CN105980383B - 氮杂吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有选择性JAK3抑制作用、且具有优异的口服吸收性的化合物。另外，提供一种基于JAK3抑制作用、对该JAK3参与的疾病、特别是类风湿性关节炎或多发性硬化症的预防和/或治疗有用的医药。一种具有环烯基的氮杂吲哚衍生物或其盐以及含有其的医药组合物，其由式(I)表示。式中，R1～R4、m和n的含义与说明书中的定义相同。

Description

氮杂吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及一种具有选择性JAK3抑制作用的氮杂吲哚衍生物以及将其作为有效成分含有的医药组合物。
背景技术
JAK3与JAK1、JAK2、TYK2一同为属于JAK家族的非受体型的酪氨酸激酶，已知参与各种细胞因子的信号转导。
JAK1、JAK2及TYK2广泛地进行表达，与此相对，JAK3的表达主要局限于T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等淋巴细胞。JAK1及JAK2的缺陷小鼠胚胎致死或刚出生不久就死亡，与此相对，在JAK3的缺陷小鼠及人中，发生由淋巴细胞功能不全所导致的重症复合型免疫缺陷。
推测JAK3抑制剂通过抑制6种细胞因子(IL－2、IL－4、IL－7、IL－9、IL－15、IL－21)的信号而特异性地抑制在免疫系统中担负重要作用的T细胞、B细胞等淋巴细胞的功能，因此，对于与这些细胞的活化有关的疾病，期待可成为能够将副作用的表现抑制在最小限度的有效的治疗药(非专利文献1～2)。
作为能够用JAK3抑制剂治疗的疾病，有报道可作为对自身免疫疾病(类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎-皮肌炎、斯耶格伦综合征、白塞氏病等)、过敏疾病(支气管哮喘、过敏性鼻炎-花粉症、特应性皮炎、食物过敏、过敏反应、药物过敏、荨麻疹、结膜炎等)、神经系统的疾病(多发性硬化症、阿尔茨海默病等)、炎症性肠疾病(溃疡性大肠炎、克隆病)、银屑病、接触性皮肤炎、糖尿病、乳糜泻、病毒感染症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥、血液的恶性肿瘤(淋巴瘤、白血病)及其它恶性肿瘤等的治疗剂(非专利文献3～8)。
另外，有报道临床上作为JAK3抑制剂的Tofacitinib(Pfizer公司) 被用作类风湿性关节炎治疗剂，但对JAK3的选择性低，对于JAK1和JAK2也会抑制，从而产生副作用(脂质上升、贫血、中性粒细胞减少、免疫抑制等)(非专利文献9)。
另外，在4位上具有环状的取代基的氮杂吲哚衍生物或在3位及5位上具有环状的取代基的氮杂吲哚衍生物作为JAK抑制剂进行了报道，但对JAK3的选择性低，其抑制活性也不充分(专利文献1及2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2006/127587号小册子
专利文献2：国际公开第2006/004984号小册子
非专利文献
非专利文献1：Immunol Rev.2009；228(1)：273－87.
非专利文献2：Int J Biochem Cell Biol.2009；41(12)：2376－9.
非专利文献3：Trends Pharmacol Sci.2004；25(11)：558－62.
非专利文献4：J Clin Immunol.2013；33(3)：586－94.
非专利文献5：PLoS One.2012；7(2)：e31721.
非专利文献6：Cancer Discov.2012；2(7)：591－7.
非专利文献7：Ann Rheum Dis.2004；63(Suppl II)：ii67－ii71.
非专利文献8：Bull Korean Chem Soc.2011；32(3)：1077－1079.
发明内容
非专利文献9：J Med Chem.2010；53(24)：8468－84.
发明要解决的课题
本发明的课题在于提供一种选择性地且强力地抑制JAK3的化合物或其盐、以及含有其的医药组合物。
用于解决课题的手段
本发明的发明人为了解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现：将氮杂吲哚作为基本结构，在其4位上具有环烯基，并且在3位上具有环状的取代基的化合物组具有对JAK3的选择性抑制活性。进而发现，本发明化合物产生优异的人末梢血单核细胞(以下记作 PBMC)的增殖抑制作用，确认作为用于治疗JAK3参与的各种疾病(特别是自身免疫疾病)的医药是有用的。进而确认，本发明化合物具有优异的口服吸收性，作为口服用医药品是有用的，从而完成本发明。
本发明提供以下的[1]～[21]。
[1]一种化合物或其盐，其由下述式(I)表示：
[式中，
R1表示可以被取代的C4－C10环烷基、可以被取代的C4－C10环烯基、可以被取代的C4－C10环炔基、可以被取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被取代的4～10元的饱和或不饱和的杂环式基团；
R2表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－OC(＝O)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10环烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被Rc取代的4～10元的饱和或不饱和杂环式基团；
R3表示卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基或C1－C6烷氧基；
R4表示可以被Rb取代的C2－C6烯基、或者可以被Rb取代的C2－C6炔基；
Rb表示卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基、或者4～10元的饱和或不饱和杂环式基团；
Rc表示卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚氨基、N－氧化物基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C1－C6烷氧基、或者二或单(C1－C6烷基)氨基；
Rx、Ry和Rz相同或不同地表示氢原子、C1－C6烷基、C1－C6卤烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C3－C10环烷基、C6－C14芳香族烃基、或者4～10元的饱和或不饱和杂环式基团；
m表示0～3的整数；
n表示0～列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本说明书中“烷基”为直链状或支链状的饱和烃基，具体而言，可化合物或其盐，其中，在R1所示的C4－C10环烷基、C4－C10环烯基、C4－C10环炔基、C6－C14芳香族烃基、或者4～10元的饱和或不饱和的杂环式基团中可以取代的基团为Ra，该Ra为卤原子、羟基、氰基、硝基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－C(＝O)SRx、－C(＝S)ORx、－C(＝O)ON(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－N(Rx)－ORy、＝NRx、＝N－ORx、－OC(＝O)Rx、－OC(＝S)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－OC(＝S)ORx、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、－S(＝O)2N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10环烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被Rc取代的4～10元的饱和或不饱和杂环式基团。
[3]如[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中，R1为可以被Ra取代的C5－C7环烯基、可以被Ra取代的C6－C10芳香族烃基、或者可以被Ra取代的具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式的4～7元的不饱和杂环式基团。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为环戊烯基、环己烯基、苯基、呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、二氢吡喃基、二氢呋喃基或者4,5－二氢－1,3,4－噁二 唑基，该环烯基、芳香族烃基和不饱和杂环式基团不饱和杂环式基团可以被Ra取代。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为环戊烯基、环己烯基、苯基、呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、二氢吡喃基、二氢呋喃基或4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基，该环烯基、芳香族烃基和不饱和杂环式基团不饱和杂环式基团可以被选自卤原子、氨基、羟基、氧代基、N－氧化物基、甲酰基、C1－C6烷基(可以被选自羟基和二或单(C1－C6烷基)氨基中的基团取代)、C1－C6烷氧基(可以被卤原子取代)和4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代。
[6]如[1]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为环戊烯基；环己烯基；苯基；可以被选自甲酰基和C1－C6烷基(可以被选自羟基和二或单(C1－C6烷基)氨基中的基团取代)中的基团取代的呋喃基；可以被选自C1－C6烷基和4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的1H－吡唑基；噻唑基；噁唑基；异噁唑基；1,3,4－噻二唑基；1,2,4－噁二唑基；可以被C1－C6烷基取代的1,3,4－噁二唑基；可以被选自卤原子、氨基、羟基、N－氧化物基、C1－C6烷基(可以被羟基取代)和C1－C6烷氧基(可以被卤原子取代)中的基团取代的吡啶基；二氢吡喃基；二氢呋喃基；或者可以被选自氧代基和C1－C6烷基中的基团取代的4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基。
[7]如[1]～[6]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为氢原子、氰基、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、或者可以被Rc取代的具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式的4～7元的不饱和杂环式基团。
[8]如[1]～[7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为氢原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲酰基；二或单(C1－C6烷基)氨基甲酰基；可以被选自羟基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基或4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3个N 的单环式的5～6元的完全不饱和杂环式基团。
[9]如[1]～[8]中任一项所述的化合物或其盐，其中，m为0，n为0或1，R4为C2－C6烯基或C2－C6炔基，
式(I)中，上述的结构为以下的任一种结构。
[10]如[1]～[9]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为环戊烯基；环己烯基；苯基；可以被选自甲酰基和C1－C6烷基(可以被选自羟基和二或单(C1－C6烷基)氨基中的基团取代)中的基团取代的呋喃基；可以被选自C1－C6烷基和4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的1H－吡唑基；噻唑基；噁唑基；异噁唑基；1,3,4－噻二唑基；1,2,4－噁二唑基；可以被C1－C6烷基取代的1,3,4－噁二唑基；可以被选自卤原子、氨基、羟基、N－氧化物基、C1－C6烷基(可以被羟基取代)和C1－C6烷氧基(可以被卤原子取代)中的基团取代的吡啶基；二氢吡喃基；二氢呋喃基；或者可以被选自氧代基和C1－C6烷基中的基团取代的4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基；
R2为氢原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲酰基；二或单(C1－C6烷基)氨基甲酰基；可以被选自羟基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基或4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3个N的单环式的5～6元的完全不饱和杂环式基团；
m为0，n为0或1，R4为C2－C6烯基，
式(I)中，上述的结构为以下的任一种结构的化合物。
[11]如[1]～[10]中任一项所述的化合物或其盐，其中，化合物为以下的(1)～(11)所示的化合物：
(1)N－(3－(3－苯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(2)N－(3－(3－(1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(3)N－(3－(3－(2－甲氧基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(4)N－(3－(3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(5)N－(3－(3－(4－(羟基甲基)呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(6)N－(3－(3－(2,5－二氢呋喃－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(7)N－(3－(3－(噁唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(8)N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(9)(S)－N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(10)N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3 －b]吡啶－4－基)环戊－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(11)(S)－N－(3－(3－(异噁唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺。
[12]以[1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分的JAK3抑制剂。
[13]含有[1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐的医药组合物。
[14]如[13]所述的医药组合物，其中，医药组合物为用于治疗JAK3参与的疾病的医药组合物。
[15]以[1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分的类风湿性关节炎或多发性硬化症的预防和/或治疗剂。
[16]用于治疗JAK3参与的疾病的[1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐。
[17]用于预防和/或治疗类风湿性关节炎或多发性硬化症的[1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐。
[18][1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐在JAK3参与的疾病的治疗药制造中的用途。
[19][1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐在类风湿性关节炎或多发性硬化症的预防和/或治疗药制造中的用途。
[20]一种JAK3参与的疾病的预防和/或治疗方法，其特征在于，投与[1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐。
[21]一种类风湿性关节炎或多发性硬化症的预防和/或治疗方法，其特征在于，投与[1]～[11]中任一项所述的化合物或其盐。发明的效果
根据本发明，能够提供一种作为选择性JAK3抑制剂有用的上述式(I)所示的氮杂吲哚衍生物或其盐。
可知本发明化合物或其盐具有优异的选择性JAK3抑制活性，抑制基于JAK3信号的人PBMC的增殖。另外，本发明化合物具有优异的口服吸收性，作为口服给药用的医药是有用的。因此，本发明化合物或其盐能够不产生起因于JAK1及JAK2的严重副作用(脂质上升、贫血、中性粒细胞减少、免疫抑制等)而进行JAK3参与的疾病、例如类风湿性关节炎和多发性硬化症的预防和/或治疗。
本发明的上述式(I)所示的化合物为将氮杂吲哚作为基本结构、在其4位上具有环烯基、并且在3位上具有环状的取代基的化合物，为在上述任一个现有技术文献等中都没有被记载的化合物。
具体实施方式
在本说明书中的取代基的记载中，“Cx－Cy”表示烷基部分或烷氧基部分的碳原子数为X～Y的取代基。例如，“C1－C6烷基”表示碳原子数1～6的烷基，“(C1－C6烷氧基)羰基”表示键合有碳原子数1～6的烷氧基的羰基。另外，“X～Y元”表示构成环的原子数(环元数)为X～Y。例如，“4～10元饱和杂环式基团”是指环元数为4～10的饱和杂环式基团。
本说明书中，作为“卤原子”，具体而言可列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本说明书中“烷基”为直链状或支链状的饱和烃基，具体而言，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本说明书中“烯基”为含有至少一个碳－碳双键的直链状或支链状的不饱和烃基，具体而言，可列举乙烯基、烯丙基、1－丙烯基、1－甲基乙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基、3－丁烯基等。
本说明书中“炔基”为含有至少一个碳－碳三键的直链状或支链状的不饱和烃基，具体而言，可列举乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、3－丁炔基等。
本说明书中“卤烷基”为上述的烷基的1个～全部的氢原子被卤原子取代的基团，具体而言，可列举单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1－氟乙基、2－氟乙基、1,1－二氟乙基、1,2－二氟乙基、2,2－二氟乙基等。
本说明书中“烷氧基”为键合有上述的烷基的氧基，具体而言，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
本说明书中“环烷基”为单环式或多环式的饱和烃基，具体而言，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢化萘基、金刚烷基等。
本说明书中“环烯基”为含有至少一个碳－碳双键的单环式或多环式的不饱和烃基，具体而言，可列举环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
本说明书中“环炔基”为含有至少一个碳－碳三键的单环式或多环式的不饱和烃基，具体而言，为环丁炔基、环戊炔基、环己炔基、环庚炔基等。
本说明书中“二或单烷基氨基”为1个或2个氢原子取代为上述烷基的氨基，具体而言，可列举甲基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基、异丙基氨基等。
本说明书中“烷基羰基”为键合有上述的烷基的羰基，具体而言，可列举乙酰基、丙酰基等。
本说明书中“烷氧基羰基”为键合有上述烷氧基的羰基，具体而言，可列举甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
本说明书中“二或单烷基氨基甲酰基”为键合有上述的二或单烷基氨基的羰基，具体而言，可列举甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基等。
本说明书中“烷基羰基氨基”为1个氢原子取代为上述烷基羰基的氨基，具体而言，可列举乙酰胺基、丙酰胺基等。
本说明书中“烷氧基羰基氨基”为1个氢原子取代为上述烷氧基羰基的氨基，具体而言，可列举甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等。
本说明书中“烷基羰基氧基”为键合有上述烷基羰基的氧基，具体而言，可列举乙酰氧基、丙酰氧基等。
本说明书中“烷氧基羰基氧基”为键合有上述烷氧基羰基的氧基，具体而言，可列举甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基等。
本说明书中“二或单烷基氨基甲酰基氧基”为键合有上述的二或单烷基氨基甲酰基的氧基，具体而言，可列举甲基氨基甲酰基氧基、二甲基氨基甲酰基氧基等。
本说明书中“烷基硫基”为氢原子取代为上述烷基的巯基，具体 而言，可列举甲基硫基、乙基硫基等。
本说明书中“烷基磺酰基”为键合有上述烷基的磺酰基，具体而言，可列举甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
本说明书中“烷氧基磺酰基”为键合有上述烷氧基的磺酰基，具体而言，可列举甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基等。
本说明书中“烷基磺酰胺基”为1个氢原子取代为上述烷基磺酰基的氨基，具体而言，可列举甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基等。
本说明书中“二或单烷基氨磺酰基”为键合有上述的二或单烷基氨基的磺酰基，具体而言，可列举N－甲基氨磺酰基、N,N－二甲基氨磺酰基等。
本说明书中“二或单烷基氨磺酰氨基”为1个氢原子取代为上述的二或单烷基氨磺酰基的氨基，具体而言，可列举N－甲基氨磺酰氨基、N,N－二甲基氨磺酰氨基等。
本说明书中“芳香族烃基”为单环式或多环式的芳香族烃基，可以仅一部分环为显示芳香族性的基团。具体而言，可列举苯基、萘基、四氢萘基等。
本说明书中“饱和杂环式基团”为具有选自N、S和O中的杂原子的单环式或多环式的饱和杂环式基团，具体而言，可列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基等。
本说明书中“不饱和杂环式基团”为具有选自N、S和O中的杂原子、作为单环式或多环式的完全不饱和的杂环式基团(以下，也称为“完全不饱和杂环式基团”。)或部分不饱和的杂环式基团(以下，也称为“部分不饱和杂环式基团”。)。作为具体的完全不饱和杂环式基团，可列举：咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。作为具体的部分不饱和杂环式基团，可列举：二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噁二唑基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基 或二氢苯并呋喃基等。
本说明书中，Ra为卤原子、羟基、氰基、硝基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－C(＝O)SRx、－C(＝S)ORx、－C(＝O)ON(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－N(Rx)－ORy、＝NRx、＝N－ORx、－OC(＝O)Rx、－OC(＝S)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－OC(＝S)ORx、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、－S(＝O)2N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10环烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被Rc取代的4～10元的饱和或不饱和杂环式基团。
被Rb或Rc取代的情况下，取代的Rb及Rc可以分别相同或不同，其数量没有特别限制，分别优选1～5个，更优选1～3个，特别优选1～2个。
本说明书中，Rb为卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基、或者4～10元的饱和或不饱和杂环式基团。
本说明书中，Rc为卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚氨基、N－氧化物基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C1－C6烷氧基或者二或单(C1－C6烷基)氨基。
本说明书中，Rx、Ry和Rz相同或不同地为氢原子、C1－C6烷基、C1－C6卤烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C3－C10环烷基、C6－C14芳香族烃基、或者4～10元的饱和或不饱和杂环式基团。
在本发明的式(I)所示的化合物中，R1为可以被取代的C4－C10环烷基、可以被取代的C4－C10环烯基、可以被取代的C4－C10环炔基、可以被取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被取代的4～10元的饱和或不饱和杂环式基团。
在R1表示的C4－C10环烷基、C4－C10环烯基、C4－C10环炔基、 C6－C14芳香族烃基、或者4～10元的饱和或不饱和的杂环式基团中可以取代的基团优选Ra，作为该Ra，可列举：卤原子、羟基、氰基、硝基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－C(＝O)SRx、－C(＝S)ORx、－C(＝O)ON(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－N(Rx)－ORy、＝NRx、＝N－ORx、－OC(＝O)Rx、－OC(＝S)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－OC(＝S)ORx、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、－S(＝O)2N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10环烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被Rc取代的4～10元的饱和或不饱和杂环式基团。
在R1表示的“可以被取代的C4－C10环烷基”中，“C4－C10环烷基”优选为C4－C7环烷基，更优选为C5－C7环烷基，进一步优选为环戊基或环己基，特别优选为环己基。
在R1表示的“可以被取代的C4－C10环烷基”中，该取代基优选为Ra，更优选为卤原子或可以被Rb取代的C1－C6烷基，特别优选为卤原子或C1－C6烷基。该取代基的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为无取代。
在R1表示的“可以被取代的C4－C10环烯基”中，“C4－C10环烯基”优选为C4－C7环烯基，更优选为C5－C7环烯基，进一步优选为环戊烯基或环己烯基，特别优选为环己烯基。
在R1表示的“可以被取代的C4－C10环烯基”中，该取代基优选为Ra，更优选为卤原子、羟基、氧代基或可以被Rb取代的C1－C6烷基，更优选为卤原子、羟基、氧代基或C1－C6烷基，特别优选为羟基或氧代基。该取代基的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为无取代或1个。
在R1表示的“可以被取代的C4－C10环炔基”中，“C4－C10环炔基”优选为C4－C7环炔基，更优选为C5－C7环炔基，进一步优选为环 戊炔基或环己炔基，特别优选为环己炔基。
在R1表示的“可以被取代的C4－C10环炔基”中，该取代基优选为Ra，更优选为卤原子或可以被Rb取代的C1－C6烷基，特别优选为卤原子或C1－C6烷基。该取代基的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为无取代。
在R1表示的“可以被取代的C6－C14芳香族烃基”中，“C6－C14芳香族烃基”优选为C6－C10芳香族烃基，更优选为苯基或萘基，特别优选为苯基。
在R1表示的“可以被取代的C6－C14芳香族烃基”中，该取代基优选为Ra，更优选为卤原子或可以被Rb取代的C1－C6烷基，特别优选为卤原子或C1－C6烷基。该取代基的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为无取代。
在R1表示的“可以被取代的4～10元的饱和杂环式基团”中，“4～10元的饱和杂环式基团”优选为具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式或多环式的4～10元的饱和杂环式基团，更优选为具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式的4～7元的饱和杂环式基团，优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
在R1表示的“可以被取代的4～10元的饱和杂环式基团”中，该取代基优选为Ra，更优选为卤原子或可以被Rb取代的C1－C6烷基，特别优选为卤原子或C1－C6烷基。该取代基的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为无取代。
在R1表示的“可以被取代的4～10元的不饱和杂环式基团”中，“4～10元的不饱和杂环式基团”优选为具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式或多环式的4～10元的不饱和杂环式基团，更优选为具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式的4～7元的不饱和杂环式基团，更优选为咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、二氢吡喃基、二氢呋喃基或二氢噁二唑基，更优选为呋喃基、1H－吡唑基、4H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,3,4 －噻二唑基、1,2,3－噁二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、3,4－二氢－2H－吡喃基、3,6－二氢－2H－吡喃基、2,3－二氢呋喃基、2,5－二氢呋喃基、2,5－二氢－1,3,4－噁二唑基或4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基，更优选为呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、3,6－二氢－2H－吡喃基、2,5－二氢呋喃基或4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基，更优选为呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、3,6－二氢－2H－吡喃基、2,5－二氢呋喃基或4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基，特别优选为呋喃基、1H－吡唑基、噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、2,5－二氢呋喃基或4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基。
在R1表示的“可以被取代的4～10元的不饱和杂环式基团”中，该取代基优选为Ra，更优选为卤原子、氨基、羟基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基或可以被Rc取代的4～10元的饱和杂环式基团，更优选为卤原子；氨基；氧代基；N－氧化物基；甲酰基；可以被选自羟基和二或单(C1－C6烷基)氨基中的基团取代的C1－C6烷基；可以被卤原子取代的C1－C6烷氧基；或者4～10元的饱和杂环式基团，特别优选为卤原子；氧代基；可以被羟基取代的C1－C6烷基；或者C1－C6烷氧基。该取代基的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选无取代或1～2个。
本发明中的R1优选为可以被取代的C4－C10环烯基、可以被取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被取代的具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式或多环式的4～10元的不饱和杂环式基团，
优选为可以被Ra取代的C4－C10环烯基、可以被Ra取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被Ra取代的具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式或多环式的4～10元的不饱和杂环式基团，
更优选为可以被Ra取代的C5－C7环烯基、可以被Ra取代的C6－C10芳香族烃基、或者可以被Ra取代的具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式的4～7元的不饱和杂环式基团，
更优选为环戊烯基、环己烯基、苯基、呋喃基、1H－吡唑基、噻 唑基、噁唑基、异噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、二氢吡喃基、二氢呋喃基或4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基(该环烯基、芳香族烃基和不饱和杂环式基团可以被Ra取代)，
更优选为环戊烯基、环己烯基、苯基、呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、二氢吡喃基、二氢呋喃基或4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基(该环烯基、芳香族烃基和不饱和杂环式基团可以被选自卤原子、氨基、羟基、氧代基、N－氧化物基、甲酰基、C1－C6烷基(可以被选自羟基和二或单(C1－C6烷基)氨基中的基团取代)、C1－C6烷氧基(可以被卤原子取代)和4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代)，
更优选为环戊烯基；环己烯基；苯基；可以被选自甲酰基和C1－C6烷基(可以被选自羟基和二或单(C1－C6烷基)氨基中的基团取代)中的基团取代的呋喃基；可以被选自C1－C6烷基和4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的1H－吡唑基；噻唑基；噁唑基；异噁唑基；1,3,4－噻二唑基；1,2,4－噁二唑基；可以被C1－C6烷基取代的1,3,4－噁二唑基；可以被选自卤原子、氨基、羟基、N－氧化物基、C1－C6烷基(可以被羟基取代)和C1－C6烷氧基(可以被卤原子取代)中的基团取代的吡啶基；二氢吡喃基；二氢呋喃基；或者可以被选自氧代基和C1－C6烷基中的基团取代的4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基，
特别优选为苯基；可以被C1－C6烷基(可以被羟基取代)取代的呋喃基；1H－吡唑基；噁唑基；1,3,4－噻二唑基；1,3,4－噁二唑基；可以被选自卤原子和C1－C6烷氧基中的基团取代的吡啶基；二氢呋喃基；或者可以被选自氧代基和C1－C6烷基中的基团取代的4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基。
在本发明的式(I)所示的化合物中，R2为氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O) 2N(Ry)(Rz)、－OC(＝O)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O) N(Rx)(Ry)、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10环烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被Rc取代的4～10元的饱和或不饱和杂环式基团。
R2表示的“－C(＝O)Rx”优选为甲酰基或(C1－C6烷基)羰基，更优选为甲酰基、乙酰基或丙酰基，特别优选为甲酰基。
R2表示的“－C(＝O)ORx”优选为羧基或(C1－C6烷氧基)羰基，更优选为甲氧基羰基或乙氧基羰基，特别优选为甲氧基羰基。
R2表示的“－C(＝O)N(Rx)(Ry)”优选为氨基甲酰基(－C(＝O)NH2)或者二或单(C1－C6烷基)氨基甲酰基，特别优选为氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基。
R2表示的“－N(Rx)(Ry)”优选为氨基或者二或单(C1－C6烷基)氨基，更优选为氨基、甲基氨基或二甲基氨基，特别优选为氨基。
R2表示的“－NRxC(＝O)Ry”优选为甲酰胺基或(C1－C6烷基)羰基氨基，更优选为甲酰胺基、乙酰胺基或丙酰胺基，特别优选为甲酰胺基。
R2表示的“－NRxS(＝O)2Ry”优选为氢磺酰基氨基(－NH－S(＝O)2H)或(C1－C6烷基)磺酰胺基，更优选为氢磺酰基氨基、甲基磺酰胺基或乙基磺酰胺基，特别优选为氢磺酰基氨基。
R2表示的“－NRxC(＝O)ORy”优选为羧基氨基(－NH－C(＝O)OH)或(C1－C6烷氧基)羰基氨基，更优选为羧基氨基、甲氧基羰基氨基或乙基羰基氨基，特别优选为羧基氨基。
R2表示的“－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)”优选为脲基(－NH－C(＝O)NH2)或者二或单(C1－C6烷基)脲基，更优选为脲基、3－甲基脲基或3,3－二甲基脲基，特别优选为脲基。
R2表示的“－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)”优选为氨磺酰氨基(－NH－S(＝O)2NH2)或者二或单(C1－C6烷基)氨磺酰氨基，更优选为氨磺酰氨基、N－甲基氨磺酰氨基或N,N－二甲基氨磺酰氨基，特别优选为氨磺酰氨基。
R2表示的“－OC(＝O)Rx”优选为甲酰氧基或(C1－C6烷基)羰基氧基，更优选为甲酰氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，特别优选为甲酰氧基。
R2表示的“－OC(＝O)ORx”优选为羧基氧基或(C1－C6烷氧基)羰基氧基，更优选为羧基氧基、甲氧基羰基氧基或乙氧基羰基氧基，特别优选为羧基氧基。
R2表示的“－OC(＝O)N(Rx)(Ry)”优选为氨基甲酰基氧基(－OC(＝O)NH2)或者二或单(C1－C6烷基)氨基甲酰基氧基，更优选为氨基甲酰基氧基、甲基氨基甲酰基氧基或二甲基氨基甲酰基氧基，特别优选为氨基甲酰基氧基。
R2表示的“－SRx”优选为巯基或(C1－C6烷基)硫基，更优选为巯基、甲基硫基或乙基硫基，特别优选为巯基。
R2表示的“－S(＝O)2Rx”优选为(C1－C6烷基)磺酰基，更优选为甲基磺酰基或乙基磺酰基，特别优选为甲基磺酰基。
R2表示的“－S(＝O)2ORx”优选为磺基(－S(＝O)2OH)或(C1－C6烷氧基)磺酰基，更优选为磺基、甲氧基磺酰基或乙氧基磺酰基，特别优选为磺基。
在R2表示的“可以被Rb取代的C1－C6烷基”中，“C1－C6烷基”优选为C1－C4烷基，更优选为甲基或乙基，特别优选为甲基。
在R2表示的“可以被Rb取代的C1－C6烷基”中，Rb优选为羟基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基或4～10元的饱和杂环式基团，更优选为羟基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基、或者具有1～3个选自N和O中的杂原子的单环式的5～6元的饱和杂环式基团，特别优选为羟基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基、或者吗啉代基。Rb的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为1个。
在R2表示的“可以被Rb取代的C2－C6烯基”中，“C2－C6烯基”优选为C2－C4烯基，特别优选为乙烯基。
在R2表示的“可以被Rb取代的C2－C6烯基”中，Rb优选为卤原子。Rb的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为无取代。
在R2表示的“可以被Rb取代的C2－C6炔基”中，“C2－C6炔基”优选为C2－C4炔基，特别优选为乙炔基。
在R2表示的“可以被Rb取代的C2－C6炔基”中，Rb优选为卤原子。Rb的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为无取代。
在R2表示的“可以被Rb取代的C1－C6烷氧基”中，“C1－C6烷氧基”优选为C1－C4烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，特别优选为甲氧基。
在R2表示的“可以被Rb取代的C1－C6烷氧基”中，Rb优选为卤原子。Rb的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为无取代。
在R2表示的“可以被Rc取代的C3－C10环烷基”中，“C3－C10环烷基”优选为C4－C7环烷基，更优选为C5－C7环烷基，进一步优选为环戊基或环己基，特别优选为环己基。
在R2表示的“可以被Rc取代的C3－C10环烷基”中，Rc优选为卤原子。Rc的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为无取代。
在R2表示的“可以被Rc取代的C6－C14芳香族烃基”中，“C6－C14芳香族烃基”优选为C6－C10芳香族烃基，更优选为苯基或萘基，特别优选为苯基。
在R2表示的“可以被Rc取代的C6－C14芳香族烃基”中，Rc优选为卤原子。Rc的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为无取代。
在R2表示的“可以被Rc取代的4～10元的饱和杂环式基团”中，“4～10元的饱和杂环式基团”优选为具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式或多环式的4～10元的饱和杂环式基团，更优选为具有1～3个选自N和O中的杂原子的单环式的4～7元的饱和杂环式基团，进一步优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基、高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，特别优选为吗啉代基。
在R2表示的“可以被Rc取代的4～10元的饱和杂环式基团”中， Rc优选为卤原子。Rc的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为无取代。
在R2表示的“可以被Rc取代的4～10元的不饱和杂环式基团”中，“4～10元的不饱和杂环式基团”优选为具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式或多环式的4～10元的不饱和杂环式基团，更优选为具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式的4～7元的不饱和杂环式基团，更优选为具有1～3个N的单环式的5～6元的完全不饱和杂环式基团，进一步优选为咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，更优选为吡唑基，特别优选为1H－吡唑基。
在R2表示的“可以被Rc取代的4～10元的不饱和杂环式基团”中，Rc优选为卤原子或C1－C6烷基，特别优选为C1－C6烷基。Rc的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为无取代或1个。
本发明中的R2优选为氢原子、氰基、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、或者可以被Rc取代的具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式的4～7元的不饱和杂环式基团，
更优选为氢原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲酰基；二或单(C1－C6烷基)氨基甲酰基；可以被选自羟基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基或4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3个N的单环式的5～6元的完全不饱和杂环式基团，
更优选为氢原子；氰基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的吡唑基，
特别优选为氢原子。
在本发明的式(I)所示的化合物中，R3为卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基或C1－C6烷氧基。
本发明中的R3优选为卤原子或C1－C6烷基，特别优选为卤原子。
本发明中的R3的数量的m优选为0～2个，更优选为0～1个，特别优选为0个、即无取代。
在本发明的式(I)所示的化合物中，R4为可以被Rb取代的C2－C6烯基、或者可以被Rb取代的C2－C6炔基。
在R4表示的“可以被Rb取代的C2－C6烯基”中，“C2－C6烯基”优选为C2－C4烯基，更优选为乙烯基、烯丙基、1－丙烯基、1－甲基乙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基或3－丁烯基，更优选为乙烯基或1－丙烯基，特别优选为乙烯基。
在R4表示的“可以被Rb取代的C2－C6烯基”中，Rb优选为卤原子、氨基、C1－C6烷氧基或者二或单(C1－C6烷基)氨基，更优选为卤原子或C1－C6烷氧基，特别优选为卤原子。Rb的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为无取代。
R4表示的“可以被Rb取代的C2－C6炔基”优选为C2－C4炔基，更优选为乙炔基、1－丙炔基或1－丁炔基，更优选为乙炔基或1－丙炔基，特别优选为乙炔基。
在R4表示的“可以被Rb取代的C2－C6炔基”中，Rb优选为卤原子、氨基、C1－C6烷氧基或者二或单(C1－C6烷基)氨基，更优选为卤原子或C1－C6烷氧基，特别优选为卤原子。Rb的数量没有特别限制，为0个、即为无取代，或优选为1～3个，特别优选为无取代。
本发明中的R4优选为C2－C6烯基或C2－C6炔基，更优选为C2－C4烯基或C2－C4炔基，更优选为乙烯基、1－丙烯基、乙炔基或1－丙炔基，更优选为乙烯基或乙炔基，特别优选为乙烯基。
本发明中的n优选为0～1个，特别优选为1个。
在本发明的式(I)所示的化合物中，
式(I)中，作为上述结构的具体的结构，优选以下的(1)～(7)的结构。
其中，更优选(1)、(3)、(5)、(6)，更优选(1)、(3)，特别优选(3)。
作为优选的本发明化合物，为以下的化合物：R1为可以被Ra取代的C4－C10环烯基、可以被Ra取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被Ra取代的具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式或多环式的4～10元的不饱和杂环式基团；
R2为氢原子、氰基、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、或者可以被Rc取代的具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式的4～7元的不饱和杂环式基团；
m为0，n为0或1，R4为C2－C6烯基或C2－C6炔基；
Ra为卤原子、羟基、氰基、硝基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－C(＝O)SRx、－C(＝S)ORx、－C(＝O)ON(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－N(Rx)－ORy、＝NRx、＝N－ORx、－OC(＝O)Rx、－OC(＝S)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－OC(＝S)ORx、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、－S(＝O)2N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被 Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10环烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被Rc取代的4～10元的饱和或不饱和杂环式基团；
Rb为卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基、或者4～10元的饱和或不饱和杂环式基团；
Rc为卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚氨基、N－氧化物基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C1－C6烷氧基或者二或单(C1－C6烷基)氨基；
Rx、Ry和Rz相同或不同地为氢原子、C1－C6烷基、C1－C6卤烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C3－C10环烷基、C6－C14芳香族烃基、或者4～10元的饱和或不饱和杂环式基团。
更优选以下的化合物：R1为可以被Ra取代的C5－C7环烯基、可以被Ra取代的C6－C10芳香族烃基、或者可以被Ra取代的具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式的4～7元的不饱和杂环式基团；
R2为氢原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲酰基；二或单(C1－C6烷基)氨基甲酰基；可以被选自羟基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基或4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3个N的单环式的5～6元的完全不饱和杂环式基团；
m为0，n为0或1，R4为C2－C6烯基，
式(I)中，上述的结构为以下的任一种结构；
Ra为卤原子、羟基、氰基、硝基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－C(＝O)SRx、－C(＝S)ORx、－C(＝O)ON(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－N(Rx)－ORy、＝NRx、＝N－ORx、－OC(＝O)Rx、－OC(＝S)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－OC(＝S)ORx、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、－S(＝O)2N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10环烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被Rc取代的4～10元的饱和或不饱和杂环式基团；
Rb为卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基、或者4～10元的饱和或不饱和杂环式基团；
Rc为卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚氨基、N－氧化物基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C1－C6烷氧基或者二或单(C1－C6烷基)氨基；
Rx、Ry和Rz相同或不同地为氢原子、C1－C6烷基、C1－C6卤烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C3－C10环烷基、C6－C14芳香族烃基、或者4～10元的饱和或不饱和杂环式基团。
更优选以下的化合物：R1为可以被Ra取代的环戊烯基、环己烯基、苯基、呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、二氢吡喃基、二氢呋喃基或4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基；
R2为氢原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲酰基；二或单(C1－C6烷基)氨基甲酰基；可以被选自羟基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基或4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3个N的单环式的5～6元的完全不饱和杂环式基团；
m为0，n为0或1，R4为C2－C6烯基，
式(I)中，上述的结构为以下的任一种结构；
Ra为卤原子、羟基、氰基、硝基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－C(＝O)SRx、－C(＝S)ORx、－C(＝O)ON(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－N(Rx)－ORy、＝NRx、＝N－ORx、－OC(＝O)Rx、－OC(＝S)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－OC(＝S)ORx、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、－S(＝O)2N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10环烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被Rc取代的4～10元的饱和或不饱和杂环式基团；
Rb为卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基、或者4～10元的饱和或不饱和杂环式基团；
Rc为卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚氨基、N－氧化物基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C1－C6烷氧基或者二或单(C1－C6烷基)氨基；
Rx、Ry和Rz相同或不同地为氢原子、C1－C6烷基、C1－C6卤烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C3－C10环烷基、C6－C14芳香族烃基、或者4～10元的饱和或不饱和杂环式基团。
更优选以下的化合物：R1为可以被选自卤原子、氨基、羟基、氧 代基、N－氧化物基、甲酰基、C1－C6烷基(可以被选自羟基和二或单(C1－C6烷基)氨基中的基团取代)、C1－C6烷氧基(可以被卤原子取代)和4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的环戊烯基、环己烯基、苯基、呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、二氢吡喃基、二氢呋喃基或4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基；
R2为氢原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲酰基；二或单(C1－C6烷基)氨基甲酰基；可以被选自羟基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基或4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3个N的单环式的5～6元的完全不饱和杂环式基团；
m为0，n为0或1，R4为C2－C6烯基，
式(I)中，上述的结构为以下的任一种结构。
特别优选以下的化合物：R1为环戊烯基；环己烯基；苯基；可以被选自甲酰基和C1－C6烷基(可以被选自羟基和二或单(C1－C6烷基)氨基中的基团取代)中的基团取代的呋喃基；可以被选自C1－C6烷基和4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的1H－吡唑基；噻唑基；噁唑基；异噁唑基；1,3,4－噻二唑基；1,2,4－噁二唑基；可以被C1－C6烷基取代的1,3,4－噁二唑基；可以被选自卤原子、氨基、羟基、N－氧化物基、C1－C6烷基(可以被羟基取代)和C1－C6烷氧基(可以被卤原子取代)中的基团取代的吡啶基；二氢吡喃基；二氢呋喃基；或者可以被选自氧代基和C1－C6烷基中的基团取代的4,5－二氢－ 1,3,4－噁二唑基；
R2为氢原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲酰基；二或单(C1－C6烷基)氨基甲酰基；可以被选自羟基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基或4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3个N的单环式的5～6元的完全不饱和杂环式基团；
m为0，n为0或1，R4为C2－C6烯基，
式(I)中，上述的结构为以下的任一种结构。
作为优选的本发明化合物，具体而言，可以例示以下的化合物：
(1)N－(3－(3－苯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物1)
(2)N－(3－(3－(1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物3)
(3)N－(3－(3－(2－甲氧基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物6)
(4)N－(3－(3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物12)
(5)N－(3－(3－(4－(羟基甲基)呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物14)
(6)N－(3－(3－(2,5－二氢呋喃－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物34)
(7)N－(3－(3－(噁唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物48)
(8)N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物49)
(9)(S)－N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物55)
(10)N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环戊－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物57)
(11)(S)－N－(3－(3－(异噁唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物59)。
下面，对本发明的化合物的制造方法进行说明。
本发明的式(I)所示的化合物例如可以使用下述制造方法A～E进行制造。
＜制造方法A＞
[式中，L1、L2、L3相同或不同地表示离去基团，P1、P2表示保护基，其它符号与上述的意义相同]
(第1工序)
本工序为在式1表示的化合物的L2为具有卤素等离去基团的情况下，通过使其与市售品或者能够利用公知的方法制造的芳基硼酸或芳基硼酸酯、不饱和杂环－硼酸或不饱和杂环－硼酸酯进行偶联反应而得到式2所示的化合物的方法。
本工序可以按照通常公知的方法(例如，Chemical Reviews，Vol.95，p.2457，1995)而进行，例如，可以在过渡金属催化剂和碱存在下，在对反应不产生不良影响的溶剂中实施。
作为芳基硼酸或芳基硼酸酯、不饱和杂环－硼酸或不饱和杂环－硼酸酯，其使用量相对于式1所示的化合物(1摩尔)，可以使用1～10当量，优选为1～3当量。
作为过渡金属催化剂，例如可使用钯催化剂(例如乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯等)、镍催化剂(例如氯化镍等)等，根据需要可以添加配体(例如三苯基膦、三叔丁基膦等)，将金属氧化物(例如氧化铜、氧化银等)等用作共催化剂。过渡金属催化剂的使用量因催化剂的种类而不同，相对于式1所示的化合物(1摩尔)，通常为约0.0001～1摩尔，优选为约0.01～0.5摩尔左右，配体的使用量相对于式1所示的化合物(1摩尔)，通常为约0.0001～4摩尔，优选为约0.01～2摩尔左右，共催化剂的使用量相对于式1所示的化合物(1摩尔)，通常为约0.0001～4摩尔，优选为约0.01～2摩尔左右。
作为碱，可列举例如：有机胺类(例如三甲基胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺、N－甲基吗啉、1,8－二氮杂双环[5,4,0]十一碳－7－烯、吡啶、N,N－二甲基苯胺等)、碱金属盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属氢化物(例如氢化钾、氢化钠等)、碱金属醇盐、(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等)、二硅基氨基碱金属(例如二硅基氨基锂、二硅基氨基钠、二硅基氨基钾等)等。碱的使用量相对于式1所示的化合物(1摩尔)，通常为0.1～10摩尔，优选为约1～5摩尔左右。
作为溶剂，只要对反应不产生不良影响即可，可列举例如：烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、醚类(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、醇类(例如甲醇、乙醇等)、非质子性极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)、水或它们的混合物等。
反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂的沸腾的温度，优选为0℃～150℃。
这样得到的式2所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第2工序)
本工序为使式2所示的化合物与市售品或者能够利用公知的方法制造的式3所示的化合物进行偶联反应而得到式4所示的化合物的方法。本工序可以通过与第1工序同样的方法来进行。
(第3工序)
本工序为将式4所示的化合物进行卤化而得到式5所示的化合物的方法。卤化例如可以通过使用氟、氯、溴、碘等的方法、使用N－氯琥珀酰胺、N－溴琥珀酰胺、N－碘琥珀酰胺的方法而进行。在本反应中，优选使用N－氯琥珀酰胺、N－溴琥珀酰胺、N－碘琥珀酰胺等的方法。
相对于式4所示的化合物(1摩尔)，可以使用1～10当量N－氯琥珀酰胺、N－溴琥珀酰胺、N－碘琥珀酰胺等，优选为1～3当量。
作为溶剂，只要对反应不产生不良影响即可，可列举例如：烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、醚类(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、醇类(例如甲醇、乙醇等)、非质子性极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)、水或它们的混合物等。
反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂的沸腾的温度，优选为0℃～100℃。
这样得到的式5所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第4工序)
本工序为由式5所示的化合物导入保护基而得到式6所示的化合物的方法。作为保护的方法，可以通过通常公知的方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley&Sons(1981年)中记载的方法或者以其为基准的方法而进行。在本反应中，优选甲苯磺酸基、苯磺酸基、甲烷磺酸基、2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲氧基甲基、三甲基等。
本反应的保护基化剂可列举例如甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、2－(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷、氯(甲氧基)甲烷、三苯甲基氯等。这些保护基化剂的使用量相对于式5所示的化合物(1摩尔)通常为约1～100摩尔，优选为约1～10摩尔左右。
作为碱，可列举例如：有机胺类(例如三甲基胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺、N－甲基吗啉、1,8－二氮杂双环[5,4,0]十一碳－7－烯、吡啶、N,N－二甲基苯胺等)、碱金属盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属氢化物(例如氢化钾、氢化钠等)、碱金属醇盐、(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等)、二硅基氨基碱金属(例如二硅基氨基锂、二硅基氨基钠、二硅基氨基钾等)等。碱的使用量相对于式5所示的化合物(1摩尔)通常为0.1～100摩尔，优选为约1～10摩尔左右。
作为溶剂，只要对反应不产生不良影响即可，可列举例如：烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、醚类(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、醇类(例如甲醇、乙醇等)、非质子性极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)、水或它们的混合物等。
反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂的沸腾的温度，优选为0℃～100℃。
这样得到的式6所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第5工序)
本工序为通过使式6所示的化合物与市售品或者能够利用公知的方法制造的芳基硼酸或芳基硼酸酯、不饱和杂环－硼酸或不饱和杂环－硼酸酯进行偶联反应、或者通过使式6所示的化合物与市售品或者能够利用公知的方法制造的有机锡化合物进行偶联反应而得到式7所示的化合物的方法。
本工序可以通过与第1工序同样的方法而进行。
(第6工序)
本工序为将式7所示的化合物的保护基P2进行脱保护而得到式8所示的化合物的方法。作为脱保护的方法，可以通过通常公知的方法，例如Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene，John Wiley&Sons(1981年)中记载的方法或者以其为基准的方法而进行。
作为保护基，可例示对甲苯磺酸基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基 等。例如，在使用对甲苯磺酸基作为保护基的情况下，优选使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、四丁基氟化铵等，相对于式7所示的化合物(1摩尔)，使用量通常为0.5～100摩尔，优选为约1～10摩尔左右。
另外，在保护基P2使用三甲基甲硅烷基乙氧基甲基或三苯甲基的情况下，优选使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、四丁基氟化铵、酸(例如盐酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸等)等，相对于式7所示的化合物(1摩尔)，使用量通常为0.5～100摩尔，优选为约1～10摩尔左右。
作为用于反应的溶剂，只要对反应不产生不良影响即可，例如可使用醇类(例如甲醇等)、烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、醚类(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、非质子性极性溶剂(例如N,N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)或它们的混合物。
反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂的沸腾的温度，优选为0℃～100℃。
这样得到的化合物8可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第7工序)
本工序为将式8所示的化合物的氨基的保护基进行脱保护而得到式9所示的化合物的方法。作为脱保护的方法，可以通过通常公知的方法，例如Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley&Sons(1981年)中记载的方法或者以其为基准的方法来进行。
作为保护基，可例示叔丁基氧基羰基等。例如，在使用叔丁基氧基羰基作为保护基的情况下，优选在酸性条件下进行脱保护，作为酸，可列举盐酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、甲苯磺酰酸等。相对于式8所示的化合物(1摩尔)，酸的使用量优选为约1～100当量。
作为用于反应的溶剂，只要对反应不产生不良影响即可，例如可使用醇类(例如甲醇等)、烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、 醚类(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、非质子性极性溶剂(例如N,N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)或它们的混合物。
反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0～100℃，优选为0～50℃。
这样得到的式9所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第8工序)
本工序为通过式9所示的化合物的氨基与R4－COOH所示的羧酸、或者R4－C(＝O)－L(L表示氯原子或溴原子)所示的酰卤的酰胺化反应而得到本发明的式(I)所示的化合物的方法。
在使用R4－COOH所示的羧酸的情况下，在缩合剂存在下，相对于式9所示的化合物(1摩尔)，羧酸通常使用0.5～10摩尔，优选约1～5摩尔左右。其中，该羧酸为市售品或者能够按照公知的方法而制造。
作为缩合剂，可列举：N,N’－二环己基碳化二亚胺(DCC)、N,N’－二异丙基碳化二亚胺(DIC)、1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、苯并三唑－1－基－氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑－1－基－氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、7－氮杂苯并三唑－1－基氧基三吡咯烷基磷鎓磷酸盐(PyAOP)、溴代三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(BroP)、氯代三(吡咯烷－1－基)磷鎓六氟磷酸盐(PyCroP)、3－(二乙氧基磷酰氧基)－1,2,3－苯并三嗪－4(3H)－酮(DEPBT)、O－(苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、4－(5,6－二甲氧基－1,3,5－三嗪－2－基)－4－甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)等，作为此时的添加剂，可列举1－羟基苯并三唑(HOBt)、1－羟基－7－氮杂苯并三唑(HOAt)、N－羟基琥珀酰胺(HOSu)等。相对于式9所示的化合物(1摩尔)，这些物质的使用量通常为1～100摩尔，优选为约1～10摩尔左右。
另外，根据需要可以添加碱。作为碱，可列举例如：有机胺类(例如三甲基胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺、N－甲基吗啉、1,8－二氮 杂双环[5,4,0]十一碳－7－烯、吡啶、N,N－二甲基苯胺等)、碱金属盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属氢化物(例如氢化钾、氢化钠等)、碱金属醇盐、(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等)等。相对于式9所示的化合物(1摩尔)，碱的使用量通常为1～100摩尔，优选为约1～10摩尔左右。
作为用于反应的溶剂，只要对反应不产生不良影响即可，例如可使用醇类(例如甲醇等)、烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、醚类(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、非质子性极性溶剂(例如N,N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)或它们的混合物。
反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂的沸腾的温度，优选为0℃～100℃。
在使用R4－C(＝O)－L(L表示氯原子或溴原子)所示的酰卤的情况下，相对于式9所示的化合物(1摩尔)，酰卤通常使用0.5～10摩尔，优选约1～5摩尔左右。予以说明，该酰卤为市售品或者能够按照公知的方法而制造。
另外，根据需要可以添加碱。作为碱，可列举例如：有机胺类(例如三甲基胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺、N－甲基吗啉、1,8－二氮杂双环[5,4,0]十一碳－7－烯、吡啶、N,N－二甲基苯胺等)、碱金属盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属氢化物(例如氢化钾、氢化钠等)、碱金属醇盐、(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等)等。相对于式9所示的化合物(1摩尔)，碱的使用量通常为1～100摩尔，优选为约1～10摩尔左右。
作为用于反应的溶剂，只要对反应不产生不良影响即可，例如可使用醇类(例如甲醇等)、烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、醚类(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、非质子性极性溶剂(例如N,N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)或它们的混合 物。
反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂的沸腾的温度，优选为0℃～100℃。
这样得到的本发明的式(I)所示的化合物可以通过公知的分离精制方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂萃取、再沉淀、色谱法等进行分离精制。
另外，在制造方法A中，虽然依次进行“连结氮杂吲哚骨架和式3所示的化合物”、“将R1导入氮杂吲哚骨架”、“P1的脱保护和－C(＝O)－R4的导入”，但该顺序可以更改。即，也可以按“将R1导入氮杂吲哚骨架”、“连结氮杂吲哚骨架和式3所示的化合物”、“P1的脱保护和－C(＝O)－R4的导入”的顺序合成。具体而言，可以由式2所示的化合物按第3工序、第4工序、第5工序、第2工序的顺序经过各工序导向式7所示的化合物。各工序的条件与上述的条件相同。此外，也可以按“连结氮杂吲哚骨架和式3所示的化合物”、“P1的脱保护和－C(＝O)－R4的导入”、“将R1导入氮杂吲哚骨架”的顺序合成。即，可以由式6所示的化合物按第7工序、第8工序、第5工序、第6工序的顺序经过各工序导向本发明的式(I)所示的化合物。
另外，在制造方法A的适当的中间体中，可以将R2所示的1个取代基变换为其它的R2所示的取代基。例如，可以从甲酰基变换为被二或单烷基氨基取代的甲基、从甲酰基变换为羟基甲基、从酯基变换为羧基、以及从酯基变换为酰胺基。取代基的变换不限于上述的变换，也包含公知文献等中所记载的变换。在制造方法B中表示从式7所示的化合物向式8所示的化合物中的取代基R2的变换，在制造方法C、D中表示从式8所示的化合物向式9所示的化合物中的取代基R2的变换。R2的变换不限于它们的中间体，可以适当进行。
另外，在制造方法A的第5工序中，表示将R1导入氮杂吲哚骨架的方法。也可以取代该方法，由甲酰基诱导R1。该方法示于制造方法E中。
＜制造方法B＞
制造方法B为在式7所示的化合物向式8所示的化合物中经过取 代基R2的变换而得到本发明的式(I)所示的化合物的方法。
该制造方法中的取代基的变换为从甲酰基变换为被二或单烷基氨基取代的甲基。式7－1所示的化合物为式7所示的化合物中的R2为甲酰基的化合物。取代基R1a为R1中所定义的取代基中的、在取代基Rx上不具有甲酰基的取代基。取代基R2a表示R2中所定义的取代基中的、被二或单烷基氨基取代的甲基。其它符号与上述意义相同。
(第9工序)
本工序为通过由式7－1所示的化合物使用还原反应变换为羟基甲基而得到式10所示的化合物的方法。
作为还原剂，可列举例如：碱金属氢化物(例如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂等)、金属氢配位化合物(例如氢化双(2－甲氧基乙氧基)铝钠、氢化二异丁基铝等)、硼烷配位化合物(硼烷四氢呋喃配位化合物、硼烷吡啶配位化合物等)等。相对于式7－1所示的化合物(1摩尔)，还原剂的使用量通常为约0.1～100摩尔，优选为约1～10摩尔左右。
作为溶剂，只要对反应不产生不良影响即可，可列举例如：烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、醚类(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、 醇类(例如甲醇、乙醇等)、非质子性极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)、水或它们的混合物等。
反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂的沸腾的温度，优选为0℃～100℃。
这样得到的式10所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第10工序)
本工序为通过由式10所示的化合物进行光延反应而得到式11所示的化合物的方法。
作为光延试剂，可使用二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基偶氮二羧酸酯等。相对于式10所示的化合物(1摩尔)，光延试剂的使用量通常为约1～100摩尔，优选为约1～10摩尔左右。
作为膦试剂，可使用三苯基膦、三丁基膦、三呋喃基膦等。相对于式10所示的化合物(1摩尔)，膦试剂的使用量通常为约1～100摩尔，优选为约1～10摩尔左右。
作为溶剂，只要对反应不产生不良影响即可，可列举例如：烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、醚类(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、醇类(例如甲醇、乙醇等)、非质子性极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)、水或它们的混合物等。
反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂的沸腾的温度，优选为0℃～100℃。
这样得到的式11所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第11工序)
本工序为由式7－1所示的化合物使用市售品、或者利用自身公知的方法得到的胺类和还原剂、通过还原性氨基化反应而得到式11所示的化合物的方法。
作为还原剂，可使用硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化双(2－甲氧基乙氧基)铝钠、硼烷四氢呋喃配位化合物、氢化二异丁基铝等金属氢化物等。根据需要， 可以添加盐酸、氢溴酸等无机酸、乙酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有机酸、四氯化钛、三氟甲烷磺酸镱等路易斯酸而使用。相对于式7－1所示的化合物(1摩尔)，还原剂的使用量通常为0.5～100摩尔，优选为约0.5～10摩尔左右。相对于式7－1所示的化合物(1摩尔)，酸的使用量通常为0.5～100摩尔，优选为约1～10摩尔左右。
作为溶剂，只要对反应不产生不良影响即可，可列举例如：烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、醚类(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、醇类(例如甲醇、乙醇等)、非质子性极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)、水或它们的混合物等。
反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂的沸腾的温度，优选为0℃～100℃。
这样得到的式11所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第12工序)
本工序为将式11所示的化合物的保护基P2进行脱保护而得到式8－1所示的化合物的方法。本工序可以通过与第6工序同样的方法来进行。
这样得到的式8－1所示的化合物可以与制造方法A的从式8所示的化合物导向本发明的式(I)所示的化合物同样进行，得到本发明的式(I)所示的化合物。
＜制造方法C＞
制造方法C为经过从式8所示的化合物向式9所示的化合物中的取代基R2的变换而得到本发明的式(I)所示的化合物的方法。
取代基的变换为从甲酰基变换为被二或单烷基氨基取代的甲基以及从甲酰基变换为羟基甲基。式8－2所示的化合物为式8所示的化合物中的R2为甲酰基的化合物。取代基R2b为R2中所定义的取代基中的羟基甲基或者被二或单烷基氨基取代的甲基。其它符号与上述意义相同。
(第13工序)
本工序为通过将式8－2所示的化合物的甲酰基使用还原反应变换为羟基甲基而得到式12－1所示的化合物的方法。本工序可以通过与第9工序同样的方法来进行。
(第14工序)
本工序为通过由式12－1所示的化合物使用光延反应而得到式13－1所示的化合物的方法。本工序可以通过与第10工序同样的方法来进行。
(第15工序)
本工序为将式12－1所示的化合物或者式13－1所示的化合物的 氨基的保护基进行脱保护而得到式9－2所示的化合物的方法。本工序可以通过与第7工序同样的方法来进行。
这样得到的式9－2所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
这样得到的式9－2所示的化合物可以与制造方法A的从式9所示的化合物导向本发明的式(I)所示的化合物同样进行，得到本发明的式(I)所示的化合物。
＜制造方法D＞
制造方法D为经过从式8所示的化合物向式9所示的化合物中的取代基R2的变换而得到本发明的式(I)所示的化合物的方法。
式8－3所示的化合物为式8所示的化合物中的R2为酯基C(＝O)ORx所示的化合物。取代基的变换为从酯基变换为羧基和酰胺基。取代基R2c为R2中所定义的取代基中的羧基或者－C(＝O)－N(Rx)(Ry)所示的基。其它符号与上述意义相同。
(第16工序)
本工序为将式8－3所示的化合物在碱性条件下通过水解反应而得到式12－2所示的化合物的方法。
作为碱，优选使用碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，相对于式8－3所示的化合物(1摩尔)，使用量通常为0.5～100摩尔，优选为约1～10摩尔左右。
作为溶剂，只要对反应不产生不良影响即可，例如可以将水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4－二噁烷、N,N－二甲基甲酰胺等单一或混合使用。反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂的沸腾的温度，优选为0℃～100℃。这样得到的式12－2所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第17工序)
本工序为由式12－2所示的化合物与胺进行酰胺化反应而得到式13－2所示的化合物的方法。
酰胺化的方法可以利用以往公知的方法而进行，可例示式12－2所示的化合物与对应的胺在缩合剂的存在下进行反应的方法。(参照《ペプチド合成の基礎と実験》(泉屋信夫等，丸善株式会社，1983年))。这样得到的式13－2所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第18工序)
本工序为将式12－2所示的化合物或者式13－2所示的化合物的氨基的保护基进行脱保护而得到式9－3所示的化合物的方法。本工序可以通过与第7工序同样的方法来进行。这样得到的式9－3所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
＜制造方法E＞
制造方法E为由具有甲酰基作为氮杂吲哚的取代基的式14所示的化合物经过甲酰基的变换导向具有R1的式7－2所示的化合物的方法。R1b为R1所示的取代基中的噁唑－5－基、4－甲基－5－氧代－4,5－二氢－1,3,4－噁二唑－2－基、1,3,4－噁二唑－2－基、或者1,2,4－噁二唑－5－基所示的基团。式14所示的化合物可以由市售的4－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛等经过第2工序和第4工序而得到。其它符号与上述意义相同。
(第19工序)
本工序为在碱性条件下使式14所示的化合物与对甲苯磺酰甲基异 腈作用而构建噁唑环，得到式7－2所示的化合物的方法。
相对于式14所示的化合物(1摩尔)，对甲苯磺酰甲基异腈的使用量通常为1～100摩尔，优选为约1～10摩尔左右。
作为碱，有机碱、无机碱均可以使用。作为有机碱，可以例示二环己基胺、二异丙基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺等烷基胺、N,N－二甲基苯胺等烷基苯胺、哌啶、吡咯烷、2,2,6,6－四甲基哌啶、吗啉、哌嗪、咪唑、1－乙基哌啶、4－甲基吗啉、1－甲基吡咯烷、1、4－二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8－二氮杂双环[5.4.0]－7－十一碳烯等杂环状胺、苄基三乙基氯化铵、甲基三辛基氯化铵等季铵盐或N,N,N’,N’－四甲基乙二胺等二胺类等。另外，作为无机碱，可列举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。相对于式14所示的化合物(1摩尔)，碱的使用量通常为0.5～10摩尔，优选为约1～5摩尔左右。
作为反应所使用的溶剂，只要对反应不产生不良影响即可，例如可使用醇类(例如甲醇等)、烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、醚类(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、非质子性极性溶剂(例如N,N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)或它们的混合物。
反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂的沸腾的温度，优选为0℃～100℃。
这样得到的式7－2所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第20工序)
本工序为通过使式14所示的化合物进行氧化反应而得到式15所示的化合物的方法。
作为氧化方法，可以通过通常公知的方法，例如日本化学会编《第5版実験化学講座17有機化合物の合成V酸化反応》(2005年)中记载的方法或者以其为基准的方法来进行。在本反应中，优选使用Pinnick氧化(例如Tetrahedron1981，37，2091)。
这样得到的式15所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行 分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第21工序)
本工序为通过式15所示的化合物与市售品或者能够利用公知的方法制造的联氨类的脱水缩合反应而得到式16所示的化合物的方法。作为本工序中所使用的肼类，可列举例如肼一水合物、甲酰基肼等。本工序可以使用通常所使用的缩合剂按照公知的方法得到式16所示的化合物。
本工序可以通过与第8工序同样的方法来进行。
这样得到的式16所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第22工序)
本工序为将式16所示的化合物的酰基酰肼基变换为1,3,4－噁二唑环而得到式7－2所示的化合物的方法。
本工序可以按照通常公知的方法(例如，J.Med.Chem,Vol.34,p.2060，1991,Tetrahedron Letters,vol.49,p.879,2008,J.Med.Chem.,vol.52,p.6270,2009)而进行。例如，可以通过使原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三乙酯、酸酐、乙酰氯等与式16所示的化合物进行反应来合成，相对于式16所示的化合物(1摩尔)，使用量通常为1～100摩尔，优选为约1～10摩尔左右。
根据需要，可以添加盐酸、氢溴酸等无机酸、乙酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有机酸等路易斯酸而使用。相对于化合物16(1摩尔)，酸的使用量通常为0.01～100摩尔，优选为约0.05～10摩尔左右。
作为用于反应的溶剂，只要对反应不产生不良影响即可，例如可使用醇类(例如甲醇等)、烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈等)、醚类(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、非质子性极性溶剂(例如N,N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)或它们的混合物。这样得到的式7－2所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第23工序)
本工序可以通过与第14工序同样的方法来进行。
这样得到的式17所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第24工序)
本工序为将式17所示的化合物的酰胺基变换为1,2,4－噁二唑环而得到式7－2所示的化合物的方法。
本工序可以通过与第22工序同样的方法来进行。
这样得到的式7－2所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第25工序)
本工序为将式16所示的化合物的酰基酰肼基变换为1,3,4－噁二唑酮环而得到式18所示的化合物的方法。例如，可以通过使羰基咪唑、碳酰氯等与式16所示的化合物进行反应来合成。
本工序可以通过与第22工序同样的方法来进行。
这样得到的式18所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
(第26工序)
本工序为在碱存在下将式18所示的化合物通过烷基化反应而得到式7－2所示的化合物的方法。
烷基化的方法可以利用以往公知的方法而进行。
这样得到的式7－2所示的化合物可以利用公知的分离精制方法进行分离精制或不进行分离精制而交付于下一工序。
如以上那样得到的式7－2所示的化合物可以与制造方法A的由式7所示的化合物得到本发明的式(I)所示的化合物的方法同样地进行，导向本发明的式(I)所示的化合物。
本发明化合物可以通过通常的分离方法容易地进行分离精制。作为上述的方法，可以例示例如溶剂萃取、再结晶、分取用反相高效液相色谱法、柱色谱法、分取薄层色谱法等。
在本发明化合物具有光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体、互变异构体等异构体的情况下，任一种异构体或混合物均包含在本发明化合物中。例如，在本发明化合物中存在光学异构体的 情况下，从外消旋体中分出的光学异构体也包含在本发明化合物中。
本发明化合物或其盐可以为结晶，晶形无论是单一的还是多形混合物，均包含在本发明化合物或其盐中。结晶可以通过适用自身公知的结晶化法进行结晶化来制造。本发明化合物或其盐无论是溶剂合物(例如水合物等)还是无溶剂合物，均包含在本发明化合物或其盐中。用同位元素(例如氘、3H、13C、14C、35S、125I等)等所标记的化合物也包含在本发明化合物或其盐。
本发明化合物或其盐的前药是指在生物体内的生理条件下通过利用酶或胃酸等的反应而变换为本发明化合物或其盐的化合物，即，由酶引起氧化、还原、水解等而变化为本发明化合物或其盐的化合物、由胃酸等引起水解等而变成本发明化合物或其盐的化合物。另外、本发明化合物或其盐的前药可以是在广川书店1990年发行的《医薬品の開発》第7卷分子设计163页至198页中所记载的生理的条件下变成本发明化合物或其盐的物质。
所谓本发明化合物的盐，只要是药学上所允许的盐就没有特别限制，是指有机化学的领域中所使用的惯用的盐，可以列举例如：具有羧基时的该羧基中的碱加成盐或具有氨基或碱性的杂环式基团时的该氨基或碱性杂环式基团中的酸加成盐的盐类。
作为该碱加成盐，可列举例如钠盐、钾盐等碱金属盐；例如钙盐、镁盐等碱土金属盐；例如铵盐；例如三甲基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N,N’－二苄基乙二胺盐等有机胺盐等。
作为该酸加成盐，可列举例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐；例如乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐；例如甲烷磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。
本发明化合物或其盐与JAK1、JAK2相比，对于JAK3具有选择性抑制活性。另外，本发明化合物或其盐具有对人PBMC的优异的增殖抑制作用。本发明化合物或其盐通过其优异的JAK3抑制活性，作为用于JAK3参与的疾病的预防或治疗的医药是有用的。另外，通过对JAK3的优异的选择性，作为轻减了起因于JAK1及JAK2的副作用(脂 质上升、贫血、中性粒细胞减少、免疫抑制等)的医药是有用的。所谓“JAK3参与的疾病”，可列举通过使JAK3的功能缺陷、抑制和/或阻碍而发病率降低、症状缓解、缓和、和/或完全治愈的疾病。作为这种疾病，可以例示例如自身免疫疾病(类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎-皮肌炎、斯耶格伦综合征、白塞氏病等)、过敏疾病(支气管哮喘、过敏性鼻炎-花粉症、特应性皮炎、食物过敏、过敏反应、药物过敏、荨麻疹、结膜炎等)、神经系统的疾病(多发性硬化症、阿尔茨海默病等)、炎症性肠疾病(溃疡性大肠炎、克隆病)、银屑病、接触性皮肤炎、糖尿病、乳糜泻、病毒感染症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥、血液的恶性肿瘤(淋巴瘤、白血病)及其它恶性肿瘤。其中，优选银屑病、移植物抗宿主病、多发性硬化症、炎症性肠疾病、系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎，更优选类风湿性关节炎或多发性硬化症。
在本发明化合物或其盐用作医药时，根据需要可以配合药学的载体，根据预防或治疗目的采用各种给药形态，作为该形态，可以为例如口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、吸入剂、贴剂等任一种，但由于本发明化合物或其盐具有优异的口服吸收性，因此，优选采用口服剂。这些给药形态可以各自通过本领域技术人员所公知惯用的制剂方法来制造。
作为药学的载体，可使用惯用的各种有机或无机载体物质作为制剂原料，作为固体制剂中的赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、液体状制剂中的溶剂、溶解助剂、助悬剂、等张剂、缓冲剂、止痛剂等被配合。另外，根据需要也可以使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、稳定剂等制剂添加物。
在制备口服用固体制剂的情况下，可以在本发明化合物中加入赋形剂、根据需要加入赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味-矫臭剂等之后，利用常规方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
在制备注射剂的情况下，可以在本发明化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等张剂、局部麻碎剂等，利用常规方法制造皮下、 肌肉内及静脉内用注射剂。
在上述的各给药单位形态中所应该配合的本发明化合物的量根据应该适用其的患者的症状或者根据其剂形等而不固定，一般而言，优选每给药单位形态在口服剂中设为约0.05～1000mg，在注射剂中设为约0.01～500mg，在栓剂中设为约1～1000mg。
另外，具有上述给药形态的药剂的每1天的给药量因患者的症状、体重、年龄、性別等而异，不能一概而定，作为本发明化合物，通常成人(体重50kg)每1天设为约0.05～5000mg、优选0.1～1000mg即可，优选将其1天1次或分为2～3次左右进行给药。
实施例
以下，列举实施例，详细地说明本发明，但本发明并不限定于实施例。只要没有特殊说明，实施例中使用的各种试剂使用市售品。在硅胶色谱法中使用Biotage公司制Biotage SNAP Cartridge Ultra或在碱性硅胶色谱法中使用Biotage公司制Biotage SNAPCartridge KP-NH。
在分取用薄层色谱法中使用Merck公司制Kieselgel TM60F254,Art.5744或者和光社制NH2Silica 60F254Plate Wako。
1H－NMR使用JEOL公司制AL400(400MHz)、Varian公司制Mercury(400MHz)或Varian公司制Inova(400MHz)，将四甲基硅烷作为标准物质进行测定。另外，质谱使用Waters公司制MicromassZQ或SQD，用电喷射离子化法(ESI)或大气压化学离子化法(APCI)进行测定。微波反应使用Biotage公司制Initiator而进行。
以下示出简写符号的意思。
s：单峰
d：双重峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双二重峰
dt：双三重峰
td：三重双重峰
tt：三重三重峰
ddd：双重双二重峰
ddt：双重双三重峰
dtd：双重三重双重峰
tdd：三重双二重峰
m：多重峰
br：宽峰
Boc：叔丁氧羰基
DMSO－d6：氘代二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
THF：四氢呋喃
DMF：N,N－二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
TFA：三氟乙酸
HATU：O－(7－氮杂苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸酯
HBTU：O－(苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸酯
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯
PdCl2(dppf)CH2Cl2：[1,1’－双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配位化合物
PdCl2(PPh3)2：二氯双(三苯基膦)钯(II)
参考例1
参考例1(1a)5－((叔丁氧羰基)氨基)环己－1－烯－1－基三氟甲烷磺酸酯
参考例1(1b)3－((叔丁氧羰基)氨基)环己－1－烯－1－基三氟甲烷磺酸酯
将叔丁基(3－氧代环己基)氨基甲酸酯(5.0g)和N－苯基－双(三氟甲烷磺酰亚胺)(11.0g)溶解于THF(100mL)，冷却至－78℃之后，加入2.0M锂二异丙基酰胺的THF溶液(26.0mL)，升温至0℃并搅拌30分钟。在反应混合物中加入0.5M硫酸氢钾水溶液进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫 酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，分别得到参考例1(1a)化合物(4.39g，收率54％)、参考例1(1b)化合物(2.00g，收率25％)。
参考例1(1a)：1H NMR(CDCl3)δ:5.84－5.74(m,1H),4.74－4.46(m,1H),4.06－3.85(m,1H),2.77－2.63(m,1H),2.38－2.18(m,3H),1.90－1.80(m,1H),1.66－1.53(m,1H),1.45(s,9H)
ESI－MS m/z 346(MH+)
参考例1(1b)：1H NMR(CDCl3)δ:5.79－5.72(m,1H),4.70－4.50(m,1H),4.47－4.33(m,1H),2.40－2.25(m,2H),1.94－1.67(m,3H),1.56－1.49(m,1H),1.45(s,9H)
ESI－MS m/z 346(MH+)
参考例1(2a)叔丁基(3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基) 环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯
在参考例1(1a)化合物(9.25g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’－八甲基－2,2’－双(1,3,2－二氧杂环戊硼烷)(10.2g)、乙酸钾(3.95g)中加入DMF(90mL)，进行氮取代之后，加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(980mg)，在80℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯和水之后，进行硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水清洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(6.51g，收率75％)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.56－6.51(m,1H),4.58－4.41(m,1H),3.80－3.62(m,1H),2.58－2.41(m,1H),2.31－2.13(m,2H),1.98－1.77(m,2H),1.54－1.47(m,1H),1.44(s,9H),1.25(s,12H)
ESI－MS m/z 324(MH+)
参考例1(2b)叔丁基(3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基) 环己－2－烯－1－基)氨基甲酸酯
按照参考例1(2a)，通过使用参考例1(1b)化合物取代参考例1(1a)化合物，得到目的物。
1H NMR(CDCl3)δ:6.40－6.32(m,1H),4.53(d,J＝7.3Hz,1H),4.27－4.14(m,1H),2.11－2.02(m,2H),1.97－1.83(m,1H),1.68－1.52(m,2H),1.49－1.44(m,1H),1.44(s,9H),1.26(s,12H)
ESI－MS m/z 324(MH+)
参考例2
参考例2(1a)4－((叔丁氧羰基)氨基)环戊－1－烯－1－基三氟甲烷磺酸酯
参考例2(1b)3－((叔丁氧羰基)氨基)环戊－1－烯－1－基三氟甲烷磺酸酯
在氮氛围下，在THF(100mL)中加入1.0M六甲基二硅基氨基锂的THF溶液(114mL)，冷却至－78℃，用10分钟加入叔丁基(3－氧代环戊基)氨基甲酸酯(9.0g)的THF(100mL)溶液。加入N－苯基－双(三氟甲烷磺酰亚胺)(19.4g)，升温至0℃并搅拌10分钟。在反应混合物中加入水、甲苯、5M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌30分钟后，用甲苯萃取。将合并的有机层依次用0.5M硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，分别得到参考例2(1a)化合物(8.61g，收率58％)、参考例2(1b)化合物(4.31g，收率29％)。
参考例2(1a)：1H NMR(CDCl3)δ:5.62－5.56(m,1H),4.87－4.67(m,1H),4.49－4.23(m,1H),3.07－2.76(m,2H),2.50－2.40(m,1H),2.32－2.20(m,1H),1.45(s,9H)
ESI－MS m/z 332(MH+)
参考例2(1b)：1H NMR(CDCl3)δ:5.68－5.61(m,1H),4.89－4.70(m,1H),4.69－4.48(m,1H),2.75－2.43(m,3H),1.84－1.66(m,1H),1.45(s,9H)
ESI－MS m/z 332(MH+)
参考例2(2a)叔丁基(3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基) 环戊－3－烯－1－基)氨基甲酸酯
按照参考例1(2a)，通过使用参考例2(1a)化合物取代参考例 1(1a)化合物，得到目的物。
1H NMR(CDCl3)δ:6.50－6.45(m,1H),4.76－4.58(m,1H),4.37－4.19(m,1H),2.86－2.70(m,2H),2.37－2.22(m,2H),1.43(s,9H),1.27(s,12H)
ESI－MS m/z 310(MH+)
参考例2(2b)叔丁基(3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基) 环戊－2－烯－1－基)氨基甲酸酯
按照参考例1(2a)，通过使用参考例2(1b)化合物取代参考例1(1a)化合物，得到目的物。
1H NMR(CDCl3)δ:6.42－6.32(m,1H),4.84－4.69(m,1H),4.58－4.39(m,1H),2.58－2.46(m,1H),2.44－2.25(m,2H),1.55－1.47(m,1H),1.44(s,9H),1.27(s,12H)
ESI－MS m/z 310(MH+)
参考例3
参考例3(1)叔丁基((1S，3R)－3－羟基环己基)氨基甲酸酯
将(1R，3S)－3－氨基环己醇(13.7g)溶解于2－甲基四氢呋喃(140mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(70mL)之后，在0℃下加入二碳酸二叔丁基酯(27.5g)，在室温下搅拌16小时。在反应混合物中加入水进行稀释后，用2－甲基四氢呋喃萃取。将合并的有机层饱和氯化铵水溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。用庚烷清洗得到的固体，得到目的物(22.7g，收率89％)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.82－4.58(m,1H),3.82－3.66(m,1H),3.63－3.40(m,1H),2.25－2.11(m,1H),1.93－1.74(m,3H),1.62－1.55(m,1H),1.44(s,9H),1.39－1.04(m,4H)
ESI－MS m/z 216(MH+)
参考例3(2)(S)－叔丁基(3－氧代环己基)氨基甲酸酯
将参考例3(1)化合物(21.5g)用乙酸乙酯(200mL)溶解，依次加入1－甲基－2－氮杂金刚烷N－氧基(166mg)、5M溴化钠水溶液(6mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之后，在0℃下加入10％次氯酸钠水溶液(100mL)，搅拌1小时。在反应混合物中于0℃下加 入10％亚硫酸氢钠水溶液之后，用10％碳酸钾水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。用二异丙基醚－庚烷清洗得到的固体，得到目的物(19.4g，收率91％)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.67－4.35(m,1H),4.05－3.77(m,1H),2.76－2.64(m,1H),2.43－2.19(m,3H),2.14－1.92(m,2H),1.79－1.64(m,2H),1.44(s,9H)
ESI－MS m/z 214(MH+)
参考例3(3)(S)－5－((叔丁氧羰基)氨基)环己－1－烯－1－基三氟甲烷磺酸酯
将参考例3(2)化合物(32.3g)的THF(160mL)溶液滴加于冷却至－78℃的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(60.5g)的THF溶液(780mL)之后，将反应混合物搅拌30分钟。在反应混合物中在－78℃下加入N－苯基－双(三氟甲烷磺酰亚胺)(64.3g)并搅拌30分钟后，升温至0℃，进一步搅拌2小时。在反应混合物中加入水、1M氢氧化钠水溶液之后，升温至室温，用甲苯萃取。将合并的有机层用1M硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。在得到的残渣中加入庚烷，滤取析出的固体，用庚烷清洗，由此得到目的物(41.6g，收率79％)。
1H NMR(CDCl3)δ:5.84－5.74(m,1H),4.74－4.46(m,1H),4.06－3.85(m,1H),2.77－2.63(m,1H),2.38－2.18(m,3H),1.90－1.80(m,1H),1.66－1.53(m,1H),1.45(s,9H)
ESI－MS m/z 346(MH+)
参考例3(4)(S)－叔丁基(3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－ 基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯
在参考例3(3)化合物(32.8g)的甲苯(450mL)溶液中依次加入双(频那醇合)二硼(26.5g)、乙酸钾(28.0g)、三苯基膦(2.49g)、PdCl2(PPh3)2(3.33g)，升温至60℃，在氮氛围下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，加入甲苯之后，进行硅藻土过滤。将滤液用1M氢氧化钠水溶液、1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。在得到的残渣中加入 乙酸乙酯－庚烷、活性炭，经过1小时后，进行硅藻土过滤。将滤液进行减压浓缩，在得到的残渣中加入环己烷－庚烷，滤取析出的固体，用环己烷－庚烷清洗，由此得到目的物(21.3g，收率69％)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.56－6.51(m,1H),4.58－4.41(m,1H),3.80－3.62(m,1H),2.58－2.41(m,1H),2.31－2.13(m,2H),1.98－1.77(m,2H),1.54－1.47(m,1H),1.44(s,9H),1.25(s,12H)
ESI－MS m/z 324(MH+)
[表1]
实施例1
实施例1(1)叔丁基(3－(3－碘－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－ 基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物1(1))
在4－溴－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(2.00g)、参考例1(2a)化合物(4.60g)、磷酸三钾(5.41g)中加入1,4－二噁烷(20mL)、水(3.3mL)并进行氮取代之后，加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(746mg)，在100℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯和水之后，进行硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水清洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压 浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到对应的偶联体。得到的偶联体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的偶联体中加入DMF(30mL)，冷却至0℃之后，加入N－碘琥珀酰胺(2.52g)，在0℃下搅拌30分钟。在反应混合物中加入0.5M亚硫酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水清洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到对应的碘体。得到的碘体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的碘体中加入DMF(30mL)，冷却至0℃之后，加入60％氢化钠(1.02g)，接着加入对甲苯磺酰基氯(2.33g)，在0℃下搅拌30分钟。在反应混合物中加入冰水之后，用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机层用水清洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(3.49g，收率58％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.35(d,J＝4.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝4.9Hz,1H),5.72－5.67(m,1H),4.75－4.59(m,1H),4.11－3.97(m,1H),2.70－2.60(m,1H),2.40－2.32(m,2H),2.39(s,3H),2.22－2.09(m,1H),2.04－1.94(m,1H),1.75－1.62(m,1H),1.44(s,9H)
ESI－MS m/z 594(MH+)
实施例1(2)N－(3－(3－苯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－ 烯－1－基)丙烯酰胺(化合物1)
在化合物1(1)(100mg)、苯基硼酸(31.0mg)、磷酸三钾(89.2mg)中加入1,4－二噁烷(1.8mL)、水(0.3mL)并进行氮取代之后，加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(12.3mg)，在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯和水之后，进行硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水清洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。
在得到的残渣中加入THF(1.0mL)和1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(1.0mL)，在室温下搅拌4小时。将反应混合物进行减压浓缩后， 用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到对应的偶联体。得到的偶联体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的偶联体中加入甲醇(1mL)、4M盐酸的1,4－二噁烷溶液(1mL)，在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物进行减压浓缩。设为氮氛围下之后，加入二氯甲烷(2mL)和二异丙基乙基胺(0.2mL)，冷却至0℃。加入丙烯酰氯(0.02mL)并搅拌30分钟后，依次加入氨水溶液、氯仿、甲醇，并在室温下搅拌1小时。用氯仿萃取反应混合物，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(38.1mg，收率66％)。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.19(d,J＝5.1Hz,1H),7.46－7.23(m,6H),6.93(d,J＝5.1Hz,1H),6.30－6.20(m,1H),6.11(dd,J＝10.2,16.8Hz,1H),5.69－5.58(m,1H),5.54－5.41(m,1H),4.14－3.92(m,1H),2.60－2.45(m,1H),2.12－1.98(m,1H),1.96－1.66(m,3H),1.49－1.31(m,1H)
ESI－MS m/z 344(MH+)
实施例2N－(3－(3－(吡啶－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－ 3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物2)
按照实施例1(2)，通过使用4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)吡啶取代苯基硼酸，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.60－8.41(m,2H),8.34－8.16(m,1H),7.57－7.42(m,1H),7.38－7.27(m,2H),7.06－6.94(m,1H),6.36－6.08(m,2H),5.72－5.58(m,1H),5.55－5.36(m,1H),4.22－4.00(m,1H),2.78－2.60(m,1H),2.22－1.75(m,4H),1.58－1.37(m,1H)
ESI－MS m/z 345(MH+)
实施例3N－(3－(3－(1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环 己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物3)
按照实施例1(2)，通过使用叔丁基4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑－1－羧酸酯取代苯基硼酸，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:12.73(br.s.,1H),11.74(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.3Hz,1H),7.62(br.s.,1H),7.46－7.42(m,2H),6.86(d,J＝4.8Hz,1H),6.23(dd,J＝10.2,17.2Hz,1H),6.06(dd,J＝2.4,17.2Hz,1H),5.56(dd,J＝2.4,10.2Hz,1H),5.40(br.s.,1H),3.91－3.77(m,1H),2.42(dd,J＝4.6,16.7Hz,1H),2.22－1.94(m,3H),1.84－1.72(m,1H),1.50－1.35(m,1H)
ESI－MS m/z 334(MH+)
实施例4N－(3－(3－(吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－ 3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物4)
按照实施例1(2)，通过使用吡啶－3－基硼酸取代苯基硼酸，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:12.06(br.s.,1H),8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),8.24(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.3Hz,1H),7.71－7.66(m,2H),7.37(dd,J＝4.8,7.3Hz,1H),6.96(d,J＝4.8Hz,1H),6.24(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),6.08(dd,J＝2.4,17.0Hz,1H),5.57(dd,J＝3.7,10.1Hz,1H),5.18(br.s.,1H),3.89－3.76(m,1H),2.58－2.53(m,1H),2.21(ddd,J＝2.6,9.2,16.9Hz,1H),1.80－1.65(m,3H),1.44－1.28(m,1H)
ESI－MS m/z 345(MH+)
实施例5N－(3－(3－(6－(羟基甲基)吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物5)
按照实施例1(2)，通过使用(6－(羟基甲基)吡啶－3－基)硼酸取代苯基硼酸，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ:8.49(s,1H),8.28(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(dd,J＝2.2,7.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(s,1H),6.92(d,J＝4.8Hz,1H),6.27(dd,J＝1.6,16.9Hz,1H),6.09(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),5.93－5.83(m,1H),5.62(dd,J＝1.6,10.3Hz,1H),5.58(br.s.,1H),4.87－4.78(m,2H),3.80－3.69(m,2H),2.32(dd,J＝3.7,16.9Hz,1H),2.21－2.08(m,1H),2.03－1.75(m,4H)
ESI－MS m/z 375(MH+)
实施例6N－(3－(3－(2－甲氧基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－ 基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物6)
按照实施例1(2)，通过使用(2－甲氧基吡啶－3－基)硼酸取代苯基硼酸，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:11.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(d,J＝5.1Hz,1H),8.11(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.01(dd,J＝5.1,7.0Hz,1H),6.90(d,J＝5.1Hz,1H),6.24(dd,J＝10.3,17.2Hz,1H),6.09(dd,J＝2.6,17.2Hz,1H),5.58(dd,J＝2.6,10.3Hz,1H),5.08(br.s.,1H),3.76(s,3H),2.55－2.48(m,1H),2.31－2.14(m,1H),1.72－1.44(m,3H),1.39－1.14(m,1H)
ESI－MS m/z 375(MH+)
实施例7N－(3－(3－(4－甲氧基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－ 基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物7)
按照实施例1(2)，通过使用4－甲氧基－3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)吡啶取代苯基硼酸，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:11.86(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.18(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.04(d,J＝5.5Hz,1H),6.90(d,J＝5.1Hz,1H),6.24(dd,J＝9.9,16.9Hz,1H),6.09(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.58(dd,J＝2.2,9.9Hz,1H),5.08(br.s.,1H),3.75(s,3H),2.55－2.48(m,1H),2.29－2.16(m,1H),1.71－1.48(m,3H),1.36－1.17(m,1H)
ESI－MS m/z 375(MH+)
实施例8N－(3－(3－(2－羟基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－ 基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物8)
按照实施例1(2)，通过使用(2－羟基吡啶－3－基)硼酸取代苯基硼酸，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:11.74(d,J＝2.2Hz,1H),11.47(br.s., 1H),8.16(d,J＝5.1Hz,1H),8.06(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,2H),6.88(d,J＝5.1Hz,1H),6.30(dd,J＝9.9,17.6Hz,1H),6.21(t,J＝6.6Hz,1H),6.09(dd,J＝2.2,17.6Hz,1H),5.57(dd,J＝2.2,9.9Hz,1H),5.30(br.s.,1H),3.93(br.s.,1H),2.70－2.56(m,1H),2.38－2.24(m,1H),1.96－1.68(m,3H),1.52－1.33(m,1H)
ESI－MS m/z 361(MH+)
实施例9N－(3－(3－(5－甲酰基呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－ 基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物9)
按照实施例1(2)，通过使用(5－甲酰基呋喃－2－基)硼酸取代苯基硼酸，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ:10.96(br.s.,1H),9.55(s,1H),8.33(d,J＝5.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.36(d,J＝3.7Hz,1H),7.02(d,J＝5.1Hz,1H),6.59(d,J＝3.7Hz,1H),6.36－6.14(m,3H),5.64(dd,J＝1.8,9.9Hz,1H),5.59(br.s.,1H),4.40(br.s.,1H),2.85－2.76(m,1H),2.53－2.38(m,1H),2.30－2.14(m,1H),2.10－1.99(m,1H),1.97－1.85(m,1H),1.62－1.40(m,1H)
ESI－MS m/z 362(MH+)
实施例10N－(3－(3－(5－(羟基甲基)呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物10)
在化合物9(15mg)中加入甲醇(1mL)，冷却至0℃之后，加入硼氢化钠(2mg)，搅拌5分钟。在反应混合物中加入饱和食盐水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(甲醇︰氯仿)进行精制，得到标题化合物(13mg，收率87％)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.19(br.s.,1H),8.28－8.22(m,1H),7.52－7.35(m,1H),6.90－6.86(m,1H),6.37(t,J＝2.9Hz,1H),6.32－6.21(m,2H),6.09－6.01(m,1H),5.75(br.s.,2H),5.70－5.55(m,1H),4.68－4.66(m,2H),4.22－4.11(m,1H),2.52－2.44(m,1H),2.30－2.24(m,1H),2.06－1.80(m,3H), 1.53－1.43(m,1H)
ESI－MS m/z 364(MH+)
实施例11N－(3－(3－(5－(羟基甲基)吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物11)
按照实施例1(2)，使用(5－甲酰基吡啶－3－基)硼酸取代苯基硼酸，得到化合物。接着，按照实施例10，通过使用该化合物取代化合物9，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:12.03(s,1H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(d,J＝5.1Hz,1H),8.01(d,J＝7.3Hz,1H),7.65(d,J＝2.6Hz,1H),7.59(t,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝5.1Hz,1H),6.21(dd,J＝9.9,16.9Hz,1H),6.06(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.55(dd,J＝2.2,9.9Hz,1H),5.32(t,J＝5.5Hz,1H),5.22(br.s.,1H),4.58(d,J＝5.5Hz,2H),3.85－3.68(m,1H),2.46－2.40(m,1H),2.16(ddd,J＝2.4,9.3,16.9Hz,1H),1.82－1.63(m,3H),1.40－1.26(m,1H)
ESI－MS m/z 375(MH+)
实施例12N－(3－(3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环 己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物12)
在化合物1(1)(100mg)和三丁基(呋喃－2－基)锡烷(90mg)中加入DMF(1.0mL)并进行氮取代之后，加入PdCl2(PPh3)2(12.0mg)，在100℃下加热搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并搅拌之后，进行硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取滤液之后，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。
将得到的残渣溶解于THF(1mL)，加入1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(1mL)，在室温下搅拌5小时。在反应混合物中加入0.067M磷酸缓冲液pH7.4，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到对应的偶联体。
得到的偶联体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的偶联体中加入甲醇(1mL)和4M盐酸的1,4－二噁烷溶液(1mL)，在室温下搅拌30分钟，将反应混合物进行减压浓缩。设为氮氛围下之后，加入二氯甲烷(2mL)和二异丙基乙基胺(0.2mL)，冷却至0℃。加入丙烯酰氯(0.02mL)并搅拌30分钟后，依次加入氨水溶液、氯仿、甲醇，并在室温下搅拌1小时。用氯仿萃取反应混合物，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(40.3mg，收率72％)。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.23－8.15(m,1H),7.54－7.42(m,2H),6.99－6.88(m,1H),6.49－6.42(m,1H),6.39－6.22(m,2H),6.22－6.05(m,1H),5.69－5.56(m,2H),4.35－4.15(m,1H),2.74－2.59(m,1H),2.16(d,J＝9.3Hz,3H),1.96－1.81(m,1H),1.69－1.52(m,1H)
ESI－MS m/z 334(MH+)
实施例13N－(3－(3－(噻唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环 己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物13)
按照实施例12，通过使用5－(三丁基甲锡烷基)噻唑取代三丁基(呋喃－2－基)锡烷，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.82(s,1H),8.23(d,J＝5.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.46(s,1H),6.97(d,J＝5.1Hz,1H),6.28－6.12(m,2H),5.68－5.62(m,1H),5.56－5.49(m,1H),4.20－4.05(m,1H),2.71－2.58(m,1H),2.14－1.78(m,3H),1.52－1.38(m,1H),1.35－1.19(m,1H)
ESI－MS m/z 351(MH+)
实施例14
实施例14(1)叔丁基(3－(3－(4－甲酰基呋喃－2－基)－1－甲苯磺酰－1H－吡 咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物14(1))
在化合物1(1)(300mg)、(4－甲酰基呋喃－2－基)硼酸(99mg)、磷酸三钾(268mg)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(37mg)中加入1,4－二噁烷(5.4mL)、水(0.9mL)，在95℃下搅拌7小时。在反应混合物 中加入水，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(110mg，收率39％)。
ESI－MS m/z 562(MH+)
实施例14(2)N－(3－(3－(4－(羟基甲基)呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b] 吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物14)
在化合物14(1)(50mg)中加入THF(0.5mL)、甲醇(0.5mL)、2M氢氧化钠水溶液(0.3mL)，在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。
将得到的残渣溶解于甲醇(1.5mL)之后，冷却至0℃，加入硼氢化钠(4.6mg)，搅拌10分钟。在反应混合物中加入饱和食盐水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到对应的醇体。得到的醇体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的醇体的二氯甲烷溶液(1mL)中加入TFA(1mL)，在室温下搅拌40分钟后，将反应混合物进行减压浓缩。在得到的残渣中加入二氯甲烷(2mL)和二异丙基乙基胺(0.2mL)，冷却至0℃。加入丙烯酰氯(7μL)，搅拌15分钟后，加入氨水溶液，在室温下搅拌1小时。用氯仿萃取反应混合物，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(15mg，收率48％)。
1H NMR(DMSO－d6)δ:10.70(br.s.,1H),8.21(d,J＝4.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.43(s,1H),6.89(d,J＝4.8Hz,1H),6.44(s,1H),6.29－6.22(m,1H),6.04(dd,J＝10.6,16.5Hz,2H),5.81(br.s.,1H),5.64－5.59(m,1H),4.57(s,2H),4.21－4.05(m,1H),2.44－2.22(m,2H),2.17－1.79(m,4H)
ESI－MS m/z 364(MH+)
实施例15N－(3－(3－(4－((二甲基氨基)甲基)呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2, 3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物15)
在化合物14(1)(100mg)中加入二氯乙烷(3mL)和2.0M二甲基胺的THF溶液(0.53mL)，搅拌10分钟后，加入乙酸(0.06mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(377mg)，搅拌20分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。
将得到的残渣溶解于THF(1mL)、甲醇(1mL)，加入2M氢氧化钠水溶液(1mL)，在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到对应的脱保护体。得到的脱保护体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的脱保护体中加入二氯甲烷(3mL)和TFA(1mL)，在室温下搅拌30分钟，将反应混合物进行减压浓缩。在得到的残渣中加入乙腈(1.5mL)、水(1.5mL)和二异丙基乙基胺(0.15mL)，冷却至0℃。加入丙烯酰氯(25μL)并搅拌30分钟后，加入氨水溶液，在室温下搅拌30分钟。用氯仿萃取反应混合物，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(4mg，收率6％)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.44(br.s.,1H),8.29(d,J＝5.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),6.95(d,J＝5.1Hz,1H),6.38(s,1H),6.31(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),6.12(dd,J＝10.6,16.9Hz,1H),5.90(br.s.,1H),5.67－5.62(m,2H),4.44－4.28(m,1H),3.34(s,2H),2.79－2.64(m,1H),2.30(s,6H),2.25－2.04(m,3H),1.95－1.62(m,2H)
ESI－MS m/z 391(MH+)
实施例16N－(3－(3－(4－((异丙基氨基)甲基)呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2, 3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物16)
按照实施例15，通过使用异丙基胺取代二甲基胺，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ:10.72(br.s.,1H),8.29(d,J＝5.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(s,1H),7.27(s,1H),6.93(d,J＝5.1Hz,1H),6.38－6.25(m,2H),6.12(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),6.01(d,J＝7.7Hz,1H),5.68－5.54(m,1H),4.45－4.21(m,1H),3.75－3.60(s,2H),2.96－2.88(m,1H),2.76－2.60(m,1H),2.26－2.01(m,3H),1.99－1.78(m,1H),1.78－1.52(m,1H),1.16－1.11(d,6H)
ESI－MS m/z 405(MH+)
实施例17
实施例17(1)叔丁基(3－(3－碘－5－甲氧基－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－ b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物17(1))
按照实施例1(1)，使用4－氯－5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶取代4－溴－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶，作为无色固体得到目的物。
1H NMR(CDCl3)δ:8.15－8.11(m,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,2H),7.86－7.82(m,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),5.66－5.58(m,1H),4.13－3.93(m,1H),3.92－3.87(m,3H),2.83－2.69(m,1H),2.48－2.15(m,6H),1.98－1.78(m,2H),1.49－1.41(m,9H)
ESI－MS m/z 624(MH+)
实施例17(2)N－(3－(3－(呋喃－2－基)－5－甲氧基－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物17)
按照实施例12，通过使用化合物17(1)取代化合物1(1)，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.04－7.96(m,1H),7.54－7.38(m,2H),6.49－6.37(m,1H),6.36－6.09(m,3H),5.72－5.57(m,1H),5.53－5.36(m,1H),4.43－4.22(m,1H),3.98－3.81(m,3H),2.72－1.62(m,6H)
ESI－MS m/z 364(MH+)
实施例18
实施例18(1)4－氯－5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶(化合物18(1))
在4－氯－5－碘－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶(835mg)和1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑(749mg)中加入1,4－二噁烷(15mL)、2M碳酸钠水溶液(3mL)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(122mg)，升温至100℃，搅拌13小时。在反应混合物中加入水进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到目的物(573mg，收率82％)。
ESI－MS m/z 233(MH+)
实施例18(2)叔丁基(3－(3－碘－5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1－甲苯磺 酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物18(2))
按照实施例1(1)，通过使用化合物18(1)取代4－溴－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶，得到目的物。
ESI－MS m/z 674(MH+)
实施例18(3)N－(3－(3－(呋喃－2－基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－ 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物18)
按照实施例12，通过使用化合物18(2)取代化合物1(1)，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:11.97(br.s.,1H),8.32－8.22(m,1H),8.00－7.83(m,2H),7.68－7.57(m,3H),6.49(d,J＝1.8Hz,1H),6.34(t,J＝2.6Hz,1H),6.21－6.08(m,1H),6.06－5.97(m,1H),5.52(dd,J＝2.6,9.9Hz,1H),5.44－5.32(m,1H),3.96－3.69(m,4H),2.29－1.98(m,2H),1.96－1.65(m,3H),1.33(dq,J＝5.3,11.7Hz,1H)
ESI－MS m/z 414(MH+)
实施例19N－(3－(5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－3－(吡啶－3－基)－1H－ 吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物19)
按照实施例1(2)，通过使用化合物18(2)取代化合物1(1)，使用3－吡啶硼酸取代苯基硼酸，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:11.96(br.s.,1H),8.52－8.45(m,2H),8.32－8.24(m,1H),7.92－7.73(m,2H),7.72－7.62(m,1H),7.57(d,J＝4.4Hz,1H),7.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.37(ddd,J＝1.8,5.0,7.4Hz,1H),6.17－6.07(m,1H),6.00(dd,J＝2.6,17.2Hz,1H),5.50(dd,J＝1.5,9.9Hz,1H),5.42－5.27(m,1H),3.84(d,J＝7.3Hz,3H),3.71－3.34(m,1H),2.19－2.03(m,1H),2.03－1.80(m,2H),1.74－1.46(m,2H),1.29－1.12(m,1H)
ESI－MS m/z 425(MH+)
实施例20
实施例20(1)甲基4－(5－((叔丁氧羰基)氨基)环己－1－烯－1－基)－3－碘－ 1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－羧酸酯(化合物20(1))
按照实施例1(1)，使用甲基4－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－羧酸酯取代4－溴－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶，得到目的物。
ESI－MS m/z 652(MH+)
实施例20(2)甲基4－(5－((叔丁氧羰基)氨基)环己－1－烯－1－基)－3－(呋 喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－羧酸酯(化合物20(2))
在化合物20(1)(375mg)和三丁基(呋喃－2－基)锡烷(0.217mL)中加入DMF(5mL)并进行氮取代之后，加入PdCl2(PPh3)2(40.0mg)，升温至120℃并搅拌3小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到对应的偶联体。得到的偶联体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的偶联体中加入THF(10mL)、1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(5mL)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸 氢钠水溶液进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水清洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(187mg，收率74％)。
ESI－MS m/z 438(MH+)
实施例20(3)甲基4－(5－丙烯酰胺环己－1－烯－1－基)－3－(呋喃－2－基)－ 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－羧酸酯(化合物20)
在化合物20(2)(44.0mg)中加入甲醇(0.5mL)和4M盐酸的1,4－二噁烷溶液(2mL)，在室温下搅拌30分钟，将反应混合物进行减压浓缩。设为氮氛围下之后，加入二氯甲烷(1.5mL)和乙醇(0.5mL)、二异丙基乙基胺(0.11mL)，冷却至0℃。加入丙烯酰氯(0.010mL)并搅拌30分钟后，加入7M氨的甲醇溶液，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水进行稀释，其后用20％乙醇的氯仿溶液萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(23.7mg，收率60％)。
1H NMR(DMSO－d6)δ:12.37(br.s.,1H),8.69(s,1H),8.01(br.s.,1H),7.73(d,J＝2.6Hz,1H),7.69(br.s.,1H),6.55－6.49(m,1H),6.39(d,J＝2.6Hz,1H),6.20(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),6.06(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.55(dd,J＝2.2,9.9Hz,1H),5.32－5.14(m,1H),4.04－3.91(m,1H),3.81(s,3H),2.37－2.00(m,3H),1.94－1.64(m,2H),1.60－1.28(m,1H)
ESI－MS m/z 392(MH+)
实施例21
实施例21(1)叔丁基(3－(5－氨基甲酰基－3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2, 3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物21(1))
在化合物20(2)(92mg)中加入甲醇(1mL)和1M氢氧化钠水溶液(1mL)，升温至80℃，搅拌13小时。将反应混合物冷却至0℃之后，加入1M盐酸进行稀释，其后用20％乙醇的氯仿溶液萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到对应的羧 酸。得到的羧酸不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的羧酸中加入DMF(2mL)和氯化铵(45.0mg)、二异丙基乙基胺(0.183mL)、HBTU(159mg)，升温至80℃并搅拌3小时。在反应混合物中加入水进行稀释，其后用20％乙醇的氯仿溶液萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到目的物(77.2mg，收率87％)。
ESI－MS m/z 423(MH+)
实施例21(2)4－(5－丙烯酰胺环己－1－烯－1－基)－3－(呋喃－2－基)－1H－ 吡咯并[2,3－b]吡啶－5－羧酰胺(化合物21)
在化合物21(1)(77.2mg)中加入乙醇(0.5mL)和4M盐酸的1,4－二噁烷溶液(2mL)，在室温下搅拌10分钟，将反应混合物进行减压浓缩。设为氮氛围下之后，加入乙醇(1.8mL)、二异丙基乙基胺(0.160mL)，冷却至0℃。加入2M丙烯酰氯的乙腈溶液(0.100mL)并搅拌30分钟后，加入7M氨的甲醇溶液，在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入水进行稀释，其后用20％乙醇的氯仿溶液萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(45.4mg，收率66％)。
1H NMR(DMSO－d6)δ:12.16(br.s.,1H),8.34(s,1H),8.02(br.s.,1H),7.92(br.s.,1H),7.69(d,J＝2.9Hz,1H),7.67(d,J＝1.1Hz,1H),7.48(br.s.,1H),6.51(dd,J＝1.8,2.9Hz,1H),6.39(d,J＝2.9Hz,1H),6.19(dd,J＝9.9,17.2Hz,1H),6.07(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.55(dd,J＝2.6,9.9Hz,1H),5.37(br.s.,1H),3.92(br.s,1H),2.38－2.06(m,2H),2.01－1.92(m,2H),1.81－1.44(m,2H)
ESI－MS m/z 377(MH+)
实施例22 4－(5－丙烯酰胺环己－1－烯－1－基)－3－(呋喃－2－基)－N－甲 基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－羧酰胺(化合物22)
按照实施例21(1)及(2)，通过使用40％甲基胺的甲醇溶液取代氯化铵，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:12.16(br.s.,1H),8.47－8.19(m,2H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),7.70(d,J＝2.6Hz,1H),7.66(d,J＝1.1Hz,1H),6.51(dd,J＝1.8,3.3Hz,1H),6.38(d,J＝2.9Hz,1H),6.21(dd,J＝9.9,16.9Hz,1H),6.13－6.05(m,1H),5.56(dd,J＝2.2,9.9Hz,1H),5.34(br.s.,1H),3.92(br.s.,1H),2.75(d,J＝4.4Hz,3H),2.25(d,J＝15.8Hz,1H),2.16－2.03(m,1H),2.03－1.89(m,2H),1.81－1.49(m,1H)
ESI－MS m/z 391(MH+)
实施例23 4－(5－丙烯酰胺环己－1－烯－1－基)－3－(呋喃－2－基)－N,N－ 二甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－羧酰胺(化合物23)
按照实施例21(1)及(2)，通过使用2M二甲基胺的THF溶液取代氯化铵，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:12.19(br.s.,1H),8.10(s,1H),7.93(br.s.,1H),7.74(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(s,1H),6.53(dd,J＝1.7,3.2Hz,1H),6.41(d,J＝3.2Hz,1H),6.21(dd,J＝9.9,17.2Hz,1H),6.08(dd,J＝2.3,17.2Hz,1H),5.57(dd,J＝2.4,10.2Hz,1H),5.43(br.s.,1H),3.86(br.s.,1H),2.99(s,3H),2.78(br.s.,3H),2.22(br.s.,1H),2.03(br.s.,3H),1.71(br.s.,1H),1.44(br.s.,1H)
ESI－MS m/z 405(MH+)
实施例24
实施例24(1)叔丁基(3－(5－甲酰基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－ 3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物24(1))
在4－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－甲醛(1.00g)和参考例1(2a)化合物(1.96g)中加入1,4－二噁烷(20mL)和2M碳酸钠水溶液(6mL)和Pd(PPh3)4(318mg)，升温至100℃，搅拌14小时。在反应混合物中加入水进行稀释，其后用氯仿萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到目的物(1.70g，收率91％)。
ESI－MS m/z 342(MH+)
实施例24(2)叔丁基(3－(5－甲酰基－3－碘－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－ b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物24(2))
在化合物24(1)(341mg)中加入DMF(5mL)，冷却至0℃之后，加入N－碘琥珀酰胺(247mg)并搅拌1小时。在反应混合物中于0℃下加入10％亚硫酸氢钠水溶液之后，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水清洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到对应的碘体。得到的碘体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的碘体中加入DMF(5mL)，冷却至0℃之后，加入60％氢化钠(96.0mg)。在室温下搅拌30分钟后，在反应混合物中于0℃下加入对甲苯磺酰基氯(229mg)，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水清洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(352mg，收率57％)。
ESI－MS m/z 622(MH+)
实施例24(3)叔丁基(3－(5－甲酰基－3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b] 吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物24(3))
在化合物24(2)(186mg)和三丁基(呋喃－2－基)锡烷(0.113mL)中加入DMF(3mL)并进行氮取代之后，加入PdCl2(PPh3)2(21.0mg)，升温至120℃并搅拌3小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到对应的偶联体。得到的偶联体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的偶联体中加入THF(6mL)和1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(2mL)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水清 洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(110mg，收率90％)。
ESI－MS m/z 408(MH+)
实施例24(4)叔丁基(3－3－(呋喃－2－基)－5－(羟基甲基)－1H－吡咯并[2, 3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物24(4))
在化合物24(3)(55.0mg)中加入甲醇(3mL)，冷却至0℃，加入硼氢化钠(22.0mg)之后，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中于0℃下加入饱和氯化铵水溶液进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到目的物(53.2mg，收率96％)。
ESI－MS m/z 410(MH+)
实施例24(5)N－(3－(3－(呋喃－2－基)－5－(羟基甲基)－1H－吡咯并[2,3－ b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物24)
在化合物24(4)(53.2mg)中加入乙醇(0.5mL)和4M盐酸的1,4－二噁烷溶液(2mL)，在室温下搅拌30分钟，将反应混合物进行减压浓缩。设为氮氛围下之后，加入二氯甲烷(1.5mL)和乙醇(0.5mL)、二异丙基乙基胺(0.114mL)，冷却至0℃。加入丙烯酰氯(0.012mL)并搅拌30分钟后，加入7M氨的甲醇溶液，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水进行稀释，其后用20％乙醇的氯仿溶液萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(22.9mg，收率49％)。
1H NMR(DMSO－d6)δ:11.90(br.s.,1H),8.28(d,J＝6.2Hz,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.3Hz,1H),7.62－7.58(m,1H),6.52－6.47(m,1H),6.37(t,J＝2.4Hz,1H),6.24－6.14(m,1H),6.05(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.54(dd,J＝2.2,9.9Hz,1H),5.45－5.33(m,1H),5.04(td,J＝5.4,18.2Hz,1H),4.63－4.45(m, 2H),3.92(br.s.,1H),2.33－2.06(m,3H),2.05－1.92(m,1H),1.77(s,1H),1.59－1.27(m,1H)
ESI－MS m/z 364(MH+)
实施例25
实施例25(1)叔丁基(3－(5－甲酰基－3－碘－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物 25(1))
在化合物24(1)(215mg)中加入DMF(3.2mL)，冷却至0℃之后，加入N－碘琥珀酰胺(156mg)，搅拌1小时。在反应混合物中于0℃下加入10％亚硫酸氢钠水溶液之后，用饱和碳酸氢钠水溶液进行稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水清洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到对应的碘体。得到的碘体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的碘体中加入DMF(3.2mL)，冷却至0℃之后，加入60％氢化钠(60.0mg)。在室温下搅拌30分钟后，在反应混合物中于0℃下加入2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.134mL)，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水清洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(190mg，收率50％)。
ESI－MS m/z 598(MH+)
实施例25(2)叔丁基(3－(3－(呋喃－2－基)－5－(羟基甲基)－1－((2－(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨 基甲酸酯(化合物25(2))
在化合物25(1)(190mg)和三丁基(呋喃－2－基)锡烷(0.120mL)中加入DMF(3.2mL)并进行氮取代之后，加入PdCl2(PPh3)2(22.0mg)，升温至120℃并搅拌3小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到对应的偶联体。得到的偶联体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的偶联体中加入甲醇(2.5mL)冷却至0℃，加入硼氢化钠(37.0mg)之后，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中于0℃下加入饱和氯化铵水溶液进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到目的物(117mg，收率68％)。
ESI－MS m/z 540(MH+)
实施例25(3)叔丁基(3－(3－(呋喃－2－基)－5－(甲氧基甲基)－1－((2－(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基) 氨基甲酸酯(化合物25(3))
在化合物25(2)(54.0mg)中加入DMF(1mL)，冷却至0℃之后，加入60％氢化钠(10.0mg)。在室温下搅拌30分钟后，在反应混合物中于0℃下加入碘甲烷(0.008mL)，在室温下搅拌4小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水清洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(26.1mg，收率47％)。
ESI－MS m/z 554(MH+)
实施例25(4)N－(3－(3－(呋喃－2－基)－5－(甲氧基甲基)－1H－吡咯并[2, 3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物25)
在化合物25(3)(26.1mg)中加入THF(1mL)和1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(0.235mL)，升温至70℃并搅拌4小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到对应的脱保护体。得到的化合物不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的脱保护体中加入乙醇(0.5mL)和4M盐酸的1,4－二噁烷溶液(2mL)，在室温下搅拌10分钟，将反应混合物进行减压浓缩。 设为氮氛围下之后，加入THF(0.5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)、二异丙基乙基胺(0.013mL)，冷却至0℃。加入2M丙烯酰氯的乙腈溶液(0.021mL)，在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入水进行稀释，其后用氯仿萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(10.4mg，收率58％)。
1H NMR(DMSO－d6)δ:11.98(br.s.,1H),8.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(dd,J＝7.5,18.9Hz,1H),7.66(dd,J＝1.1,9.2Hz,1H),7.62(d,J＝2.6Hz,1H),6.53－6.48(m,1H),6.38(dd,J＝3.1,6.8Hz,1H),6.27－6.13(m,1H),6.10－6.00(m,1H),5.54(td,J＝2.9,9.9Hz,1H),5.40(d,J＝15.8Hz,1H),4.55－4.39(m,1H),4.37－4.26(m,1H),3.93(br.s.,1H),3.25(d,J＝10.6Hz,3H),2.29－2.17(m,2H),2.15－1.95(m,2H),1.87－1.71(m,1H),1.57－1.42(m,1H)
ESI－MS m/z 378(MH+)
实施例26
实施例26(1)叔丁基(3－(5－((二甲基氨基)甲基)－3－(呋喃－2－基)－1H－吡 咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物26(1))
在化合物24(4)(45.8mg)中加入THF(1.1mL)、2M二甲基胺的THF溶液(0.067mL)和三苯基膦(35.0mg)之后，在0℃下加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.026mL)，在室温下搅拌17小时。在反应混合物中加入水进行稀释，其后用20％乙醇的氯仿溶液萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到目的物(12.4mg，收率25％)。
实施例26(2)N－(3－(5－((二甲基氨基)甲基)－3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯 并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物26)
在化合物26(1)(12.4mg)中加入乙醇(0.5mL)和4M盐酸的1,4－二噁烷溶液(2mL)，在室温下搅拌10分钟，将反应混合物进行减压浓缩。设为氮氛围下之后，加入乙醇(1mL)、二异丙基乙基胺 (0.049mL)，冷却至0℃。加入2M丙烯酰氯的乙腈溶液(0.017mL)并搅拌1小时后，加入7M氨的甲醇溶液，在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入水进行稀释，其后用20％乙醇的氯仿溶液萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用碱性硅胶色谱法(乙酸乙酯︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(7.3mg，收率66％)。
1H NMR(DMSO－d6)δ:11.90(br.s.,1H),8.21(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(dd,J＝7.7,16.9Hz,1H),7.65(td,J＝0.9,10.3Hz,1H),7.57(t,J＝2.7Hz,1H),6.49(ddd,J＝1.8,3.0,7.6Hz,1H),6.36(dd,J＝3.1,8.6Hz,1H),6.27－6.13(m,1H),6.10－6.00(m,1H),5.59－5.49(m,1H),5.36(d,J＝19.1Hz,1H),3.93(d,J＝8.1Hz,1H),3.59－3.47(m,1H),3.27－3.11(m,1H),2.34－2.16(m,3H),2.14－2.09(m,6H),2.08－1.88(m,2H),1.84－1.70(m,1H)
ESI－MS m/z 391(MH+)
实施例27N－(3－(3－(呋喃－2－基)－5－(吗啉代甲基)－1H－吡咯并[2,3－b] 吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物27)
按照实施例26(1)及(2)，通过使用吗啉取代2M二甲基胺的THF溶液，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:11.92(br.s.,1H),8.18(d,J＝18.0Hz,1H),7.95(t,J＝8.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.58(dd,J＝2.6,6.2Hz,1H),6.49(td,J＝2.5,10.7Hz,1H),6.37(dd,J＝2.9,15.4Hz,1H),6.28－6.13(m,1H),6.10－5.99(m,1H),5.59－5.49(m,1H),5.39(d,J＝11.4Hz,1H),3.93(br.s.,1H),3.70－3.57(m,1H),3.57－3.42(m,4H),3.19(d,J＝12.5Hz,1H),2.43－2.17(m,7H),2.14－1.91(m,2H),1.77(br.s.,1H)
ESI－MS m/z 433(MH+)
实施例28
实施例28(1)N－(3－(3－碘－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基) 环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物28(1))
在化合物1(1)(5.91g)中加入甲醇(60mL)和4M盐酸的1,4 －二噁烷溶液(10mL)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物进行减压浓缩后，加入二氯甲烷(60mL)、二异丙基乙基胺(8.89mL)，冷却至0℃。加入丙烯酰氯(1.13mL)，在0℃下搅拌30分钟后，依次加入氨水溶液、氯仿、甲醇，并在室温下搅拌1小时。用氯仿萃取反应混合物，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(3.90g，收率72％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.34(d,J＝4.9Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝4.9Hz,1H),6.33－6.27(m,1H),6.14－6.05(m,1H),5.85(br.d,J＝6.1Hz,1H),5.76－5.71(m,1H),5.66－5.62(m,1H),4.54－4.39(m,1H),2.77－2.65(m,1H),2.45－2.34(m,4H),2.25－2.12(m,1H),2.07－1.96(m,J＝1.0Hz,1H),1.85－1.70(m,2H)
ESI－MS m/z 548(MH+)
实施例28(2)N－(3－(3－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b] 吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物28)
在化合物28(1)(36.7mg)、1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑(21.0mg)、磷酸三钾(35.6mg)中加入1,4－二噁烷(1.2mL)、水(0.2mL)并进行氮取代之后，加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(4.9mg)，在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯和水之后，进行硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水清洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。
在得到的残渣中加入THF(0.5mL)和1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(0.5mL)，在室温下搅拌14小时。将反应混合物进行减压浓缩后，加入0.067M磷酸缓冲液pH7.4，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(14.0mg，收率60％)。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.21－8.12(m,1H),7.46－ 7.38(m,2H),7.27－7.23(m,1H),6.90－6.84(m,1H),6.30－6.11(m,2H),5.66－5.57(m,2H),4.11－3.99(m,1H),3.96(s,3H),2.59－2.45(m,1H),2.26－1.76(m,4H),1.59－1.39(m,1H)
ESI－MS m/z 348(MH+)
实施例29N－(3－(3－(1－(氧杂环丁烷－3－基)－1H－吡唑－4－基)－1H－吡 咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
按照实施例28(2)，通过使用1－(氧杂环丁烷－3－基)－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.22－8.16(m,1H),7.62(s,1H),7.56(s,1H),7.29(s,1H),6.89(d,J＝5.1Hz,1H),6.30－6.21(m,1H),6.14(dd,J＝10.2,17.1Hz,1H),5.67－5.50(m,3H),5.16－5.07(m,4H),4.03－3.85(m,1H),2.64－2.50(m,1H),2.05(d,J＝1.0Hz,3H),1.91－1.79(m,1H),1.56－1.39(m,1H)
ESI－MS m/z 390(MH+)
实施例30N－(3－(3－(环己－1－烯－1－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－ 基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物30)
按照实施例28(2)，通过使用2－(环己－1－烯－1－基)－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.20－8.04(m,1H),7.20－7.09(m,1H),6.93－6.82(m,1H),6.37－6.22(m,1H),6.21－6.09(m,1H),5.93－5.79(m,1H),5.76－5.54(m,2H),4.36－4.22(m,1H),2.88－2.69(m,1H),2.48－1.98(m,8H),1.68(m,5H)
ESI－MS m/z 348(MH+)
实施例31N－(3－(3－(3,6－二氢－2H－吡喃－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物31)
按照实施例28(2)，通过使用2－(3,6－二氢－2H－吡喃－4－基)－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.20－8.07(m,1H),7.23－7.15(m,1H),6.91－6.82(m,1H),6.34－6.07(m,2H),5.94－5.81(m,1H),5.78－5.58(m,2H),4.41－4.17(m,3H),4.04－3.80(m,2H),2.74－2.58(m,1H),2.51－2.23(m,5H),2.09－1.91(m,1H),1.70－1.51(m,1H)
ESI－MS m/z 350(MH+)
实施例32N－(3－(3－(3－氧代环己－1－烯－1－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物32)
按照实施例28(2)，通过使用3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)环己－2－烯酮取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.24(d,J＝4.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.06(d,J＝4.9Hz,1H),6.44－6.20(m,2H),5.95(s,1H),5.74－5.52(m,2H),4.51－4.25(m,1H),3.06－2.61(m,3H),2.59－2.43(m,2H),2.41－2.04(m,5H),2.00－1.81(m,1H),1.78－1.56(m,1H)
ESI－MS m/z 362(MH+)
实施例33N－(3－(3－(环环戊－1－烯－1－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－ 4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物33)
按照实施例28(2)，通过使用2－(环戊－1－烯－1－基)－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.13(d,J＝4.9Hz,1H),7.37(s,1H),6.90(d,J＝4.9Hz,1H),6.27(dd,J＝1.7,17.1Hz,1H),6.16(dd, J＝10.0,17.1Hz,1H),5.87－5.80(m,1H),5.76－5.70(m,1H),5.65(dd,J＝1.7,10.0Hz,1H),4.34－4.19(m,1H),2.54(m,4H),2.43－2.19(m,4H),2.07－1.93(m,3H),1.72－1.55(m,1H)
ESI－MS m/z 334(MH+)
实施例34N－(3－(3－(2,5－二氢呋喃－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－ 4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物34)
按照实施例28(2)，通过使用2－(2,5－二氢呋喃－3－基)－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.18(d,J＝4.9Hz,1H),7.35(s,1H),6.93(d,J＝4.9Hz,1H),6.29(dd,J＝2.0,17.1Hz,1H),6.18(dd,J＝9.8,17.1Hz,1H),5.92－5.81(m,2H),5.65(dd,J＝2.0,9.8Hz,1H),4.92－4.78(m,4H),4.38－4.21(m,1H),2.80－2.68(m,1H),2.46－2.24(m,3H),2.08－1.94(m,1H),1.75－1.59(m,1H)
ESI－MS m/z 336(MH+)
实施例35N－(3－(3－(4,5－二氢呋喃－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－ 4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物35)
按照实施例28(2)，通过使用2－(4,5－二氢呋喃－3－基)－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.14(d,J＝5.1Hz,1H),7.20(s,1H),6.89(d,J＝5.1Hz,1H),6.52－6.45(m,1H),6.28(dd,J＝1.7,16.8Hz,1H),6.17(dd,J＝10.2,16.8Hz,1H),5.92－5.85(m,1H),5.65(dd,J＝1.7,10.2Hz,1H),4.55－4.42(m,2H),4.38－4.25(m,1H),3.00－2.89(m,2H),2.82－2.68(m,1H),2.46－2.23(m,3H),2.10－2.00(m,1H),1.80－1.65(m,1H)
ESI－MS m/z 336(MH+)
实施例36N－(3－(3－(6－甲氧基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－ 4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物36)
按照实施例28(2)，通过使用(6－甲氧基吡啶－3－基)硼酸取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ:11.09(br.s.,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.59(dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),7.39(s,1H),6.95(d,J＝5.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.36－6.25(m,2H),5.97(d,J＝8.4Hz,1H),5.64(dd,J＝3.7,8.1Hz,1H),5.41－5.28(m,1H),4.38－4.27(m,1H),3.99(s,3H),2.78－2.73(m,1H),2.24－1.94(m,4H),1.89－1.69(m,1H)
ESI－MS m/z 375(MH+)
实施例37N－(3－(3－(6－氟吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基) 环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物37)
按照实施例28(2)，通过使用(6－氟吡啶－3－基)硼酸取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ:11.75(s,1H),8.33(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.82－7.74(m,1H),7.46(s,1H),7.00－6.95(m,2H),6.37－6.24(m,2H),6.03－5.92(m,1H),5.68－5.64(m,1H),5.33(br.s.,1H),4.30(t,J＝7.1Hz,1H),2.82－2.63(m,1H),2.27－2.05(m,1H),2.11－1.91(m,2H),1.87－1.71(m,2H)
ESI－MS m/z 363(MH+)
实施例38N－(3－(3－(2－氟吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基) 环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物38)
按照实施例28(2)，通过使用(2－氟吡啶－3－基)硼酸取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ:11.34(br.s.,1H),8.34(d,J＝4.8Hz,1H),8.19－8.15(m,1H),7.83(ddd,J＝2.0,7.2,9.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.31－7.27(m,1H),7.01(d,J＝4.8Hz,1H),6.45－6.33(m,2H),6.13(d,J＝8.4Hz,1H),5.68(dd,J＝2.9,8.4Hz,1H),5.21(t, J＝3.7Hz,1H),4.47－4.36(m,1H),3.01－2.91(m,1H),2.35(dd,J＝4.0,17.2Hz,1H),1.94(br.s.,1H),1.89－1.79(m,1H),1.77－1.58(m,1H),1.56－1.37(m,1H)
ESI－MS m/z 363(MH+)
实施例39N－(3－(3－(6－氨基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－ 基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物39)
按照实施例28(2)，通过使用(6－氨基吡啶－3－基)硼酸取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:11.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(d,J＝7.3Hz,1H),7.85(d,J＝2.6Hz,1H),7.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.26(dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),6.89(d,J＝5.1Hz,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(dd,J＝10.3,17.2Hz,1H),6.08(dd,J＝2.2,17.2Hz,1H),5.83(s,2H),5.57(dd,J＝2.2,10.3Hz,1H),5.22(br.s.,1H),4.01－3.81(m,1H),2.58－2.52(m,1H),2.28－2.14(m,1H),1.96－1.66(m,3H),1.53－1.32(m,1H)
ESI－MS m/z 360(MH+)
实施例40N－(3－(3－(6－(二氟甲氧基)吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物40)
按照实施例28(2)，通过使用2－(二氟甲氧基)－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)吡啶取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ:11.77(br.s.,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),7.70(dd,J＝2.6,8.2Hz,1H),7.67－7.28(m,2H),6.96－6.92(m,2H),6.32(dd,J＝1.5,16.9Hz,1H),6.18(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),5.88(d,J＝8.2Hz,1H),5.65(dd,J＝1.5,10.1Hz,1H),5.35(br.s.,1H),4.29－4.11(m,1H),2.73－2.68(m,1H),2.39(br.s.,1H),2.19－2.07(m,1H),2.06－1.91(m,1H),1.88－1.73(m,1H),1.60－1.40(m,1H)
ESI－MS m/z 411(MH+)
实施例41N－(3－(3－(2－(二氟甲氧基)吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物41)
按照实施例28(2)，通过使用2－(二氟甲氧基)－3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)吡啶取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ:10.35(br.s.,1H),8.30(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),7.67(dd,J＝1.8,7.3Hz,1H),7.65－7.27(m,1H),7.19(dd,J＝4.8,7.3Hz,1H),6.96(d,J＝5.1Hz,1H),6.30(dd,J＝1.5,16.9Hz,1H),6.11(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),5.65(dd,J＝1.5,10.3Hz,1H),5.49(d,J＝8.1Hz,1H),5.35(br.s.,1H),4.14－4.04(m,1H),2.72(dd,J＝4.8,17.2Hz,1H),2.53－2.27(m,1H),2.27－2.12(m,1H),2.10－1.94(m,1H),1.92－1.67(m,1H),1.45－1.33(m,1H)
ESI－MS m/z 411(MH+)
实施例42N－(3－(3－(2－氨基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－ 基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物42)
按照实施例28(2)，通过使用(2－氨基吡啶－3－基)硼酸取代1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂环戊硼烷－2－基)－1H－吡唑，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ:9.50(br.s.,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(dd,J＝1.6,4.9Hz,1H),7.46(d,J＝5.5Hz,1H),7.34(s,1H),6.95(d,J＝5.1Hz,1H),6.77(t,J＝5.7Hz,1H),6.37(d,J＝16.5Hz,1H),5.69(d,J＝11.7Hz,1H),5.35(br.s.,1H),4.58－4.09(m,2H),2.91(br.s.,1H),2.35－2.28(m,1H),1.92－1.75(m,1H),1.54－1.33(m,3H)
ESI－MS m/z 360(MH+)
实施例43 3－(4－(5－丙烯酰胺环己－1－烯－1－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－3－基)吡啶1－氧化物(化合物43)
在化合物28(1)(100mg)和3－(三丁基甲锡烷基)吡啶1－氧化物(100mg)中加入DMF(1.5mL)并进行氮取代之后，加入PdCl2(PPh3)(12.8mg)，在100℃下加热搅拌6小时。冷却至室温后，在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿并搅拌之后，进行硅藻土过滤。用氯仿萃取滤液之后，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到对应的偶联体。得到的偶联体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的偶联体中加入THF(0.8mL)和1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(0.8mL)，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入0.067M磷酸缓冲液pH7.4，用氯仿萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(4.3mg，收率7％)。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.35－8.03(m,3H),7.57－7.36(m,3H),7.04(t,J＝4.9Hz,1H),6.36－6.17(m,2H),5.69－5.54(m,1H),5.44－5.28(m,1H),4.43－4.18(m,1H),2.93－2.73(m,1H),2.30－1.74(m,4H),1.65－1.45(m,1H)
ESI－MS m/z 361(MH+)
实施例44 4－(4－(5－丙烯酰胺环己－1－烯－1－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－3－基)吡啶1－氧化物(化合物44)
按照实施例43，通过使用4－(三丁基甲锡烷基)吡啶1－氧化物取代3－(三丁基甲锡烷基)吡啶1－氧化物，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.35－8.15(m,3H),7.54(s,1H),7.46－7.33(m,2H),7.03(d,J＝5.1Hz,1H),6.27(dd,J＝2.0,17.1Hz,1H),6.18(dd,J＝9.8,17.1Hz,1H),5.64(dd,J＝2.0,9.8Hz,1H),5.59－5.53(m,1H),4.19－3.96(m,1H),2.80－2.56(m,1H),2.26－1.79(m,5H)
ESI－MS m/z 361(MH+)
实施例45
实施例45(1)4－氯－3－碘－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈 (化合物45(1))
在4－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－腈(533mg)中加入DMF(9mL)和氢氧化钾(589mg)，在室温下搅拌20分钟后，在反应混合物中加入碘(1.14g)，进一步在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用10％硫代硫酸钠水溶液清洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到对应的碘体。得到的碘体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的碘体中加入DMF(9mL)，冷却至0℃之后，加入60％氢化钠(144mg)。在室温下搅拌10分钟后，在反应混合物中于0℃下加入对甲苯磺酰基氯(858mg)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，滤取析出的固体，用乙酸乙酯和水清洗，由此得到目的物(767mg，收率56％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.59(s,1H),8.09－8.06(m,3H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),2.41(s,3H)
ESI－MS m/z 458(MH+)
实施例45(2)4－氯－3－(呋喃－2－基)－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－5－腈(化合物45(2))
在化合物45(1)(458mg)和三丁基(呋喃－2－基)锡烷(0.35mL)中加入DMF(10mL)并进行氮取代之后，加入PdCl2(PPh3)(35mg)，升温至100℃并搅拌15小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液进行稀释，其后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(348mg，收率88％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.62(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,2H),8.08(s,1H),7.55(dd,J＝0.7,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),6.69(dd,J＝0.7,3.4Hz,1H),6.52(dd,J＝1.7,3.4Hz,1H),2.42(s,3H)
ESI－MS m/z 398(MH+)
实施例45(3)N－(3－(5－氰基－3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物45)
在化合物45(2)(80mg)、参考例1(2a)化合物(156mg)、磷酸三钾(175mg)中加入1,4－二噁烷(3.0mL)、水(0.5mL)并进行氮取代之后，加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(24.0mg)，在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯和水之后，进行硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水清洗，接着用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。
在得到的残渣中加入THF(1mL)和1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(1mL)，在室温下搅拌1小时后，进行减压浓缩。在残渣中加入0.067M磷酸缓冲液pH7.4，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到对应的偶联体。得到的偶联体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的偶联体中加入甲醇(1mL)和4M盐酸的1,4－二噁烷溶液(1mL)，在室温下搅拌30分钟，将反应混合物进行减压浓缩。设为氮氛围下之后，加入二氯甲烷(3mL)和二异丙基乙基胺(0.3mL)，冷却至0℃。加入丙烯酰氯(0.03mL)并搅拌20分钟后，依次加入氨水溶液、氯仿、甲醇，在室温下搅拌1小时。用氯仿萃取反应混合物，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(52.2mg，收率44％)。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.51(s,1H),7.63－7.53(m,2H),6.50(dd,J＝2.0,3.2Hz,1H),6.41(dd,J＝0.7,3.2Hz,1H),6.28(dd,J＝1.7,17.1Hz,1H),6.16(dd,J＝10.2,17.1Hz,1H),5.78－5.70(m,1H),5.65(dd,J＝1.7,10.2Hz,1H),4.38－4.26(m,1H),2.68－2.53(m,1H),2.36－2.07(m,3H),1.91－1.72(m,2H)
ESI－MS m/z 359(MH+)
实施例46N－(3－(5－氰基－3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－ 4－基)环戊－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物46)
按照实施例45(3)，通过使用参考例2(2a)化合物取代参考例1(2a)化合物，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3－CD3OD)δ:8.53(s,1H),7.61－7.46(m, 2H),6.50－6.42(m,1H),6.39－6.06(m,3H),5.78－5.60(m,2H),4.77－4.62(m,1H),3.08－2.68(m,2H),2.67－2.37(m,2H)
ESI－MS m/z 345(MH+)
实施例47
实施例47(1)4－氯－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(化合物 47(1))
在4－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(1.81g)中加入DMF(50mL)，冷却至0℃，加入60％氢化钠(1.2g)并搅拌30分钟后，加入对甲苯磺酰基氯(3.43g)并搅拌1小时。在反应混合物中依次加入冰、水并搅拌30分钟。将反应混合物进行过滤，用水清洗残渣，得到目的物(3.28g，收率98％)。
ESI－MS m/z 335(MH+)
实施例47(2)叔丁基(3－(3－甲酰基－1－甲苯磺酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物47(2))
在化合物47(1)(2.20g)、参考例1(2a)化合物(2.34g)、Pd(PPh3)4(1.14mg)中加入1,4－二噁烷(44mL)、2M碳酸钠水溶液(6.57mL)并进行氮取代之后，在100℃下搅拌10小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(2.05g，收率63％)。
ESI－MS m/z 496(MH+)
实施例47(3)4－(5－((叔丁氧羰基)氨基)环己－1－烯－1－基)－1－甲苯磺 酰－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸(化合物47(3))
在化合物47(2)(1.0g)中加入叔丁醇溶液(25mL)和2－甲基－2－丁烯(1.71mL)之后，将亚氯酸钠(1.37g)、磷酸二氢钠(970mg)的水溶液(10mL)在冰冷下加入，搅拌1.5小时。将反应混合物进行减压浓缩后，用氯仿萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷 ︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(1.09g，收率99％)。
ESI－MS m/z 512(MH+)
实施例47(4)叔丁基(3－(3－(1,2,4－噁二唑－5－基)－1－甲苯磺酰－1H－吡 咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物47(4))
在化合物47(3)(500mg)中加入DMF(10mL)和HATU(1.48g)和二异丙基乙基胺(0.66mL)，搅拌10分钟后，加入氨水(0.81mL)，搅拌5分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(甲醇︰氯仿)进行精制，得到对应的氨基甲酰基体(380mg，收率78％)。
在得到的氨基甲酰基体中加入N,N－二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3mL)，在80℃下搅拌40分钟，将反应混合物进行减压浓缩。在得到的残渣中加入1M氢氧化钠水溶液(0.28mL)、羟基胺盐酸盐(20mg)、乙酸(1.8mL)，在室温下搅拌20小时，进一步在60℃下搅拌4小时后，在室温下搅拌15小时。将反应混合物进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(32mg，收率20％)。
ESI－MS m/z 536(MH+)
实施例47(5)N－(3－(3－(1,2,4－噁二唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物47)
在化合物47(4)(27mg)中加入二氯甲烷(1mL)和TFA(0.30mL)，在室温下搅拌20分钟，将反应混合物进行减压浓缩。在得到的残渣的乙醇溶液(1mL)中加入二异丙基乙基胺(25μL)，冷却至0℃。加入丙烯酰氯(5μL)并搅拌10分钟。在反应混合物中加入饱和食盐水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到对应的丙烯酰胺体。得到的丙烯酰胺体不进行进一步精制而用于以下的反应。在得到的丙烯酰胺体中依次加入THF(0.5mL)、甲醇(0.5mL)、2M氢氧化钠水溶液(0.3mL)，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵 水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用分取用薄层色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(2mg，收率12％)。
1H NMR(DMSO－d6)δ:12.59(br.s.,1H),11.71(br.s.,1H),8.28(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝2.9Hz,1H),8.15(d,J＝6.6Hz,1H),7.01(d,J＝5.1Hz,1H),6.30(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),6.10(dd,J＝2.2,17.0Hz,1H),5.59－5.54(m,2H),4.16－4.07(m,1H),2.58(dd,J＝4.0,16.5Hz,1H),2.22(br.s.,3H),1.87－1.80(m,1H),1.38－1.31(m,1H)
ESI－MS m/z 336(MH+)
实施例48
实施例48(1)4－氯－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2, 3－b]吡啶－3－甲醛(化合物48(1))
在4－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(1.41g)中加入DMF(78mL)，冷却至0℃，加入60％氢化钠(625mg)并搅拌30分钟后，加入2－(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(2.07mL)并搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(2.03g，收率84％)。
ESI－MS m/z 311(MH+)
实施例48(2)叔丁基(3－(3－甲酰基－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物48(2))
在化合物48(1)(1.4g)、参考例1(2a)化合物(2.19g)和Pd(PPh3)4(520mg)中加入1,4－二噁烷(15mL)、2M碳酸钠水溶液(4.5mL)，设为氮氛围下之后，在90℃下搅拌14小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(1.78g，收率84％)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.06(s,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,1H),8.09 (s,1H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),5.81(s,1H),5.74(s,2H),5.37(br.s.,1H),4.10－4.02(m,1H),3.61(dd,J＝7.7,8.8Hz,2H),2.82－2.65(m,1H),2.47－2.21(m,3H),1.98－1.76(m,2H),1.47(s,9H),0.98－0.89(m,2H),－0.03(s,6H)
ESI－MS m/z 472(MH+)
实施例48(3)叔丁基(3－(3－(噁唑－5－基)－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物 48(3))
在化合物48(2)(120mg)中加入甲醇(2.5mL)和对甲苯磺酰基甲基异腈(65mg)、碳酸钾(46mg)，在加热回流下搅拌28小时。将反应混合物进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(54mg，收率42％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.35(d,J＝4.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.57(s,1H),7.08(s,1H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),5.73(s,2H),5.53(br.s.,1H),4.71(br.s.,1H),3.95(br.s.,1H),3.64－3.58(m,2H),2.76(d,J＝16.9Hz,1H),2.25－1.99(m,3H),1.93－1.79(m,1H),1.62(d,J＝7.0Hz,1H),1.47(s,9H),0.98－0.91(m,2H),－0.04(s,9H)
ESI－MS m/z 511(MH+)
实施例48(4)N－(3－(3－(噁唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环 己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物48)
在化合物48(3)(52mg)中加入THF(2mL)和1.0M四丁基氟化铵THF溶液(1mL)，在60℃下搅拌21小时。在反应混合物中加入0.067M磷酸缓冲液pH7.4，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到对应的脱保护体。得到的脱保护体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的脱保护体中加入甲醇溶液(2mL)和4M盐酸的1,4－二噁烷溶液(1mL)，在室温下搅拌1小时，将反应混合物进行减压浓缩。在得到的残渣的二氯甲烷溶液(3mL)中加入二异丙基乙基胺(0.15mL)，冷却至0℃。加入丙烯酰氯(15μL)并搅拌30分钟后， 加入氨水溶液，在室温下搅拌2小时。用氯仿萃取反应混合物，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(13mg，收率38％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.56(s,1H),7.05(s,1H),6.96(d,J＝4.8Hz,1H),6.31(dd,J＝1.5,16.9Hz,1H),6.13(dd,J＝9.9,16.9Hz,1H),5.91－5.81(m,1H),5.66(dd,J＝1.5,9.9Hz,1H),5.60(br.s,1H),4.34－4.26(m,1H),2.75(d,J＝18.7Hz,1H),2.24－2.04(m,3H),2.00－1.82(m,1H),1.68－1.54(m,1H)
ESI－MS m/z 335(MH+)
实施例49
实施例49(1)4－(5－((叔丁氧羰基)氨基)环己－1－烯－1－基)－1－((2－(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸(化合物49(1))
在化合物48(2)(1.24g)中加入叔丁醇(30mL)和2－甲基－2－丁烯(5.4mL)之后，将亚氯酸钠(2.88g)、磷酸二氢钠(2.23g)的水溶液(12mL)在冰冷下加入，搅拌1.5小时。将反应混合物进行减压浓缩后，用氯仿萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(1.15g，收率90％)。
1H NMR(DMSO－d6)δ:12.18(s,1H),8.31(s,1H),8.28(d,J＝4.8Hz,1H),6.99(d,J＝4.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),5.67(s,2H),5.54－5.50(m,1H),3.87－3.67(m,1H),3.60－3.50(m,2H),2.47－2.34(m,1H),2.24－2.08(m,3H),1.97－1.77(m,1H),1.62－1.42(m,1H),1.40－1.35(m,9H),0.85－0.79(m,2H),－0.09－－0.11(m,9H)
ESI－MS m/z 488(MH+)
实施例49(2)叔丁基(3－(3－(肼羰基)－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物49(2))
在化合物49(1)(300mg)中加入DMF(6mL)、HATU(975mg)和二异丙基乙基胺(0.15mL)，搅拌10分钟后，加入肼一水合物(0.18mL)，搅拌15分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到目的物(283mg，收率92％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.44(br.s.,1H),6.96(d,J＝4.8Hz,1H),5.91(br.s.,1H),5.69(s,2H),5.65－5.56(m,1H),4.51－4.20(m,2H),4.09－4.00(m,1H),3.60－3.54(m,2H),2.80－2.52(m,1H),2.43－2.23(m,2H),2.20－2.09(m,1H),1.89－1.79(m,2H),1.46(s,9H),0.97－0.88(m,2H),－0.05(s,9H)
ESI－MS m/z 502(MH+)
实施例49(3)叔丁基(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1－((2－(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸 酯(化合物49(3))
在化合物49(2)(283mg)中加入原甲酸三乙酯(2mL)，在加热回流下搅拌1.5小时。将反应混合物进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶色谱法(甲醇︰氯仿)进行精制，得到目的物(250mg，收率87％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.50(s,1H),8.38(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.04(d,J＝5.1Hz,1H),5.77(s,2H),5.57－5.47(m,2H),4.15－4.03(m,1H),3.64－3.58(m,2H),2.92－2.78(m,1H),2.36－2.26(m,1H),2.17－2.09(m,2H),1.90－1.70(m,2H),1.50－1.44(m,9H),0.98－0.88(m,2H),－0.04(s,9H)
ESI－MS m/z 512(MH+)
实施例49(4)N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物49)
在化合物49(3)(240mg)中加入THF(5mL)和1M四丁基氟化铵THF溶液(3mL)，在60℃下搅拌16小时。在反应混合物中加 入0.067M磷酸缓冲液pH7.4，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(甲醇︰氯仿)进行精制，得到对应的脱保护体。得到的脱保护体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的脱保护体中加入六氟异丙醇(1.5mL)，在微波中在145℃下搅拌1.5小时，将反应混合物进行减压浓缩。在得到的残渣的乙醇溶液(4mL)中加入二异丙基乙基胺(0.11mL)，冷却至0℃。加入丙烯酰氯(32μL)并搅拌5分钟后，加入氨水溶液，在室温下搅拌5分钟。用氯仿萃取反应混合物，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(43mg，收率28％)。
1H NMR(DMSO－d6)δ:12.64(br.s.,1H),9.29(s,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝5.1Hz,1H),6.34(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),6.10(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.58(dd,J＝2.2,10.3Hz,1H),5.42－5.36(m,1H),4.16－4.04(m,1H),2.71－2.58(m,1H),2.30－2.20(m,1H),2.07－1.99(m,2H),1.86－1.75(m,1H),1.65－1.51(m,1H)
ESI－MS m/z 336(MH+)
实施例50N－(3－(3－(5－甲基－1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－ b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物50)
按照实施例49，通过使用原乙酸三乙酯取代原甲酸三乙酯，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ:10.90(br.s.,1H),8.44(d,J＝8.8Hz,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.08(d,J＝5.1Hz,1H),6.71(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),6.37(dd,J＝2.0,16.9Hz,1H),5.63－5.58(m,2H),4.82－4.66(m,1H),2.96(tdd,J＝2.3,4.4,17.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.35(d,J＝17.2Hz,1H),2.29－1.97(m,3H),1.85－1.69(m,1H)
ESI－MS m/z 350(MH+)
实施例51N－(3－(3－(5－乙基－1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－ b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物51)
按照实施例49，通过使用原丙酸三乙酯取代原甲酸三乙酯，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ:11.42(br.s.,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.08(d,J＝5.1Hz,1H),6.77(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),6.37(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.64－5.58(m,2H),4.79－4.67(m,1H),2.99－2.91(m,3H),2.37(d,J＝17.2Hz,1H),2.31－2.01(m,3H),1.81－1.69(m,1H),1.47(t,J＝7.5Hz,3H)
ESI－MS m/z 364(MH+)
实施例52
实施例52(1)叔丁基(3－(3－(5－氧代－4,5－二氢－1,3,4－噁二唑－2－基)－ 1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－ 烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物52(1))
在化合物49(2)(282mg)中加入THF(3mL)，冷却至0℃，加入羰基二咪唑(273mg)和三乙基胺(1mL)之后，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(甲醇︰氯仿)进行精制，得到目的物(270mg，收率91％)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.76(br.s.,1H),9.15(br.s.,1H),8.37(d,J＝5.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.01(d,J＝4.8Hz,1H),6.44(br.s.,1H),5.74(s,2H),5.59(d,J＝5.1Hz,1H),4.28－3.88(m,1H),3.63－3.57(m,2H),2.93－2.74(m,1H),2.53－1.87(m,4H),1.54－1.46(m,10H),0.95(dd,J＝7.5,9.0Hz,2H),－0.04(s,9H)
ESI－MS m/z 528(MH+)
实施例52(2)N－(3－(3－(5－氧代－4,5－二氢－1,3,4－噁二唑－2－基)－ 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物52)
按照实施例49(4)，通过使用化合物52(1)取代化合物49(3)，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:12.49(br.s.,1H),12.29(br.s.,1H),8.28(d,J＝5.1Hz,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.03(d,J＝5.1Hz,1H),6.26(dd,J＝10.6,16.9Hz,1H),6.09(dd,J＝1.8,16.9Hz,1H),5.64－5.50(m,2H),4.16－3.98(m,1H),2.60(dd,J＝4.9,16.3Hz,1H),2.31－2.08(m,3H),1.95－1.80(m,1H),1.68－1.53(m,1H)
ESI－MS m/z 352(MH+)
实施例53
实施例53(1)叔丁基(3－(3－(4－甲基－5－氧代－4,5－二氢－1,3,4－噁二 唑－2－基)－1－((2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－ 基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物53(1))
在化合物52(1)(131mg)中加入DMF(1.2mL)和碳酸钾(37mg)并搅拌15分钟后，加入碘甲烷(0.015mL)，在室温下搅拌20分钟。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(甲醇︰氯仿)进行精制，得到目的物(120mg，收率89％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.02(d,J＝4.8Hz,1H),5.73(s,2H),5.69－5.65(m,1H),5.12(d,J＝8.8Hz,1H),4.24－4.08(m,1H),3.62－3.51(m,5H),2.94－2.77(m,1H),2.33－2.16(m,3H),2.02－1.87(m,1H),1.82－1.69(m,1H),1.45(s,9H),0.97－0.90(m,2H),－0.04(s,9H)
ESI－MS m/z 542(MH+)
实施例53(2)N－(3－(3－(4－甲基－5－氧代－4,5－二氢－1,3,4－噁二唑－ 2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物53)
按照实施例49(4)，通过使用化合物53(1)取代化合物49(3)，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:12.56(br.s.,1H),8.28(d,J＝4.8Hz,1H),8.13－8.08(m,2H),7.01(d,J＝4.8Hz,1H),6.23(dd,J＝10.3,17.2Hz,1H),6.08(dd,J＝2.6,17.2Hz,1H),5.62－5.53(m,2H),4.29－3.96(m,1H),3.43(s,3H),2.62－2.52(m,1H),2.33－2.13(m,3H),1.90－1.86(m,1H),1.69－1.50(m,1H)
ESI－MS m/z 366(MH+)
实施例54
实施例54(1)叔丁基(3－(3－(1,3,4－噻二唑－2－基)－1－((2－(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸 酯(化合物54(1))
在化合物49(1)(200mg)中加入DMF(4mL)、HATU(624mg)和二异丙基乙基胺(0.28mL)，搅拌10分钟后，加入甲酰肼(148mg)，搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到酰基酰肼体(166mg，收率76％)。在得到的酰基酰肼体中加入THF(5mL)和Lawesson试剂(380mg)，在60℃下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(甲醇︰氯仿)进行精制，得到目的物(19mg，收率12％)。
ESI－MS m/z 528(MH+)
实施例54(2)N－(3－(3－(1,3,4－噻二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡 啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物54)
在化合物54(1)(19mg)中加入THF(1mL)和1.0M四丁基氟化铵THF溶液(0.29mL)，在60℃下搅拌15小时。在反应混合物中加入0.067M磷酸缓冲液pH7.4，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(甲醇︰氯仿)进行精制，得到对应的脱保护体。得到的脱保护体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的脱保护体中加入二氯甲烷(0.5mL)和TFA(1mL)，在 室温下搅拌5分钟，将反应混合物进行减压浓缩。在得到的残渣的乙醇溶液(0.5mL)中加入二异丙基乙基胺(3μL)，冷却至0℃。加入丙烯酰氯(0.6μL)并搅拌5分钟后，加入氨水溶液，在室温下搅拌5分钟。用氯仿萃取反应混合物，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(1mg，收率7％)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.09(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝5.1Hz,1H),6.73(dd,J＝10.3,17.2Hz,1H),6.39(dd,J＝1.8,17.2Hz,1H),5.64(dd,J＝1.8,10.3Hz,1H),5.34(br.s.,1H),4.78－4.62(m,1H),3.02－2.98(m,1H),2.36(d,J＝16.1Hz,1H),2.12－1.82(m,3H),1.47－1.29(m,1H)
ESI－MS m/z 352(MH+)
实施例55
实施例55(1)4－氯－1－三苯甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(化合物 55(1))
在4－氯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－甲醛(1.81g)中加入DMF(50mL)，冷却至0℃，加入60％氢化钠(1.2g)并搅拌30分钟后，加入三苯甲基氯(5.02g)，在室温下搅拌40分钟。将反应混合物冷却至0℃，依次加入冰、水并搅拌30分钟。将反应混合物进行过滤，用水清洗残渣。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的化合物(1.49g，收率35％)。
1H NMR(DMSO－d6)δ:10.32(s,1H),8.09(s,1H),7.97(d,J＝5.1Hz,1H),7.37－7.29(m,9H),7.15－7.12(m,7H)
ESI－MS m/z 423(MH+)
实施例55(2)4－氯－1－三苯甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸(化合物 55(2))
按照实施例49(1)，通过使用化合物55(1)取代化合物48(2)，得到目的物(1.45g，收率98％)。
1H NMR(DMSO－d6)δ:12.38(br.s.,1H),7.91－7.88(m,2H),7.36－7.27(m,9H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.15－7.08(m, 6H)
ESI－MS m/z 439(MH+)
实施例55(3)4－氯－1－三苯甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－碳酰肼(化合 物55(3))
按照实施例49(2)，通过使用化合物55(2)取代化合物49(1)，得到目的物(267mg，收率86％)。
1H NMR(DMSO－d6)δ:9.42(s,1H),7.88(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.36－7.24(m,9H),7.18－7.10(m,7H),4.38(d,J＝4.0Hz,2H)
ESI－MS m/z 453(MH+)
实施例55(4)2－(4－氯－1－三苯甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－1, 3,4－噁二唑(化合物55(4))
按照实施例49(3)，通过使用化合物55(3)取代化合物49(2)，得到目的物。
1H NMR(DMSO－d6)δ:9.30(s,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.38－7.27(m,10H),7.20－7.13(m,6H)
ESI－MS m/z 463(MH+)
实施例55(5)(S)－叔丁基(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1－三苯甲基－ 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)氨基甲酸酯(化合物55(5))
在氮氛围下，在化合物55(4)(850mg)、参考例3化合物(711mg)、乙酸钯(II)(82mg)、2－二环己基膦基－2’,6’－二甲氧基联苯(301mg)和磷酸三钾(780mg)中加入1－丁醇(43mL)和水(17mL)，在110℃下搅拌42小时。在反应混合物中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到目的物(800mg，收率70％)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.46(s,1H),8.00(d,J＝4.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.31－7.27(m,9H),7.24－7.16(m,6H),6.85(d,J＝4.8Hz,1H),5.54(br.s.,1H),5.41(d,J＝8.1Hz,1H),4.05(br.s.,1H),2.88－2.76(m,1H),2.36－2.22(m,1H),2.12－2.07(m,2H),1.89－1.70(m,2H),1.47(s,9H)
ESI－MS m/z 624(MH+)
实施例55(6)(S)－N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b] 吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物55)
在化合物55(5)(100mg)中加入TFA(1mL)，在室温下搅拌30分钟，将反应混合物进行减压浓缩。在得到的残渣中加入2M的碳酸钠水溶液，用乙醇/氯仿混合溶剂萃取，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醇(0.8mL)、水(0.8mL)和二异丙基乙基胺(54μL)，冷却至0℃。加入丙烯酰氯(14μL)并搅拌5分钟。在反应混合物中加入饱和食盐水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(38mg，收率70％)。
1H NMR(DMSO－d6)δ:12.64(br.s.,1H),9.29(s,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝5.1Hz,1H),6.34(dd,J＝10.3,16.9Hz,1H),6.10(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.58(dd,J＝2.2,10.3Hz,1H),5.42－5.36(m,1H),4.16－4.04(m,1H),2.71－2.58(m,1H),2.30－2.20(m,1H),2.07－1.99(m,2H),1.86－1.75(m,1H),1.65－1.51(m,1H)
ESI－MS m/z 336(MH+)
实施例56N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－ 4－基)氯己－2－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物56)
在化合物55(4)(100mg)、参考例1(2b)化合物(98mg)、乙酸钯(II)(4.8mg)、2－二环己基膦基－2’,4’,6’－三异丙基联苯(20.6mg)和碳酸二钠(45.8mg)中加入1,4－二噁烷(2.4mL)和水(0.4mL)，使用微波反应装置，在130℃下搅拌90分钟。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(己烷︰乙酸乙酯)进行精制，得到偶联体。得到的偶联体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的偶联体中加入TFA(1mL)，在室温下搅拌20分钟，将反应混合物进行减压浓缩。将得到的残渣用碱性硅胶色谱法(氯仿︰ 甲醇)进行精制，得到胺体。得到的胺体不进行进一步精制而用于以下的反应。
在得到的胺体中加入二氯甲烷(2.0mL)和二异丙基乙基胺(0.30mL)，冷却至0℃。加入丙烯酰氯(0.022mL)并搅拌30分钟后，依次加入氨水溶液、氯仿、甲醇，并在室温下搅拌1小时。用氯仿萃取反应混合物，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶色谱法(氯仿︰甲醇)进行精制，得到标题化合物(38.1mg，收率66％)。
1H NMR(CDCL3－CD3OD)δ:8.52(s,1H),8.32(d,J＝4.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.03(d,J＝4.9Hz,1H),6.41－6.27(m,2H),5.72－5.61(m,2H),4.76－4.65(m,1H),2.32－2.22(m,2H),2.04－1.82(m,3H),1.80－1.67(m,1H)
ESI－MS m/z 336(MH+)
实施例57N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－ 4－基)环戊－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物57)
按照实施例56，通过使用参考例2(2a)化合物取代参考例1(2b)化合物，得到标题化合物。
1H NMR(CDCL3－CD3OD)δ:8.58(s,1H),8.31(d,J＝4.9Hz,2H),8.07(s,1H),7.07(d,J＝4.9Hz,1H),6.58－6.45(m,1H),6.39－6.28(m,1H),5.72－5.57(m,2H),4.92－4.78(m,1H),3.26－3.12(m,1H),3.04－2.89(m,1H),2.82－2.72(m,1H),2.51－2.41(m,1H)
ESI－MS m/z 322(MH+)
实施例58N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－ 4－基)环戊－2－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物58)
按照实施例56，通过使用参考例2(2b)化合物取代参考例1(2b)化合物，得到标题化合物。
1H NMR(CDCL3－CD3OD)δ:8.60(s,1H),8.32(d,J＝4.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.09(d,J＝4.9Hz,1H),6.47－6.28(m,2H),5.72－5.60(m,2H),5.27－5.17(m,1H),2.94－2.83(m,1H),2.70－2.45(m,2H),2.02－1.91(m,1H)
ESI－MS m/z 322(MH+)
实施例59
实施例59(1)5－(4－氯－1－(苯基磺酰基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基) 异噁唑(化合物59(1))
在(E)－1－(4－氯－1－(苯基磺酰基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)－3－(二甲基氨基)丙－2－烯－1－酮(250mg)、羟基胺盐酸盐(53mg)中加入乙醇(5mL)，在80℃下搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。用乙酸乙酯和二异丙基醚清洗得到的固体，得到目的物(191mg，收率83％)。
1H－NMR(CDCl3)δ:8.38(d,J＝5.5Hz,1H),8.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,2H),8.22(s,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,7.7Hz,2H),7.29(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.8Hz,1H)
ESI－MS m/z 360(MH+)
实施例59(2)(S)－N－(3－(3－(异噁唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－ 4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺(化合物59)
按照实施例45(3)，通过使用化合物59(1)取代化合物45(2)，得到标题化合物。
1H－NMR(CDCl3)δ:11.34(br.s.,1H),8.36－8.29(m,2H),7.68(s,1H),7.04(d,J＝5.1Hz,1H),6.55－6.43(m,2H),6.40－6.31(m,2H),5.67－5.63(m,1H),5.51－5.46(m,1H),4.66－4.57(m,1H),2.98－2.88(m,1H),2.37－2.28(m,1H),2.16－2.08(m,1H),1.96－1.75(m,3H)
ESI－MS m/z 335(MH+)
比较例1
4－(环己－1－烯－1－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶
将国际公开第2006/127587号小册子中的化合物30按照该公报中记载的方法来合成。
比较例2
4－(环戊－1－烯－1－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶
将国际公开第2006/127587号小册子中的化合物27按照该公报中记载的方法来合成。
比较例3
2－甲基－4－(5－苯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基)噻唑
将国际公开第2006/004984号小册子中的化合物I－1按照该公报中记载的方法来合成。
下面，示出实施例1～59及比较例1～3的化合物的结构式。 [表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
试验例
使用以下的试验法评价本发明的化合物：
试验例1各种JAK激酶活性抑制作用试验(in vitro)
1)JAK1激酶抑制活性测定
测定本发明化合物对JAK1激酶活性的抑制活性。
该抑制活性测定的材料中的底物肽和激酶蛋白质如下所述获得。就底物肽而言，购入QSS AssistTM JAK1－MSA检测试剂盒用底物肽(Carna Biosciences,Inc.)。就激酶蛋白质而言，购入精制重组人JAK1蛋白质(Carna Biosciences,Inc.)。
抑制活性测定方法如下所述。首先，分别将本发明化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶解之后，用DMSO制备系列稀释。接着，在化合物的系列稀释溶液(激酶反应时的DMSO的终浓度为5.0％)或DMSO(终浓度为5.0％)、和激酶反应用缓冲液(20mM HEPES(pH7.5)、2mMdithiothreitol、0.01％TritonX－100)中，将含有底物肽(终浓度为1μM)、氯化镁(终浓度为5mM)、ATP(终浓度为75μM)的溶液进行混合，再加入JAK1蛋白质，在25℃下孵育120分钟，进行激酶反应。向其中以终浓度成为30mM的方式加入EDTA，使反应停止。最后，利用LabChipEZ Reader II(Perkin Elmer Corp.)将未磷酸化的底物肽(S)和被磷酸化的肽(P)利用微流控毛细管电泳进行分离并检测。由S和P各自的峰的高度求出磷酸化反应量，将能够抑制50％磷酸化反应的化合物浓度定义为IC50值(nM)，示于以下的表中。
2)JAK2激酶抑制活性测定
测定本发明化合物对JAK2激酶活性的抑制活性。
该抑制活性测定的材料中的底物肽和激酶蛋白质如下所述获得。就底物肽而言，购入FL－Peptide 22(Perkin Elmer Corp.)。就激酶蛋白质而言，购入精制重组人JAK2蛋白质(Carna Biosciences,Inc.)。
抑制活性测定方法如下所述。首先，通过与记载于JAK1的部分的方法同样的方法制备本发明化合物的系列稀释。在该系列稀释溶液(激酶反应时的DMSO的终浓度为5.0％)或DMSO(终浓度为5.0％)、和激酶反应用缓冲液(15mM Tris(pH7.5)、2mM dithiothreitol、0.01％Tween20)中，将含有底物肽(终浓度为1μM)、氯化镁(终浓度为10mM)、ATP(终浓度为10μM)的溶液进行混合，再加入JAK2蛋白质，在25℃下孵育80分钟，进行激酶反应。向其中以终浓度成为30mM的方式加入EDTA，使反应停止。反应停止后，通过与记载于JAK1的部分的方法同样的方法进行测定和数据分析。
3)JAK3激酶抑制活性测定
测定本发明化合物对JAK3激酶活性的抑制活性。
该抑制活性测定的材料中的底物肽和激酶蛋白质如下所述获得。就底物肽而言，购入QSS AssistTM JAK3－MSA检测试剂盒用底物肽(Carna Biosciences,Inc.)。就激酶蛋白质而言，购入精制重组人JAK3蛋白质(Carna Biosciences,Inc.)。
抑制活性测定方法如下所述。首先，通过与记载于JAK1的部分的方法同样的方法制备本发明化合物的系列稀释。在该系列稀释溶液(激酶反应时的DMSO的终浓度为5.0％)或DMSO(终浓度为5.0％)、和激酶反应用缓冲液(20mM HEPES(pH7.5)、2mMdithiothreitol、0.01％TritonX－100)中，将含有底物肽(终浓度为1μM)、氯化镁(终浓度为5mM)、ATP(终浓度为5μM)的溶液进行混合，再加入JAK3蛋白质，在25℃下孵育80分钟，进行激酶反应。向其中以终浓度成为30mM的方式加入EDTA，使反应停止。反应停止后，通过与记载于JAK1的部分的方法同样的方法进行测定和数据分析。
其结果，如下述表8所示，本发明化合物或其盐与专利文献1和2记载的化合物相比，JAK3抑制活性强，其选择性极高。
[表8]
试验例2人末梢血单核细胞(PBMC)增殖试验
测定本发明化合物对于起因于JAK3的人PBMC的IL－2依赖增殖反应的抑制活性(Arthritis Rheum.2010；62(8)：2283－93)。
使用含有加入有10μg/mL的PHA－M(Sigma公司)的培养基(10％的人血清AB型(MPBiomedicals公司)的RPMI－1640(Sigma公司))，将调为1×106细胞/mL的密度的人PBMC(C.T.L.公司)在37℃下在含有5％二氧化碳的培养器中培养3天。用RPMI－1640清洗4次后，加入培养基(含有10％的人血清AB型的RPMI－1640)，由此制备了细胞悬浮液。在96孔U底微孔板的各孔中添加各1×104个细胞和进行了阶段稀释的本发明化合物，在37℃下在含有5％二氧化碳的培养器中培养30分钟。培养后，以成为2ng/mL的终浓度的方式加入重组人IL－2(Peprotech公司)，在37℃下在含有5％二氧化碳的培养器中培养2天(1×104个/100μl/各孔)。培养后，在室温下放置30分钟，添加100μl的CellTiter－Glo Luminescent CellViability Assay(Promega公司)并进行搅拌。放置10分钟后，用酶标仪(TECAN公司)测定来自各孔的活细胞的发光量。算出对于IL－2刺激引起的细胞增殖的抑制率，将能够抑制50％细胞增殖的化合物浓度定义为IC50值(nM)，示于以下的表中。
其结果，本发明化合物或其盐与专利文献1～3记载的化合物相比，PBMC增殖抑制效果非常强。
[表9]
试验例3对于类风湿性关节炎的治疗效果
使用作为类风湿性关节炎的小鼠实验模型的骨胶原诱发关节炎(Collagen－Induced Arthritis)。将关节炎的临床症状进行评分，以评分为指标确认本发明化合物的口服给药的作用。在6周龄雄性的DBA/1小鼠(日本Charles River)中将牛Ⅱ型胶原蛋白溶液(胶原蛋白技术研修会)4mg/mL和费氏完全佐剂(DIFCO)的等量混合溶液(乳液)100μL/body进行背部皮内注射(初次免疫)。其21天后，将牛Ⅱ型胶原蛋白溶液(胶原蛋白技术研修会)4mg/mL和费氏不完全佐剂(DIFCO)的等量混合溶液(乳液)100μL/body在尾根部进行皮内注射(追加免疫)，诱导关节炎反应(Arthritis Rheum 2010；62(8)：2283－93)。本发明化合物从追加免疫的实施日(设为Day0)的7天后继续进行13天、1天2次的口服给药。在Day7、Day9、Day12、Day15、Day19通过肉眼将关节炎的临床症状评分化，确认本发明化合 物的作用。对一个肢体的临床症状分别进行分数化(0：无变化、1：1个手指肿胀、2：2个以上手指肿胀、3：指甲肿胀、4：全部手指肿胀且扩及到手腕脚踝的肿胀)，将四肢的合计设为个体的分数(最高16分)。
其结果，本发明化合物对类风湿性关节炎显示优异的治疗效果。
试验例4对多发性硬化症的治疗效果
使用作为多发性硬化症的小鼠实验模型的实验性自身免疫性脑脊髄炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis)。在8周龄雌性的SJL/J小鼠(日本Charles River)中将相当于蛋白脂质蛋白的139－151残基的肽(东丽研究中心)的生理食盐水溶液(1mg/mL)和含有4mg/mL的结核死菌(H37Ra)的费氏完全佐剂(DIFCO)的等量混合溶液(乳液)在小鼠的背部2处皮下注射各100μL，诱导脑脊髄炎。本发明化合物从免疫实施日(设为Day0)的7天后继续进行4周、1天2次的口服给药。在Day0、Day2、Day5、Day7～35用肉眼观察脑脊髄炎的临床症状，确认本发明化合物的作用。对临床症状进行分数化(0：无症状、1：尾软弱、1.5：尾完全下垂、2：运动失调、3：后肢轻度麻痺、3.5：后肢轻度麻痺、4：后肢完全麻痺、4.5：四肢麻痺、濒临死亡、5：死亡)。
其结果，本发明化合物对多发性硬化症显示优异的治疗效果。
试验例5口服吸收性的评价
将本发明化合物悬浮或溶解于0.5％HPMC，对BALB/cA小鼠进行口服给药。口服给药后，在0.5、1、2、4及6小时后进行眼底采血，得到血浆。利用LCMS测定得到的血浆中的化合物浓度，对口服吸收性进行评价。
其结果，本发明化合物在口服给药后观测到充分的血浆中浓度，显示良好的口服吸收性。

Claims (16)

1.一种化合物或其盐，其特征在于：
由下述式(I)表示：
式中，
R1表示可以被取代的C4－C10环烷基、可以被取代的C4－C10环烯基、可以被取代的C4－C10环炔基、可以被取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被取代的4～10元的饱和或不饱和的杂环式基团；
R2表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－OC(＝O)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10环烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被Rc取代的4～10元的饱和或不饱和杂环式基团；
R3表示卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基或C1－C6烷氧基；
R4表示可以被Rb取代的C2－C6烯基、或者可以被Rb取代的C2－C6炔基；
Rb表示卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基、或者4～10元的饱和或不饱和杂环式基团；
Rc表示卤原子、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、亚氨基、N－氧化物基、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C1－C6烷氧基、或者二或单(C1－C6烷基)氨基；
Rx、Ry和Rz相同或不同地表示氢原子、C1－C6烷基、C1－C6卤烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、C3－C10环烷基、C6－C14芳香族烃基、或者4～10元的饱和或不饱和杂环式基团；
m表示0～3的整数；
n表示0～2的整数，
在R1所示的C4－C10环烷基、C4－C10环烯基、C4－C10环炔基、C6－C14芳香族烃基、或者4～10元的饱和或不饱和的杂环式基团中可以取代的基团为Ra，该Ra为卤原子、羟基、氰基、硝基、氧代基、N－氧化物基、－C(＝O)Rx、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、－C(＝O)SRx、－C(＝S)ORx、－C(＝O)ON(Rx)(Ry)、－N(Rx)(Ry)、－NRxC(＝O)Ry、－NRxS(＝O)2Ry、－NRxC(＝O)ORy、－NRxC(＝O)N(Ry)(Rz)、－NRxS(＝O)2N(Ry)(Rz)、－N(Rx)－ORy、＝NRx、＝N－ORx、－OC(＝O)Rx、－OC(＝S)Rx、－OC(＝O)ORx、－OC(＝O)N(Rx)(Ry)、－OC(＝S)ORx、－SRx、－S(＝O)2Rx、－S(＝O)2ORx、－S(＝O)2N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C2－C6烯基、可以被Rb取代的C2－C6炔基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、可以被Rc取代的C3－C10环烷基、可以被Rc取代的C6－C14芳香族烃基、或者可以被Rc取代的4～10元的饱和或不饱和杂环式基团。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于：
R1为可以被Ra取代的C5－C7环烯基、可以被Ra取代的C6－C10芳香族烃基、或者可以被Ra取代的具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式的4～7元的不饱和杂环式基团。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于：
R1为可以被Ra取代的环戊烯基、环己烯基、苯基、呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、二氢吡喃基、二氢呋喃基或者4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于：
R1为可以被选自卤原子、氨基、羟基、氧代基、N－氧化物基、甲酰基、可以被选自羟基和二或单(C1－C6烷基)氨基中的基团取代的C1－C6烷基、可以被卤原子取代的C1－C6烷氧基、和4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的环戊烯基、环己烯基、苯基、呋喃基、1H－吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、吡啶基、二氢吡喃基、二氢呋喃基或者4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于：
R1为环戊烯基；环己烯基；苯基；可以被选自甲酰基、和可以被选自羟基和二或单(C1－C6烷基)氨基中的基团取代的C1－C6烷基中的基团取代的呋喃基；可以被选自C1－C6烷基和4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的1H－吡唑基；噻唑基；噁唑基；异噁唑基；1,3,4－噻二唑基；1,2,4－噁二唑基；可以被C1－C6烷基取代的1,3,4－噁二唑基；可以被选自卤原子、氨基、羟基、N－氧化物基、可以被羟基取代的C1－C6烷基、和可以被卤原子取代的C1－C6烷氧基中的基团取代的吡啶基；二氢吡喃基；二氢呋喃基；或者可以被选自氧代基和C1－C6烷基中的基团取代的4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基。
6.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于：
R2为氢原子、氰基、－C(＝O)ORx、－C(＝O)N(Rx)(Ry)、可以被Rb取代的C1－C6烷基、可以被Rb取代的C1－C6烷氧基、或者可以被Rc取代的具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环式的4～7元的不饱和杂环式基团。
7.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于：
R2为氢原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲酰基；二或单(C1－C6烷基)氨基甲酰基；可以被选自羟基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基或4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3个N的单环式的5～6元的完全不饱和杂环式基团。
8.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于：
m为0，n为0或1，R4为C2－C6烯基，
式(I)中，上述的结构为以下的任一种结构，
9.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于：
R1为环戊烯基；环己烯基；苯基；可以被选自甲酰基、和可以被选自羟基和二或单(C1－C6烷基)氨基中的基团取代的C1－C6烷基中的基团取代的呋喃基；可以被选自C1－C6烷基和4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的1H－吡唑基；噻唑基；噁唑基；异噁唑基；1,3,4－噻二唑基；1,2,4－噁二唑基；可以被C1－C6烷基取代的1,3,4－噁二唑基；可以被选自卤原子、氨基、羟基、N－氧化物基、可以被羟基取代的C1－C6烷基、和可以被卤原子取代的C1－C6烷氧基中的基团取代的吡啶基；二氢吡喃基；二氢呋喃基；或者可以被选自氧代基和C1－C6烷基中的基团取代的4,5－二氢－1,3,4－噁二唑基；
R2为氢原子；氰基；(C1－C6烷氧基)羰基；氨基甲酰基；二或单(C1－C6烷基)氨基甲酰基；可以被选自羟基、C1－C6烷氧基、二或单(C1－C6烷基)氨基或4～10元的饱和杂环式基团中的基团取代的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；或者可以被C1－C6烷基取代的具有1～3个N的单环式的5～6元的完全不饱和杂环式基团；
m为0，n为0或1，R4为C2－C6烯基，
式(I)中，上述的结构为以下的任一种结构的化合物，
10.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于，化合物为以下的(1)～(11)所示的化合物：
(1)N－(3－(3－苯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(2)N－(3－(3－(1H－吡唑－4－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(3)N－(3－(3－(2－甲氧基吡啶－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(4)N－(3－(3－(呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(5)N－(3－(3－(4－(羟基甲基)呋喃－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(6)N－(3－(3－(2,5－二氢呋喃－3－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(7)N－(3－(3－(噁唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(8)N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(9)(S)－N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(10)N－(3－(3－(1,3,4－噁二唑－2－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环戊－3－烯－1－基)丙烯酰胺
(11)(S)－N－(3－(3－(异噁唑－5－基)－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)环己－3－烯－1－基)丙烯酰胺。
11.以权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分的JAK3抑制剂。
12.含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐的医药组合物。
13.如权利要求12所述的医药组合物，其特征在于：
医药组合物为用于治疗JAK3参与的疾病的医药组合物。
14.以权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分的类风湿性关节炎或多发性硬化症的预防和/或治疗剂。
15.权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐在JAK3参与的疾病的治疗药制造中的用途。
16.权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐在类风湿性关节炎或多发性硬化症的预防和/或治疗药制造中的用途。
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