WO2015119126A1 - アザインドール誘導体 - Google Patents

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博義 山中
和朗 柴田
守弘 三ツ谷
崇史 原田
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Abstract

　選択的ＪＡＫ３阻害作用を有し、かつ優れた経口吸収性を有する新規な化合物を提供すること。またＪＡＫ３阻害作用に基づき、該ＪＡＫ３が関与する疾患、特に関節リウマチ又は多発性硬化症の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供すること。　式（Ｉ）［式中、Ｒ1～Ｒ4、ｍ及びｎは明細書中で定義したとおりの意味を有する］で表される、シクロアルケニル基を有するアザインドール誘導体又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物。

Description

アザインドール誘導体
　本発明は、選択的ＪＡＫ３阻害作用を有する新規アザインドール誘導体及びこれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
　ＪＡＫ３は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２とともにＪＡＫファミリーに属する非受容体型のチロシンキナーゼであり、種々のサイトカインのシグナル伝達に関与していることが知られている。
　ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は広範に発現しているのに対して、ＪＡＫ３の発現は主にＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞等のリンパ球に限局している。ＪＡＫ１及びＪＡＫ２の欠損マウスが胎生致死あるいは生後間もなく死亡するのに対して、ＪＡＫ３の欠損マウス及びヒトでは、リンパ球の機能不全による重症複合型免疫不全が発症する。
　ＪＡＫ３阻害剤は、６種のサイトカイン（ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１）のシグナルを阻害することにより、免疫系で重要な役割を担うＴ細胞、Ｂ細胞等のリンパ球の機能を特異的に抑制することが想定されるため、それらの細胞の活性化が関係する疾患に対しては、副作用の発現を最小限に抑えた有効な治療薬となり得ることが期待されている（非特許文献１～２）。
　ＪＡＫ３阻害剤で治療できる疾患としては、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎・皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病等）、アレルギー疾患（気管支喘息、アレルギー性鼻炎・花粉症、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、アナフィラキシー、薬物アレルギー、じんましん、結膜炎等）、神経系の疾患（多発性硬化症、アルツハイマー病等）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、乾癬、接触性皮膚炎、糖尿病、セリアック病、ウイルス感染症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶、血液の悪性腫瘍（リンパ腫、白血病）及び他の悪性腫瘍などに対する治療剤となり得ることが報告されている（非特許文献３～８）。
　また、臨床において、ＪＡＫ３阻害剤であるＴｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ（Ｐｆｉｚｅｒ社）が関節リウマチ治療剤として用いられているが、ＪＡＫ３に対する選択性が低く、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２を阻害してしまうことに起因する副作用（脂質上昇、貧血、好中球減少、免疫抑制等）が報告されている（非特許文献９）。
　また、４位に環状の置換基を有するアザインドール誘導体や３位及び５位に環状の置換基を有するアザインドール誘導体がＪＡＫ阻害剤として報告されているが、ＪＡＫ３に対する選択性が低く、その阻害活性も十分ではない（特許文献１及び２）。
国際公開第２００６／１２７５８７号パンフレット 国際公開第２００６／００４９８４号パンフレット
Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｒｅｖ．２００９；２２８（１）：２７３－８７． Ｉｎｔ　Ｊ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．２００９；４１（１２）：２３７６－９． Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｃｉ．２００４；２５（１１）：５５８－６２． Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３；３３（３）：５８６－９４． ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ．２０１２；７（２）：ｅ３１７２１． Ｃａｎｃｅｒ　Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２；２（７）：５９１－７． Ａｎｎ　Ｒｈｅｕｍ　Ｄｉｓ．２００４；６３（Ｓｕｐｐｌ　ＩＩ）：ｉｉ６７-ｉｉ７１． Ｂｕｌｌ　Ｋｏｒｅａｎ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ．２０１１；３２（３）：１０７７－１０７９． Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．２０１０；５３（２４）：８４６８－８４．
　本発明の課題は、ＪＡＫ３を選択的に且つ強力に阻害する新規化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、アザインドールを基本構造とし、その４位にシクロアルケニル基を有し、さらに３位に環状の置換基を有する化合物群が、ＪＡＫ３に対する選択的な阻害活性を有することを見い出した。さらに、本発明化合物が優れたヒト末梢血単核球（以下、ＰＢＭＣ）の増殖抑制作用を奏することを見いだし、ＪＡＫ３が関与する種々の疾患（特に自己免疫疾患）を治療するための医薬として有用であることを確認した。さらに、本発明化合物が優れた経口吸収性を有し、経口用医薬品として有用であることを確認し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、次の〔１〕～〔２１〕を提供するものである。
〔１〕下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、
　Ｒ1は、置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルキニル基、置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和の複素環式基を示し；
　Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＳＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx、－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲcにより置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基を示し；
　Ｒ3は、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基又はＣ1－Ｃ6アルコキシ基を示し；
　Ｒ4は、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、又はＲbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基を示し；
　Ｒbは、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基を示し；
　Ｒcは、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、イミノ基、Ｎ－オキシド基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基又はジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基を示し；
　Ｒx、Ｒy及びＲzは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基を示し；
　ｍは、０～３の整数を示し；
　ｎは、０～２の整数を示す。］
で表される、化合物又はその塩。
〔２〕Ｒ1で示されるＣ4－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ4－Ｃ10シクロアルケニル基、Ｃ4－Ｃ10シクロアルキニル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和の複素環式基に置換し得る基がＲaであり、当該Ｒaがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｎ－オキシド基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx、－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲcにより置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔３〕Ｒ1が、Ｒaにより置換されていてもよいＣ5－Ｃ7シクロアルケニル基、Ｒaにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ10芳香族炭化水素基、又はＲaにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の４～７員の不飽和複素環式基である〔１〕又は〔２〕に記載の化合物又はその塩。
〔４〕Ｒ1がシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、フラニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基又は４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基であり、当該シクロアルケニル基、芳香族炭化水素基及び不飽和複素環式基不飽和複素環式基は、Ｒaにより置換されていてもよい〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔５〕Ｒ1がシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、フラニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基又は４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基であり、当該シクロアルケニル基、芳香族炭化水素基及び不飽和複素環式基不飽和複素環式基は、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｎ－オキシド基、ホルミル基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基及びジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基 からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基（ハロゲン原子により置換されていてもよい）及び４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。 
〔６〕Ｒ1が、シクロペンテニル基；シクロヘキセニル基；フェニル基；ホルミル基及びＣ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基及びジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいフラニル基；Ｃ1－Ｃ6アルキル基及び４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい１Ｈ－ピラゾリル基；チアゾリル基；オキサゾリル基；イソキサゾリル基；１，３，４－チアジアゾリル基；１，２，４－オキサジアゾリル基；Ｃ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよい１，３，４－オキサジアゾリル基；ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｎ－オキシド基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基により置換されていてもよい）及びＣ1－Ｃ6アルコキシ基（ハロゲン原子により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいピリジル基；ジヒドロピラニル基；ジヒドロフラニル基；又はオキソ基及びＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基である〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔７〕Ｒ2が、水素原子、シアノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、又はＲcにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の４～７員の不飽和複素環式基である〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔８〕Ｒ2が、水素原子；シアノ基；（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル基；ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）カルバモイル基；ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基又は４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；又はＣ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよいＮを１～３個有する単環式の５～６員の完全不飽和複素環式基である〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔９〕ｍが０であり、ｎが０又は１であり、Ｒ4がＣ2－Ｃ6アルケニル基又はＣ2－Ｃ6アルキニル基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　式（Ｉ）中、上記の構造が 以下のいずれかの構造である〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔１０〕Ｒ1が、シクロペンテニル基；シクロヘキセニル基；フェニル基；ホルミル基及びＣ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基及びジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいフラニル基；Ｃ1－Ｃ6アルキル基及び４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい１Ｈ－ピラゾリル基；チアゾリル基；オキサゾリル基；イソキサゾリル基；１，３，４－チアジアゾリル基；１，２，４－オキサジアゾリル基；Ｃ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよい１，３，４－オキサジアゾリル基；ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｎ－オキシド基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基により置換されていてもよい）及びＣ1－Ｃ6アルコキシ基（ハロゲン原子により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいピリジル基；ジヒドロピラニル基；ジヒドロフラニル基；又はオキソ基及びＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基であり；、
　Ｒ2が、水素原子；シアノ基；（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル基；ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）カルバモイル基；ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基又は４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；又はＣ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよいＮを１～３個有する単環式の５～６員の完全不飽和複素環式基であり；、
　ｍが０であり、ｎが０又は１であり、Ｒ4が、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　式（Ｉ）中、上記の構造が以下のいずれかの構造である化合物である〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 〔１１〕化合物が以下の（１）～（１１）に表された化合物である〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１）Ｎ－（３－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
（２）Ｎ－（３－（３－（１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
（３）Ｎ－（３－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
（４）Ｎ－（３－（３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
（５）Ｎ－（３－（３－（４－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
（６）Ｎ－（３－（３－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
（７）Ｎ－（３－（３－（オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
（８）Ｎ－（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
（９）（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
（１０）Ｎ－（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロペンツ－３－エン－１－イル）アクリルアミド
（１１）（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（イソキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
〔12〕〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とするＪＡＫ３阻害剤。
〔13〕〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
〔14〕医薬組成物が、ＪＡＫ３が関与する疾患を治療するための医薬組成物である〔１３〕記載の医薬組成物。
〔15〕〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする関節リウマチ又は多発性硬化症の予防及び／又は治療剤。
〔16〕ＪＡＫ３が関与する疾患を治療するための、〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔17〕関節リウマチ又は多発性硬化症を予防及び／又は治療するための、〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔18〕ＪＡＫ３が関与する疾患の治療薬製造のための、〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
〔19〕関節リウマチ又は多発性硬化症の予防及び／又は治療薬製造のための、〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
〔20〕〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とするＪＡＫ３が関与する疾患の予防及び／又は治療方法。
〔21〕〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする関節リウマチ又は多発性硬化症の予防及び／又は治療方法。
　本発明によれば、選択的ＪＡＫ３阻害剤として有用な上記式（Ｉ）で表される新規アザインドール誘導体又はその塩が提供される。
　本発明化合物又はその塩は、優れた選択的ＪＡＫ３阻害活性を有し、ＪＡＫ３シグナルに基づくヒトＰＢＭＣの増殖を抑制することが明らかとなった。また、本発明化合物は優れた経口吸収性を有しており、経口投与用の医薬として有用である。従って、本発明化合物又はその塩は、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２に起因する重篤な副作用（脂質上昇、貧血、好中球減少、免疫抑制等）を生じることなく、ＪＡＫ３が関与する疾患、例えば関節リウマチ及び多発性硬化症の予防及び／又は治療を行うことができる。
　本発明の上記式（Ｉ）で表される化合物は、アザインドールを基本構造とし、その４位にシクロアルケニル基を有し、さらに３位に環状の置換基を有する化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。
　本明細書における置換基の記載において「Ｃx－Ｃy」とは、アルキル部分又はアルコキシ部分の炭素数がＸ～Ｙの置換基であることを示す。例えば、「Ｃ1－Ｃ6アルキル基」は炭素数１～６のアルキル基を示し、「（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）カルボニル基」は、炭素数１～６のアルコキシ基が結合したカルボニル基を示す。また「Ｘ～Ｙ員」とは、環を構成する原子数（環員数）がＸ～Ｙであることを示す。例えば「４～１０員飽和複素環式基」とは、環員数が４～１０である飽和複素環式基を意味する。 
　本明細書において「ハロゲン原子」としては、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書において「アルキル基」とは、直鎖状若しくは分枝状の飽和炭化水素基であり、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書において「アルケニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖状若しくは分枝状の不飽和炭化水素基であり、具体的にはビニル基、アリル基、１－プロペニル基、１－メチルビニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基等が挙げられる。
　本明細書において「アルキニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖状若しくは分枝状の不飽和炭化水素基であり、具体的にはエチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基等が挙げられる。
　本明細書において「ハロアルキル基」とは、前記のアルキル基の１個～全ての水素原子がハロゲン原子で置換された基であり、具体的にはモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基等が挙げられる。
　本明細書において「アルコキシ基」とは、前記のアルキル基が結合したオキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「シクロアルキル基」とは、単環式若しくは多環式の飽和炭化水素基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、デカリル基、アダマンチル基等が挙げられる。
　本明細書において「シクロアルケニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む単環式若しくは多環式の不飽和炭化水素基であり、具体的にはシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基等が挙げられる。
　本明細書において「シクロアルキニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を含む単環式若しくは多環式の不飽和炭化水素基であり、具体的にはシクロブチニル基、シクロペンチニル基、シクロヘキシニル基、シクロヘプチニル基等が挙げられる。
　本明細書において「ジ若しくはモノアルキルアミノ基」とは、１つ又は２つの水素原子が、前記のアルキル基と置換したアミノ基であり、具体的には、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、イソプロピルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書において「アルキルカルボニル基」とは、前記のアルキル基が結合したカルボニル基であり、具体的には、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。
　本明細書において「アルコキシカルボニル基」とは、前記のアルコキシ基が結合したカルボニル基であり、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「ジ若しくはモノアルキルカルバモイル基」とは、前記のジ若しくはモノアルキルアミノ基が結合したカルボニル基であり、具体的には、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
　本明細書において「アルキルカルボニルアミノ基」とは、１つの水素原子が、前記のアルキルカルボニル基と置換したアミノ基であり、具体的には、アセトアミド基、プロピオンアミド基等が挙げられる。
　本明細書において「アルコキシカルボニルアミノ基」とは、１つの水素原子が、前記のアルコキシカルボニル基と置換したアミノ基であり、具体的には、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書において「アルキルカルボニルオキシ基」とは、前記のアルキルカルボニル基が結合したオキシ基であり、具体的には、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「アルコキシカルボニルオキシ基」とは、前記のアルコキシカルボニル基が結合したオキシ基であり、具体的には、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「ジ若しくはモノアルキルカルバモイルオキシ基」とは、前記のジ若しくはモノアルキルカルバモイル基が結合したオキシ基であり、具体的には、メチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「アルキルチオ基」とは、水素原子が、前記のアルキル基と置換したメルカプト基であり、具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基等が挙げられる。
　本明細書において「アルキルスルホニル基」とは、前記のアルキル基が結合したスルホニル基であり、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が挙げられる。
　本明細書において「アルコキシスルホニル基」とは、前記のアルコキシ基が結合したスルホニル基であり、具体的には、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基等が挙げられる。
　本明細書において「アルキルスルホンアミド基」とは、１つの水素原子が、前記のアルキルスルホニル基と置換したアミノ基であり、具体的には、メチルスルホンアミド基、エチルスルホンアミド基等が挙げられる。
　本明細書において「ジ若しくはモノアルキルスルファモイル基」とは、前記のジ若しくはモノアルキルアミノ基が結合したスルホニル基であり、具体的には、Ｎ－メチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基等が挙げられる。
　本明細書において「ジ若しくはモノアルキルスルファモイルアミノ基」とは、１つの水素原子が、前記のジ若しくはモノアルキルスルファモイル基と置換したアミノ基であり、具体的には、Ｎ－メチルスルファモイルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書において「芳香族炭化水素基」とは、単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基であり、一部の環のみが芳香族性を示す基であってもよい。具体的にはフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基等が挙げられる。
　本明細書において「飽和複素環式基」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を有する単環式若しくは多環式の飽和複素環式基であり、具体的にはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
　本明細書において「不飽和複素環式基」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を有し、単環式若しくは多環式である完全に不飽和な複素環式基（以下、「完全不飽和複素環式基」ともいう。）又は部分的に不飽和な複素環式基（以下、「部分不飽和複素環式基」ともいう。）である。具体的な完全不飽和複素環式基としては、イミダゾリル基、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。具体的な部分不飽和複素環式基としては、ジヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基又はジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。
　本明細書において、Ｒaは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｎ－オキシド基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx、－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲcにより置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である。
　Ｒb又はＲcにより置換されている場合、置換するＲb及びＲcはそれぞれ同一又は異なっていてよく、その数は特に制限はないがそれぞれ１～５個が好ましく、１～３個がより好ましく、１～２個が特に好ましい。
　本明細書において、Ｒbは、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である。
　本明細書において、Ｒcは、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、イミノ基、Ｎ－オキシド基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基又はジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基である。
　本明細書において、Ｒx、Ｒy及びＲzは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルキニル基、置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である。
　Ｒ1で示されるＣ4－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ4－Ｃ10シクロアルケニル基、Ｃ4－Ｃ10シクロアルキニル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和の複素環式基に置換し得る基はＲaが好ましく、当該Ｒaとしては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｎ－オキシド基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx、－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲcにより置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基が挙げられる。
　Ｒ1で表される「置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルキル基」において、「Ｃ4－Ｃ10シクロアルキル基」は、好ましくはＣ4－Ｃ7シクロアルキル基であり、より好ましくはＣ5－Ｃ7シクロアルキル基であり、さらに好ましくはシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、特に好ましくはシクロヘキシル基である。
　Ｒ1で表される「置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルキル基」において、その置換基は、好ましくはＲaであり、より好ましくはハロゲン原子又はＲbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基であり、特に好ましくはハロゲン原子又はＣ1－Ｃ6アルキル基である。その置換基の数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
　Ｒ1で表される「置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルケニル基」において、「Ｃ4－Ｃ10シクロアルケニル基」は、好ましくはＣ4－Ｃ7シクロアルケニル基であり、より好ましくはＣ5－Ｃ7シクロアルケニル基であり、さらに好ましくはシクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基であり、特に好ましくはシクロヘキセニル基である。
　Ｒ1で表される「置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルケニル基」において、その置換基は、好ましくはＲaであり、より好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基又はＲbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基であり、より好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基又はＣ1－Ｃ6アルキル基であり、特に好ましくはヒドロキシ基又はオキソ基である。その置換基の数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換又は１個が特に好ましい。
　Ｒ1で表される「置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルキニル基」において、「Ｃ4－Ｃ10シクロアルキニル基」は、好ましくはＣ4－Ｃ7シクロアルキニル基であり、より好ましくはＣ5－Ｃ7シクロアルキニル基であり、さらに好ましくはシクロペンチニル基又はシクロヘキシニル基であり、特に好ましくはシクロヘキシニル基である。
　Ｒ1で表される「置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルキニル基」において、その置換基は、好ましくはＲaであり、より好ましくはハロゲン原子又はＲbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基であり、特に好ましくはハロゲン原子又はＣ1－Ｃ6アルキル基である。その置換基の数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
　Ｒ1で表される「置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基」において、「Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基」は、好ましくはＣ6－Ｃ10芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。
　Ｒ1で表される「置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基」において、その置換基は、好ましくはＲaであり、より好ましくはハロゲン原子又はＲbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基であり、特に好ましくはハロゲン原子又はＣ1－Ｃ6アルキル基である。その置換基の数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
　Ｒ1で表される「置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環式基」において、「４～１０員の飽和複素環式基」は、好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式若しくは多環式の４～１０員の飽和複素環式基であり、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の４～７員の飽和複素環式基であり、好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基である。
　Ｒ1で表される「置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環式基」において、その置換基は、好ましくはＲaであり、より好ましくはハロゲン原子又はＲbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基であり、特に好ましくはハロゲン原子又はＣ1－Ｃ6アルキル基である。その置換基の数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
　Ｒ1で表される「置換されていてもよい４～１０員の不飽和複素環式基」において、「４～１０員の不飽和複素環式基」は、好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式若しくは多環式の４～１０員の不飽和複素環式基であり、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の４～７員の不飽和複素環式基であり、より好ましくはイミダゾリル基、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基又はジヒドロオキサジアゾリル基であり、より好ましくはフラニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、４Ｈ－ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、ピリジル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、２，３－ジヒドロフラニル基、２，５－ジヒドロフラニル基、２，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基又は４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基であり、より好ましくはフラニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、ピリジル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、２，５－ジヒドロフラニル基又は４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基であり、より好ましくは、フラニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、ピリジル基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、２，５－ジヒドロフラニル基又は４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基であり、特に好ましくはフラニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、ピリジル基、２，５－ジヒドロフラニル基又は４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基である。
　Ｒ1で表される「置換されていてもよい４～１０員の不飽和複素環式基」において、その置換基は、好ましくはＲaであり、より好ましくはハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｎ－オキシド基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基又はＲcにより置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環式基であり、より好ましくはハロゲン原子；アミノ基；オキソ基；Ｎ－オキシド基；ホルミル基；ヒドロキシ基及びジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基；又は４～１０員の飽和複素環式基であり、特に好ましくはハロゲン原子；オキソ基；ヒドロキシ基により置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；又はＣ1－Ｃ6アルコキシ基である。その置換基の数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換又は１～２個が特に好ましい。
　本発明におけるＲ1は、置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式若しくは多環式の４～１０員の不飽和複素環式基が好ましく、
　Ｒaにより置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルケニル基、Ｒaにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲaにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式若しくは多環式の４～１０員の不飽和複素環式基が好ましく、
　Ｒaにより置換されていてもよいＣ5－Ｃ7シクロアルケニル基、Ｒaにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ10芳香族炭化水素基、又はＲaにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の４～７員の不飽和複素環式基がより好ましく、
　シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、フラニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基又は４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基（当該シクロアルケニル基、芳香族炭化水素基及び不飽和複素環式基は、Ｒaにより置換されていてもよい）がより好ましく、
　シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、フラニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基又は４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基（当該シクロアルケニル基、芳香族炭化水素基及び不飽和複素環式基は、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｎ－オキシド基、ホルミル基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基及びジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基（ハロゲン原子により置換されていてもよい）及び４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）がより好ましく、
　シクロペンテニル基；シクロヘキセニル基；フェニル基；ホルミル基及びＣ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基及びジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいフラニル基；Ｃ1－Ｃ6アルキル基及び４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい１Ｈ－ピラゾリル基；チアゾリル基；オキサゾリル基；イソキサゾリル基；１，３，４－チアジアゾリル基；１，２，４－オキサジアゾリル基；Ｃ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよい１，３，４－オキサジアゾリル基；ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｎ－オキシド基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基により置換されていてもよい）及びＣ1－Ｃ6アルコキシ基（ハロゲン原子により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいピリジル基；ジヒドロピラニル基；ジヒドロフラニル基；又はオキソ基及びＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基がより好ましく、
　フェニル基；Ｃ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよいフラニル基；１Ｈ－ピラゾリル基；オキサゾリル基；１，３，４－チアジアゾリル基；１，３，４－オキサジアゾリル基；ハロゲン原子及びＣ1－Ｃ6アルコキシ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいピリジル基；ジヒドロフラニル基；又はオキソ基及びＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基が特に好ましい。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＳＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx、－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲcにより置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である。
　Ｒ2で表される「－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx」は、好ましくはホルミル基又は（Ｃ1－Ｃ6アルキル）カルボニル基であり、より好ましくはホルミル基、アセチル基又はプロピオニル基であり、特に好ましくはホルミル基である。
　Ｒ2で表される「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx」は、好ましくはカルボキシ基又は（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）カルボニル基であり、より好ましくはメトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、特に好ましくはメトキシカルボニル基である。
　Ｒ2で表される「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）」は、好ましくはカルバモイル基（－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）又はジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）カルバモイル基であり、特に好ましくはカルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。
　Ｒ2で表される「－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）」は、好ましくはアミノ基又はジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基であり、より好ましくはアミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基であり、特に好ましくはアミノ基である。
　Ｒ2で表される「－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy」は、好ましくはホルムアミド基又は（Ｃ1－Ｃ6アルキル）カルボニルアミノ基であり、より好ましくはホルムアミド基、アセトアミド基又はプロピオンアミド基であり、特に好ましくはホルムアミド基である。
　Ｒ2で表される「－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｒy」は、好ましくはヒドロスルホニルアミノ基（－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）2Ｈ）又は（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホンアミド基であり、より好ましくはヒドロスルホニルアミノ基、メチルスルホンアミド基又はエチルスルホンアミド基であり、特に好ましくはヒドロスルホニルアミノ基である。
　Ｒ2で表される「－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy」は、好ましくはカルボキシアミノ基（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）又は（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）カルボニルアミノ基であり、より好ましくはカルボキシアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基又はエチルカルボニルアミノ基であり、特に好ましくはカルボキシアミノ基である。
　Ｒ2で表される「－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）」は、好ましくはウレイド基（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）又はジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）ウレイド基であり、より好ましくはウレイド基、３－メチルウレイド基又は３，３－ジメチルウレイド基であり、特に好ましくはウレイド基である。
　Ｒ2で表される「－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）」は、好ましくはスルファモイルアミノ基（－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2）又はジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルファモイルアミノ基であり、より好ましくはスルファモイルアミノ基、Ｎ－メチルスルファモイルアミノ基又はＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルアミノ基であり、特に好ましくはスルファモイルアミノ基である。
　Ｒ2で表される「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx」は、好ましくはホルミルオキシ基又は（Ｃ1－Ｃ6アルキル）カルボニルオキシ基であり、より好ましくはホルミルオキシ基、アセトキシ基又はプロピオニルオキシ基であり、特に好ましくはホルミルオキシ基である。
　Ｒ2で表される「－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx」は、好ましくはカルボキシオキシ基又は（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）カルボニルオキシ基であり、より好ましくはカルボキシオキシ基、メトキシカルボニルオキシ基又はエトキシカルボニルオキシ基であり、特に好ましくはカルボキシオキシ基である。
　Ｒ2で表される「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）」は、好ましくはカルバモイルオキシ基（－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2）又はジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）カルバモイルオキシ基であり、より好ましくはカルバモイルオキシ基、メチルカルバモイルオキシ基又はジメチルカルバモイルオキシ基であり、特に好ましくはカルバモイルオキシ基である。
　Ｒ2で表される「－ＳＲx」は、好ましくはメルカプト基又は（Ｃ1－Ｃ6アルキル）チオ基であり、より好ましくはメルカプト基、メチルチオ基又はエチルチオ基であり、特に好ましくはメルカプト基である。
　Ｒ2で表される「－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx」は、好ましくは（Ｃ1－Ｃ6アルキル）スルホニル基であり、より好ましくはメチルスルホニル基又はエチルスルホニル基であり、特に好ましくはメチルスルホニル基である。
　Ｒ2で表される「－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx」は、好ましくはスルホ基（－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ）又は（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）スルホニル基であり、より好ましくはスルホ基、メトキシスルホニル基又はエトキシスルホニル基であり、特に好ましくはスルホ基である。
　Ｒ2で表される「Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基」において、「Ｃ1－Ｃ6アルキル基」は、好ましくはＣ1－Ｃ4アルキル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
　Ｒ2で表される「Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基」において、Ｒbは好ましくはヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基又は４～１０員の飽和複素環式基であり、より好ましくはヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基、又はＮ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の５～６員の飽和複素環式基、特に好ましくはヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基、又はモルホリノ基である。Ｒbの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、１個であることが特に好ましい。
　Ｒ2で表される「Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基」において、「Ｃ2－Ｃ6アルケニル基」は、好ましくはＣ2－Ｃ4アルケニル基であり、特に好ましくはビニル基である。
　Ｒ2で表される「Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基」において、Ｒbは好ましくはハロゲン原子である。Ｒbの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
　Ｒ2で表される「Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基」において、「Ｃ2－Ｃ6アルキニル基」は、好ましくはＣ2－Ｃ4アルキニル基であり、特に好ましくはエチニル基である。
　Ｒ2で表される「Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基」において、Ｒbは好ましくはハロゲン原子である。Ｒbの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
　Ｒ2で表される「Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基」において、「Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基」は、好ましくはＣ1－Ｃ4アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基又はエトキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。
　Ｒ2で表される「Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基」において、Ｒbは好ましくはハロゲン原子である。Ｒbの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
　Ｒ2で表される「Ｒcにより置換されていてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基」において、「Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基」は、好ましくはＣ4－Ｃ7シクロアルキル基であり、より好ましくはＣ5－Ｃ7シクロアルキル基であり、さらに好ましくはシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、特に好ましくはシクロヘキシル基である。
　Ｒ2で表される「Ｒcにより置換されていてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基」において、Ｒcは好ましくはハロゲン原子である。Ｒcの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
　Ｒ2で表される「Ｒcにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基」において、「Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基」は、好ましくはＣ6－Ｃ10芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。
　Ｒ2で表される「Ｒcにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基」において、Ｒcは好ましくはハロゲン原子である。Ｒcの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
　Ｒ2で表される「Ｒcにより置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環式基」において、「４～１０員の飽和複素環式基」は、好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式若しくは多環式の４～１０員の飽和複素環式基であり、より好ましくはＮ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の４～７員の飽和複素環式基であり、さらに好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、ホモピペラジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基であり、特に好ましくはモルホリノ基である。
　Ｒ2で表される「Ｒcにより置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環式基」において、Ｒcは好ましくはハロゲン原子である。Ｒcの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
　Ｒ2で表される「Ｒcにより置換されていてもよい４～１０員の不飽和複素環式基」において、「４～１０員の不飽和複素環式基」は、好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式若しくは多環式の４～１０員の不飽和複素環式基であり、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の４～７員の不飽和複素環式基であり、より好ましくはＮを１～３個有する単環式の５～６員の完全不飽和複素環式基であり、さらに好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基又はピリダジニル基であり、より好ましくはピラゾリル基であり、特に好ましくは１Ｈ－ピラゾリル基である。
　Ｒ2で表される「Ｒcにより置換されていてもよい４～１０員の不飽和複素環式基」において、Ｒcは好ましくはハロゲン原子又はＣ1－Ｃ6アルキル基であり、特に好ましくはＣ1－Ｃ6アルキル基である。Ｒcの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換又は１個であることが特に好ましい。
　本発明におけるＲ2は、水素原子、シアノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、又はＲcにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の４～７員の不飽和複素環式基が好ましく、
　水素原子；シアノ基；（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル基；ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）カルバモイル基；ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基又は４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；又はＣ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよいＮを１～３個有する単環式の５～６員の完全不飽和複素環式基がより好ましく、
　水素原子；シアノ基；Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；又はＣ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよいピラゾリル基がより好ましく、
　水素原子が特に好ましい。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ3は、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基又はＣ1－Ｃ6アルコキシ基である。
　本発明におけるＲ3は、ハロゲン原子又はＣ1－Ｃ6アルキル基が好ましく、ハロゲン原子が特に好ましい。
　本発明におけるＲ3の数であるｍは、０～２個が好ましく、０～１個がより好ましく、０個、すなわち無置換が特に好ましい。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ4は、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、又はＲbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基である。
　Ｒ4で表される「Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基」において、「Ｃ2－Ｃ6アルケニル基」は、好ましくはＣ2－Ｃ4アルケニル基であり、より好ましくはビニル基、アリル基、１－プロペニル基、１－メチルビニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基又は３－ブテニル基であり、より好ましくはビニル基又は１－プロペニル基、であり、特に好ましくはビニル基である。
　Ｒ4で表される「Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基」において、Ｒbは好ましくはハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基又はジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基であり、より好ましくはハロゲン原子又はＣ1－Ｃ6アルコキシ基であり、特に好ましくはハロゲン原子である。Ｒbの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
　Ｒ4で表される「Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基」は、好ましくはＣ2－Ｃ4アルキニル基であり、より好ましくはエチニル基、１－プロピニル基又は１－ブチニル基であり、より好ましくはエチニル基又は１－プロピニル基であり、特に好ましくはエチニル基である。
　Ｒ4で表される「Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基」において、Ｒbは好ましくはハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基又はジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基であり、より好ましくはハロゲン原子又はＣ1－Ｃ6アルコキシ基であり、特に好ましくはハロゲン原子である。Ｒbの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１～３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
　本発明におけるＲ4は、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基又はＣ2－Ｃ6アルキニル基が好ましく、Ｃ2－Ｃ4アルケニル基又はＣ2－Ｃ4アルキニル基がより好ましく、ビニル基、１－プロペニル基、エチニル基又は１－プロピニル基がより好ましく、ビニル基又はエチニル基がより好ましく、ビニル基が特に好ましい。
　本発明におけるｎは、０～１個が好ましく、１個が特に好ましい。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　式（Ｉ）中、上記の構造 の具体的な構造としては、以下の（１）～（７）の構造が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　このうち、（１）、（３）、（５）、（６）がより好ましく、（１）、（３）がより好ましく、（３）が特に好ましい。
　好適な本発明化合物としては、Ｒ1が、Ｒaにより置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルケニル基、Ｒaにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲaにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式若しくは多環式の４～１０員の不飽和複素環式基であり；、
　Ｒ2が、水素原子、シアノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、又はＲcにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の４～７員の不飽和複素環式基であり；、
　ｍが０であり、ｎが０又は１であり、Ｒ4が、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基又はＣ2－Ｃ6アルキニル基であり；、
　Ｒaが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｎ－オキシド基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx、－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲcにより置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であり；、
　Ｒbが、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であり；、
　Ｒcが、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、イミノ基、Ｎ－オキシド基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基又はジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基であり；、
　Ｒx、Ｒy及びＲzが、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である化合物である。
　より好ましくは、Ｒ1が、Ｒaにより置換されていてもよいＣ5－Ｃ7シクロアルケニル基、Ｒaにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ10芳香族炭化水素基、又はＲaにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の４～７員の不飽和複素環式基であり；、
　Ｒ2が、水素原子；シアノ基；（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル基；ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）カルバモイル基；ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基又は４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；又はＣ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよいＮを１～３個有する単環式の５～６員の完全不飽和複素環式基であり；、
　ｍが０であり、ｎが０又は１であり、Ｒ4が、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　式（Ｉ）中、上記の構造が以下のいずれかの構造であり；、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　Ｒaが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｎ－オキシド基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx、－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲcにより置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であり；、
　Ｒbが、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であり；、
　Ｒcが、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、イミノ基、Ｎ－オキシド基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基又はジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基であり；、
　Ｒx、Ｒy及びＲzが、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である化合物である。
　より好ましくは、Ｒ1が、Ｒaにより置換されていてもよい、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、フラニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基又は４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基であり；、
　Ｒ2が、水素原子；シアノ基；（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル基；ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）カルバモイル基；ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基又は４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；又はＣ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよいＮを１～３個有する単環式の５～６員の完全不飽和複素環式基であり；、
　ｍが０であり、ｎが０又は１であり、Ｒ4が、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　式（Ｉ）中、上記の構造が以下のいずれかの構造であり；、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　Ｒaが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｎ－オキシド基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx、－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲcにより置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であり；、
　Ｒbが、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であり；、
　Ｒcが、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、イミノ基、Ｎ－オキシド基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基又はジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基であり；、
　Ｒx、Ｒy及びＲzが、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である化合物である。
　より好ましくは、Ｒ1が、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｎ－オキシド基、ホルミル基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基及びジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基（ハロゲン原子により置換されていてもよい）及び４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、フラニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基又は４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基であり；、
　Ｒ2が、水素原子；シアノ基；（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル基；ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）カルバモイル基；ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基又は４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；又はＣ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよいＮを１～３個有する単環式の５～６員の完全不飽和複素環式基であり；、
　ｍが０であり、ｎが０又は１であり、Ｒ4が、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　式（Ｉ）中、上記の構造が以下のいずれかの構造である化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　特に好ましくは、Ｒ1が、シクロペンテニル基；シクロヘキセニル基；フェニル基；ホルミル基及びＣ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基及びジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいフラニル基；Ｃ1－Ｃ6アルキル基及び４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい１Ｈ－ピラゾリル基；チアゾリル基；オキサゾリル基；イソキサゾリル基；１，３，４－チアジアゾリル基；１，２，４－オキサジアゾリル基；Ｃ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよい１，３，４－オキサジアゾリル基；ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｎ－オキシド基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基により置換されていてもよい）及びＣ1－Ｃ6アルコキシ基（ハロゲン原子により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいピリジル基；ジヒドロピラニル基；ジヒドロフラニル基；又はオキソ基及びＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基であり；、
　Ｒ2が、水素原子；シアノ基；（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル基；ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）カルバモイル基；ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基又は４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；又はＣ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよいＮを１～３個有する単環式の５～６員の完全不飽和複素環式基であり；、
　ｍが０であり、ｎが０又は１であり、Ｒ4が、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　式（Ｉ）中、上記の構造が以下のいずれかの構造である化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　好適な本発明化合物としては具体的には以下のものが例示できる：
（１）Ｎ－（３－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物１）
（２）Ｎ－（３－（３－（１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物３）
（３）Ｎ－（３－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物６）
（４）Ｎ－（３－（３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物１２）
（５）Ｎ－（３－（３－（４－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物１４）
（６）Ｎ－（３－（３－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物３４）
（７）Ｎ－（３－（３－（オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物４８）
（８）Ｎ－（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物４９）
（９）（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物５５）
（１０）Ｎ－（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロペンツ－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物５７）
（１１）（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（イソキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物５９）
　次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば下記製造方法Ａ～Ｅを用いて製造することができる。
＜製造方法Ａ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3は、同一または異なって脱離基を示し、Ｐ1、Ｐ2は保護基を示し、その他の記号は前記と同意義である］
（第１工程）
　本工程は、式１で表される化合物のＬ2がハロゲン等の脱離基を有する場合、市販品または、公知の方法によって製造できるアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル、不飽和複素環－ボロン酸又は不飽和複素環－ボロン酸エステルとカップリング反応させることにより、式２で表される化合物を得る方法である。
　本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，　Ｖｏｌ．９５，ｐ．２４５７，１９９５）に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒及び塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
　アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル、不飽和複素環－ボロン酸又は不飽和複素環－ボロン酸エステルとしては、その使用量は、式１で表される化合物（１モル）に対して、１～１０当量用いることができ、好ましくは１～３当量である。
　遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等）、ニッケル触媒（例、塩化ニッケル等）等が用いられ、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等）を添加し、金属酸化物（例、酸化銅、酸化銀等）等を共触媒として用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、式１で表される化合物（１モル）に対して、通常約０．０００１～１モル、好ましくは約０．０１～０．５モル程度、リガンドの使用量は、式１で表される化合物（１モル）に対して、通常約０．０００１～４モル、好ましくは約０．０１～２モル程度、共触媒の使用量は、式１で表される化合物（１モル）に対して、通常約０．０００１～４モル、好ましくは約０．０１～２モル程度である。
　塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－　ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。塩基の使用量は、式１で表される化合物（１モル）対して、通常０．１～１０モル、好ましくは約１～５モル程度である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１５０℃である。
　このようにして得られる式２で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第２工程）
　本工程は、式２で表される化合物と、市販品または、公知の方法によって製造できる式３で表される化合物をカップリング反応して、式４で表される化合物を得る方法である。本工程は、第１工程と同様の方法により行うことができる。
（第３工程）
　本工程は、式４で表される化合物をハロゲン化し、式５で表される化合物を得る方法である。ハロゲン化は、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを用いる方法、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミドを用いる方法により行うことができる。本反応においては、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド等を用いる方法が好ましい。
　Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド等は式４で表される化合物（１モル）に対して１～１０当量用いることができ、好ましくは１～３当量である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる式５で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第４工程）
　本工程は、式５で表される化合物から保護基を導入して式６で表される化合物を得る方法である。保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。本反応においては、トルエンスルホン酸基、ベンゼンスルホン酸基、メタンスルホン酸基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、メトキシメチル基、トリチル基等が好ましい。
　本反応の保護基化剤は、例えば、塩化トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、２－（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン、クロロ（メトキシ）メタン、塩化トリチル等が挙げられる。これらの保護基化剤の使用量は、式５で表される化合物（１モル）に対して、通常約１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。塩基の使用量は、式５で表される化合物（１モル）対して、通常０．１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる式６で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第５工程）
　本工程は、式６で表される化合物と、市販品または、公知の方法によって製造できるアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル、不飽和複素環－ボロン酸又は不飽和複素環－ボロン酸エステルとカップリング反応させることにより、または、式６で表される化合物と、市販品または、公知の方法によって製造できる有機スズ化合物とカップリング反応させることにより、式７で表される化合物を得る方法である。
　本工程は、第１工程と同様の方法により行うことができる。
（第６工程）
　本工程は、式７で表される化合物の保護基Ｐ2を、脱保護して式８で表される化合物を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　保護基としてはパラトルエンスルホン酸基、トリメチルシリルエトキシメチル基等が例示される。例えば、保護基としてパラトルエンスルホン酸基を用いた場合、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を用いることが好ましく、使用量は、式７で表される化合物（１モル）に対して、通常０．５～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　また保護基Ｐ2がトリメチルシリルエトキシメチル基またはトリチル基を用いた場合は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酸（例、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸等）等を用いることが好ましく、使用量は、式７で表される化合物（１モル）に対して、通常０．５～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる化合物８は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第７工程）
　本工程は、式８で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護して式９で表される化合物を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　保護基としてはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル等が例示される。例えば、保護基としてｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トシル酸等が挙げられる。酸の使用量は、式８で表される化合物（１モル）に対して、好ましくは約１～１００当量である。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０～１００℃であり、好ましくは０～５０℃である。
　このようにして得られる式９で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第８工程）
　本工程は、式９で表される化合物のアミノ基とＲ4－ＣＯＯＨで表されるカルボン酸、あるいはＲ4－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ（Ｌは塩素原子又は臭素原子を表す）で表される酸ハライドとのアミド化反応により、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。
　Ｒ4－ＣＯＯＨで表されるカルボン酸を用いる場合、縮合剤存在下、式９で表される化合物（１モル）に対して、カルボン酸を通常０．５～１０モル、好ましくは約１～５モル程度である。なお、当該カルボン酸は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
　縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリスピロリジノホスホニウムホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）、クロロトリス（ピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｒｏＰ）、３－（ジエトキシホスホリロキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４－（５，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン塩酸塩（ＤＭＴＭＭ）などが挙げられ、そのときの添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等が挙げられる。これらの使用量は、式９で表される化合物（１モル）対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　また、必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－　ブトキシド等）等が挙げられる。塩基の使用量は、式９で表される化合物（１モル）対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　Ｒ4－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ（Ｌは塩素原子又は臭素原子を表す）で表される酸ハライドを用いる場合、式９で表される化合物（１モル）に対して、酸ハライドを通常０．５～１０モル、好ましくは約１～５モル程度である。なお、当該酸ハライドは、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
　また、必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－　ブトキシド等）等が挙げられる。塩基の使用量は、式９で表される化合物（１モル）対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
　また、製造方法Ａでは「アザインドール骨格と式３で表される化合物を連結」、「Ｒ1をアザインドール骨格に導入」、「Ｐ1の脱保護と－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ４の導入」を順番に行っているが、この順番を入れ替えることができる。即ち、「Ｒ1をアザインドール骨格に導入」、「アザインドール骨格と式３で表される化合物を連結」、「Ｐ1の脱保護と－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ4の導入」の順序で合成することもできる。具体的には、式２で表される化合物より、第３工程、第４工程、第５工程、第２工程の順序で各工程を経て、式７で表される化合物へと導くことができる。各工程の条件は前記の条件と同じである。加えて、「アザインドール骨格と式３で表される化合物を連結」、「Ｐ1の脱保護と－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ4の導入」、「Ｒ1をアザインドール骨格に導入」の順序で合成することもできる。即ち、式６で表される化合物より第７工程、第８工程、第５工程、第６工程の順序で各工程を経て、本発明の式（Ｉ）で表される化合物へと導くことができる。
　また、製造方法Ａの適切な中間体において、Ｒ2で示された１つの置換基を、別のＲ2で示された置換基へ変換することができる。例えば、ホルミル基からジ若しくはモノアルキルアミノ基で置換されたメチル基、ホルミル基からヒドロキシメチル基、エステル基からカルボキシ基、およびエステル基からアミド基に変換することができる。置換基の変換は前記のものに限らず、公知文献等に記載された変換も含む。製造方法Ｂに式７で表される化合物から式８で表される化合物における置換基Ｒ2の変換、製造法Ｃ、Ｄに式８で表される化合物から式９で表される化合物における置換基Ｒ2の変換を示す。Ｒ2の変換はこれらの中間体に限らず、適宜行うことができる。
　また、製造方法Ａの第５工程において、Ｒ1をアザインドール骨格に導入する方法を示した。この方法の代わりに、Ｒ1はホルミル基から誘導することもできる。その方法を製造方法Ｅに示す。
＜製造方法Ｂ＞
　製造方法Ｂは、式７で表される化合物から式８で表される化合物において、置換基Ｒ2の変換を経て本発明の式（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　この製造方法における置換基の変換は、ホルミル基からジ若しくはモノアルキルアミノ基で置換されたメチル基への変換である。式７－１で表される化合物は式７で表される化合物のうち、Ｒ2がホルミル基である化合物である。置換基Ｒ1aはＲ1で定義した置換基のうち、置換基Ｒxにホルミル基を持たない置換基である。置換基Ｒ2aはＲ2で定義した置換基のうち、ジ若しくはモノアルキルアミノ基で置換されたメチル基を示す。その他の記号は、前記と同意義である。
（第９工程）
　本工程は、式７－１で表される化合物から、還元反応を用いることにより、ヒドロキシメチル基に変換して、式１０で表される化合物を得る方法である。
　還元剤としては、例えば、アルカリ金属水素化物（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等）、金属水素錯化合物（例、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等）、ボラン錯体（ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランピリジン錯体等）等が挙げられる。還元剤の使用量は、式７－１で表される化合物（１モル）に対して、通常約０．１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる式１０で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第１０工程）
　本工程は、式１０で表される化合物から、光延反応を行うことにより、式１１で表される化合物を得る方法である。
　光延試薬としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が用いられる。光延試薬の使用量は、式１０で表される化合物（１モル）に対して、通常約１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　ホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフリルホスフィン等が用いられる。ホスフィン試薬の使用量は、式１０で表される化合物（１モル）に対して、通常約１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる式１１で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第１１工程）
　本工程は、式７－１で表される化合物から、市販品または、自体公知の方法によって得られるアミン類と、還元剤を用いて還元的アミノ化反応により、式１１で表される化合物を得る方法である。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物等が用いられる。必要に応じて、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、四塩化チタン、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム等のルイス酸を添加して用いてもよい。還元剤の使用量は、式７－１で表される化合物（１モル）対して、通常０．５～１００モル、好ましくは約０．５～１０モル程度である。酸の使用量は、式７－１で表される化合物（１モル）対して、通常０．５～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる式１１で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第１２工程）
　本工程は、式１１で表される化合物の保護基Ｐ2を、脱保護して式８－１で表される化合物を得る方法である。本工程は、第６工程と同様の方法により行うことができる。
　このようにして得られた式８－１で表される化合物は、製造方法Ａの式８で表される化合物から本発明の式（Ｉ）で表される化合物へ導くのと同様にして、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
＜製造方法Ｃ＞
製造方法Ｃは式８で表される化合物から式９で表される化合物における置換基Ｒ2の変換を経て本発明の式（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　置換基の変換は、ホルミル基からジ若しくはモノアルキルアミノ基で置換されたメチル基、および、ホルミル基からヒドロキシメチル基への変換である。式８－２で表される化合物は式８で表される化合物のうち、Ｒ2がホルミル基である化合物である。置換基Ｒ2bはＲ2で定義した置換基のうち、ヒドロキシメチル基、または、ジ若しくはモノアルキルアミノ基で置換されたメチル基である。その他の記号は、前記と同意義である。
（第１３工程）
　本工程は、式８－２で表される化合物のホルミル基を、還元反応を用いることにより、ヒドロキシメチル基に変換して、式１２－１で表される化合物を得る方法である。本工程は、第９工程と同様の方法により行うことができる。
（第１４工程）
　本工程は、式１２－１で表される化合物から、光延反応を用いることにより、式１３－１で表される化合物を得る方法である。本工程は、第１０工程と同様の方法により行うことができる。
（第１５工程）
　本工程は、式１２－１で表される化合物、又は式１３－１で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護して式９－２で表される化合物を得る方法である。本工程は、第７工程と同様の方法により行うことができる。
　このようにして得られる式９－２で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
　このようにして得られた式９－２で表される化合物は、製造方法Ａの式９で表される化合物から本発明の式（Ｉ）で表される化合物へ導くのと同様にして、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
＜製造方法Ｄ＞
　製造方法Ｄは式８で表される化合物から式９で表される化合物における置換基Ｒ2の変換を本発明の式（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　式８－３で表される化合物は式８で表される化合物のうち、Ｒ2がエステル基Ｃ（＝Ｏ）ＯＲxで表される化合物である。置換基の変換は、エステル基からカルボキシ基及びアミド基への変換である。置換基Ｒ2cはＲ2で定義した置換基のうち、カルボキシ基、または、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）で表される基である。その他の記号は、前記と同意義である。
（第１６工程）
　本工程は、式８－３で表される化合物を、塩基性条件下、加水分解反応により、式１２－２で表される化合物を得る方法である。
　塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等用いることが好ましく、使用量は、式８－３で表される化合物（１モル）に対して、通常０．５～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどを単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。このようにして得られる式１２－２で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第１７工程）
　本工程は、式１２－２で表される化合物から、アミンとアミド化反応を行い、式１３－２で表される化合物を得る方法である。
　アミド化の方法は、従来公知の方法によって行うことが可能であり、式１２－２で表される化合物と対応するアミンとの縮合剤の存在下で反応させる方法が例示される。（「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照）。このようにして得られる式１３－２で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第１８工程）
　本工程は、式１２－２で表される化合物、又は式１３－２で表される化合物のアミノ基の保護基を脱保護して式９－３で表される化合物を得る方法である。本工程は、第７工程と同様の方法により行うことができる。このようにして得られる式９－３で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜製造方法Ｅ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　製造方法Ｅは、アザインドールの置換基としてホルミル基を有する式１４で表される化合物から、ホルミル基の変換を経て、Ｒ1を有する式７－２で表される化合物へ導く方法である。Ｒ1bはＲ1で表される置換基のうち、オキサゾール－５－イル基、４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基、または１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基で表される基である。式１４で表される化合物は市販の４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド等から、第２工程と第４工程を経て得ることができる。その他の記号は、前記と同意義である。
（第１９工程）
　本工程は、式１４で表される化合物と、塩基性条件下、パラトリルスルホニルメチルイソシアニドを作用させ、オキサゾール環を構築し、式７－２で表される化合物を得る方法である。
　パラトリルスルホニルメチルイソシアニドの使用量は、式１４で表される化合物（１モル）対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　塩基としては有機塩基、無機塩基いずれも使用することができる。有機塩基としては、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のアルキルアニリン、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イミダゾール、１－エチルピペリジン、４－メチルモルホリン、１－メチルピロリジン、１、４－ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、１、８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕－７－ウンデセン等の複素環状アミン、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン等のジアミン類等を例示することができる。また無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、式１４で表される化合物（１モル）に対して、通常０．５～１０モル、好ましくは約１～５モル程度である。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。
　反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
　このようにして得られる式７－２で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第２０工程）
　本工程は、式１４で表される化合物を、酸化反応させることにより、式１５で表される化合物を得る方法である。
　酸化方法としては、通常公知の方法、例えば日本化学会編「第５版実験化学講座１７　有機化合物の合成Ｖ　酸化反応」（２００５年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。本反応においては、ピニック酸化（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９８１，　３７，　２０９１）が好適に用いられる。
　このようにして得られる式１５で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第２１工程）
　本工程は、式１５で表される化合物と、市販品、または公知の方法によって製造できるヒドラジン類の脱水縮合反応により、式１６で表される化合物を得る方法である。本工程で用いられるヒドラジン類としては、例えば、ヒドラジン１水和物、ホルミルヒドラジン等が挙げられる。本工程は、一般に用いられている縮合剤を用いて公知の方法に従い、式１６で表される化合物を得ることができる。
　本工程は、第８工程と同様の方法により行うことができる。
　このようにして得られる式１６で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第２２工程）
　本工程は、式１６で表される化合物のアシルヒドラジド基を１，３，４－オキサジアゾール環へ変換して、式７－２で表される化合物を得る方法である。
　本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，Ｖｏｌ．３４，ｐ．２０６０，１９９１，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．４９，ｐ．８７９，２００８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．５２，ｐ．６２７０，２００９）に準じて行うことができる。例えば、式１６で表される化合物にオルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリエチル、オルトプロピオン酸トリエチル、酸無水物、塩化アセチル等を反応させることにより合成でき、使用量は、式１６で表される化合物（１モル）に対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。
　必要に応じて、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸等のルイス酸を添加して用いてもよい。酸の使用量は、化合物１６（１モル）に対して、通常０．０１～１００モル、好ましくは約０．０５～１０モル程度である。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。このようにして得られる式７－２で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第２３工程）
　本工程は、第１４工程と同様の方法により行うことができる。
　このようにして得られる式１７で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第２４工程）
　本工程は、式１７で表される化合物のアミド基を１，２，４－オキサジアゾール環へ変換して、式７－２で表される化合物を得る方法である。
　本工程は、第２２工程と同様の方法により行うことができる。
　このようにして得られる式７－２で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第２５工程）
　本工程は、式１６で表される化合物のアシルヒドラジド基を１，３，４－オキサジアゾロン環へ変換して、式１８で表される化合物を得る方法である。例えば、式１６で表される化合物にカルボニルイミダゾール、ホスゲン等を反応させることにより合成できる。
　本工程は、第２２工程と同様の方法により行うことができる。
　このようにして得られる式１８で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（第２６工程）
　本工程は、式１８で表される化合物を、塩基存在下、アルキル化反応により、式７－２で表される化合物を得る方法である。
　アルキル化の方法は、従来公知の方法によって行うことが可能である。
　このようにして得られる式７－２で表される化合物は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
　以上のようにして得られた式７－２で表される化合物は、製造方法Ａの式７で表される化合物から本発明の式（Ｉ）で表される化合物を得る方法と同様にして、本発明の式（Ｉ）で表される化合物へと導くことができる。
　本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、いずれかの異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
　本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、重水素、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
　本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
　本発明化合物の塩とは、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシ基を有する場合の当該カルボキシ基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環式基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環式基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
　該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
　本発明化合物又はその塩は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２と比較して、ＪＡＫ３に対して選択的な阻害活性を有する。また、本発明化合物又はその塩は、ヒトＰＢＭＣに対する優れた増殖抑制作用を有する。本発明化合物又はその塩は、その優れたＪＡＫ３阻害活性により、ＪＡＫ３が関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。また、ＪＡＫ３に対する優れた選択性によりＪＡＫ１及びＪＡＫ２に起因する副作用（脂質上昇、貧血、好中球減少、免疫抑制等）が軽減された医薬として有用である。「ＪＡＫ３が関与する疾患」とは、ＪＡＫ３の機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎・皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病等）、アレルギー疾患（気管支喘息、アレルギー性鼻炎・花粉症、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、アナフィラキシー、薬物アレルギー、じんましん、結膜炎等）、神経系の疾患（多発性硬化症、アルツハイマー病等）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、乾癬、接触性皮膚炎、糖尿病、セリアック病、ウイルス感染症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶、血液の悪性腫瘍（リンパ腫、白血病）及び他の悪性腫瘍が例示できる。このうち乾癬、移植片対宿主病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス及び関節リウマチが好ましく、関節リウマチ又は多発性硬化症がより好ましい。
　本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、貼付剤等のいずれでもよいが、本発明化合物又はその塩は優れた経口吸収性を有するため、好ましくは経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１～５００ｍｇ、坐剤では約１～１０００ｍｇとするのが望ましい。
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。実施例で用いた各種試薬は、特に記載のない限り市販品を使用した。シリカゲルクロマトグラフィーには、バイオタージ社製バイオタージＳＮＡＰカートリッジＵｌｔｒａまたは塩基性シリカゲルクロマトグラフィーにはバイオタージ社製バイオタージＳＮＡＰカートリッジＫＰ－ＮＨを用いた。
　分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４または和光社製ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートワコーを用いた。
　1Ｈ－ＮＭＲはＪＥＯＬ社製ＡＬ４００（４００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社製Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ社製Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として測定した。またマススペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱまたはＳＱＤを使用し、エレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）もしくは大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル　ダブレット
ｄｔ：ダブル　トリプレット
ｔｄ：トリプル　ダブレット
ｔｔ：トリプル　トリプレット
ｄｄｄ：ダブル　ダブル　ダブレット
ｄｄｔ：ダブル　ダブル　トリプレット
ｄｔｄ：ダブル　トリプル　ダブレット
ｔｄｄ：トリプル　ダブル　ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＭＳＯ－ｄ6：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
参考例１
参考例１（１ａ）　５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキス－１－エン－１－イル　トリフルオロメタンスルフォナート
参考例１（１ｂ）　３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキス－１－エン－１－イル　トリフルオロメタンスルフォナート
　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－オキソシクロヘキシル）カルバマート（５．０ｇ）とＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１１．０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解して、－７８℃に冷却後、２．０Ｍ　リチウム　ジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液（２６．０ｍＬ）を加え、０℃に昇温して３０分間攪拌した。反応混合物に０．５Ｍ　硫酸水素カリウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、参考例１（１ａ）化合物（４．３９ｇ、収率５４％）、参考例１（１ｂ）化合物（２．００ｇ、収率２５％）をそれぞれ得た。
参考例１（１ａ）：1H NMR(CDCl3) δ: 5.84- 5.74 (m, 1H), 4.74 - 4.46 (m, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
ESI-MS m/z 346(MH+)
参考例１（１ｂ）：1H NMR(CDCl3) δ: 5.79 - 5.72 (m, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.67 (m, 3H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
ESI-MS m/z 346(MH+)
参考例１（２ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート
　参考例１（１ａ）化合物（９．２５ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１０．２ｇ）、酢酸カリウム（３．９５ｇ）にＤＭＦ（９０ｍＬ）を加え、窒素置換した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（９８０ｍｇ）を加え、８０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（６．５１ｇ、収率７５％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 6.56 - 6.51 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 1H),2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (s, 12H)
ESI-MS m/z 324(MH+)
参考例１（２ｂ）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキス－２－エン－１－イル）カルバマート
　参考例１（２ａ）に準じ、参考例１（１ａ）化合物の代わりに参考例１（１ｂ）化合物を用いることにより、目的物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 6.40 - 6.32 (m, 1H), 4.53 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (s, 12H)
ESI-MS m/z 324(MH+)
参考例２
参考例２（１ａ）　４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペント－１－エン－１－イル　トリフルオロメタンスルフォナート
参考例２（１ｂ）　３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペント－１－エン－１－イル　トリフルオロメタンスルフォナート
　窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に、１．０Ｍ　リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１１４ｍＬ）を加え－７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル　（３－オキソシクロペンチル）カルバマート（９．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１９．４ｇ）を加え、０℃に昇温して１０分間攪拌した。反応混合物に水、トルエン、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて３０分間攪拌した後、トルエンで抽出した。合わせた有機層を順次０．５Ｍ　硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、参考例２（１ａ）化合物（８．６１ｇ、収率５８％）、参考例２（１ｂ）化合物（４．３１ｇ、収率２９％）をそれぞれ得た。
参考例２（１ａ）：1H NMR(CDCl3) δ: 5.62 - 5.56 (m, 1H), 4.87 - 4.67 (m, 1H), 4.49 - 4.23 (m, 1H), 3.07 - 2.76 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
ESI-MS m/z 332(MH+)
参考例２（１ｂ）：1H NMR(CDCl3) δ: 5.68 - 5.61 (m, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 1H), 4.69 - 4.48 (m, 1H), 2.75 - 2.43 (m, 3H), 1.84 - 1.66 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
ESI-MS m/z 332(MH+)
参考例２（２ａ）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペント－３－エン－１－イル）カルバマート
　参考例１（２ａ）に準じ、参考例１（１ａ）化合物の代わりに参考例２（１ａ）化合物を用いることにより、目的物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 6.50 - 6.45 (m, 1H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 1H),2.86 - 2.70 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (s, 12H)
ESI-MS m/z 310(MH+)
参考例２（２ｂ）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペント－２－エン－１－イル）カルバマート
　参考例１（２ａ）に準じ、参考例１（１ａ）化合物の代わりに参考例２（１ｂ）化合物を用いることにより、目的物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 6.42 - 6.32 (m, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 1H),2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (s, 12H)
ESI-MS m/z 310(MH+)
参考例３
参考例３（１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマート
　（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロヘキサノール（１３．７ｇ）を２－メチルテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加えた後、０℃にて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２７．５ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え希釈した後、２－メチルテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をヘプタンで洗浄し、目的物（２２．７ｇ、収率８９％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 4.82 - 4.58 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.63 - 3.40 (m, 1H),2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39 - 1.04 (m, 4H)
ESI-MS m/z 216(MH+)
参考例３（２）　（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（３－オキソシクロヘキシル）カルバマート
　参考例３（１）化合物（２１．５ｇ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶解し、順次、１－メチル－２－アザアダマンタン　Ｎ－オキシル（１６６ｍｇ）、５Ｍ臭化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた後、０℃にて１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物に０℃にて１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、１０％炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル－ヘプタンで洗浄し、目的物（１９．４ｇ、収率９１％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 4.67 - 4.35 (m, 1H), 4.05 - 3.77 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H),2.43 - 2.19 (m, 3H), 2.14 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
ESI-MS m/z 214(MH+)
参考例３（３）　（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキス－１－エン－１－イル　トリフルオロメタンスルフォナート
　参考例３（２）化合物（３２．３ｇ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液を、－７８℃に冷却したナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６０．５ｇ）のＴＨＦ溶液（７８０ｍＬ）に滴下した後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に－７８℃にてＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６４．３ｇ）を加え、３０分間攪拌した後、０℃に昇温してさらに２時間攪拌した。反応混合物に水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、室温に昇温して、トルエンで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘプタンを加え、析出した固体をろ取し、ヘプタンで洗浄することで目的物（４１．６ｇ、収率７９％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 5.84 - 5.74 (m, 1H), 4.74 - 4.46 (m, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 1H),2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
ESI-MS m/z 346(MH+)
参考例３（４）　（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート
　参考例３（３）化合物（３２．８ｇ）のトルエン（４５０ｍＬ）溶液に、順次、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６．５ｇ）、酢酸カリウム（２８．０ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．４９ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．３３ｇ）を加え、６０℃に昇温して窒素雰囲気下で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、トルエンを加えた後、セライトろ過した。ろ液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル－ヘプタン、活性炭を加え１時間経過した後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣にシクロヘキサン－ヘプタンを加え、析出した固体をろ取し、シクロヘキサン－ヘプタンで洗浄することで目的物（２１．３ｇ、収率６９％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 6.56 - 6.51 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 1H),2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (s, 12H)
ESI-MS m/z 324(MH+)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
実施例１
実施例１（１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－ヨード－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物１（１））
　４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．００ｇ）、参考例１（２ａ）化合物（４．６０ｇ）、リン酸三カリウム（５．４１ｇ）に１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）、水（３．３ｍＬ）を加え、窒素置換した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（７４６ｍｇ）を加え、１００℃にて５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　得られたカップリング体にＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え０℃に冷却した後、Ｎ－ヨードスクシンイミド（２．５２ｇ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に０．５Ｍ亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、対応するヨード体を得た。得られたヨード体はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　得られたヨード体にＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、６０％水素化ナトリウム（１．０２ｇ）、次いで塩化パラトルエンスルホニル（２．３３ｇ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に、氷水を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（３．４９ｇ、収率５８％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 8.35 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.72 - 5.67 (m, 1H), 4.75 - 4.59(m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
ESI-MS m/z 594(MH+)
実施例１（２）　Ｎ－（３－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物１）
　化合物１（１）（１００ｍｇ）、フェニルボロン酸（３１．０ｍｇ）、リン酸三カリウム（８９．２ｍｇ）に１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を加え窒素置換した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（１２．３ｍｇ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
　得られた残渣にＴＨＦ（１．０ｍＬ）と１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　得られたカップリング体にメタノール（１ｍＬ）、４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。窒素雰囲気下とした後、ジクロロメタン（２ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え０℃冷却した。塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、順次アンモニア水溶液、クロロホルム、メタノールを加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（３８．１ｍｇ、収率６６％）を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.19 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 6H), 6.93 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.30 - 6.20 (m, 1H), 6.11 (dd, J=10.2, 16.8 Hz, 1H), 5.69 - 5.58 (m, 1H), 5.54 - 5.41 (m, 1H), 4.14 - 3.92 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.66 (m, 3H), 1.49 - 1.31 (m, 1H)
ESI-MS m/z 344(MH+)
実施例２　Ｎ－（３－（３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物２）
　実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.60 - 8.41 (m, 2H), 8.34 - 8.16 (m, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 6.36 - 6.08 (m, 2H), 5.72 - 5.58 (m, 1H), 5.55 - 5.36 (m, 1H), 4.22 - 4.00 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.22 -1.75 (m, 4H), 1.58 - 1.37 (m, 1H)
ESI-MS m/z 345(MH+)
実施例３　Ｎ－（３－（３－（１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物３）
　実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－１－カルボキシラートを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.73 (br. s., 1H), 11.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 6.86 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.23 (dd, J=10.2, 17.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=2.4, 17.2 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=2.4, 10.2 Hz, 1H), 5.40 (br. s., 1H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 2.42 (dd,J=4.6, 16.7 Hz, 1H), 2.22 - 1.94 (m, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 1H)
ESI-MS m/z 334(MH+)
実施例４　Ｎ－（３－（３－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物４）
　実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、ピリジン－３－イルボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.06 (br. s., 1H), 8.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=1.8,4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.37 (dd, J=4.8, 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J=10.1, 17.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=2.4, 17.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=3.7, 10.1 Hz, 1H), 5.18 (br.s., 1H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.21 (ddd, J=2.6, 9.2, 16.9 Hz, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 1H)
ESI-MS m/z 345(MH+)
実施例５　Ｎ－（３－（３－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物５）
　実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 8.49 (s, 1H), 8.28 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 7.7 Hz,1H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.92 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=1.6, 16.9 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=10.3, 16.9 Hz, 1H), 5.93 - 5.83 (m, 1H), 5.62 (dd, J=1.6, 10.3 Hz, 1H), 5.58 (br. s., 1H), 4.87 - 4.78 (m, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 2.32 (dd, J=3.7, 16.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.75 (m, 4H)
ESI-MS m/z 375(MH+)
実施例６　Ｎ－（３－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物６）
　実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、（２－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 11.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.8, 7.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=5.1, 7.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J=10.3, 17.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=2.6, 17.2 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=2.6, 10.3 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 3.76 (s, 3H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 1H), 1.72 - 1.44 (m, 3H), 1.39 - 1.14 (m, 1H)
ESI-MS m/z 375(MH+)
実施例７　Ｎ－（３－（３－（４－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物７）
　実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、４－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 11.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J=9.9, 16.9 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=2.2, 16.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=2.2, 9.9 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 3.75 (s, 3H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.71 - 1.48 (m, 3H), 1.36 - 1.17 (m, 1H)
ESI-MS m/z 375(MH+)
実施例８　Ｎ－（３－（３－（２－ヒドロキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物８）
　実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、（２－ヒドロキシピリジン－３－イル）ボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 11.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 11.47 (br. s., 1H), 8.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=6.6 Hz, 2H),6.88 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=9.9, 17.6 Hz, 1H), 6.21 (t, J=6.6 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=2.2, 17.6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=2.2, 9.9 Hz, 1H), 5.30 (br. s., 1H), 3.93 (br. s., 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 1.96 - 1.68 (m, 3H), 1.52 - 1.33 (m, 1H)
ESI-MS m/z 361(MH+)
実施例９　Ｎ－（３－（３－（５－ホルミルフラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物９）
　実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、（５－ホルミルフラン－２－イル）ボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 10.96 (br. s., 1H), 9.55 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.36 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.36 - 6.14 (m, 3H), 5.64 (dd, J=1.8, 9.9 Hz, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 4.40 (br. s., 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.53 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 2.10 -1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.62 - 1.40 (m, 1H)
ESI-MS m/z 362(MH+)
実施例１０　Ｎ－（３－（３－（５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物１０）
　化合物９（１５ｍｇ）にメタノール（１ｍＬ）を加え０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ）を加え、５分間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム）にて精製し、表題化合物（１３ｍｇ、収率８７％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 10.19 (br. s., 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.37 (t, J=2.9 Hz, 1H), 6.32 - 6.21 (m, 2H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 5.75 (br. s., 2H), 5.70 - 5.55 (m, 1H), 4.68 - 4.66 (m, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 1.80 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 1H)
ESI-MS m/z 364(MH+)
実施例１１　Ｎ－（３－（３－（５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物１１）
　実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、（５－ホルミルピリジン－３－イル）ボロン酸を用い化合物を得た。次いで実施例１０に準じて、化合物９の代わりに当該化合物を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.03 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=9.9, 16.9 Hz, 1H), 6.06(dd, J=2.2, 16.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J=2.2, 9.9 Hz, 1H), 5.32 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.22 (br. s., 1H), 4.58 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.16 (ddd, J=2.4, 9.3, 16.9 Hz, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 3H), 1.40 - 1.26 (m, 1H)
ESI-MS m/z 375(MH+)
実施例１２　Ｎ－（３－（３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物１２）
　化合物１（１）　（１００ｍｇ）とトリブチル（フラン－２－イル）スタナン（９０ｍｇ）にＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加え窒素置換した後、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１２．０ｍｇ）を加え１００℃にて２時間加熱攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
　得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加え室温にて５時間攪拌した。反応混合物に０．０６７Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。
　得られたカップリング体は更に精製することなく次の反応に用いた。
　得られたカップリング体にメタノール（１ｍＬ）と４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。窒素雰囲気下とした後、ジクロロメタン（２ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え０℃冷却した。塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、順次アンモニア水溶液、クロロホルム、メタノールを加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（４０．３ｍｇ、収率７２％）を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.49 - 6.42 (m, 1H), 6.39 - 6.22 (m, 2H), 6.22 - 6.05 (m, 1H), 5.69 - 5.56 (m, 2H), 4.35 - 4.15 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.16 (d, J=9.3 Hz, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 1H)
ESI-MS m/z 334(MH+)
実施例１３　Ｎ－（３－（３－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物１３）
　実施例１２に準じて、トリブチル（フラン－２－イル）スタナンに代えて、５－（トリブチルスタニル）チアゾールを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.82 (s, 1H), 8.23 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.97 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.28 - 6.12 (m, 2H), 5.68 - 5.62 (m, 1H), 5.56- 5.49 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.14 - 1.78 (m, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 1H)
ESI-MS m/z 351(MH+)
実施例１４
実施例１４（１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－（４－ホルミルフラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物１４（１））
　化合物１（１）（３００ｍｇ）と（４－ホルミルフラン－２－イル）ボロン酸（９９ｍｇ）とリン酸三カリウム（２６８ｍｇ）とＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（３７ｍｇ）に１，４－ジオキサン（５．４ｍＬ）、水（０．９ｍＬ）を加え、９５℃にて７時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１１０ｍｇ、収率３９％）を得た。
ESI-MS m/z 562(MH+)
実施例１４（２）　Ｎ－（３－（３－（４－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物１４）
　化合物１４（１）（５０ｍｇ）にＴＨＦ（０．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
　得られた残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｍｇ）を加え、１０分間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、対応するアルコール体を得た。得られたアルコール体は更に精製することなく次の反応に用いた。
　得られたアルコール体のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温にて４０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に、ジクロロメタン（２ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え０℃に冷却した。塩化アクリロイル（７μＬ）を加え１５分間攪拌した後、アンモニア水溶液を加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（１５ｍｇ、収率４８％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 10.70 (br. s., 1H), 8.21 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.89 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.29 - 6.22 (m, 1H), 6.04 (dd,J=10.6, 16.5 Hz, 2H), 5.81 (br. s., 1H), 5.64 - 5.59 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.21 - 4.05 (m, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 2H), 2.17 - 1.79 (m, 4H)
ESI-MS m/z 364(MH+)
実施例１５　Ｎ－（３－（３－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物１５）
　化合物１４（１）（１００ｍｇ）にジクロロエタン（３ｍＬ）と２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．５３ｍＬ）を加え１０分間攪拌した後、酢酸（０．０６ｍＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３７７ｍｇ）を加え、２０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
　得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、対応する脱保護体を得た。得られた脱保護体は更に精製することなく次の反応に用いた。
　得られた脱保護体にジクロロメタン（３ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に、アセトニトリル（１．５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）を加え０℃に冷却した。塩化アクリロイル（２５μＬ）を加え３０分間攪拌した後、アンモニア水溶液を加え室温にて３０分間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（４ｍｇ、収率６％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 10.44 (br. s., 1H), 8.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39(s, 1H), 6.95 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.31 (dd, J=2.2, 16.9 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=10.6, 16.9 Hz, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 5.67 - 5.62 (m, 2H), 4.44 - 4.28 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.25 - 2.04 (m, 3H), 1.95 - 1.62 (m, 2H)
ESI-MS m/z 391(MH+)
実施例１６　Ｎ－（３－（３－（４－（（イソプロピルアミノ）メチル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物１６）
　実施例１５に準じて、ジメチルアミンに代えて、イソプロピルアミンを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 10.72 (br. s., 1H), 8.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.93 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.38 - 6.25 (m, 2H), 6.12 (dd, J=10.3, 16.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.68 - 5.54 (m, 1H), 4.45 - 4.21 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (s, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.01 (m,3H), 1.99 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.52 (m, 1H), 1.16 - 1.11 (d, 6H)
ESI-MS m/z 405(MH+)
実施例１７
実施例１７（１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－ヨード－５－メトキシ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物１７（１））
　実施例１（１）に準じて、４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに、４－クロロ－５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、目的物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 8.15 - 8.11 (m, 1H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.66 - 5.58 (m, 1H), 4.13 - 3.93(m, 1H), 3.92 - 3.87(m, 3H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.48 - 2.15 (m, 6H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 9H)
ESI-MS m/z 624(MH+)
実施例１７（２）　Ｎ－（３－（３－（フラン－２－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物１７）
　実施例１２に準じて、化合物１（１）に代えて、化合物１７（１）を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 6.49 - 6.37 (m, 1H), 6.36 - 6.09 (m, 3H), 5.72 - 5.57 (m, 1H), 5.53 - 5.36 (m, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 3H), 2.72 - 1.62 (m, 6H)
ESI-MS m/z 364(MH+)
実施例１８
実施例１８（１）　４－クロロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン　（化合物１８（１））
　４－クロロ－５－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８３５ｍｇ）と１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７４９ｍｇ）に１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）とＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（１２２ｍｇ）を加え、１００℃に昇温して１３時間攪拌した。反応混合物に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（５７３ｍｇ、収率８２％）を得た。
ESI-MS m/z 233(MH+)
実施例１８（２）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－ヨード－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物１８（２））
　実施例１（１）に準じて、４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンに代えて、化合物１８（１）を用いることにより、目的物を得た。
ESI-MS m/z 674(MH+)
実施例１８（３）　　Ｎ－（３－（３－（フラン－２－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物１８）
　実施例１２に準じて、化合物１（１）に代えて、化合物１８（２）を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 11.97 (br. s., 1H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 8.00 - 7.83 (m, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 3H), 6.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.34 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.21 - 6.08 (m, 1H), 6.06 - 5.97 (m, 1H), 5.52 (dd, J=2.6, 9.9 Hz, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 3.96 - 3.69 (m, 4H), 2.29 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.65 (m, 3H), 1.33 (dq, J=5.3, 11.7 Hz, 1H)
ESI-MS m/z 414(MH+)
実施例１９　Ｎ－（３－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ－４－イル）－３－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物１９）
　実施例１（２）に準じて、化合物１（１）に代えて、化合物１８（２）を用い、フェニルボロン酸に代えて、３－ピリジンボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 11.96 (br. s., 1H), 8.52 - 8.45 (m, 2H), 8.32 - 8.24 (m, 1H), 7.92 - 7.73 (m, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J=1.8, 5.0, 7.4 Hz, 1H), 6.17 - 6.07 (m, 1H), 6.00 (dd, J=2.6, 17.2 Hz, 1H), 5.50 (dd, J=1.5, 9.9 Hz, 1H), 5.42 - 5.27 (m, 1H), 3.84 (d, J=7.3 Hz, 3H), 3.71 - 3.34 (m, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.46 (m, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H)
ESI-MS m/z 425(MH+)
実施例２０
実施例２０（１）　メチル　４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキス－１－エン－１－イル）－３－ヨード－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート　（化合物２０（１））
　実施例１（１）に準じて、４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンに代えて、メチル　４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラートを用いて、目的物を得た。
ESI-MS m/z 652(MH+)
実施例２０（２）　メチル　４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキス－１－エン－１－イル）－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート　（化合物２０（２））
　化合物２０（１）（３７５ｍｇ）とトリブチル（フラン－２－イル）スタナン（０．２１７ｍＬ）にＤＭＦ（５ｍＬ）を加え窒素置換した後、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（４０．０ｍｇ）を加え、１２０℃に昇温して３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　得られたカップリング体にＴＨＦ（１０ｍＬ）、１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１８７ｍｇ、収率７４％）を得た。
ESI-MS m/z 438(MH+)
実施例２０（３）　メチル　４－（５－アクリルアミドシクロヘキス－１－エン－１－イル）－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート　（化合物２０）
　化合物２０（２）（４４．０ｍｇ）にメタノール（０．５ｍＬ）と４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。窒素雰囲気下とした後、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）とエタノール（０．５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え０℃に冷却した。塩化アクリロイル（０．０１０ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、７Ｍアンモニアのメタノール溶液を加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え希釈した後、２０％エタノールのクロロホルム溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（２３．７ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.37 (br. s., 1H), 8.69 (s, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.73 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 6.55 - 6.49 (m, 1H), 6.39 (d, J=2.6 Hz, 1H),6.20 (dd, J=10.1, 17.0 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=2.2, 16.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J=2.2,9.9 Hz, 1H), 5.32 - 5.14 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.37 - 2.00 (m, 3H), 1.94 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.28 (m, 1H)
ESI-MS m/z 392(MH+)
実施例２１
実施例２１（１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（５－カルバモイル－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物２１（１））
　化合物２０（２）（９２ｍｇ）にメタノール（１ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、８０℃に昇温して１３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、１Ｍ塩酸を加え希釈した後、２０％エタノールのクロロホルム溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して対応するカルボン酸を得た。得られたカルボン酸はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　得られたカルボン酸にＤＭＦ（２ｍＬ）と塩化アンモニウム（４５．０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８３ｍＬ）、ＨＢＴＵ（１５９ｍｇ）を加え、８０℃に昇温して３時間攪拌した。反応混合物に水を加え希釈した後、２０％エタノールのクロロホルム溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（７７．２ｍｇ、収率８７％）を得た。
ESI-MS m/z 423(MH+)
実施例２１（２）　４－（５－アクリルアミドシクロヘキス－１－エン－１－イル）－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド　（化合物２１）
　化合物２１（１）（７７．２ｍｇ）にエタノール（０．５ｍＬ）と４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。窒素雰囲気下とした後、エタノール（１．８ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６０ｍＬ）を加え０℃に冷却した。２Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（０．１００ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、７Ｍアンモニアのメタノール溶液を加え室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え希釈した後、２０％エタノールのクロロホルム溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（４５．４ｍｇ、収率６６％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.16 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.69 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 6.51 (dd, J=1.8, 2.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=9.9, 17.2 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=2.2, 16.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J=2.6, 9.9 Hz, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 3.92 (br. s, 1H), 2.38 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.44 (m, 2H)
ESI-MS m/z 377(MH+)
実施例２２　４－（５－アクリルアミドシクロヘキス－１－エン－１－イル）－３－（フラン－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド　（化合物２２）
　実施例２１（１）及び（２）に準じて、塩化アンモニウムに代えて、４０％メチルアミンのメタノール溶液を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.16 (br. s., 1H), 8.47 - 8.19 (m, 2H), 7.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=9.9, 16.9 Hz, 1H), 6.13 - 6.05 (m, 1H), 5.56 (dd, J=2.2, 9.9 Hz, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 3.92 (br. s., 1H), 2.75 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.25 (d, J=15.8 Hz, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.49 (m, 1H)
ESI-MS m/z 391(MH+)
実施例２３　４－（５－アクリルアミドシクロヘキス－１－エン－１－イル）－３－（フラン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド　（化合物２３）
　実施例２１（１）及び（２）に準じて、塩化アンモニウムに代えて、２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.19 (br. s., 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.53 (dd, J=1.7, 3.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=9.9, 17.2 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=2.3, 17.2 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=2.4, 10.2 Hz, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 1H), 2.99 (s, 3H), 2.78 (br. s., 3H), 2.22 (br. s., 1H), 2.03 (br. s., 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.44 (br. s., 1H)
ESI-MS m/z 405(MH+)
実施例２４
実施例２４（１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（５－ホルミル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物２４（１））
　４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルバルデヒド（１．００ｇ）と参考例１（２ａ）化合物（１．９６ｇ）に１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（３１８ｍｇ）を加え、１００℃に昇温して１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え希釈した後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（１．７０ｇ、収率９１％）を得た。
ESI-MS m/z 342(MH+)
実施例２４（２）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（５－ホルミル－３－ヨード－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物２４（２））
　化合物２４（１）（３４１ｍｇ）にＤＭＦ（５ｍＬ）を加え０℃に冷却後、Ｎ－ヨードスクシンイミド（２４７ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物に０℃にて１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、対応するヨード体を得た。得られたヨード体はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　得られたヨード体にＤＭＦ（５ｍＬ）を加え０℃に冷却後、６０％水素化ナトリウム（９６．０ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に０℃にて塩化パラトルエンスルホニル（２２９ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（３５２ｍｇ、収率５７％）を得た。
ESI-MS m/z 622(MH+)
実施例２４（３）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（５－ホルミル－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物２４（３））
　化合物２４（２）（１８６ｍｇ）とトリブチル（フラン－２－イル）スタナン（０．１１３ｍＬ）にＤＭＦ（３ｍＬ）を加え窒素置換した後、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２１．０ｍｇ）を加え、１２０℃に昇温して３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　得られたカップリング体にＴＨＦ（６ｍＬ）と１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１１０ｍｇ、収率９０％）を得た。
ESI-MS m/z 408(MH+)
実施例２４（４）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－３－（フラン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物２４（４））
　化合物２４（３）（５５．０ｍｇ）にメタノール（３ｍＬ）を加え０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２２．０ｍｇ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（５３．２ｍｇ、収率９６％）を得た。
ESI-MS m/z 410(MH+)
実施例２４（５）　Ｎ－（３－（３－（フラン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物２４）
　化合物２４（４）（５３．２ｍｇ）にエタノール（０．５ｍＬ）と４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。窒素雰囲気下とした後、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）とエタノール（０．５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１４ｍＬ）を加え０℃に冷却した。塩化アクリロイル（０．０１２ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、７Ｍアンモニアのメタノール溶液を加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え希釈した後、２０％エタノールのクロロホルム溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（２２．９ｍｇ、収率４９％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 11.90 (br. s., 1H), 8.28 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 6.52 - 6.47 (m, 1H), 6.37 (t, J=2.4 Hz, 1H), 6.24 - 6.14 (m, 1H), 6.05 (dd, J=2.2, 16.9 Hz, 1H), 5.54 (dd, J=2.2, 9.9 Hz, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 5.04 (td, J=5.4, 18.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 3.92 (br. s., 1H), 2.33 - 2.06 (m, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.59 - 1.27 (m, 1H)
ESI-MS m/z 364(MH+)
実施例２５
実施例２５（１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（５－ホルミル－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物２５（１））
　化合物２４（１）（２１５ｍｇ）にＤＭＦ（３．２ｍＬ）を加え０℃に冷却後、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１５６ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物に０℃にて１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するヨード体を得た。得られたヨード体はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　得られたヨード体にＤＭＦ（３．２ｍＬ）を加え０℃に冷却し後、６０％水素化ナトリウム（６０．０ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に０℃にて２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１３４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１９０ｍｇ、収率５０％）を得た。
ESI-MS m/z 598(MH+)
実施例２５（２）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－（フラン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物２５（２））
　化合物２５（１）（１９０ｍｇ）とトリブチル（フラン－２－イル）スタナン（０．１２０ｍＬ）にＤＭＦ（３．２ｍＬ）を加え窒素置換した後、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２２．０ｍｇ）を加え、１２０℃に昇温して３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　得られたカップリング体にメタノール（２．５ｍＬ）を加え０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３７．０ｍｇ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（１１７ｍｇ、収率６８％）を得た。
ESI-MS m/z 540(MH+)
実施例２５（３）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－（フラン－２－イル）－５－（メトキシメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物２５（３））
　化合物２５（２）（５４．０ｍｇ）にＤＭＦ（１ｍＬ）を加え０℃に冷却後、６０％水素化ナトリウム（１０．０ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に０℃にてヨードメタン（０．００８ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（２６．１ｍｇ、収率４７％）を得た。
ESI-MS m/z 554(MH+)
実施例２５（４）　Ｎ－（３－（３－（フラン－２－イル）－５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物２５）
　化合物２５（３）（２６．１ｍｇ）にＴＨＦ（１ｍＬ）と１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（０．２３５ｍＬ）を加え、７０℃に昇温して４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応する脱保護体を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　得られた脱保護体にエタノール（０．５ｍＬ）と４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。窒素雰囲気下とした後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ）を加え０℃に冷却した。２Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（０．０２１ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え希釈した後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（１０．４ｍｇ、収率５８％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 11.98 (br. s., 1H), 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=7.5,18.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.1, 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.53 - 6.48(m, 1H), 6.38 (dd, J=3.1, 6.8 Hz, 1H), 6.27 - 6.13 (m, 1H), 6.10 - 6.00 (m, 1H), 5.54 (td, J=2.9, 9.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.25 (d, J=10.6 Hz, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 1.57 - 1.42 (m, 1H)
ESI-MS m/z 378(MH+)
実施例２６
実施例２６（１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物２６（１））
　化合物２４（４）（４５．８ｍｇ）にＴＨＦ（１．１ｍＬ）と２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．０６７ｍＬ）とトリフェニルホスフィン（３５．０ｍｇ）を加えた後、０℃にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０２６ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に水を加え希釈した後、２０％エタノールのクロロホルム溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（１２．４ｍｇ、収率２５％）を得た。
実施例２６（２）　Ｎ－（３－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物２６）
　化合物２６（１）（１２．４ｍｇ）にエタノール（０．５ｍＬ）と４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。窒素雰囲気下とした後、エタノール（１ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ）を加え０℃に冷却した。２Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（０．０１７ｍＬ）を加え１時間攪拌した後、７Ｍアンモニアのメタノール溶液を加え室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え希釈した後、２０％エタノールのクロロホルム溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）にて精製し、表題化合物（７．３ｍｇ、収率６６％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 11.90 (br. s., 1H), 8.21 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=7.7,16.9 Hz, 1H), 7.65 (td, J=0.9, 10.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J=2.7 Hz, 1H), 6.49 (ddd,J=1.8, 3.0, 7.6 Hz, 1H), 6.36 (dd, J=3.1, 8.6 Hz, 1H), 6.27 - 6.13 (m, 1H), 6.10 - 6.00 (m, 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 5.36 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 6H), 2.08 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 1H)
ESI-MS m/z 391(MH+)
実施例２７　Ｎ－（３－（３－（フラン－２－イル）－５－（モルホリノメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物２７）
　実施例２６（１）及び（２）に準じて、２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液に代えて、モルホリンを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 11.92 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=18.0 Hz, 1H), 7.95 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.6, 6.2 Hz, 1H), 6.49 (td, J=2.5, 10.7 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=2.9, 15.4 Hz, 1H), 6.28 - 6.13 (m, 1H), 6.10 - 5.99 (m, 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 5.39 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 4H), 3.19 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.17 (m, 7H), 2.14 - 1.91 (m, 2H), 1.77 (br. s., 1H)
ESI-MS m/z 433(MH+)
実施例２８
実施例２８（１）　Ｎ－（３－（３－ヨード－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物２８（１））
　化合物１（１）（５．９１ｇ）にメタノール（６０ｍＬ）と４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．８９ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。塩化アクリロイル（１．１３ｍＬ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した後、順次アンモニア水溶液、クロロホルム、メタノールを加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（３．９０ｇ、収率７２％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 8.34 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.33 - 6.27 (m, 1H), 6.14 - 6.05(m, 1H), 5.85 (br. d, J=6.1 Hz, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 5.66 - 5.62 (m, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 4H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, J=1.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H)
ESI-MS m/z 548(MH+)
実施例２８（２）　Ｎ－（３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物２８）
　化合物２８（１）（３６．７ｍｇ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル（２１．０ｍｇ）、リン酸三カリウム（３５．６ｍｇ）に１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）を加え窒素置換した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（４．９ｍｇ）を加え、１００℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
　得られた残渣にＴＨＦ（０．５ｍＬ）と１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、０．０６７Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（１４．０ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.30 - 6.11 (m, 2H), 5.66 - 5.57 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.26 - 1.76 (m, 4H), 1.59 - 1.39 (m, 1H)
ESI-MS m/z 348(MH+)
実施例２９　Ｎ－（３－（３－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
　実施例２８（２）に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルに代えて、１－（オキセタン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.89 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 6.14 (dd, J=10.2, 17.1 Hz, 1H), 5.67 - 5.50 (m, 3H), 5.16 - 5.07 (m, 4H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.05 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.39 (m, 1H)
ESI-MS m/z 390(MH+)
実施例３０　Ｎ－（３－（３－（シクロヘキシス－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物３０）
　実施例２８（２）に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルに代えて、２－（シクロヘキス－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.20 - 8.04 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 6.37 - 6.22 (m, 1H), 6.21 - 6.09 (m, 1H), 5.93 - 5.79 (m, 1H), 5.76 - 5.54 (m, 2H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 1H), 2.48 - 1.98 (m, 8H), 1.68 (m, 5H)
ESI-MS m/z 348(MH+)
実施例３１　Ｎ－（３－（３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物３１）
　実施例２８（２）に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルに代えて、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 6.34 - 6.07 (m, 2H), 5.94 - 5.81 (m, 1H), 5.78 - 5.58 (m, 2H), 4.41 - 4.17 (m, 3H), 4.04 - 3.80 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.51 - 2.23 (m, 5H), 2.09 -1.91 (m, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 1H)
ESI-MS m/z 350(MH+)
実施例３２　Ｎ－（３－（３－（３－オキソシクロヘキス－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物３２）
　実施例２８（２）に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルに代えて、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキス－２－エノンを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.24 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.06 (d, J=4.9 Hz,1H), 6.44 - 6.20 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.74 - 5.52 (m, 2H), 4.51 - 4.25 (m, 1H), 3.06 - 2.61 (m, 3H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.04 (m, 5H), 2.00 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 1H)
ESI-MS m/z 362(MH+)
実施例３３　Ｎ－（３－（３－（シクロシクロペンツ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物３３）
　実施例２８（２）に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルに代えて、２－（シクロペンツ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.13 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (d, J=4.9 Hz,1H), 6.27 (dd, J=1.7, 17.1 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=10.0, 17.1 Hz, 1H), 5.87 - 5.80(m, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 5.65 (dd, J=1.7, 10.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 2.43 - 2.19 (m, 4H), 2.07 - 1.93 (m, 3H), 1.72 - 1.55 (m, 1H)
ESI-MS m/z 334(MH+)
実施例３４　Ｎ－（３－（３－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物３４）
　実施例２８（２）に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルに代えて、２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.18 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.93 (d, J=4.9 Hz,1H), 6.29 (dd, J=2.0, 17.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=9.8, 17.1 Hz, 1H), 5.92 - 5.81 (m, 2H), 5.65 (dd, J=2.0, 9.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 4H), 4.38 - 4.21 (m, 1H),2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.46 - 2.24 (m, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 1H)
ESI-MS m/z 336(MH+)
実施例３５　Ｎ－（３－（３－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物３５）
　実施例２８（２）に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルに代えて、２－（４，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.14 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (d, J=5.1 Hz,1H), 6.52 - 6.45 (m, 1H), 6.28 (dd, J=1.7, 16.8 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=10.2, 16.8Hz, 1H), 5.92 - 5.85 (m, 1H), 5.65 (dd, J=1.7, 10.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.46 - 2.23 (m, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 1H)
ESI-MS m/z 336(MH+)
実施例３６　Ｎ－（３－（３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物３６）
　実施例２８（２）に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルに代えて、（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 11.09 (br. s., 1H), 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.6 Hz,1H), 7.59 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.95 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.36 - 6.25 (m, 2H), 5.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=3.7, 8.1 Hz, 1H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.78 - 2.73(m, 1H), 2.24 - 1.94 (m, 4H), 1.89 - 1.69 (m, 1H)
ESI-MS m/z 375(MH+)
実施例３７　Ｎ－（３－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物３７）
　実施例２８（２）に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルに代えて、（６－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 11.75 (s, 1H), 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.37 - 6.24 (m, 2H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 5.68 - 5.64 (m, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 4.30 (t, J=7.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.63 (m, 1H), 2.27 - 2.05 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H)
ESI-MS m/z 363(MH+)
実施例３８　Ｎ－（３－（３－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物３８）
　実施例２８（２）に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルに代えて、（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 11.34 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.83 (ddd, J=2.0, 7.2, 9.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.45 - 6.33 (m, 2H), 6.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J=2.9, 8.4 Hz, 1H), 5.21 (t, J=3.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.35 (dd, J=4.0, 17.2 Hz, 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 1H)
ESI-MS m/z 363(MH+)
実施例３９　Ｎ－（３－（３－（６－アミノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物３９）
　実施例２８（２）に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルに代えて、（６－アミノピリジン－３－イル）ボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 11.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=10.3, 17.2 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=2.2, 17.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.57 (dd, J=2.2, 10.3 Hz, 1H), 5.22 (br. s., 1H), 4.01 - 3.81 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 1.96 - 1.66 (m, 3H), 1.53 - 1.32 (m, 1H)
ESI-MS m/z 360(MH+)
実施例４０　Ｎ－（３－（３－（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物４０）
　実施例２８（２）に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルに代えて、２－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 11.77 (br. s., 1H), 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.6 Hz,1H), 7.70 (dd, J=2.6, 8.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.28 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.32 (dd, J=1.5, 16.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=10.1, 16.9 Hz, 1H), 5.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.65 (dd, J=1.5, 10.1 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 4.29 - 4.11 (m, 1H), 2.73- 2.68 (m, 1H), 2.39 (br. s., 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.60 - 1.40 (m, 1H)
ESI-MS m/z 411(MH+)
実施例４１　Ｎ－（３－（３－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物４１）
　実施例２８（２）に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルに代えて、２－（ジフルオロメトキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 10.35 (br. s., 1H), 8.30 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=1.8, 4.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=1.8, 7.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (dd, J=4.8, 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=1.5, 16.9 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=10.3, 16.9 Hz, 1H), 5.65 (dd, J=1.5, 10.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 2.72 (dd, J=4.8, 17.2 Hz, 1H), 2.53 - 2.27 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.67 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 1H)
ESI-MS m/z 411(MH+)
実施例４２　Ｎ－（３－（３－（２－アミノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物４２）
　実施例２８（２）に準じて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ルに代えて、（２－アミノピリジン－３－イル）ボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 9.50 (br. s., 1H), 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=1.6, 4.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.77 (t, J=5.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.35 (br. s.,1H), 4.58 - 4.09 (m, 2H), 2.91 (br. s., 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.54 - 1.33 (m, 3H)
ESI-MS m/z 360(MH+)
実施例４３　３－（４－（５－アクリルアミドシクロヘキス－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン　１－オキシド　（化合物４３）
　化合物２８（１）（１００ｍｇ）と３－（トリブチルスタニル）ピリジン　１－オキシド（１００ｍｇ）にＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加え窒素置換した後、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）（１２．８ｍｇ）を加え１００℃にて６時間加熱攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え攪拌した後、セライトろ過した。ろ液をクロロホルムで抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　得られたカップリング体にＴＨＦ（０．８ｍＬ）と１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（０．８ｍＬ）を加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物に０．０６７Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（４．３ｍｇ、収率７％）を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.35 - 8.03 (m, 3H), 7.57 - 7.36 (m, 3H), 7.04 (t, J=4.9Hz, 1H), 6.36 - 6.17 (m, 2H), 5.69 - 5.54 (m, 1H), 5.44 - 5.28 (m, 1H), 4.43 - 4.18 (m, 1H), 2.93 - 2.73 (m, 1H), 2.30 - 1.74 (m, 4H), 1.65 - 1.45 (m, 1H)
ESI-MS m/z 361(MH+)
実施例４４　４－（４－（５－アクリルアミドシクロヘキス－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン　１－オキシド　（化合物４４）
　実施例４３に準じて、３－（トリブチルスタニル）ピリジン　１－オキシドに代えて、４－（トリブチルスタニル）ピリジン　１－オキシドを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.35 - 8.15 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.03 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=2.0, 17.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=9.8, 17.1 Hz,1H), 5.64 (dd, J=2.0, 9.8 Hz, 1H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 4.19 - 3.96 (m, 1H), 2.80 - 2.56 (m, 1H), 2.26 - 1.79 (m, 5H)
ESI-MS m/z 361(MH+)
実施例４５
実施例４５（１）　　４－クロロ－３－ヨード－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル　（化合物４５（１））
　４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（５３３ｍｇ）にＤＭＦ（９ｍＬ）と水酸化カリウム（５８９ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した後、反応混合物にヨウ素（１．１４ｇ）を加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して対応するヨード体を得た。得られたヨード体はさらに精製することなく次の反応に用いた。
　得られたヨード体にＤＭＦ（９ｍＬ）を加え０℃に冷却した後、６０％水素化ナトリウム（１４４ｍｇ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、反応混合物に０℃にて塩化パラトルエンスルホニル（８５８ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をろ取し、酢酸エチルと水で洗浄することで目的物（７６７ｍｇ、収率５６％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 8.59 (s, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H)
ESI-MS m/z 458(MH+)
実施例４５（２）　　４－クロロ－３－（フラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル　（化合物４５（２））
　化合物４５（１）（４５８ｍｇ）とトリブチル（フラン－２－イル）スタナン（０．３５ｍＬ）にＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え窒素置換した後、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）（３５ｍｇ）を加え、１００℃に昇温して１５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（３４８ｍｇ、収率８８％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (dd, J=0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.69 (dd, J=0.7, 3.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=1.7, 3.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)
ESI-MS m/z 398(MH+)
実施例４５（３）　　Ｎ－（３－（５－シアノ－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物４５）
　化合物４５（２）（８０ｍｇ）、参考例１（２ａ）化合物（１５６ｍｇ）、リン酸三カリウム（１７５ｍｇ）に１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を加え窒素置換した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（２４．０ｍｇ）を加え、１００℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
　得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）と１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加え室温にて１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に０．０６７Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体は更に精製することなく次の反応に用いた。
　得られたカップリング体にメタノール（１ｍＬ）と４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。窒素雰囲気下とした後、ジクロロメタン（３ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）を加え０℃冷却した。塩化アクリロイル（０．０３ｍＬ）を加え２０分間攪拌した後、順次アンモニア水溶液、クロロホルム、メタノールを加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（５２．２ｍｇ、収率４４％）を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.51 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 6.50 (dd, J=2.0, 3.2 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=0.7, 3.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=1.7, 17.1 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=10.2, 17.1 Hz, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 5.65 (dd, J=1.7, 10.2 Hz, 1H), 4.38 -4.26 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.36 - 2.07 (m, 3H), 1.91 - 1.72 (m, 2H)
ESI-MS m/z 359(MH+)
実施例４６　Ｎ－（３－（５－シアノ－３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロペンツ－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物４６）
　実施例４５（３）に準じて、参考例１（２ａ）化合物に代えて、参考例２（２ａ）化合物を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3-CD3OD) δ: 8.53 (s, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 6.50 - 6.42 (m, 1H), 6.39 - 6.06 (m, 3H), 5.78 - 5.60 (m, 2H), 4.77 - 4.62 (m, 1H), 3.08 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.37 (m, 2H)
ESI-MS m/z 345(MH+)
実施例４７
実施例４７（１）　４－クロロ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド　（化合物４７（１））
　４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボアルデヒド　（１．８１ｇ）にＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（１．２ｇ）を加え３０分間攪拌した後、塩化パラトルエンスルホニル（３．４３ｇ）を加え１時間攪拌した。反応混合物に順次、氷、水を加えて３０分攪拌した。反応混合物をろ過し、残渣を水で洗浄し、目的物（３．２８ｇ、収率９８％）を得た。
ESI-MS m/z 335(MH+)
実施例４７（２）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－ホルミル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物４７（２））
　化合物４７（１）　（２．２０ｇ）、参考例１（２ａ）化合物（２．３４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．１４ｍｇ）に、１，４－ジオキサン（４４ｍＬ）、２Ｍ　炭酸ナトリウム水溶液（６．５７ｍＬ）を加え、窒素置換した後、１００℃にて１０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（２．０５ｇ、収率６３％）を得た。
ESI-MS m/z 496(MH+)
実施例４７（３）　４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキス－１－エン－１－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸　（化合物４７（３））
　化合物４７（２）　（１．０ｇ）にｔｅｒｔ－ブタノール溶液（２５ｍＬ）と２－メチル－２－ブテン（１．７１ｍＬ）を加えた後、亜塩素酸ナトリウム（１．３７ｇ）、リン酸二水素ナトリウム（９７０ｍｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を氷冷しながら加え１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１．０９ｇ、収率９９％）を得た。
ESI-MS m/z 512(MH+)
実施例４７（４）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－（１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ　［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物４７（４））
　化合物４７（３）　（５００ｍｇ）にＤＭＦ（１０ｍＬ）とＨＡＴＵ（１．４８ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した後、アンモニア水（０．８１ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を順次、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム）にて精製し、対応するカルバモイル体（３８０ｍｇ、収率７８％）を得た。
　得られたカルバモイル体にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）を加え、８０℃にて４０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍＬ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（２０ｍｇ）、酢酸（１．８ｍＬ）を加え、室温にて２０時間攪拌し、さらに６０℃にて４時間攪拌した後、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（３２ｍｇ、収率２０％）を得た。
ESI-MS m/z 536(MH+)
実施例４７（５）　Ｎ－（３－（３－（１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物４７）
　化合物４７（４）　（２７ｍｇ）にジクロロメタン（１ｍＬ）とＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を加えて、室温にて２０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣のエタノール溶液（１ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ）を加え０℃冷却した。塩化アクリロイル（５μＬ）を加え１０分間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、対応するアクリルアミド体を得た。得られたアクリルアミド体は更に精製することなく次の反応に用いた。得られたアクリルアミド体に順次、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（２ｍｇ、収率１２％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.59 (br. s., 1H), 11.71 (br. s., 1H), 8.28 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.30(dd, J=10.1, 17.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.2, 17.0 Hz, 1H), 5.59 - 5.54 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 2.58 (dd, J=4.0, 16.5 Hz, 1H), 2.22 (br. s., 3H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 1H)
ESI-MS m/z 336(MH+)
実施例４８
実施例４８（１）　４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボアルデヒド　（化合物４８（１））
　４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボアルデヒド　（１．４１ｇ）にＤＭＦ（７８ｍＬ）を加え０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（６２５ｍｇ）を加え３０分間攪拌した後、２－（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（２．０７ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を順次、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（２．０３ｇ、収率８４％）を得た。
ESI-MS m/z 311(MH+)
実施例４８（２）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物４８（２））
　化合物４８（１）　（１．４ｇ）と参考例１（２ａ）化合物（２．１９ｇ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（５２０ｍｇ）に１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）、２Ｍ　炭酸ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下とした後、９０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１．７８ｇ、収率８４％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 10.06 (s, 1H), 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.03 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.37 (br. s., 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.61 (dd, J=7.7, 8.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.65 (m, 1H), 2.47 - 2.21 (m, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), -0.03 (s, 6H)
ESI-MS m/z 472(MH+)
実施例４８（３）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－（オキサゾール－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物４８（３））
　化合物４８（２）　（１２０ｍｇ）にメタノール（２．５ｍＬ）とｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（６５ｍｇ）、炭酸カリウム（４６ｍｇ）を加え、加熱還流にて２８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（５４ｍｇ、収率４２％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.53 (br. s., 1H), 4.71 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.76 (d, J=16.9 Hz, 1H), 2.25 - 1.99 (m,3H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.62 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.98 - 0.91 (m,2H), -0.04 (s, 9H)
ESI-MS m/z 511(MH+)
実施例４８（４）　Ｎ－（３－（３－（オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物４８）
　化合物４８（３）　（５２ｍｇ）にＴＨＦ（２ｍＬ）と１．０Ｍ　テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加え、６０℃にて２１時間攪拌した。反応混合物に０．０６７Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応する脱保護体を得た。得られた脱保護体は更に精製することなく次の反応に用いた。
　得られた脱保護体にメタノール溶液（２ｍＬ）と４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）を加え０℃冷却した。塩化アクリロイル（１５μＬ）を加え３０分間攪拌した後、アンモニア水溶液を加え室温にて２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（１３ｍｇ、収率３８％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 8.29 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=1.5, 16.9 Hz, 1H), 6.13 (dd, J=9.9, 16.9Hz, 1H), 5.91 - 5.81 (m, 1H), 5.66 (dd, J=1.5, 9.9 Hz, 1H), 5.60 (br. s, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 2.75 (d, J=18.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H)
ESI-MS m/z 335(MH+)
実施例４９
実施例４９（１）　４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキス－１－エン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸　（化合物４９（１））
　化合物４８（２）　（１．２４ｇ）にｔｅｒｔ－ブタノール（３０ｍＬ）と２－メチル－２－ブテン（５．４ｍＬ）を加えた後、亜塩素酸ナトリウム（２．８８ｇ）、リン酸二水素ナトリウム（２．２３ｇ）の水溶液（１２ｍＬ）を氷冷しながら加え１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１．１５ｇ、収率９０％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.18 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.54 - 5.50 (m, 1H), 3.87- 3.67 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 3H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.62 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 9H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), -0.09 - -0.11 (m, 9H)
ESI-MS m/z 488(MH+)
実施例４９（２）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－（ヒドラジンカルボニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物４９（２））
　化合物４９（１）（３００ｍｇ）にＤＭＦ（６ｍＬ）とＨＡＴＵ（９７５ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した後、ヒドラジン１水和物（０．１８ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を順次、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（２８３ｍｇ、収率９２％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 8.32 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 6.96 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.69 (s, 2H), 5.65 - 5.56 (m, 1H), 4.51 - 4.20 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.80 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.97 -0.88 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)
ESI-MS m/z 502(MH+)
実施例４９（３）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物４９（３））
　化合物４９（２）（２８３ｍｇ）にオルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）を加え、加熱還流にて１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム）にて精製し、目的物（２５０ｍｇ、収率８７％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 8.50 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.04 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.57 - 5.47 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 9H), 0.98 - 0.88 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)
ESI-MS m/z 512(MH+)
実施例４９（４）　Ｎ－（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物４９）
　化合物４９（３）（２４０ｍｇ）にＴＨＦ（５ｍＬ）と１Ｍ　テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を加え、６０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物に０．０６７Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム）にて精製し、対応する脱保護体を得た。得られた脱保護体は更に精製することなく次の反応に用いた。
　得られた脱保護体にヘキサフルオロイソプロパノール（１．５ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ中１４５℃にて１．５時間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣のエタノール溶液（４ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え０℃冷却した。塩化アクリロイル（３２μＬ）を加え５分間攪拌した後、アンモニア水溶液を加え室温にて５分間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（４３ｍｇ、収率２８％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.64 (br. s., 1H), 9.29 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=10.3, 16.9 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.2, 16.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=2.2, 10.3 Hz, 1H), 5.42 - 5.36 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H) 
ESI-MS m/z 336(MH+)
実施例５０　Ｎ－（３－（３－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物５０）
　実施例４９に準じて、オルトギ酸トリエチルに代えて、オルト酢酸トリエチルを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 10.90 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.1 Hz,1H), 8.02 (s, 1H), 7.08 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=10.3, 16.9 Hz, 1H), 6.37(dd, J=2.0, 16.9 Hz, 1H), 5.63 - 5.58 (m, 2H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 2.96 (tdd, J=2.3, 4.4, 17.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.29 - 1.97 (m,3H), 1.85 - 1.69 (m, 1H)
ESI-MS m/z 350(MH+)
実施例５１　Ｎ－（３－（３－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物５１）
　実施例４９に準じて、オルトギ酸トリエチルに代えて、オルトプロピオン酸トリエチルを用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 11.42 (br. s., 1H), 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.1 Hz,1H), 8.05 (s, 1H), 7.08 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=10.3, 16.9 Hz, 1H), 6.37(dd, J=2.2, 16.9 Hz, 1H), 5.64 - 5.58 (m, 2H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 2.99 - 2.91(m, 3H), 2.37 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.01 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.47 (t, J=7.5 Hz, 3H)
ESI-MS m/z 364(MH+)
実施例５２
実施例５２（１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物５２（１））
　化合物４９（２）　（２８２ｍｇ）にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え０℃に冷却し、カルボニルジイミダゾール（２７３ｍｇ）とトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム）にて精製し、目的物（２７０ｍｇ、収率９１％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 10.76 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.37 (d, J=5.1 Hz, 1H),7.97 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 5.74 (s, 2H), 5.59 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.28 - 3.88 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 2.93 - 2.74 (m, 1H), 2.53 - 1.87 (m, 4H), 1.54 - 1.46 (m, 10H), 0.95 (dd, J=7.5, 9.0 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H)
ESI-MS m/z 528(MH+)
実施例５２（２）　Ｎ－（３－（３－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物５２）
　実施例４９（４）に準じて、化合物４９（３）に代えて、化合物５２（１）を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.49 (br. s., 1H), 12.29 (br. s., 1H), 8.28 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.03 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=10.6, 16.9 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=1.8, 16.9 Hz, 1H), 5.64 - 5.50 (m, 2H), 4.16 - 3.98 (m, 1H), 2.60 (dd, J=4.9, 16.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.08 (m, 3H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 1H)
ESI-MS m/z 352(MH+)
実施例５３
実施例５３（１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ　［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物５３（１））
　化合物５２（１）　（１３１ｍｇ）にＤＭＦ（１．２ｍＬ）と炭酸カリウム（３７ｍｇ）を加え１５分間攪拌した後、ヨードメタン　（０．０１５ｍＬ）を加えて室温にて２０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム）にて精製し、目的物（１２０ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 8.36 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.69 - 5.65 (m, 1H), 5.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 5H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)
ESI-MS m/z 542(MH+)
実施例５３（２）　Ｎ－（３－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物５３）
　実施例４９（４）に準じて、化合物４９（３）に代えて、化合物５３（１）を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.56 (br. s., 1H), 8.28 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.23 (dd, J=10.3, 17.2 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=2.6, 17.2 Hz, 1H), 5.62 - 5.53 (m, 2H), 4.29 - 3.96 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.33 - 2.13 (m, 3H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.50 (m, 1H)
ESI-MS m/z 366(MH+)
実施例５４
実施例５４（１）　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物５４（１））
　化合物４９（１）　（２００ｍｇ）にＤＭＦ（４ｍＬ）とＨＡＴＵ（６２４ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した後、ホルモヒドラジド（１４８ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を順次、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、アシルヒドラジド体（１６６ｍｇ、収率７６％）を得た。得られたアシルヒドラジド体にＴＨＦ（５ｍＬ）とＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（３８０ｍｇ）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム）にて精製し、目的物（１９ｍｇ、収率１２％）を得た。
ESI-MS m/z 528(MH+)
実施例５４（２）　Ｎ－（３－（３－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物５４）
　化合物５４（１）　（１９ｍｇ）にＴＨＦ（１ｍＬ）と１．０Ｍ　テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（０．２９ｍＬ）を加え、６０℃にて１５時間攪拌した。反応混合物に０．０６７Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム）にて精製し、対応する脱保護体を得た。得られた脱保護体は更に精製することなく次の反応に用いた。
　得られた脱保護体にジクロロメタン（０．５ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温にて５分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣のエタノール溶液（０．５ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（３μＬ）を加え０℃冷却した。塩化アクリロイル（０．６μＬ）を加え５分間攪拌した後、アンモニア水溶液を加え室温にて５分間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（１ｍｇ、収率７％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 9.09 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=10.3, 17.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=1.8, 17.2 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=1.8, 10.3 Hz, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 4.78 - 4.62 (m, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.36 (d, J=16.1 Hz, 1H), 2.12 - 1.82 (m, 3H), 1.47 - 1.29 (m, 1H)
ESI-MS m/z 352(MH+)
実施例５５
実施例５５（１）　４－クロロ－１－トリチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボアルデヒド　（化合物５５（１））
　４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボアルデヒド　（１．８１ｇ）　にＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（１．２ｇ）を加え３０分間攪拌した後、塩化トリチル（５．０２ｇ）を加え室温にて４０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し順次、氷、水を加えて３０分攪拌した。反応混合物をろ過し、残渣を水で洗浄した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的化合物（１．４９ｇ、収率３５％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 10.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 9H), 7.15 - 7.12 (m, 7H)
ESI-MS m/z 423(MH+)
実施例５５（２）　４－クロロ－１－トリチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸　（化合物５５（２））
　実施例４９（１）に準じて、化合物４８（２）に代えて、化合物５５（１）を用いることにより、目的物（１．４５ｇ、収率９８％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.38 (br. s., 1H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 9H), 7.21 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 6H)
ESI-MS m/z 439(MH+)
実施例５５（３）　４－クロロ－１－トリチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボヒドラジド　（化合物５５（３））
　実施例４９（２）に準じて、化合物４９（１）に代えて、化合物５５（２）を用いることにより、目的物（２６７ｍｇ、収率８６％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 7.88 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 9H), 7.18 - 7.10 (m, 7H), 4.38 (d, J=4.0 Hz, 2H)
ESI-MS m/z 453(MH+)
実施例５５（４）　２－（４－クロロ－１－トリチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール　（化合物５５（４））
　実施例４９（３）に準じて、化合物４９（２）に代えて、化合物５５（３）を用いることにより、目的物を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 9.30 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 10H), 7.20 - 7.13 (m, 6H)
ESI-MS m/z 463(MH+)
実施例５５（５）　（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－トリチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバマート　（化合物５５（５））
　窒素雰囲気下、化合物５５（４）　（８５０ｍｇ）と参考例３化合物（７１１ｍｇ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（３０１ｍｇ）とリン酸三カリウム（７８０ｍｇ）に、１－ブタノール（４３ｍＬ）と水（１７ｍＬ）を加え、１１０℃にて４２時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（８００ｍｇ、収率７０％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 8.46 (s, 1H), 8.00 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 9H), 7.24 - 7.16 (m, 6H), 6.85 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.54 (br. s., 1H), 5.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.05 (br. s., 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
ESI-MS m/z 624(MH+)
実施例５５（６）　（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物５５）
　化合物５５（５）（１００ｍｇ）にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加え、エタノール／クロロホルム混合溶媒で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール（０．８ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ）を加え０℃冷却した。塩化アクリロイル（１４μＬ）を加え５分間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（３８ｍｇ、収率７０％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ: 12.64 (br. s., 1H), 9.29 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=10.3, 16.9 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.2, 16.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=2.2, 10.3 Hz, 1H), 5.42 - 5.36 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H)
ESI-MS m/z 336(MH+)
実施例５６　Ｎ－（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）クロロヘキス－２－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物５６）
　化合物５５（４）　（１００ｍｇ）と参考例１（２ｂ）化合物（９８ｍｇ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．８ｍｇ）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２０．６ｍｇ）と炭酸二ナトリウム（４５．８ｍｇ）に、１，４－ジオキサン（２．４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１３０℃にて９０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体は更に精製することなく次の反応に用いた。
　得られたカップリング体にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温にて２０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、アミン体を得た。得られたアミン体は更に精製することなく次の反応に用いた。
　得られたアミン体に塩化メチレン（２．０ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ）を加え０℃冷却した。塩化アクリロイル（０．０２２ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、順次アンモニア水溶液、クロロホルム、メタノールを加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（３８．１ｍｇ、収率６６％）を得た。
1H NMR (CDCL3-CD3OD) δ: 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.03 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.41 - 6.27 (m, 2H), 5.72 - 5.61 (m, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 1H)
ESI-MS m/z 336(MH+)
実施例５７　Ｎ－（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロペンツ－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物５７）
　実施例５６に準じて、参考例１（２ｂ）化合物に代えて、参考例２（２ａ）化合物を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCL3-CD3OD) δ: 8.58 (s, 1H), 8.31 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.07 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.58 - 6.45 (m, 1H), 6.39 - 6.28 (m, 1H), 5.72 - 5.57 (m, 2H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H)
ESI-MS m/z 322(MH+)
実施例５８　Ｎ－（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロペンツ－２－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物５８）
　実施例５６に準じて、参考例１（２ｂ）化合物に代えて、参考例２（２ｂ）化合物を用いることにより、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCL3-CD3OD) δ: 8.60 (s, 1H), 8.32 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.09 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.47 - 6.28 (m, 2H), 5.72 - 5.60 (m, 2H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.70 - 2.45 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H)
ESI-MS m/z 322(MH+)
実施例５９　実施例５９（１）　５－（４－クロロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）イソキサゾール　（化合物５９（１））
　（Ｅ）－１－（４－クロロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エン－１－オン（２５０ｍｇ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（５３ｍｇ）にエタノール（５ｍＬ）を加え８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物（１９１ｍｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 7.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H)
ESI-MS m/z 360(MH+)
実施例５９（２）　（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（イソキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド　（化合物５９）
　実施例４５（３）に準じて、化合物４５（２）に代えて、化合物５９（１）を用いることにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.34 (br. s., 1H), 8.36 - 8.29 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.04 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.43 (m, 2H), 6.40 - 6.31 (m, 2H), 5.67 - 5.63 (m, 1H), 5.51 - 5.46 (m, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 3H)
ESI-MS m/z 335(MH+)
比較例１
４－（シクロヘキス－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
　国際公開第２００６／１２７５８７号パンフレットにおける化合物３０を、当該公報に記載の方法に準じて合成した。
比較例２
４－（シクロペンツ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
　国際公開第２００６／１２７５８７号パンフレットにおける化合物２７を、当該公報に記載の方法に準じて合成した。
比較例３
２－メチル－４－（５－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）チアゾール
　国際公開第２００６／００４９８４号パンフレットにおける化合物Ｉ－１を、当該公報に記載の方法に準じて合成した。
　以下、実施例１～５９及び比較例１～３の化合物の構造式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
試験例
本発明に係る化合物を、以下の試験法を用いて評価した：
試験例１　各種ＪＡＫキナーゼ活性阻害作用試験（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
１）ＪＡＫ１キナーゼ阻害活性測定
　本発明化合物のＪＡＫ１キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。
　この阻害活性測定の材料のうち基質ペプチドとキナーゼ蛋白質は以下のように入手した。基質ペプチドにはＱＳＳ　ＡｓｓｉｓｔTM　ＪＡＫ１－ＭＳＡアッセイキット用基質ペプチド（カルナバイオサイエンス社）を購入した。キナーゼ蛋白質には精製リコンビナントヒトＪＡＫ１蛋白質（カルナバイオサイエンス社）を購入した。
　阻害活性測定方法は以下の通りである。まず、本発明化合物それぞれをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解したのち、ＤＭＳＯで系列希釈を調製した。次に、化合物の系列希釈溶液（キナーゼ反応時のＤＭＳＯの終濃度は５．０％）あるいはＤＭＳＯ（終濃度は５．０％）と、キナーゼ反応用緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ　７．５）、２ｍＭ　ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、０．０１％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００）中に基質ペプチド（終濃度は１μＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は５ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は７５μＭ）を含む溶液を混合し、更にＪＡＫ１蛋白質を加えて２５℃で１２０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ、終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えて反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐ　ＥＺ　Ｒｅａｄｅｒ　ＩＩ（パーキンエルマー社）でリン酸化されなかった基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化されたペプチド（Ｐ）をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。ＳとＰそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し以下の表に示した。
２）ＪＡＫ２キナーゼ阻害活性測定
　本発明化合物のＪＡＫ２キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。
　この阻害活性測定の材料のうち基質ペプチドとキナーゼ蛋白質は以下のように入手した。基質ペプチドにはＦＬ－Ｐｅｐｔｉｄｅ　２２（パーキンエルマー社）を購入した。キナーゼ蛋白質には精製リコンビナントヒトＪＡＫ２蛋白質（カルナバイオサイエンス社）を購入した。
　阻害活性測定方法は以下の通りである。まず、ＪＡＫ１のセクションに記載したのと同様の方法で本発明化合物の系列希釈を調製した。この系列希釈溶液（キナーゼ反応時のＤＭＳＯの終濃度は５．０％）あるいはＤＭＳＯ（終濃度は５．０％）と、キナーゼ反応用緩衝液（１５ｍＭ　Ｔｒｉｓ（ｐＨ　７．５）、２ｍＭ　ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、０．０１％　Ｔｗｅｅｎ２０）中に基質ペプチド（終濃度は１μＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は１０μＭ）を含む溶液を混合し、更にＪＡＫ２蛋白質を加えて２５℃で８０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ、終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えて反応を停止させた。反応停止後、ＪＡＫ１のセクションに記載したのと同様の方法で測定とデータ解析を行った。
３）ＪＡＫ３キナーゼ阻害活性測定
　本発明化合物のＪＡＫ３キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。
　この阻害活性測定の材料のうち基質ペプチドとキナーゼ蛋白質は以下のように入手した。基質ペプチドにはＱＳＳ　ＡｓｓｉｓｔTM　ＪＡＫ３－ＭＳＡアッセイキット用基質ペプチド（カルナバイオサイエンス社）を購入した。キナーゼ蛋白質には精製リコンビナントヒトＪＡＫ３蛋白質（カルナバイオサイエンス社）を購入した。
　阻害活性測定方法は以下の通りである。まず、ＪＡＫ１のセクションに記載したのと同様の方法で本発明化合物の系列希釈を調製した。この系列希釈溶液（キナーゼ反応時のＤＭＳＯの終濃度は５．０％）あるいはＤＭＳＯ（終濃度は５．０％）と、キナーゼ反応用緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ　７．５）、２ｍＭ　ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、０．０１％　Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００）中に基質ペプチド（終濃度は１μＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は５ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は５μＭ）を含む溶液を混合し、更にＪＡＫ３蛋白質を加えて２５℃で８０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ、終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えて反応を停止させた。反応停止後、ＪＡＫ１のセクションに記載したのと同様の方法で測定とデータ解析を行った。
　その結果、下記表８に示すように、本発明化合物又はその塩は、特許文献１及び２記載の化合物に比べて、ＪＡＫ３阻害活性が強く、その選択性が極めて高いものであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
試験例２　ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）増殖試験
　ＪＡＫ３に起因するヒトＰＢＭＣのＩＬ－２依存増殖反応に対する本発明化合物の阻害活性を測定した（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ．　２０１０；６２（８）：２２８３－９３）。
　１０μｇ／ｍＬのＰＨＡ－Ｍ（Ｓｉｇｍａ社）を加えた培地（１０％のヒト血清ＡＢ型（ＭＰ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社）を含むＲＰＭＩ－１６４０（Ｓｉｇｍａ社））を用いて、１×１０6細胞／ｍＬの密度としたヒトＰＢＭＣ（Ｃ．Ｔ．Ｌ．社）を３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で３日間培養した。ＲＰＭＩ－１６４０で４回洗浄後、培地（１０％のヒト血清ＡＢ型を含むＲＰＭＩ－１６４０）を加えることにより、細胞懸濁液を調製した。９６ウェルＵ底マイクロプレートの各ウェルに１×１０4個ずつの細胞及び段階希釈した本発明化合物を添加し、３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で３０分間培養した。培養後、２ｎｇ／ｍＬの終濃度となるようにリコンビナントヒトＩＬ－２（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社）を加え、３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で２日間培養した（１×１０4個／１００μｌ／各ウェル）。培養後、室温に３０分間放置し、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を添加し、攪拌した。１０分間放置した後、マイクロプレートリーダー（ＴＥＣＡＮ社）にて各ウェルの生細胞由来発光量を測定した。ＩＬ－２刺激による細胞増殖に対する抑制率を算出し、細胞増殖を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し以下の表に示した。
　その結果、本発明化合物又はその塩は、特許文献１～３記載の化合物に比べて、ＰＢＭＣ増殖抑制効果が強力であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
試験例３　関節リウマチに対する治療効果
　関節リウマチのマウス実験モデルであるコラーゲン誘発関節炎（Ｃｏｌｌａｇｅｎ－Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）を用いた。関節炎の臨床症状をスコア化し、スコアを指標として本発明化合物の経口投与による作用を確認した。６週齢雄性のＤＢＡ／１マウス（日本チャールス・リバー）にウシタイプ２コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）４ｍｇ／ｍＬとフロイントの完全アジュバント（ＤＩＦＣＯ）の等量混合溶液（エマルジョン）１００μＬ／ｂｏｄｙを背部皮内注射した（初回免疫）。その２１日後、ウシタイプ２コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）４ｍｇ／ｍＬとフロイントの不完全アジュバント（ＤＩＦＣＯ）の等量混合溶液（エマルジョン）１００μＬ／ｂｏｄｙを尾根部に皮内注射して（追加免疫）、関節炎反応を誘導した（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ ２０１０；６２（８）：２２８３－９３）。本発明化合物は追加免疫の実施日（Ｄａｙ０とする）の７日後より１３日間、１日２回の経口投与を継続した。Ｄａｙ７、Ｄａｙ９、Ｄａｙ１２、Ｄａｙ１５、Ｄａｙ１９に肉眼にて関節炎の臨床症状をスコア化、本発明化合物の作用を確認した。一肢の臨床症状についてそれぞれ点数化し（０：変化無し、１：指１本の腫脹、２：指２本以上の腫脹、３：甲の腫脹、４：全指の腫脹かつ手足首におよぶ腫脹）、四肢の合計を個体の点数（最高１６点）とした。
　その結果、本発明化合物は、関節リウマチに対し優れた治療効果を示した。
試験例４　多発性硬化症に対する治療効果
　多発性硬化症のマウス実験モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）を用いた。８週齢雌性のＳＪＬ／Ｊマウス（日本チャールス・リバー）にプロテオリピッドタンパクの１３９－１５１残基に相当するペプチド（東レリサーチセンター）の生理食塩水溶液（１ｍｇ／ｍＬ）と４ｍｇ／ｍＬの結核死菌（Ｈ３７Ｒａ）を含むフロイントの完全アジュバント（ＤＩＦＣＯ）の等量混合溶液（エマルジョン）をマウスの背部２箇所に１００μＬずつ皮下注射して、脳脊髄炎を誘導した。本発明化合物は免疫実施日（Ｄａｙ０とする）の７日後より４週間、１日２回の経口投与を継続した。Ｄａｙ０、Ｄａｙ２、Ｄａｙ５、Ｄａｙ７～３５に肉眼にて脳脊髄炎の臨床症状を観察し、本発明化合物の作用を確認した。臨床症状については点数化を行った（０：症状なし、１：尾の弱り、１．５：尾の完全下垂、２：運動失調、３：後肢の軽麻痺、３．５：後肢の軽麻痺、４：後肢の完全麻痺、４．５：四肢麻痺、瀕死、５：死亡）。
　その結果、本発明化合物は、多発性硬化症に対し優れた治療効果を示した。
試験例５　経口吸収性の評価
　本発明化合物を０．５％ＨＰＭＣに懸濁又は溶解し、ＢＡＬＢ／ｃＡマウスに経口投与した。経口投与後、０．５、１、２、４及び６時間後に眼底採血し血漿を得た。得られた血漿中の化合物濃度をＬＣＭＳにより測定し、経口吸収性の評価を行った。
　その結果、本発明化合物は、経口投与後に十分な血漿中濃度が観測され、良好な経口吸収性を示した。

Claims (21)

  1. 　下記式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ1は、置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ4－Ｃ10シクロアルキニル基、置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和の複素環式基を示し；
    　Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＳＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx、－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲcにより置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基を示し；
    　Ｒ3は、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基又はＣ1－Ｃ6アルコキシ基を示し；
    　Ｒ4は、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、又はＲbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基を示し；
    　Ｒ4は、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、又はＲbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基を示し；
    　Ｒbは、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基を示し；
    　Ｒcは、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、イミノ基、Ｎ－オキシド基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基又はジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基を示し；
    　Ｒx、Ｒy及びＲzは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基を示し；
    　ｍは、０～３の整数を示し；
    　ｎは、０～２の整数を示す。］
    で表される、化合物又はその塩。
  2. 　Ｒ1で示されるＣ4－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ4－Ｃ10シクロアルケニル基、Ｃ4－Ｃ10シクロアルキニル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和の複素環式基に置換し得る基がＲaであり、当該Ｒaがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、Ｎ－オキシド基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒx、－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲx、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒcにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲcにより置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 　Ｒ1が、Ｒaにより置換されていてもよいＣ5－Ｃ7シクロアルケニル基、Ｒaにより置換されていてもよいＣ6－Ｃ10芳香族炭化水素基、又はＲaにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の４～７員の不飽和複素環式基である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  4. 　Ｒ1が、Ｒaにより置換されていてもよい、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、フラニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基又は４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基である請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  5. 　Ｒ1が、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｎ－オキシド基、ホルミル基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基及びジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基（ハロゲン原子により置換されていてもよい）及び４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、フラニル基、１Ｈ－ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基又は４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基である請求項１～４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  6. 　Ｒ1が、シクロペンテニル基；シクロヘキセニル基；フェニル基；ホルミル基及びＣ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基及びジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいフラニル基；Ｃ1－Ｃ6アルキル基及び４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい１Ｈ－ピラゾリル基；チアゾリル基；オキサゾリル基；イソキサゾリル基；１，３，４－チアジアゾリル基；１，２，４－オキサジアゾリル基；Ｃ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよい１，３，４－オキサジアゾリル基；ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｎ－オキシド基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基により置換されていてもよい）及びＣ1－Ｃ6アルコキシ基（ハロゲン原子により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいピリジル基；ジヒドロピラニル基；ジヒドロフラニル基；又はオキソ基及びＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基である請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  7. 　Ｒ2が、水素原子、シアノ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbにより置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、又はＲcにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環式の４～７員の不飽和複素環式基である請求項１～６のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  8. 　Ｒ2が、水素原子；シアノ基；（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル基；ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）カルバモイル基；ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基又は４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；又はＣ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよいＮを１～３個有する単環式の５～６員の完全不飽和複素環式基である請求項１～７のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  9. 　ｍが０であり、ｎが０又は１であり、Ｒ4がＣ2－Ｃ6アルケニル基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　式（Ｉ）中、上記の構造が以下のいずれかの構造である請求項１～８のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  10. 　Ｒ1が、シクロペンテニル基；シクロヘキセニル基；フェニル基；ホルミル基及びＣ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基及びジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいフラニル基；Ｃ1－Ｃ6アルキル基及び４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい１Ｈ－ピラゾリル基；チアゾリル基；オキサゾリル基；イソキサゾリル基；１，３，４－チアジアゾリル基；１，２，４－オキサジアゾリル基；Ｃ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよい１，３，４－オキサジアゾリル基；ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｎ－オキシド基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基（ヒドロキシ基により置換されていてもよい）及びＣ1－Ｃ6アルコキシ基（ハロゲン原子により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいピリジル基；ジヒドロピラニル基；ジヒドロフラニル基；又はオキソ基及びＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾリル基であり；、
    　Ｒ2が、水素原子；シアノ基；（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル基；ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）カルバモイル基；ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ジ若しくはモノ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）アミノ基又は４～１０員の飽和複素環式基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；又はＣ1－Ｃ6アルキル基により置換されていてもよいＮを１～３個有する単環式の５～６員の完全不飽和複素環式基であり；、
    　ｍが０であり、ｎが０又は１であり、Ｒ4が、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　式（Ｉ）中、上記の構造が以下のいずれかの構造である化合物である請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  11. 　化合物が以下の（１）～（１１）に表された化合物である請求項１～１０のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
    （１）Ｎ－（３－（３－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
    （２）Ｎ－（３－（３－（１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
    （３）Ｎ－（３－（３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
    （４）Ｎ－（３－（３－（フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
    （５）Ｎ－（３－（３－（４－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
    （６）Ｎ－（３－（３－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
    （７）Ｎ－（３－（３－（オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
    （８）Ｎ－（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
    （９）（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
    （１０）Ｎ－（３－（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロペンツ－３－エン－１－イル）アクリルアミド
    （１１）（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（イソキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）アクリルアミド
  12. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とするＪＡＫ３阻害剤。
  13. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  14. 　医薬組成物が、ＪＡＫ３が関与する疾患を治療するための医薬組成物である請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする関節リウマチ又は多発性硬化症の予防及び／又は治療剤。
  16. 　ＪＡＫ３が関与する疾患を治療するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  17. 　関節リウマチ又は多発性硬化症を予防及び／又は治療するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  18. 　ＪＡＫ３が関与する疾患の治療薬製造のための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
  19. 　関節リウマチ又は多発性硬化症の予防及び／又は治療薬製造のための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
  20. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とするＪＡＫ３が関与する疾患の予防及び／又は治療方法。
  21. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする関節リウマチ又は多発性硬化症の予防及び／又は治療方法。
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