KR20160102568A - 아자인돌 유도체 - Google Patents

아자인돌 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20160102568A
KR20160102568A KR1020167020944A KR20167020944A KR20160102568A KR 20160102568 A KR20160102568 A KR 20160102568A KR 1020167020944 A KR1020167020944 A KR 1020167020944A KR 20167020944 A KR20167020944 A KR 20167020944A KR 20160102568 A KR20160102568 A KR 20160102568A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
optionally substituted
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
KR1020167020944A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101718299B1 (ko
Inventor
마사유키 나카무라
히로요시 야마나카
가즈아키 시바타
모리히로 미츠야
다카후미 하라다
Original Assignee
다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 filed Critical 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Publication of KR20160102568A publication Critical patent/KR20160102568A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101718299B1 publication Critical patent/KR101718299B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y10S514/825—

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

선택적 JAK3 저해 작용을 갖고, 또한 우수한 경구 흡수성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것. 또 JAK3 저해 작용에 기초하여, 그 JAK3 이 관여하는 질환, 특히 관절 류머티즘 또는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약을 제공하는 것.
식 (I)
Figure pct00122

[식 중, R1 ∼ R4, m 및 n 은 명세서 중에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다] 로 나타내는, 시클로알케닐기를 갖는 아자인돌 유도체 또는 그 염, 및 이것을 함유하는 의약 조성물.

Description

아자인돌 유도체{AZAINDOLE DERIVATIVE}
본 발명은, 선택적 JAK3 저해 작용을 갖는 신규 아자인돌 유도체 및 이것을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
JAK3 은, JAK1, JAK2, TYK2 와 함께 JAK 패밀리에 속하는 비수용체형의 티로신 키나아제이며, 각종 사이토카인의 시그널 전달에 관여하고 있는 것이 알려져 있다.
JAK1, JAK2 및 TYK2 는 광범위하게 발현하고 있는 데 반해, JAK3 의 발현은 주로 T 세포, B 세포, 내추럴 킬러 세포 세포 등의 림프구에 국한되어 있다. JAK1 및 JAK2 의 결손 마우스가 태생 치사 혹은 생후 얼마 안되어 사망하는 데 반해, JAK3 의 결손 마우스 및 인간에서는, 림프구의 기능 부전에 의한 중증 복합형 면역 부전이 발증한다.
JAK3 저해제는, 6 종의 사이토카인 (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) 의 시그널을 저해함으로써, 면역계에서 중요한 역할을 담당하는 T 세포, B 세포 등의 림프구의 기능을 특이적으로 억제하는 것이 상정되기 때문에, 그들 세포의 활성화가 관계하는 질환에 대해서는, 부작용의 발현을 최소한으로 억제한 유효한 치료약이 될 수 있는 것이 기대되고 있다 (비특허문헌 1 ∼ 2).
JAK3 저해제로 치료할 수 있는 질환으로는, 자기 면역 질환 (관절 류머티즘, 전신성 에리테마토서스, 강피증, 다발성 근염·피부 근염, 쇼그렌 증후군, 베체트병 등), 알레르기 질환 (기관지 천식, 알레르기성 비염·화분증, 아토피성 피부염, 음식물 알레르기, 아나필락시스, 약물 알레르기, 두드러기, 결막염 등), 신경계 질환 (다발성 경화증, 알츠하이머병 등), 염증성 장질환 (궤양성 대장염, 크론병), 건선, 접촉성 피부염, 당뇨병, 셀리악병, 바이러스 감염증, 급성 호흡 촉박 증후군 (ARDS), 이식편대 숙주병 (GVHD), 이식 거절, 혈액의 악성 종양 (림프종, 백혈병) 및 다른 악성 종양 등에 대한 치료제가 될 수 있는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 3 ∼ 8).
또, 임상에 있어서, JAK3 저해제인 Tofacitinib (Pfizer 사) 가 관절 류머티즘 치료제로서 이용되고 있지만, JAK3 에 대한 선택성이 낮고, JAK1 및 JAK2 를 저해해 버리는 것에서 기인하는 부작용 (지질 (脂質) 상승, 빈혈, 호중구 감소, 면역 억제 등) 이 보고되어 있다 ((비특허문헌 9).
또, 4 위치에 고리형의 치환기를 갖는 아자인돌 유도체나 3 위치 및 5 위치에 고리형의 치환기를 갖는 아자인돌 유도체가 JAK 저해제로서 보고되어 있지만, JAK3 에 대한 선택성이 낮고, 그 저해 활성도 충분하지 않다 (특허문헌 1 및 2).
국제 공개 제2006/127587호 팸플릿 국제 공개 제2006/004984호 팸플릿
Immunol Rev. 2009；228 (1)：273-87. Int J Biochem Cell Biol. 2009；41 (12)：2376-9. Trends pH armacol Sci. 2004；25 (11)：558-62. J Clin Immunol. 2013；33 (3)：586-94. PLoS One. 2012；7 (2)：e31721. Cancer Discov. 2012；2 (7)：591-7. Ann Rheum Dis. 2004；63 (SupplII)：ii67-ii71. Bull Korean Chem Soc. 2011；32 (3)：1077-1079. J Med Chem. 2010；53 (24)：8468-84.
본 발명의 과제는, JAK3 을 선택적으로 또한 강력하게 저해하는 신규 화합물 또는 그 염, 및 이것을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토를 거듭한 결과, 아자인돌을 기본 구조로 하고, 그 4 위치에 시클로알케닐기를 갖고, 또한 3 위치에 고리형의 치환기를 갖는 화합물군이, JAK3 에 대한 선택적인 저해 활성을 갖는 것을 알아내었다. 또한 본 발명 화합물이 우수한 인간 말초혈 단핵구 (이하, PBMC) 의 증식 억제 작용을 발휘하는 것을 알아내어, JAK3 이 관여하는 각종 질환 (특히 자기 면역 질환) 을 치료하기 위한 의약으로서 유용한 것을 확인하였다. 또한 본 발명 화합물이 우수한 경구 흡수성을 갖고, 경구용 의약품으로서 유용한 것을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 다음의 [1] ∼ [21] 을 제공하는 것이다.
[1] 하기 식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
식 중,
R1 은, 치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알키닐기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화의 복소 고리형기를 나타내고；
R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -OC(=O)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기를 나타내고；
R3 은, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고；
R4 는, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는 Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기를 나타내고；
Rb 는, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기를 나타내고；
Rc 는, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 이미노기, N-옥사이드기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기 또는 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기를 나타내고；
Rx, Ry 및 Rz 는, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C10 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기를 나타내고；
m 은, 0 ∼ 3 의 정수를 나타내고；
n 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.]
로 나타내는, 화합물 또는 그 염.
[2] R1 로 나타내는 C4-C10 시클로알킬기, C4-C10 시클로알케닐기, C4-C10 시클로알키닐기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화의 복소 고리형기로 치환할 수 있는 기가 Ra 이고, 당해 Ra 가 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, N-옥사이드기, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, -S(=O)2N(Rx)(Ry), Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기인 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[3] R1 이, Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C5-C7 시클로알케닐기, Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C10 방향족 탄화수소기, 또는 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 4 ∼ 7 원자의 불포화 복소 고리형기인 [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[4] R1 이 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 페닐기, 푸라닐기, 1H-피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 피리딜기, 디하이드로피라닐기, 디하이드로푸라닐기 또는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기이고, 당해 시클로알케닐기, 방향족 탄화수소기 및 불포화 복소 고리형기 불포화 복소 고리형기는, Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[5] R1 이 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 페닐기, 푸라닐기, 1H-피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 피리딜기, 디하이드로피라닐기, 디하이드로푸라닐기 또는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기이고, 당해 시클로알케닐기, 방향족 탄화수소기 및 불포화 복소 고리형기 불포화 복소 고리형기는, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 옥소기, N-옥사이드기, 포르밀기, C1-C6 알킬기 (하이드록실기 및 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시기 (할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 된다) 및 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[6] R1 이, 시클로펜테닐기；시클로헥세닐기；페닐기；포르밀기 및 C1-C6 알킬기 (하이드록실기 및 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 푸라닐기；C1-C6 알킬기 및 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 1H-피라졸릴기；티아졸릴기；옥사졸릴기；이소옥사졸릴기；1,3,4-티아디아졸릴기；1,2,4-옥사디아졸릴기；C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 1,3,4-옥사디아졸릴기；할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, N-옥사이드기, C1-C6 알킬기 (하이드록실기에 의해 치환되어 있어도 된다) 및 C1-C6 알콕시기 (할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 피리딜기；디하이드로피라닐기；디하이드로푸라닐기；또는 옥소기 및 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기인 [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[7] R2 가, 수소 원자, 시아노기, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 4 ∼ 7 원자의 불포화 복소 고리형기인 [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[8] R2 가, 수소 원자；시아노기；(C1-C6 알콕시)카르보닐기；카르바모일기；디 혹은 모노(C1-C6 알킬)카르바모일기；하이드록실기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기；C1-C6 알콕시기；또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 N 을 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 5 ∼ 6 원자의 완전 불포화 복소 고리형기인 [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[9] m 이 0 이고, n 이 0 또는 1 이고, R4 가 C2-C6 알케닐기 또는 C2-C6 알키닐기이고,
[화학식 2]
Figure pct00002
식 (I) 중, 상기 구조가 이하 중 어느 한 구조인 [1] ∼ [8] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 3]
Figure pct00003
[10] R1 이, 시클로펜테닐기；시클로헥세닐기；페닐기；포르밀기 및 C1-C6 알킬기 (하이드록실기 및 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 푸라닐기；C1-C6 알킬기 및 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 1H-피라졸릴기；티아졸릴기；옥사졸릴기；이소옥사졸릴기；1,3,4-티아디아졸릴기；1,2,4-옥사디아졸릴기；C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 1,3,4-옥사디아졸릴기；할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, N-옥사이드기, C1-C6 알킬기 (하이드록실기에 의해 치환되어 있어도 된다) 및 C1-C6 알콕시기 (할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 피리딜기；디하이드로피라닐기；디하이드로푸라닐기；또는 옥소기 및 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기이고；,
R2 가, 수소 원자；시아노기；(C1-C6 알콕시)카르보닐기；카르바모일기；디 혹은 모노(C1-C6 알킬)카르바모일기；하이드록실기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기；C1-C6 알콕시기；또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 N 을 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 5 ∼ 6 원자의 완전 불포화 복소 고리형기이고；,
m 이 0 이고, n 이 0 또는 1 이고, R4 가, C2-C6 알케닐기이고,
[화학식 4]
Figure pct00004
식 (I) 중, 상기 구조가 이하 중 어느 한 구조인 화합물인 [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 5]
Figure pct00005
[11] 화합물이 이하의 (1) ∼ (11) 에 나타낸 화합물인 [1] ∼ [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(1) N-(3-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
(2) N-(3-(3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
(3) N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
(4) N-(3-(3-(푸란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
(5) N-(3-(3-(4-(하이드록시메틸)푸란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
(6) N-(3-(3-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
(7) N-(3-(3-(옥사졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
(8) N-(3-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
(9) (S)-N-(3-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
(10) N-(3-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로펜트-3-엔-1-일)아크릴아미드
(11) (S)-N-(3-(3-(이소옥사졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
[12] [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 JAK3 저해제.
[13] [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물.
[14] 의약 조성물이, JAK3 이 관여하는 질환을 치료하기 위한 의약 조성물인 [13] 기재의 의약 조성물.
[15] [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 관절 류머티즘 또는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료제.
[16] JAK3 이 관여하는 질환을 치료하기 위한, [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[17] 관절 류머티즘 또는 다발성 경화증을 예방 및/또는 치료하기 위한, [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[18] JAK3 이 관여하는 질환의 치료약 제조를 위한, [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
[19] 관절 류머티즘 또는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료약 제조를 위한, [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
[20] [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 JAK3 이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
[21] [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 관절 류머티즘 또는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료 방법.
본 발명에 의하면, 선택적 JAK3 저해제로서 유용한 상기 식 (I) 로 나타내는 신규 아자인돌 유도체 또는 그 염이 제공된다.
본 발명 화합물 또는 그 염은, 우수한 선택적 JAK3 저해 활성을 갖고, JAK3 시그널에 기초하는 인간 PBMC 의 증식을 억제하는 것이 분명해졌다. 또, 본 발명 화합물은 우수한 경구 흡수성을 갖고 있고, 경구 투여용 의약으로서 유용하다. 따라서, 본 발명 화합물 또는 그 염은, JAK1 및 JAK2 에서 기인하는 심한 부작용 (지질 상승, 빈혈, 호중구 감소, 면역 억제 등) 을 발생하는 일 없이, JAK3 이 관여하는 질환, 예를 들어 관절 류머티즘 및 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료를 실시할 수 있다.
본 발명의 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 아자인돌을 기본 구조로 하고, 그 4 위치에 시클로알케닐기를 갖고, 또한 3 위치에 고리형의 치환기를 갖는 화합물이며, 상기의 어느 선행 기술 문헌 등에도 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다.
본 명세서에 있어서의 치환기의 기재에 있어서 「Cx-Cy」 란, 알킬 부분 또는 알콕시 부분의 탄소수가 X ∼ Y 의 치환기인 것을 나타낸다. 예를 들어, 「C1-C6 알킬기」 는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고, 「(C1-C6 알콕시)카르보닐기」 는, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기가 결합한 카르보닐기를 나타낸다. 또 「X ∼ Y 원자」 란, 고리를 구성하는 원자수 (환원수) 가 X ∼ Y 인 것을 나타낸다. 예를 들어 「4 ∼ 10 원자 포화 복소 고리형기」 란, 환원수가 4 ∼ 10 인 포화 복소 고리형기를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「할로겐 원자」 로는, 구체적으로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬기」 란, 직사슬형 혹은 분지형의 포화 탄화수소기이고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알케닐기」 란, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직사슬형 혹은 분지형의 불포화 탄화수소기이고, 구체적으로는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 1-메틸비닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알키닐기」 란, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직사슬형 혹은 분지형의 불포화 탄화수소기이고, 구체적으로는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「할로알킬기」 란, 상기 알킬기의 1 개 ∼ 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 기이고, 구체적으로는 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알콕시기」 란, 상기 알킬기가 결합한 옥시기이고, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「시클로알킬기」 란, 단고리형 혹은 다고리형의 포화 탄화수소기이고, 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 데칼릴기, 아다만틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「시클로알케닐기」 란, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 탄화수소기이고, 구체적으로는 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「시클로알키닐기」 란, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 탄화수소기이고, 구체적으로는 시클로부티닐기, 시클로펜티닐기, 시클로헥시닐기, 시클로헵티닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「디 혹은 모노알킬아미노기」 란, 1 개 또는 2 개의 수소 원자가, 상기 알킬기와 치환한 아미노기이고, 구체적으로는, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 이소프로필아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬카르보닐기」 란, 상기 알킬기가 결합한 카르보닐기이고, 구체적으로는, 아세틸기, 프로피오닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알콕시카르보닐기」 란, 상기 알콕시기가 결합한 카르보닐기이고, 구체적으로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「디 혹은 모노알킬카르바모일기」 란, 상기의 디 혹은 모노알킬아미노기가 결합한 카르보닐기이고, 구체적으로는, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 이소프로필카르바모일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬카르보닐아미노기」 란, 1 개의 수소 원자가, 상기 알킬카르보닐기와 치환한 아미노기이고, 구체적으로는, 아세트아미드기, 프로피온아미드기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알콕시카르보닐아미노기」 란, 1 개의 수소 원자가, 상기 알콕시카르보닐기와 치환한 아미노기이고, 구체적으로는, 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬카르보닐옥시기」 란, 상기 알킬카르보닐기가 결합한 옥시기이고, 구체적으로는, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알콕시카르보닐옥시기」 란, 상기 알콕시카르보닐기가 결합한 옥시기이고, 구체적으로는, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「디 혹은 모노알킬카르바모일옥시기」 란, 상기의 디 혹은 모노알킬카르바모일기가 결합한 옥시기이고, 구체적으로는, 메틸카르바모일옥시기, 디메틸카르바모일옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬티오기」 란, 수소 원자가, 상기 알킬기와 치환한 메르캅토기이고, 구체적으로는, 메틸티오기, 에틸티오기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬술포닐기」 란, 상기 알킬기가 결합한 술포닐기이고, 구체적으로는, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알콕시술포닐기」 란, 상기 알콕시기가 결합한 술포닐기이고, 구체적으로는, 메톡시술포닐기, 에톡시술포닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬술폰아미드기」 란, 1 개의 수소 원자가, 상기 알킬술포닐기와 치환한 아미노기이고, 구체적으로는, 메틸술폰아미드기, 에틸술폰아미드기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「디 혹은 모노알킬술파모일기」 란, 상기의 디 혹은 모노알킬아미노기가 결합한 술포닐기이고, 구체적으로는, N-메틸술파모일기, N,N-디메틸술파모일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「디 혹은 모노알킬술파모일아미노기」 란, 1 개의 수소 원자가, 상기의 디 혹은 모노알킬술파모일기와 치환한 아미노기이고, 구체적으로는, N-메틸술파모일아미노기, N,N-디메틸술파모일아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「방향족 탄화수소기」 란, 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄화수소기이고, 일부의 고리만이 방향족성을 나타내는 기여도 된다. 구체적으로는 페닐기, 나프틸기, 테트라하이드로나프틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「포화 복소 고리형기」 란, N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는 단고리형 혹은 다고리형의 포화 복소 고리형기이고, 구체적으로는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 옥세타닐기, 테트라하이드로푸라닐기 또는 테트라하이드로피라닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「불포화 복소 고리형기」 란, N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 갖고, 단고리형 혹은 다고리형인 완전하게 불포화인 복소 고리형기 (이하, 「완전 불포화 복소 고리형기」 라고도 한다.) 또는 부분적으로 불포화인 복소 고리형기 (이하, 「부분 불포화 복소 고리형기」 라고도 한다.) 이다. 구체적인 완전 불포화 복소 고리형기로는, 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸라닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 트리아졸로피리딜기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기 등을 들 수 있다. 구체적인 부분 불포화 복소 고리형기로는, 디하이드로피라닐기, 디하이드로푸라닐기, 디하이드로옥사디아졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기 또는 디하이드로벤조푸라닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, Ra 는, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, N-옥사이드기, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, -S(=O)2N(Rx)(Ry), Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기이다.
Rb 또는 Rc 에 의해 치환되어 있는 경우, 치환하는 Rb 및 Rc 는 각각 동일 또는 상이해도 되고, 그 수는 특별히 제한은 없지만 각각 1 ∼ 5 개가 바람직하고, 1 ∼ 3 개가 보다 바람직하고, 1 ∼ 2 개가 특히 바람직하다.
본 명세서에 있어서, Rb 는, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기이다.
본 명세서에 있어서, Rc 는, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 이미노기, N-옥사이드기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기 또는 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기이다.
본 명세서에 있어서, Rx, Ry 및 Rz 는, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C10 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기이다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R1 은, 치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알키닐기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기이다.
R1 로 나타내는 C4-C10 시클로알킬기, C4-C10 시클로알케닐기, C4-C10 시클로알키닐기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화의 복소 고리형기로 치환할 수 있는 기는 Ra 가 바람직하고, 당해 Ra 로는, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, N-옥사이드기, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, -S(=O)2N(Rx)(Ry), Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기를 들 수 있다.
R1 로 나타내는 「치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알킬기」 에 있어서, 「C4-C10 시클로알킬기」 는, 바람직하게는 C4-C7 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 C5-C7 시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이고, 특히 바람직하게는 시클로헥실기이다.
R1 로 나타내는 「치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알킬기」 에 있어서, 그 치환기는, 바람직하게는 Ra 이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자 또는 Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기이고, 특히 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이다. 그 치환기의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환인 것이 특히 바람직하다.
R1 로 나타내는 「치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알케닐기」 에 있어서, 「C4-C10 시클로알케닐기」 는, 바람직하게는 C4-C7 시클로알케닐기이고, 보다 바람직하게는 C5-C7 시클로알케닐기이고, 더욱 바람직하게는 시클로펜테닐기 또는 시클로헥세닐기이고, 특히 바람직하게는 시클로헥세닐기이다.
R1 로 나타내는 「치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알케닐기」 에 있어서, 그 치환기는, 바람직하게는 Ra 이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 하이드록실기, 옥소기 또는 Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 하이드록실기, 옥소기 또는 C1-C6 알킬기이고, 특히 바람직하게는 하이드록실기 또는 옥소기이다. 그 치환기의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환 또는 1 개가 특히 바람직하다.
R1 로 나타내는 「치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알키닐기」 에 있어서, 「C4-C10 시클로알키닐기」 는, 바람직하게는 C4-C7 시클로알키닐기이고, 보다 바람직하게는 C5-C7 시클로알키닐기이고, 더욱 바람직하게는 시클로펜티닐기 또는 시클로헥시닐기이고, 특히 바람직하게는 시클로헥시닐기이다.
R1 로 나타내는 「치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알키닐기」 에 있어서, 그 치환기는, 바람직하게는 Ra 이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자 또는 Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기이고, 특히 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이다. 그 치환기의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환인 것이 특히 바람직하다.
R1 로 나타내는 「치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」 에 있어서, 「C6-C14 방향족 탄화수소기」 는, 바람직하게는 C6-C10 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이고, 특히 바람직하게는 페닐기이다.
R1 로 나타내는 「치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」 에 있어서, 그 치환기는, 바람직하게는 Ra 이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자 또는 Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기이고, 특히 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이다. 그 치환기의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환인 것이 특히 바람직하다.
R1 로 나타내는 「치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기」 에 있어서, 「4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기」 는, 바람직하게는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형 혹은 다고리형의 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 4 ∼ 7 원자의 포화 복소 고리형기이고, 바람직하게는, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 옥세타닐기, 테트라하이드로푸라닐기 또는 테트라하이드로피라닐기이다.
R1 로 나타내는 「치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기」 에 있어서, 그 치환기는, 바람직하게는 Ra 이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자 또는 Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기이고, 특히 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이다. 그 치환기의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환인 것이 특히 바람직하다.
R1 로 나타내는 「치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리형기」 에 있어서, 「4 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리형기」 는, 바람직하게는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형 혹은 다고리형의 4 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 4 ∼ 7 원자의 불포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸라닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 디하이드로피라닐기, 디하이드로푸라닐기 또는 디하이드로옥사디아졸릴기이고, 보다 바람직하게는 푸라닐기, 1H-피라졸릴기, 4H-피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 피리딜기, 3,4-디하이드로-2H-피라닐기, 3,6-디하이드로-2H-피라닐기, 2,3-디하이드로푸라닐기, 2,5-디하이드로푸라닐기, 2,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기 또는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기이고, 보다 바람직하게는 푸라닐기, 1H-피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 피리딜기, 3,6-디하이드로-2H-피라닐기, 2,5-디하이드로푸라닐기 또는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기이고, 보다 바람직하게는, 푸라닐기, 1H-피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 피리딜기, 3,6-디하이드로-2H-피라닐기, 2,5-디하이드로푸라닐기 또는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기이고, 특히 바람직하게는 푸라닐기, 1H-피라졸릴기, 옥사졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 피리딜기, 2,5-디하이드로푸라닐기 또는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기이다.
R1 로 나타내는 「치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리형기」 에 있어서, 그 치환기는, 바람직하게는 Ra 이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 옥소기, N-옥사이드기, -C(=O)Rx, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자；아미노기；옥소기；N-옥사이드기；포르밀기；하이드록실기 및 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기；할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기；또는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기이고, 특히 바람직하게는 할로겐 원자；옥소기；하이드록실기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기；또는 C1-C6 알콕시기이다. 그 치환기의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환 또는 1 ∼ 2 개가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서의 R1 은, 치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 치환되어 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형 혹은 다고리형의 4 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리형기가 바람직하고,
Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알케닐기, Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형 혹은 다고리형의 4 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리형기가 바람직하고,
Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C5-C7 시클로알케닐기, Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C10 방향족 탄화수소기, 또는 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 4 ∼ 7 원자의 불포화 복소 고리형기가 보다 바람직하고,
시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 페닐기, 푸라닐기, 1H-피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 피리딜기, 디하이드로피라닐기, 디하이드로푸라닐기 또는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기 (당해 시클로알케닐기, 방향족 탄화수소기 및 불포화 복소 고리형기는, Ra 에 의해 치환되어 있어도 된다) 가 보다 바람직하고,
시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 페닐기, 푸라닐기, 1H-피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 피리딜기, 디하이드로피라닐기, 디하이드로푸라닐기 또는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기 (당해 시클로알케닐기, 방향족 탄화수소기 및 불포화 복소 고리형기는, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 옥소기, N-옥사이드기, 포르밀기, C1-C6 알킬기 (하이드록실기 및 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시기 (할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 된다) 및 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 된다) 가 보다 바람직하고,
시클로펜테닐기；시클로헥세닐기；페닐기；포르밀기 및 C1-C6 알킬기 (하이드록실기 및 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 푸라닐기；C1-C6 알킬기 및 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 1H-피라졸릴기；티아졸릴기；옥사졸릴기；이소옥사졸릴기；1,3,4-티아디아졸릴기；1,2,4-옥사디아졸릴기；C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 1,3,4-옥사디아졸릴기；할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, N-옥사이드기, C1-C6 알킬기 (하이드록실기에 의해 치환되어 있어도 된다) 및 C1-C6 알콕시기 (할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 피리딜기；디하이드로피라닐기；디하이드로푸라닐기；또는 옥소기 및 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기가 보다 바람직하고,
페닐기；C1-C6 알킬기 (하이드록실기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 푸라닐기；1H-피라졸릴기；옥사졸릴기；1,3,4-티아디아졸릴기；1,3,4-옥사디아졸릴기；할로겐 원자 및 C1-C6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 피리딜기；디하이드로푸라닐기；또는 옥소기 및 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기가 특히 바람직하다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -OC(=O)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기이다.
R2 로 나타내는 「-C(=O)Rx」 는, 바람직하게는 포르밀기 또는 (C1-C6 알킬)카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 포르밀기, 아세틸기 또는 프로피오닐기이고, 특히 바람직하게는 포르밀기이다.
R2 로 나타내는 「-C(=O)ORx」 는, 바람직하게는 카르복실기 또는 (C1-C6 알콕시)카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고, 특히 바람직하게는 메톡시카르보닐기이다.
R2 로 나타내는 「-C(=O)N(Rx)(Ry)」 는, 바람직하게는 카르바모일기 (-C(=O)NH2) 또는 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)카르바모일기이고, 특히 바람직하게는 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기이다.
R2 로 나타내는 「-N(Rx)(Ry)」 는, 바람직하게는 아미노기 또는 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는 아미노기, 메틸아미노기 또는 디메틸아미노기이고, 특히 바람직하게는 아미노기이다.
R2 로 나타내는 「-NRxC(=O)Ry」 는, 바람직하게는 포름아미드기 또는 (C1-C6 알킬)카르보닐아미노기이고, 보다 바람직하게는 포름아미드기, 아세트아미드기 또는 프로피온아미드기이고, 특히 바람직하게는 포름아미드기이다.
R2 로 나타내는 「-NRxS(=O)2Ry」 는, 바람직하게는 하이드로술포닐아미노기 (-NH-S(=O)2H) 또는 (C1-C6 알킬)술폰아미드기이고, 보다 바람직하게는 하이드로술포닐아미노기, 메틸술폰아미드기 또는 에틸술폰아미드기이고, 특히 바람직하게는 하이드로술포닐아미노기이다.
R2 로 나타내는 「-NRxC(=O)ORy」 는, 바람직하게는 카르복시아미노기 (-NH-C(=O)OH) 또는 (C1-C6 알콕시)카르보닐아미노기이고, 보다 바람직하게는 카르복시 아미노기, 메톡시카르보닐아미노기 또는 에틸카르보닐아미노기이고, 특히 바람직하게는 카르복시아미노기이다.
R2 로 나타내는 「-NRxC(=O)N(Ry)(Rz)」 는, 바람직하게는 우레이드기 (-NH-C(=O)NH2) 또는 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)우레이드기이고, 보다 바람직하게는 우레이드기, 3-메틸우레이드기 또는 3,3-디메틸우레이드기이고, 특히 바람직하게는 우레이드기이다.
R2 로 나타내는 「-NRxS(=O)2N(Ry)(Rz)」 는, 바람직하게는 술파모일아미노기 (-NH-S(=O)2NH2) 또는 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)술파모일아미노기이고, 보다 바람직하게는 술파모일아미노기, N-메틸술파모일아미노기 또는 N,N-디메틸술파모일아미노기이고, 특히 바람직하게는 술파모일아미노기이다.
R2 로 나타내는 「-OC(=O)Rx」 는, 바람직하게는 포르밀옥시기 또는 (C1-C6 알킬)카르보닐옥시기이고, 보다 바람직하게는 포르밀옥시기, 아세톡시기 또는 프로피오닐옥시기이고, 특히 바람직하게는 포르밀옥시기이다.
R2 로 나타내는 「-OC(=O)ORx」 는, 바람직하게는 카르복시옥시기 또는 (C1-C6 알콕시)카르보닐옥시기이고, 보다 바람직하게는 카르복시옥시기, 메톡시카르보닐옥시기 또는 에톡시카르보닐옥시기이고, 특히 바람직하게는 카르복시옥시기이다.
R2 로 나타내는 「-OC(=O)N(Rx)(Ry)」 는, 바람직하게는 카르바모일옥시기 (-OC(=O)NH2) 또는 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)카르바모일옥시기이고, 보다 바람직하게는 카르바모일옥시기, 메틸카르바모일옥시기 또는 디메틸카르바모일옥시기이고, 특히 바람직하게는 카르바모일옥시기이다.
R2 로 나타내는 「-SRx」 는, 바람직하게는 메르캅토기 또는 (C1-C6 알킬)티오기이고, 보다 바람직하게는 메르캅토기, 메틸티오기 또는 에틸티오기이고, 특히 바람직하게는 메르캅토기이다.
R2 로 나타내는 「-S(=O)2Rx」 는, 바람직하게는 (C1-C6 알킬)술포닐기이고, 보다 바람직하게는 메틸술포닐기 또는 에틸술포닐기이고, 특히 바람직하게는 메틸술포닐기이다.
R2 로 나타내는 「-S(=O)2ORx」 는, 바람직하게는 술포기 (-S(=O)2OH) 또는 (C1-C6 알콕시)술포닐기이고, 보다 바람직하게는 술포기, 메톡시술포닐기 또는 에톡시술포닐기이고, 특히 바람직하게는 술포기이다.
R2 로 나타내는 「Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서, 「C1-C6 알킬기」 는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
R2 로 나타내는 「Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서, Rb 는 바람직하게는 하이드록실기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 하이드록실기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6알킬)아미노기, 또는 N 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 5 ∼ 6 원자의 포화 복소 고리형기, 특히 바람직하게는 하이드록실기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기, 또는 모르폴리노기이다. Rb 의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 1 개인 것이 특히 바람직하다.
R2 로 나타내는 「Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기」 에 있어서, 「C2-C6 알케닐기」 는, 바람직하게는 C2-C4 알케닐기이고, 특히 바람직하게는 비닐기이다.
R2 로 나타내는 「Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기」 에 있어서, Rb 는 바람직하게는 할로겐 원자이다. Rb 의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환인 것이 특히 바람직하다.
R2 로 나타내는 「Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기」 에 있어서, 「C2-C6 알키닐기」 는, 바람직하게는 C2-C4 알키닐기이고, 특히 바람직하게는 에티닐기이다.
R2 로 나타내는 「Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기」 에 있어서, Rb 는 바람직하게는 할로겐 원자이다. Rb 의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환인 것이 특히 바람직하다.
R2 로 나타내는 「Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」 에 있어서, 「C1-C6 알콕시기」 는, 바람직하게는 C1-C4 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이고, 특히 바람직하게는 메톡시기이다.
R2 로 나타내는 「Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기」 에 있어서, Rb 는 바람직하게는 할로겐 원자이다. Rb 의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환인 것이 특히 바람직하다.
R2 로 나타내는 「Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기」 에 있어서, 「C3-C10 시클로알킬기」 는, 바람직하게는 C4-C7 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 C5-C7 시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이고, 특히 바람직하게는 시클로헥실기이다.
R2 로 나타내는 「Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기」 에 있어서, Rc 는 바람직하게는 할로겐 원자이다. Rc 의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환인 것이 특히 바람직하다.
R2 로 나타내는 「Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」 에 있어서, 「C6-C14 방향족 탄화수소기」 는, 바람직하게는 C6-C10 방향족 탄화수소기이고, 보다 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이고, 특히 바람직하게는 페닐기이다.
R2 로 나타내는 「Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」 에 있어서, Rc 는 바람직하게는 할로겐 원자이다. Rc 의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환인 것이 특히 바람직하다.
R2 로 나타내는 「Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기」 에 있어서, 「4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기」 는, 바람직하게는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형 혹은 다고리형의 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 N 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 4 ∼ 7 원자의 포화 복소 고리형기이고, 더욱 바람직하게는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 옥세타닐기, 테트라하이드로푸라닐기 또는 테트라하이드로피라닐기이고, 특히 바람직하게는 모르폴리노기이다.
R2 로 나타내는 「Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기」 에 있어서, Rc 는 바람직하게는 할로겐 원자이다. Rc 의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환인 것이 특히 바람직하다.
R2 로 나타내는 「Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리형기」 에 있어서, 「4 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리형기」 는, 바람직하게는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형 혹은 다고리형의 4 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 4 ∼ 7 원자의 불포화 복소 고리형기이고, 보다 바람직하게는 N 을 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 5 ∼ 6 원자의 완전 불포화 복소 고리형기이고, 더욱 바람직하게는 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기 또는 피리다지닐기이고, 보다 바람직하게는 피라졸릴기이고, 특히 바람직하게는 1H-피라졸릴기이다.
R2 로 나타내는 「Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리형기」 에 있어서, Rc 는 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 특히 바람직하게는 C1-C6 알킬기이다. Rc 의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환 또는 1 개인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서의 R2 는, 수소 원자, 시아노기, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 4 ∼ 7 원자의 불포화 복소 고리형기가 바람직하고,
수소 원자；시아노기；(C1-C6 알콕시)카르보닐기；카르바모일기；디 혹은 모노(C1-C6 알킬)카르바모일기；하이드록실기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기；C1-C6 알콕시기；또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 N 을 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 5 ∼ 6 원자의 완전 불포화 복소 고리형기가 보다 바람직하고,
수소 원자；시아노기；C1-C6 알콕시기；또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 피라졸릴기가 보다 바람직하고,
수소 원자가 특히 바람직하다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R3 은, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기 또는 C1-C6 알콕시기이다.
본 발명에 있어서의 R3 은, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기가 바람직하고, 할로겐 원자가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서의 R3 의 수인 m 은, 0 ∼ 2 개가 바람직하고, 0 ∼ 1 개가 보다 바람직하고, 0 개, 즉 무치환이 특히 바람직하다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R4 는, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는 Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기이다.
R4 로 나타내는 「Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기」 에 있어서, 「C2-C6 알케닐기」 는, 바람직하게는 C2-C4 알케닐기이고, 보다 바람직하게는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 1-메틸비닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기 또는 3-부테닐기이고, 보다 바람직하게는 비닐기 또는 1-프로페닐기이고, 특히 바람직하게는 비닐기이다.
R4 로 나타내는 「Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기」 에 있어서, Rb 는 바람직하게는 할로겐 원자, 아미노기, C1-C6 알콕시기 또는 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기이고, 특히 바람직하게는 할로겐 원자이다. Rb 의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환인 것이 특히 바람직하다.
R4 로 나타내는 「Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기」 는, 바람직하게는 C2-C4 알키닐기이고, 보다 바람직하게는 에티닐기, 1-프로피닐기 또는 1-부티닐기이고, 보다 바람직하게는 에티닐기 또는 1-프로피닐기이고, 특히 바람직하게는 에티닐기이다.
R4 로 나타내는 「Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기」 에 있어서, Rb 는 바람직하게는 할로겐 원자, 아미노기, C1-C6 알콕시기 또는 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1-C6 알콕시기이고, 특히 바람직하게는 할로겐 원자이다. Rb 의 수는, 특별히 제한되지 않지만, 0 개, 즉 무치환이거나, 1 ∼ 3 개인 것이 바람직하고, 무치환인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서의 R4 는, C2-C6 알케닐기 또는 C2-C6 알키닐기가 바람직하고, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기가 보다 바람직하고, 비닐기, 1-프로페닐기, 에티닐기 또는 1-프로피닐기가 보다 바람직하고, 비닐기 또는 에티닐기가 보다 바람직하고, 비닐기가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서의 n 은, 0 ∼ 1 개가 바람직하고, 1 개가 특히 바람직하다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서,
[화학식 6]
Figure pct00006
식 (I) 중, 상기 구조의 구체적인 구조로는, 이하의 (1) ∼ (7) 의 구조가 바람직하다.
[화학식 7]
Figure pct00007
이 중, (1), (3), (5), (6) 이 보다 바람직하고, (1), (3) 이 보다 바람직하고, (3) 이 특히 바람직하다.
적합한 본 발명 화합물로는, R1 이, Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알케닐기, Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형 혹은 다고리형의 4 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리형기이고；,
R2 가, 수소 원자, 시아노기, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 4 ∼ 7 원자의 불포화 복소 고리형기이고；,
m 이 0 이고, n 이 0 또는 1 이고, R4 가, C2-C6 알케닐기 또는 C2-C6 알키닐기이고；,
Ra 가, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, N-옥사이드기, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, -S(=O)2N(Rx)(Ry), Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기이고；,
Rb 가, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기이고；,
Rc 가, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 이미노기, N-옥사이드기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기 또는 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기이고；,
Rx, Ry 및 Rz 가, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C10 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기인 화합물이다.
보다 바람직하게는, R1 이, Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C5-C7 시클로알케닐기, Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C10 방향족 탄화수소기, 또는 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 4 ∼ 7 원자의 불포화 복소 고리형기이고；,
R2 가, 수소 원자；시아노기；(C1-C6 알콕시)카르보닐기；카르바모일기；디 혹은 모노(C1-C6 알킬)카르바모일기；하이드록실기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기；C1-C6 알콕시기；또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 N 을 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 5 ∼ 6 원자의 완전 불포화 복소 고리형기이고；,
m 이 0 이고, n 이 0 또는 1 이고, R4 가, C2-C6 알케닐기이고,
[화학식 8]
Figure pct00008
식 (I) 중, 상기 구조가 이하 중 어느 한 구조이고；,
[화학식 9]
Figure pct00009
Ra 가, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, N-옥사이드기, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, -S(=O)2N(Rx)(Ry), Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기이고；,
Rb 가, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기이고；,
Rc 가, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 이미노기, N-옥사이드기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기 또는 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기이고；,
Rx, Ry 및 Rz 가, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C10 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기인 화합물이다.
보다 바람직하게는, R1 이, Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 페닐기, 푸라닐기, 1H-피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 피리딜기, 디하이드로피라닐기, 디하이드로푸라닐기 또는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기이고；,
R2 가, 수소 원자；시아노기；(C1-C6 알콕시)카르보닐기；카르바모일기；디 혹은 모노(C1-C6 알킬)카르바모일기；하이드록실기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기；C1-C6 알콕시기；또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 N 을 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 5 ∼ 6 원자의 완전 불포화 복소 고리형기이고；,
m 이 0 이고, n 이 0 또는 1 이고, R4 가, C2-C6 알케닐기이고,
[화학식 10]
Figure pct00010
식 (I) 중, 상기 구조가 이하 중 어느 한 구조이고；,
[화학식 11]
Figure pct00011
Ra 가, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, N-옥사이드기, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, -S(=O)2N(Rx)(Ry), Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기이고；,
Rb 가, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기이고；,
Rc 가, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 이미노기, N-옥사이드기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기 또는 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기이고；,
Rx, Ry 및 Rz 가, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C10 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기인 화합물이다.
보다 바람직하게는, R1 이, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 옥소기, N-옥사이드기, 포르밀기, C1-C6 알킬기 (하이드록실기 및 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시기 (할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 된다) 및 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 페닐기, 푸라닐기, 1H-피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 피리딜기, 디하이드로피라닐기, 디하이드로푸라닐기 또는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기이고；,
R2 가, 수소 원자；시아노기；(C1-C6 알콕시)카르보닐기；카르바모일기；디 혹은 모노(C1-C6 알킬)카르바모일기；하이드록실기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기；C1-C6 알콕시기；또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 N 을 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 5 ∼ 6 원자의 완전 불포화 복소 고리형기이고；,
m 이 0 이고, n 이 0 또는 1 이고, R4 가, C2-C6 알케닐기이고,
[화학식 12]
Figure pct00012
식 (I) 중, 상기 구조가 이하 중 어느 한 구조인 화합물이다.
[화학식 13]
Figure pct00013
특히 바람직하게는, R1 이, 시클로펜테닐기；시클로헥세닐기；페닐기；포르밀기 및 C1-C6 알킬기 (하이드록실기 및 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 푸라닐기；C1-C6 알킬기 및 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 1H-피라졸릴기；티아졸릴기；옥사졸릴기；이소옥사졸릴기；1,3,4-티아디아졸릴기；1,2,4-옥사디아졸릴기；C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 1,3,4-옥사디아졸릴기；할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, N-옥사이드기, C1-C6 알킬기 (하이드록실기에 의해 치환되어 있어도 된다) 및 C1-C6 알콕시기 (할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 피리딜기；디하이드로피라닐기；디하이드로푸라닐기；또는 옥소기 및 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기이고；,
R2 가, 수소 원자；시아노기；(C1-C6 알콕시)카르보닐기；카르바모일기；디 혹은 모노(C1-C6 알킬)카르바모일기；하이드록실기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기；C1-C6 알콕시기；또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 N 을 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 5 ∼ 6 원자의 완전 불포화 복소 고리형기이고；,
m 이 0 이고, n 이 0 또는 1 이고, R4 가, C2-C6 알케닐기이고,
[화학식 14]
Figure pct00014
식 (I) 중, 상기 구조가 이하 중 어느 한 구조인 화합물이다.
[화학식 15]
Figure pct00015
적합한 본 발명 화합물로는 구체적으로는 이하의 것을 예시할 수 있다：
(1) N-(3-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 1)
(2) N-(3-(3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 3)
(3) N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 6)
(4) N-(3-(3-(푸란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 12)
(5) N-(3-(3-(4-(하이드록시메틸)푸란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 14)
(6) N-(3-(3-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 34)
(7) N-(3-(3-(옥사졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 48)
(8) N-(3-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 49)
(9) (S)-N-(3-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 55)
(10) N-(3-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로펜트-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 57)
(11) (S)-N-(3-(3-(이소옥사졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 59)
다음으로, 본 발명에 관련된 화합물의 제조법에 대하여 설명한다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어 하기 제조 방법 A ∼ E 를 이용하여 제조할 수 있다.
＜제조 방법 A＞
[화학식 16]
Figure pct00016
[식 중, L1, L2, L3 은, 동일 또는 상이하고 탈리기를 나타내고, P1, P2 는 보호기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미이다]
(제 1 공정)
본 공정은, 식 1 로 나타내는 화합물의 L2 가 할로겐 등의 탈리기를 갖는 경우, 시판품 또는, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 아릴보론산 또는 아릴보론산에스테르, 불포화 복소 고리-보론산 또는 불포화 복소 고리-보론산에스테르와 커플링 반응시킴으로써, 식 2 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
본 공정은, 통상적으로 공지된 방법 (예를 들어, Chemical Reviews, vol. 95, p. 2457, 1995) 에 준하여 실시할 수 있으며, 예를 들어, 천이 금속 촉매 및 염기 존재하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다.
아릴보론산 또는 아릴보론산에스테르, 불포화 복소 고리-보론산 또는 불포화 복소 고리-보론산에스테르로는, 그 사용량은, 식 1 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 1 ∼ 10 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 ∼ 3 당량이다.
천이 금속 촉매로는, 예를 들어, 팔라듐 촉매 (예, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 등), 니켈 촉매 (예, 염화니켈 등) 등이 사용되며, 필요에 따라, 리간드 (예, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등) 를 첨가하고, 금속 산화물 (예, 산화동, 산화은 등) 등을 공촉매로서 사용해도 된다. 천이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 다르지만, 식 1 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 약 0.0001 ∼ 1 몰, 바람직하게는 약 0.01 ∼ 0.5 몰 정도, 리간드의 사용량은, 식 1 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 약 0.0001 ∼ 4 몰, 바람직하게는 약 0.01 ∼ 2 몰 정도, 공촉매의 사용량은, 식 1 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 약 0.0001 ∼ 4 몰, 바람직하게는 약 0.01 ∼ 2 몰 정도이다.
염기로는, 예를 들어, 유기 아민류 (예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등), 알칼리 금속염 (예, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 금속 수소화물 (예, 수소화칼륨, 수소화나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드, (예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등), 알칼리 금속 디실라지드 (예, 리튬디실라지드, 나트륨디실라지드, 칼륨디실라지드 등) 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 식 1 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 0.1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 5 몰 정도이다.
용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 150 ℃ 이다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 2 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 2 공정)
본 공정은, 식 2 로 나타내는 화합물과, 시판품 또는, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 식 3 으로 나타내는 화합물을 커플링 반응하여, 식 4 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다. 본 공정은, 제 1 공정과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
(제 3 공정)
본 공정은, 식 4 로 나타내는 화합물을 할로겐화하고, 식 5 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다. 할로겐화는, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 사용하는 방법, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드를 사용하는 방법에 의해 실시할 수 있다. 본 반응에 있어서는, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드 등을 사용하는 방법이 바람직하다.
N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드 등은 식 4 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해 1 ∼ 10 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 ∼ 3 당량이다.
용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 5 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 4 공정)
본 공정은, 식 5 로 나타내는 화합물로부터 보호기를 도입하여 식 6 으로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다. 보호 방법으로는, 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley ＆ Sons (1981년) 에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다. 본 반응에 있어서는, 톨루엔술폰산기, 벤젠술폰산기, 메탄술폰산기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기, 메톡시메틸기, 트리틸기 등이 바람직하다.
본 반응의 보호기화제는, 예를 들어, 염화톨루엔술포닐, 염화벤젠술포닐, 염화메탄술포닐, 2-(클로로메톡시)에틸트리메틸실란, 클로로(메톡시)메탄, 염화트리틸 등을 들 수 있다. 이들 보호기화제의 사용량은, 식 5 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 약 1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰 정도이다.
염기로는, 예를 들어, 유기 아민류 (예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등), 알칼리 금속염 (예, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 금속 수소화물 (예, 수소화칼륨, 수소화나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드, (예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드 등), 알칼리 금속 디실라지드 (예, 리튬디실라지드, 나트륨디실라지드, 칼륨디실라지드 등) 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 식 5 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 0.1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰 정도이다.
용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 6 으로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 5 공정)
본 공정은, 식 6 으로 나타내는 화합물과, 시판품 또는, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 아릴보론산 또는 아릴보론산에스테르, 불포화 복소 고리-보론산 또는 불포화 복소 고리-보론산에스테르와 커플링 반응시킴으로써, 또는, 식 6 으로 나타내는 화합물과, 시판품 또는, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 유기 주석 화합물과 커플링 반응시킴으로써, 식 7 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
본 공정은, 제 1 공정과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
(제 6 공정)
본 공정은, 식 7 로 나타내는 화합물의 보호기 P2 를, 탈보호하여 식 8 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다. 탈보호의 방법으로는, 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley ＆ Sons (1981년) 에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
보호기로는 파라톨루엔술폰산기, 트리메틸실릴에톡시메틸기 등이 예시된다. 예를 들어, 보호기로서 파라톨루엔술폰산기를 사용한 경우, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등을 사용하는 것이 바람직하고, 사용량은, 식 7 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 0.5 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰 정도이다.
또 보호기 P2 가 트리메틸실릴에톡시메틸기 또는 트리틸기를 사용한 경우에는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 테트라부틸암모늄플루오라이드, 산 (예, 염산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 황산 등) 등을 사용하는 것이 바람직하고, 사용량은, 식 7 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 0.5 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰 정도이다.
반응에 사용하는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 알코올류 (예, 메탄올 등) 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등) 혹은 그들의 혼합물이 사용된다.
반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 8 은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 7 공정)
본 공정은, 식 8 로 나타내는 화합물의 아미노기의 보호기를 탈보호하여 식 9 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다. 탈보호의 방법으로는, 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley ＆ Sons (1981년) 에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
보호기로는 tert-부틸옥시카르보닐 등이 예시된다. 예를 들어, 보호기로서 tert-부틸 옥시카르보닐기를 사용한 경우, 산성 조건하에서의 탈보호가 바람직하고, 산으로는 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 토식산 등을 들 수 있다. 산의 사용량은, 식 8 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 바람직하게는 약 1 ∼ 100 당량이다.
반응에 사용하는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 알코올류 (예, 메탄올 등) 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등) 혹은 그들의 혼합물이 사용된다.
반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ∼ 100 ℃ 이며, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 9 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 8 공정)
본 공정은, 식 9 로 나타내는 화합물의 아미노기와 R4-COOH 로 나타내는 카르복실산, 혹은 R4-C(=O)-L (L 은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다) 로 나타내는 산 할라이드와의 아미드화 반응에 의해, 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
R4-COOH 로 나타내는 카르복실산을 사용하는 경우, 축합제 존재하, 식 9 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 카르복실산을 통상적으로 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 5 몰 정도이다. 또한, 당해 카르복실산은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
축합제로는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (WSC), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스디메틸아미노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄포스페이트 (PyAOP), 브로모트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BroP), 클로로트리스(피롤리딘-1-일)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyCroP), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), 4-(5,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린염산염 (DMTMM) 등을 들 수 있으며, 그 때의 첨가제로서 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), N-하이드록시숙신이미드 (HOSu) 등을 들 수 있다. 이들 사용량은, 식 9 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰 정도이다.
또, 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어, 유기 아민류 (예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등), 알칼리 금속염 (예, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 금속 수소화물 (예, 수소화칼륨, 수소화나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드, (예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등) 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 식 9 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰 정도이다.
반응에 사용하는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 알코올류 (예, 메탄올 등) 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등) 혹은 그들의 혼합물이 사용된다.
반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
R4-C(=O)-L (L 은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다) 로 나타내는 산 할라이드를 사용하는 경우, 식 9 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 산 할라이드를 통상적으로 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 5 몰 정도이다. 또한, 당해 산 할라이드는, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
또, 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어, 유기 아민류 (예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등), 알칼리 금속염 (예, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 금속 수소화물 (예, 수소화칼륨, 수소화나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드, (예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등) 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 식 9 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰 정도이다.
반응에 사용하는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 알코올류 (예, 메탄올 등) 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등) 혹은 그들의 혼합물이 사용된다.
반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또, 제조 방법 A 에서는 「아자인돌 골격과 식 3 으로 나타내는 화합물을 연결」, 「R1 을 아자인돌 골격에 도입」, 「P1 의 탈보호와 -C(=O)-R4 의 도입」 을 순번으로 실시하고 있지만, 이 순번을 바꿀 수 있다. 즉, 「R1 을 아자인돌 골격에 도입」, 「아자인돌 골격과 식 3 으로 나타내는 화합물을 연결」, 「P1 의 탈보호와 -C(=O)-R4 의 도입」 의 순서로 합성할 수도 있다. 구체적으로는, 식 2 로 나타내는 화합물로부터, 제 3 공정, 제 4 공정, 제 5 공정, 제 2 공정의 순서로 각 공정을 거쳐, 식 7 로 나타내는 화합물로 유도할 수 있다. 각 공정의 조건은 상기의 조건과 동일하다. 게다가, 「아자인돌 골격과 식 3 으로 나타내는 화합물을 연결」, 「P1 의 탈보호와 -C(=O)-R4 의 도입」, 「R1 을 아자인돌 골격에 도입」 의 순서로 합성할 수도 있다. 즉, 식 6 으로 나타내는 화합물로부터 제 7 공정, 제 8 공정, 제 5 공정, 제 6 공정의 순서로 각 공정을 거쳐, 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물로 유도할 수 있다.
또, 제조 방법 A 의 적절한 중간체에 있어서, R2 로 나타낸 1 개의 치환기를, 다른 R2 로 나타낸 치환기로 변환할 수 있다. 예를 들어, 포르밀기로부터 디 혹은 모노알킬아미노기로 치환된 메틸기, 포르밀기로부터 하이드록시메틸기, 에스테르기로부터 카르복실기, 및 에스테르기로부터 아미드기로 변환할 수 있다. 치환기의 변환은 상기의 것에 한정되지 않고, 공지 문헌 등에 기재된 변환도 포함한다. 제조 방법 B 에 식 7 로 나타내는 화합물로부터 식 8 로 나타내는 화합물에 있어서의 치환기 R2 의 변환, 제조법 C, D 에 식 8 로 나타내는 화합물로부터 식 9 로 나타내는 화합물에 있어서의 치환기 R2 의 변환을 나타낸다. R2 의 변환은 이들 중간체에 한정되지 않고, 적절히 실시할 수 있다.
또, 제조 방법 A 의 제 5 공정에 있어서, R1 을 아자인돌 골격에 도입하는 방법을 나타냈다. 이 방법 대신에, R1 은 포르밀기로부터 유도할 수도 있다. 그 방법을 제조 방법 E 에 나타낸다.
＜제조 방법 B＞
제조 방법 B 는, 식 7 로 나타내는 화합물 내지 식 8 로 나타내는 화합물에 있어서, 치환기 R2 의 변환을 거쳐 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
[화학식 17]
Figure pct00017
이 제조 방법에 있어서의 치환기의 변환은, 포르밀기로부터 디 혹은 모노알킬아미노기로 치환된 메틸기로의 변환이다. 식 7-1 로 나타내는 화합물은 식 7 로 나타내는 화합물 중, R2 가 포르밀기인 화합물이다. 치환기 R1a 는 R1 로 정의한 치환기 중, 치환기 Rx 에 포르밀기를 갖지 않는 치환기이다. 치환기 R2a 는 R2 로 정의한 치환기 중, 디 혹은 모노알킬아미노기로 치환된 메틸기를 나타낸다. 그 밖의 기호는, 상기와 동일한 의미이다.
(제 9 공정)
본 공정은, 식 7-1 로 나타내는 화합물로부터, 환원 반응을 이용함으로써, 하이드록시메틸기로 변환하여, 식 10 으로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
환원제로는, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물 (예, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬 등), 금속 수소 착화합물 (예, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄 등), 보란 착물 (보란테트라하이드로푸란 착물, 보란피리딘 착물 등) 등을 들 수 있다. 환원제의 사용량은, 식 7-1 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 약 0.1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰 정도이다.
용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 10 으로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 10 공정)
본 공정은, 식 10 으로 나타내는 화합물로부터, 미츠노부 반응을 실시함으로써, 식 11 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
미츠노부 시약으로는, 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등이 사용된다. 미츠노부 시약의 사용량은, 식 10 으로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 약 1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰 정도이다.
포스핀 시약으로는, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리푸릴포스핀 등이 사용된다. 포스핀 시약의 사용량은, 식 10 으로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 약 1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰 정도이다.
용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 11 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 11 공정)
본 공정은, 식 7-1 로 나타내는 화합물로부터, 시판품 또는, 자체 공지된 방법에 의해 얻어지는 아민류와, 환원제를 사용하여 환원적 아미노화 반응에 의해, 식 11 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
환원제로는, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 수소화비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄나트륨, 보란테트라하이드로푸란 착물, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 금속 수소화물 등이 사용된다. 필요에 따라, 염산, 브롬화수소산 등의 광산 (鑛酸), 아세트산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 유기산, 4염화티탄, 트리플루오로메탄술폰산이테르븀 등의 루이스산을 첨가하여 사용해도 된다. 환원제의 사용량은, 식 7-1 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 0.5 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 0.5 ∼ 10 몰 정도이다. 산의 사용량은, 식 7-1 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 0.5 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰 정도이다.
용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 11 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 12 공정)
본 공정은, 식 11 로 나타내는 화합물의 보호기 P2 를, 탈보호하여 식 8-1 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다. 본 공정은, 제 6 공정과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 식 8-1 로 나타내는 화합물은, 제조 방법 A 의 식 8 로 나타내는 화합물로부터 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물로 유도하는 것과 동일하게 하여, 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
＜제조 방법 C ＞
제조 방법 C 는 식 8 로 나타내는 화합물로부터 식 9 로 나타내는 화합물에 있어서의 치환기 R2 의 변환을 거쳐 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
[화학식 18]
Figure pct00018
치환기의 변환은, 포르밀기로부터 디 혹은 모노알킬아미노기로 치환된 메틸기, 및, 포르밀기로부터 하이드록시메틸기로의 변환이다. 식 8-2 로 나타내는 화합물은 식 8 로 나타내는 화합물 중, R2 가 포르밀기인 화합물이다. 치환기 R2b 는 R2 로 정의한 치환기 중, 하이드록시메틸기, 또는, 디 혹은 모노알킬아미노기로 치환된 메틸기이다. 그 밖의 기호는, 상기와 동일한 의미이다.
(제 13 공정)
본 공정은, 식 8-2 로 나타내는 화합물의 포르밀기를, 환원 반응을 이용함으로써, 하이드록시메틸기로 변환하여, 식 12-1 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다. 본 공정은, 제 9 공정과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
(제 14 공정)
본 공정은, 식 12-1 로 나타내는 화합물로부터, 미츠노부 반응을 이용함으로써, 식 13-1 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다. 본 공정은, 제 10 공정과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
(제 15 공정)
본 공정은, 식 12-1 로 나타내는 화합물, 또는 식 13-1 로 나타내는 화합물의 아미노기의 보호기를 탈보호하여 식 9-2 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다. 본 공정은, 제 7 공정과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 9-2 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 식 9-2 로 나타내는 화합물은, 제조 방법 A 의 식 9 로 나타내는 화합물로부터 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물로 유도하는 것과 동일하게 하여, 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
＜제조 방법 D＞
제조 방법 D 는 식 8 로 나타내는 화합물로부터 식 9 로 나타내는 화합물에 있어서의 치환기 R2 의 변환을 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
[화학식 19]
Figure pct00019
식 8-3 으로 나타내는 화합물은 식 8 로 나타내는 화합물 중, R2 가 에스테르기 C(=O)ORx 로 나타내는 화합물이다. 치환기의 변환은, 에스테르기로부터 카르복실기 및 아미드기로의 변환이다. 치환기 R2c 는 R2 로 정의한 치환기 중, 카르복실기, 또는, -C(=O)-N(Rx)(Ry) 로 나타내는 기이다. 그 밖의 기호는, 상기와 동일한 의미이다.
(제 16 공정)
본 공정은, 식 8-3 으로 나타내는 화합물을, 염기성 조건하, 가수 분해 반응에 의해, 식 12-2 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
염기로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등 사용하는 것이 바람직하고, 사용량은, 식 8-3 으로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 0.5 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰 정도이다.
용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이다. 이와 같이 하여 얻어지는 식 12-2 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 17 공정)
본 공정은, 식 12-2 로 나타내는 화합물로부터, 아민과 아미드화 반응을 실시하고, 식 13-2 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
아미드화의 방법은, 종래 공지된 방법에 의해 실시하는 것이 가능하고, 식 12-2 로 나타내는 화합물과 대응하는 아민과의 축합제의 존재하에서 반응시키는 방법이 예시된다. (「펩티드 합성의 기초와 실험」 (이즈미야 노부오 외, 마루젠 주식회사, 1983년) 을 참조). 이와 같이 하여 얻어지는 식 13-2 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 18 공정)
본 공정은, 식 12-2 로 나타내는 화합물, 또는 식 13-2 로 나타내는 화합물의 아미노기의 보호기를 탈보호하여 식 9-3 으로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다. 본 공정은, 제 7 공정과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 식 9-3 으로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
＜제조 방법 E＞
[화학식 20]
Figure pct00020
제조 방법 E 는, 아자인돌의 치환기로서 포르밀기를 갖는 식 14 로 나타내는 화합물로부터, 포르밀기의 변환을 거쳐, R1 을 갖는 식 7-2 로 나타내는 화합물로 유도하는 방법이다. R1b 는 R1 로 나타내는 치환기 중, 옥사졸-5-일기, 4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 또는 1,2,4-옥사디아졸-5-일기로 나타내는 기이다. 식 14 로 나타내는 화합물은 시판되는 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르발데히드 등으로부터, 제 2 공정과 제 4 공정을 거쳐 얻을 수 있다. 그 밖의 기호는, 상기와 동일한 의미이다.
(제 19 공정)
본 공정은, 식 14 로 나타내는 화합물과, 염기성 조건하, 파라톨릴술포닐메틸이소시아니드를 작용시키고, 옥사졸 고리를 구축하고, 식 7-2 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
파라톨릴술포닐메틸이소시아니드의 사용량은, 식 14 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰 정도이다.
염기로는 유기 염기, 무기 염기 모두 사용할 수 있다. 유기 염기로는, 디시클로헥실아민, 디이소프로필아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민, N,N-디메틸아닐린 등의 알킬아닐린, 피페리딘, 피롤리딘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 이미다졸, 1-에틸피페리딘, 4-메틸모르폴린, 1-메틸피롤리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 복소 고리형 아민, 벤질트리에틸암모늄클로라이드, 메틸트리옥틸암모늄클로라이드 등의 4 급 암모늄염 혹은 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 등의 디아민류 등을 예시할 수 있다. 또 무기 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 식 14 로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 5 몰 정도이다.
반응에 사용하는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 알코올류 (예, 메탄올 등) 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등) 혹은 그들의 혼합물이 사용된다.
반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 7-2 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 20 공정)
본 공정은, 식 14 로 나타내는 화합물을, 산화 반응시킴으로써, 식 15 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
산화 방법으로는, 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어 일본 화학회 편 「제 5 판 실험 화학 강좌 17 유기 화합물의 합성 V 산화 반응」 (2005년) 에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다. 본 반응에 있어서는, 피닉 산화 (예를 들어, Tetrahedron 1981, 37, 2091) 가 적합하게 이용된다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 15 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 21 공정)
본 공정은, 식 15 로 나타내는 화합물과, 시판품, 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 하이드라진류의 탈수 축합 반응에 의해, 식 16 으로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다. 본 공정에서 사용되는 하이드라진류로는, 예를 들어, 하이드라진 1수화물, 포르밀하이드라진 등을 들 수 있다. 본 공정은, 일반적으로 이용되고 있는 축합제를 사용하여 공지된 방법에 따라, 식 16 으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
본 공정은, 제 8 공정과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 16 으로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 22 공정)
본 공정은, 식 16 으로 나타내는 화합물의 아실하이드라지드기를 1,3,4-옥사디아졸 고리로 변환하여, 식 7-2 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
본 공정은, 통상적으로 공지된 방법 (예를 들어, J. Med. Chem, vol. 34, p. 2060, 1991, Tetrahedron Letters, vol. 49, p. 879, 2008, J. Med. Chem., vol. 52, p. 6270, 2009) 에 준하여 실시할 수 있다. 예를 들어, 식 16 으로 나타내는 화합물에 오르토포름산트리에틸, 오르토아세트산트리에틸, 오르토프로피온산트리에틸, 산 무수물, 염화아세틸 등을 반응시킴으로써 합성할 수 있으며, 사용량은, 식 16 으로 나타내는 화합물 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 1 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 1 ∼ 10 몰 정도이다.
필요에 따라, 염산, 브롬화수소산 등의 광산, 아세트산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 유기산 등의 루이스산을 첨가하여 사용해도 된다. 산의 사용량은, 화합물 16 (1 몰) 에 대해, 통상적으로 0.01 ∼ 100 몰, 바람직하게는 약 0.05 ∼ 10 몰 정도이다.
반응에 사용하는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 알코올류 (예, 메탄올 등) 탄화수소류 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등) 혹은 그들의 혼합물이 사용된다. 이와 같이 하여 얻어지는 식 7-2 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 23 공정)
본 공정은, 제 14 공정과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 17 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 24 공정)
본 공정은, 식 17 로 나타내는 화합물의 아미드기를 1,2,4-옥사디아졸 고리로 변환하여, 식 7-2 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
본 공정은, 제 22 공정과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 7-2 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 25 공정)
본 공정은, 식 16 으로 나타내는 화합물의 아실하이드라지드기를 1,3,4-옥사디아졸론 고리로 변환하여, 식 18 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다. 예를 들어, 식 16 으로 나타내는 화합물에 카르보닐이미다졸, 포스겐 등을 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
본 공정은, 제 22 공정과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 18 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
(제 26 공정)
본 공정은, 식 18 로 나타내는 화합물을, 염기 존재하, 알킬화 반응에 의해, 식 7-2 로 나타내는 화합물을 얻는 방법이다.
알킬화의 방법은, 종래 공지된 방법에 의해 실시하는 것이 가능하다.
이와 같이 하여 얻어지는 식 7-2 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공할 수 있다.
이상과 같이 하여 얻어진 식 7-2 로 나타내는 화합물은, 제조 방법 A 의 식 7 로 나타내는 화합물로부터 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물을 얻는 방법과 동일하게 하여, 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물로 유도할 수 있다.
본 발명 화합물은, 통상적인 분리 수단에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다. 이러한 수단으로는, 예를 들어 용매 추출, 재결정, 분취용 역상 고속 액체 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피 등을 예시할 수 있다.
본 발명 화합물이, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체, 호변 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 어느 것의 이성체도 혼합물도 본 발명 화합물에 포함된다. 예를 들어, 본 발명 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 본 발명 화합물에 포함된다.
본 발명 화합물 또는 그 염은, 결정이어도 되며, 결정형이 단일이어도 다형 혼합물이어도 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다. 결정은, 자체 공지된 결정화법을 적용하여, 결정화함으로써 제조할 수 있다. 본 발명 화합물 또는 그 염은, 용매화물 (예를 들어, 수화물 등) 이어도 되고, 무용매화물이어도 되며, 모두 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다. 동위 원소 (예를 들어, 중수소, 3H, 13C, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지된 화합물도, 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다.
본 발명 화합물 또는 그 염의 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수 분해 등을 일으켜 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변화하는 화합물, 위산 등에 의해 가수 분해 등을 일으켜 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변화하는 화합물을 말한다. 또, 본 발명 화합물 또는 그 염의 프로드러그는, 히로카와 서점 1990년 간행 「의약품의 개발」 제 7 권 분자 설계 163 페이지 내지 198 페이지에 기재되어 있는 바와 같은 생리적 조건으로 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변화하는 것이어도 된다.
본 발명 화합물의 염이란, 약학적으로 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않고, 유기 화학의 분야에서 사용되는 관용적인 것을 의미하며, 예를 들어 카르복실기를 갖는 경우의 당해 카르복실기에 있어서의 염기 부가염 또는 아미노기 혹은 염기성의 복소 고리형기를 갖는 경우의 당해 아미노기 혹은 염기성 복소 고리형기에 있어서의 산부가염의 염류를 들 수 있다.
그 염기 부가염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염；예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염；예를 들어 암모늄염；예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
그 산부가염으로는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염；예를 들어 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염；예를 들어 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 염은, JAK1, JAK2 와 비교하여, JAK3 에 대해서 선택적인 저해 활성을 갖는다. 또, 본 발명 화합물 또는 그 염은, 인간 PBMC 에 대한 우수한 증식 억제 작용을 갖는다. 본 발명 화합물 또는 그 염은, 그 우수한 JAK3 저해 활성에 의해, JAK3 이 관여하는 질환의 예방이나 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 또, JAK3 에 대한 우수한 선택성에 의해 JAK1 및 JAK2 에서 기인하는 부작용 (지질 상승, 빈혈, 호중구 감소, 면역 억제 등) 이 경감된 의약으로서 유용하다. 「JAK3 이 관여하는 질환」 이란, JAK3 의 기능을 결실, 억제 및/또는 저해함으로써, 발증율의 저하, 증상의 관해, 완화, 및/또는 완치하는 질환을 들 수 있다. 이와 같은 질환으로서, 예를 들어, 자기 면역 질환 (관절 류머티즘, 전신성 에리테마토서스, 강피증, 다발성 근염·피부 근염, 쇼그렌 증후군, 베체트병 등), 알레르기 질환 (기관지 천식, 알레르기성 비염·화분증, 아토피성 피부염, 음식물 알레르기, 아나필락시스, 약물 알레르기, 두드러기, 결막염 등), 신경계 질환 (다발성 경화증, 알츠하이머병 등), 염증성 장질환 (궤양성 대장염, 크론병), 건선, 접촉성 피부염, 당뇨병, 셀리악병, 바이러스 감염증, 급성 호흡 촉박 증후군 (ARDS), 이식편대 숙주병 (GVHD), 이식 거절, 혈액의 악성 종양 (림프종, 백혈병) 및 다른 악성 종양을 예시할 수 있다. 이 중 건선, 이식편대 숙주병, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 전신성 에리테마토서스 및 관절 류머티즘이 바람직하고, 관절 류머티즘 또는 다발성 경화증이 보다 바람직하다.
본 발명 화합물 또는 그 염은 의약으로서 사용하는 데 있어서는, 필요에 따라 약학적 담체를 배합하고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하고, 그 형태로는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 흡입제, 첩부제 (貼付劑) 등 중 어느 것이어도 되지만, 본 발명 화합물 또는 그 염은 우수한 경구 흡수성을 갖기 때문에, 바람직하게는 경구제가 채용된다. 이들 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적 담체로는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 사용되며, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.
상기 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용해야 할 환자의 증상에 따라, 혹은 그 제형 등에 따라 일정하지는 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 약 0.05 ∼ 1000 ㎎, 주사제에서는 약 0.01 ∼ 500 ㎎, 좌제에서는 약 1 ∼ 1000 ㎎ 으로 하는 것이 바람직하다.
또, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1 일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 달라 일률적으로는 결정할 수 없지만, 본 발명 화합물로서 통상적으로 성인 (체중 50 ㎏) 1 일당 약 0.05 ∼ 5000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎ 으로 하면 되고, 이것을 1 일 1 회 또는 2 ∼ 3 회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하에 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하는데, 본 발명은 실시예에 한정되는 것은 아니다. 실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에는, 바이오타지사 제조 바이오타지 SNAP 카트리지 Ultra 또는 염기성 실리카 겔 크로마토그래피에는 바이오타지사 제조 바이오타지 SNAP 카트리지 KP-NH 를 사용하였다.
분취용 박층 크로마토그래피에는 머크사 제조 KieselgelTM60F254, Art. 5744 또는 와코사 제조 NH2 실리카 겔 60F254 플레이트 와코를 사용하였다.
1H-NMR 은 JEOL 사 제조 AL400 (400 ㎒), Varian 사 제조 Mercury (400 ㎒) 또는 Varian 사 제조 Inova (400 ㎒) 를 사용하고, 테트라메틸실란을 표준 물질로서 측정하였다. 또 매스 스펙트럼은, Waters 사 제조 MicromassZQ 또는 SQD 를 사용하고, 일렉트로 스프레이 이온화법 (ESI) 혹은 대기압 화학 이온화법 (APCI) 으로 측정하였다. 마이크로웨이브 반응은, 바이오타지사 제조 Initiator 를 사용하여 실시하였다.
약호의 의미를 이하에 나타낸다.
s：싱글렛
d：더블렛
t：트리플렛
q：콰르텟
dd：더블 더블렛
dt：더블 트리플렛
td：트리플 더블렛
tt：트리플 트리플렛
ddd：더블 더블 더블렛
ddt：더블 더블 트리플렛
dtd：더블 트리플 더블렛
tdd：트리플 더블 더블렛
m：멀티플렛
br：브로드
Boc：tert-부톡시카르보닐
DMSO-d6：중디메틸술폭시드
CDCl3：중클로로포름
THF：테트라하이드로푸란
DMF：N,N-디메틸포름아미드
DMSO：디메틸술폭시드
TFA：트리플루오로아세트산
HATU：O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
HBTU：O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
Pd(PPh3)4：테트라키스트리페닐포스핀팔라듐
PdCl2(dppf)CH2Cl2：[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로로메탄 착물
PdCl2(PPh3)2：디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)
참고예 1
참고예 1(1a) 5-(( tert-부톡시카 르보닐)아미노)시클 로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로 메탄술포네이트
참고예 1(1b) 3-(( tert-부톡시카 르보닐)아미노)시클 로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트
tert-부틸 (3-옥소시클로헥실)카르바메이트 (5.0 g) 와 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (11.0 g) 를 THF (100 ㎖) 에 용해하여, ―78 ℃ 로 냉각 후, 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드의 THF 용액 (26.0 ㎖) 을 첨가하고, 0 ℃ 로 승온하여 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5 M 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 참고예 1(1a) 화합물 (4.39 g, 수율 54 ％), 참고예 1(1b) 화합물 (2.00 g, 수율 25 ％) 을 각각 얻었다.
Figure pct00021
참고예 1(2a) tert-부틸 ( 3-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트
참고예 1(1a) 화합물 (9.25 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (10.2 g), 아세트산칼륨 (3.95 g) 에 DMF (90 ㎖) 를 첨가하고, 질소 치환한 후, PdCl2(dppf)CH2Cl2 (980 ㎎) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸과 물을 첨가한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (6.51 g, 수율 75 ％) 을 얻었다.
Figure pct00022
참고예 1(2b) tert-부틸 ( 3-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)시클 로헥스 -2-엔-1-일)카르바메이트
참고예 1(2a) 에 준하여 참고예 1(1a) 화합물 대신에 참고예 1(1b) 화합물을 사용함으로써, 목적물을 얻었다.
Figure pct00023
참고예 2
참고예 2(1a) 4-(( tert-부톡시카 르보닐)아미노)시클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로 메탄술포네이트
참고예 2(1b) 3-(( tert-부톡시카 르보닐)아미노)시클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로 메탄술포네이트
질소 분위기하, THF (100 ㎖) 에, 1.0 M 리튬헥사메틸디실라지드의 THF 용액 (114 ㎖) 을 첨가하고 ―78 ℃ 로 냉각시키고, tert-부틸 (3-옥소시클로펜틸)카르바메이트 (9.0 g) 의 THF (100 ㎖) 용액을 10 분간 걸쳐 첨가하였다. N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (19.4 g) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 승온하여 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 톨루엔, 5 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후, 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기층을 순차 0.5 M 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 참고예 2(1a) 화합물 (8.61 g, 수율 58 ％), 참고예 2(1b) 화합물 (4.31 g, 수율 29 ％) 을 각각 얻었다.
Figure pct00024
참고예 2(2a) tert-부틸 ( 3-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)시클로펜트-3-엔-1-일)카르바메이트
참고예 1(2a) 에 준하여 참고예 1(1a) 화합물 대신에 참고예 2(1a) 화합물을 사용함으로써, 목적물을 얻었다.
Figure pct00025
참고예 2(2b) tert-부틸 ( 3-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)시클로펜트-2-엔-1-일)카르바메이트
참고예 1(2a) 에 준하여 참고예 1(1a) 화합물 대신에 참고예 2(1b) 화합물을 사용함으로써, 목적물을 얻었다.
Figure pct00026
참고예 3
참고예 3(1) tert-부틸 ((1S,3R )-3- 하이드록시시클로헥실)카르바메이트
(1R,3S)-3-아미노시클로헥산올 (13.7 g) 을 2-메틸테트라하이드로푸란 (140 ㎖) 에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (70 ㎖) 을 첨가한 후, 0 ℃ 에서 2탄산디-tert-부틸 (27.5 g) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 희석한 후, 2-메틸테트라하이드로푸란으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 헵탄으로 세정하고, 목적물 (22.7 g, 수율 89 ％) 을 얻었다.
Figure pct00027
참고예 3(2) (S)- tert-부틸 ( 3-옥소 시클로헥실)카르바메이트
참고예 3(1) 화합물 (21.5 g) 을 아세트산에틸 (200 ㎖) 로 용해하고, 순차, 1-메틸-2-아자아다만탄 N-옥실 (166 ㎎), 5 M 브롬화나트륨 수용액 (6 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 첨가한 후, 0 ℃ 에서 10 ％ 차아염소산나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 10 ％ 아황산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 10 ％ 탄산칼륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르-헵탄으로 세정하고, 목적물 (19.4 g, 수율 91 ％) 을 얻었다.
Figure pct00028
참고예 3(3) (S)-5-(( tert-부톡시카 르보닐)아미노)시클 로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트
참고예 3(2) 화합물 (32.3 g) 의 THF (160 ㎖) 용액을, ―78 ℃ 로 냉각시킨 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드 (60.5 g) 의 THF 용액 (780 ㎖) 에 적하한 후, 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 ―78 ℃ 에서 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (64.3 g) 를 첨가하고, 30 분간 교반한 후, 0 ℃ 로 승온하여 추가로 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 실온으로 승온하여, 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 헵탄을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 헵탄으로 세정함으로써 목적물 (41.6 g, 수율 79 ％) 을 얻었다.
Figure pct00029
참고예 3(4) (S)- tert-부틸 ( 3-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디 옥사보롤란-2-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트
참고예 3(3) 화합물 (32.8 g) 의 톨루엔 (450 ㎖) 용액에, 순차, 비스(피나콜라토)디보론 (26.5 g), 아세트산칼륨 (28.0 g), 트리페닐포스핀 (2.49 g), PdCl2(PPh3)2 (3.33 g) 를 첨가하고, 60 ℃ 로 승온하여 질소 분위기하에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔을 첨가한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 1 M 수산화나트륨 수용액, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸-헵탄, 활성탄을 첨가하고 1 시간 경과한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 시클로헥산-헵탄을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 시클로헥산-헵탄으로 세정함으로써 목적물 (21.3 g, 수율 69 ％) 을 얻었다.
Figure pct00030
Figure pct00031
실시예 1
실시예 1(1) tert-부틸 ( 3-(3-요오드-1-토실-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 1(1))
4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.00 g), 참고예 1(2a) 화합물 (4.60 g), 인산3칼륨 (5.41 g) 에 1,4-디옥산 (20 ㎖), 물 (3.3 ㎖) 을 첨가하고, 질소 치환한 후, PdCl2(dppf)CH2Cl2 (746 ㎎) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸과 물을 첨가한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 대응하는 커플링체를 얻었다. 얻어진 커플링체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 커플링체에 DMF (30 ㎖) 를 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시킨 후, N-요오드숙신이미드 (2.52 g) 를 첨가하고, 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5 M 아황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 대응하는 요오드체를 얻었다. 얻어진 요오드체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 요오드체에 DMF (30 ㎖) 를 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 60 ％ 수소화나트륨 (1.02 g), 이어서 염화파라톨루엔술포닐 (2.33 g) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙수를 첨가한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (3.49 g, 수율 58 ％) 을 얻었다.
Figure pct00032
실시예 1(2) N-(3-(3- 페닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 1)
화합물 1(1) (100 ㎎), 페닐보론산 (31.0 ㎎), 인산3칼륨 (89.2 ㎎) 에 1,4-디옥산 (1.8 ㎖), 물 (0.3 ㎖) 을 첨가하고 질소 치환한 후, PdCl2(dppf)CH2Cl2 (12.3 ㎎) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸과 물을 첨가한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다.
얻어진 잔류물에 THF (1.0 ㎖) 와 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액 (1.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 대응하는 커플링체를 얻었다. 얻어진 커플링체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 커플링체에 메탄올 (1 ㎖), 4 M 염산의 1,4-디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 질소 분위기하로 한 후, 디클로로메탄 (2 ㎖) 과 디이소프로필에틸아민 (0.2 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화아크릴로일 (0.02 ㎖) 을 첨가하고 30 분간 교반한 후, 순차 암모니아 수용액, 클로로포름, 메탄올을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (38.1 ㎎, 수율 66 ％) 을 얻었다.
Figure pct00033
실시예 2 N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 2)
실시예 1(2) 에 준하여, 페닐보론산 대신에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00034
실시예 3 N-(3-(3-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 3)
실시예 1(2) 에 준하여, 페닐보론산 대신에, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00035
실시예 4 N-(3-(3-(피리딘-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 4)
실시예 1(2) 에 준하여, 페닐보론산 대신에, 피리딘-3-일보론산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00036
실시예 5 N-(3-(3-(6-( 하이드록시메틸)피리딘 -3-일)-1H-피롤로[2,3 -b ] 피리 딘-4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 5)
실시예 1(2) 에 준하여, 페닐보론산 대신에, (6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)보론산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00037
실시예 6 N-(3-(3-(2- 메톡시피 리딘-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 6)
실시예 1(2) 에 준하여, 페닐보론산 대신에, (2-메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00038
실시예 7 N-(3-(3-(4- 메톡시피 리딘-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 7)
실시예 1(2) 에 준하여, 페닐보론산 대신에, 4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00039
실시예 8 N-(3-(3-(2- 하이드록시피 리딘-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 8)
실시예 1(2) 에 준하여, 페닐보론산 대신에, (2-하이드록시피리딘-3-일)보론산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00040
실시예 9 N-(3-(3-(5- 포르밀푸란 -2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 9)
실시예 1(2) 에 준하여, 페닐보론산 대신에, (5-포르밀푸란-2-일)보론산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00041
실시예 10 N-(3-(3-(5-( 하이드록시메틸)푸란 -2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 10)
화합물 9 (15 ㎎) 에 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨 (2 ㎎) 을 첨가하고, 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름) 로 정제하고, 표제 화합물 (13 ㎎, 수율 87 ％) 을 얻었다.
Figure pct00042
실시예 11 N-(3-(3-(5-( 하이드록시메틸)피리딘 -3-일)-1H-피롤로[2,3 -b ] 피리 딘-4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 11)
실시예 1(2) 에 준하여, 페닐보론산 대신에, (5-포르밀피리딘-3-일)보론산을 사용하고 화합물을 얻었다. 이어서 실시예 10 에 준하여, 화합물 9 대신에 당해 화합물을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00043
실시예 12 N-(3-(3-(푸란-2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 12)
화합물 1(1) (100 ㎎) 과 트리부틸(푸란-2-일)스타난 (90 ㎎) 에 DMF (1.0 ㎖) 를 첨가하고 질소 치환한 후, PdCl2(PPh3)2 (12.0 ㎎) 를 첨가하고 100 ℃ 에서 2 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸을 첨가하고 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출한 후, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다.
얻어진 잔류물을 THF (1 ㎖) 에 용해하고, 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.067 M 인산 완충액 pH 7.4 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 대응하는 커플링체를 얻었다.
얻어진 커플링체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 커플링체에 메탄올 (1 ㎖) 과 4 M 염산의 1,4-디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 질소 분위기하로 한 후, 디클로로메탄 (2 ㎖) 과 디이소프로필에틸아민 (0.2 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화아크릴로일 (0.02 ㎖) 을 첨가하고 30 분간 교반한 후, 순차 암모니아 수용액, 클로로포름, 메탄올을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (40.3 ㎎, 수율 72 ％) 을 얻었다.
Figure pct00044
실시예 13 N-(3-(3-(티아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스- 3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 13)
실시예 12 에 준하여, 트리부틸(푸란-2-일)스타난 대신에, 5-(트리부틸스타닐)티아졸을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00045
실시예 14
실시예 14(1) tert-부틸 ( 3-(3-(4- 포르밀푸란 -2-일)-1-토실-1H- 피롤로 [ 2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 14(1))
화합물 1(1) (300 ㎎) 과 (4-포르밀푸란-2-일)보론산 (99 ㎎) 과 인산3칼륨 (268 ㎎) 과 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (37 ㎎) 에 1,4-디옥산 (5.4 ㎖), 물 (0.9 ㎖) 을 첨가하고, 95 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (110 ㎎, 수율 39 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 562(MH+)
실시예 14(2) N-(3-(3-(4-( 하이드록시메틸)푸란 -2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 14)
화합물 14(1) (50 ㎎) 에 THF (0.5 ㎖), 메탄올 (0.5 ㎖), 2 M 수산화나트륨 수용액 (0.3 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다.
얻어진 잔류물을 메탄올 (1.5 ㎖) 에 용해한 후, 0 ℃ 로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (4.6 ㎎) 을 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 대응하는 알코올체를 얻었다. 얻어진 알코올체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 알코올체의 디클로로메탄 용액 (1 ㎖) 에 TFA (1 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 40 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에, 디클로로메탄 (2 ㎖) 과 디이소프로필에틸아민 (0.2 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화아크릴로일 (7 ㎕) 을 첨가하고 15 분간 교반한 후, 암모니아 수용액을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (15 ㎎, 수율 48 ％) 을 얻었다.
Figure pct00046
실시예 15 N-(3-(3-(4-((디메틸아미노)메틸 )푸란 -2-일)-1H- 피롤로[ 2,3 -b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 15)
화합물 14(1) (100 ㎎) 에 디클로로에탄 (3 ㎖) 과 2.0 M 디메틸아민의 THF 용액 (0.53 ㎖) 을 첨가하고 10 분간 교반한 후, 아세트산(0.06 ㎖), 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (377 ㎎) 을 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다.
얻어진 잔류물을 THF (1 ㎖), 메탄올 (1 ㎖) 에 용해하고, 2 M 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 대응하는 탈보호체를 얻었다. 얻어진 탈보호체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 탈보호체에 디클로로메탄 (3 ㎖) 과 TFA (1 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에, 아세토니트릴 (1.5 ㎖) 과 물 (1.5 ㎖) 과 디이소프로필에틸아민 (0.15 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화아크릴로일 (25 ㎕) 을 첨가하고 30 분간 교반한 후, 암모니아 수용액을 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (4 ㎎, 수율 6 ％) 을 얻었다.
Figure pct00047
실시예 16 N-(3-(3-(4-((이소프로필아미노)메틸 )푸란 -2-일)-1H-피롤로[2,3 -b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 16)
실시예 15 에 준하여, 디메틸아민 대신에, 이소프로필아민을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00048
실시예 17
실시예 17(1) tert-부틸 ( 3-(3-요오드-5- 메톡시 -1-토실-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 17(1))
실시예 1(1) 에 준하여, 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신에, 4-클로로-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여, 목적물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00049
실시예 17(2) N-(3-(3-(푸란-2-일)-5- 메톡시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 17)
실시예 12 에 준하여, 화합물 1(1) 대신에, 화합물 17(1) 을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00050
실시예 18
실시예 18(1) 4- 클로로 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (화합물 18(1))
4-클로로-5-요오드-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (835 ㎎) 과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (749 ㎎) 에 1,4-디옥산 (15 ㎖) 과 2 M 탄산나트륨 수용액 (3 ㎖) 과 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (122 ㎎) 를 첨가하고, 100 ℃ 로 승온하여 13 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 목적물 (573 ㎎, 수율 82 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 233(MH+)
실시예 18(2) tert-부틸 ( 3-(3-요오드-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-토실-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 18(2))
실시예 1(1) 에 준하여, 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신에, 화합물 18 (1) 을 사용함으로써, 목적물을 얻었다.
ESI-MS m/z 674(MH+)
실시예 18(3) N-(3-(3-(푸란-2-일)-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피롤로[2,3 -b]피리 딘-4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 18)
실시예 12 에 준하여, 화합물 1(1) 대신에, 화합물 18(2) 를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00051
실시예 19 N-(3-(5-(1- 메틸 -1H- 피라졸로- 4-일)-3-(피리딘-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 19)
실시예 1(2) 에 준하여, 화합물 1(1) 대신에, 화합물 18(2) 를 사용하고, 페닐보론산 대신에, 3-피리딘보론산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00052
실시예 20
실시예 20(1) 메틸 4-(5-(( tert-부톡시카 르보닐)아미노)시클 로헥스 -1-엔-1-일)-3-요오드-1-토실-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-카르복실레이트 ( 화합물 20(1))
실시예 1(1) 에 준하여, 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신에, 메틸 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트를 사용하여, 목적물을 얻었다.
ESI-MS m/z 652(MH+)
실시예 20(2) 메틸 4-(5-(( tert-부톡시카 르보닐)아미노)시클 로헥스 -1-엔-1-일)-3-(푸란-2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-카르복실레이트 ( 화합물 20(2))
화합물 20(1) (375 ㎎) 과 트리부틸(푸란-2-일)스타난 (0.217 ㎖) 에 DMF (5 ㎖) 를 첨가하고 질소 치환한 후, PdCl2(PPh3)2 (40.0 ㎎) 를 첨가하고, 120 ℃ 로 승온하여 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 대응하는 커플링체를 얻었다. 얻어진 커플링체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 커플링체에 THF (10 ㎖), 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (187 ㎎, 수율 74 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 438(MH+)
실시예 20(3) 메틸 4-(5-아크릴 아미드시클로헥스 -1-엔-1-일)-3-(푸란-2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-카르복실레이트 ( 화합물 20)
화합물 20(2) (44.0 ㎎) 에 메탄올 (0.5 ㎖) 과 4 M 염산의 1,4-디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 질소 분위기하로 한 후, 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 과 에탄올 (0.5 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (0.11 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화아크릴로일 (0.010 ㎖) 을 첨가하고 30 분간 교반한 후, 7 M 암모니아의 메탄올 용액을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 희석한 후, 20 ％ 에탄올의 클로로포름 용액으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (23.7 ㎎, 수율 60 ％) 을 얻었다.
Figure pct00053
실시예 21
실시예 21(1) tert-부틸 ( 3-(5- 카르바모일 -3-(푸란-2-일)-1H- 피롤로[ 2,3 -b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 21(1))
화합물 20(2) (92 ㎎) 에 메탄올 (1 ㎖) 과 1 M 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 80 ℃ 로 승온하여 13 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각 후, 1 M 염산을 첨가하고 희석한 후, 20 ％ 에탄올의 클로로포름 용액으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 대응하는 카르복실산을 얻었다. 얻어진 카르복실산은 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 카르복실산에 DMF (2 ㎖) 와 염화암모늄 (45.0 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (0.183 ㎖), HBTU (159 ㎎) 를 첨가하고, 80 ℃ 로 승온하여 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 희석한 후, 20 ％ 에탄올의 클로로포름 용액으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 목적물 (77.2 ㎎, 수율 87 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 423(MH+)
실시예 21(2) 4-(5-아크릴 아미드시클로헥스 -1-엔-1-일)-3-(푸란-2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-카르복스아미드 ( 화합물 21)
화합물 21(1) (77.2 ㎎) 에 에탄올 (0.5 ㎖) 과 4 M 염산의 1,4-디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 질소 분위기하로 한 후, 에탄올 (1.8 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (0.160 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 2 M 염화아크릴로일의 아세토니트릴 용액 (0.100 ㎖) 을 첨가하고 30 분간 교반한 후, 7 M 암모니아의 메탄올 용액을 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 희석한 후, 20 ％ 에탄올의 클로로포름 용액으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (45.4 ㎎, 수율 66 ％) 을 얻었다.
Figure pct00054
실시예 22 4-(5-아크릴 아미드시클로헥스 -1-엔-1-일)-3-(푸란-2-일)-N- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-카르복스아미드 ( 화합물 22)
실시예 21(1) 및 (2) 에 준하여, 염화암모늄 대신에, 40 ％ 메틸아민의 메탄올 용액을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00055
실시예 23 4-(5-아크릴 아미드시클로헥스 -1-엔-1-일)-3-(푸란-2-일)-N,N-디메틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-카르복스아미드 ( 화합물 23)
실시예 21(1) 및 (2) 에 준하여, 염화암모늄 대신에, 2 M 디메틸아민의 THF 용액을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00056
실시예 24
실시예 24(1) tert-부틸 ( 3-(5- 포르밀 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 24(1))
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르발데히드 (1.00 g) 와 참고예 1(2a) 화합물 (1.96 g) 에 1,4-디옥산 (20 ㎖) 과 2 M 탄산나트륨 수용액 (6 ㎖) 과 Pd(PPh3)4 (318 ㎎) 를 첨가하고, 100 ℃ 로 승온하여 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 목적물 (1.70 g, 수율 91 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 342(MH+)
실시예 24(2) tert-부틸 ( 3-(5- 포르밀 -3-요오드-1-토실-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 24(2))
화합물 24(1) (341 ㎎) 에 DMF (5 ㎖) 를 첨가하고 0 ℃ 로 냉각 후, N-요오드숙신이미드 (247 ㎎) 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 10 ％ 아황산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 대응하는 요오드체를 얻었다. 얻어진 요오드체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 요오드체에 DMF (5 ㎖) 를 첨가하고 0 ℃ 로 냉각 후, 60 ％ 수소화나트륨 (96.0 ㎎) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 염화파라톨루엔술포닐 (229 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (352 ㎎, 수율 57 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 622(MH+)
실시예 24(3) tert-부틸 ( 3-(5- 포르밀 -3-(푸란-2-일)-1H- 피롤로[2,3-b ] 피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 24(3))
화합물 24(2) (186 ㎎) 와 트리부틸(푸란-2-일)스타난 (0.113 ㎖) 에 DMF (3 ㎖) 를 첨가하고 질소 치환한 후, PdCl2(PPh3)2 (21.0 ㎎) 를 첨가하고, 120 ℃ 로 승온하여 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 대응하는 커플링체를 얻었다. 얻어진 커플링체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 커플링체에 THF (6 ㎖) 와 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (110 ㎎, 수율 90 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 408(MH+)
실시예 24(4) tert-부틸 ( 3-3-(푸란-2-일)-5-( 하이드록시메틸)-1H- 피롤로[2,3 -b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 24(4))
화합물 24 (3) (55.0 ㎎) 에 메탄올 (3 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (22.0 ㎎) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 목적물 (53.2 ㎎, 수율 96 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 410(MH+)
실시예 24(5) N-(3-(3-(푸란-2-일)-5-( 하이드록시메틸)-1H-피롤로[ 2,3 -b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 24)
화합물 24(4) (53.2 ㎎) 에 에탄올 (0.5 ㎖) 과 4 M 염산의 1,4-디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 질소 분위기하로 한 후, 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 과 에탄올 (0.5 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (0.114 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화아크릴로일 (0.012 ㎖) 을 첨가하고 30 분간 교반한 후, 7 M 암모니아의 메탄올 용액을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 희석한 후, 20 ％ 에탄올의 클로로포름 용액으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (22.9 ㎎, 수율 49 ％) 을 얻었다.
Figure pct00057
실시예 25
실시예 25(1) tert-부틸 ( 3-(5- 포르밀 -3-요오드-1-((2-( 트리메틸실릴)에톡 시)메틸 )-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 (화합물 25(1))
화합물 24(1) (215 ㎎) 에 DMF (3.2 ㎖) 를 첨가하고 0 ℃ 로 냉각 후, N-요오드숙신이미드 (156 ㎎) 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 10 ％ 아황산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 대응하는 요오드체를 얻었다. 얻어진 요오드체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 요오드체에 DMF (3.2 ㎖) 를 첨가하고 0 ℃ 로 냉각 후, 60 ％ 수소화나트륨 (60.0 ㎎) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드 (0.134 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (190 ㎎, 수율 50 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 598(MH+)
실시예 25(2) tert-부틸 ( 3-(3-(푸란-2-일)-5-( 하이드록시메틸)- 1-((2-( 트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 25(2))
화합물 25(1) (190 ㎎) 과 트리부틸(푸란-2-일)스타난 (0.120 ㎖) 에 DMF (3.2 ㎖) 를 첨가하고 질소 치환한 후, PdCl2(PPh3)2 (22.0 ㎎) 를 첨가하고, 120 ℃ 로 승온하여 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 대응하는 커플링체를 얻었다. 얻어진 커플링체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 커플링체에 메탄올 (2.5 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (37.0 ㎎) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 목적물 (117 ㎎, 수율 68 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 540(MH+)
실시예 25(3) tert-부틸 ( 3-(3-(푸란-2-일)-5-( 메톡시메틸)- 1-((2-( 트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 25(3))
화합물 25(2) (54.0 ㎎) 에 DMF (1 ㎖) 를 첨가하고 0 ℃ 로 냉각 후, 60 ％ 수소화나트륨 (10.0 ㎎) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 요오드메탄 (0.008 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (26.1 ㎎, 수율 47 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 554(MH+)
실시예 25(4) N-(3-(3-(푸란-2-일)-5-( 메톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 25)
화합물 25(3) (26.1 ㎎) 에 THF (1 ㎖) 와 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액 (0.235 ㎖) 을 첨가하고, 70 ℃ 로 승온하여 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 대응하는 탈보호체를 얻었다. 얻어진 화합물은 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 탈보호체에 에탄올 (0.5 ㎖) 과 4 M 염산의 1,4-디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 질소 분위기하로 한 후, THF (0.5 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (0.5 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (0.013 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 2 M 염화아크릴로일의 아세토니트릴 용액 (0.021 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (10.4 ㎎, 수율 58 ％) 을 얻었다.
Figure pct00058
실시예 26
실시예 26(1) tert-부틸 ( 3-(5-((디메틸아미노)메틸 )- 3-(푸란-2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 26(1))
화합물 24(4) (45.8 ㎎) 에 THF (1.1 ㎖) 와 2 M 디메틸아민의 THF 용액 (0.067 ㎖) 과 트리페닐포스핀 (35.0 ㎎) 을 첨가한 후, 0 ℃ 에서 아조디카르복실산디이소프로필 (0.026 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 희석한 후, 20 ％ 에탄올의 클로로포름 용액으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 목적물 (12.4 ㎎, 수율 25 ％) 을 얻었다.
실시예 26(2) N-(3-(5-((디메틸아미노)메틸 )- 3-(푸란-2-일)-1H-피롤로[2,3 -b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 26)
화합물 26(1) (12.4 ㎎) 에 에탄올 (0.5 ㎖) 과 4 M 염산의 1,4-디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 질소 분위기하로 한 후, 에탄올 (1 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (0.049 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 2 M 염화아크릴로일의 아세토니트릴 용액 (0.017 ㎖) 을 첨가하고 1 시간 교반한 후, 7 M 암모니아의 메탄올 용액을 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 희석한 후, 20 ％ 에탄올의 클로로포름 용액으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (7.3 ㎎, 수율 66 ％) 을 얻었다.
Figure pct00059
실시예 27 N-(3-(3-(푸란-2-일)-5-( 모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 27)
실시예 26(1) 및 (2) 에 준하여, 2 M 디메틸아민의 THF 용액 대신에, 모르폴린을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00060
실시예 28
실시예 28(1) N-(3-(3-요오드-1-토실-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 28(1))
화합물 1(1) (5.91 g) 에 메탄올 (60 ㎖) 과 4 M 염산의 1,4-디옥산 용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 디클로로메탄 (60 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (8.89 ㎖) 을 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화아크릴로일 (1.13 ㎖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 순차 암모니아 수용액, 클로로포름, 메탄올을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (3.90 g, 수율 72 ％) 을 얻었다.
Figure pct00061
실시예 28(2) N-(3-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피롤로[2,3 - b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 28)
화합물 28(1) (36.7 ㎎), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (21.0 ㎎), 인산3칼륨 (35.6 ㎎) 에 1,4-디옥산 (1.2 ㎖), 물 (0.2 ㎖) 을 첨가하고 질소 치환한 후, PdCl2(dppf)CH2Cl2 (4.9 ㎎) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸과 물을 첨가한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다.
얻어진 잔류물에 THF (0.5 ㎖) 와 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 0.067 M 인산 완충액 pH 7.4 를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (14.0 ㎎, 수율 60 ％) 을 얻었다.
Figure pct00062
실시예 29 N-(3-(3-(1-( 옥세탄 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b ] 피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드
실시예 28(2) 에 준하여, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에, 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00063
실시예 30 N-(3-(3-( 시클로헥스- 1-엔-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 30)
실시예 28(2) 에 준하여, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에, 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00064
실시예 31 N-(3-(3-(3,6- 디하이드로-2H-피란-4 -일)-1H- 피롤로[2,3 - b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 31)
실시예 28(2) 에 준하여, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에, 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00065
실시예 32 N-(3-(3-(3-옥 소시클로헥스 -1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3 -b ] 피리 딘-4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 32)
실시예 28(2) 에 준하여, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00066
실시예 33 N-(3-(3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 33)
실시예 28(2) 에 준하여, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에, 2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00067
실시예 34 N-(3-(3-(2,5- 디하이드로 푸란-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 34)
실시예 28(2) 에 준하여, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에, 2-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00068
실시예 35 N-(3-(3-(4,5- 디하이드로 푸란-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 35)
실시예 28(2) 에 준하여, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에, 2-(4,5-디하이드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00069
실시예 36 N-(3-(3-(6- 메톡시피 리딘-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 36)
실시예 28(2) 에 준하여, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에, (6-메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00070
실시예 37 N-(3-(3-(6- 플루오로 피리딘-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 37)
실시예 28(2) 에 준하여, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에, (6-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00071
실시예 38 N-(3-(3-(2- 플루오로 피리딘-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 38)
실시예 28(2) 에 준하여, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에, (2-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00072
실시예 39 N-(3-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 39)
실시예 28(2) 에 준하여, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에, (6-아미노피리딘-3-일)보론산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00073
실시예 40 N-(3-(3-(6-( 디플루오로메톡시)피리딘 -3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 40)
실시예 28(2) 에 준하여, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에, 2-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00074
실시예 41 N-(3-(3-(2-( 디플루오로메톡시)피리딘 -3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 41)
실시예 28(2) 에 준하여, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에, 2-(디플루오로메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00075
실시예 42 N-(3-(3-(2-아미노피리딘-3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 42)
실시예 28(2) 에 준하여, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에, (2-아미노피리딘-3-일)보론산을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00076
실시예 43 3-(4-(5-아크릴 아미드시클로헥스 -1-엔-1-일)-1H- 피롤로[ 2,3 -b]피리딘 -3-일)피리딘 1- 옥사이드 ( 화합물 43)
화합물 28(1) (100 ㎎) 과 3-(트리부틸스타닐)피리딘 1-옥사이드 (100 ㎎) 에 DMF (1.5 ㎖) 를 첨가하고 질소 치환한 후, PdCl2(PPh3) (12.8 ㎎) 을 첨가하고 100 ℃ 에서 6 시간 가열 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 클로로포름을 첨가하고 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 클로로포름으로 추출한 후, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 대응하는 커플링체를 얻었다. 얻어진 커플링체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 커플링체에 THF (0.8 ㎖) 와 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액 (0.8 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.067 M 인산 완충액 pH 7.4 를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (4.3 ㎎, 수율 7 ％) 을 얻었다.
실시예 44 4-(4-(5-아크릴 아미드시클로헥스 -1-엔-1-일)-1H- 피롤로[ 2,3 -b]피리딘 -3-일)피리딘 1- 옥사이드 ( 화합물 44)
실시예 43 에 준하여, 3-(트리부틸스타닐)피리딘 1-옥사이드 대신에, 4-(트리부틸스타닐)피리딘 1-옥사이드를 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00078
실시예 45
실시예 45(1) 4- 클로로 -3-요오드-1-토실-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-카르보니트릴 (화합물 45(1))
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (533 ㎎) 에 DMF (9 ㎖) 와 수산화칼륨 (589 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반한 후, 반응 혼합물에 요오드 (1.14 g) 를 첨가하고, 추가로 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 10 ％ 티오황산나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여 대응하는 요오드체를 얻었다. 얻어진 요오드체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 요오드체에 DMF (9 ㎖) 를 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 60 ％ 수소화나트륨 (144 ㎎) 을 첨가하였다. 실온에서 10 분간 교반한 후, 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 염화파라톨루엔술포닐 (858 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 아세트산에틸과 물로 세정함으로써 목적물 (767 ㎎, 수율 56 ％) 을 얻었다.
Figure pct00079
실시예 45(2) 4- 클로로 -3-(푸란-2-일)-1-토실-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-카르보니트릴 (화합물 45(2))
화합물 45(1) (458 ㎎) 과 트리부틸(푸란-2-일)스타난 (0.35 ㎖) 에 DMF (10 ㎖) 를 첨가하고 질소 치환한 후, PdCl2(PPh3) (35 ㎎) 을 첨가하고, 100 ℃ 로 승온하여 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (348 ㎎, 수율 88 ％) 을 얻었다.
Figure pct00080
실시예 45(3) N-(3-(5- 시아노 -3-(푸란-2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 45)
화합물 45(2) (80 ㎎), 참고예 1(2a) 화합물 (156 ㎎), 인산3칼륨 (175 ㎎) 에 1,4-디옥산 (3.0 ㎖), 물 (0.5 ㎖) 을 첨가하고 질소 치환한 후, PdCl2(dppf)CH2Cl2 (24.0 ㎎) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸과 물을 첨가한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다.
얻어진 잔류물에 THF (1 ㎖) 와 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 0.067 M 인산 완충액 pH 7.4 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 대응하는 커플링체를 얻었다. 얻어진 커플링체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 커플링체에 메탄올 (1 ㎖) 과 4 M 염산의 1,4-디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 질소 분위기하로 한 후, 디클로로메탄 (3 ㎖) 과 디이소프로필에틸아민 (0.3 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화아크릴로일 (0.03 ㎖) 을 첨가하고 20 분간 교반한 후, 순차 암모니아 수용액, 클로로포름, 메탄올을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (52.2 ㎎, 수율 44 ％) 을 얻었다.
Figure pct00081
실시예 46 N-(3-(5- 시아노 -3-(푸란-2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클로펜트-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 46)
실시예 45(3) 에 준하여, 참고예 1(2a) 화합물 대신에, 참고예 2(2a) 화합물을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00082
실시예 47
실시예 47(1) 4- 클로로 -1-토실-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-카르발데히드 ( 화합물 47(1))
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보알데히드 (1.81 g) 에 DMF (50 ㎖) 를 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시키고, 60 ％ 수소화나트륨 (1.2 g) 을 첨가하고 30 분간 교반한 후, 염화파라톨루엔술포닐 (3.43 g) 을 첨가하고 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 순차, 얼음, 물을 첨가하여 30 분 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 물로 세정하고, 목적물 (3.28 g, 수율 98 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 335(MH+)
실시예 47(2) tert-부틸 ( 3-(3- 포르밀 -1-토실-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 47(2))
화합물 47(1) (2.20 g), 참고예 1(2a) 화합물 (2.34 g), Pd(PPh3)4 (1.14 ㎎) 에, 1,4-디옥산 (44 ㎖), 2 M 탄산나트륨 수용액 (6.57 ㎖) 을 첨가하고, 질소 치환한 후, 100 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (2.05 g, 수율 63 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 496(MH+)
실시예 47(3) 4-(5-(( tert-부톡시카 르보닐)아미노)시클 로헥스 -1-엔-1-일)-1-토실-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르복실산 ( 화합물 47(3))
화합물 47(2) (1.0 g) 에 tert-부탄올 용액 (25 ㎖) 과 2-메틸-2-부텐 (1.71 ㎖) 을 첨가한 후, 아염소산나트륨 (1.37 g), 인산2수소나트륨 (970 ㎎) 의 수용액 (10 ㎖) 을 빙랭하면서 첨가하고 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (1.09 g, 수율 99 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 512(MH+)
실시예 47(4) tert-부틸 ( 3-(3-(1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3 -b]피리 딘-4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 47(4))
화합물 47(3) (500 ㎎) 에 DMF (10 ㎖) 와 HATU (1.48 g) 와 디이소프로필에틸아민 (0.66 ㎖) 을 첨가하고, 10 분간 교반한 후, 암모니아수 (0.81 ㎖) 를 첨가하고, 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 순차, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름) 로 정제하고, 대응하는 카르바모일체 (380 ㎎, 수율 78 ％) 를 얻었다.
얻어진 카르바모일체에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 (3 ㎖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 40 분간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 1 M 수산화나트륨 수용액 (0.28 ㎖), 하이드록시아민염산염 (20 ㎎), 아세트산 (1.8 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하고, 또한 60 ℃ 에서 4 시간 교반한 후, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (32 ㎎, 수율 20 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 536(MH+)
실시예 47(5) N-(3-(3-(1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 47)
화합물 47(4) (27 ㎎) 에 디클로로메탄 (1 ㎖) 과 TFA (0.30 ㎖) 를 첨가하여, 실온에서 20 분간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물의 에탄올 용액 (1 ㎖) 에 디이소프로필에틸아민 (25 ㎕) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화아크릴로일 (5 ㎕) 을 첨가하고 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 대응하는 아크릴아미드체를 얻었다. 얻어진 아크릴아미드체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다. 얻어진 아크릴아미드체에 순차, THF (0.5 ㎖), 메탄올 (0.5 ㎖), 2 M 수산화나트륨 수용액 (0.3 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (2 ㎎, 수율 12 ％) 을 얻었다.
Figure pct00083
실시예 48
실시예 48(1) 4- 클로로 -1-((2-( 트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로 [ 2,3-b]피리딘 -3- 카르보알데히드 ( 화합물 48(1))
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보알데히드 (1.41 g) 에 DMF (78 ㎖) 를 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시키고, 60 ％ 수소화나트륨 (625 ㎎) 을 첨가하고 30 분간 교반한 후, 2-(클로로메톡시)에틸트리메틸실란 (2.07 ㎖) 을 첨가하고 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 순차, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (2.03 g, 수율 84 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 311(MH+)
실시예 48(2) tert-부틸 ( 3-(3- 포르밀 -1-((2-( 트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 (화합물 48(2))
화합물 48(1) (1.4 g) 과 참고예 1(2a) 화합물 (2.19 g) 과 Pd(PPh3)4 (520 ㎎) 에 1,4-디옥산 (15 ㎖), 2 M 탄산나트륨 수용액 (4.5 ㎖) 을 첨가하고, 질소 분위기하로 한 후, 90 ℃ 에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (1.78 g, 수율 84 ％) 을 얻었다.
Figure pct00084
실시예 48(3) tert-부틸 ( 3-(3-( 옥사졸 -5-일)-1-((2-( 트리메틸실릴)에톡 시)메틸 )-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 (화합물 48(3))
화합물 48(2) (120 ㎎) 에 메탄올 (2.5 ㎖) 과 p-톨루엔술포닐메틸이소시아니드 (65 ㎎), 탄산칼륨 (46 ㎎) 을 첨가하고, 가열 환류로 28 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (54 ㎎, 수율 42 ％) 을 얻었다.
Figure pct00085
실시예 48(4) N-(3-(3-( 옥사졸 -5-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 48)
화합물 48(3) (52 ㎎) 에 THF (2 ㎖) 와 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 21 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.067 M 인산 완충액 pH 7.4 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 대응하는 탈보호체를 얻었다. 얻어진 탈보호체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 탈보호체에 메탄올 용액 (2 ㎖) 과 4 M 염산의 1,4-디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물의 디클로로메탄 용액 (3 ㎖) 에 디이소프로필에틸아민 (0.15 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화아크릴로일 (15 ㎕) 을 첨가하고 30 분간 교반한 후, 암모니아 수용액을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (13 ㎎, 수율 38 ％) 을 얻었다.
Figure pct00086
실시예 49
실시예 49(1) 4-(5-(( tert-부톡시카 르보닐)아미노)시클 로헥스 -1-엔-1-일)-1-((2-( 트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -3-카르복실산 (화합물 49(1))
화합물 48(2) (1.24 g) 에 tert-부탄올 (30 ㎖) 과 2-메틸-2-부텐 (5.4 ㎖) 을 첨가한 후, 아염소산나트륨 (2.88 g), 인산2수소나트륨 (2.23 g) 의 수용액 (12 ㎖) 을 빙랭하면서 첨가하고 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (1.15 g, 수율 90 ％) 을 얻었다.
Figure pct00087
실시예 49(2) tert-부틸 ( 3-(3-(하이드라진카르보닐)-1-((2-( 트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 49(2))
화합물 49(1) (300 ㎎) 에 DMF (6 ㎖) 와 HATU (975 ㎎) 와 디이소프로필에틸아민 (0.15 ㎖) 을 첨가하고, 10 분간 교반한 후, 하이드라진 1수화물 (0.18 ㎖) 을 첨가하고, 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 순차, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 목적물 (283 ㎎, 수율 92 ％) 을 얻었다.
Figure pct00088
실시예 49(3) tert-부틸 ( 3-(3-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1-((2-( 트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 49(3))
화합물 49(2) (283 ㎎) 에 오르토포름산트리에틸 (2 ㎖) 을 첨가하고, 가열 환류로 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름) 로 정제하고, 목적물 (250 ㎎, 수율 87 ％) 을 얻었다.
Figure pct00089
실시예 49(4) N-(3-(3-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 49)
화합물 49(3) (240 ㎎) 에 THF (5 ㎖) 와 1 M 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액 (3 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.067 M 인산 완충액 pH 7.4 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름) 로 정제하고, 대응하는 탈보호체를 얻었다. 얻어진 탈보호체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 탈보호체에 헥사플루오로이소프로판올 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 마이크로웨이브 중 145 ℃ 에서 1.5 시간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물의 에탄올 용액 (4 ㎖) 에 디이소프로필에틸아민 (0.11 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화아크릴로일 (32 ㎕) 을 첨가하고 5 분간 교반한 후, 암모니아 수용액을 첨가하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (43 ㎎, 수율 28 ％) 을 얻었다.
Figure pct00090
실시예 50 N-(3-(3-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1H-피롤로[2,3 -b]피리 딘-4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 50)
실시예 49 에 준하여, 오르토포름산트리에틸 대신에, 오르토아세트산트리에틸을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00091
실시예 51 N-(3-(3-(5-에틸-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1H-피롤로[2,3 -b]피리 딘-4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 51)
실시예 49 에 준하여, 오르토포름산트리에틸 대신에, 오르토프로피온산트리에틸을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00092
실시예 52
실시예 52(1) tert-부틸 ( 3-(3-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1-((2-( 트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 52 (1))
화합물 49(2) (282 ㎎) 에 THF (3 ㎖) 를 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시키고, 카르보닐디이미다졸 (273 ㎎) 과 트리에틸아민 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름) 로 정제하고, 목적물 (270 ㎎, 수율 91 ％) 을 얻었다.
Figure pct00093
실시예 52(2) N-(3-(3-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 52)
실시예 49(4) 에 준하여, 화합물 49(3) 대신에, 화합물 52(1) 을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00094
실시예 53
실시예 53(1) tert-부틸 ( 3-(3-(4- 메틸 -5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-((2-( 트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 53 (1))
화합물 52(1) (131 ㎎) 에 DMF (1.2 ㎖) 와 탄산칼륨 (37 ㎎) 을 첨가하고 15 분간 교반한 후, 요오드메탄 (0.015 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름) 로 정제하고, 목적물 (120 ㎎, 수율 89 ％) 을 얻었다.
Figure pct00095
실시예 53(2) N-(3-(3-(4- 메틸 -5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 53)
실시예 49(4) 에 준하여, 화합물 49(3) 대신에, 화합물 53(1) 을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00096
실시예 54
실시예 54(1) tert-부틸 ( 3-(3-(1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-1-((2-( 트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 ( 화합물 54(1))
화합물 49(1) (200 ㎎) 에 DMF (4 ㎖) 와 HATU (624 ㎎) 와 디이소프로필에틸아민 (0.28 ㎖) 을 첨가하고, 10 분간 교반한 후, 포르모하이드라지드 (148 ㎎) 를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 순차, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 아실하이드라지드체 (166 ㎎, 수율 76 ％) 를 얻었다. 얻어진 아실하이드라지드체에 THF (5 ㎖) 와 Lawesson 시약 (380 ㎎) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름) 로 정제하고, 목적물 (19 ㎎, 수율 12 ％) 을 얻었다.
ESI-MS m/z 528(MH+)
실시예 54(2) N-(3-(3-(1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 54)
화합물 54(1) (19 ㎎) 에 THF (1 ㎖) 와 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액 (0.29 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.067 M 인산 완충액 pH 7.4 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름) 로 정제하고, 대응하는 탈보호체를 얻었다. 얻어진 탈보호체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 탈보호체에 디클로로메탄 (0.5 ㎖) 과 TFA (1 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물의 에탄올 용액 (0.5 ㎖) 에 디이소프로필에틸아민 (3 ㎕) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화아크릴로일 (0.6 ㎕) 을 첨가하고 5 분간 교반한 후, 암모니아 수용액을 첨가하고 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (1 ㎎, 수율 7 ％) 을 얻었다.
Figure pct00097
실시예 55
실시예 55(1) 4- 클로로 -1- 트리틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르보알데히드 ( 화합물 55(1))
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보알데히드 (1.81 g) 에 DMF (50 ㎖) 를 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시키고, 60 ％ 수소화나트륨 (1.2 g) 을 첨가하고 30 분간 교반한 후, 염화트리틸 (5.02 g) 을 첨가하고 실온에서 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고 순차, 얼음, 물을 첨가하여 30 분 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 물로 세정하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적 화합물 (1.49 g, 수율 35 ％) 을 얻었다.
Figure pct00098
실시예 55(2) 4- 클로로 -1- 트리틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르복실산 ( 화합물 55(2))
실시예 49(1) 에 준하여, 화합물 48(2) 대신에, 화합물 55(1) 을 사용함으로써, 목적물 (1.45 g, 수율 98 ％) 을 얻었다.
Figure pct00099
실시예 55(3) 4- 클로로 -1- 트리틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르보하이드라지드 ( 화합물 55(3))
실시예 49(2) 에 준하여, 화합물 49(1) 대신에, 화합물 55(2) 를 사용함으로써, 목적물 (267 ㎎, 수율 86 ％) 을 얻었다.
Figure pct00100
실시예 55(4) 2-(4- 클로로 -1- 트리틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-1,3,4- 옥사디아졸 ( 화합물 55(4))
실시예 49(3) 에 준하여, 화합물 49(2) 대신에, 화합물 55(3) 을 사용함으로써, 목적물을 얻었다.
Figure pct00101
실시예 55(5) (S)- tert-부틸 ( 3-(3-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1- 트리틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)카르바메이트 (화합물 55(5))
질소 분위기하, 화합물 55(4) (850 ㎎) 와 참고예 3 화합물 (711 ㎎) 과 아세트산팔라듐(II) (82 ㎎) 와 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (301 ㎎) 과 인산3칼륨 (780 ㎎) 에, 1-부탄올 (43 ㎖) 과 물 (17 ㎖) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 42 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 목적물 (800 ㎎, 수율 70 ％) 을 얻었다.
Figure pct00102
실시예 55(6) (S)-N-(3-(3-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1H-피롤로[2,3 -b]피리 딘-4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 55)
화합물 55(5) (100 ㎎) 에 TFA (1 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 2 M 의 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에탄올/클로로포름 혼합 용매로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 에탄올 (0.8 ㎖) 과 물 (0.8 ㎖) 과 디이소프로필에틸아민 (54 ㎕) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화아크릴로일 (14 ㎕) 을 첨가하고 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (38 ㎎, 수율 70 ％) 을 얻었다.
Figure pct00103
실시예 56 N-(3-(3-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일) 클로로헥스 -2-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 56)
화합물 55(4) (100 ㎎) 와 참고예 1(2b) 화합물 (98 ㎎) 과 아세트산팔라듐(II) (4.8 ㎎) 와 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (20.6 ㎎) 과 탄산2나트륨 (45.8 ㎎) 에, 1,4-디옥산 (2.4 ㎖) 과 물 (0.4 ㎖) 을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 130 ℃ 에서 90 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸) 로 정제하고, 커플링체를 얻었다. 얻어진 커플링체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 커플링체에 TFA (1 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을, 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 아민체를 얻었다. 얻어진 아민체는 더 정제하는 일 없이 다음 반응에 사용하였다.
얻어진 아민체에 염화메틸렌 (2.0 ㎖) 과 디이소프로필에틸아민 (0.30 ㎖) 을 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 염화아크릴로일 (0.022 ㎖) 을 첨가하고 30 분간 교반한 후, 순차 암모니아 수용액, 클로로포름, 메탄올을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올) 로 정제하고, 표제 화합물 (38.1 ㎎, 수율 66 ％) 을 얻었다.
Figure pct00104
실시예 57 N-(3-(3-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클로펜트-3-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 57)
실시예 56 에 준하여, 참고예 1(2b) 화합물 대신에, 참고예 2(2a) 화합물을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00105
실시예 58 N-(3-(3-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클로펜트-2-엔-1-일)아크릴아미드 (화합물 58)
실시예 56 에 준하여, 참고예 1(2b) 화합물 대신에, 참고예 2(2b) 화합물을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00106
실시예 59
실시예 59(1) 5-(4- 클로로 -1-( 페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b ] 피리딘 -3-일)이소옥사졸 ( 화합물 59(1))
(E)-1-(4-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 (250 ㎎), 하이드록시아민염산염 (53 ㎎) 에 에탄올 (5 ㎖) 을 첨가하고 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸과 디이소프로필에테르로 세정하고, 목적물 (191 ㎎, 수율 83 ％) 을 얻었다.
Figure pct00107
실시예 59 (2) (S)-N-(3-(3-(이소옥사졸-5-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)시클 로헥스-3-엔-1 -일)아크릴아미드 (화합물 59)
실시예 45(3) 에 준하여, 화합물 45(2) 대신에, 화합물 59(1) 을 사용함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00108
비교예 1
4-( 시클로헥스 -1-엔-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
국제 공개 제2006/127587호 팸플릿에 있어서의 화합물 30 을, 당해 공보에 기재된 방법에 준하여 합성하였다.
비교예 2
4-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
국제 공개 제2006/127587호 팸플릿에 있어서의 화합물 27 을, 당해 공보에 기재된 방법에 준하여 합성하였다.
비교예 3
2- 메틸 -4-(5- 페닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)티아졸
국제 공개 제2006/004984호 팸플릿에 있어서의 화합물 I-1 을, 당해 공보에 기재된 방법에 준하여 합성하였다.
이하, 실시예 1 ∼ 59 및 비교예 1 ∼ 3 의 화합물의 구조식을 나타낸다.
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
시험예
본 발명에 관련된 화합물을 이하의 시험법을 이용하여 평가하였다：
시험예 1 각종 JAK 키나아제 활성 저해 작용 시험 (in vitro)
1) JAK1 키나아제 저해 활성 측정
본 발명 화합물의 JAK1 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.
이 저해 활성 측정의 재료 중 기질 펩티드와 키나아제 단백질은 이하와 같이 입수하였다. 기질 펩티드에는 QSS AssistTM JAK1-MSA 어세이 키트용 기질 펩티드 (카르나 바이오사이언스사) 를 구입하였다. 키나아제 단백질에는 정제 리콤비넌트 인간 JAK1 단백질 (카르나 바이오사이언스사) 을 구입하였다.
저해 활성 측정 방법은 이하와 같다. 먼저, 본 발명 화합물 각각을 디메틸술폭시드 (DMSO) 로 용해한 후, DMSO 로 계열 희석을 조제하였다. 다음으로, 화합물의 계열 희석 용액 (키나아제 반응시의 DMSO 의 마지막 농도는 5.0 ％) 혹은 DMSO (마지막 농도는 5.0 ％) 와, 키나아제 반응용 완충액 (20 mM HEPES (pH 7.5), 2 mM dithiothreitol, 0.01 ％ Triton X-100) 중에 기질 펩티드 (마지막 농도는 1 μM), 염화마그네슘 (마지막 농도는 5 mM), ATP (마지막 농도는 75 μM) 를 포함하는 용액을 혼합하고, 추가로 JAK1 단백질을 첨가하여 25 ℃ 에서 120 분간 인큐베이션하고 키나아제 반응을 실시하였다. 거기에, 마지막 농도 30 mM 이 되도록 EDTA 를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 마지막으로, LabChip EZ Reader II (퍼킨 엘머사) 로 인산화되지 않은 기질 펩티드 (S) 와 인산화된 펩티드 (P) 를 마이크로 유로 캐필러리 전기 영동에 의해 분리·검출하였다. S 와 P 각각의 피크의 높이로부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50 ％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50 값 (nM) 으로 정의하고 이하의 표에 나타내었다.
2) JAK2 키나아제 저해 활성 측정
본 발명 화합물의 JAK2 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.
이 저해 활성 측정의 재료 중 기질 펩티드와 키나아제 단백질은 이하와 같이 입수하였다. 기질 펩티드에는 FL-Peptide 22 (퍼킨 엘머사) 를 구입하였다. 키나아제 단백질에는 정제 리콤비넌트 인간 JAK2 단백질 (카르나 바이오사이언스사) 을 구입하였다.
저해 활성 측정 방법은 이하와 같다. 먼저, JAK1 의 섹션에 기재한 것과 동일한 방법으로 본 발명 화합물의 계열 희석을 조제하였다. 이 계열 희석 용액 (키나아제 반응시의 DMSO 의 마지막 농도는 5.0 ％) 혹은 DMSO (마지막 농도는 5.0 ％) 와, 키나아제 반응용 완충액 (15 mM Tris (pH 7.5), 2 mM dithiothreitol, 0.01 ％ Tween20) 중에 기질 펩티드 (마지막 농도는 1 μM), 염화마그네슘 (마지막 농도는 10 mM), ATP (마지막 농도는 10 μM) 를 포함하는 용액을 혼합하고, 추가로 JAK2 단백질을 첨가하여 25 ℃ 에서 80 분간 인큐베이션하고 키나아제 반응을 실시하였다. 거기에, 마지막 농도 30 mM 이 되도록 EDTA 를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 정지 후, JAK1 의 섹션에 기재한 것과 동일한 방법으로 측정과 데이터 해석을 실시하였다.
3) JAK3 키나아제 저해 활성 측정
본 발명 화합물의 JAK3 키나아제 활성에 대한 저해 활성을 측정하였다.
이 저해 활성 측정의 재료 중 기질 펩티드와 키나아제 단백질은 이하와 같이 입수하였다. 기질 펩티드에는 QSS AssistTM JAK3-MSA 어세이 키트용 기질 펩티드 (카르나 바이오사이언스사) 를 구입하였다. 키나아제 단백질에는 정제 리콤비넌트 인간 JAK3 단백질 (카르나 바이오사이언스사) 을 구입하였다.
저해 활성 측정 방법은 이하와 같다. 먼저, JAK1 의 섹션에 기재한 것과 동일한 방법으로 본 발명 화합물의 계열 희석을 조제하였다. 이 계열 희석 용액 (키나아제 반응시의 DMSO 의 마지막 농도는 5.0 ％) 혹은 DMSO (마지막 농도는 5.0 ％) 와, 키나아제 반응용 완충액 (20 mM HEPES (pH 7.5), 2 mM dithiothreitol, 0.01 ％ Triton X-100) 중에 기질 펩티드 (마지막 농도는 1 μM), 염화마그네슘 (마지막 농도는 5 mM), ATP (마지막 농도는 5 μM) 를 포함하는 용액을 혼합하고, 추가로 JAK3 단백질을 첨가하여 25 ℃ 에서 80 분간 인큐베이션하고 키나아제 반응을 실시하였다. 거기에, 마지막 농도 30 mM 이 되도록 EDTA 를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 정지 후, JAK1 의 섹션에 기재한 것과 동일한 방법으로 측정과 데이터 해석을 실시하였다.
그 결과, 하기 표 8 에 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물 또는 그 염은, 특허문헌 1 및 2 기재의 화합물에 비해, JAK3 저해 활성이 강하고, 그 선택성이 매우 높은 것이었다.
Figure pct00115
시험예 2 인간 말초혈 단핵구 (PBMC) 증식 시험
JAK3 에서 기인하는 인간 PBMC 의 IL-2 의존 증식 반응에 대한 본 발명 화합물의 저해 활성을 측정하였다 (Arthritis Rheum. 2010；62 (8)：2283-93).
10 ㎍/㎖ 의 PHA-M (Sigma 사) 을 첨가한 배지 (10 ％ 의 인간 혈청 AB 형 (MP Biomedicals 사) 을 포함하는 RPMI-1640 (Sigma 사)) 를 사용하여, 1 × 106 세포/㎖ 의 밀도로 한 인간 PBMC (C. T. L. 사) 를 37 ℃, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중에서 3 일간 배양하였다. RPMI-1640 으로 4 회 세정 후, 배지 (10 ％ 의 인간 혈청 AB 형을 포함하는 RPMI-1640) 를 첨가함으로써, 세포 현탁액을 조제하였다. 96 웰 U 바닥 마이크로플레이트의 각 웰에 1 × 104 개씩의 세포 및 단계 희석한 본 발명 화합물을 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중에서 30 분간 배양하였다. 배양 후, 2 ng/㎖ 의 마지막 농도가 되도록 리콤비넌트 인간 IL-2 (Peprotech 사) 를 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중에서 2 일간 배양하였다 (1 × 104 개/100 ㎕/각 웰). 배양 후, 실온에 30 분간 방치하고, 100 ㎕ 의 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega 사) 를 첨가하고, 교반하였다. 10 분간 방치한 후, 마이크로플레이트 리더 (TECAN 사) 로 각 웰의 생세포 유래 발광량을 측정하였다. IL-2 자극에 의한 세포 증식에 대한 억제율을 산출하고, 세포 증식을 50 ％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC50 값 (nM) 으로 정의하고 이하의 표에 나타내었다.
그 결과, 본 발명 화합물 또는 그 염은, 특허문헌 1 ∼ 3 기재의 화합물에 비해, PBMC 증식 억제 효과가 강력하였다.
Figure pct00116
시험예 3 관절 류머티즘에 대한 치료 효과
관절 류머티즘의 마우스 실험 모델인 콜라겐 유발 관절염 (Collagen-Induced Arthritis) 을 사용하였다. 관절염의 임상 증상을 스코어화하고, 스코어를 지표로 하여 본 발명 화합물의 경구 투여에 의한 작용을 확인하였다. 6 주령 웅성 (雄性) DBA/1 마우스 (닛폰 찰스·리버) 에 소 타입 2 콜라겐 용액 (콜라겐 기술 연수회) 4 mg/㎖ 와 프로인트의 완전 애쥬번트 (DIFCO) 의 등량 혼합 용액 (에멀션) 100 ㎕/body 를 배부 (背部) 피내 주사하였다 (첫회 면역). 그 21 일 후, 소 타입 2 콜라겐 용액 (콜라겐 기술 연수회) 4 mg/㎖ 와 프로인트의 불완전 애쥬번트 (DIFCO) 의 등량 혼합 용액 (에멀션) 100 ㎕/body 를 미근부 (尾根部) 에 피내 주사하여 (추가 면역), 관절염 반응을 유도하였다 (Arthritis Rheum 2010；62 (8)：2283-93). 본 발명 화합물은 추가 면역 실시일 (Day 0 으로 한다) 7 일 후로부터 13 일간, 1 일 2 회의 경구 투여를 계속하였다. Day 7, Day 9, Day 12, Day 15, Day 19 에 육안으로 관절염의 임상 증상을 스코어화, 본 발명 화합물의 작용을 확인하였다. 1 지 (肢) 의 임상 증상에 대해 각각 점수화하고 (0：변화 없음, 1：손가락 1 개의 종창, 2：손가락 2 개 이상 종창, 3：발등의 종창, 4：모든 손가락의 종창 또한 손목 발목에 이르는 종창), 사지의 합계를 개체의 점수 (최고 16 점) 로 하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은, 관절 류머티즘에 대해 우수한 치료 효과를 나타내었다.
시험예 4 다발성 경화증에 대한 치료 효과
다발성 경화증의 마우스 실험 모델인 실험적 자기 면역성 뇌척수염 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis) 을 사용하였다. 8 주령 자성 (雌性) SJL/J 마우스 (닛폰 찰스·리버) 에 프로테오리피드 단백질의 139-151 잔기에 상당하는 펩티드 (토레 리서치 센터) 의 생리 식염수 용액 (1 mg/㎖) 과 4 mg/㎖ 의 결핵 사균 (H37Ra) 을 포함하는 프로인트의 완전 애쥬번트 (DIFCO) 의 등량 혼합 용액 (에멀션) 을 마우스의 배부 2 개 지점에 100 ㎕ 씩 피하 주사하여, 뇌척수염을 유도하였다. 본 발명 화합물은 면역 실시일 (Day 0 으로 한다) 7 일 후로부터 4 주간, 1 일 2 회의 경구 투여를 계속하였다. Day 0, Day 2, Day 5, Day 7 ∼ 35 에 육안으로 뇌척수염의 임상 증상을 관찰하고, 본 발명 화합물의 작용을 확인하였다. 임상 증상에 대해서는 점수화를 실시하였다 (0：증상 없음, 1：꼬리 약해짐, 1.5：꼬리 완전 하수 (下垂), 2：운동 실조 (失調), 3：뒷다리 경마비, 3.5：뒷다리 경마비, 4：뒷다리 완전 마비, 4.5：사지 마비, 빈사, 5：사망).
그 결과, 본 발명 화합물은, 다발성 경화증에 대해 우수한 치료 효과를 나타내었다.
시험예 5 경구 흡수성의 평가
본 발명 화합물을 0.5 ％ HPMC 에 현탁 또는 용해하고, BALB/cA 마우스에 경구 투여하였다. 경구 투여 후, 0.5, 1, 2, 4 및 6 시간 후에 안저 채혈하고 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장 중의 화합물 농도를 LCMS 에 의해 측정하고, 경구 흡수성의 평가를 실시하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은, 경구 투여 후에 충분한 혈장 중 농도가 관측되고, 양호한 경구 흡수성을 나타내었다.

Claims (21)

  1. 하기 식 (I)
    [화학식 1]
    Figure pct00117

    [식 중,
    R1 은, 치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알킬기, 치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알케닐기, 치환되어 있어도 되는 C4-C10 시클로알키닐기, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화의 복소 고리형기를 나타내고；
    R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -OC(=O)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기를 나타내고；
    R3 은, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기 또는 C1-C6 알콕시기를 나타내고；
    R4 는, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는 Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기를 나타내고；
    R4 는, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 또는 Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기를 나타내고；
    Rb 는, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기를 나타내고；
    Rc 는, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 이미노기, N-옥사이드기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기 또는 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기를 나타내고；
    Rx, Ry 및 Rz 는, 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C10 시클로알킬기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기를 나타내고；
    m 은, 0 ∼ 3 의 정수를 나타내고；
    n 은, 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.]
    로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 로 나타내는 C4-C10 시클로알킬기, C4-C10 시클로알케닐기, C4-C10 시클로알키닐기, C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화의 복소 고리형기로 치환할 수 있는 기가 Ra 이고, 당해 Ra 가 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, N-옥사이드기, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), -C(=O)SRx, -C(=S)ORx, -C(=O)ON(Rx)(Ry), -N(Rx)(Ry), -NRxC(=O)Ry, -NRxS(=O)2Ry, -NRxC(=O)ORy, -NRxC(=O)N(Ry)(Rz), -NRxS(=O)2N(Ry)(Rz), -N(Rx)-ORy, =NRx, =N-ORx, -OC(=O)Rx, -OC(=S)Rx, -OC(=O)ORx, -OC(=O)N(Rx)(Ry), -OC(=S)ORx, -SRx, -S(=O)2Rx, -S(=O)2ORx, -S(=O)2N(Rx)(Ry), Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-C10 시클로알킬기, Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 4 ∼ 10 원자의 포화 혹은 불포화 복소 고리형기인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 이, Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C5-C7 시클로알케닐기, Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C10 방향족 탄화수소기, 또는 Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 4 ∼ 7 원자의 불포화 복소 고리형기인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이, Ra 에 의해 치환되어 있어도 되는, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 페닐기, 푸라닐기, 1H-피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 피리딜기, 디하이드로피라닐기, 디하이드로푸라닐기 또는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이, 할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, 옥소기, N-옥사이드기, 포르밀기, C1-C6 알킬기 (하이드록실기 및 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 된다), C1-C6 알콕시기 (할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 된다) 및 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 페닐기, 푸라닐기, 1H-피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 피리딜기, 디하이드로피라닐기, 디하이드로푸라닐기 또는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이, 시클로펜테닐기；시클로헥세닐기；페닐기；포르밀기 및 C1-C6 알킬기 (하이드록실기 및 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 푸라닐기；C1-C6 알킬기 및 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 1H-피라졸릴기；티아졸릴기；옥사졸릴기；이소옥사졸릴기；1,3,4-티아디아졸릴기；1,2,4-옥사디아졸릴기；C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 1,3,4-옥사디아졸릴기；할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, N-옥사이드기, C1-C6 알킬기 (하이드록실기에 의해 치환되어 있어도 된다) 및 C1-C6 알콕시기 (할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 피리딜기；디하이드로피라닐기；디하이드로푸라닐기；또는 옥소기 및 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가, 수소 원자, 시아노기, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, Rb 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 또는 Rc 에 의해 치환되어 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 4 ∼ 7 원자의 불포화 복소 고리형기인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가, 수소 원자；시아노기；(C1-C6 알콕시)카르보닐기；카르바모일기；디 혹은 모노(C1-C6 알킬)카르바모일기；하이드록실기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기；C1-C6 알콕시기；또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 N 을 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 5 ∼ 6 원자의 완전 불포화 복소 고리형기인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m 이 0 이고, n 이 0 또는 1 이고, R4 가 C2-C6 알케닐기이고,
    [화학식 2]
    Figure pct00118

    식 (I) 중, 상기 구조가 이하 중 어느 한 구조인 화합물 또는 그 염.
    [화학식 3]
    Figure pct00119
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이, 시클로펜테닐기；시클로헥세닐기；페닐기；포르밀기 및 C1-C6 알킬기 (하이드록실기 및 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 푸라닐기；C1-C6 알킬기 및 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 1H-피라졸릴기；티아졸릴기；옥사졸릴기；이소옥사졸릴기；1,3,4-티아디아졸릴기；1,2,4-옥사디아졸릴기；C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 1,3,4-옥사디아졸릴기；할로겐 원자, 아미노기, 하이드록실기, N-옥사이드기, C1-C6 알킬기 (하이드록실기에 의해 치환되어 있어도 된다) 및 C1-C6 알콕시기 (할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 피리딜기；디하이드로피라닐기；디하이드로푸라닐기；또는 옥소기 및 C1-C6 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸릴기이고；,
    R2 가, 수소 원자；시아노기；(C1-C6 알콕시)카르보닐기；카르바모일기；디 혹은 모노(C1-C6 알킬)카르바모일기；하이드록실기, C1-C6 알콕시기, 디 혹은 모노(C1-C6 알킬)아미노기 또는 4 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리형기로 이루어지는 군에서 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기；C1-C6 알콕시기；또는 C1-C6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 N 을 1 ∼ 3 개 갖는 단고리형의 5 ∼ 6 원자의 완전 불포화 복소 고리형기이고；,
    m 이 0 이고, n 이 0 또는 1 이고, R4 가, C2-C6 알케닐기이고,
    [화학식 4]
    Figure pct00120

    식 (I) 중, 상기 구조가 이하 중 어느 한 구조인 화합물인 화합물 또는 그 염.
    [화학식 5]
    Figure pct00121
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 이하의 (1) ∼ (11) 에 나타낸 화합물인 화합물 또는 그 염.
    (1) N-(3-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
    (2) N-(3-(3-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
    (3) N-(3-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
    (4) N-(3-(3-(푸란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
    (5) N-(3-(3-(4-(하이드록시메틸)푸란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
    (6) N-(3-(3-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
    (7) N-(3-(3-(옥사졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
    (8) N-(3-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
    (9) (S)-N-(3-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
    (10) N-(3-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로펜트-3-엔-1-일)아크릴아미드
    (11) (S)-N-(3-(3-(이소옥사졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아크릴아미드
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 JAK3 저해제.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    의약 조성물이, JAK3 이 관여하는 질환을 치료하기 위한 의약 조성물인 의약 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 관절 류머티즘 또는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료제.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    JAK3 이 관여하는 질환을 치료하기 위한 화합물 또는 그 염.
  17. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    관절 류머티즘 또는 다발성 경화증을 예방 및/또는 치료하기 위한 화합물 또는 그 염.
  18. JAK3 이 관여하는 질환의 치료약 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
  19. 관절 류머티즘 또는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료약 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
  20. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 JAK3 이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 관절 류머티즘 또는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료 방법.
KR1020167020944A 2014-02-04 2015-02-04 아자인돌 유도체 KR101718299B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2014-019584 2014-02-04
JP2014019584 2014-02-04
PCT/JP2015/053031 WO2015119126A1 (ja) 2014-02-04 2015-02-04 アザインドール誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160102568A true KR20160102568A (ko) 2016-08-30
KR101718299B1 KR101718299B1 (ko) 2017-03-20

Family

ID=53777930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167020944A KR101718299B1 (ko) 2014-02-04 2015-02-04 아자인돌 유도체

Country Status (21)

Country Link
US (2) US9676773B2 (ko)
EP (1) EP3070086B1 (ko)
JP (1) JP5938533B2 (ko)
KR (1) KR101718299B1 (ko)
CN (1) CN105980383B (ko)
AU (1) AU2015215582B2 (ko)
BR (1) BR112016017981B1 (ko)
CA (1) CA2938186C (ko)
DK (1) DK3070086T3 (ko)
ES (1) ES2706306T3 (ko)
HU (1) HUE041934T2 (ko)
MX (1) MX363295B (ko)
MY (1) MY162435A (ko)
PH (1) PH12016501215A1 (ko)
PL (1) PL3070086T3 (ko)
PT (1) PT3070086T (ko)
RU (1) RU2649575C1 (ko)
SG (1) SG11201605072VA (ko)
TR (1) TR201820925T4 (ko)
TW (1) TWI652265B (ko)
WO (1) WO2015119126A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3330271T3 (pl) 2015-07-31 2022-12-19 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Związek pirolo[2,3-d]pirymidyny lub jego sól
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050137201A1 (en) * 2003-09-04 2005-06-23 Alex Aronov Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2006004984A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US20060122213A1 (en) * 2004-06-30 2006-06-08 Francoise Pierard Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2006127587A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
US20070138466A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Samsung Electronics Co., Ltd. Apparatus for testing a semiconductor module
US20100069358A1 (en) * 2007-02-06 2010-03-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of 7-azaindoles in the inhibition of c-jun n-terminal kinase

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200604168A (en) 2004-04-02 2006-02-01 Vertex Pharma Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
JP5122280B2 (ja) * 2004-06-30 2013-01-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なアザインドール
CA2615291A1 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
TW201412738A (zh) 2006-01-17 2014-04-01 Vertex Pharma 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚
CN102372717B (zh) * 2010-08-20 2014-06-18 和记黄埔医药（上海）有限公司 吡咯并嘧啶类化合物及其用途
EP2710006A1 (en) 2011-05-17 2014-03-26 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP2788000B1 (en) * 2011-12-06 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050137201A1 (en) * 2003-09-04 2005-06-23 Alex Aronov Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2006004984A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US20060122213A1 (en) * 2004-06-30 2006-06-08 Francoise Pierard Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2006127587A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
US20070138466A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Samsung Electronics Co., Ltd. Apparatus for testing a semiconductor module
US20100069358A1 (en) * 2007-02-06 2010-03-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of 7-azaindoles in the inhibition of c-jun n-terminal kinase

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ann Rheum Dis. 2004；63 (SupplII)：ii67-ii71.
Bull Korean Chem Soc. 2011；32 (3)：1077-1079.
Cancer Discov. 2012；2 (7)：591-7.
Immunol Rev. 2009；228 (1)：273-87.
Int J Biochem Cell Biol. 2009；41 (12)：2376-9.
J Clin Immunol. 2013；33 (3)：586-94.
J Med Chem. 2010；53 (24)：8468-84.
PLoS One. 2012；7 (2)：e31721.
Trends pH armacol Sci. 2004；25 (11)：558-62.

Also Published As

Publication number Publication date
PH12016501215B1 (en) 2016-08-15
HUE041934T2 (hu) 2019-06-28
EP3070086A1 (en) 2016-09-21
US9676773B2 (en) 2017-06-13
WO2015119126A1 (ja) 2015-08-13
JPWO2015119126A1 (ja) 2017-03-23
RU2649575C1 (ru) 2018-04-04
ES2706306T3 (es) 2019-03-28
PL3070086T3 (pl) 2019-04-30
CN105980383A (zh) 2016-09-28
US20160340353A1 (en) 2016-11-24
TWI652265B (zh) 2019-03-01
PT3070086T (pt) 2019-01-24
MX363295B (es) 2019-03-15
BR112016017981B1 (pt) 2023-01-17
TR201820925T4 (tr) 2019-01-21
US9782392B2 (en) 2017-10-10
US20170119743A1 (en) 2017-05-04
KR101718299B1 (ko) 2017-03-20
CA2938186C (en) 2019-05-28
EP3070086B1 (en) 2018-11-21
JP5938533B2 (ja) 2016-06-22
AU2015215582B2 (en) 2016-10-13
CN105980383B (zh) 2017-07-04
DK3070086T3 (en) 2019-02-04
TW201612177A (en) 2016-04-01
CA2938186A1 (en) 2015-08-13
AU2015215582A1 (en) 2016-07-14
EP3070086A4 (en) 2017-02-22
SG11201605072VA (en) 2016-08-30
MX2016010078A (es) 2016-10-07
PH12016501215A1 (en) 2016-08-15
MY162435A (en) 2017-06-15
BR112016017981A2 (ko) 2017-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6371851B2 (ja) Ｉｄｏ阻害剤
CA2917344C (en) Methyl/fluoro-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds and fluoro-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
JP2020509041A (ja) アミド類誘導体阻害剤及びその製造方法と使用
CN105566321B (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
TW201200522A (en) Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
SG175331A1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW201141857A (en) Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
KR101718299B1 (ko) 아자인돌 유도체
KR101858421B1 (ko) 면역 질환의 예방 및/또는 치료제
AU2016302302B2 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound or salt thereof
AU2018337138B2 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
WO2023236960A1 (zh) 一种具有rsk抑制作用的羧酰胺衍生物、包含其的药物组合物及其用途
CN117157284A (zh) Ctla-4小分子降解剂及其应用
BR112018001695B1 (pt) COMPOSTO PIRROLO[2,3-d]PIRIMIDINA, INIBIDOR DE JAK3, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, AGENTE, USOS DO DITO COMPOSTO E MÉTODO PRA PRODUÇÃO DO MESMO

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200218

Year of fee payment: 4