JP2003502420A - 新たな薬学的に活性な化合物 - Google Patents

新たな薬学的に活性な化合物

Info

Publication number
JP2003502420A
JP2003502420A JP2001504916A JP2001504916A JP2003502420A JP 2003502420 A JP2003502420 A JP 2003502420A JP 2001504916 A JP2001504916 A JP 2001504916A JP 2001504916 A JP2001504916 A JP 2001504916A JP 2003502420 A JP2003502420 A JP 2003502420A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
compound
amino
formula
indolyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001504916A
Other languages
English (en)
Inventor
コスタス・カラベラス
マッティ・レピステ
ペーテル・シェー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2003502420A publication Critical patent/JP2003502420A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａr１またはＡr２は、場合により置換されていることのあるインドールであって、他方の基は、場合により置換されていることのある芳香族基またはヘテロ芳香族基、適当には場合により置換されていることのある二環式ヘテロ芳香族基、好ましくは場合により置換されていることのあるインドールであり；Ｘは、ＯまたはＳであり；Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはアミノＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１は、Ｈ、Ｃ １−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、カルボＣ１−６アルコキシ、カルボベンジルオキシ、カルボヒドロキシ、カルバモイルまたはメチル(Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル)である。］の化合物、並びにその塩および溶媒和物、並びにそのような塩の溶媒和物、並びに医薬療法におけるそのような化合物の用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、プロテインキナーゼＣ阻害剤である新規化合物、それらの製造方法
、そのための中間体、およびそれらを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００２】 発明の背景 プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞の成長制御、調節および分化におい
て重要な役割を担う、リン脂質依存性のセリン／トレオニンに特異的なプロテイ
ンキナーゼファミリーの１つである。
【０００３】 ＰＫＣの活性化は、様々な形態の癌、種々の形態の炎症性および／または免疫
学的障害、さらにはまた、幾つかの神経学的障害を含め、幾つかのヒト疾患プロ
セスに関与していることから、ＰＫＣの阻害は、これらの状態を処置する際に治
療的価値のあるものとなるであろう。
【０００４】 幾つかの化合物類、例えば、イソキノリンスルホンアミド類、スフィンゴシン
および関係のあるスフィンゴ脂質類、インドロカルバゾール類、並びにビスイン
ドリルマレイミド類が、ＰＫＣ阻害剤として同定されている。
【０００５】 欧州特許第０ ３２８ ０２６号は、様々な状態の処置のための薬物における、
あるビスインドリルマレイミド類、インドロカルバゾール類に関係のある化合物
類の用途を記載している。
【０００６】 Ｂaskakowら；ＳＵ ３８９０９６；１９７３は、１,５置換ジフェニルイミダ
ゾロン類を記載しているが、治療的可能性は何ら提唱していない。
【０００７】 ＰＫＣ阻害剤は、先行技術に記載されているが、経口投与に、そして吸入に適
当である、特異的な抗炎症性化合物および免疫抑制化合物に対する必要性がある
。そのうえ、現在知られているＰＫＣ阻害剤より可溶性であって、着色が少ない
、そのような化合物に対する必要性がある。
【０００８】 発明の要約 本発明は、特にＰＫＣ阻害剤であるキナーゼ阻害剤、それらの製造方法、およ
びそれらの製造に使用する中間体を提供する。
【０００９】 本発明のキナーゼ阻害剤は、驚いたことに、先行技術で知られているキナーゼ
阻害剤、とりわけＰＫＣ阻害剤より可溶性であって、着色が少ない。
【００１０】 本発明は、炎症性障害、免疫学的障害、気管支肺障害、心臓血管障害、腫瘍学
的障害またはＣＮＳ変性障害の処置ための、本発明の化合物の用途も提供する。
【００１１】 本発明により、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と一緒に、本
発明による化合物を活性成分として含んでなる医薬組成物も提供する。
【００１２】 発明の詳細な説明 本発明は、式（Ｉ）：
【化１２】 ［式中、 Ａr１またはＡr２は、場合により置換されていることのあるインドールであっ
て、他方の基は、場合により置換されていることのある芳香族基またはヘテロ芳
香族基、適当には場合により置換されていることのある二環式ヘテロ芳香族基、
好ましくは場合により置換されていることのあるインドールであり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルま
たはアミノＣ１−６アルキルであり；そして Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フェニル、
ベンジル、カルボＣ１−６アルコキシ、カルボベンジルオキシ、カルボヒドロキ
シ、カルバモイルまたはメチル(Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル)である。］
の化合物、並びにその塩および溶媒和物、並びにそのような塩の溶媒和物を提供
する。
【００１３】 式（Ｉ）の好ましい態様は、式（II）および（III）：
【化１３】 ［式中、 Ａrは、場合により置換されていることのある芳香族基またはヘテロ芳香族基
であり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルま
たはアミノＣ１−６アルキルであり； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フェニル、
ベンジル、カルボＣ１−６アルコキシ、カルボベンジルオキシ、カルボヒドロキ
シ、カルバモイルまたはメチル(Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル)であり； Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、Ｃ１−３アルコキシ置換ベンジル
、ヒドロキシ(Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ３−７)シクロアルキル、ニト
リル(Ｃ１−６)アルキル、アジド(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−６)アルキ
ル、アミノ(Ｃ３−７)シクロアルキル、アミノメチル(Ｃ３−７)シクロアルキル
、アミノ(Ｃ５−７)シクロアルケニル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル)
アミノ(Ｃ１−６)アルキル、ベンジルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、(モノ−もし
くはジ−Ｃ１−６アルキル)アミノ(Ｃ３−７)シクロアルキル、(モノ−もしくは
ジ−Ｃ１−６アルキル)アミノメチル(Ｃ３−７)シクロアルキル、(アミノ(Ｃ１
−３)アルキルフェニル)(Ｃ１−３)アルキル、アミノ(Ｃ１−３)アルキルフェニ
ル、グアニジノ(Ｃ１−６)アルキル、アミジノ(Ｃ１−６)アルキル、アミジノチ
オ(Ｃ１−６)アルキル、[Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−６)アルキル]アミジノ(Ｃ１−６)
アルキル、アミジノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル、[Ｎ,Ｎ−モノ−もしくはジ−
(Ｃ１−６)アルキル]アミジノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル、(Ｎ−ベンジル)ア
ミジノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル、(４−モルホリニル)イミノ(Ｃ１−３)アル
キルフェニル、安息香酸(benzimic acid)メチルエステル(Ｃ１−３)アルキル、
ヒドロキシ(Ｃ１−３)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、カルボキシ(Ｃ１−
３)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、カルボキシメチル(Ｃ１−３)アルキル
アミノ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−３)アルキルオキシ(Ｃ２−６)アルキ
ル、ホルムアミド(Ｃ１−６)アルキル、(Ｎ,Ｎ−ジメチル)イミドホルムアミド(
Ｃ１−６)アルキル、または式： −Ｚ−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet （ここで、 ｎは、０−６の整数であり； Ｚは、カルボニルまたはメチレンであり；そして Ｈetは、場合により置換されていることのある５員または６員のヘテロ環式基
である。） の基であり； Ｒ３およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１ −６ アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ
、アミノ、ニトロまたはニトリルであり；そして Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルであるか、またはＲ２と一緒になって、ヒドロ
キシＣ１−３アルキル、アミジノチオＣ１−３アルキルもしくはアミノＣ１−３ アルキルで置換されてもよいアニュレート環(annulated ring)を形成する。］ の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物であ
る。
【００１４】 式（II）および（III）の化合物の好ましい態様は、
【化１４】 ［式中、 Ａrは、場合により置換されていることのある芳香族基またはヘテロ芳香族基
であり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルま
たはアミノＣ１−６アルキルであり； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フェニル、
ベンジル、カルボＣ１−６アルコキシ、カルボベンジルオキシ、カルボヒドロキ
シ、カルバモイルまたはメチル(Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル)であり； Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ベンジル、Ｃ１−３ アルコキシ置換ベンジル、ニトリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アル
キル、アミノＣ１−６アルキル、(ピリジニルメチル)アミノＣ１−６アルキル、
(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル)アミノＣ１−６アルキル、(モノ−もし
くはジ−Ｃ１−３ハロアルキル)アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ３−７シク
ロアルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル)アミノＣ３−７シクロアル
キル、(アミノＣ３−７シクロアルキル)Ｃ１−３アルキル、(ヒドロキシＣ１−
６アルキル)アミノＣ１−６アルキル、(アミノＣ１−６アルキル)アミノＣ１−
６アルキル、(Ｃ１−６アルキニル)アミノＣ１−６アルキル、(ベンジル)アミノ
Ｃ１−６アルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−３アルコキシ置換ベンジル)アミ
ノＣ１−６アルキル、(アミノＣ１−３アルキルフェニル)Ｃ１−３アルキル、(
アミノＣ１−３アルキルチオフェニル)Ｃ１−３アルキル、(アミノＣ１−３アル
キルピリジニル)Ｃ１−３アルキル、グアニジノＣ１−６アルキル、(グアニジノ
Ｃ１−３アルキルフェニル)Ｃ１−３アルキル、アミジノＣ１−６アルキルもし
くはアミジノチオＣ１−６アルキル、または式： −Ｚ−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet （ここで、 Ｚは、カルボニルまたはメチレンであり； ｎは、０−５の整数であり；そして Ｈetは、場合により置換されていることのある５員または６員のヘテロ環式基
である。） の基であり； Ｒ３およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１ −６ アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ
、アミノ、ニトロまたはニトリルであり；そして Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルであるか、またはＲ２と一緒になって、ヒドロ
キシＣ１−３アルキル、アミジノチオＣ１−３アルキルもしくはアミノＣ１−３ アルキルで置換されてもよいアニュレート環を形成する。］ 並びにその塩および溶媒和物、並びにその塩の溶媒和物である。
【００１５】 式（II）および（III）の化合物に関して、次の独立した選択肢を適用する： −Ａrは、場合により置換されていることのある二環式芳香族基または場合によ
り置換されていることのある二環式ヘテロ芳香族基であり； −Ｒは、Ｈであり； −Ｘは、Ｏであり； −Ｒ１は、Ｈもしくはメチルであるか；またはフルオロ置換Ｃ１−６アルキルで
あるならば、好ましくはＣＦ３であり； −Ｒ４がＨである場合、Ｒ２は、Ｈ、メチル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ア
ミノＣ１−６アルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル)アミノＣ１−６ アルキル、アミノＣ３−７シクロアルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アル
キル)アミノＣ３−７シクロアルキル、グアニジノＣ１−６アルキル、アミジノ
Ｃ１−６アルキルまたはアミジノチオＣ１−６アルキルであり； −Ｒ２およびＲ４が一緒になってアニュレート環を形成する場合、それらは、合
わせて炭素を４個または５個含んでなり； −Ｒ３およびＲ５は独立して、Ｈまたはメトキシである。
【００１６】 式（II）および（III）のより好ましい態様において、Ａrは、Ｎ、ＯおよびＳ
から選択されるヘテロ原子を１個含んでなる。
【００１７】 式（II）および（III）のさらにより好ましい態様において、Ａrは、ベンゾチ
オフェン、ナフチル、フェノキシフェニルまたは場合により置換されていること
のあるインドリルから選択され、これが置換されているならば、アミノプロピル
、ジメチルアミノプロピル、アミノブチル、アミノシクロペンチル、アミノメチ
ルベンジルまたはアミジノチオプロピルで置換されているのが好ましい。
【００１８】 本発明による好ましい化合物には、 ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−
１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−ベンゾ[ｂ]チ
オフェニル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(１−ナフチル)−１
,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−{３−(アミノメチル)ベンジル}−３−インドリル]−１−(３−イン
ドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−
４−メチル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミジノチオプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インド
リル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−{１−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル]−３−インドリル}−１−(
３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；および ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−
４−フェニル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； 並びにその塩および溶媒和物、並びにそのような塩の溶媒和物が含まれる。
【００１９】 本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容され得る塩であるのが好
ましい。しかしながら、他の塩は、該化合物の製造に、または薬学的に許容され
得る塩の製造に有用であり得る。
【００２０】 本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、適当であるとして当業界で十分
知られている塩であるのが好ましく、好ましくは酸付加塩であって、より好まし
くは酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【００２１】 本発明の化合物または塩の溶媒和物は、便利には、一水和物または二水和物と
いったような水和物である。
【００２２】 本発明の化合物には、全ての純粋な立体異性体およびその全ての混合物が含ま
れる。
【００２３】本発明の化合物の製造 式（Ｉ）の化合物は、次の方法で合成することができる： （Ａ）式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を、その塩、とりわけ薬学的に許
容され得る塩に転換すること、もしくはその逆の反応を行うことにより；または
式（Ｉ）の化合物の塩、とりわけ薬学的に許容され得る塩を、別の塩、とりわけ
薬学的に許容され得る塩に転換することにより合成することができる。 （Ｂ）式（Ｉ）の化合物は、式（IV）：
【化１５】 ［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ａr１およびＡr２は、式（Ｉ）に関して定義した通りで
ある。］ の化合物の分子内縮合により合成することができる。
【００２４】 該縮合は、好ましくは酢酸またはトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム
(III)を使用して、酸性条件下、約９０℃から約１３０℃まで、適当には１００
℃から１２０℃までの範囲内の温度で、好ましくは約１００℃で、約５分から約
６時間まで、適当には１５分から３時間までの範囲内の時間、好ましくは約１時
間行うのがよい。
【００２５】 ＸがＯである、式（II）および（III）の化合物は、各々、式（Ｖ）または（V
I）：
【化１６】 ［式中、Ａr、ＲおよびＲ１−Ｒ５は、式（II）および（III）に関して定義した
通りである。］ の化合物の分子内縮合により合成することができる。
【００２６】 プロセス（Ｂ）における反応条件に感受性がある、または該反応条件を妨げる
であろう、１つ以上の官能基をもつ、式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物
は、各々、官能基を適当に保護し、その後、脱保護する、式（Ｉ）、（II）また
は（III）の対応する化合物を使用して製造することができる。
【００２７】 プロセス（Ｂ）における反応条件に感受性がある、または該反応条件を妨げる
であろう官能基、さらにはまた、適当な保護基および脱保護方法は、当業者に明
らかである。
【００２８】 Ｒ２またはＡrの少なくとも一方がアミノ基またはヒドロキシ基をもつ、式（I
I）または（III）の化合物；およびその薬学的に許容され得る塩は、各々、Ｒ２
またはＡrの少なくとも一方が保護アミノ基またはヒドロキシ基をもつ、式（II
）または（III）の化合物を脱保護することにより製造することができる。
【００２９】 上に記載したプロセスにおいて、脱保護に関する保護基および条件は、当業者
に十分知られている。アミノ基に適当な保護基は、例えば、フタロイル基であり
、そして脱保護剤は、例えば、水中のメチルアミンであるのがよい。脱保護段階
は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、約１０−３０℃で、例えば、
約５時間行うのがよい。ヒドロキシ基は、それらの対応するアセトキシ基として
保護されているのがよく、そして脱保護剤は、例えば、水中のメチルアミンであ
るのがよい。脱保護段階は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、約１
０−３０℃で、例えば、約１６時間行うのがよい。
【００３０】 保護基の使用は、Ｊ. Ｗ. Ｆ. ＭcＯmieにより編集された「Ｐrotective Ｇro
ups in Ｏrganic Ｃhemistry」，Ｐlenum Ｐress（１９７３）および「Ｐrotect
ive Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」，第２版，Ｔ. Ｗ. Ｇreene ＆ Ｐ. Ｇ.
Ｍ. Ｗutz，Ｗiley−Ｉnterscience（１９９１）に完全に記載されている。
【００３１】 上のプロセス（Ａ）および（Ｂ）に関する出発物質は、本明細書中に記載する
方法により、特に実施例に示す方法により、またはそれに類似している方法によ
り製造することができる。出発物質を製造するための他の従来の方法は、当業者
に明らかであろう。
【００３２】 Ｒ２がＨではない、式（Ｖ）および（VI）の化合物は、各々、式（VII）およ
び（VIII）：
【化１７】 ［式中、Ａr、ＲおよびＲ１−Ｒ５は、式（II）および（III）に関して定義した
通りである。］ の化合物を、場合により置換されていることのあるアルキル化剤でアルキル化す
ることにより合成することができる。該アルキル化剤は、ハロゲン化アルキル、
またはジアルキルアミノ基をもつハロゲン化アルキル、または保護アミノ基もし
くはヒドロキシ基をもつアルキル化剤であるのがよい。
【００３３】 Ａr、ＲおよびＲ１−Ｒ５が式（II）および（III）に関して定義した通りであ
る（ただし、Ｒ２は、Ｈではない。）、式（Ｖ）および（VI）の化合物は、標準
的な技術を使用して、適当なイソシアネートを対応するα−ケトアミンと反応さ
せること（ここで、イソシアネートまたはα−ケトアミンのどちらかは、Ｒ２基
をもつ。）により製造することもできる。
【００３４】 式（VII）および（VIII）の化合物は、標準的な技術を使用して、、適当なイ
ソシアネートを対応するα−ケトアミンと反応させることにより製造することが
できる。
【００３５】 ＸがＯであり、Ｒ２がアルキルであって、Ａrがアミノ基またはヒドロキシ基
をもつアルキルでインドール窒素が置換されているインドールである、式（II）
の化合物は、式（IX）：
【化１８】 ［式中、 Ｒ６は、保護アミノ基またはヒドロキシ基をもつアルキルであり；そして Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（II）に関して定義した通りである。］ の化合物を脱保護することにより製造することができる。
【００３６】 脱保護に関する保護基および条件は、前に述べたものと同じである。
【００３７】 式（IX）の化合物は、式（Ｘ）：
【化１９】 ［式中、 Ｒ２は、アルキルであり；そして Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（II）に関して定義した通りである。］ の化合物からＴroc基を選択的に除去した後、標準的な条件下、保護アミノ基ま
たはヒドロキシ基をもつアルキルでアルキル化することにより製造することがで
きる。Ｔroc基の選択的な脱保護は、酢酸およびＤＭＦ中のカドミウムで行うの
がよい。
【００３８】 式（Ｘ）の化合物は、標準的な条件下、ＲがＨであって、Ａr基がＴroc保護イ
ンドールである、式（II）の化合物に、Ｂoc基を導入することにより製造するこ
とができる。そのような化合物は、ＲがＨであって、Ａr基がＴroc保護インドー
ルである、式（Ｖ）の化合物から製造する。
【００３９】 当業者は、本発明の化合物を、別の方法で、幾つかの場合には、より便利な方
法で得るために、本明細書中に述べる個々のプロセス段階を別の順序で行っても
よく、および／または個々の反応を経路全体における別の段階で行ってもよいこ
とが分かるであろう。このことは、例えば、ある特定の基質に存在する他の官能
基の性質、重要な中間体のアベイラビリティー、および採択すべき保護基ストラ
テジー（もしあれば）といったような因子に基づくであろう。
【００４０】プロドラッグおよび中間体 最終脱保護段階より前に製造することができる、式（Ｉ）、（II）および（II
I）の化合物のある保護誘導体は、それ自体では薬理活性を有し得ず、それらが
非経腸的または経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性
である本発明の化合物を形成することも当業者により分かるであろう。従って、
そのような誘導体は、「プロドラッグ」として記載することができる。そのうえ
、式（Ｉ）、（II）および（III）のある化合物は、式（Ｉ）、（II）および（I
II）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００４１】 式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００４２】 上に記載した新規中間体および本発明の他の化合物の製造におけるそれらの用
途も本発明の一部をなす。そこで、本発明のさらなる態様により、上に定義した
式（Ｖ）−（Ｘ）の化合物、またはこれらの化合物全ての保護誘導体を提供する
。
【００４３】医療用途および製薬用途 本発明により、医薬療法で使用するための本発明の化合物；医薬療法で使用す
るための薬物の製造における、そしてより特には本明細書中に記載する状態の処
置における本発明の化合物の用途；および医薬療法の方法であって、そのような
療法を必要とする個体に、本発明の化合物の治療上有効な量を投与することを含
んでなる方法も提供する。
【００４４】 本明細書中で使用する「医薬療法」という用語は、ヒトまたは他の哺乳動物で
のインビボまたはエキソビボで行う、予防、診断および治療レジメが含まれるこ
とを意図する。
【００４５】 式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物、並びにその塩、とりわけ薬学的に
許容され得る塩および溶媒和物、並びにそのような塩の溶媒和物は、それらが薬
理活性を実証することから有用である。特に、それらは、例えば、Ｇranet，Ｒ.
Ａ.ら，Ａnalyt. Ｂiochem. １９８７；１６３，４５８−４６３；Ｏlsson，Ｈ
.ら，Ｃell Ｓignal １９８９，１，４０５−４１０；およびＣhakravarthy，Ｂ
. Ｒ.ら，Ａnalyt. Ｂiochem. １９９１，１９６，１４４−１５０に記載されて
いるインビトロでのアッセイにおいて、それらの活性により示されるように、キ
ナーゼ阻害剤、とりわけＰＫＣ阻害剤としての活性を実証する。
【００４６】 本発明の化合物は、炎症性障害、免疫学的障害、気管支肺障害、心臓血管障害
、腫瘍学的障害またはＣＮＳ変性障害の処置での使用に適用され；好ましくは、
炎症性状態を伴う気道疾患、例えば、喘息、気管支炎；またはアトピー性疾患、
例えば、鼻炎もしくはアトピー性皮膚炎；炎症性腸疾患、例えば、クローン病ま
たは大腸炎；自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈
硬化症、乾癬、全身紅斑性狼瘡または慢性関節リウマチ；悪性疾患、例えば、皮
膚癌または肺癌；ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ；の経口処置または局所処置といっ
たような、炎症性障害および／または免疫学的障害の経口処置または局所処置に
適用され；または臓器／移植片の拒絶反応を抑えるのに適用される。本発明の化
合物は、心不全の処置および斑状浮腫または糖尿病性網膜症を患っている糖尿病
患者の処置における用途にも適用される。
【００４７】医薬品製剤 投与すべき化合物の用量は、関連のある適応症、患者の年齢、体重および性別
に依存して、医師により決定され得る。該投薬量は、０.０１mg／kgから１０mg
／kgまでの範囲内であるのが好ましい。
【００４８】 該化合物は、溶液剤、懸濁液剤、ＨＦＡエアゾール剤もしくは乾燥粉末製剤、
例えば、Ｔurbuhaler（登録商標）として知られている吸入装置での製剤の形態
で、局所的に、例えば、肺および／または気道に投与することができ；または例
えば、錠剤、ピル剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末剤もしくは顆粒剤の形態で
の経口投与により、または例えば、無菌非経腸溶液剤もしくは懸濁液剤の形態で
の非経腸投与により、または例えば、坐剤の形態での直腸投与により、全身的に
投与することができる。
【００４９】 本発明の化合物は、それら自体で、または本発明の化合物を、薬学的に許容さ
れ得る希釈剤、補助剤および／または担体と組合わせて含んでなる医薬組成物と
して投与することができる。有害反応、例えば、アレルギー反応を引き起こすこ
とが可能な物質を含まない組成物が特に好ましい。
【００５０】 本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧型ＨＦＡエアゾール剤は、経口また
は経鼻吸入により投与することができる。吸入に関しては、該化合物を微粉砕す
るのが望ましい。微粉砕した該化合物は、１０μm未満の質量中央径を有するの
が好ましく、そしてＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩（例えば、オレイン酸）、
胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化もしくはポリエトキシ
化界面活性剤といったような分散剤、または他の薬学的に許容され得る分散剤の
補助によって、噴射剤混合物に懸濁させるのがよい。
【００５１】 本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器によって投与することもできる。該吸入器
は、１回または複数回用量吸入器であるのがよく、そして呼吸作動型乾燥粉末吸
入器であるのがよい。
【００５２】 １つの可能性は、微粉砕した該化合物を、担体物質、例えば、単糖類、二糖類
もしくは多糖類、糖アルコール、または別のポリオールと混合することである。
適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチ
トース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトー
ル；およびデンプンである。あるいはまた、微粉砕した該化合物を別の物質でコ
ートしてもよい。該粉末混合物を、各々が所望の用量の活性化合物を含む硬ゼラ
チンカプセルへと分散させてもよい。
【００５３】 別の可能性は、微粉砕した該粉末を、吸入手順の間に粉々になる球体へと処理
することである。この球状化粉末を、例えば、投薬単位を所望の用量に計器で測
定した後、これを患者が吸入する、Ｔurbuhaler（登録商標）として知られてい
る複数回用量の吸入器の薬物貯蔵部へと充填するのがよい。このシステムで、担
体物質を含むまたは含まない活性化合物を患者に送達する。
【００５４】 経口投与に関しては、活性化合物を、補助剤または担体、例えば、ラクトース
、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモ
デンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結
合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、および／または滑沢剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレング
リコール、ワックス、パラフィン等と混合した後、錠剤へと圧縮するのがよい。
コートした錠剤を必要とするならば、上に記載したように製造したコアを、例え
ば、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含み得る、濃縮した糖
溶液でコートするのがよい。あるいはまた、該錠剤を、容易に揮発する有機溶媒
に溶解した適当なポリマーでコートしてもよい。
【００５５】 軟ゼラチンカプセル剤の製造に関しては、化合物を、例えば、植物油またはポ
リエチレングリコールと混合するのがよい。硬ゼラチンカプセル剤は、錠剤に関
して上に述べた賦形剤のどれかを使用して、該化合物の顆粒を含み得る。そして
また、薬物の液状製剤または半固形製剤は、硬ゼラチンカプセルへと充填するの
がよい。
【００５６】 経口適用のための液状製剤は、シロップ剤または懸濁液剤、例えば、該化合物
を含む溶液剤の形態であるのがよく、平衡は、糖、並びにエタノール、水、グリ
セロールおよびプロピレングリコールの混合物であるのがよい。場合により、そ
のような液状製剤は、着色料、香料、サッカリンおよび／または増粘剤としての
カルボキシメチルセルロース、または当業者に知られている他の賦形剤を含んで
いてもよい。
【００５７】 本発明の化合物は、上の状態の処置に使用する他の化合物と共に投与してもよ
い。
【００５８】 実施例 次の実施例は、説明することを意図するものであって、本発明の範囲を限定す
ることを何ら意図するものではない。
【００５９】 一般的な方法 反応は全て、特にことわらない限り、乾燥させたガラス容器中、アルゴン雰囲
気下に室温で行った。使用する前に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）をＮ２下に
ベンゾフェノンケチルナトリウムから蒸留した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）を水素化カルシウムから蒸留して、モレキュラーシーブで保存した。
他の溶媒および試薬は全て、受け取ったまま使用した。
【００６０】 クロマトグラフィーは、特に指定しない限り、Ｃhromatotron（登録商標）（
遠心力を利用して促進するラジアル分取クロマトグラフ）を使用して行い、使用
するプレートは、セッコウを含むＭerck Ｓilica Ｇel ＰＦ２５４を使用して調
製した。
【００６１】 １Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＶarian Ｉnova−４００またはＵnity−５００＋装
置で記録した。クロロホルム−ｄ（δＨ ７.２７ppm）、ジメチルスルホキシド
−ｄ６（δＨ ２.５０ppm）またはメタノール−ｄ４（δＨ ３.３５ppm）の中心
溶媒ピークを内部基準として使用した。低分解質量スペクトルを、Ａutospec−
Ｑ，Ｆisons Ａnalytical、ＬＳＩＭＳ インターフェイスを備えた二重収束セク
ター装置で記録した。低分解質量スペクトルを、ＡＰＣＩ イオン化室を備えた
、Ｈewlett Ｐackard １ １００ ＬＣ−ＭＳ システムでも得た。
【００６２】 Ｓuvorovら，Ｋhimiya Ｇereotsiklicheskikh Ｓoedinenii ８（１９７５）１
０９９−１１０５により概説されている手順に従って、３−(アジドカルボニル)
−１−(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル)インドールを収率５２％で製
造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ５.２７(２Ｈ，ｓ)，７.
４３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.４９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，８.１２(１
Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)，８.１６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，８.２６(１Ｈ，ｓ)
。
【００６３】 実施例１ １−(３−インドリル)−５−(１−メチル−３−インドリル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン
【００６４】 ａ）３−{３−[２−(３−インドリル)−２−オキソエチル]ウレイド}−１− (エトキシカルボニル)インドール ベンゼン(２５ml)中の、Ｓuvorov（同書）により製造した３−(アジドカルボ
ニル)−１−(エトキシカルボニル)インドール(１.３２ｇ，５.１２mmol)の溶液
を還流温度まで７時間加熱した。室温まで冷却した後、ＴＨＦ(２５ml)および[
２−(３−インドリル)−２−オキソエチル]アンモニウムブロミド[Ｏikawa，Ｙ.
ら，Ｈeterocycles １２（１９７９）１４５７−１４６２](１.３１ｇ，５.１２
mmol)を直ちに加え、続いて、エチルジイソプロピルアミン(０.８９ml，５.１２
mmol)を加えた。１.５時間撹拌した後、形成された沈殿を濾過により除去して、
ＴＨＦで洗浄し、続いて、水で洗浄した。乾燥させた後、副題の化合物(１.６５
ｇ，７９％)を白色の固形物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.３８(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７
.３Ｈz)，４.４１(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.３Ｈz)，４.６０(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５.０Ｈz)
，６.７１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ５.０Ｈz)，７.１８−７.２７(２Ｈ，ｍ)，７.３３(１
Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.５０(１Ｈ，ｄ，
Ｊ ６.６Ｈz)，７.７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.８３(１Ｈ，ｓ)，８.１１
(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，８.１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ６.７Ｈz)，８.４７(１Ｈ，
ｄ，Ｊ ３.１Ｈz)，９.１２(１Ｈ，ｓ)，１２.０５(１Ｈ，br s，インドール Ｎ Ｈ )。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２９［ＭＮa＋］，４０５［ＭＨ＋］。
【００６５】 ｂ）３−{３−[２−(１−メチル−３−インドリル)−２−オキソエチル]− ウレイド}−１−(エトキシ−カルボニル)インドール 段階ａ）の生成物(１.５０ｇ，３.７１mmol)およびＫ２ＣＯ３(２.０５ｇ，１
４.８mmol)を無水ＤＭＦ(２５ml)中で混合した。ヨウ化メチル(０.２５ml，４.
０８mmol)を加えて、一般的には約３時間後、出発物質が消費されたことをＨＰ
ＬＣが示すまで、反応を進行させた。水性酢酸(１Ｍ，５０ml)および酢酸エチル
(５０ml)を加えて、相を分離すると、副題の生成物が沈殿した。沈殿を含む有機
相を水(２×２５ml)で洗浄し、濾過して取り除き、水で洗浄して、乾燥させた後
、副題の生成物(０.９６ｇ，６２％)を白色の固形物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.３７(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７
.２Ｈz)，３.９０(３Ｈ，ｓ)，４.４１(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.１Ｈz)，４.５７(２Ｈ
，ｄ，Ｊ ５.２Ｈz)，６.７３(１Ｈ，br t，Ｊ ５.０Ｈz)，７.２６(１Ｈ，ｔ，
Ｊ ７.２Ｈz)，７.２８−７.３４(３Ｈ，ｍ)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)
，７.５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.８
２(１Ｈ，ｓ)，８.１０(１Ｈ，br d，Ｊ ８.６Ｈz)，８.１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.
８Ｈz)，８.５０(１Ｈ，ｓ)，９.１３(１Ｈ，ｓ)。
【００６６】 ｃ）１−[１−(エトキシカルボニル)−３−インドリル]−５−(１−メチル− ３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 段階ｂ）の生成物(２.６３ｇ，６.２９mmol)を酢酸(３０.０ml)中に懸濁させ
て、約３時間後、出発物質が全て消費されるまで、１１０℃まで加熱した。溶媒
を除去し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、副題の化合物(１.
８４ｇ，７４％)をオフホワイト色の固形物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.３８(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７
.０Ｈz)，３.５７(３Ｈ，ｓ)，４.４４(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.０Ｈz)，６.７７(１Ｈ
，br d，Ｊ ２.１Ｈz)，６.９４(１Ｈ，ｓ)，７.００(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)
，７.１０−７.１７(２Ｈ，ｍ)，７.２１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.３０−
７.３６(２Ｈ，ｍ)，７.５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.７８(１Ｈ，ｓ)，８
.０９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，１０.４４(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ４０１［ＭＨ＋］，８０１［ＭＨ２＋］。
【００６７】 ｄ）段階ｃ）の副題の生成物(０.１７ｇ，０.４４mmol)をＴＨＦ(３ml)および水
性メチルアミン(４０％，３ml)に溶解して、３０分間撹拌した。溶媒を除去し、
生成物をジエチルエーテルから沈殿させて、標記化合物(０.１４ｇ，９４％)を
僅かに褐色の固形物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３.５３(３Ｈ，ｓ)，６.
６８(１Ｈ，ｓ)，６.７１(１Ｈ，ｓ)，６.９３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，６.９
８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.０８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)，７.１１(１Ｈ
，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)，７.１８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.３２(１Ｈ，ｄ，Ｊ
８.１Ｈz)，７.３５−７.３９(２Ｈ，ｍ)，７.５６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，
１０.２４(１Ｈ，ｓ)，１１.１７(１Ｈ, br s)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３２９［ＭＨ＋］，６５７［ＭＨ２＋］。
【００６８】 実施例２ １,５−ビス−(３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【００６９】 ａ）１−(１−エトキシカルボニル−３−インドリル)−５−(３−インドリル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例１ａ）の生成物(０.９０ｇ，２.２３mmol)を酢酸(２０.０ml)中に懸濁
させて、約３.５時間後、出発物質が全て消費されるまで、１１０℃まで加熱し
た。溶媒を除去して、残留物をＣＨ２Ｃl２−ＭeＯＨ(１００：１０)で溶出する
クロマトグラフにかけて、標記化合物(０.６９ｇ，８０％)をオフホワイト色の
固形物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.３７(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７
.１Ｈz)，４.４４(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.１Ｈz)，６.８０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.４Ｈz)
，６.８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.６Ｈz)，６.９９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.０
７(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.１４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.１９(１Ｈ
，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.２９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.３２(１Ｈ，ｄ，Ｊ
７.７Ｈz)，７.６０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.８０(１Ｈ，ｓ)，８.１０(
１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)，１０.４２(１Ｈ，br d，Ｊ ２.２Ｈz)，１０.９４(１
Ｈ，br s)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８７［ＭＨ＋］。
【００７０】 段階ａ）の生成物(０.０５５ｇ，０.１４３mmol)をＴＨＦ(１ml)および水性メ
チルアミン(４０％，１ml)に溶解した。その反応は、１時間後に完了した。溶媒
を除去し、続いて、ジクロロメタン−メタノール(１００：１０)で溶出するシリ
カでのクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(０.０２８ｇ，６３％)を僅か
に褐色の固形物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ６.５３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２
.７Ｈz)，６.７６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.５Ｈz)，６.９３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)
，６.９８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.０６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.０
９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.１７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.２６(１Ｈ
，ｄ，Ｊ ７.３Ｈz)，７.３９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)，７.４１(１Ｈ，ｄ，Ｊ
２.９Ｈz)，７.６２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，１０.２３(１Ｈ，br d，Ｊ ２.
１Ｈz)，１０.８６(１Ｈ，br s)，１１.２３(１Ｈ，br s)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３１５［ＭＨ＋］。
【００７１】 実施例３ １−[１−(４−アミノブチル)−３−インドリル]−５−(１−メチル−３− インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩
【００７２】 ａ）３−{３−[２−(３−インドリル)−２−オキソエチル]ウレイド}−１− (２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル)インドール 実施例１ａ）の手順に従い、３−(アジドカルボニル)−１−(２,２,２−トリ
クロロエトキシカルボニル)インドール（「一般的な方法」を参照されたい。）
から出発して、副題の生成物を収率７１％で白色の固形物質として製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４.５８(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５
.２Ｈz)，５.１８(２Ｈ，ｓ)，６.７０(１Ｈ，ｔ，Ｊ ５.０Ｈz)，７.１４−７.
２１(２Ｈ，ｍ)，７.３４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.
１Ｈz)，７.４３−７.４８(１Ｈ，ｍ)，７.７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.
８９(１Ｈ，ｓ)，８.０９−８.１７(２Ｈ，ｍ)，８.４３(１Ｈ，br d，Ｊ ２.６
Ｈz)，９.１９(１Ｈ，ｓ)，１２.０１(１Ｈ，br s，インドール ＮＨ)。
【００７３】 ｂ）３−{３−[２−(１−メチル−３−インドリル)−２−オキソエチル]− ウレイド}−１−(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル)インドール 実施例１ｂ）の手順に従い、段階ａ）の生成物から出発して、白色の固形物質
として得られる副題の化合物を収率６３％で製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３.８９(３Ｈ，ｓ)，４.
５９(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５.０Ｈz)，５.２３(２Ｈ，ｓ)，６.８４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ５.
０Ｈz，ＮＨ)，７.２６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.３３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９
Ｈz)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.４４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７
.５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.７９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.９３(１
Ｈ，ｓ)，８.１６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，８.２０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７Ｈz)
，８.５１(１Ｈ，ｓ)，９.３０(１Ｈ，ｓ)。
【００７４】 ｃ）５−(１−メチル−３−インドリル)−１−[１−(２,２,２− トリクロロエトキシカルボニル)−３−インドリル]−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例１ｃ）の手順に従い、段階ｂ）の生成物から出発して、オフホワイト色
の固形物質として得られる副題の生成物を収率８６％で製造した。生成物をジエ
チルエーテルから沈殿させた。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３.６０(３Ｈ，ｓ)，５.
２４(２Ｈ，ｓ)，６.７７(１Ｈ，ｓ)，６.９７(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.０
３(１Ｈ，ｓ)，７.１１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.２１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４
Ｈz)，７.３０−７.４１(３Ｈ，ｍ)，７.４９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.７
０(１Ｈ，ｓ)，８.１３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)，１０.４８(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５０３［ＭＨ＋］。
【００７５】 ｄ）１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(１−メチル−３−インドリル)− ３−[１−(２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル)−３−インドリル]− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 無水ＴＨＦ(３ml)中、段階ｃ）の生成物(０.１０ｇ，０.２０mmol)、ジ炭酸ジ
−tert−ブチル(０.０５４ｇ，０.２５mmol)および触媒量の４−Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンを室温で５分間撹拌した。溶媒を除去して、ヘプタン−酢酸エ
チル(６０：４０)で溶出するシリカでのクロマトグラフ精製により、副題の生成
物(０.１１ｇ，９４％)を僅かに褐色の固形物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ １.６６(９Ｈ，ｓ)，３.５９(
３Ｈ，ｓ)，５.０１(２Ｈ，ｓ)，６.６６(１Ｈ，ｓ)，７.０４(１Ｈ，ｓ)，７.
１６(１Ｈ，dt，Ｊ ２.５，６.０Ｈz)，７.２１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.
２５−７.２７(２Ｈ，ｍ)，７.３３−７.４２(２Ｈ，ｍ)，７.６７(１Ｈ，ｄ，
Ｊ ７.９Ｈz)，７.７１(１Ｈ，ｓ)，８.２３(１Ｈ，br d，Ｊ ８.２Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ６０２［ＭＨ＋］，６２５［ＭＮa＋］。
【００７６】 ｅ）１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(１−メチル−３−インドリル)− ３−(３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 段階ｄ）の生成物(０.２１ｇ，０.３４mmol)、亜鉛粉末(０.２３ｇ，３.４４m
mol)および塩化カドミウム(II)(０.０２０ｇ，０.０８６mmol)をＤＭＦ(４ml)お
よび酢酸(４ml)中に懸濁させた。その縣濁液を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル
(１０ml)および水(２０ml)を加えて、相を分離した。有機相を水(３×５ml)で洗
浄し、Ｎa２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、続いて、酢酸エチルで溶出す
るシリカでのクマトグラフ精製により、副題の生成物(０.１２ｇ，８１％)を無
色の固形物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ １.６９(９Ｈ，ｓ)，３.４０(
３Ｈ，ｓ)，６.３２(１Ｈ，ｓ)，６.８４(１Ｈ，br t，Ｊ ２.３Ｈz)，６.９２
−７.００(２Ｈ，ｍ)，７.０４−７.０９(２Ｈ，ｍ)，７.１６−７.２６(３Ｈ，
ｍ)，７.２９−７.３３(１Ｈ，ｍ)，７.７５(１Ｈ，dt，Ｊ １.４，２.３Ｈz)，
９.４３(１Ｈ，br s)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２８［ＭＨ＋］，４５１［ＭＮa＋］。
【００７７】 ｆ）１−(tert−ブトキシカルボニル)−３−{１−[４−(１,３−ジオキソ− １,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ブチル]−３− インドリル}−４−(１−メチル−３−インドリル)−２,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 段階ｅ）の生成物(０.０３４ｇ，０.０８０mmol)、Ｎ−(４−ブロモブチル)フ
タルイミド(０.０２８ｇ，０.１０mmol)および水素化ナトリウム(９５％，０.０
０２４ｇ，０.１０mmol)を無水ＤＭＦ(０.５ml)に溶解した。室温で１.５時間撹
拌した後、反応が完了したことをＨＰＬＣが示す。その反応を水性酢酸(１Ｍ，
２ml)および酢酸エチル(２ml)の添加によりクエンチした。相を分離して、有機
相を水(１×２ml)で洗浄した。溶媒を除去し、続いて、ヘプタン−酢酸エチル(
２０：８０)で溶出するシリカでのクマトグラフ精製により、副題の生成物(０.
０１９ｇ，３８％)を僅かに褐色の固形物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ １.６１(９Ｈ，ｓ)，１.６４−
１.７９(４Ｈ，ｍ)，３.５６(３Ｈ，ｓ)，３.６７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz)，３
.７１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.８７(１Ｈ，ｓ)，６.９７(１Ｈ，ｓ)，７.
０２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.１０−７.１８(２Ｈ，ｍ)，７.３１(１Ｈ，
ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.３５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.６０(１Ｈ，ｄ，Ｊ
８.１Ｈz)，７.７７(１Ｈ，ｓ)，７.８０−７.８８(４Ｈ，ｍ)，８.０６(１Ｈ，
ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ６２９［ＭＨ＋］。
【００７８】 ｇ）段階ｆ）の生成物(０.０１８ｇ，０.０２９mmol)をＴＨＦ(０.２５ml)およ
び水性メチルアミン(４０％，０.２５ml)に溶解して、１時間撹拌した。脱保護
が完了したことをＨＰＬＣが示した。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−逆
相，アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸(３０：７０：０.１))により精製し
て、凍結乾燥させた後、標記生成物(０.００８２ｇ，５４％)を淡黄色の固形物
質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ３ＯＤ）： δ １.７９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.８
Ｈz)，１.９５(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.８Ｈz)，３.０４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，３
.５０(３Ｈ，ｓ)，３.８９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)，６.４８(１Ｈ，ｓ)，７.
００(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.０５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)，７.１３−７
.１９(２Ｈ，ｍ)，７.２４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.２６−７.３０(２Ｈ，
ｍ)，７.４２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.６２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４００［ＭＨ＋］。
【００７９】 実施例４ ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩
【００８０】 ａ）３−[３−(２−{１−[３−(１,３−ジオキソ−１,３− ジヒドロイソインドール−２−イル)−プロピル]−３−インドリル}− ２−オキソ−エチル)ウレイド]−１−(エトキシカルボニル)インドール 実施例１ｂ）の手順に従い、実施例１ａ）の生成物およびＮ−(３−ブロモプ
ロピル)フタルイミドから出発して、白色の固形物質として得られる副題の生成
物を収率６３％で製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.３７(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７
.１Ｈz)，２.１８(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.１Ｈz)，３.６６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)
，４.３４−４.４４(４Ｈ，ｍ)，４.５７(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５.０Ｈz)，６.７１(１
Ｈ，br t，Ｊ ５.０Ｈz)，７.２２−７.４０(４Ｈ，ｍ)，７.６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ
８.０Ｈz)，７.７１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.８０−７.８９(５Ｈ，ｍ)，
８.０９(１Ｈ，br d，Ｊ ８.２Ｈz)，８.１７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，８.５
７(１Ｈ，ｓ)，９.１２(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５９２［ＭＨ＋］。
【００８１】 ｂ）５−(１−[３−{１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−
イル}−プロピル]−３−インドリル)−１−[１−(エトキシカルボニル)−３−イ ンドリル]−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例１ｃ）の手順に従い、段階ａ）の生成物から出発して、オフホワイト色
の固形物質として得られる副題の生成物を収率９９％で製造した。生成物をジエ
チルエーテルから沈殿させた。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.３０(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７
.１Ｈz)，１.６９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.６Ｈz)，２.９１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)
，４.０１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz)，４.３５(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.１Ｈz)，６.８
３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.４Ｈz)，７.０２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.０３−７.
０９(２Ｈ，ｍ)，７.１０(１Ｈ，ｓ)，７.１３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.４
０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.８０(１Ｈ
，ｓ)，７.８５(４Ｈ，ｓ)，７.９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)，１０.４６(１Ｈ
，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ５７４［ＭＨ＋］，１１４７［ＭＨ２＋］。
【００８２】 ｃ）実施例３ｆ）の手順に従い、段階ｂ）の生成物から出発して、オフホワイト
色の固形物質として得られる標記生成物を収率６６％で製造した。その生成物を
ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム(８０：２０：２)で溶出する
シリカでのクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基を希トリフルオロ酢酸で
処理した後、凍結乾燥させた。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.７６(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７
.３Ｈz)，２.４７(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.７Ｈz)，４.００(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)
，６.７１(１Ｈ，ｓ)，６.７３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.５Ｈz)，６.９０(１Ｈ，ｔ，
Ｊ ７.１Ｈz)，７.００(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.０６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４
Ｈz)，７.１０−７.１４(２Ｈ，ｍ)，７.３６−７.３９(２Ｈ，ｍ)，７.４１(１
Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)，７.５８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.６４(３Ｈ，br s
，ＮＨ ３)，１０.２９(１Ｈ，ｓ)，１１.１７(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３７２［ＭＨ＋］。
【００８３】 実施例５ ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(１−ナフチル)− １,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩
【００８４】 ａ）１−[２−(３−インドリル)−２−オキソエチル]−３−(１−ナフチル)尿素 [２−(３−インドリル)−２−オキソエチル]アンモニウムブロミド(２.００ｇ
，７.８４)を無水ＴＨＦ(２０ml)中に懸濁させた。エチルジイソプロピルアミン
(１.４０ml，７.８４mmol)を加え、続いて、１−ナフチル−イソシアネート(１.
１３ml，７.８４ml)を加えた。１時間撹拌した後、形成された沈殿を濾過により
除去して、ＴＨＦで洗浄し、続いて、水で洗浄して、乾燥させた後、副題の生成
物(２.３３ｇ，８７％)を白色の固形物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４.６３(２Ｈ，ｓ)，７.
１１(１Ｈ，br t，Ｊ ４.８Ｈz)，７.１９−７.２７(２Ｈ，ｍ)，７.４３(１Ｈ
，ｔ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.４８−７.６０(４Ｈ，ｍ)，７.９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.
７Ｈz)，８.０５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７Ｈz)，８.１８−８.２５(２Ｈ，ｍ)，８.
４９(１Ｈ，br d，Ｊ ２.９Ｈz)，８.９４(１Ｈ，ｓ)，１２.０６(１Ｈ，br s)
。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３４４［ＭＨ＋］。
【００８５】 ｂ）１−[２−(１−[３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール− ２−イル)−プロピル]−３−インドリル)−２−オキソエチル]−３− (１−ナフチル)尿素 実施例１ｂ）の手順に従い、段階ａ）の生成物およびＮ−(３−ブロモプロピ
ル)−フタルイミドから出発して、白色の固形物質として得られる副題の生成物
を収率８５％で製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２.１９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６
.９Ｈz)，３.６７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，４.３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)
，４.６１(２Ｈ，ｄ，Ｊ ４.８Ｈz)，７.１１(１Ｈ，br t，Ｊ ４.８Ｈz)，７.
２２−７.３２(２Ｈ，ｍ)，７.４２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.４９−７.５
９(３Ｈ，ｍ)，７.６６(１Ｈ，ｄ)，７.８０−７.９１(５Ｈ，ｍ)，８.０４(１
Ｈ，ｄ)，８.１８−８.２２(２Ｈ，ｍ)，８.５８(１Ｈ，ｓ)，８.９３(１Ｈ，ｓ
)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５３１［ＭＨ＋］。
【００８６】 ｃ）５−[１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２− イル)−プロピル]−３−インドリル]−１−(１−ナフチル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例１ｃ）の手順に従い、段階ｂ）の生成物から出発して、オフホワイト色
の固形物質として得られる副題の生成物を収率６０％で製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.６８(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６
.７Ｈz)，３.１０(２Ｈ，dp，Ｊ ７.１，３８.８Ｈz)，３.９１(２Ｈ，ｔ，Ｊ
６.７Ｈz)，６.４７(１Ｈ，ｓ)，６.６８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.４Ｈz)，６.９８(１
Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.０８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.３１−７.４５(
３Ｈ，ｍ)，７.４６−７.６２(４Ｈ，ｍ)，７.８１−７.９１(６Ｈ，ｍ)，１０.
４６(１Ｈ，br s)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５１３［ＭＨ＋］。
【００８７】 ｄ）実施例３ｆ）の手順に従い、段階ｃ）の生成物から出発して、オフホワイト
色の固形物質として得られる標記化合物を収率７７％で得た。生成物をジクロロ
メタン−メタノール−水酸化アンモニウム(８０：２０：２)で溶出するシリカで
のクロマトグラフィーにより精製した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ３ＯＤ）： δ １.７７(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.４
Ｈz)，２.２９−２.４４(２Ｈ，ｍ)，３.８８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.２
６(１Ｈ，ｓ)，６.８７(１Ｈ，ｓ)，７.０５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.１４
(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.２６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)，７.３７−７.５
４(４Ｈ，ｍ)，７.６２(２Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１
Ｈz)，７.９３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８３［ＭＨ＋］。
【００８８】 実施例６ ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−ベンゾ[ｂ]チオ
フェニル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩
【００８９】 ａ）１−[２−(３−インドリル)−２−オキソエチル]−３−(３− ベンゾ[ｂ]チオフェニル)尿素 実施例１ａ）の手順に従い、３−アジドカルボニル−ベンゾ[ｂ]チオフェン［
Ｇalvez，Ｃ.ら，Ｓynthesis（１９８３）９３２−９３３］から出発して、副題
の化合物を収率８５％で白色の固形物質として製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４.６３(２Ｈ，ｄ，Ｊ ４
.９Ｈz)，６.８８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ４.９Ｈz)，７.１９−７.２２(２Ｈ，ｍ)，７.
３４−７.５４(４Ｈ，ｍ)，７.９５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ８.０Ｈz)，８.１７−８.２
２(１Ｈ，ｍ)，８.４９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.９Ｈz)，９.２４(１Ｈ，ｓ)，１２.０
６(１Ｈ，ｓ)。
【００９０】 ｂ）３−[３−(２−{１−[３−(１,３−ジオキソ−１,３− ジヒドロイソインドール−２−イル)−プロピル]−３−インドリル}− ２−オキソ−エチル)ウレイド]−ベンゾ[ｂ]チオフェン 実施例１ｂ）の手順に従い、段階ａ）の生成物およびＮ−(３−ブロモプロピ
ル)フタルイミドから出発して、白色の固形物質として得られる副題の生成物を
定量的な収率で製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２.１９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７
.１Ｈz)，３.６６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈz)，４.３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)
，４.６０(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５.１Ｈz)，６.８７(１Ｈ，ｔ，Ｊ ５.１Ｈz)，７.２
６(２Ｈ，dt，Ｊ ７.６，２０.４Ｈz)，７.３９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.
４６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.６２(１Ｈ，ｓ)，７.６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.
９Ｈz)，７.８１−７.８９(４Ｈ，ｍ)，７.９４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，８.
１８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.１Ｈz)，８.５８(１Ｈ，ｓ)，９.２３(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５３７.１［ＭＨ＋］。
【００９１】 ｃ）５−[１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２− イル)−プロピル]−３−インドリル]−１−(３− ベンゾ[ｂ]チオフェニル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例１ｃ）の手順に従い、段階ｂ）の生成物から出発して、オフホワイト色
の固形物質として得られる副題の生成物を収率３０％で製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ １.８９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.７Ｈ
z)，３.２９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，３.９４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.
５３(１Ｈ，ｓ)，６.６６(１Ｈ，ｓ)，７.１２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.１
５−７.３２(４Ｈ，ｍ)，７.５５(１Ｈ，ｓ)，７.６１(２Ｈ，dd，Ｊ ８.１，１
２.２Ｈz)，７.７０−７.７８(３Ｈ，ｍ)，７.８２−７.９０(２Ｈ，ｍ)，１０.
９３(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ５１９.１［ＭＨ＋］。
【００９２】 ｄ）実施例３ｆ）の手順に従い、段階ｃ）の生成物から出発して、オフホワイト
色の固形物質として得られる標記生成物を収率５０％で製造した。生成物をジク
ロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム(８０：２０：２)で溶出するシリ
カでのクロマトグラフィーにより精製した。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.５０(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６
.７Ｈz)，１.８６(３Ｈ，ｓ)，２.１０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，３.９７(２Ｈ
，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.６３(１Ｈ，ｓ)，６.８３(１Ｈ，ｓ)，６.９９(１Ｈ，
ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.１０(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.２８(１Ｈ，ｔ，Ｊ
７.６Ｈz)，７.３２−７.４０(３Ｈ，ｍ)，７.５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，
７.８２(１Ｈ，ｓ)，７.９８(１Ｈ，ｓ，Ｊ ７.９Ｈz)，１０.４４(br s，１Ｈ)
。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８９.１［ＭＨ＋］。
【００９３】 実施例７ ５−[１−{３−(アミノメチル)ベンジル}−３−インドリル]−１−(３− インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩 実施例４の手順に従い、Ｎ−[３−(ブロモメチル)ベンジル]フタルイミドから
出発して、オフホワイト色の固形物質として得られる標記生成物を製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ３ＯＤ）： δ ３.９０(２Ｈ，ｓ)，５.０５(
２Ｈ，ｓ)，６.５１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.３Ｈz)，６.６０(１Ｈ，ｓ)，６.７７(１
Ｈ，ｓ)，６.８４−６.９７(２Ｈ，ｍ)，６.９９−７.１８(５Ｈ，ｍ)，７.１８
−７.２６(２Ｈ，ｍ)，７.３１(１Ｈ，ｓ)，７.３４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.５Ｈz)，
７.６４(１Ｈ，br d，Ｊ ８.０Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３４［ＭＨ＋］。
【００９４】 実施例８ ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)− ５−メチル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
【００９５】 ａ）３−{３−[(２Ｓ)−１−(３−インドリル)−１−オキソ−２− プロピル]ウレイド}−１−(エトキシカルボニル)インドール 実施例１ａ）の手順に従い、２Ｓ−[１−(３−インドリル)−１−オキソプロ
ピル]−２−アンモニウムクロリドから出発して、副題の化合物を収率５０％で
白色の固形物質として製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.３７(３Ｈ，ｔ，Ｊ ６
.７Ｈz)，１.４１(３Ｈ，ｄ，Ｊ ７.０Ｈz)，４.４０(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.０Ｈz)
，５.２１(１Ｈ，ｐ，Ｊ ７.３Ｈz)，６.８６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.１
９−７.２７(２Ｈ，ｍ)，７.３２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，７.３８(１Ｈ，ｔ
，Ｊ ７.５Ｈz)，７.５０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ６.８Ｈz)，７.６７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.
７Ｈz)，７.８１(１Ｈ，ｓ)，８.１０(１Ｈ，br d，Ｊ ７.８Ｈz)，８.２１(１
Ｈ，ｄ，Ｊ ７.３Ｈz)，８.５３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ３.２Ｈz)，８.９９(１Ｈ，ｓ)
，１２.１１(１Ｈ，br s，インドール ＮＨ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１９［ＭＨ＋］。
【００９６】 ｂ）実施例４の手順に従い、段階ａ）の生成物から出発して、黄色の固形物質と
して得られる標記化合物を製造した。その生成物をジクロロメタン−メタノール
−水酸化アンモニウム(８０：２０：２)で溶出するシリカでのクロマトグラフィ
ーにより精製し、続いて、分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−逆相，アセトニトリル−水−
トリフルオロ酢酸(３０：７０：０.１))により精製した。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤ３ＯＤ）： δ １.８９(２Ｈ，dt，Ｊ ６.８
，１５.７Ｈz)，２.１２(３Ｈ，ｓ)，２.３８(２Ｈ，br t，Ｊ ８.２Ｈz)，４.
０８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６Ｈz)，６.８６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，６.８８(１
Ｈ，ｓ)，７.０１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，７.０３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)
，７.１３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.１７(１Ｈ，ｓ)，７.１９(１Ｈ，ｄ，
Ｊ ７.９Ｈz)，７.２８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.３１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２
Ｈz)，７.３９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)。
【００９７】 実施例９ ５−[１−(３−ヒドロキシプロピル)−３−インドリル]−１−(３− インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例４の手順に従い、Ｏ−アセチル−３−ブロモプロパノールから出発して
、オフホワイト色の固形物質として得られる標記化合物を製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ １.６１(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.２Ｈ
z)，２.７７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ５.７Ｈz)，３.９５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.４Ｈz)，６.
４１(１Ｈ，ｓ)，６.６８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.２Ｈz)，７.００(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.
３Ｈz)，７.１２−７.３７(７Ｈ，ｍ)，７.７３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７Ｈz)，８.
５７(１Ｈ，br s)，８.７４(１Ｈ，br s)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７３.１［ＭＨ＋］。
【００９８】 実施例１０ ５−(８−ヒドロキシメチル−６,７,８,９− テトラヒドロピリド[１,２−ａ]インドール−１０−イル)−１− (３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例２の手順に従い、２−(８−アセトキシメチル−６,７,８,９−テトラヒ
ドロピリド[１,２−ａ]インドール−１０−イル)−２−オキソエチルアンモニウ
ムクロリドから出発して、オフホワイト色の固形物質として得られる標記化合物
を製造し、この出発化合物は、Ｂergmanら，Ｔetrahedron ２９（１９７３）９
７１−９７６により記載されている手順により、酢酸 ６,７,８,９−テトラヒド
ロピリド[１,２−ａ]インドール−８−イル メチルエステルから出発して製造し
た。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＯ３Ｄ）： δ １.５５−１.６６(１Ｈ，ｍ)
，１.７０−１.７９(１Ｈ，ｍ)，２.０５−２.２１(２Ｈ，ｍ)，２.９１(１Ｈ，
dd，Ｊ ３.９，１６.４Ｈz)，３.３３−３.４０(２Ｈ，ｍ)，３.７２(１Ｈ，dt
，Ｊ ５.０，１１.６Ｈz)，４.１３−４.１９(１Ｈ，ｍ)，５.５０(１Ｈ，ｓ)，
６.５６(１Ｈ，ｓ)，６.８９−６.９６(２Ｈ，ｍ)，６.９７−７.０７(３Ｈ，ｍ
)，７.１８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.２３−７.３５ (３Ｈ，ｍ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３９９［ＭＨ＋］。
【００９９】 実施例１１ １−[１−{３−(アミノメチル)ベンジル}−３−インドリル]−５−(１− メチル−３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 実施例３に概説した手順に従い、実施例３ｅ）の生成物およびＮ−[３−(ブロ
モメチル)ベンジル]フタルイミドから出発して、標記化合物を製造した。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４８［ＭＨ＋］。
【０１００】 実施例１２ ５−[１−(３−アミジノチオプロピル)−３−インドリル]−１−(３− インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 実施例９から得られた生成物(０.０６２ｇ，０.１６mmol)、ピリジン(０.４mo
l)およびメタン−無水スルホン酸(０.０３７ｇ，０.２１mmol)をジクロロメタン
(３０ml)に溶解して、室温で４時間撹拌した。その反応を有機相の硫酸(１Ｍ，
４０ml)での処理によりクエンチした。相を分離し、有機相をブライン(１×４０
ml)で洗浄して、Ｎa２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去した後、粗製の
メタンスルホネートを直接使用した。
【０１０１】 還流する無水エタノール(４０ml)中、粗製のメタンスルホネートをチオ尿素(
０.０２５ｇ，０.３３mmol)で１８時間処理した。溶媒を除去し、残留物をジク
ロロメタン−メタノール−トリエチルアミン(最初、９０：１０：１、次いで、
８０：２０：１)で溶出するシリカでのクロマトグラフにより精製して、５−[１
−(３−アミジノチオプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−１,
３−ジヒドロイミダゾール−２−オン(０.０１８ｇ，２５％)を得た。
【０１０２】 酢酸(１Ｍ)に溶解し、続いて、凍結乾燥させることにより、その生成物を標記
化合物に転換した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.６９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７
.１Ｈz)，２.４６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，３.９７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)
，６.６４(１Ｈ，ｓ)，６.７５(１Ｈ，ｓ)，６.８６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，
６.９７−７.１５(４Ｈ，ｍ)，７.３７(２Ｈ，dd，Ｊ ８.２Ｈz)，７.４１(１Ｈ
，ｓ)，７.５９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，１０.２６(１Ｈ，ｓ)，１１.２１(１
Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４３１［ＭＨ＋］。
【０１０３】 実施例１３ ５−(８−アミジノチオメチル−６,７,８,９− テトラヒドロピリド[１,２−ａ]インドール−１０−イル)−１−(３− インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 実施例１２の手順に従い、実施例１０の生成物から出発して、標記化合物を製
造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＯ３Ｄ）： δ １.６６−１.７８(１Ｈ，ｍ)
，１.８４−１.９４(１Ｈ，ｍ)，２.１５−２.２８(２Ｈ，ｍ)，２.９１(１Ｈ，
dd，Ｊ ７.６，１３.４Ｈz)，３.００−３.０７(１Ｈ，ｍ)，３.１２(１Ｈ，dd
，Ｊ ７.０，１３.２Ｈz)，３.７６(１Ｈ，dt，Ｊ ５.１，１１.５Ｈz)，４.１
６−４.２３(１Ｈ，ｍ)，６.５９(１Ｈ，ｓ)，６.９３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)
，６.９８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.０３−７.０８(３Ｈ，ｍ)，７.２１(１
Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.２８(２Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)，７.３８(１Ｈ，ｄ，
Ｊ ８.０Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５７［ＭＨ＋］。
【０１０４】 実施例１４ １−(１−エトキシカルボニル−３−インドリル)−５−(３−インドリル)− ４−メチル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例２ａ）の手順に従い、実施例８ａ）の生成物から出発して、標記化合物
を収率８８％で製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.３３(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７
.１Ｈz)，１.９８(３Ｈ，ｓ)，４.３９(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.１Ｈz)，６.９０(１Ｈ
，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，７.０１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.９Ｈz)，７.０９(１Ｈ，ｔ，Ｊ
７.４Ｈz)，７.１８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.６Ｈz)，７.２３−７.３２(４Ｈ，ｍ)，
７.５８(１Ｈ，ｓ)，７.９８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.７Ｈz)，１０.３８(１Ｈ，ｓ，
ＮＨ)，１１.１０(１Ｈ，br s，インドール ＮＨ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４０１［ＭＨ＋］。
【０１０５】 実施例１５ １,５−ビス−(３−インドリル)−４−メチル−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例２の手順に従い、実施例１４の生成物から出発して、標記生成物を製造
した。その生成物をジエチルエーテルから沈殿させた。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.９７(３Ｈ，ｓ)，６.
８７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，６.９６−７.０３(２Ｈ，ｍ)，７.１７−７.２
１(２Ｈ，ｍ)，７.２５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)，７.２８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４
Ｈz)，１０.１６(１Ｈ，ｓ，ＮＨ)，１０.９５(１Ｈ，ｓ，インドール ＮＨ)，
１１.０２(１Ｈ，ｓ，インドール ＮＨ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３２９［ＭＨ＋］。
【０１０６】 実施例１６ ５−(３−インドリル)−１−(１−ナフチル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例２ａ）の手順に従い、実施例５ａ）の生成物から出発して、オフホワイ
ト色の固形物質として得られる標記化合物を収率５７％で製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ６.２１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２
.８Ｈz)，６.９２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.４Ｈz)，６.９８(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈz)
，７.０５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈz)，７.２３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.４
６−７.５９(５Ｈ，ｍ)，７.６５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)，８.００(２Ｈ，ｄ
，Ｊ ７.５Ｈz)，１０.４５(１Ｈ，br s)，１０.７９(１Ｈ，br s)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３２５［ＭＨ＋］。
【０１０７】 実施例１７ １−(３−ベンゾ[ｂ]チオフェニル)−５−(３−インドリル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例２ａ）の手順に従い、実施例６ａ）の生成物から出発して、オフホワイ
ト色の固形物質として得られる標記化合物を収率８０％で製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ６.４１(１Ｈ，ｓ)，６.７２(
１Ｈ，ｓ)，７.１１−７.２３(２Ｈ，ｍ)，７.２７−７.３９(３Ｈ，ｍ)，７.４
３(１Ｈ，ｓ)，７.６２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)，７.８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８
Ｈz)，８.０４(１Ｈ，ｓ)，１０.４２(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３３２.０［ＭＨ＋］。
【０１０８】 実施例１８ １−(１−エトキシカルボニル−３−インドリル)−５−(５−メトキシ−３− インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例２ａ）の手順に従い、[２−(５−メトキシ−３−インドリル)−２−オ
キソエチル]アンモニウムクロリドから出発して、標記化合物を製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.３５(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７
.２Ｈz)，３.５５(３Ｈ，ｓ)，４.４１(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.３Ｈz)，６.６５(１Ｈ
，ｄ，Ｊ ９.２Ｈz)，６.７５(１Ｈ，ｓ)，６.８５(１Ｈ，ｓ)，６.９２(１Ｈ，
ｓ)，７.１５−７.１８(２Ｈ，ｍ)，７.２７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.３３
(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，７.７３(１Ｈ，ｓ)，８.０８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ９.０Ｈ
z)，１０.４０(１Ｈ，ｓ)，１０.８４(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４１７［ＭＨ＋］。
【０１０９】 実施例１９ ５−[１−{３−(アミノメチル)ベンジル}−３−インドリル]−１−(３− ベンゾ[ｂ]チオフェニル)−４−(エトキシカルボニル)−２,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 実施例９に記載したように、２−アミノ−３−(３−インドリル)−３−オキソ
−プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩および３−アジドカルボニル−ベンゾ[
ｂ]チオフェンから出発して、標記生成物を製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ３ＯＤ）： δ ３.６８(３Ｈ，ｓ)，３.８８(
２Ｈ，ｓ)，５.２１(２Ｈ，ｓ)，６.４８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.２)，６.９３(１Ｈ
，ｔ，Ｊ ８.０)，６.９８−７.０６(２Ｈ，m)，７.０９−７.２５(６Ｈ，ｍ)，
７.２６−７.３４(２Ｈ，ｍ)，７.４５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８)，７.５７(１Ｈ，
ｓ)，７.７８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.８)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ： ５０９.１［ＭＨ＋］。
【０１１０】 実施例２０ ４−(エトキシカルボニル)−５−(１−メチル−３−インドリル)−１−(１− ナフチル)−２,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例１６に記載したように、２−アミノ−３−(３−インドリル)−３−オキ
ソ−プロピオン酸 エチルエステル 塩酸塩から出発して、標記化合物を製造した
。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ０.９８(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈ
z)，３.４９(３Ｈ，ｓ)，４.１１−４.２０(２Ｈ，ｍ)，６.６０(１Ｈ，ｓ)，７
.０２−７.０７(１Ｈ，ｍ)，７.１５(２Ｈ，ｄ，Ｊ ４.２)，７.３０−７.３９(
３Ｈ，ｍ)，７.４６−７.５３(２Ｈ，ｍ)，７.７４−７.８７(３Ｈ，ｍ)，８.８
７(１Ｈ，br s)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ： ４１２.２［ＭＨ＋］，８２３.２［ＭＨ２＋］，８
４５.１［ＭＮa２＋］。
【０１１１】 実施例２１ １,５−ビス−(３−インドリル)−５−(トリフルオロメチル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例２の手順に従い、２−アミノ−３,３,３−トリフルオロ−１−(３−イ
ンドリル)−プロパン−１−オンから出発して、標記生成物を製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ６.８７−６.９３(２Ｈ，
ｍ)，７.０１(２Ｈ，ｑ，Ｊ ７.２Ｈz)，７.２１−７.２７(３Ｈ，ｍ)，７.３０
−７.３６(３Ｈ，ｍ)，１１.０９(１Ｈ，ｓ)，１１.２５(１Ｈ，ｓ)，１１.４５
(１Ｈ，ｓ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３８３［ＭＨ＋］。
【０１１２】 実施例２２ １,５−ビス−(３−インドリル)−４−フェニル−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 実施例２の手順に従い、２−アミノ−１−(３−インドリル)−２−フェニルエ
タノン 塩酸塩から出発して、標記生成物を製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ６.８２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７
.３Ｈz)，６.９０(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，６.９６−７.０５(２Ｈ，ｍ)，７.
０５−７.１８(４Ｈ，ｍ)，７.２０(１Ｈ，ｓ)，７.２２−７.３１(６Ｈ，ｍ)，
１０.８７(１Ｈ，ｓ)，１１.０１(１Ｈ，br s)，１１.１１(１Ｈ，br s)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ３９１［ＭＨ＋］。
【０１１３】 実施例２３ ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)− ４−フェニル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン トリフルオロ酢酸塩 実施例４の手順に従い、２−アミノ−１−(３−インドリル)−２−フェニルエ
タノン 塩酸塩から出発して、標記生成物を製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ３ＯＤ）： δ １.８７(２Ｈ，dt，Ｊ ６.７
，１５.４Ｈz)，２.３３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ８.３Ｈz)，４.１０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ８.
３Ｈz)，６.８７−６.９５(２Ｈ，ｍ)，６.９７(１Ｈ，ｓ)，７.０６(１Ｈ，ｔ
，Ｊ ７.６Ｈz)，７.１１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)，７.１４−７−２５(６Ｈ，
ｍ)，７.２８−７.３７(４Ｈ，ｍ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４８［ＭＨ＋］。
【０１１４】 実施例２４ ５−{１−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル]−３−インドリル}−１− (３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 実施例２の手順に従い、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピルクロリド 塩酸
塩および実施例１ａ）の生成物から出発して、標記化合物を製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤ３ＯＤ）： δ １.８１(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.６
Ｈz)，１.９４(３Ｈ，ｓ)，２.４５(６Ｈ，ｓ)，３.９８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６Ｈ
z)，６.５８(１Ｈ，ｓ)，６.７８(１Ｈ，ｓ)，６.９５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)
，７.０８−７.１３(２Ｈ，ｍ)，７.１６−７.２２(２Ｈ，ｍ)，７.３４(１Ｈ，
ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.３５(１Ｈ，ｓ)，７.４０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.７Ｈz)，７.
６７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４００［ＭＨ＋］。
【０１１５】 実施例２５ ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(４− フェノキシフェニル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 実施例５の手順に従い、４−フェノキシフェニルイソシアネートから出発して
、標記化合物を製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ １.９３(３Ｈ，ｓ)，２.０９(
２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.８Ｈz)，２.７９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ８.１Ｈz)，４.２１(２Ｈ，ｔ
，Ｊ ６.７Ｈz)，６.６５(１Ｈ，ｓ)，６.８９(４Ｈ，ｄ，Ｊ ８.７Ｈz)，６.９
２(１Ｈ，ｓ)，７.０２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，７.０９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７
Ｈz)，７.１７−７.２２(３Ｈ，ｍ)，７.３１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.３
７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)，７.４１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２５［ＭＨ＋］。
【０１１６】 実施例２６ １−[１−(４−アミノブチル)−３−インドリル]−４− (エトキシカルボニル)−５−(１−メチル−３−インドリル)−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩 実施例３に概説した手順に従い、２−アミノ−３−(１−メチル−３−インド
リル)−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル 塩酸塩(von Ｇeldernら，Ｊ.
Ｍed. Ｃhem. ３９（１９９６）９５７−９６７)から出発して、標記化合物を製
造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３)：０.７０(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，
１.５７(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.６Ｈz)，１.８４(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.６Ｈz)，２.７１(
２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)，３.５０(３Ｈ，ｓ)，４.００(２Ｈ，ｑ，Ｊ ６.９Ｈz
)，４.２３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)，６.７２(１Ｈ，ｓ)，６.７３(１Ｈ，ｓ)
，６.９６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)，７.０１−７.０９(２Ｈ，ｍ)，７.１１−
７.１９(３Ｈ，ｍ)，７.２６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.３７(１Ｈ，ｄ，Ｊ
７.８Ｈz)，９.４６(１Ｈ, bs)。（遊離アミンに関して得られた。） ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４７２.２［ＭＨ＋］。
【０１１７】 実施例２７ ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−４−カルバモイル−１−
(ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−２,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
酢酸塩 実施例４に概説した手順に従い、von Ｇeldernら（同書）と類似の方法で製造
した２−アミノ−３−(１−メチル−３−インドリル)−３−オキソプロピオン酸
アミド 塩酸塩から出発して、標記化合物を製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０.９５−１.０８(２Ｈ，
ｍ)，１.４８−１.５８(２Ｈ，ｍ)，２.４３−２.４７(２Ｈ，ｍ)，４.０３(２
Ｈ，ｔ，Ｊ ６.３Ｈz)，６.９５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.１０(１Ｈ，ｔ，
Ｊ ８.２Ｈz)，７.２１−７.３３(３Ｈ，ｍ)，７.３５−７.４５(３Ｈ，ｍ)，７
.８６−７.９４(２Ｈ，ｍ)。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４２８.０［ＭＨ＋］。
【０１１８】 実施例２８ ５−[３−(アミノプロピル)−３−インドリル]− ４−ベンジル−１−(３− インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン 酢酸塩
【０１１９】 ａ）２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−１−{１−[３−(１,３− ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル)−プロピル]− ３−インドリル}−３−フェニル−１−プロパノン ２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−１−{１−[３−(１,３−ジオキ
ソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル)−プロピル]−３−インドリル}
−１−エタノン(０.３０ｇ，０.６５mmol)を無水ＴＨＦ(７.５ml)に溶解して、
−１０℃まで冷却した。ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(０.６５ml
，ＴＨＦ中の１Ｍ，０.６５mmol)を加えて、その結果得られた黄色の溶液を１５
分間撹拌した。ベンジルブロミド(０.１６ml，１.３０mmol)を加えて、−１０℃
で１５分間撹拌し続け、冷却浴を取り外して、４時間撹拌し続けた。飽和ＮＨ４ Ｃl（水性）を加え、続いて、水相を除去した。有機溶媒を減圧下に蒸発させて
、残留物をクロマトグラフにかけ、副題の生成物(０.２８ｇ，７９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ １.４２(９Ｈ，ｓ)，２.２１(
２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.９Ｈz)，３.１３−３.２５(１Ｈ，dd，Ｊ ６.０，１３.６)，
３.２１(１Ｈ，dd，Ｊ ７.３，１３.５)，３.７３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.４Ｈz)，４
.０７−４.２０(２Ｈ，ｍ)，５.１７−５.２４(１Ｈ，ｍ)，５.５８(１Ｈ，br d
，Ｊ ７.８Ｈz，ＮＨ)，７.１０−７.２３(５Ｈ，ｍ)，７.２９−７.３５(３Ｈ
，ｍ)，７.７３(１Ｈ，ｓ)，７.７５−７.８０(２Ｈ，ｍ)，７.８５−７.９２(
２Ｈ，ｍ)，８.３４−８.４０(１Ｈ，ｍ)。 ＡＰＣＩ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４５２.２［ＭＨ−ＣＯ２ ｔＢu］。
【０１２０】 ｂ）(２−{１−[３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール− ２−イル)−プロピル]−３−インドリル}−２−オキソ−３− フェニルプロピル)アンモニウムクロリド 段階ａ）の生成物(０.１５ｇ，０.２７mmol)をＨＣl（ＥtＯＡc）(３ml，３Ｍ
)に溶解して、１５分間撹拌した。溶媒を除去して、副題の生成物(０.１３ｇ，
定量的)を白色の固形物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ３ＯＤ）： δ ２.２３(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.６
Ｈz)，３.２２(１Ｈ，dd，Ｊ ７.３１，１３.８Ｈz)，３.３９(１Ｈ，dd，Ｊ ７
.１１，１３.８Ｈz)，３.６８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，４.２５(２Ｈ，ｔ，Ｊ
６.９Ｈz)，４.９６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)，７.１９−７.３５(７Ｈ，ｍ)，
７.５２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)，７.８０−７.８９(４Ｈ，ｍ)，８.０７(１Ｈ
，ｓ)，８.２５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７２Ｈz)。
【０１２１】 ｃ）３−[３−(２−{１−[３−(１,３−ジオキソ−１,３− ジヒドロイソインドール−２−イル)−プロピル]−３−インドリル}− ２−オキソ−３−フェニルプロピル)ウレイド]−１− (エトキシカルボニル)インドール 実施例１ａ）の手順に従い、段階ｂ）の生成物から出発して、副題の生成物を
収率５８％で黄色の固形物質として製造した。 ＡＰＣＩ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ６８２.１［ＭＨ＋］。
【０１２２】 ｄ）４−ベンジル−５−{１−[３−(１,３−ジオキソ−１,３− ジヒドロイソインドール−２−イル)−プロピル]−３−インドリル}− １−[１−(エトキシカルボニル)−３−インドリル]−１,３− ジヒドロイミダゾール−２−オン 段階ｃ）の生成物(０.１１ｇ，０.１６mmol)およびスカンジウム(III)トリフ
ラート(０.０６ｇ，０.０１２mmol)をメタノール(６ml)に溶解した。シールドチ
ューブ中、その反応混合物を１１０℃まで３.５時間加熱した。メタノールを除
去し、残留物を酢酸エチルに溶解して、ＳiＯ２を通して濾過し、溶媒を除去し
た後、副題の生成物(０.０８０ｇ，７８％)を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.２５(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７
.１Ｈz)，１.８５(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.７Ｈz)，３.１４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)
，３.７１(２Ｈ，ｓ)，４.１５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz)，４.２７(２Ｈ，ｑ，
Ｊ ７.２Ｈz)，６.９２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)，７.０３−７.０９(２Ｈ，ｍ)
，７.１２−７.２４(４Ｈ，ｍ)，７.２６−７.３７(４Ｈ，ｍ)，７.４０(１Ｈ，
ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)，７.４５(１Ｈ，ｓ)，７.６２(１Ｈ，ｓ)，７.８２−７.８９
(５Ｈ，ｍ)。 ＡＰＣＩ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ６６４.１［ＭＨ＋］。
【０１２３】 ｅ）実施例４ｂ）の手順に従い、段階ｄ）の生成物から出発して、オフホワイト
色の固形物質として得られる標記生成物を収率５７％で製造した。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.６４(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６
.６Ｈz)，１.８６(３Ｈ，ｓ)，２.２１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，３.６６(２Ｈ
，ｓ)，４.１０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)，６.８２−６.９１(２Ｈ，ｍ)，６.９
６−７.０５(２Ｈ，ｍ)，７.１６−７.３２(１０Ｈ，ｍ)，７.３５(１Ｈ，ｄ，
Ｊ ８.３Ｈz)，１０.２９(１Ｈ，br s，ＮＨ)，１１.０１(１Ｈ，br s，ＮＨ)。
ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４６２.２［ＭＨ＋］。
【０１２４】 実施例２９ ５−[３−(アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−４− [(Ｎ−メチルカルボキシアミド)メチル]−１,３−ジヒドロイミダゾール− ２−オン トリフルオロ酢酸塩 スカンジウムトリフラート／メタノールの代わりに酢酸を使用することを除き
、実施例２８の手順に従い、２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−１−
{１−[３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル)−プ
ロピル]−３−インドリル}−１−エタノンおよびブロモ酢酸エチルから出発して
、オフホワイト色の固形物質として得られる標記生成物を製造した。 ＦＡＢ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ４４３.３［ＭＨ＋］。
【０１２５】略語 Ｂoc ＝ ブトキシカルボニル基。 ＤＭＦ ＝ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド。 t−Ｂoc ＝ t−ブトキシカルボニル基。 ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン。 トリフラート ＝ トリフルオロメタンスルホネート。 Ｔroc ＝ トリクロロエトキシカルボニル基。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/04 Ｃ０７Ｄ 403/04 409/14 409/14 471/04 １０４ 471/04 １０４Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ペーテル・シェー スウェーデン、エス−221 87ルンド、ア ストラゼネカ・アール・アンド・ディ・ル ンド Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 CC23 CC94 DD06 DD07 DD23 EE01 4C065 AA03 BB04 CC09 DD01 EE02 HH04 JJ01 KK02 LL01 PP09 PP18 QQ04 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC38 CB05 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA59 MA60 NA02 NA14 ZA15 ZA36 ZA59 ZB07 ZB11 ZB26 ZC20

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ａr１またはＡr２は、場合により置換されていることのあるインドールであっ
    て、他方の基は、場合により置換されていることのある芳香族基またはヘテロ芳
    香族基、適当には場合により置換されていることのある二環式ヘテロ芳香族基、
    好ましくは場合により置換されていることのあるインドールであり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルま
    たはアミノＣ１−６アルキルであり；そして Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フェニル、
    ベンジル、カルボＣ１−６アルコキシ、カルボベンジルオキシ、カルボヒドロキ
    シ、カルバモイルまたはメチル(Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル)である。］
    の化合物、並びにその塩および溶媒和物、並びにそのような塩の溶媒和物。
  2. 【請求項２】 式（II）および（III）： 【化２】 ［式中、 Ａrは、場合により置換されていることのある芳香族基またはヘテロ芳香族基
    であり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルま
    たはアミノＣ１−６アルキルであり； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−６アルキル、フェニル、
    ベンジル、カルボＣ１−６アルコキシ、カルボベンジルオキシ、カルボヒドロキ
    シ、カルバモイルまたはメチル(Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル)であり； Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ベンジル、Ｃ１−３ アルコキシ置換ベンジル、ニトリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アル
    キル、アミノＣ１−６アルキル、(ピリジニルメチル)アミノＣ１−６アルキル、
    (モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル)アミノＣ１−６アルキル、(モノ−もし
    くはジ−Ｃ１−３ハロアルキル)アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ３−７シク
    ロアルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル)アミノＣ３−７シクロアル
    キル、(アミノＣ３−７シクロアルキル)Ｃ１−３アルキル、(ヒドロキシＣ１−
    ６アルキル)アミノＣ１−６アルキル、(アミノＣ１−６アルキル)アミノＣ１−
    ６アルキル、(Ｃ１−６アルキニル)アミノＣ１−６アルキル、(ベンジル)アミノ
    Ｃ１−６アルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−３アルコキシ置換ベンジル)アミ
    ノＣ１−６アルキル、(アミノＣ１−３アルキルフェニル)Ｃ１−３アルキル、(
    アミノＣ１−３アルキルチオフェニル)Ｃ１−３アルキル、(アミノＣ１−３アル
    キルピリジニル)Ｃ１−３アルキル、グアニジノＣ１−６アルキル、(グアニジノ
    Ｃ１−３アルキルフェニル)Ｃ１−３アルキル、アミジノＣ１−６アルキルもし
    くはアミジノチオＣ１−６アルキル、または式： −Ｚ−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet （ここで、 Ｚは、カルボニルまたはメチレンであり； ｎは、０−５の整数であり；そして Ｈetは、場合により置換されていることのある５員または６員のヘテロ環式基
    である。） の基であり； Ｒ３およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１ −６ アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ
    、アミノ、ニトロまたはニトリルであり；そして Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルであるか、またはＲ２と一緒になって、ヒドロ
    キシＣ１−３アルキル、アミジノチオＣ１−３アルキルもしくはアミノＣ１−３ アルキルで置換されてもよいアニュレート環を形成する。］ の化合物、並びにその塩および溶媒和物、並びにそのような塩の溶媒和物。
  3. 【請求項３】 Ａrが、場合により置換されていることのある二環式芳香族
    基または場合により置換されていることのある二環式ヘテロ芳香族基である、請
    求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａrが、ヘテロ原子を１個含むヘテロ芳香族基または二環式
    ヘテロ芳香族基である、請求項２または３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ヘテロ原子が、Ｎ、ＯまたはＳである、請求項４に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 Ａrが、ベンゾチオフェン、ナフチル、フェノキシフェニル
    および場合により置換されていることのあるインドリルよりなる群から選択され
    る、請求項２−５のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａrが、アミノプロピル、ジメチルアミノプロピル、アミノ
    ブチル、アミノシクロペンチル、アミノメチルベンジルおよびアミジノチオプロ
    ピルよりなる群から選択される基で置換されているインドリルである、請求項６
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ＸがＯであって、ＲがＨである、請求項２−７のいずれかに
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１が、Ｈ、メチルまたはフルオロ置換Ｃ１−６アルキル、
    好ましくはＣＦ３であって、Ｒ３およびＲ５が独立して、Ｈまたはメトキシであ
    る、請求項２−８のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ４がＨである場合、Ｒ２が、Ｈ、メチル、ヒドロキシＣ １−６ アルキル、アミノＣ１−６アルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アル
    キル)アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ３−７シクロアルキル、(モノ−もしく
    はジ−Ｃ１−６アルキル)アミノＣ３−７シクロアルキル、グアニジノＣ１−６
    アルキル、アミジノＣ１−６アルキルもしくはアミジノチオＣ１−６アルキルで
    あるか、またはＲ２およびＲ４が一緒になってアニュレート環を形成する場合、
    それらが合わせて炭素を４個もしくは５個含んでなる、請求項２−９のいずれか
    に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 化合物： ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−
    １,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−ベンゾ[ｂ]チ
    オフェニル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(１−ナフチル)−１
    ,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−{３−(アミノメチル)ベンジル}−３−インドリル]−１−(３−イン
    ドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−
    ４−メチル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−[１−(３−アミジノチオプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インド
    リル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； ５−{１−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル]−３−インドリル}−１−(
    ３−インドリル)−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；および ５−[１−(３−アミノプロピル)−３−インドリル]−１−(３−インドリル)−
    ４−フェニル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン； 並びにその塩および溶媒和物、並びにそのような塩の溶媒和物。
  12. 【請求項１２】 請求項１−１１のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容
    され得る塩。
  13. 【請求項１３】 医薬療法で使用するための、請求項１−１１のいずれかに
    記載の化合物、または請求項１２に記載の塩。
  14. 【請求項１４】 活性成分として、請求項１−１１のいずれかに記載の化合
    物、または請求項１２に記載の塩、並びにそのための薬学的に許容され得る補助
    剤、希釈剤および／または担体を含んでなる医薬品製剤。
  15. 【請求項１５】 医薬療法で使用するための薬物の製造における、請求項１
    −１１のいずれかに記載の化合物、または請求項１２に記載の塩の用途。
  16. 【請求項１６】 請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物の合成方法であって
    、式（Ｉ）の化合物をその塩に転換すること、またはその逆の反応を行うこと、
    または式（Ｉ）の化合物の塩を別の塩に転換することを含んでなる方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物の合成方法であって
    、式（IV）： 【化３】 ［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ａr１およびＡr２は、請求項１に定義した通りである。
    ］ の化合物の分子内縮合を含んでなる方法。
  18. 【請求項１８】 縮合を、好ましくは酢酸またはトリフルオロメタンスルホ
    ン酸スカンジウム(III)を使用して、酸性条件下、約９０℃から約１３０℃まで
    、適当には１００℃から１２０℃までの範囲内の温度で、好ましくは約１００℃
    で、約５分から約６時間まで、適当には１５分から３時間までの範囲内の時間、
    好ましくは約１時間行う、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 ＸがＯである、請求項２に定義した式（II）または（III
    ）の化合物の合成方法であって、各々、式（Ｖ）または（VI）： 【化４】 ［式中、Ａr、ＲおよびＲ１−Ｒ５は、請求項２に定義した通りである。］ の化合物の分子内縮合により合成することを含んでなる方法。
  20. 【請求項２０】 Ａr、ＲおよびＲ１−Ｒ５が請求項２に定義した通りであ
    る（ただし、Ｒ２は、Ｈではない。）、請求項１９に定義した式（Ｖ）または（
    VI）の化合物の合成方法であって、標準的な技術を使用して、適当なイソシアネ
    ートを対応するα−ケトアミンと反応させること（これらのどちらかは、Ｒ２基
    をもつ。）を含んでなる方法。
  21. 【請求項２１】 請求項１７−１９のいずれかに記載の方法における反応条
    件に感受性がある、または該反応条件を妨げるであろう、１つ以上の官能基をも
    つ、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項２に定義した式（II）
    もしくは（III）の化合物の合成方法であって、各々、官能基を適当に保護し、
    その後、脱保護する、式（Ｉ）、（II）または（III）の対応する化合物を使用
    することを含んでなる方法。
  22. 【請求項２２】 Ｒ２がＨではない、請求項１９に定義した式（Ｖ）または
    （VI）の化合物の合成方法であって、各々、式（VII）および（VIII）： 【化５】 ［式中、Ａr、ＲおよびＲ１−Ｒ５は、請求項２に定義した通りである。］ の化合物を、場合により置換されていることのあるアルキル化剤でアルキル化す
    ることを含んでなる方法。
  23. 【請求項２３】 アルキル化剤が、ハロゲン化アルキル、ジアルキルアミノ
    基をもつハロゲン化アルキル、および保護アミノ基またはヒドロキシ基をもつア
    ルキル化剤よりなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 Ａr、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項２に定義
    した通りである、請求項２２に定義した式（VII）または（VIII）の化合物の合
    成方法であって、標準的な技術により、適当なイソシアネートを対応するα−ケ
    トアミンと反応させることを含んでなる方法。
  25. 【請求項２５】 Ｒ２またはＡrの少なくとも一方がアミノ基またはヒドロ
    キシ基をもつ、請求項２に定義した式（II）または（III）の化合物、およびそ
    の薬学的に許容され得る塩の合成方法であって、各々、Ｒ２またはＡrの少なく
    とも一方が保護アミノ基またはヒドロキシ基をもつ、式（II）または（III）の
    化合物を脱保護することを含んでなる方法。
  26. 【請求項２６】 ＸがＯであり、Ｒ２がアルキルであって、Ａrがアミノ基
    またはヒドロキシ基をもつアルキルでインドール窒素が置換されているインドー
    ルである、請求項２に定義した式（II）の化合物の合成方法であって、式（IX）
    ： 【化６】 ［式中、 Ｒ６は、保護アミノ基またはヒドロキシ基をもつアルキルであり； t−Ｂocは、t−ブトキシカルボニル基であり；そして Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項２に定義した通りである。］ の化合物を脱保護することを含んでなる方法。
  27. 【請求項２７】 請求項２６に定義した式（IX）の化合物の合成方法であっ
    て、式（Ｘ）： 【化７】 ［式中、 Ｒ２は、アルキルであり； Ｔrocは、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基であり； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項２に定義した通りである。］ の化合物からＴroc基を選択的に除去した後、標準的な条件下、保護アミノ基ま
    たはヒドロキシ基をもつアルキルでアルキル化することを含んでなる方法。
  28. 【請求項２８】 請求項２７に定義した式（Ｘ）の化合物の合成方法であっ
    て、標準的な条件下、ＲがＨであって、Ａr基がＴroc保護インドールである、請
    求項２に定義した式（II）の化合物に、ブトキシカルボニル（Ｂoc）基を導入す
    ることを含んでなる方法。
  29. 【請求項２９】 式（Ｖ）または（VI）： 【化８】 ［式中、Ａr、ＲおよびＲ１−Ｒ５は、請求項２に定義した通りである。］ の化合物。
  30. 【請求項３０】 式（VII）または（VIII）： 【化９】 ［式中、Ａr、ＲおよびＲ１−Ｒ５は、請求項２に定義した通りである。］ の化合物。
  31. 【請求項３１】 式（IX）： 【化１０】 ［式中、 Ｒ６は、保護アミノ基またはヒドロキシ基をもつアルキルであり； t−Ｂocは、t−ブトキシカルボニル基であり；そして Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項２に定義した通りである。］ の化合物。
  32. 【請求項３２】 式（Ｘ）： 【化１１】 ［式中、 Ｒ２は、アルキルであり； t−Ｂocは、t−ブトキシカルボニル基であり； Ｔrocは、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基であり；そして Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項２に定義した通りである。］ の化合物。
  33. 【請求項３３】 医薬療法の方法であって、そのような療法を必要とする個
    体に、請求項１−１１のいずれかに請求した化合物、または請求項１２に請求し
    た塩の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法。
JP2001504916A 1999-06-22 2000-06-22 新たな薬学的に活性な化合物 Pending JP2003502420A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9902387-1 1999-06-22
SE9902387A SE9902387D0 (sv) 1999-06-22 1999-06-22 New pharmaceutically active compounds
PCT/SE2000/001336 WO2000078750A1 (en) 1999-06-22 2000-06-22 New pharmaceutically active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003502420A true JP2003502420A (ja) 2003-01-21

Family

ID=20416210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001504916A Pending JP2003502420A (ja) 1999-06-22 2000-06-22 新たな薬学的に活性な化合物

Country Status (6)

Country Link
US (2) US6492409B1 (ja)
EP (1) EP1192150A1 (ja)
JP (1) JP2003502420A (ja)
AU (1) AU6036100A (ja)
SE (1) SE9902387D0 (ja)
WO (1) WO2000078750A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007504252A (ja) * 2003-09-04 2007-03-01 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な組成物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0417212A (pt) * 2003-12-24 2007-02-06 Wyeth Corp métodos de tratar asma
CA2618724A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Imidazole compounds that modulate hsp90 activity
US8034834B2 (en) 2006-05-25 2011-10-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders with HSP90 inhibitors
WO2011133520A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
AU2012332424A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
AU2012332421A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of Hsp90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors
US9402831B2 (en) 2011-11-14 2016-08-02 Synta Pharmaceutical Corp. Combination therapy of HSP90 inhibitors with BRAF inhibitors
RU2720490C1 (ru) * 2019-11-05 2020-04-30 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) 3-(2-оксоимидазолидинил-5)индолы и способ их получения

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3141063A1 (de) 1981-10-13 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JPS647365A (en) 1987-06-30 1989-01-11 Toshiba Corp Magnetic head device for floppy disk device
JP2722586B2 (ja) * 1989-01-13 1998-03-04 大正製薬株式会社 インドリルイミダゾール誘導体
AR017200A1 (es) * 1997-12-23 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007504252A (ja) * 2003-09-04 2007-03-01 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU6036100A (en) 2001-01-09
WO2000078750A1 (en) 2000-12-28
US20030134886A1 (en) 2003-07-17
US6492409B1 (en) 2002-12-10
SE9902387D0 (sv) 1999-06-22
EP1192150A1 (en) 2002-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6492406B1 (en) Pharmaceutically active compounds
US6271231B1 (en) Pharmaceutically active compounds
RU2267490C2 (ru) Производные замещенного пирролопиридинона, пригодные в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы
ES2427166T3 (es) Compuesto heterocíclico tricíclico novedoso
KR20030045187A (ko) 도파민 ｄ₃수용체 조절제 (정신병 치료제)로서 유용한테트라히드로벤즈아제핀 유도체
US6337342B1 (en) Bis-aryl or heteroaryl indoles
HUT73783A (en) Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
WO2019228404A1 (zh) 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途
JP2008516975A (ja) 化合物
US6492409B1 (en) Kinase inhibitors
US6346625B1 (en) Protein kinase inhibitors
KR100286494B1 (ko) 삼환성벤즈아제핀화합물
EP1742947B1 (fr) Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation, leur application en therapeutique.
EP1095039B1 (en) New pharmaceutically active compounds
CZ265498A3 (cs) Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
JP3542826B2 (ja) 新規な二環式化合物縮合［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体
US6458792B1 (en) Compounds
AU2006326247A1 (en) Tricyclic lactam derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
UA81271C2 (en) 2-pyridone derivatives as inhibitors of neutrophile elastase, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon