 - 1 - (3 - 히드록시프로필) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 60.0 %, 융점 : 213 ∼ 215℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.78 ∼ 1.98 (2H, m), 3.30 ∼ 3.45 (2H, m), 4.61 (2H, t, J=7.3Hz), 4.68 (1H, br-s), 7.27 (1H, d, J=7.6Hz), 7.39 (1H, dd, J=7.3, 8.6Hz), 7.66 (1H, d, J=8.6Hz), 7.93 (1H, s), 8.55 (2H, br-s), 8.64 (2H, br-s), 11.96 (1H, br-s).
[실시예 131]
[4 - 클로로 - 1 - (4 - 히드록시부틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 48.0 %, 융점 : 226 ∼ 227℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.28 ∼ 1.51 (2H, m), 1.60 ∼ 1.84 (2H, m), 3.37 (2H, t, J=6.6Hz), 4.44 (1H, br-s), 4.58 (1H, t, J=7.3Hz), 7.28 (1H, d, J=7.6Hz), 7.39 (1H, dd, J=7.6, 8.6Hz), 7.68 (1H, d, J=8.6Hz), 7.92 (1H, s), 8.53 (2H, br-s), 8.63 (2H, br-s), 11.92 (1H, br-s).
[실시예 132]
[4 - 클로로 - 6 - (2 - 히드록시에톡시) - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 51.9 %, 융점 : 250 ∼ 252℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.74 ∼ 3.77 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=5.0Hz), 6.94 (1H, d, J=2.0Hz), 7.13 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.3 ∼ 8.7 (4H, m), 11.76 (1H, br-s).
[실시예 133]
[1 - (3, 4 - 디히드록시부틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 73.0 %, 융점 : 219 ∼ 222℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.53 ∼ 1.73 (1H, m), 1.85 ∼ 2.04 (1H, m), 3.12 ∼ 3.55 (3H, m), 4.37 ∼ 4.88 (4H, m), 7.18 (1H, t, J=7.3Hz), 7.40 (1H, ddd, J=1.0, 7.3, 7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.3Hz), 7.74 (1H, d, J=7.9Hz), 7.86 (1H, s), 8.21 (2H, br-s), 8.67 (2H, br-s), 11.87 (1H, br-s).
[실시예 134]
[1 - (2 - 카르복시에틸) - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
1 - [2 - [1 - (4 - 메틸 - 2, 6, 7 - 트리옥사비시클로(2, 2, 2)옥틸)]에틸] - 2 - 인돌로일구아니딘 0.80g (2.23mmol)을 1, 2 - 디메톡시에탄 80ml에 현탁한 후, 현탁액에 1N 염산 8ml 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20 분간 교반한다. 이어서, 혼합물에 4N 수산화나트륨용액 10ml를 첨가한 다음 실온에서 40 분간 교반한다. 이어서, 혼합물에 4N 염산 10ml를 첨가한후 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에 농축한다. 생성된 잔류물을 물로 세척한후, 물을 여과한다. 여과물을 0.5N 염산으로부터 재결정하여 1 - (2 - 카르복시에틸) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.44g (64.0 %)을 수득한다.
융점 : 254℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.72 (2H, t, J=7.3Hz), 4.76 (2H, t, J=7.4Hz), 7.17 (1H, t, J=7.9Hz), 7.40 (1H, ddd, J=1.0, 6.9, 7.4Hz), 7.68 (1H, d, J=8.6Hz), 7.73 (1H, d, J=7.9Hz), 7.91 (1H, s), 8.50 (2H, br-s), 8.72 (2H, br-s), 12.22 (1.5H, br-s).
[실시예 135]
[7 - 카르복시메톡시 - 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
2N 염산 100ml 중 실시예 64 에서 수득한 7 - 카르바모일메톡시 - 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 0.4g (1.11 mmol)의 현탁액을 1 시간동안 환류한다. 반응혼합물을 서서히 냉각한다. 침전된 결정을 감압하에 여과 및 건조시켜 7 - 카르복시메톡시 - 4 - 클로로 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.39 (97.2 %)을 수득한다.
융점 : 283 ∼ 284℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.34 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.3Hz), 7.09 (1H, d, J=8.3Hz), 7.69 (1H, s), 8.48 (4H, br-s), 11.5 ∼ 13.5 (1.3H, br-s).
실시예 135와 유사한 방법으로 실시예 136 및 137의 하기 화합물들을 제조한다.
[실시예 136]
[7 - 카르복시메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 41.5 %, 융점 : 264℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 4.34 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=7.6Hz), 7.03 (1H, t, J=7.9Hz), 7.30 (1H, d, J=7.9Hz), 7.74 (1H, s), 8.47 ∼ 8.63 (4H, m), 11.71 ∼ 12.07 (1H, m), 12.6 ∼ 13.3 (1H, m).
[실시예 137]
[6 - 카르복시메톡시 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 53.0 %, 융점 : 298℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.97 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J=2.0, 8.9Hz), 7.09 (1H, s), 7.63 (1H, t, J=8.9Hz), 7.72 (1H, s), 8.34 ∼ 8.51 (4H, m), 10 ∼ 13 (2H, m).
[실시예 138]
[1 - 메틸 - 7 - (2 - 페닐에틸아미노) - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
a) 에틸 1 - 메틸 - 7 - (2 - 페닐에틸아미노) - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
에틸 7 - 아미노 - 1 - 메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 0.10g (0.46mmo1), 50 % 이소프로판올 용액으로서의 페닐아세트알데히드 0.12g (0.50mmol), 수소화붕소시아노겐 나트륨 0.043g (0.69mmol) 및 아세토니트릴 5ml 중 아세트산 0.1ml 의 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물에 아세트산 0.2ml 를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 방치한다. 반응 혼합물에 1N수산화 나트륨용액을 가한 후, 혼합물을 디에틸에테르로 3회 추출한다. 이어서, 합한추출액을 1N 수산화칼륨 용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 - 1 - 메틸 - 7 - (2 - 페닐에틸아미노) - 2 - 인돌카르복실레이트 0.045g (30.5 %)을 수득한다.
b) 1 - 메틸 - 7 - (2 - 페닐에틸아미노) - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조
에틸 1 - 메틸 - 7 - (2 - 페닐에틸아미노) - 2 - 인돌카르복실레이트 0.16 g (0.51mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 0.49g (5.09mmol) 및 메탄올 10ml 중 메톡시화 나트륨 0.28g (5.09mmo1)의 혼합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시켜 1 - 메틸 - 7 - (2 - 페닐에틸아미노) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.075g (39.5 %)을 수득한다.
융점 : 220 ∼ 223℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.96 ∼ 3.02 (2H, m), 3.29 ∼ 3.35 (2H, m), 4.18 (3H, s), 6.60 ∼ 6.95 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=7.3Hz), 7.06 (1H, d, J=7.3Hz), 7.20 ∼ 7.25 (1H, m), 7.31 ∼ 7.33 (4H, m), 7.64 (1H, s), 8.42 ∼ 8.59 (4H, m), 11.73 (1H, br-s).
실시예 138과 유사한 방법으로 반응을 수행하여 실시예 139의 화합물을 제조한다.
[실시예 139]
[1 - 메틸 - 6 - (2 - 페닐에틸아미노) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 26.6 %, 융점 : 243 ∼ 246℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.91 ∼ 2.97 (2H, m), 3.38 ∼ 3.51 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.70 (1H, s), 6.79 (1H, d, J=7.9Hz), 7.20 ∼ 7.29 (1H, m), 7.3 (4H, m), 7.49 (1H, d, J=8.6Hz), 7.76 (1H, s), 8.35 ∼ 8.63 (4H, m), 11.64 (1H, br-s).
[실시예 140]
[1 - (3 - 아미노프로필) - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
a) 에틸 1 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로필) - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
에틸 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 2.60g (10.11mmol), 60 % 수소화나트륨 0.445g (11.12mmol), tert - 부틸 N - (3 - 요오도프로필) 카르바메이트 4.32g (15.17mmol) 및 디메틸포름아미드 100ml 를 사용하는 것을 제외하고 참고예 5 (25)와 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 에틸 1 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로필) - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 2.81g (67.1 %) 을 수득한다.
b) 1 - (3 - 아미노프로필) - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조
에틸 1 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로필) - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 2.81g (6.78mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 6.48 (67.8mmol) 및 메톡시화나트륨 3.66g (67.8mmol)의 메탄올 용액 100ml 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 1 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로필) - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 2.83g을 수득한다. 상기 화합물 2.72g을 실시예 114와 유사한 방법으로 처리하여 1 - (3 - 아미노프로필) - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 1.45g (57.0 %)을 수득한다.
융점 : 245℃ (분해.)
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.99 ∼ 2.20 (2H, m), 2.70 ∼ 2.89 (2H, m), 4.72 (2H, t, J=6.9H2), 7.51 ∼ 7.68 (2H, m), 8.06 (3H, br-s), 8.06 ∼ 8.27 (2H, m), 8.71 (2H, br-s), 8.80 (2H, br-s), 12.30 (1H, br-s).
[실시예 141]
[1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
a) 에틸 1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
에틸 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 2.07g (4.84mmol), 60 % 수소화 나트륨 0.43g (10.7mmol), 3 - 클로로프로필디메틸아민 히드로클로라이드 1.15g (7.26mmol) 및 디메틸포름아미드 80ml를 사용하는 것을 제외하고 참고예 5와 유사한 방법으로 에틸 1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.77g (74 %)을 수득한다.
b) 1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 4 - 트리플루우로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조
에틸 1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.77g (3.45mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 3.30g (34.5mmol) 및 메톡시화나트륨 1.87g (34.5mmol)의 메탄올 용액 100ml를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 1 - (3 - 디메틸아미노프로필 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.42g (28 %) 를 수득한다.
융점 : 252 ∼ 255℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.07 ∼ 2.30 (2H, m), 2.58 ∼ 2.60 (6H, m), 3.00 ∼ 3.19 (2H, m), 4.59 ∼ 4.81 (2H, m), 7.49 ∼ 8.67 (2H, m), 8.04 ∼ 8.26 (2H, m), 8.71 (2H, br-s), 8.79 (2H, br-s), 10.69 (1H, br-s), 12.29 (1H, br-s).
실시예 141과 유사한 방법으로 실시예 142∼147의 하기 화합물들을 제조한다.
[실시예 142]
[1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 12.3 %, 융점 : 240℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.04 ∼ 2.27℃ (2H, m), 2.60 ∼ 2.78 (6H, m), 2.98 ∼ 3.17 (2H, m), 4.51 ∼ 4.72 (2H, m), 7.12 ∼ 7.28 (1H, m), 7.37 ∼ 7.49 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=8.3Hz), 8.07 (1H, s), 8.60 (2H, br-s), 8.81 (2H, br-s), 10.50 (1H, br-s), 12.15 (1H, br-s).
[실시예 143]
[4 - 클로로 - 1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 47.6 %, 융점 : 237 ∼ 240℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.07 ∼ 2.27 (2H, m), 2.70 (6H, d, J=1.3Hz), 3.02 ∼ 3.14 (2H, m), 4.55 ∼ 4.72 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=7.3Hz), 7.38 ∼ 7.48 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=8.6Hz), 8.06 (1H, s), 8.61 (2H, br-s), 8.68 (2H, br-s), 10.36 (1H, br-s), 12.11 (1H, br-s).
[실시예 144]
[1 - [2 - [(N - 피롤리디닐)에틸] - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 23.8 %, 융점 : 236 ∼ 239℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.75 ∼ 2.11 (4H, m), 2.88 ∼ 3.13 (2H, m), 3.40 ∼ 3.68 (4H, m), 4.85 ∼ 5.04 (2H, m), 7.16 ∼ 7.29 (1H, m), 7.40 ∼ 7.54 (1H, m), 7.78 (1H, d, J=7.9Hz), 7.87 (1H, d, J=7.9Hz), 8.10 (1H, s), 8.62 (2H, br-s), 8.81 (2H, br-s), 11.17 (1H, br-s), 12.24 (1H, br-s).
[실시예 145]
[4 - 클로로 - 1 - [2 - (N - 피롤리디닐)에틸] - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 6.1 %, 융점 : 220℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.72 ∼ 2.10 (4H, m), 2.83 ∼ 3.13 (2H, m), 3.41 ∼ 3.69 (4H, m), 4.86 ∼ 5.05 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=7.7Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.3, 7.7Hz), 7.89 (1H, d, J=8.3Hz), 8.14 (1H, br-s), 8.67 (2H, br-s), 8.74 (2H, br-s), 11.35 (1H, br-s), 12.28 (1H, br-s).
[실시예 146]
[1 - (3 - 디에틸아미노프로필) - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 30.8 %, 융점 : 222 ∼ 225℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.18 (6H, t, J=6.9Hz), 2.08 ∼ 2.30 (2H, m), 2.92 ∼ 3.20 (6H, m), 4.57 ∼ 4.80 (2H, m), 7.50 ∼ 7.65 (2H, m), 8.07 ∼ 8.24 (2H, m), 8.66 (2H, br-s), 8.78 (2H, br-s), 10.58 (1H, br-s), 12, 30 (1H, br-s).
[실시예 147]
[1 - [2 - (N - 모르폴리닐)에틸] - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
수율 : 20.5 %, 융점 : 180℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 3.00 ∼ 3.27 (2H, m), 3.27 ∼ 3.70 (4H, m), 3.70 ∼ 4.10 (4H, m), 4.88 ∼ 5.14 (2H, m), 7.15 ∼ 7.30 (1H, m), 7.39 ∼ 7.52 (1H, m), 7.78 (1H, d, J=7.9Hz), 7.90 (1H, d, J=8.9Hz), 8.10 (1H, s), 8.65 (2H, br-s), 8.81 (2H, br-s), 11.85 (1H, br-s), 12.26 (1H, br-s).
[실시예 148]
[6 - (3 - 아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
a) 에틸 6 - 벤질옥시 - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메릴 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
에틸 6 - 벤질옥시 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 2.20g (6.06mmol), 60 % 수소화 나트륨 0.24g (6.06mmol), 요오드화메틸 1.72 (12.1mmol) 및 디메틸포름아미드 50ml를 사용하는 것을 제외하고, 참고예 5와 유사한 방법으로 에틸 6 - 벤질옥시 - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 2.25g을 수득한다.
b) 에틸 6 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
에틸 6 - 벤질옥시 - 1 - 메틸 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 2.23g (5.91mmol), 10 % 팔라듐/탄소 0.3g 및 테트라히드로푸란 50ml 를 사용하는 것을 제외하고 참고예 15 a)와 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 에틸 6 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.70g을 수득한다.
c) 에틸 6 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
에틸 6 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.00g (3.48mmol), 60 % 수소화나트륨 0.14g (3.48mmol), tert - 부틸 - N - (3 - 요오도프로필)카르바메이트 0.99g (3.48mmo1) 및 디메틸포름아미드 40ml 를 사용하는 것을 제외하고 참고예 5와 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서 에틸 6 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.28g 을 수득한다.
d) 6 - (3 - 아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조
에틸 6 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.28g (2.88mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 5.50g (57.6mmol) 및 메록시화나트륨 3.11g (57.6mmol)의 메탄올 용액 60ml를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 6 - (3 - tert - 부톡시카르보닐아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 0.41g을 수득한다. 상기 화합물 0.41g을 실시예 114와 유사한 방법으로 처리하여 6 - (3 - 아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.27g (21.8 %)을 수득한다.
융점 : 272 ∼ 274℃
1H NMR (DMSO-d6) : 2.08 ∼ 2.13 (2H, m), 2.99 ∼ 3.01 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.24 ∼ 4.28 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.07 (3H, br-s), 8.56 ∼ 8.70 (4H, m), 12.6 (1H, br-s).
실시예 148 과 유사한 방법으로 실시예 149 의 화합물을 수득한다.
[실시예 149]
[6 - (3 - 아미노프로폭시) - 1, 4 - 디메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
융점 : 265 ∼ 267℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.04 ∼ 2.09 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.96 ∼ 2.99 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.13 ∼ 4.18 (2H, m), 6.65 (1H, s), 6.91 (1H, s), 8.00 ∼ 8.04 (4H, m), 8.44 (2H, br-s), 8.73 (2H, br-s), 11.92 (1H, br-s).
[실시예 150]
[6 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조]
a) 에틸 - 6 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트의 제조
에틸 6 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 1.00g (3.48mmol), 60 % 수소화나트륨 0.35g (8.70mmol), 3 - 클로로프로필디메틸아민 히드로클로라이드 0.82g (5.22mmol) 및 디메틸포름아미드 40ml를 사용하는 것을 제외하고 참고예 4와 유사한 방법으로 에틸 6 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 0.72g 을 수득한다.
b) 6 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘의 제조
에틸 6 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌카르복실레이트 0.72g (1.93mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 3.69g (38.7mmol) 및 메톡시화나트륨 2.09g (38.7mmol)의 메탄올용액 50ml를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 수행한다. 따라서, 6 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 0.40g을 수득한다. 상기 화합물 0.40g을 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하여 6 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 1 - 메틸 - 4 - 트리플루오로메틸 - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드 0.31g (35.0 %) 을 수득한다.
융점 : 264 ∼ 265℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.17 ∼ 2.23 (2H, m), 2.80 (6H, s), 3.2 ∼ 3.4 (2H, m), 4.06 (3H, s), 4.23 ∼ 4.27 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.5 ∼ 8.7 (4H, m), 10.27 (1H, br-s), 11.90 (1H, br-s).
실시예 150과 유사한 방법으로 실시예 151의 화합물을 수득한다.
[실시예 151]
[1, 4 - 디메틸 - 6 - (3 - 디메틸아미노프로폭시) - 2 - 인돌로일구아니딘 히드로클로라이드]
융점 : 282 ∼ 284℃
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.14 ∼ 2.20 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.79 ∼ 2.80 (6H, m), 3.1 ∼ 3.3 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.13 ∼ 4.17 (2H, m), 6.66 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.42 ∼ 8.74 (4H, m), 10.26 (1H, br-s), 11.85 (1H, br-s).
[실험예 1]
[시험관내 Na+/H+교환기활성의 억제]
[방법]
문헌 [J. Hypertension, 8, 153 (1990)] 에 기재된 야모리등 (Yamori et al)의 방법을 변형하여 실험을 수행한다. 즉, 쥐의 흉대동맥으로부터 분리한 혈관 평활근 세포를 사용하여, 산 부하 도중의 세포내 pH 변화에 의해 Na+/H+교환기 활성의 억제율을 측정한다.
[결과]
시험한 Na+/H+교환기 활성의 억제에 대한 IC50의 결과론 하기 표 1 에 나타낸다.
[표 1]
[실험예 2]
[시험관내 Na+/H+교환기 활성의 억제]
[방법]
문헌 [Exp. Cell Res., 193, 236 (1991)]에 기재된 뭉르 등 (Mungre et al)의 방법을 변형하여 실험을 수행한다. 즉, 쥐의 흉대동맥으로 부터 분리한 혈관 평활근 세포를 사용하여, 산 부하 도중의 세포 생존율 변화에 의해 Na+/H+교환기 활성의 억제율을 측정한다.
[결과]
실시예에 나타낸 본 발명의 화합물들을 Na+/H+교환기 활성 억제에 대한 최소유효농도 (MEC)에 의해 평가한다. 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2a]
[표 2b]
[표 2c]
[실험예 3]
[생체내 허혈 및 재관류성 부정맥의 억제]
[방법]
문헌 [J. Cardiovasc. Pharmacol., 8, 1249 (1986)]에 기재된 크롬 등 (Crome et al)의 방법을 변형하여 실험을 수행한다. 즉, 심실성 빈박 및 심실세동의 발생빈도뿐만 아니라 사망율에 의해 쥐의 관상동맥 폐쇄 후의 재관류에 의해 유발된 부정맥의 억제율을 측정한다.
[결과]
상기 방법에 의해 본 발명의 실시예 1 화합물의 심실성 빈박 및 심실세동의 발생빈도, 및 사망율을 측정한다. 결과를 하기 표 3 에 나타낸다.
[표 3]
*EIPA : 5 - N - 에틸 - N - 이소프로필 아밀로라이드
**대조군 : 비처리
일반식 (1)의 인돌로일구아니딘 유도체는 Na+/H+교환기 활성을 억제하며, 고혈압, 심장허혈 재관류 장해, 부정맥, 뇌수종, 심장 비대중, 혈관 병변, 동맥경화증등과 같이, Na+/H+교환기 활성 증가에 의해 유발된 질환의 예방 및 치료에 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기일반식(1)의 인돌로일구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 :
    [식중, R1은 수소원자, 알킬기, 치환알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 방향족기, 및 식 -OR3, -NR6R7, -SO2NR6R7또는 -S(O)nR40으로 나타내는 기를 포함하는, 동일하거나 상이한 1 종 이상의 치환기 (들) 이고 ; R2는 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 히드록시기, 알콕시기 또는 식 -CH2R20으로 나타내는 기이고 ; R3는 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기 또는 식 -CH2R30(식중, R30은 알케닐기 또는 알키닐기이다)로 나타내는 기이고 ; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 아실기 또는 식 -CH2R60(식중, R60은 알케닐기 또는 알키닐기이다)으로 나타내는 기 이거나 ; R6및 R7은 함께 결합하여, 그의 고리내에 그외의 헤테로 원자 (들)을 함유할 수 있는 포화 5 ∼ 7 원 시클릭아미노기를 형성하고 ; R40은 알킬기 또는 치환 알킬기이고 ; n 은 0, 1 또는 2 이고 ; R20은 알케닐기 또는 알키닐기이고 ; 단, R1및 구아니디노카르보닐기는 인돌핵의 5 - 및 6 - 원 고리 중의 어느 한 고리에 치환될 수 있다]
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 알카노일기, 카르복실기, 아릴기, 알킬술포닐기 또는 식 -OR3또는 -NR6R7으로 나타내는 기이고 ; R3가 수소원자, 알킬기 또는 치환 알킬기이고 ; R6및 R7이 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 알카노일기 또는 아로일기이거나 ; R6및 R7이 함께 결합하여, 고리내에 그외의 헤테로 원자 (들)을 함유할 수 있는 포화 5 ∼ 7 원 시클릭 아미노기를 형성하는 인돌로일구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소원자, 알킬기, 치환기가 히드록시기 또는 -NR6R7으로 나타내는 기인 치환 알킬기, 폴리할로알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 알카노일기, 카르복실기, 페닐기, 알킬술포닐기 또는 식 -OR31(식중, R31은 수소원자 또는 알킬기, 또는 히드록시기, 카르복실기, 페닐기, 카르바모일기, 모노 - 또는 디 - 알킬카르바모일기 또는 식 - NR6R7으로 나타내는 기로 치환된 알킬기이다)으로 나타내는 기인 인돌로일구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 알킬기, 폴리할로알킬기, 알케닐기, 할로겐원자, 니트로기 또는 식 -OR32(식중, R32는 수소원자 또는 알킬기, 또는 히드록시기, 카르바모일기, 또는 모노 - 또는 디 - 알킬카르바모일기 또는 식 -NR6R7으로 나타낸 기로 치환된 알킬기이다)으로 나타내는 기인 인돌로일구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, R2가 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 히드록시기 또는 알콕시기인 인돌로일구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, 2 - 인돌로일구아니딘 화합물인 인돌로일구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
  7. 제5항에 있어서, 2 - 인돌로일구아니딘 화합물인 인돌로일구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
  8. 하기 일반식 (2)의 인돌로일구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
    [식중, R8, R9, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 치환알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 방향족기, 또는 식 -OR3, -NR6R7, -SO2NR6R7또는 -S(O)nR40으로 나타내는 기이고 ; R2는 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 히드록시기, 알콕시기 또는 식 -CH2R20으로 나타내는 기이고 ; R3는 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기 또는 식 -CH2R30(식중, R30은 알케닐기 또는 알키닐기이다) 로 나타내는 기이고 ; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 시클로알킬기, 아실기 또는 식 -CH2R60(식중, R60은 알케닐기 또는 알키닐기이다)으로 나타내는 기 이거나 ; R6및 R7은 함께 결합하여, 그의 고리내에 그외의 헤테로 원자 (들)을 함유할 수 있는 포화 5 ∼ 7 원 시클릭아미노기를 형성하고 ; R40은 알킬기 또는 치환 알킬기이고 ; n은 0, 1 또는 2 이고 ; R20은 알케닐기 또는 알키닐기이다]
  9. 제8항에 있어서, R8이 수소원자 이고 R10이 수소원자 또는 할로겐 원자인 인돌로일구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R9가 수소원자, 알킬기, 폴리할로알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 할로겐원자, 니트로기, 알킬술포닐기 또는 식 -OR33(식중, R33은 수소원자, 알킬기 또는 아랄킬기이다)로 나타내는 기인 인돌로일구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
  11. 제10항에 있어서, R11및 R12가 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 치환기가 히드록시기 또는 식 -NR6R7으로 나타내는 기인 치환 알킬기, 폴리할로알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 할로겐원자, 니트로기 또는 식 -OR3또는 -NR6R7로 나타내는 기인 인돌로일구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염.
  12. 제11항에 있어서, R2가 수소원자, 알킬기, 치환 알킬기, 히드록시기 또는 알콕시기인 인돌로일구아니딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
  13. 유효성분으로서 제1항의 화합물유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 고혈압, 부정맥, 협심증, 십장비대중, 허혈재관류 관련 기관장해, 뇌 - 허혈 장해, 과도한 세포증식에 의해 유발된 질환의 치료제로서 유용한 약학적 조성물.
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