JP2007504252A - プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な組成物 - Google Patents
プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007504252A JP2007504252A JP2006525520A JP2006525520A JP2007504252A JP 2007504252 A JP2007504252 A JP 2007504252A JP 2006525520 A JP2006525520 A JP 2006525520A JP 2006525520 A JP2006525520 A JP 2006525520A JP 2007504252 A JP2007504252 A JP 2007504252A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aliphatic
- ring
- compound
- optionally substituted
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(C=C(C=CN1)C1=N)=* Chemical compound CC(C=C(C=CN1)C1=N)=* 0.000 description 16
- UWPBZBGGTNNWDP-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1n[nH]c2c1cccn2)=O Chemical compound CCOC(c1n[nH]c2c1cccn2)=O UWPBZBGGTNNWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFGWZBHREUQVHV-UHFFFAOYSA-N C(C[n]1ncnc1)c1cnc2[nH]ccc2c1 Chemical compound C(C[n]1ncnc1)c1cnc2[nH]ccc2c1 WFGWZBHREUQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYNSGUNDMVMIMP-UHFFFAOYSA-N C(c1cnc2[nH]ccc2c1)=C/[n]1ncnc1 Chemical compound C(c1cnc2[nH]ccc2c1)=C/[n]1ncnc1 HYNSGUNDMVMIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJRDXLSJQGHIAJ-ZSOIEALJSA-N CC(C)OC(/C(/c1cccnc1F)=N\N)=O Chemical compound CC(C)OC(/C(/c1cccnc1F)=N\N)=O VJRDXLSJQGHIAJ-ZSOIEALJSA-N 0.000 description 1
- AMORPMIVQMMJIX-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(c1n[nH]c2ncccc12)=O Chemical compound CC(C)OC(c1n[nH]c2ncccc12)=O AMORPMIVQMMJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STAISRFSGGAXLJ-UHFFFAOYSA-N CC(Nc1cccc(-c2cc(c(-c([o]nc3)c3-c(cccc3F)c3F)c[nH]3)c3nc2)c1)=O Chemical compound CC(Nc1cccc(-c2cc(c(-c([o]nc3)c3-c(cccc3F)c3F)c[nH]3)c3nc2)c1)=O STAISRFSGGAXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMFRVFDMKXOOB-QPEQYQDCSA-N CCOC(/C(/c1cccnc1F)=N\N)=O Chemical compound CCOC(/C(/c1cccnc1F)=N\N)=O VPMFRVFDMKXOOB-QPEQYQDCSA-N 0.000 description 1
- OQOUNSNFFXZVES-UHFFFAOYSA-N CCOC(COCc1cccnc1F)=O Chemical compound CCOC(COCc1cccnc1F)=O OQOUNSNFFXZVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMHFFZCOXNMQEX-CYXYEOSYSA-N CN(C)CC#Cc1cnc(C(C=C2C(/C(/c3cccc(F)c3F)=C\N(C)C)=O)=N)c2c1 Chemical compound CN(C)CC#Cc1cnc(C(C=C2C(/C(/c3cccc(F)c3F)=C\N(C)C)=O)=N)c2c1 SMHFFZCOXNMQEX-CYXYEOSYSA-N 0.000 description 1
- XKNQISXAELHPJL-UHFFFAOYSA-N CN(C)Cc1cc(c(C(Cc(cccc2F)c2F)=O)c[nH]2)c2nc1 Chemical compound CN(C)Cc1cc(c(C(Cc(cccc2F)c2F)=O)c[nH]2)c2nc1 XKNQISXAELHPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJECXIRWGVZYCE-UHFFFAOYSA-N CN(C)c1cccc(-c2cc(c(-c([o]nc3)c3-c(cccc3F)c3F)c[nH]3)c3nc2)c1 Chemical compound CN(C)c1cccc(-c2cc(c(-c([o]nc3)c3-c(cccc3F)c3F)c[nH]3)c3nc2)c1 WJECXIRWGVZYCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYNADVDODVYKZ-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCN1c(cc1)ccc1C1=Cc(c(-c([o]nc2)c2-c(cccc2F)c2F)c[nH]2)c2NC1 Chemical compound CN(CC1)CCN1c(cc1)ccc1C1=Cc(c(-c([o]nc2)c2-c(cccc2F)c2F)c[nH]2)c2NC1 GSYNADVDODVYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSXJXKCFMRSAF-IYBDPMFKSA-N C[C@H](C1)N[C@@H](C)CN1c(nc1)ccc1-c(cc12)cnc1[nH]cc2-c1nnc[n]1-c1cccc(F)c1F Chemical compound C[C@H](C1)N[C@@H](C)CN1c(nc1)ccc1-c(cc12)cnc1[nH]cc2-c1nnc[n]1-c1cccc(F)c1F BDSXJXKCFMRSAF-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 1
- GUTYSHRUOWWHSP-MRXNPFEDSA-N C[C@]12NC=CC=C1C(c([o]nc1)c1-c1cccc(F)c1F)=NN2 Chemical compound C[C@]12NC=CC=C1C(c([o]nc1)c1-c1cccc(F)c1F)=NN2 GUTYSHRUOWWHSP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- TWUODPGNABYEGW-UHFFFAOYSA-N Fc1cccc(-c2c(-c(c3c4)c[nH]c3ncc4-c3cccnc3)[o]nc2)c1F Chemical compound Fc1cccc(-c2c(-c(c3c4)c[nH]c3ncc4-c3cccnc3)[o]nc2)c1F TWUODPGNABYEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZJIBIKIDSJFR-SNAWJCMRSA-N Fc1cccc(-c2c(-c3c[nH]c4c3cc(/C=C/[n]3ncnc3)cn4)[o]nc2)c1F Chemical compound Fc1cccc(-c2c(-c3c[nH]c4c3cc(/C=C/[n]3ncnc3)cn4)[o]nc2)c1F WWZJIBIKIDSJFR-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- CLXQLKSGUUICMZ-UHFFFAOYSA-N Fc1cccc(-c2c(-c3n[nH]c4c3cccn4)[o]nc2)c1F Chemical compound Fc1cccc(-c2c(-c3n[nH]c4c3cccn4)[o]nc2)c1F CLXQLKSGUUICMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N Fc1ncccc1 Chemical compound Fc1ncccc1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSIMBDDAIQEKNS-UHFFFAOYSA-N N/N=C(/c1c[nH]c2c1cccn2)\Nc1cccc([F]CCCc(cc23)cnc2[nH]cc3-c2nnn[n]2-c2cccc(F)c2F)c1F Chemical compound N/N=C(/c1c[nH]c2c1cccn2)\Nc1cccc([F]CCCc(cc23)cnc2[nH]cc3-c2nnn[n]2-c2cccc(F)c2F)c1F VSIMBDDAIQEKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRPZONRRPMPAPO-UHFFFAOYSA-N O=C(Cc(cccc1F)c1F)c1c[nH]c2c1ccc(Cl)n2 Chemical compound O=C(Cc(cccc1F)c1F)c1c[nH]c2c1ccc(Cl)n2 MRPZONRRPMPAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYZYZMFVIFUKT-UHFFFAOYSA-O [NH3+]c1ncccc1C(C(Cc1cccc(F)c1F)=O)=N Chemical compound [NH3+]c1ncccc1C(C(Cc1cccc(F)c1F)=O)=N RBYZYZMFVIFUKT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物および種々の障害の処置においてその組成物を使用する方法を提供する。
新しい治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造をよりよく理解することにより、大いに助けられている。多くの研究の対象となっている1つの重要な分類の酵素は、プロテインキナーゼである。
対応する細胞表面レセプターとの相互作用を介して、これらのリガンドは、TAK−1を刺激して種々の経路(例えば、IKK/NFΚB、JNK、およびp38)にシグナルを中継する。これらの経路は、細胞プロセス(アポトーシス(非特許文献166)、分化(非特許文献167)、および細胞周期の進行(非特許文献168)が挙げられる)に重要な調節因子である。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。特定の実施形態において、これらの化合物は、c−Metプロテインキナーゼ、GSK3プロテインキナーゼ、JAKプロテインキナーゼ、SYKプロテインキナーゼ、KDRプロテインキナーゼ、FLT−3プロテインキナーゼ、c−Kitプロテインキナーゼ、AuroraプロテインキナーゼまたはTAK−1プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、以下の一般式:
(I.本発明の化合物の一般的な記載)
本発明は、式Iの化合物:
Wは、CHまたはNであり;
環Bは、必要に応じて置換された5〜6員のヘテロアリール環であり、この環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;
R1は、0〜3個の窒素を有する必要に応じて置換された6員のアリール環であり;そして、
環Aは、以下:
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明の実施形態は、化合物に関し、ここで式Iの化合物:
Wは、CHまたはNであり;
環Bは、必要に応じて置換された5〜6員のヘテロアリール環であり、上記環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;
R1は、0〜3個の窒素を有する、必要に応じて置換された6員のアリール環であり;そして
環Aは、以下:
Wは、CHまたはNであって、ここで上記Hは、必要に応じて(C1〜C6)−アルキルまたはNH2で置き換えられ;
環Bは、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、あるいは複素環式環であり、上記環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;
R1は:
必要に応じて置換された6〜10員のアリール環、または5〜10員のヘテロアリール環であって、上記環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、環、
6〜10員のアリール環または5〜10員のヘテロアリール環で置換された−(C1〜C4脂肪族)、あるいはC3〜C8脂環式環、または複素環式環であって、上記環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し、各々の脂肪族および各環は、必要に応じて置換されている、脂肪族または環、あるいは、
必要に応じて置換されたC3〜C8脂環式、
であり;
環Aは、以下:
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて1つ以上(好ましくは、0、1、2または3)のR3基で置換され、ここでR3は、ハロゲン;−B(OH)2;−RO;−ORO;−SRO;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;−CO2(C1〜4脂肪族);必要に応じて置換された5〜6員の複素環式環;必要に応じてROで置換されたフェニル:必要に応じてROで置換された−O(フェニル);必要に応じてROで置換された−(CH2)1〜2(フェニル);必要に応じてROで置換された−CH=CH(フェニル);−NO2;−CN;−NHRO;−N(RO)2;−NROC(O)RO;−NROC(S)RO;−NROC(O)N(RO)2;−NROC(S)N(RO)2;−NROCO2RO;−NRONROC(O)RO;−NRONROC(O)N(RO)2;−NRONROCO2RO;−C(O)C(O)RO;−C(O)CH2C(O)RO;−CO2RO;−C(O)RO;−C(S)RO;−C(O)N(RO)2;−C(S)N(RO)2;−OC(O)N(RO)2;−OC(O)RO;−C(O)N(ORO)RO;−C(NORO)RO;−S(O)2RO;−S(O)3RO;−SO2N(RO)2;−S(O)RO;−NROSO2N(RO)2;−NROSO2RO;−N(ORO)RO;−C(=NH)−N(RO)2;または−(CH2)0〜2NHC(O)RO、であり;
ROの各々の独立した出現例は、水素、C1〜6脂肪族、5〜10員のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル、−O(フェニル)、−CH2(フェニル)、5員の複素環式環から選択され;
ROの各々の基は、必要に応じてJで置換され、ここで、Jは、アリール、フェニル、ヘテロアリール、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、NH(CH2)フェニル、ハロゲン、−NHSO2(C1〜4)脂肪族、−NHCO2(C1〜4脂肪族)、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、−CO(5〜6員の複素環式環)、5〜6員の複素環式環、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)であるか、あるいは、
Jの各々の基は、必要に応じてJ’で置換され、J’は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、NH(CH2)フェニル、ハロゲン、−NHSO2(C1〜4脂肪族)、−NHCO2(C1〜4脂肪族)、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、−CO(5〜6員の複素環式環)、5〜6員の複素環式環、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)であり、J’基の各々は、必要に応じてC1〜4脂肪族、ハロゲンで置換され、上記J’のC1〜4脂肪族基の各々は、非置換であり;
2つのROは、各々が結合している1個または複数の原子と一緒になって、5〜8員の複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは3〜8員のシクロアルキル環を形成し、上記環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じてR3、=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)、または=NR*で置換され、
各々のR*は、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族から独立して選択され、ここで、上記R*の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、5〜6員の複素環式環、ヘテロアリール、アリール、NH2、NHSO2R*、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO(5〜6員の複素環式環)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)から選択され、上記R*のC1〜4脂肪族基の各々は非置換であり;そして
非芳香族の複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて、−(C1〜6脂肪族)2、−R+、−N(R+)2、−C(O)R+、−CO2R+、−C(O)C(O)R+、−C(O)CH2C(O)R+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2、または−NR+SO2R+で置換され;
R+は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−(O)フェニル、必要に応じて置換された−CH2(フェニル)、必要に応じて置換された−(CH2)1〜2(フェニル);必要に応じて置換された−CH=CH(フェニル);あるいは非置換の5〜6員のヘテロアリール環、または複素環式環であって、上記環は、酸素、窒素または硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有し、ここで、R+の上記脂肪族基または上記フェニル環上の必要に応じた置換基は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)から選択され、上記R+のC1〜4脂肪族基の各々は、非置換であるか、あるいは、
2つのR+は、各々が結合している1個または複数の原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは3〜8員のシクロアルキル環を形成し、上記環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する。
Wは、CH、CNH2、またはNであり;
環Bは、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環であって、上記環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;
環Bは、必要に応じて1つ以上のオキソ、ハロゲン、−OH、−ORO、−NHRO、N(RO)2、5〜6員の複素環式環、−COO(C1〜4脂肪族)、−B(OH)2、−CO(5〜6員の複素環式環)、アリール、ヘテロアリール、およびROで置換され、
各々のROは、Hであるか、あるいは必要に応じてフェニル、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、NH(CH2)フェニル、N(C1〜4脂肪族)2、ヘテロアリール、−NHSO2(C1〜4脂肪族)、ハロゲン、必要に応じて置換された−CO(5〜6員の複素環式環)、必要に応じて置換された5〜6員の複素環式環、COO脂肪族、およびOHで独立して置換されたC1〜6脂肪族であり;
R1は、0〜3個の窒素原子を有する必要に応じて置換された6員のアリール環またはヘテロアリール環、(C1〜4脂肪族)−アリール環、C1〜C6脂肪族であり、
R1は、1つ以上のハロゲンまたは−OROで必要に応じて置換され、ここで、各々のROは、C1〜4脂肪族であり;
環Aは、以下:
ここで、環Aは、必要に応じてオキソ、−OH、NH2、または−CH3で置換され;そして
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて1つ以上のハロゲン;−RO;−ORO;−SRO;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;必要に応じてROで置換されたフェニル:必要に応じてROで置換された−O(フェニル);必要に応じてROで置換された−(CH2)1〜2(フェニル);必要に応じてROで置換された−CH=CH(フェニル);−NO2;−CN;−N(RO)2;−NROC(O)RO;−NROC(S)RO;−NROC(O)N(RO)2;−NROC(S)N(RO)2;−NROCO2RO;−NRONROC(O)RO;−NRONROC(O)N(RO)2;−NRONROCO2RO;−C(O)C(O)RO;−C(O)CH2C(O)RO;−CO2RO;−C(O)RO;−C(S)RO;−C(O)N(RO)2;−C(S)N(RO)2;−OC(O)N(RO)2;−OC(O)RO;−C(O)N(ORO)RO;−C(NORO)RO;−S(O)2RO;−S(O)3RO;−SO2N(RO)2;−S(O)RO;−NROSO2N(RO)2;−NROSO2RO;−N(ORO)RO;−C(=NH)−N(RO)2;または−(CH2)0〜2NHC(O)ROで置換され;
ROの各々の独立した出現例は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族、必要に応じて置換された5〜9員のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル、−(O)フェニル、−CH2(フェニル)、必要に応じて置換された−O(5〜6員の複素環式環)、または必要に応じて置換された−CH2(5〜6員の複素環式環)から選択され;
ROの脂肪族基は、必要に応じてNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)で置換され、上記ROのC1〜4脂肪族基の各々は、非置換であるか、あるいは、
2つのROは、各々が結合している1個または複数の原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは3〜8員のシクロアルキル環を形成し、上記環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じて、=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)、複素環式環、−OH、−CH2OH、NHR*、N(R*)2、CO(複素環式環)、R*、NHSO2R*または=NR*で置換され、
各々のR*は、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族から独立して選択され、上記R*の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、5〜6員の複素環式環、ヘテロアリール、アリール、NH2、NHSO2R*、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO(5〜6員の複素環式環)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)から選択され、ここで上記R*のC1〜4脂肪族基の各々は、非置換であり;そして
非芳香族の複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて−(C1〜C6脂肪族)2、−R+、−N(R+)2、−C(O)R+、−CO2R+、−C(O)C(O)R+、−C(O)CH2C(O)R+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2、または−NR+SO2R+で置換され;
R+は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−(O)フェニル、必要に応じて置換された−CH2(フェニル)、必要に応じて置換された−(CH2)1〜2(フェニル);必要に応じて置換された−CH=CH(フェニル);あるいは非置換の5〜6員のヘテロアリール環、または複素環式環であって、上記環は、酸素、窒素または硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有し、ここで、上記R+の脂肪族基またはフェニル環上の必要に応じた置換基は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)から選択され、上記R+のC1〜4脂肪族基の各々は、非置換であるか、あるいは、
2つのR+は、各々が結合している1個または複数の原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは3〜8員のシクロアルキル環を形成し、上記環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、化合物。
Wは、CH、CNH2、またはNであり;
環Bは、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環であって、上記環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;
環Bは、必要に応じて1つ以上のオキソ、ハロゲン、−OH、−ORO、−NHRO、N(RO)2、5〜6員の複素環式環、−COO(C1〜4脂肪族)、−B(OH)2、−CO(5〜6員の複素環式環)、アリール、ヘテロアリール、およびROで置換され、
各々のROは、Hであるか、あるいは必要に応じてフェニル、NH2、NH(CH2)フェニル、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ヘテロアリール、COO脂肪族、−NHSO2(C1〜4脂肪族)、ハロゲン、必要に応じて置換された−CO(5〜6員の複素環式環)、必要に応じて置換された5〜6員の複素環式環、およびOHで独立して置換されたC1〜6脂肪族であり;
R1は、0〜3個の窒素を有する必要に応じて置換された6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、
R1は、必要に応じて1つ以上のハロゲンまたは−OROで置換されており、ここで、各々のROは、C1〜4脂肪族であり;
環Aは、以下:
ここで、環Aは、必要に応じてオキソ、−OH、NH2、または−CH3で置換され;そして
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて1つ以上のハロゲン;−RO;−ORO;−CN;−NO2;−N(RO)2;−NROC(O)RO;−C(O)N(RO)2;−S(O)2RO;または−NROSO2ROで置換されており;
ROの各々の独立した出現例は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族、必要に応じて置換された6〜9員のヘテロアリール環または複素環式環、あるいは必要に応じて置換された−CH2(5〜6員の複素環式環)から選択され;
ROの脂肪族基は、必要に応じてN(非置換のC1〜4脂肪族)2で置換されており、
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じて、=O、複素環式環、NHR*、N(R*)2、NHSO2R*、CO(複素環式環)、CH2OH、OH、および−R*で置換されており、ここで、各々のR*は、Hであるか、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;
上記R*の脂肪族基の必要に応じた置換基は、5〜6員の複素環式環およびアリールから選択され;および
非芳香族の複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて(C1〜6脂肪族)2、−R+、−C(O)R+で置換され;
R+は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり、ここで、上記R+の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、CNである。
Wは、CH、CNH2、またはNであり;
環Bは、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環であって、上記環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;
環Bは、必要に応じて1つ以上のオキソ;クロロ;ブロモ;フルオロ;−CH2OH;−OH;−OCH3;CH3;−NHCH3;−NHCH2CH3;−N(CH3)2;−NH−CH2−テトラヒドロフラニル、ピロリジニル;ピペリジニル;ピラゾリル;−COO(CH3);−B(OH)2;フェニル;ベンジル;ピリジニル(pyrindinyl);ピリミジニル;イミダゾリル;H;シクロプロピル;シクロヘキシル;シクロヘキセニル;−CH2CH3;−CH2N(CH3)2;N(CH3)2で置換されたプロピニル;エテニル;トリアゾリルで置換されたエテニル;−CH2CH2−トリアゾリル;NH(CH3);NH(CH2)フェニル;N(CH3)2;必要に応じて−SO2(CH3)、−NHSO2(CH3)で置換されたイミダゾ−1,2−e−ピリジニル;必要に応じて置換された−CO(ピペラジニル)または−CO(ピロリジニル)、必要に応じて置換されたモルホリニル、またはトリアゾリル、あるいはOHで置換され;
R1は、0〜3個の窒素を有する必要に応じて置換された6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、
R1は、必要に応じて1つ以上のハロゲン、または−OROで置換され、ここで各々のROは、C1〜4脂肪族であり;
環Aは、以下:
環Aは、必要に応じてオキソ、−OH、NH2または−CH3で置換され;そして
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて1つ以上のフルオロ:クロロ;−RO;−ORO;−CN;NO2;−N(CH3)2;−NHCH2CH2N(CH3)2、−NH2、−NHC(O)CH3;−C(O)NH2;−C(O)N(CH3)2、−S(O)2CH3;または−NHSO2CH3で置換され;
ROの各々の独立した出現例は、水素、CH3、−CH2(N(CH3)2、必要に応じて置換されたピリジニル、ピペリジニル、ジアゼパニル(diazepanyl)、モルホリニル、必要に応じて置換された3,9−ジアザ−ビシクロ[4.2.1]ノナン、ピペラジニルまたはピロリジニル、あるいは必要に応じて置換された−CH2(モルホリニル)、または−CH2(ピペラジニル)から選択され;
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じて、=O、ピロリジニル、OH、NHベンジル、NH2、および−CO(ピペラジニル)で置換され;および
非芳香族複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて−CH3、−(CH3)2、−H、−CH2CH3、−C(O)CH2CN、−C(O)CH3で置換される。
ここで、各々のROは、H、あるいは必要に応じてフェニル、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、NH(CH2)フェニル、N(C1〜4脂肪族)2、ヘテロアリール、−NHSO2(C1〜4脂肪族)、ハロゲン、必要に応じて置換された−CO(5〜6員の複素環式環)、必要に応じて置換された5〜6員の複素環式環、COO脂肪族、およびOHで独立して置換されたC1〜6脂肪族である。
ここで、各々のROは、H、あるいは必要に応じてフェニル、NH2、NH(CH2)フェニル、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ヘテロアリール、COO脂肪族、−NHSO2(C1〜4脂肪族)、ハロゲン、必要に応じて置換された−CO(5〜6員の複素環式環)、必要に応じて置換された5〜6員の複素環式環、およびOHで独立して置換されたC1〜6脂肪族である。
別の実施形態に従って、本発明は、式Iの化合物に関し、ここで環Aは非置換である。
別の実施形態に従って、本発明は、式Iの化合物に関し、ここで環Aは、1つ以上のオキソ、−OH、−NH2、または−CH3である。
本明細書中で記述した化合物および組成物は、一般に、1種またはそれ以上のタンパク質キナーゼ活性を阻害するのに有用である。キナーゼの構造、機能、および疾患または病徴におけるそれらの役割に関連したそれ以上の情報は、the Protein Kinase Resource website(http://kinases.sdsc.edu/html/index.shtml)で入手できる。
本明細書中で使用する「Rt(分間)」との用語は、その化合物に関連したHPLC保持時間(分間)を意味する。特に明記しない限り、報告された保持時間を得るのに使用されるHPLC方法は、以下のとおりである:
カラム:YMC Pro C18 S−5 120Aカラム、2.0×50mm
勾配:10〜90%アセトニトリル+水(0.1%ギ酸)
流速:1.0mL/分
検出:225nm。
一般方法A:
方法A:(X=F)
塩化メチレン中の7−アザインドール(1g、8.5mmol)およびAlCl3(1.2g、9.0mmol)に、0℃で、塩化メチレン中にて、(2,3−ジフルオロフェニル)−塩化アセチル[これは、塩化メチレン中にて、(2,3−ジフルオロ−フェニル)−酢酸(1.5mg、8.72mmol)を塩化オキサリル(0.90mL)で処理することにより、調製した]を加えた。室温で2時間撹拌した後、その溶液を水に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、300mg(収率13%)の表題化合物を得、これを、精製することなく、使用した。LCMS Rt=3.00分間、MH 273.1、M−271.1。
二硫化炭素中の7−アザインドール(173mg、1.46mmol)、AlCl3(1.34g、11mmol)に、50℃で、CS2中にて、(2,3−ジクロロ−フェニル)−塩化アセチル[これは、(2,3−ジクロロ−フェニル)−酢酸(300mg、1.46mmol)を塩化オキサリル(0.14mL)で処理することにより、調製した]を滴下した。3時間加熱した後、その溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、303mg(収率68%)の表題化合物を得、これを、精製することなく、使用した。LCMS:Rt=3.88分間;m/e 305.1(M+H)、303.1(M−H)。
方法Aの改良:
乾燥塩化メチレン(20mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.0g、8.46mmol)およびAlCl3(3.4g、25.50mmol)の混合物に、室温で、塩化フェニルアセチル(3.27g、21.15mmol)を加えた。次いで、その溶液を、室温(RT)で、4時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ、そして塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。次いで、その残渣をMeOH(20mL)に溶解し、そして室温で、2時間にわたって、6N NaOH(5mL)で処理した。溶媒の殆どを蒸発させると、その残渣を6N HClで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をフラッシュカラムで精製して、所望生成物(1.3g、65%)を得た。MS(ES−):m/e=235.2(M−H);LC/方法A/2.86分間。
THF(50mL)中の2−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(303mg、0.991mmol)に、Bredereck試薬(952mg、2.99mmol)を加え、その溶液を、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。濃縮すると、表題化合物が得られ、これを、精製することなく、使用した。LCMS:Rt=2.64分間;m/e 360.1(M+H)。
THF(40mL)中の2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(125mg、0.726mmol)に、Bredereck試薬(379mg、2.18mmol)を加え、その溶液を、還流状態で、一晩加熱した。濃縮すると、表題化合物が得られ、これを、精製することなく、使用した。LCMS:Rt=2.30分間;m/e 328.2(M+H)、326.2(M−H)。
THF(100mL)中の2−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−プロペノン(358mg、0.997mmol)に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(76mg、1.0mmol)およびNaHCO3(84mg、1.0mmol)を加え、その反応混合物を、4時間還流した。その赤色溶液に、p−トルエンスルホン酸(189mg、0.99mmol)を加え、この溶液を、さらに2時間加熱した。その反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中の0〜6%メタノール)で精製すると、表題化合物(157mg、収率48%)が得られた。
THF(75mL)中の2−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−プロペノン(238mg、0.727mmol)に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(56mg、0.80mmol)およびNaHCO3(67mg、0.80mmol)を加え、その反応混合物を、4時間還流した。その赤色溶液に、p−トルエンスルホン酸(152mg、0.80mmol)を加え、この溶液を、さらに2時間加熱した。その反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中の0〜6%メタノール)で精製すると、表題化合物(77mg、収率36%)が得られた。
2−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(200mg、0.85mmol)の乾燥THF(5mL)溶液に、第三級ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチル−メタンジアミン(Bredereck試薬)(440mg、2.52mmol)を加えた。その溶液を、60℃で、3時間加熱し、そして乾燥状態まで蒸発させた。得られた残渣をエタノール(5mL)に溶解した。次いで、このエタノール溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(300mg、4.32mmol)および酢酸ナトリウム(420mg、5.12mmol)を加えた。その混合物を、還流下にて、10時間加熱し、冷却し、そしてNaHCO3水溶液に注いだ。その粗生成物を濾過により集め、そして水で洗浄した。Gilson HPLCで精製した後、粉末(130mg、0.50mmol、59%)として、純粋な生成物を得た。
0℃で、塩化アルミニウム、塩化2,3−ジフルオロフェニルアセチルおよび5−メトキシ−7−アザインドールのフリーデル・クラフツ反応を実行した。残りの手順は、実施例2〜5で記述したように、実行した。
塩化アルミニウム、2,3−ジフルオロフェニル塩化アセチルおよび5−メトキシ−7−アザインドールの室温でのフリーデル・クラフツ反応により、この5−ヒドロキシ誘導体を得た。残りの手順は、実施例2〜5で記述したように実行して、表題生成物を得た。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル
方法Gで記述した手順を使用して、2,2,2−トリクロロ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノンを調製した。このトリクロロケトン(350mg、1.33mmol)のMeOH(10mL)溶液に、室温で、トリエチルアミン(2mL)を加えた。得られた溶液を、室温で、2時撹拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、その残渣を水で洗浄し、そして粗生成物を、直接使用するために、ポンプで乾燥した(200mg、1.13mmol、85%)。MS(ES+):m/e=177.1(M+H);LC:2.2分間。
2−ピリジン−2−イル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(200mg、1.13mmol)および2−ピリジニル−酢酸塩酸塩(440mg、2.53mmol)の無水THF(10mL)溶液に、−78℃で、LiHMDS(THF中で1.0M、10mL、10.0mmol)を加えた。この溶液を、−78℃で、30分間撹拌し、そして室温まで温めた。室温でさらに30分間撹拌した後、その反応混合物を、還流下にて、14時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、その残渣を酢酸エチル(50mL)に吸収し、そしてNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残渣を、次の反応に直接使用した。
記述したイソオキサゾール形成手順を使用して、上で得た残渣を3−(4−ピリジン−2−イル−イソキサゾール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(31mg、0.12mmol)に変換した。
工程A:
(実施例29)
ネジ蓋チューブに、CuI(8.1mg、0.0425mmoles)、PdCl2(PPh3)2(18mg、0.0256mmoles)および5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン207mg(0.8483mmoles)を加えた。その乾燥固形物を乾燥DMF(1ml)で希釈し、その溶液に、10分間にわたって、N2流を泡立たせ、次いで、ジメチル−プロパ−2−イニル−アミン182.6μl(1.7mmoles)を加え、その反応物を、封管中にて、室温で、一晩撹拌した。この反応物をDCM(10ml)で希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、189mgの粗製物質を得た。MSにより、200.05のM+イオンが明らかとなり、これにより、上記構造を確認した。その粗製物質を次の工程に運んだ。
(実施例30)
粗ジメチル−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−プロパ−2−イニル]−アミン189mgを、DCM(5ml)中にて、AlCl3(4当量)と共に、30分間撹拌した。(2,3−ジフルオロ−フェニル)−塩化アセチル2当量を加え、その反応物を、封管中にて、一晩撹拌した。LC/MSにより、この反応が完結したことが明らかとなり、そして標準的な条件下にて、ワークアップした。順相カラムクロマトグラフィーにより、2工程にわたる33%の収率で、101mgの2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−[5−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−エタノンが得られた。1.83分間のLC/MS保持時間。M+ 354.17、M− 352.1
工程C:
(実施例31)
先に記述した手順。粗製物質を次の工程に運んだ。LC/MS保持時間 1.99分間.M+ 409.18。
(実施例32)
先に記述した手順。逆相カラムクロマトグラフィーで精製すると、20mg(2工程にわたる収率18.7%).
THF(200mL)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.5g、7.61mmol)に、−78℃で、窒素下にて、n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M、15.2mmol、6.1mL)を加え、その反応溶液を、オーバーヘッドモータで撹拌した。1時間後、得られた橙色ゲルをギ酸メチル(4.56g、76mmol)でクエンチし、この反応溶液を23℃までゆっくりと温めた。この溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥して(Na2SO4)、黄色固形物として、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルバルデヒド(0.68g、収率61%)を得た。
メタノール(10mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルバルデヒド(114mg、0.78mmol)に、ジメチルアミン塩酸塩(127mg、1.56mmol)、NaOH(31.2mg、0.78mmol)、シアノホウ水素化ナトリウム(49mg、0.78mmol)を加え、その溶液を、窒素下にて、12時間撹拌した。水(50mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥して(Na2SO4)、ジメチル−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミン(44mg、収率33%)を得、これを、精製することなく、使用した。MS:m/e 176.1(M+H)。
塩化メチレン(10mL)中のジメチル−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)−アミン(44mg、0.25mmol)およびAlCl3(167mg、1.25mmol)を、0.5時間撹拌した。この混合物に、2,3−ジフルオロ−フェニル)−塩化アセチル(96mg、0.50mmol)を加え、その反応溶液を、4時間撹拌した。メタノール(20mL)および水(20mL)でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、乾燥した(Na2SO4)。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)にかけると、2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−(5−ジメチルアミノメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(20mg、収率24%)が得られた。LCMS tr=1.64分間、m/z MH+ 330.1、M−328.2
(実施例36)
THF(5mL)中の2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−(5−ジメチルアミノメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(20mg、0.061mmol)に、Bredereck試薬(53mg、0.31mmol)を加え、その反応物を、封管中にて、一晩で、80℃まで加熱した。低真空下にて濃縮すると、赤色油状物として、表題化合物が得られ、これを、得られたまま使用した。LC/MS:Rt 1.60分間;m/e 385.2(M+H)、358.2(−27)、356.3(M−H)
(実施例37)
エタノール(5mL)中の2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−(5−ジメチルアミノメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)プロペノン(23mg、0.61mmol)に、酢酸ナトリウム(30mg、0.37mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(21mg、0.30mmol)を加え、その混合物を、封管中にて、80℃まで加熱した。14時間後、溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。濃縮すると、琥珀色油状物が得られた。分取逆相クロマトグラフィーにより、4.5mg(収率21%)が得られた。
1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル
N2パージ下にて、5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.0g、2.8mmol)、Et3N(0.75mL、5.4mmol)、Pd(OAc)2(64mg、0.28mmol)、Ph3P(0.45g、1.7mmol)およびMeOH(5.0mL、120mmol)をDMF(20mL)中に装填した。その容器をCOで5分間パージし、そしてCOバルーンと共に、冷却器管を固定した。その反応物を、6時間にわたって、100℃まで加熱し、そしてTLC(rf 5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン e=0.72、rf 1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル=0.43、CH2Cl2)でモニターした。6時間後、この反応物を加熱から除き、水100mLで希釈し、そしてEtOAC(100mL)で抽出した。相分離し、そして有機物を、追加の水(2×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空乾燥した。得られた黄色粉末を、全ての物質が回収されるまで、CH2Cl2と共に、シリカゲルの短プラグで精製した。収量0.94g、白色粉末。
1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(5.4g、16mmol)のMeOH(100mL)懸濁液を、MeOH中のNaOMe(20mL、25重量%、過剰)と共に、65℃で、1時間加熱した。得られた物質をMeOHから濃縮し、H2O(100mL)で希釈し、そしてpHを1N HClで6に調節した。その水溶液をEtOAc(100mL)で分配し、有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、そして真空乾燥した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(99:1のCH2Cl2:MeOH〜92:8のCH2Cl2:MeOHの溶離)で精製した。収量1.8g、ベージュ色粉末。
THF中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(75mg、0.394mmol)に、0℃で、水素化リチウムアルミニウム(45mg、1.18mmol)を加え、その反応混合物を、外界温度までゆっくりと温めた。この反応物を12時間還流し、冷却し、そして水でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタノール(57mg、収率98%)を得た。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−(5−ヒドロキシメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン
塩化メチレン(5mL)中の(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタノール(57mg、0.39mmol)およびAlCl3(160mg、1.15mmol)を0.5時間撹拌した。この混合物に2,3−(ジフルオロ−フェニル)−塩化アセチル(219mg、1.15mmol)を加え、その反応溶液を14時間撹拌した。メタノール(10mL)および水(10mL)をクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、乾燥した(Na2SO4)。これにより、(2,3−ジフルオロ−フェニル)−酢酸3−[(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アセチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル(LCMS tr=4.04分間、m/z MH+ 457.0 M−455.1)が得られ、これを、メタノール(5mL)に吸収させ、1N NaOH(1mL)で処理し、そして3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、そして10%NaHSO4でpHを7に調節した。濃縮すると、灰白色固形物(93mg、収率80%)として、表題化合物が得られた。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−(5−ヒドロキシメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−プロペノン
THF(15mL)中の2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−(5−ヒドロキシメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(93mg、0.31mmol)に、Bredereck試薬(500μL、2.4mmol)を加え、その反応物を、一晩にわたって、80℃まで加熱した。低真空下にて濃縮すると、赤色油状物として、表題化合物が得られ、これを、得られたまま使用した。LC/MS:Rt 2.72分間;m/e 359.1(M+H)、356.2(M−H)。
{3−4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−メタノール(55)
テトラヒドロフラン(20mL)中の2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−(5−ヒドロキシメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−プロペノン(110mg、0.31mmol)に、炭酸水素ナトリウム(39mg、0.46mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(32mg、0.46mmol)を加え、その混合物を80℃まで加熱した。5時間後、p−トルエンスルホン酸(触媒量)を加え、その反応混合物を、さらに14時間加熱した。その溶液冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。濃縮すると、琥珀色油状物が得られた。分取逆相クロマトグラフィーにより、{3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−メタノール(3.0mg、収率3%)が得られた。
塩化メチレン(30mL)中の4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(230mg、1.69mmol)(Org.Lett.2003,5(26),5023)およびAlCl3(678、5.1mmol)を0.5時間撹拌した。この混合物に、2,3−ジフルオロ−フェニル)−塩化アセチル(644mg、3.38mmol)を加え、その反応溶液を14時間撹拌したメタノール(50mL)および水(50mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥した(Na2SO4)。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)にかけると、2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(448mg、収率91%)が得られた。LC/MS:Rt 3.16分間;m/e 287.1(M+H)、285.2(M−H)。
THF(50mL)中の2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(428mg、1.15mmol)に、Bredereck試薬(1.6mL、7.7mmol)を加え、その反応物を、一晩にわたって、80℃まで加熱した。減圧下にて濃縮すると、赤色油状物が得られ、これを、2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−(4−ジメチルアミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−プロペノンおよび2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−プロペノンの混合物(1:1)として、得られたまま使用した。LC/MS:Rt 1.75分間;m/e 371.0(M+H)、342.2(M−27)およびRt 2.58分間;m/e 346.0(M+H)、344.0(M−H)。
テトラヒドロフラン(20mL)中の2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−(4−ジメチル−アミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−プロペノンおよび2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−プロペノン(110mg、0.31mmol)の混合物(1:1)に、炭酸水素ナトリウム(39mg、0.46mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(32mg、0.46mmol)を加え、その混合物を、80℃まで加熱した。5時間後、p−トルエンスルホン酸(触媒量)を加え、この反応混合物を、さらに4時間加熱した。その溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。濃縮すると、琥珀色油状物が得られた。分取逆相クロマトグラフィーにかけると、{3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}−ジメチル−アミン(3.0mg、収率3%)が得られた。
(実施例47)
5−ブロモ−1−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(600mg、3.06mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に、室温で、NaH(246mg、6.12mmol)を加えた。その懸濁液を30分間撹拌した後、塩化メタンスルホニル(540mg、4.80mmol)を加えた。その溶液を、室温で、さらに30分間撹拌し、そして水(50mL)に注いだ。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、(2×30mL)、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、そして濾過し、その濾液を真空下にて蒸発させて、白色固形物(780mg、93%)を得た。その粗生成物を、次の工程に直接使用した。LC/MS:Rt 3.26分間;(m/e=275.0、276.9(M+H、M+2+H)。
5−ブロモ−1−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(140mg、0.51mmol)および4−ピリジニルボロン酸(125mg、1.02mmol)のDMF(4mL)溶液に、Na2CO3水溶液(2M、1.3mL、2.6mmol)を加えた。次いで、この懸濁液に、N2雰囲気下にて、PdCl2(dppf)(20mg、0.025mmol)を加えた。次いで、フラスコを隔壁で覆い、80℃で9時間加熱し、そして水に注いだ。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そしてMeOH(10mL)に再溶解した。このメタノール溶液に、6N NaOH溶液(2mL)を加え、得られた塩基性反応混合物を、50℃で、3加熱した。このMeOHを蒸発させた後、その水性残渣を、6N HClで、pH=2まで酸性化した。沈殿物を濾過により除き、そして2N HClで洗浄した。次いで、酸性濾液を飽和NaHCO3溶液で中和した。その粗生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そして直接使用するために、ポンプで乾燥した(60mg、0.31mmol)。LC/MS:Rt 1.96分間;m/e 196.1(M+H)。
3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−5−ピリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(57)
方法Aを使用することにより、5−ピリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(60mg、0.31mmol)を3−(4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル)−5−ピリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(60mg、0.16mmol)に変換した。
5−ブロモ−1−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.40g、5.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.42g、5.6mmol)およびKOAc(15.3mmol)のジオキサン(30mL)溶液に、N2雰囲気下にて、PdCl2(dppf)(250mg、0.31mmol)を加えた。その溶液を、80℃で、3時間加熱した。蒸発させて溶媒を除去し、その残渣をヘキサン(50mL)に吸収させ、そして沈殿物を濾過により集めた。その粗褐色固形物を、精製することなく、使用した。
1−メタンスルホニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(300mg、0.93mmol)および2−ブロモピリジン(150mg、0.95mmol)のDMF(3mL)溶液に、Na2CO3水溶液(2M、1.9mL、3.8mmol)を加えた。次いで、この懸濁液に、N2雰囲気下にて、PdCl2(dppf)(60mg、0.075mmol)を加えた。次いで、フラスコを隔壁で覆い、80℃で9時間加熱し、そして水(30mL)に注いだ。その水溶液を、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。得られた残渣をMeOH(10mL)に溶解し、そして50℃で、3時間にわたって、6N NaOH溶液(2mL)で処理した。このMeOHを蒸発させた後、その水性残渣を、6N HClで、pH=8まで酸性化した。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして直接使用するために、ポンプで乾燥した(100mgの灰白色固形物、0.51mmol)。MS(ES+):m/e=196.1(M+H);LC:2.04分間。
方法Aを使用することにより、5−ピリジン−2−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100mg、0.51mmol)を3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−5−ピリジン−2−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(50mg、0.13mmol)に変換した。
5−ブロモ−3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(これは、方法Aにより調製した、50mg、0.13mmol)および5−ピリミジンボロン酸(33mg、0.27mmol)のDME(1mL)溶液に、飽和NaHCO3(1.2M、0.54mL、0.65mmol)およびトリ−第三級ブチルホスフィン(27mg、0.13mmol)を加えた。触媒であるPdCl2(dppf)(5mg、0.006mmol)を加えている間、その懸濁液を、N2雰囲気下にて、撹拌した。次いで、その反応混合物を、80℃で、5時間加熱し、そして酢酸エチルで希釈した。濾過により無機塩を除去し、その濾液を蒸発させ、そしてHPLCで精製して、灰白色固形物(5.0mg、0.013mmol、10%)として、所望生成物を得た。
7−アザインドール(2.0g、16.93mmol)の乾燥DME(60mL)溶液に、m−CPBA(70%)(6.3g、25.55mmol)を加えた。得られた黄色溶液を、室温で、2時間撹拌し、その間、その生成物を沈殿させた。この混合物を冷却し、その黄色生成物を濾過により単離し、そしてエーテルで洗浄した。この黄色固形物の水(60mL)懸濁液を、飽和K2CO3溶液で、pH9まで塩基化した。次いで、その溶液を、冷蔵庫にて、週末にわたって冷却した。濾過により白色沈殿物を集め、その濾液を半分蒸発させ、そして再度冷却して、この結晶化手順を繰り返した。沈殿物を合わせ、そして次の反応のためにポンプで乾燥した(1.5g、11.2mmol、66%)。MS(ES+):m/e=135.1(M+H);LC:1.37分間。
工程B:6−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸エチルエステル
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド(500mg、3.73mmol)およびHMDS(600mg、3.72mmol)の乾燥THF溶液に、室温で、クロロギ酸エチル(1.0g、9.21mmol)を滴下した。その溶液を、室温で、1時間撹拌し、そして蒸発させた。その残渣を酢酸エチルに吸収させ、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄した。蒸発させた後、その粗生成物をフラッシュカラムで精製して、無色油状物(600mg、72%)を得た。MS(ES+):m/e=225.1(M+H);LC:3.29分間。
工程C:6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
6−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボン酸エチルエステル(400mg、1.78mmol)のMeOH(35mL)溶液に、1N NaOH(13mL)を加えた。その溶液を、室温で、6時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣を飽和NaHCO3で中和し、得られた沈殿物を、濾過により集めた。水で洗浄した後、その固形物を、直接使用するために、ポンプで乾燥した(260mg、1.71mmol、96%)。MS(ES+):m/e=153.1(M+H);LC:2.85分間。
1−(6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エタノン
方法Aで記述したフリーデル・クラフツは反応を使用して、6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(250mg、1.64mmol)を、1−(6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エタノンに変換した。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−(6−ピロリジン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン
1−(6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エタノン(100mg、0.29mmol)およびピロリジン(1mL)のNMP(2mL)溶液を、封管中にて、マイクロ波で、220℃で、15分間加熱した。この溶液を水に注ぎ、そして0.5N HClを加えて、生成物を沈殿させた。その粗生成物を濾過により集め、水で洗浄し、直接使用するために、ポンプで乾燥した(80mg、0.23mmol、79%).MS(ES+):m/e=342.2(M+H);LC:2.92分間。
3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−6−ピロリジン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100)
方法Aで記述したイソオキサゾール形成手順を使用して、2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−(6−ピロリジン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(80mg、0.23mmol)を、3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−6−ピロリジン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(22mg、0.06mmol、26%)に変換した。
DMF(5mL)中の5−ブロモ−1−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(300mg、1.1mmol)、PdCl2(dppf)(55mg、0.07mmol)およびピロリジン(2mL)の混合物に、COバルーンを充填した。その系を真空で2回脱気した後、6時間にわたって、80℃まで加熱した。その溶液を冷却し、そして水に注いだ。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、(3×50mL)、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして真空蒸発させて溶媒を除去した。その粗生成物を、2時間にわたって、MeOH中の6N NaOHで処理した。蒸発させてMeOHを除去した。その水溶液を、6N HClで、pH8まで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして真空蒸発させて溶媒を除去して、黄色固形物(80mg、0.37mmol、34%)を得、これを、次の工程に直接使用した。MS(ES+):m/e=216.1(M+H);LC:2.18分間。
方法Aを使用することにより、ピロリジン−1−イル−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタノン(80mg、0.37mmol)を、{3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ピロリジン−1−イル−メタノン(20.0mg、0.05mmol、14%)に変換した。
(実施例106)
5−ブロモ−7−アザインドール(2.0g、10.1mmol)のDCM(50mL)溶液に、AlCl3(6.8g、51.0mmol)を加えた。その懸濁液を、室温で、10分間撹拌し、そして塩化トリクロロアセチル(2.8g、15.40mmol)をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、氷水に注いだ。この水溶液をDCMで3回抽出し、有機層を合わせ、そして蒸発させた。その粗固形物をTHF(50mL)に溶解し、そして室温で、6時間にわたって、水(25mL)およびトリエチルアミン(5mL)で処理した。次いで、蒸発させて溶媒を除去し、得られた固形物を1N HCl溶液に注いだ。その粗生成物を濾過により集め、そして水で洗浄した。ポンプで一晩乾燥した後、白色固形物を得た(2.4g、9.96mmol)。MS(ES+):m/e=241.0(M+H);LC:2.7分間。
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸(950mg、3.94mmol)のDCM(20mL)およびDMF(0.1mL)懸濁液に、塩化オキサリル(600mg、4.72mmol)をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、1時間撹拌した。次いで、この懸濁液に、2,3−ジフルオロフェニルアミン(610mg、4.72mmol)およびトリエチルアミン(800mg、7.91mmol)のDCM(5mL)溶液を加えた。その反応物を、室温で、2時間保持した。次いで、溶媒を蒸発させ、その残渣を水で洗浄し、そして直接使用するために乾燥した。MS(ES+):m/e=352(M+H);LC:3.5分間。
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アミド(300mg、0.85mmol)のトルエン(6mL)溶液に、Lawesson試薬(210mg、0.52mmol)を加えた。その懸濁液を、還流下にて、14時間加熱した。蒸発させて溶媒を除去し、その残渣を、次の反応のために、ポンプで乾燥した。MS(ES+):m/e=368(M+H);LC:3.6分間。
上で得た粗製物質を、エタノール(5mL)およびDCM(5mL)の共溶媒に溶解した。室温で、ヒドラジン(2mL)を加えた。その溶液を、室温で、4時間撹拌し、そして蒸発させた。その残渣をNaHCO3水溶液に注ぎ、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した。その粗生成物をオルトギ酸トリエチル(5mL)に溶解した。この溶液に、0℃で、HCOOH(1mL)を加えた。その反応物を室温まで温め、そして一晩そのままにした。蒸発させて溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチル(50mL)に吸収させ、そしてNaHCO3水溶液で洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を蒸発させて、黄色固形物(120mg、0.32mmol)として、所望のトリアゾールを得た。
方法Dで記述したスズキ手順を使用することにより、上で得た粗生成物(50mg、0.13mmol)を、(4−{3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−フェニル)−ジメチル−アミン(19mg、0.05mmol)に変換した。
(実施例121)
5−ブロモ−アザインドール(1g、5.1mmol)、1−ビニルトリアゾール(600mg、6.3mmol)およびトリエチルアミン(5mL)の混合物を、DMF(25mL)に溶解した。その溶液をN2ガスで処理し、そしてPdCl2(dppf)(250mg、0.3mmol)を加えた。その反応物を、撹拌しつつ、120℃で、16時間加熱し、そして真空下にて蒸発させた。その残渣であるDMF溶液を水に注ぎ、濾過し、固形物エーテルで洗浄した。ポンプで一晩乾燥した後、その粗固形物を次の反応に直接使用した(800mg、3.8mmol)。MS(ES+):m/e=212.1(M+H);LC:2.2分間。
上で得た粗製物質(300mg、1.42mmol)を、MeOH(15mL)に溶解した。その溶液を、Pd/C(10%、50mg)の存在下にて、4時間にわたって、水素バルーンで処理した。セライトで濾過することにより触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、その残渣(200mg、0.94mmol)を、次の使用のために、ポンプで乾燥した。MS(ES+):m/e=214.1(M+H);LC:0.5分間。
方法Aを使用して、上で得た粗生成物(200mg、0.94mmol)を、3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−5−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(108mg、0.27mmol)に変換した。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(200mg、0.73mmol)の乾燥THF(5mL)溶液に、−78℃で、LiHDMS(THF中で1.0M、2.2mL、2.2mmol)を加えた。その混合物を、この温度で、1.5時間撹拌し、そして塩化アセチル(170mg、2.2mmol)を加えた。この反応物を室温まで温め、さらに2時間撹拌を継続した。次いで、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして1N HClで洗浄した。蒸発させた後、その粗生成物をフラッシュカラムで精製して、所望生成物を得、これを、エタノール(10mL)中で、還流下にて、4時間にわたって、NH2OH HCl(100mg、1.44mmol)で処理して、白色固形物として、3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−メチル−イソキサゾール−5−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(45mg、0.14mmol)を得た。
3−[1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(11)
N−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−N’−アミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミジン(これは、方法Gで記述した手順を使用することにより、調製した)(20mg、0.07mmol)を、2N HCl(2mL)に溶解した。0℃で、NaNO2(6mg)の水(1mL)溶液を加えた。その混合物を、0℃で、30分間撹拌し、そして6N NaOHで中和した。濾過により沈殿物を集め、その粗生成物をHPLCで精製して、白色固形物(12mg、0.04mmol)を得た。
(実施例145)
ベンジル−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−シクロヘキサ−3−エニル]−カルバミン酸第三級ブチルエステル
ジオキサン(20mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸4−[ベンジル(第三級ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキセニル(1.66g、3.81mmol、これは、Tetrahedron 53(1997)1391−1402に従って、調製した)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.06g、4.17mmol)、KOAc(1.11g、11.3mmol)およびPdCl2(dppf)(155mg、0.19mmol)の混合物を、室温で、N2下にて、80℃で、15時間脱気し、次いで、濃縮した。その残渣をEtOAcに溶解し、そして水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(FC)(ヘキサン/EtOAc 50:2〜50:5)で精製すると、収率66.1%で、表題生成物(1.04g)が得られた。FIA−MS:m/e=414.3(M+1)。
1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エタノン
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(8.0g、40.6mmol)およびAlCl3(46g、345mmol)のCH2Cl2(100mL)懸濁液に、0℃で、CH2Cl2(150mL)中の2,3−ジフルオロフェニル塩化アセチル(58.1mmol)を加えた。この添加後、冷却浴を除去し、その反応混合物を、室温で、1.5時間撹拌した。その反応物を氷浴で冷却し、その温度を30℃未満で維持しつつ、この反応混合物に、メタノール(100ml)を加えた。この反応混合物を蒸発させ、その残渣を水に懸濁した。真空濾過により固形物を集め、水およびヘキサンで洗浄して、収率98%で、表題化合物(14.03g)を得た。
1−[5−(4−ベンジルアミノ−シクロヘキシル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エタノン
DMF(15mL)中のベンジル−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサ−ボロラン−2−イル)−シクロヘキサ−3−エニル]−カルバミン酸第三級ブチルエステル(820mg、1.98mmol、a)から得た)および1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エタノン(702mg、2.0mmol、b)から得た)、Pd(dppf)Cl2(163mg、0.2mmol)、2.0M Na2CO3水溶液(2mL、4mmol)の混合物を脱気し、そして80℃で、N2下にて、3日間加熱した。この混合物を濃縮した。
ベンジル−(4−3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−シクロヘキサ−3−エニル)−アミン(136)
THF(5mL)中の1−[5−(4−ベンジルアミノ−シクロヘキシル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エタノン(150mg、0.27mmol.調製:下記参照)およびt−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(0.27mL、1.0mmol、Brederck試薬)の混合物を、60℃で、2時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、そして高真空下にて、0.5時間乾燥した。その残渣をエタノール(10mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩化水素(94mg、1.35mmol)および酢酸ナトリウム(1.62mmol)と共に、2.5時間還流した。この混合物を濃縮し、飽和NaHCO3で懸濁し、そして濾過した。その固形物をクロマトグラフィーでさらに精製して、収率38.4%で、50mgの所望生成物を得た。
(4−{3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−シクロヘキサ−3−エニル)−ジメチル−アミン(138)
N−(4−{3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−シクロヘキサ−3−エニル)−メタンスルホンアミド(140)
5−シクロプロピルアゾインドール化合物についての実験:
2:
1−(トルエン−4−スルホニル)−5−ビニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン:
5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、(300mg、0.85mmol)、ビニルボロン酸ジブチルエステル、(184mg、1.0mmol)、炭酸カリウム(420mg、3.0mmol)およびPd(Ph3P)4を、DME(3mL)および水1mL中にて、チューブ中で、窒素下にて混ぜ合わせ、そしてマイクロ波反応器にて、10分間にわたって、130℃まで加熱した。次いで、有機層を分離し、そして蒸発させた。その残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン)で精製して、215mg(85%)の1−(トルエン−4−スルホニル)−5−ビニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た。MS ES+ 299.0。
2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル:
1−(トルエン−4−スルホニル)−5−ビニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(200mg、0.67mmol)およびジアゾ酢酸エチル(730μL、7.0mmol)を、キシレン3mL中にて、混ぜ合わせ、そして30分間にわたって、95℃まで加熱し、次いで、4時間にわたって、115℃まで加熱した。真空下にて溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン)で精製して、シスおよびトランス混合物として、140mg(50%)の2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得た。MS ES+ 385.3
4:
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル:
2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(153mg、0.4mmol)をエタノール2mLに加え、そしてナトリウムエトキシド溶液(約2.68M、300μL、0.8mmol)を加えた。その混合物を、3時間にわたって、70℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして数mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。この混合物をジクロロメタンで抽出し、そして有機層を蒸発させて除いて、85mgのほぼ純粋な2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得、これを、さらに精製することなく、使用した。MS ES+ 231.1
5:
2−{3−[(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アセチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
本書で先に記述した手順と類似の手順を使用して、2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから、調製した。MS ES+ 385.2
6:
2−{3−[(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アセチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸
2−{3−[(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アセチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(130mg、0.33mmol)を、エタノール1mLおよび10%炭酸カリウム溶液1mLに溶解した。その混合物を、約16時間にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、その反応物を、6N HClで、pH約4〜5まで酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。ほぼ純粋な2−{3−[(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アセチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−シクロプロパンカルボン酸を、次の工程で、さらに精製することなく、使用した。MS ES+ 357
7(トランス)および8(シス):
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロプロピル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−エタノン
2−{3−[(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アセチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−シクロプロパンカルボン酸、(93mg、0.26mmol)を、DMF(1mL)中にて、DIEA(67mg、0.52mmol)およびHBTU(113mg、0.3mmol)と混ぜ合わせ、そして室温で、約15分間撹拌した。次いで、N−メチルピペラジン(26mg、0.26mmol)を加え、その反応物を、室温で、4時間撹拌した。このDMFを真空下にて蒸発させ、水を加え、その懸濁液をジクロロメタンで抽出した。真空下にて溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液:5%メタノール/DCM)で精製して、トランス−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロプロピル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−エタノン(35mg、Rf 0.5)およびそのシス異性体(16mg、Rf 0.3)を得た。
トランス−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロプロピル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−プロペノン
本書で先に記述した手順と類似の手順を使用して、トランス−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロプロピル]−1H−ピロロ[2/3−b]ピリジン−3−イル}−エタノンから、トランス−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロプロピル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−プロペノンを調製した。それを単離したが、精製せず、対応するイソオキサゾールに直接変換した。
シス−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロプロピル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−プロペノン
本書で先に記述した手順と類似の手順を使用して、シス−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロプロピル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−エタノンから、シス−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロプロピル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−プロペノンを調製した。それを単離したが、精製せず、対応するイソオキサゾールに直接変換した。
トランス−(2−{3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−シクロプロピル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(142)
本書で先に記述した手順と類似の手順を使用して、トランス−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロプロピル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−プロペノンから、トランス−(2−3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−シクロプロピル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(142)を調製した。それを分取hplcで精製し、そのTFA塩として単離した。LC/MS:Rt 2.29分間;m/e 464.2(M+H)。
シス−(2−{3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−シクロプロピル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(143)
本書で先に記述した手順と類似の手順を使用して、シス−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−1−{5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロプロピル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−プロペノンから、シス−(2−3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−シクロプロピル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(143)を調製した。それを分取hplcで精製し、そのTFA塩として単離した。LC/MS:Rt 2.24分間;m/e 464.2(M+H)
(3−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オンの調製)
(実施例155)
4−[(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アセチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(2,2−ジメトキシ−エチル)−メチル−アミド
アセトニトリル中の2,2,2−トリクロロ−1−{4−[(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アセチル]−1H−ピロール−2−イル}−エタノン(300mg、0.82mmol)および(2,2−ジメトキシ−エチル)−メチル−アミン(116μL、0.900mmol)を5時間加熱した。蒸発させると、299mg(99%)の4−[(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アセチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(2,2−ジメトキシ−エチル)−メチル−アミドが得られた。
3−[(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アセチル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ジオキサン(50mL)中の4−[(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アセチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(2,2−ジメトキシ−エチル)−メチル−アミド(200mg、0.55mmol)に、0℃で、POCl3(50μL、0.55mmol)を加えた。その反応溶液を60℃まで加熱し、そして14時間撹拌した。その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、乾燥した(Na2SO4)。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)にかけると、67mg(収率41%)の表題化合物が得られた。
3−[3−ジメチルアミノ−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アクリロイル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
THF(20mL)中の3−[(2−フルオロ−フェニル)−アセチル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン(67mg、0.22mmol)に、Bredereck試薬(183μL、0.89mmol)を加え、その反応物を、一晩にわたって、80℃まで加熱した。低真空下にて濃縮すると、赤色油状物が得られ、これを、得られたまま、使用した。
テトラヒドロフラン(20mL)中の3−[3−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−フェニル)−アクリロイル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン(79mg、0.22mmol)に、炭酸水素ナトリウム(19mg、0.0.27mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(23mg、0.27mmol)を加え、その混合物を、80℃まで加熱した。5時間後、p−トルエンスルホン酸(触媒量)を加え、この反応混合物を、さらに1時間加熱した。その溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。濃縮すると、琥珀色油状物が得られた。分取逆相クロマトグラフィーにかけると、3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−イル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン(18.6mg、収率25%)が得られた。
(実施例162)
2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−オキソ酢酸エチル
2−フルオロピリジン(1.0mL、11.6mmol)のTHF(30mL)溶液に、−78℃で、窒素下にて、リチウムジイソプロピルアミドのTHF/ヘプタン/エチルベンゼン溶液を加えた。得られた溶液を1.5時間撹拌し、次いで、注射器を経由して、シュウ酸ジエチル(1.89mL、13.9mmol)を滴下した。30分後、得られた溶液をEtOAcで希釈し、そして飽和NH4Clで洗浄し、次いで、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、油状物を得た。クロマトグラフィー(20%〜30%EtOAc:ヘキサン)にかけると、油状物として、0.68g(収率30%)の2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−オキソ酢酸エチルが得られた。
(Z)−エチル−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ヒドラゾノアセテート LC−MS Rt 1.5分間 ES+(212)および
(Z)−イソプロピル−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ヒドラゾノアセテート LC−MS Rt 2.0分間 ES+(226)。
(Z)−エチル−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ヒドラゾノアセテートおよび(Z)−イソプロピル−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ヒドラゾノアセテートの1:2混合物(1.01g、4.96mmol)のNMP(12mL)溶液を、3つの5mLマイクロ波容器に分割し、次いで、250℃で、5分間加熱した。その反応物を合わせ、EtOAcおよび水で希釈し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、そして乾燥状態まで濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、4:1〜1:1のEtOAc:ヘキサン)にかけると、ピンク色固形物として、0.59g(収率65%)の以下の2:1混合物が得られた:
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸エチル LC−MS Rt 2.1分間 ES+(192.1)、ES−(190.1)および
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸イソプロピル LC−MS Rt 2.4分間 ES+(206.1)、ES−(204.2)。
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エタノン
2,3−ジフルオロフェニル酢酸(236mg、1.4mmol)のTHF溶液に、0℃で、リチウムビス−トリメチルシリルアミドのTHF溶液3.85mL(3.85mmol)を加えた。次いで、得られた溶液を、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸エチルおよび1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸イソプロピル(104mg、0.55mmol)の2:1混合物のTHF溶液に加えた。得られた混合物を、75℃で、3時間加熱した。その反応の進行は、TLCおよびHPLCでモニターし、そして飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して、137mg(収率91%)の2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エタノンを得た。LC−MS Rt=3.3分間 ES+(274.0)ES−(272.1)
(実施例166)
METHOD OF BREDERECKSに従って、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)エタノン(137mg、0.5mmol)を反応させて、112mg(収率40%)の3−(4−(2,3−ジフルオロフェニル)イソキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3、4−b]ピリジンを得た。
5−ブロモ−2−フルオロピリジンで出発して、3−(4−(2,3−ジフルオロフェニル)イソキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの調製について記述した方法に従って、5−ブロモ−3−(4−(2,3−ジフルオロフェニル)イソキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを調製した。
METHOD FOR SUZUKI COUPLINGに従って、3−(4−(2,3−ジフルオロフェニル)イソキサゾール−5−イル)−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを調製し、3.8mg(収率13%)を得た。
(c−Metの阻害についてのKiの決定)
標準的な共役酵素系を使用して、c−Metキナーゼ活性を阻害する化合物の能力について、化合物をスクリーニングした(Foxら,Protein Sci.1998,7,2249)。100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび1.5% DMSOを含む溶液中で、反応を実施した。上記アッセイにおける最終基質濃度は、200μM ATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および10μM ポリGluTyr(Sigma Chemical Company,St.Louis)であった。反応を、30℃および80nM c−Metにて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸塩、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼ、および10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼであった。
(GSK−3阻害アッセイ)
標準的な共役酵素系を使用して、GSK−3β(AA 1−420)活性を阻害する本発明の化合物の能力について、その化合物をスクリーニングした(Foxら,Protein Sci.1998,7,2249)。100mM HEPES (pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび1.5% DMSOを含む溶液中で、反応を実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、20μM ATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および300μM ペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応を、30℃および20nM GSK−3bにて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸塩、300μM NADH、30μg/mlピルビン酸キナーゼ、および10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼであった。
(JAK3阻害アッセイ)
G.R.Brownら,Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,vol.10,pp575−579により記載される方法により、以下の様式でJAK3の化合物の阻害をアッセイした。事前に4℃にてポリ(Glu、Ala、Tyr)(6:3:1)で被覆し、次いでリン酸緩衝化生理食塩水および0.005%Tween(PBST)で洗浄したMaxisorbプレートに、2mM ATP、5mM MgCl2および化合物のDMSO溶液を添加した。JAK酵素により反応を開始し、そのプレートを60分間30℃にてインキュベートした。次いで、プレートを、PBSTで洗浄し、100mLのHRP連結4G10抗体を添加し、そしてプレートを90分間30℃にてインキュベートした。そのプレートをPBSTでもう一度洗浄し、100mLのTMB溶液を添加し、そしてそのプレートを、さらに30分間30℃にてインキュベートした。硫酸(1Mで100mL)を添加して反応を停止し、そのプレートを450nmで読み出し、分析のための光学密度を得てIC50値を決定した。
(SYK酵素アッセイ)
標準的な共役酵素系を使用して、SYKを阻害する化合物の能力について、その化合物をスクリーニングした(Foxら,Protein Sci.1998,7,2249)。100mM HEPES (pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTTおよび1.5% DMSO中で、反応を実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、200μM ATP(Sigma chemical Co.)および4μM ポリGlu−Tyrペプチド(Sigma Chemical Co.)であった。アッセイを、30℃および200nM SYKにて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸塩、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼ、および10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼであった。
(KDR酵素アッセイ)
標準的な共役酵素系を使用して、KDRを阻害する本発明の化合物の能力について、その化合物をスクリーニングした(Foxら,Protein Sci.(1998),7,2249)。200mM HEPES 7.5、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTTおよび1.5% DMSOの混合物中で、アッセイを実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、300μM ATP(Sigma Chemicals)および10μM ポリE4Y(Sigma)であった。アッセイを、37℃および30nM KDRにて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸塩、200μM NADH、30μg/mlピルビン酸キナーゼ、および10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼであった。
(FLT−3の阻害)
放射性フィルタ結合アッセイ(radiometric filter−binding assay)を使用してFLT−3活性を阻害する本発明の化合物の能力について、その化合物をスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ(Glu、Try)4:1(pE4Y)への33Pの取り込みをモニタリングする。100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01% BSAおよび2.5% DMSOを含む溶液中で、反応を実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、90μM ATPおよび0.5mg/mL pE4Y(両方ともSigma Chemicals,St Louis,Mo)であった。化合物の最終濃度は、一般に0.01と5μMとの間である。代表的には、試験化合物の10mM DMSOストックからの連続希釈物の調製により、12点の滴定を行った。室温で反応を実施した。
(FMSの阻害)
放射性フィルタ結合アッセイを使用してFMS活性を阻害する本発明の化合物の能力について、その化合物をスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ(Glu、Try)4:1(pE4Y)への33Pの取り込みをモニタリングする。100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01% BSAおよび2.5% DMSOを含む溶液中で、反応を実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、90μM ATPおよび0.5mg/mL pE4Y(両方ともSigma Chemicals,St Louis,MO)であった。化合物の最終濃度は、一般に0.01μMと5μMとの間である。代表的には、試験化合物の10mM DMSOストックからの連続希釈物の調製により、12点の滴定を行った。室温で反応を実施した。
(c−KITの阻害)
放射性フィルタ結合アッセイを使用してc−KIT活性を阻害する本発明の化合物の能力について、その化合物をスクリーニングする。このアッセイは、基質ポリ(Glu、Try)4:1(pE4Y)への33Pの取り込みをモニタリングする。100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01% BSAおよび2.5% DMSOを含む溶液中で、反応を実施する。アッセイにおける最終基質濃度は、700μM ATPおよび0.5mg/mL pE4Y(両方ともSigma Chemicals,St Louis,MO)であった。化合物の最終濃度は、一般に0.01μMと5μMとの間である。代表的には、試験化合物の10mM DMSOストックからの連続希釈物の調製により、12点の滴定を行った。室温で反応を実施した。
(AUR−2の阻害)
標準的な共役酵素アッセイを使用して、AUR−2を阻害する本発明の化合物の能力について、その化合物をスクリーニングした(Foxら,(1998)Protein Sci.7,2249)。0.1M HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM ホスホエノールピルビン酸塩、300mM NADH、30mg/mlピルビン酸キナーゼ、10mg/ml乳酸デヒドロゲナーゼ、40mM ATP および800μMペプチド(LRRASLG,American Peptide,Sunnyvale,CA)を含むアッセイストック緩衝液に、本発明の化合物のDMSO溶液を加えて、30μMの最終濃度にする。得られた混合物を、30℃にて10分間インキュベートする。10μLのAurora−2ストック溶液を加えて、アッセイ中で70nMの最終濃度を得ることにより、反応を開始した。BioRad Ultramarkプレートリーダー(Hercules,CA)を使用して、30℃にて5分間の読み取り時間にわたって、340nmにおける吸収をモニタリングすることにより、反応速度を得る。インヒビター濃度の関数として、その速度データから、Ki値を決定する。
(TAK−1阻害アッセイ)
放射性フィルタ結合アッセイを使用してTAK1Aキナーゼ活性を阻害する本発明の化合物の能力について、その化合物をスクリーニングした。緩衝液A(100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2)、25mM NaCl、2mM DTT、および1.5% DMSOを含む溶液において、反応を実施した。アッセイにおける最終基質濃度は、50μM ATP(50Ci/molの最終比活性についての非標識ATP(Sigma Chemicals,St Louis,Mo)と、33P−標識ATP(PerkinElmer Life Sciences,Boston,MA)との混合物)、および12μMウシミエリン塩基性タンパク質(MBP,Vertex Pharmaceuticals,Cambridge,MA)であった。20nM TAK1A−TAB融合タンパク質を使用して周囲温度(約20℃)にて、反応を実施した。これらの条件下で、反応の程度(extent)は、2時間の間、時間とともに線形的であった。
Claims (43)
- 式Iの化合物:
Wは、CHまたはNであって、ここで該Hは、必要に応じて(C1〜C6)−アルキルまたはNH2で置き換えられ;
環Bは、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、あるいは複素環式環であり、該環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;
R1は:
必要に応じて置換された6〜10員のアリール環、または5〜10員のヘテロアリール環であって、該環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、環、
6〜10員のアリール環または5〜10員のヘテロアリール環で置換された−(C1〜C4脂肪族)、あるいはC3〜C8脂環式環、または複素環式環であって、該環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し、各々の脂肪族および各環は、必要に応じて置換されている、脂肪族または環、あるいは、
必要に応じて置換されたC3〜C8脂環式、
であり;
環Aは、以下:
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて1つ以上のR3基で置換され、ここでR3は、ハロゲン;−B(OH)2;−RO;−ORO;−SRO;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;−CO2(C1〜4脂肪族);必要に応じて置換された5〜6員の複素環式環;必要に応じてROで置換されたフェニル:必要に応じてROで置換された−O(フェニル);必要に応じてROで置換された−(CH2)1〜2(フェニル);必要に応じてROで置換された−CH=CH(フェニル);−NO2;−CN;−NHRO;−N(RO)2;−NROC(O)RO;−NROC(S)RO;−NROC(O)N(RO)2;−NROC(S)N(RO)2;−NROCO2RO;−NRONROC(O)RO;−NRONROC(O)N(RO)2;−NRONROCO2RO;−C(O)C(O)RO;−C(O)CH2C(O)RO;−CO2RO;−C(O)RO;−C(S)RO;−C(O)N(RO)2;−C(S)N(RO)2;−OC(O)N(RO)2;−OC(O)RO;−C(O)N(ORO)RO;−C(NORO)RO;−S(O)2RO;−S(O)3RO;−SO2N(RO)2;−S(O)RO;−NROSO2N(RO)2;−NROSO2RO;−N(ORO)RO;−C(=NH)−N(RO)2;または−(CH2)0〜2NHC(O)RO、であり;
ROの各々の独立した出現例は、水素、C1〜6脂肪族、5〜10員のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル、−O(フェニル)、−CH2(フェニル)、5員の複素環式環から選択され;
ROの各々の基は、必要に応じてJで置換され、ここで、Jは、アリール、フェニル、ヘテロアリール、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、NH(CH2)フェニル、ハロゲン、−NHSO2(C1〜4)脂肪族、−NHCO2(C1〜4脂肪族)、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、−CO(5〜6員の複素環式環)、5〜6員の複素環式環、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)であるか、あるいは、
Jの各々の基は、必要に応じてJ’で置換され、J’は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、NH(CH2)フェニル、ハロゲン、−NHSO2(C1〜4脂肪族)、−NHCO2(C1〜4脂肪族)、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、−CO(5〜6員の複素環式環)、5〜6員の複素環式環、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)であり、J’基の各々は、必要に応じてC1〜4脂肪族、ハロゲンで置換され、該J’のC1〜4脂肪族基の各々は、非置換であり;
2つのROは、各々が結合している1個または複数の原子と一緒になって、5〜8員の複素環式環、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは3〜8員のシクロアルキル環を形成し、該環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じてR3、=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)、または=NR*で置換され、
各々のR*は、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族から独立して選択され、ここで、該R*の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、5〜6員の複素環式環、ヘテロアリール、アリール、NH2、NHSO2R*、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO(5〜6員の複素環式環)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)から選択され、該R*のC1〜4脂肪族基の各々は非置換であり;そして
非芳香族の複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて、−(C1〜6脂肪族)2、−R+、−N(R+)2、−C(O)R+、−CO2R+、−C(O)C(O)R+、−C(O)CH2C(O)R+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2、または−NR+SO2R+で置換され;
R+は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−(O)フェニル、必要に応じて置換された−CH2(フェニル)、必要に応じて置換された−(CH2)1〜2(フェニル);必要に応じて置換された−CH=CH(フェニル);あるいは非置換の5〜6員のヘテロアリール環、または複素環式環であって、該環は、酸素、窒素または硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有し、ここで、R+の該脂肪族基または該フェニル環上の必要に応じた置換基は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)から選択され、該R+のC1〜4脂肪族基の各々は、非置換であるか、あるいは、
2つのR+は、各々が結合している1個または複数の原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは3〜8員のシクロアルキル環を形成し、該環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、化合物。 - 式Iの化合物:
Wは、CH、CNH2、またはNであり;
環Bは、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環であって、該環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;
環Bは、必要に応じて1つ以上のオキソ、ハロゲン、−OH、−ORO、−NHRO、N(RO)2、5〜6員の複素環式環、−COO(C1〜4脂肪族)、−B(OH)2、−CO(5〜6員の複素環式環)、アリール、ヘテロアリール、およびROで置換され、
各々のROは、Hであるか、あるいは必要に応じてフェニル、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、NH(CH2)フェニル、N(C1〜4脂肪族)2、ヘテロアリール、−NHSO2(C1〜4脂肪族)、ハロゲン、必要に応じて置換された−CO(5〜6員の複素環式環)、必要に応じて置換された5〜6員の複素環式環、COO脂肪族、およびOHで独立して置換されたC1〜6脂肪族であり;
R1は、0〜3個の窒素原子を有する必要に応じて置換された6員のアリール環またはヘテロアリール環、(C1〜4脂肪族)−アリール環、C1〜C6脂肪族であり、
R1は、1つ以上のハロゲンまたは−OROで必要に応じて置換され、ここで、各々のROは、C1〜4脂肪族であり;
環Aは、以下:
ここで、環Aは、必要に応じてオキソ、−OH、NH2、または−CH3で置換され;そして
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて1つ以上のハロゲン;−RO;−ORO;−SRO;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;必要に応じてROで置換されたフェニル:必要に応じてROで置換された−O(フェニル);必要に応じてROで置換された−(CH2)1〜2(フェニル);必要に応じてROで置換された−CH=CH(フェニル);−NO2;−CN;−N(RO)2;−NROC(O)RO;−NROC(S)RO;−NROC(O)N(RO)2;−NROC(S)N(RO)2;−NROCO2RO;−NRONROC(O)RO;−NRONROC(O)N(RO)2;−NRONROCO2RO;−C(O)C(O)RO;−C(O)CH2C(O)RO;−CO2RO;−C(O)RO;−C(S)RO;−C(O)N(RO)2;−C(S)N(RO)2;−OC(O)N(RO)2;−OC(O)RO;−C(O)N(ORO)RO;−C(NORO)RO;−S(O)2RO;−S(O)3RO;−SO2N(RO)2;−S(O)RO;−NROSO2N(RO)2;−NROSO2RO;−N(ORO)RO;−C(=NH)−N(RO)2;または−(CH2)0〜2NHC(O)ROで置換され;
ROの各々の独立した出現例は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族、必要に応じて置換された5〜9員のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル、−(O)フェニル、−CH2(フェニル)、必要に応じて置換された−O(5〜6員の複素環式環)、または必要に応じて置換された−CH2(5〜6員の複素環式環)から選択され;
ROの脂肪族基は、必要に応じてNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)で置換され、該ROのC1〜4脂肪族基の各々は、非置換であるか、あるいは、
2つのROは、各々が結合している1個または複数の原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは3〜8員のシクロアルキル環を形成し、該環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じて、=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)、複素環式環、−OH、−CH2OH、NHR*、N(R*)2、CO(複素環式環)、R*、NHSO2R*または=NR*で置換され、
各々のR*は、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族から独立して選択され、該R*の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、5〜6員の複素環式環、ヘテロアリール、アリール、NH2、NHSO2R*、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO(5〜6員の複素環式環)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)から選択され、ここで該R*のC1〜4脂肪族基の各々は、非置換であり;そして
非芳香族の複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて−(C1〜C6脂肪族)2、−R+、−N(R+)2、−C(O)R+、−CO2R+、−C(O)C(O)R+、−C(O)CH2C(O)R+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2、または−NR+SO2R+で置換され;
R+は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−(O)フェニル、必要に応じて置換された−CH2(フェニル)、必要に応じて置換された−(CH2)1〜2(フェニル);必要に応じて置換された−CH=CH(フェニル);あるいは非置換の5〜6員のヘテロアリール環、または複素環式環であって、該環は、酸素、窒素または硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有し、ここで、該R+の脂肪族基またはフェニル環上の必要に応じた置換基は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)、またはハロ(C1〜4脂肪族)から選択され、該R+のC1〜4脂肪族基の各々は、非置換であるか、あるいは、
2つのR+は、各々が結合している1個または複数の原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環、あるいは3〜8員のシクロアルキル環を形成し、該環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、化合物。 - 式Iの化合物:
Wは、CH、CNH2、またはNであり;
環Bは、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環であって、該環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;
環Bは、必要に応じて1つ以上のオキソ、ハロゲン、−OH、−ORO、−NHRO、N(RO)2、5〜6員の複素環式環、−COO(C1〜4脂肪族)、−B(OH)2、−CO(5〜6員の複素環式環)、アリール、ヘテロアリール、およびROで置換され、
各々のROは、Hであるか、あるいは必要に応じてフェニル、NH2、NH(CH2)フェニル、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ヘテロアリール、COO脂肪族、−NHSO2(C1〜4脂肪族)、ハロゲン、必要に応じて置換された−CO(5〜6員の複素環式環)、必要に応じて置換された5〜6員の複素環式環、およびOHで独立して置換されたC1〜6脂肪族であり;
R1は、0〜3個の窒素を有する必要に応じて置換された6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、
R1は、必要に応じて1つ以上のハロゲンまたは−OROで置換されており、ここで、各々のROは、C1〜4脂肪族であり;
環Aは、以下:
ここで、環Aは、必要に応じてオキソ、−OH、NH2、または−CH3で置換されており;そして
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて1つ以上のハロゲン;−RO;−ORO;−CN;−NO2;−N(RO)2;−NROC(O)RO;−C(O)N(RO)2;−S(O)2RO;または−NROSO2ROで置換されており;
ROの各々の独立した出現例は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族、必要に応じて置換された6〜9員のヘテロアリール環または複素環式環、あるいは必要に応じて置換された−CH2(5〜6員の複素環式環)から選択され;
ROの脂肪族基は、必要に応じてN(非置換のC1〜4脂肪族)2で置換されており、
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じて、=O、複素環式環、NHR*、N(R*)2、NHSO2R*、CO(複素環式環)、CH2OH、OH、および−R*で置換されており、ここで、各々のR*は、Hであるか、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり;
該R*の脂肪族基の必要に応じた置換基は、5〜6員の複素環式環およびアリールから選択され;そして
非芳香族の複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて(C1〜6脂肪族)2、−R+、−C(O)R+で置換され;
R+は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族であり、ここで、該R+の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、CNである、化合物。 - 式Iの化合物:
Wは、CH、CNH2、またはNであり;
環Bは、必要に応じて置換された5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環であって、該環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し;
環Bは、必要に応じて1つ以上のオキソ;クロロ;ブロモ;フルオロ;−CH2OH;−OH;−OCH3;CH3;−NHCH3;−NHCH2CH3;−N(CH3)2;−NH−CH2−テトラヒドロフラニル、ピロリジニル;ピペリジニル;ピラゾリル;−COO(CH3);−B(OH)2;フェニル;ベンジル;ピリジニル(pyrindinyl);ピリミジニル;イミダゾリル;H;シクロプロピル;シクロヘキシル;シクロヘキセニル;−CH2CH3;−CH2N(CH3)2;N(CH3)2で置換されたプロピニル;エテニル;トリアゾリルで置換されたエテニル;−CH2CH2−トリアゾリル;NH(CH3);NH(CH2)フェニル;N(CH3)2;必要に応じて−SO2(CH3)、−NHSO2(CH3)で置換されたイミダゾ−1,2−e−ピリジニル;必要に応じて置換された−CO(ピペラジニル)または−CO(ピロリジニル)、必要に応じて置換されたモルホリニル、またはトリアゾリル、あるいはOHで置換され;
R1は、0〜3個の窒素を有する必要に応じて置換された6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、
R1は、必要に応じて1つ以上のハロゲン、または−OROで置換され、ここで各々のROは、C1〜4脂肪族であり;
環Aは、以下:
環Aは、必要に応じてオキソ、−OH、NH2または−CH3で置換され;そして
各々のアリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて1つ以上のフルオロ:クロロ;−RO;−ORO;−CN;NO2;−N(CH3)2;−NHCH2CH2N(CH3)2、−NH2、−NHC(O)CH3;−C(O)NH2;−C(O)N(CH3)2、−S(O)2CH3;または−NHSO2CH3で置換され;
ROの各々の独立した出現例は、水素、CH3、−CH2(N(CH3)2、必要に応じて置換されたピリジニル、ピペリジニル、ジアゼパニル、モルホリニル、必要に応じて置換された3,9−ジアザ−ビシクロ[4.2.1]ノナン、ピペラジニルまたはピロリジニル、あるいは必要に応じて置換された−CH2(モルホリニル)、または−CH2(ピペラジニル)から選択され;
各々の脂肪族基、またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族の複素環式環は、必要に応じて、=O、ピロリジニル、OH、NHベンジル、NH2、および−CO(ピペラジニル)で置換され;そして
非芳香族複素環式環の各々の窒素は、必要に応じて−CH3、−(CH3)2、−H、−CH2CH3、−C(O)CH2CN、−C(O)CH3で置換される、化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、環Bは、必要に応じて置換された5員のヘテロアリール環であり、該環は、1個の窒素、ならびに窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を有する、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、環Bは、1〜3個の窒素を有する必要に応じて置換された6員のヘテロアリール環である、化合物。
- 請求項7に記載の化合物であって、環Bは、必要に応じて置換されたピリド環である、化合物。
- 請求項7に記載の化合物であって、環Bは、必要に応じて置換されたピリド環である、化合物。
- 請求項7に記載の化合物であって、環Bは、必要に応じて置換されたピラジノ環である、化合物。
- 請求項7に記載の化合物であって、環Bは、必要に応じて置換されたピリダゾ環である、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、環Bは、必要に応じて置換されたフェニル環である、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、R1は、必要に応じて置換されたフェニル環である、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、R1は、必要に応じて置換されたピリジル環またはピリミジニル環である、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、環Aは、必要に応じて置換された環であり、該環は、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルから選択される、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、Wは、CHである、化合物。
- 番号33〜155からなる群より選択される、化合物。
- 有効量の請求項2に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物。
- 請求項22に記載の組成物であって、前記化合物は、c−Met、GSK3、JAK、SYK、またはKDRプロテインキナーゼ活性を検出可能に阻害するのに十分な量におけるものである、組成物。
- 治療剤をさらに含む、請求項22に記載の組成物であって、該治療剤は、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害(destructive bone disorder)を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、免疫欠損性障害を処置するための薬剤から選択される、組成物。
- 以下:
(a)患者;または
(b)生物学的サンプル;
においてc−Met、GSK3、JAK、SYK、KDR、FLT−3、c−Kit、Aurora、またはTAK−1キナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、以下:
(a)請求項22に記載の組成物;または
(b)請求項2に記載の化合物;
を該患者に投与するか、またはそれを該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。 - 処置または重篤度の軽減を必要とする患者において、癌もしくは増殖性障害を処置するかまたは癌もしくは増殖性障害の重篤度を軽減する方法であって、以下:
(a)請求項22に記載の組成物;または
(b)請求項2に記載の化合物;
を該患者に投与する工程を包含する、方法。 - 請求項26に記載の方法であって、該方法は、化学療法剤または抗増殖剤から選択されるさらなる治療剤を、前記患者に投与するさらなる工程を包含し、
ここで、該さらなる治療剤は、前記組成物とともに単一の投薬形態で投与されるか、または該組成物とは別個に複数の投薬形態の一部として投与される、方法。 - 処置または重篤度の軽減を必要とする患者において、腎臓癌を処置するか、腎臓癌の重篤度を軽減する方法であって、請求項22に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 処置または重篤度の軽減を必要とする患者において、膠芽腫、胃癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌または肺癌から選択される疾患または状態を処置するかまたは該疾患または状態の重篤度を軽減する方法であって、請求項22に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記疾患または状態は、膠芽腫、乳癌、結腸癌、または肝臓癌である、方法。
- 患者において腫瘍の転移を阻害する方法であって、請求項22に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 処置を必要とする患者においてぜん息を処置する方法であって、請求項22に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- アレルギー性障害、増殖性障害、自己免疫障害、組織移植に関連する状態、炎症性障害、免疫学的に媒介される障害、ウイルス性疾患、または破壊性骨障害から選択される疾患または状態を処置するか、該疾患または状態の重篤度を軽減する方法であって、以下:
請求項22に記載の組成物;または
請求項2に記載の化合物;
を患者に投与する工程を包含する、方法。 - 請求項33に記載の方法であって、化学療法剤または抗増殖剤、アルツハイマー病の処置、パーキンソン病の処置、多発性硬化症(MS)を処置するための薬剤、ぜん息の処置、統合失調症を処置するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、血液障害を処置するための薬剤、免疫欠損性障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで、
該さらなる治療剤は、該処置される疾患について適切であり;そして
該さらなる治療剤は、前記組成物とともに単一投薬形態で投与されるか、または該組成物とは別個に複数の投薬形態の一部として投与される、方法。 - 請求項33に記載の方法であって、前記疾患または状態は癌である、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記癌は、胸部、子宮、子宮頚部、前立腺、精巣、尿路、食道、喉頭、膠芽腫、神経芽腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、肺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化の癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁通過障害、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、毛様細胞、口腔前庭および咽頭(経口)、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ならびに白血病からなる群から選択される、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記疾患または状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、心血管疾患、アレルギー、ぜん息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、AIDS関連の痴呆、筋萎縮側索硬化(AML、ルー・ゲーリグ病)、多発性硬化症(MS)、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流/虚血、および禿頭症から選択される、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記疾患または状態は、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイメガロウイルス、HIV、ヘルペス、乾癬、アテローム性硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患から選択される、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記疾患または状態は、高カルシウム血症、骨粗しょう症、変形性関節症、癌、骨転移、およびパジェット病から選択される、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記疾患または状態は、免疫応答、アレルギー性反応またはI型過敏性反応、およびぜん息、自己免疫疾患、移植拒絶、対宿主性移植片病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化、多発性硬化症、神経変性障害、家族性筋萎縮性側索硬化(FALS)、固形の悪性疾患および血液学的悪性疾患、白血病およびリンパ腫から選択される、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記疾患または状態は、造血性障害、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄性白血病(APL)、および急性リンパ性白血病(ALL)、から選択される、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記疾患または状態は、アレルギー性障害である、方法。
- 請求項42に記載の方法であって、前記疾患または状態は、ぜん息である、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50019903P | 2003-09-04 | 2003-09-04 | |
US52790703P | 2003-12-08 | 2003-12-08 | |
PCT/US2004/029094 WO2005028475A2 (en) | 2003-09-04 | 2004-09-07 | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007504252A true JP2007504252A (ja) | 2007-03-01 |
JP2007504252A5 JP2007504252A5 (ja) | 2011-04-14 |
Family
ID=34381041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006525520A Pending JP2007504252A (ja) | 2003-09-04 | 2004-09-07 | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な組成物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7446199B2 (ja) |
EP (1) | EP1664043B1 (ja) |
JP (1) | JP2007504252A (ja) |
AR (1) | AR045595A1 (ja) |
AT (1) | ATE378337T1 (ja) |
AU (1) | AU2004274404B2 (ja) |
CA (1) | CA2537731A1 (ja) |
DE (1) | DE602004010151T2 (ja) |
DK (1) | DK1664043T3 (ja) |
ES (1) | ES2297498T3 (ja) |
PT (1) | PT1664043E (ja) |
TW (1) | TWI339206B (ja) |
WO (1) | WO2005028475A2 (ja) |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008508304A (ja) * | 2004-07-27 | 2008-03-21 | エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 縮合環ヘテロ環キナーゼ調節因子 |
JP2011524354A (ja) * | 2008-06-13 | 2011-09-01 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | p38キナーゼ阻害剤としてのピロロ[2,3−c]ピリジン誘導体 |
JP2012500233A (ja) * | 2008-08-18 | 2012-01-05 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 7−アザインドール誘導体 |
JP2012509903A (ja) * | 2008-11-25 | 2012-04-26 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | Mlk阻害剤および使用方法 |
JP2013529643A (ja) * | 2010-06-23 | 2013-07-22 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用なピロロピラジン誘導体 |
JP2013534223A (ja) * | 2010-08-04 | 2013-09-02 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
JP2013540783A (ja) * | 2010-11-01 | 2013-11-07 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 7−([1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピロロ[2,3−b]ピラジン誘導体 |
JP2013545818A (ja) * | 2010-12-16 | 2013-12-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | インフルエンザウイルス複製阻害物質 |
JP2014516915A (ja) * | 2011-01-12 | 2014-07-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 5−(1,2,3−トリアゾール−4−イル)−7h−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体 |
WO2015119126A1 (ja) * | 2014-02-04 | 2015-08-13 | 大鵬薬品工業株式会社 | アザインドール誘導体 |
JP2016512543A (ja) * | 2013-03-12 | 2016-04-28 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ジヒドロ−ピロロピリジノンブロモドメイン阻害剤 |
JP2016516823A (ja) * | 2013-04-18 | 2016-06-09 | アーリーン ファーマシューティカルズ エルエルシー | 3,5−(非)置換−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、及び5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン、ITK及びJAK3キナーゼの阻害剤 |
JP2022551299A (ja) * | 2019-10-08 | 2022-12-08 | ハイヘ バイオファーマ カンパニー、リミテッド | Brd4阻害活性を有する化合物、その調製方法および用途 |
Families Citing this family (165)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2213996T3 (es) | 1999-12-08 | 2004-09-01 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Uso de himenialdisina o sus derivados en la fabricacion de medicamentos. |
TWI332943B (en) | 2001-07-10 | 2010-11-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | Taxol enhancer compounds |
TWI297335B (en) | 2001-07-10 | 2008-06-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Taxol enhancer compounds |
TWI252847B (en) | 2001-07-10 | 2006-04-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | Synthesis of taxol enhancers |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
TWI330079B (en) | 2003-01-15 | 2010-09-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | Treatment for cancers |
ES2421139T3 (es) | 2003-07-30 | 2013-08-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias |
US7557113B2 (en) * | 2003-08-26 | 2009-07-07 | Teijin Pharma Limited | Substituted pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives |
EP1694686A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-08-30 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
PL2332940T3 (pl) | 2004-03-30 | 2013-03-29 | Vertex Pharma | Azaindole użyteczne jako inhibitory JAK i innych kinaz białkowych |
AU2005236002A1 (en) | 2004-04-02 | 2005-11-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases |
US20050250829A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
BRPI0512526A (pt) | 2004-06-23 | 2008-03-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | composto, composição farmacêutica, método para tratar um paciente com cáncer e método para preparar um di-sal de bis(tio-hidrazida amida) |
EP2325184A1 (en) * | 2004-06-30 | 2011-05-25 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases |
US7361763B2 (en) | 2004-07-27 | 2008-04-22 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
US7626021B2 (en) | 2004-07-27 | 2009-12-01 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
US7709645B2 (en) | 2004-07-27 | 2010-05-04 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
EP1778669A2 (en) * | 2004-08-18 | 2007-05-02 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
DE602005023333D1 (de) | 2004-10-15 | 2010-10-14 | Takeda Pharmaceutical | Kinaseinhibitoren |
US7795259B2 (en) * | 2004-11-22 | 2010-09-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases |
EP1919882A2 (en) | 2005-02-17 | 2008-05-14 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Isoxazole combretastatin derivatives for the treatment of proliferative disorders |
BRPI0610219A2 (pt) | 2005-04-15 | 2010-06-08 | Synta Pharmaceuticals Corp | métodos de tratamento de um ser humano com cáncer e composição de farmacêutica |
RU2435769C2 (ru) * | 2005-05-20 | 2011-12-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
AU2006254840B2 (en) | 2005-06-08 | 2012-08-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
CN102127078A (zh) | 2005-07-14 | 2011-07-20 | 安斯泰来制药株式会社 | Janus激酶3的杂环类抑制剂 |
JP5071374B2 (ja) | 2005-07-14 | 2012-11-14 | アステラス製薬株式会社 | ヘテロ環ヤヌスキナーゼ3阻害剤 |
WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
EP1935977A4 (en) * | 2005-09-20 | 2009-05-06 | Univ Nihon | TRANSCRIPTIONAL REGULATION OF THE CHAIN OF RECEIVERS HAVING A HIGH AFFINITY FOR IGE |
NZ567133A (en) * | 2005-09-30 | 2011-07-29 | Vertex Pharma | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
US7985756B2 (en) | 2005-10-21 | 2011-07-26 | Braincells Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
US8247556B2 (en) * | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Amgen Inc. | Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles |
WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
EP1966222A2 (en) * | 2005-11-16 | 2008-09-10 | SGX Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolothiazole protein kinase modulators |
PL1962830T3 (pl) * | 2005-12-23 | 2013-08-30 | Glaxosmithkline Llc | Azaindolowe inhibitory kinaz aurora |
TW201412738A (zh) | 2006-01-17 | 2014-04-01 | Vertex Pharma | 適合作為傑納斯激酶(janus kinase)抑制劑之氮雜吲哚 |
ES2622493T3 (es) | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
CA2648250A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
JP2009536667A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス,インコーポレイティド | 5ht受容体介在性の神経新生 |
WO2007134136A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
WO2008006099A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
WO2008021781A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-21 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
JP2010501562A (ja) | 2006-08-21 | 2010-01-21 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 増殖性障害を治療するための化合物 |
WO2008027445A2 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer |
BRPI0716604A2 (pt) | 2006-09-08 | 2013-04-09 | Braincells Inc | combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina |
US20100093670A1 (en) * | 2006-09-14 | 2010-04-15 | Yaming Wu | Compounds for the treatment of angiogenesis |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
US20100120717A1 (en) | 2006-10-09 | 2010-05-13 | Brown Jason W | Kinase inhibitors |
ES2555803T3 (es) | 2006-10-23 | 2016-01-08 | Cephalon, Inc. | Fusión de derivados bicíclicos 2,4-diaminopirimidina como utilizar inhibidores ALK y c-Met |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
SI3034075T1 (sl) | 2006-11-22 | 2018-12-31 | Incyte Holdings Corporation | Imidazotriazini in imidazopirimidini kot inhibitorji kinaze |
EP2124951B1 (en) | 2006-12-21 | 2014-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | 5-cyan0-4- (pyrrolo[2, 3b]pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
GB0702265D0 (en) * | 2007-02-06 | 2007-03-14 | Eisai London Res Lab Ltd | 7-Azaindole derivatives |
AU2008237019A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
AU2008276063B2 (en) | 2007-07-17 | 2013-11-28 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
SI2195293T1 (sl) * | 2007-08-22 | 2014-02-28 | Astrazeneca Ab | Derivati ciklopropil amida |
WO2009064422A2 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Angion Biomedica Corp. | Hepatocyte growth factor pathway activators in fibrotic connective tissue diseases |
US20110282056A1 (en) * | 2008-01-22 | 2011-11-17 | Merck Patent Gmbh | Protein kinase inhibitors and use thereof |
EP2265607B1 (en) | 2008-02-15 | 2016-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases |
ES2546502T3 (es) | 2008-04-16 | 2015-09-24 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | 2,6-Diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o JAK quinasas |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
EP2271631B1 (en) | 2008-04-22 | 2018-07-04 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
NZ589622A (en) | 2008-05-21 | 2012-10-26 | Incyte Corp | Salts of 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same |
US20110130384A1 (en) | 2008-06-25 | 2011-06-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Amide compound |
AU2009274023A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
CA2743134A1 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP5753093B2 (ja) | 2008-12-19 | 2015-07-22 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン誘導体 |
TW201039825A (en) | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
AR078033A1 (es) | 2009-04-03 | 2011-10-12 | Plexxikon Inc | Una dispersion solida, que contiene al compuesto {3-[5-(4-(cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico, composiciones y formulaciones que comprenden a dicha dispersion solida; metodos para fabricar dicha dispersion solida, formas 1 y 2 de |
NZ619259A (en) | 2009-06-17 | 2015-07-31 | Vertex Pharma | Inhibitors of influenza viruses replication |
US8329724B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds |
NZ599866A (en) | 2009-11-06 | 2014-09-26 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
CA2788398C (en) | 2010-02-03 | 2018-02-27 | Incyte Corporation | Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-met inhibitors |
WO2011102793A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Astrazeneca Ab | Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative |
SG183274A1 (en) | 2010-02-18 | 2012-09-27 | Astrazeneca Ab | Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith |
WO2011143425A2 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP2013529200A (ja) | 2010-05-12 | 2013-07-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
JP2013526538A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
WO2011143419A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase |
CN102947272A (zh) | 2010-05-12 | 2013-02-27 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作atr激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物 |
CN103228651A (zh) | 2010-05-12 | 2013-07-31 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作atr激酶抑制剂的化合物 |
EP3450432A1 (en) | 2010-05-17 | 2019-03-06 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued - 3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases |
US8846909B2 (en) | 2010-05-24 | 2014-09-30 | University Of Rochester | Bicyclic heteroaryl kinase inhibitors and methods of use |
EP2635557A2 (en) | 2010-11-01 | 2013-09-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as jak kinase modulators |
EP2649065A1 (en) | 2010-12-09 | 2013-10-16 | Amgen Inc. | Bicyclic compounds as pim inhibitors |
JP2013545816A (ja) | 2010-12-16 | 2013-12-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | インフルエンザウイルス複製阻害物質 |
PE20141360A1 (es) | 2011-02-07 | 2014-10-13 | Plexxikon Inc | Compuestos y metodos para la modulacion de quinasas e indicaciones para los mismos. |
TWI558702B (zh) | 2011-02-21 | 2016-11-21 | 普雷辛肯公司 | 醫藥活性物質的固態形式 |
CA2830780A1 (en) | 2011-03-22 | 2012-09-27 | Amgen Inc. | Azole compounds as pim inhibitors |
CA2832100A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase |
JP2014513687A (ja) | 2011-05-10 | 2014-06-05 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Syk阻害薬としてのピリジルアミノピリジン |
AU2012253885A1 (en) | 2011-05-10 | 2013-10-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as Syk inhibitors |
US9145391B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors |
JP2014520161A (ja) | 2011-06-22 | 2014-08-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用な化合物 |
EP2723747A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
WO2012178125A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
US9012642B2 (en) * | 2011-09-22 | 2015-04-21 | Viiv Healthcare Uk Limited | Pyrrolopyridinone compounds and methods for treating HIV |
US8765751B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-07-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US8853217B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
KR102184246B1 (ko) | 2011-09-30 | 2020-12-01 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Atr 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법 |
WO2013049722A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
IN2014CN02501A (ja) | 2011-09-30 | 2015-06-26 | Vertex Pharma | |
EP2763974B1 (en) | 2011-10-05 | 2016-09-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
WO2013052394A1 (en) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
EP2763975B1 (en) | 2011-10-05 | 2016-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
US8846918B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US8841449B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
WO2013071090A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US8846917B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
US8841450B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
IN2014CN04065A (ja) | 2011-11-23 | 2015-09-04 | Portola Pharm Inc | |
US9815831B2 (en) | 2012-03-30 | 2017-11-14 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of c-Met protein kinases |
AU2013243291B2 (en) | 2012-04-05 | 2018-02-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
WO2013180265A1 (ja) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
DK2904406T3 (en) | 2012-10-04 | 2018-06-18 | Vertex Pharma | METHOD OF DETERMINING THE ATR INHIBITION, INCREASED DNA DAMAGE |
EP2903970A4 (en) | 2012-10-08 | 2016-11-30 | Portola Pharm Inc | SUBSTITUTED PYRIMIDINYL KINASE INHIBITORS |
WO2014062604A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
CN104884059B (zh) | 2012-11-30 | 2018-08-10 | 罗切斯特大学 | 用于hiv/aids治疗的混合谱系激酶抑制剂 |
PT3808749T (pt) | 2012-12-07 | 2023-06-07 | Vertex Pharma | Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis como inibidores da quinase atr para o tratamento de doenças de cancro |
JP2016512815A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体 |
AR096758A1 (es) | 2013-06-28 | 2016-02-03 | Abbvie Inc | Inhibidores cristalinos de bromodominios |
CN105636586B (zh) | 2013-10-03 | 2018-05-29 | 库拉肿瘤学公司 | Erk抑制剂及使用方法 |
BR112016010576B1 (pt) | 2013-11-13 | 2022-05-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Métodos de preparação de inibidores de replicação do vírus da gripe |
ME03460B (me) | 2013-11-13 | 2020-01-20 | Vertex Pharma | Inhibitori replikacije virusa influence |
HUE046727T2 (hu) | 2013-12-06 | 2020-03-30 | Vertex Pharma | Az ATR-kináz inhibitoraként használható vegyület, 2-amino-6-fluoro-N-[5-fluoro-piridin-3-IL]-pirazolo-[1,5-A]-pirimidin-3-karboxamid, ennek elõállítása, különbözõ szilárd formái és ezek radioaktív nyomjelzett származékai |
WO2015094997A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
EP3083559B1 (en) | 2013-12-20 | 2021-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
WO2015095444A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
US9775839B2 (en) | 2014-03-13 | 2017-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors |
CA2945263A1 (en) | 2014-04-09 | 2015-10-15 | Christopher Rudd | Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity |
NZ764151A (en) | 2014-06-05 | 2023-12-22 | Vertex Pharma | Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof |
RU2736219C2 (ru) | 2014-06-17 | 2020-11-12 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ лечения рака с использованием комбинации ингибиторов снк1 и atr |
EP3053927A1 (en) * | 2015-02-05 | 2016-08-10 | Vectura Limited | Novel polymorphs |
JP6704416B2 (ja) | 2015-05-13 | 2020-06-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法 |
MA42422A (fr) | 2015-05-13 | 2018-05-23 | Vertex Pharma | Inhibiteurs de la réplication des virus de la grippe |
AU2016331955B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors |
EP3170822A1 (en) | 2015-11-18 | 2017-05-24 | AGV Discovery | Azaindole derivatives and their use as erk kinase inhibitors |
EP3442972B1 (en) * | 2016-04-15 | 2020-03-04 | AbbVie Inc. | Bromodomain inhibitors |
IL292977A (en) | 2016-09-09 | 2022-07-01 | Incyte Corp | Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy |
US10280164B2 (en) | 2016-09-09 | 2019-05-07 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridone compounds and uses thereof |
WO2018049214A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
TW201811799A (zh) | 2016-09-09 | 2018-04-01 | 美商英塞特公司 | 吡唑并嘧啶化合物及其用途 |
US20180228786A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-16 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
WO2018217766A1 (en) | 2017-05-22 | 2018-11-29 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Kcc2 expression enhancing compounds and uses thereof |
US10428067B2 (en) | 2017-06-07 | 2019-10-01 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation |
WO2019020981A1 (en) * | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Redag Crop Protection Ltd. | PYRAZOLE, ISOTHIAZOLE AND ISOXAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS AGRICULTURAL FUNGICIDES |
US10722495B2 (en) | 2017-09-08 | 2020-07-28 | Incyte Corporation | Cyanoindazole compounds and uses thereof |
JOP20180094A1 (ar) | 2017-10-18 | 2019-04-18 | Hk Inno N Corp | مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز |
EP3305786A3 (de) | 2018-01-22 | 2018-07-25 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel |
US10745388B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-18 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
JP2021515033A (ja) | 2018-02-20 | 2021-06-17 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | がんを治療するためのhpk1阻害剤としてのn−(フェニル)−2−(フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド誘導体及び関連化合物 |
US10752635B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-25 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
US11299473B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-04-12 | Incyte Corporation | Benzimidazole and indole compounds and uses thereof |
WO2019238067A1 (en) * | 2018-06-13 | 2019-12-19 | Beigene, Ltd. | Pyrrolo [2, 3-b] pyridines or pyrrolo [2, 3-b] pyrazines as hpk1 inhibitor and the use thereof |
US10899755B2 (en) | 2018-08-08 | 2021-01-26 | Incyte Corporation | Benzothiazole compounds and uses thereof |
WO2020068729A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Incyte Corporation | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators |
US20220242870A1 (en) * | 2019-05-17 | 2022-08-04 | Voronoi Inc. | Heterocycle-fused pyrimidine derivative and use thereof |
AU2020326703A1 (en) | 2019-08-06 | 2022-02-17 | Incyte Corporation | Solid forms of an HPK1 inhibitor |
EP4212531A1 (en) | 2022-01-14 | 2023-07-19 | AGV Discovery | Azaindole derivatives and their use as erk kinase inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001526287A (ja) * | 1997-12-23 | 2001-12-18 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新たな薬学的に活性な化合物 |
JP2003500404A (ja) * | 1999-05-21 | 2003-01-07 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新たな薬学的に活性な化合物 |
JP2003502420A (ja) * | 1999-06-22 | 2003-01-21 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新たな薬学的に活性な化合物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9423460D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
KR20020030791A (ko) * | 1999-08-12 | 2002-04-25 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | c-JUN N-말단 키나제(JNK) 및 기타의 단백질키나제 억제제 |
CA2417277A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-indolyl-4-phenyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3.beta. |
WO2002083668A1 (en) * | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoxaxole derivatives as inhibitors of src and other protein kinases |
ATE432929T1 (de) * | 2001-06-15 | 2009-06-15 | Vertex Pharma | 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer |
JP4342937B2 (ja) | 2001-07-03 | 2009-10-14 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | SrcおよびLckタンパク質キナーゼの阻害剤としてのイソキサゾールピリミジン |
EP2295433A3 (en) | 2003-03-06 | 2011-07-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | JNK inhibitors |
-
2004
- 2004-09-06 AR ARP040103190A patent/AR045595A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-06 TW TW093127036A patent/TWI339206B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-09-07 AU AU2004274404A patent/AU2004274404B2/en not_active Ceased
- 2004-09-07 EP EP04788606A patent/EP1664043B1/en not_active Not-in-force
- 2004-09-07 ES ES04788606T patent/ES2297498T3/es active Active
- 2004-09-07 AT AT04788606T patent/ATE378337T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-09-07 WO PCT/US2004/029094 patent/WO2005028475A2/en active IP Right Grant
- 2004-09-07 US US10/936,470 patent/US7446199B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-07 CA CA002537731A patent/CA2537731A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-07 DK DK04788606T patent/DK1664043T3/da active
- 2004-09-07 JP JP2006525520A patent/JP2007504252A/ja active Pending
- 2004-09-07 DE DE602004010151T patent/DE602004010151T2/de active Active
- 2004-09-07 PT PT04788606T patent/PT1664043E/pt unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001526287A (ja) * | 1997-12-23 | 2001-12-18 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新たな薬学的に活性な化合物 |
JP2003500404A (ja) * | 1999-05-21 | 2003-01-07 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新たな薬学的に活性な化合物 |
JP2003502420A (ja) * | 1999-06-22 | 2003-01-21 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新たな薬学的に活性な化合物 |
Cited By (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008508304A (ja) * | 2004-07-27 | 2008-03-21 | エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 縮合環ヘテロ環キナーゼ調節因子 |
JP2011524354A (ja) * | 2008-06-13 | 2011-09-01 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | p38キナーゼ阻害剤としてのピロロ[2,3−c]ピリジン誘導体 |
JP2012500233A (ja) * | 2008-08-18 | 2012-01-05 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 7−アザインドール誘導体 |
JP2015052009A (ja) * | 2008-11-25 | 2015-03-19 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | Mlk阻害剤および使用方法 |
JP2012509903A (ja) * | 2008-11-25 | 2012-04-26 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | Mlk阻害剤および使用方法 |
JP2013529643A (ja) * | 2010-06-23 | 2013-07-22 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atrキナーゼ阻害剤として有用なピロロピラジン誘導体 |
US9029536B2 (en) | 2010-08-04 | 2015-05-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compounds |
JP2013534223A (ja) * | 2010-08-04 | 2013-09-02 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
JP2013540783A (ja) * | 2010-11-01 | 2013-11-07 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 7−([1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピロロ[2,3−b]ピラジン誘導体 |
JP2013545818A (ja) * | 2010-12-16 | 2013-12-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | インフルエンザウイルス複製阻害物質 |
JP2014516915A (ja) * | 2011-01-12 | 2014-07-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 5−(1,2,3−トリアゾール−4−イル)−7h−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体 |
JP2016512543A (ja) * | 2013-03-12 | 2016-04-28 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ジヒドロ−ピロロピリジノンブロモドメイン阻害剤 |
JP2016516823A (ja) * | 2013-04-18 | 2016-06-09 | アーリーン ファーマシューティカルズ エルエルシー | 3,5−(非)置換−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、及び5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン、ITK及びJAK3キナーゼの阻害剤 |
US9834551B2 (en) | 2013-04-18 | 2017-12-05 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines and substituted pyrazolo[3,4-b]pyridines as ITK and JAK kinase inhibitors |
WO2015119126A1 (ja) * | 2014-02-04 | 2015-08-13 | 大鵬薬品工業株式会社 | アザインドール誘導体 |
JP5938533B2 (ja) * | 2014-02-04 | 2016-06-22 | 大鵬薬品工業株式会社 | アザインドール誘導体 |
US9676773B2 (en) | 2014-02-04 | 2017-06-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Azaindole derivative |
US9782392B2 (en) | 2014-02-04 | 2017-10-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Azaindole derivative |
JP2022551299A (ja) * | 2019-10-08 | 2022-12-08 | ハイヘ バイオファーマ カンパニー、リミテッド | Brd4阻害活性を有する化合物、その調製方法および用途 |
JP7405468B2 (ja) | 2019-10-08 | 2023-12-26 | ハイヘ バイオファーマ カンパニー、リミテッド | Brd4阻害活性を有する化合物、その調製方法および用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI339206B (en) | 2011-03-21 |
EP1664043B1 (en) | 2007-11-14 |
DK1664043T3 (da) | 2008-03-25 |
WO2005028475A3 (en) | 2005-06-09 |
ES2297498T3 (es) | 2008-05-01 |
AR045595A1 (es) | 2005-11-02 |
WO2005028475A2 (en) | 2005-03-31 |
DE602004010151T2 (de) | 2008-05-21 |
US20050137201A1 (en) | 2005-06-23 |
AU2004274404B2 (en) | 2010-03-11 |
CA2537731A1 (en) | 2005-03-31 |
TW200524939A (en) | 2005-08-01 |
US7446199B2 (en) | 2008-11-04 |
EP1664043A2 (en) | 2006-06-07 |
DE602004010151D1 (de) | 2007-12-27 |
AU2004274404A1 (en) | 2005-03-31 |
ATE378337T1 (de) | 2007-11-15 |
PT1664043E (pt) | 2008-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7446199B2 (en) | Compositions useful as inhibitors of protein kinases | |
CN111032656B (zh) | 杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用 | |
KR101811549B1 (ko) | 인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘/피리미딘-2-온 유도체 | |
US7723330B2 (en) | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use | |
US7314885B2 (en) | Pyrrole compounds useful as kinase inhibitors | |
KR101871436B1 (ko) | 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3h-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3,5- 디치환 -3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b] 피리딘 화합물 | |
EP1697352B1 (en) | 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-met receptor tyrosine kinase | |
KR20190014505A (ko) | 이소퀴놀린-3-일 카르복스아마이드 및 이의 제제와 용도 | |
US8653088B2 (en) | Compositions useful as inhibitors of protein kinases | |
HUE025416T2 (en) | Substituted n- (1H-indazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamide compounds as Type III receptor tyrosine kinase inhibitors | |
MX2011006997A (es) | Compuestos de heteroarilo utiles como inhibidores de cinasa de factor recombinante activado (raf). | |
KR20160012194A (ko) | 이미다조피롤리디논 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도 | |
US8455507B2 (en) | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors | |
CN110551105A (zh) | 用作axl抑制剂的取代三唑 | |
JP6283688B2 (ja) | カゼインキナーゼ1d/e阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン | |
JP2021521142A (ja) | Crhr2拮抗薬としての縮合環状尿素誘導体 | |
JP2004508372A (ja) | オキシインドール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070817 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070817 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101125 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20110225 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110322 |