CN114591319A - 四氢吡啶并嘧啶类衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式(I)所示的新型的哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及其在制备预防和/或治疗针对KRAS G12C突变肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物学领域，更具体地，本发明涉及一种具有抗肿瘤作用的四氢吡啶并嘧啶类衍生物及其在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。
背景技术
Ras是首个被发现的人类原癌基因，其有三个家族成员:Hras、Kras和Nras(Barbacid M,Annu Rev Biochem,1987；56:779-827)。RAS作为一类小G蛋白，具有GTP水解酶活性，定位于胞质膜内侧，通过与GTP/GDP的不同结合而调控其活性。当它与GTP结合时即被活化(开)，而当与GDP结合时则处于非活化状态(关)。RasGTP激酶在许多信号网络中是至关重要的，它们具有信号整合的作用并将信号传递至下游效应器，参与细胞运动、细胞骨架组装、囊泡以及核运输等生命活动，进而调控细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程(Fernandez-Medarde A,et al,Genes Cancer,2011；2(3):344-58)。因此，RAS蛋白被视为细胞信号传递中的重要分子开关蛋白。
原癌基因Ras被激活以后就变成有致癌活性的癌基因。Ras基因激活的方式有三种:点突变、过表达、插入激活。其中，Ras基因被激活最常见的方式就是点突变，并主要通过点突变的方式而起致癌作用。目前已发现，151种不同的Ras点突变，主要集中在12、13位甘氨酸以及61位谷氨酰胺的突变(Prior IA,et al,Cancer Res 2012；72(10):2457-67)。在上述突变中，G12点突变最为常见，G12突变在KRAS和Hras中占主导地位。在KRAS突变中，现已发现G12存在15种不同的点突变，包括G12A、G12D、G12F、G12K、G12N、G12S、G12V、G12Y、G12C、G12E、G12I、G12L、G12R、G12T和G12W。其中，G12D突变约占G12全部突变的41％，G12V约占28％，G12C约占14％(Hobbs GA,et al,Cancer Cell,2016；29(3):251-3)。
Ras突变是促进多种癌症发生的一个重要原因，常出现在肿瘤发生早期。这些突变激活的RAS蛋白不受控制的细胞生长及增殖。据统计，Ras突变频率最高的5种癌症分别是胰腺导管腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌和皮肤黑色素瘤，突变频率分别为97.7％、52.2％、42.6％、32.2％和29.1％(Albertini AF,et al,Bull Cancer,2017；104(7/8):662-74)。值得注意的是，在这些Ras突变中，KRAS的突变频率明显高于其他两种突变。例如，在胰腺导管腺癌中，KRAS的突变率高达97.7％，而Nras和Hras则全部为0；而在结直肠癌中，52.2％的Ras突变率中KRAS突变率高达44.7％。在对非小细胞肺癌的研究中发现，Ras突变多发生于密码子12上，最常见的是G12C点突变，其次是G12V和G12D(Yoon YK,et al,MolCarcinog 2010；49(4):353-62)。
KRAS基因的激活突变与人类恶性肿瘤的发生发展及肿瘤的复发密切相关。遗传和生物化学研究证明，KRAS依赖性信号传导在调节多种癌细胞生长、增殖、侵袭和转移中具有重要作用。在病人预后上,KRAS也被视为是一种标记物。在非小细胞肺癌患者中，KRAS突变患者相比KRAS野生型患者有更短的生存期，特别是含有G12C点突变的患者(Svaton M,etal,Anticancer Res,2016；36(3):1077-82)。因此，科学界一直致力于寻找能够与特定突变KRAS蛋白结合的小分子，并抑制KRAS蛋白的活化和功能，进而阻止其下游信号通路的转导，最终起到抑制肿瘤生长的作用。
2013年，霍华德·休斯医学研究所Shokat课题小组在Nature杂志上最先报道了KRAS G12C小分子抑制剂(Ostrem J M,et al,Nature,2013,503(7477):548-551)。这些抑制剂可以结合至KRAS蛋白分子开关Ⅱ区域下方的变构结合口袋，并与附近的Cys12形成共价结合，从而选择性抑制KRAS G12C的活化。基于上述研究，针对KRAS G12C分子开关Ⅱ区变构口袋，2016年Wellspring公司报道了一个新的KRAS G12C不可逆共价抑制剂ARS-853，可以将KRAS蛋白固定在非活性的GDP结合构象，并对多种KRAS G12C突变阳性的肿瘤细胞具有选择性抑制活性(Patricelli M P,et al,Cancer Discov,2016,6(3):316-329；Lito P,etal,Science,2016,351(6273):604-608)。
目前，已试图鉴定作为KRAS G12C共价抑制剂的杂环化合物包括苯并嘧啶酮类、吡啶并嘧啶酮类以及四氢吡啶并嘧啶类等(WO2017/201161、WO2018/119183、WO2018/217651、WO2018/206539、WO2018/143315、WO2017/087528)。上述化合物全部被描述为用于治疗肿瘤的KRAS抑制剂。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:
其中，
R选自
Q选自C＝O或S(＝O)2；
R1选自杂环基或NR4R5；
R2选自芳基或杂芳基；
R3选自氢或
R4和R5独立地选自氢、烷基、芳基或杂芳基、烷基酰基、C1-4烷基氧酰基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
R6选自氢或氟；
R7选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述C1-4烷基或C1-4烷氧基任选被＝O、卤素、C1-4烷氧基、(C1-4烷基)2N或4-6元杂环基取代；
R8选自氢或C1-4烷基；
n选自0、1、2；
m选自1、2、3。
在一些实施方案中，R7选自氢、Cl、F、甲基或乙氧基，所述甲基或乙氧基任选被＝O、F、甲氧基、(CH3)2N或四氢吡咯基取代。
在一些实施方案中，R7选自H、Cl、CH3、CH3OCH2、FCH2、CF3、(CH3)2NCH2、CH3CH2O、
在一些实施方案中，R8选自H或甲基。
在一些实施方案中，Q选自C＝O。
在一些实施方案中，R1选自NR4R5。
在一些实施方案中，R4和R5独立地选自氢、C1-4烷基氧酰基或任选被Ra1取代的C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基为任选被Ra1取代的以下基团：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、
在一些实施方案中，每一个Ra1独立地选自任选被Rb1取代的以下基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、(C1-4烷基)NH、(C1-4烷基)2N、4-6元杂环基、CD3。
在一些实施方案中，每一个Rb1独立地选自甲氧基或卤素。
在一些实施方案中，每一个Ra1独立地选自NH2、CH3NH、(CH3)2N、FCH2CH2、CH3、CH3O、CH3OCH2CH2、氧杂环丁烷基、异丙基或乙基。
在一些实施方案中，R2选自任选被Ra2取代的芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，R2选自任选被Ra2取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基选自苯基、萘基、苯并吡唑、苯并吡咯、喹啉、异喹啉、二氢异喹啉。
在一些实施方案中，所述Ra2选自＝O、羟基、卤素、
CH3C(＝O)O或任选被Rb2取代的以下基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、COOH。
在一些实施方案中，Rb2选自F、羟基、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R3选自
在一些实施方案中，n选自0或1。
在一些实施方案中，m选自1。
在一些实施方案中，本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R、Q、R2、R4、R5、n、m如上文定义。
在一些实施方案中，本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2、R3、R6、n、m如上文定义。
在一些实施方案中，如式(III)所述的化合物，其中：
R1选自杂环基、NR4R5；
R2选自芳基、杂芳基；
R3选自氢、
R4和R5独立地选自氢、烷基、芳基或杂芳基、烷基酰基、烷氧酰基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
R6选自:氢、氟；
n选自0、1、2；
m选自1、2、3。
在一些实施方案中，R4和R5独立地选自氢、C1-4烷基、芳基或杂芳基、烷基酰基、烷氧酰基。
在一些实施方案中，m选自1。
在一些实施方案中，本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R2、R4、R5、R6、n如上文定义。
在一些实施方案中，如式(IV)所述的化合物，其中：
R2选自芳基、杂芳基；
R6选自氢、氟；
R4和R5独立地选自氢、烷基、芳基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
n选自0、1、2。
在一些实施例中，R2选自任选被羟基、烷基、卤素、烷氧基、卤烷基取代的芳基和杂芳基，所述烷氧基任选被C1-C4烷氧基取代。
在一些实施例中，R6选自氢或氟。
在一些实施例中，R4和R5独立地选自氢、烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
在一些实施例中，n选自0、1。
在一些实施例中，R2选自以下基团：
在一些实施例中，R6为氢。
在一些实施例中，R4和R5独立地选自氢、C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基为取代或未取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基。
在一些实施例中，n为1。
在一些实施例中，本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐:
在一些实施例中，化合物可选自：
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-乙基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-甲氧基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(哌啶-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(二甲胺基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(甲基胺基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(甲基胺基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈。
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学可接受的盐和药学上可接受的辅料。
进一步，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备预防或者治疗KRAS G12C相关疾病的药物中的用途。
进一步，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者治疗KRAS G12C相关疾病中的用途。
进一步，本发明涉及预防或者治疗KRAS G12C相关疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还涉及治疗KRAS G12C相关疾病的方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本发明所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本发明的优选方案，其中所述的KRAS G12C相关疾病包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤。
在一些实施例中，所述的肿瘤为存在KRAS G12C突变的肿瘤。
术语
除非另有说明，本发明说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本发明说明书记载的范围内。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
本发明的化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文所用的术语“烷基”指1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-4”，是指该烷基基团可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子和4个碳原子)。所述烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；优选地，“C1-4烷基”应理解为表示具有1、2、3、4个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。除非特别说明，否则烷基可以无取代或被单取代或被多取代，优选被一个到四个以下基团取代：卤素(F、Cl、Br或I)、羟基、烷氧基、氨基、CN、COOH、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、烯基、炔基，上述基团可进一步任选被卤素、烷基、OH、烷氧基、氨基、CN、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、芳基等取代。
本文所用的术语“环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，优选具有3～10个环碳原子，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘。环烷基可为取代的和未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个独立选自以下的基团：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷巯基、芳巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、硝基、氨基和-NR3R4，其中R3和R4为烷基或芳基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
本文所用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴。
本文所用的术语“烷氧基”指-O-烷基和-O-环烷基，代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
本文所用的术语“卤烷基”指烷基上的氢被一个或多个卤素取代。
本文所用的术语“杂环基”指由3到12个环原子形成的饱和或不饱和非芳香性环状基团，其中一个或两个及以上环原子是选自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C，其中一个或两个C原子可以可选地被羰基代替。杂环基可以是单环、双环、螺环或桥环，包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；或5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或部分饱和的6元环如四氢吡啶基；或7元环，如二氮杂环庚烷基等。杂环基可以任选地被一个或两个或两个以上取代基取代，所述取代基包括但不限于C1-C4烷基、C3-C10环烷基、卤代烷基、卤素(F、Cl、Br或I)、硝基、氰基、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C10环烷氧基、氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和-C(O)R(其中R是烷基)。更具体地，术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、2,2-二甲基-1，3-二氧戊环、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、N-甲基哌嗪-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-2-基、吡咯烷基、吗啉代基、硫代吗啉代基、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1,1-二氧化物、4-乙氧羰基哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-咪唑啉酮、2-吡咯烷酮、四氢嘧啶-2-酮及其衍生物。优选地，杂环基团可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基、氰基、氨基、单或二烷基胺基和杂环基，其中杂环基非限制性实例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基等。
本文所用的术语“芳基”指C6-14单环或多环芳香性基团，优选为C6-10单环或双环芳香性基团，或C10-14多环芳香性基团。芳基具体实例包括但不限于苯基、萘基、菲基及联苯基等。芳基也指C10-14双环及三环碳环，其中一个环为芳香环且其他环为饱和环、部分不饱和环或芳香环，例如二氢萘基、四氢萘基、茚基、二氢茚基等。除非特别说明，否则芳基可以无取代或被单取代或多取代，优选一个到四个独立地选自以下基团取代:卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基-、-CF3、-CHF2、-OCF3、-NO2、-CN、-OH、C1-C4烷氧基、C3-C10环烷氧基、氨基、-COOH、-CO2C1-8烷基、-OCOC1-8烷基、C3-10环烷基和C3-10杂环基。
本文所用的术语“杂芳基”指含有一个到三个芳香环并且在芳香环中含有1个到4个选自氮、氧及硫的杂原子的单环或多环系统(例如双环)。在某些实施例中，杂芳基具有5到20个、5到15个、5到10个或5到7个环原子。杂芳基也指C10-14双环及三环，其中一个环为芳香环且其他环是饱和、部分不饱和或芳香环。杂芳基具体包括但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基、三唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。除非特别说明，否则杂芳基可以无取代或被单取代或多取代，优选1个到4个或1个或2个取代基取代。上述取代基独立地选自以下基团:卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-CF3、-CHF2、-OCF3、-NO2、-CN、-OH、C1-C4烷氧基、C3-C10环烷氧基、氨基、-COOH、-CO2C1-8烷基、-OCOC1-8烷基、C3-10环烷基和C3-10杂环基。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本发明化合物的用量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的“药学上可接受的载体”的实例为：糖类，淀粉类，纤维素及其衍生物等在药物制剂中常用到的辅料。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”、“含有(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到100mg/kg体重，优选为0.05到50mg/kg体重，更优选0.1到30mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
发明人经过研究，设计、合成并鉴定了一类具有抗肿瘤活性的四氢吡啶并嘧啶类衍生物，用于制备抑制肿瘤生长的组合物。所述的四氢吡啶并嘧啶类衍生物对KRAS G12C突变的肿瘤细胞具有显著的增殖抑制活性。
本发明的四氢吡啶并嘧啶类衍生物对KRAS G12C突变的人非小细胞肺癌H358细胞具有显著的增殖抑制活性。
本领域人员应理解，在得知了本发明化合物的结构以后，可通过市售可得或通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本发明的化合物，比如参照本发明实施例所述方法。这些方法均可被包含在本发明中。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造商所建议的条件。
合成实施例
应理解，本领域技术人员能够通过类似方法或通过组合本领域技术人员已知的其他方法制备这些化合物。下文的洗脱剂可由两种或多种溶剂形成混合洗脱剂，其比值为各溶剂的体积比，如甲醇:二氯甲烷＝0～10％表示梯度洗脱过程中，混合洗脱剂中的甲醇：二氯甲烷的体积用量为0:100～10:100。一般而言，起始组分及相关化学试剂可从诸如SigmaAldrich、Lancaster Synthesis Inc、Acros Organics等商业来源中获得，或根据本领域技术人员已知的来源合成(参见，例如Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanismsand Structure，第5版，Wiley，2000年12月)，或如本发明中所述制备。其中，化合物1(2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈)，作为阳性对照分子，参考专利US20190144444A1所报道的方法合成，化合物结构经液相色谱-质谱与核磁共振氢谱确证。
实施例1、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物2)
步骤1：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体2-2)的合成
室温下将起始原料2-1(600mg,1.04mmol,可根据专利WO 2019099524报道方法制备)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃再加入间氯过氧苯甲酸(232.8mg,1.35mmol)，室温反应1小时后，将反应液倾倒入冰水(30mL)中，混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(570mg)。
MS m/z(ESI):595.4[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体2-4)的合成
室温下将中间体2-3(247mg,1.75mmol,可根据专利EP 1170281报道方法制备)溶于四氢呋喃(10mL)，然后在0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(1.2mL)，搅拌反应0.5小时后，在0℃下加入中间体2-2(520mg,0.87mmol)，反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(甲醇:二氯甲烷＝0～10％)纯化得到标题化合物(310mg)。
MS m/z(ESI):672.5[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体2-5)的合成
室温下将中间体2-4(310mg,0.46mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和异丙醇(6mL)中，室温下加入氢氧化钯/碳(150mg,10％,Wt＝50％)和钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，然后室温下抽换氢气3次，氢气氛下室温搅拌3个小时至反应完全。混合物过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(225mg)。
MS m/z(ESI):538.3[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物2)的合成
将中间体2-5(220mg,0.41mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，在0℃冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(108mg)，滴加丙烯酰氯(36mg,0.40mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(30mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):592.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,0.85H，HCOOH),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.24(m,3H),6.83(bs,1H),6.17(d,J＝16.9Hz,1H),5.76(d,J＝10.5Hz,1H),4.99-4.66(m,1H),4.41-4.39(m,3H),4.09–3.86(m,4H),3.79–3.49(m,4H),3.12–2.93(m,5H),2.84(s,3H),2.68(s,4H),1.57(s,4H),0.62(s,2H),0.60(s,2H)。
实施例2、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物3)
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体3-3)的合成
室温下将中间体3-1(1.6g,3.66mmol,可根据专利US 20190270743与US20190144444报道方法制备)溶于1,4-二氧六环(15mL)，然后加入中间体3-2(1.94g,7.3mmol,可根据专利WO2019195609报道方法制备)，碳酸铯(2.4g)，RuPhos(0.35g)和Pd2(dba)3(0.34g)，室温下抽换N2三次，反应液在100℃搅拌反应18小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(乙酸乙酯:石油醚＝0～30％)纯化得到标题化合物(1.5g)。
MS m/z(ESI):625.2[M+H]+。
步骤2：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体3-4)的合成
室温下将中间体3-3(1.5g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃再加入间氯过氧苯甲酸(0.49g,2.8mmol)，0.5小时后反应完全。将反应液倾倒入冰水(30mL)中，混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.5g)。
MS m/z(ESI):641.1[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体3-5)的合成
室温下将中间体2-3(0.44g,3.1mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后在0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(2mL,2mmol)，搅拌反应0.5小时后，在0℃下加入中间体3-4(1g,1.56mmol)，反应液室温搅拌反应0.5小时。反应液用水(20mL)淬灭，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(甲醇:二氯甲烷＝0～10％)纯化得到标题化合物(0.7g)。
MS m/z(ESI):718.4[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体3-6)的合成
室温下将中间体3-5(200mg,0.28mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和异丙醇(4mL)中，室温下加入氢氧化钯/碳(150mg,10％,Wt＝50％)和钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，然后室温下抽换氢气3次，氢气氛下室温搅拌3个小时至反应完全。混合物过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(80mg)。
MS m/z(ESI):584.3[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体3-7)的合成
将中间体3-6(80mg,0.14mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，在0℃冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(36mg)，滴加丙烯酰氯(12.5mg,0.14mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，在0℃下继续反应30分钟至反应完全。反应液加入水(10mL)，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(80mg)。
MS m/z(ESI):638.2[M+H]+。
步骤6：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物3)的合成
室温下将中间体3-7(80mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，0℃下加入三甲基溴硅烷(38mg,0.25mmol)。反应液在0℃下搅拌反应0.5小时后，加入水(10mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至7～8，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，粗品用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(29mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):594.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.22(s,0.4H,HCOOH),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝12.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.95–6.85(m,2H),6.76(d,J＝2.1Hz,1H),6.19(dd,J＝16.0Hz,1H),5.78(dd,J＝12.0Hz,1H),5.03-4.77(m,1H),4.31(s,2H),4.14–3.95(m,5H),3.53(s,1H),3.25-3.15(m,3H),3.05-2.85(m,5H),2.73(s,4H),1.61(s,4H),0.72–0.50(m,4H)。
实施例3、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-甲氧基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物4)
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体4-1)的合成
室温下将中间体3-5(0.5g,0.7mmol)缓慢加入到二氯甲烷(10mL)中，然后加入4M盐酸1，4-二氧六环溶液(2mL)，反应液室温搅拌0.5小时至反应完全。反应液加入水(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至7～8，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(乙酸乙酯:石油醚＝0～30％)纯化得到标题化合物(250mg)。
MS m/z(ESI):674.3[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-甲氧基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体4-2)的合成
在0℃下将NaH(22mg,60％,0.55mmol)缓慢加入中间体4-1(250mg,0.37mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。反应液搅拌10分钟后，滴加碘甲烷(53mg,0.37mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，滴加完毕后反应液在氮气氛围下0℃搅拌1小时至反应完全。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶板(乙酸乙酯:石油醚＝0～30％)纯化得到标题化合物(50mg)。
MS m/z(ESI):688.4[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(4-(7-(3-甲氧基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体4-3)的合成
室温下将中间体4-2(50mg,0.073mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，然后加入异丙醇(10mL)，加入氢氧化钯/碳(20mg,10％,Wt＝50％)，钯/碳(20mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气下常温搅拌2小时至反应完全。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(20mg)。
MS m/z(ESI):554.3[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-甲氧基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物4)的合成
室温下将中间体4-3(20mg,0.036mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(7mg)，在0℃下缓慢滴加丙烯酰氯(35mg,0.39mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，滴加完毕后继续搅拌反应10分钟，然后加入水(10mL)终止反应。反应液用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(20mL)洗涤，再经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到粗品，用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(3mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):608.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,0.9H，HCOOH),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝4.0Hz,1H),6.96–6.85(m,1H),6.81(d,J＝4.0Hz,1H),6.19(d,J＝16.0Hz,1H),5.78(d,J＝12.0Hz,1H),5.01–4.72(m,1H),4.46–4.36(m,1H),4.31(s,2H),4.11(s,2H),4.07-3.97(m,2H),3.87(s,3H),3.22–3.11(m,4H),3.05-2.88(m,5H),2.72(s,4H),1.61(s,4H),0.68-0.62(m,4H)。
实施例4、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物5)
步骤1：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体5-2)的合成
室温下将中间体5-1(550mg,0.82mmol,可根据专利US 20190144444报道方法制备)溶于四氢呋喃(5mL)中，然后将1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1.23mL)和中间体2-3(175mg,1.24mmol)加入反应液中，反应液在室温搅拌1小时。反应结束后，将体系中用水(15mL)淬灭，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析方法(石油醚:乙酸乙酯＝7:3)纯化得到标题化合物(400mg)。
MS m/z(ESI):746.3[M+H]+。
步骤2：2-((2S)-4-(7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体5-3)的合成
室温下将中间体5-2(400mg,0.54mmol)溶于异丙醇(5mL)中，再加入钯/碳(400mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛围下室温搅拌反应3小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):612.4[M+H]+。
步骤3：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体5-4)的合成
室温下将中间体5-3(200mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(126.7mg)，0℃下加入丙烯酰氯(31.4mg,0.35mmol)，反应液室温搅拌反应1小时至反应完全。反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(210mg)。
MS m/z(ESI):666.4[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物5)的合成
室温下将中间体5-4(180mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，再加入三氟乙酸(2mL)，反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(17mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物.
MS m/z(ESI):582.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.25(s,0.6H,HCOOH),8.10(s,1H),7.38–7.09(m,2H),6.86(brs,1H),6.18(dd,J＝16.4,2.0Hz,1H),5.77(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.11–4.70(m,1H),4.30(s,2H),4.22–4.06(m,2H),4.04–3.90(m,2H),3.63–3.39(m,4H),3.20–3.09(m,2H),3.07–2.89(m,2H),2.80(t,J＝8.0Hz,2H),2.72(t,J＝8.0Hz,4H),2.35(s,3H),1.60(s,4H),0.67–0.61(m,4H)。
实施例5、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物6)
步骤1：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体6-2)的合成
室温下将中间体6-1(200mg,0.29mmol,可根据专利US 20190144444报道方法制备)溶于四氢呋喃(3mL)中，然后加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.4mL)和中间体2-3(62mg,0.44mmol)，反应液室温搅拌1小时。反应完毕用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(石油醚:乙酸乙酯＝7:3)纯化得到标题化合物(95mg)。
MS m/z(ESI):760.6[M+H]+。
步骤2：2-((2S)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体6-3)的合成
室温下将中间体6-2(95mg,0.13mmol)溶于异丙醇(5mL)中，再加入钯/碳(30mg,10％,Wt＝50％)和氢氧化钯/碳(30mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛围下室温搅拌反应3小时后，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(50mg)。
MS m/z(ESI):626.6[M+H]+。
步骤3：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体6-4)的合成
室温下将中间体6-3(50mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(20mg)，0℃下滴加丙烯酰氯(7.6mg,0.084mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，反应液室温搅拌反应1小时至反应完全。反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(38mg)。
MS m/z(ESI):680.6[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物6)的合成
室温下将中间体6-4(38mg,0.056mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，再加入三氟乙酸(2mL)，搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液减压浓缩，残余物加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液调节水相pH至7～8后分液，水相再用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并上述有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(6.4mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):596.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1.3H,HCOOH),8.04(s,1H),7.19(s,1H),6.79(s,1H),6.29(d,J＝16.4Hz,1H),5.83(d,J＝10.4Hz,1H),5.06(s,1H),4.54(s,2H),4.34-4.09(m,5H),3.66-3.47(m,3H),3.28-3.07(m,6H),3.06-2.81(m,4H),2.40(s,3H),2.35(s,3H),1.91(s,4H),1.16–0.90(m,4H)。
实施例6、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物7)
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-(二氟甲基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体7-2)的合成
室温下将中间体7-1(422mg,1.64mmol，可根据专利US 20190144444或WO2017201161报道方法制备)溶于二氧六环(15mL)中，然后依次加入中间体3-1(600mg，1.37mmol)、碳酸铯(1.1g)、Ruphos(127mg)、Pd2(dba)3(125mg)，反应液在氮气氛围下90℃搅拌反应3小时。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(330mg)。
MS m/z(ESI):615.3[M+H]+。
步骤2：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-(二氟甲基)萘-1-基)-2-(甲基亚砜)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体7-3)的合成
室温下将中间体7-2(330mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(92.9mg,0.54mmol)，反应液在氮气氛围下室温搅拌30分钟。随后加入水(30mL)，分液后，水相再用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并上述有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(290mg)。
MS m/z(ESI):631.4[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体7-4)的合成
室温下将中间体2-3(77.8mg,0.55mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在0℃下加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.55mL)，随后再加入中间体7-3(290mg,0.46mmol)，反应液在氮气氛围下0℃继续搅拌10分钟至反应完毕。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(170mg)。
MS m/z(ESI):708.4[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(4-(7-(3-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体7-5)的合成
室温下将中间体7-4(170mg,0.24mmol)溶于异丙醇(15mL)中，加入氢氧化钯/碳(60mg,10％,Wt＝50％)，氢气氛围下50℃搅拌反应1小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(70mg)。
MS m/z(ESI):574.2[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物7)的合成
室温下将中间体7-5(70mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(24.6mg)，0℃下缓慢滴加丙烯酰氯(11mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，滴加完毕后继续搅拌10分钟，TLC检测反应完毕。随后，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(2.1mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):628.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H,HCOOH),8.22(d,J＝6.8Hz,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.72–7.62(m,2H),7.32(s,1H),7.17-7.03(m,1H),6.91(brs,1H),6.20(d,J＝15.6Hz,1H),5.79(d,J＝10.4Hz,1H),5.02-4.80(m,1H),4.32(s,2H),4.24-4.12(m,2H),4.10-3.97(m,2H),3.27–3.11(m,5H),3.10-2.86(m,5H),2.73(s,4H),1.61(s,4H),0.69-0.63(m,4H)。
实施例7、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物8)
步骤1：(S)-4-(4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(中间体8-2)的合成
室温下将中间体8-1(3.4g,6.1mmol,可根据专利US 20190144444报道方法制备)溶于四氢呋喃(30mL)中，再加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(8mL)和中间体2-3(1.73g,12.3mmol)的混合液，反应液室温搅拌1小时。反应完毕后，加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝3:7)纯化得到标题化合物(1.8g)。
MS m/z(ESI):632.3[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体8-3)的合成
室温下将中间体8-2(1.8g,2.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(20mL)，室温反应2小时至反应完毕。反应液减压浓缩，残余物加入水(150mL)和二氯甲烷(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液调节水相pH至7～8后分液，水相再用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并上述有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.5g)。
MS m/z(ESI):532.1[M+H]+。
步骤3：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体8-4)的合成
室温下将中间体8-3(400mg,0.75mmol)溶于甲苯(10mL)，然后加入1-溴-8-氯萘(361mg,1.49mmol)、碳酸铯(707mg)、RuPhos(70.3mg)和Pd2(dba)3(103.4mg)，N2保护下100℃搅拌反应16小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品经硅胶柱层析法(乙酸乙酯:石油醚＝0～30％)纯化得到标题化合物(210mg)。
MS m/z(ESI):692.4[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体8-5)的合成
室温下将中间体8-4(140mg,0.20mmol)溶于异丙醇(5mL)中，再加入钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)和氢氧化钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛围下室温搅拌反应3小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):558.2[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物8)的合成
室温下将中间体8-5(100mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(116mg)，0℃下滴加丙烯酰氯(16.2mg,0.18mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，室温搅拌反应1小时至反应完全。反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用高效液相制备得到标题化合物(24.4mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):612.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(s,0.65H,HCOOH),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.46(m,2H),7.40–7.29(m,2H),6.80(s,1H),6.29(d,J＝17.2Hz,1H),5.83(d,J＝10.4Hz,1H),5.06-4.74(m,1H)4.54(s,2H),4.46-4.29(m,2H),4.20(d,J＝12.0Hz,1H),4.09(d,J＝12.0Hz,1H),3.75-3.67(m,1H),3.64-3.43(m,2H),3.26-3.06(m,9H),2.90(s,1H),2.75-2.67(m,1H),1.93(d,J＝4.0Hz,4H),1.15-0.97(m,4H)。
实施例8、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(甲胺基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物9)
步骤1：(S)-4-(2-((1-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体9-2)的合成
室温下将中间体9-1(0.31g,1.54mmol,可根据专利WO 2019086142报道方法制备)溶于四氢呋喃(10mL)，然后在0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(1mL)，搅拌反应0.5小时后，在0℃下加入中间体3-4(0.5g,0.78mmol)，反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液用水(20mL)淬灭，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(甲醇:二氯甲烷＝0～10％)纯化得到标题化合物(0.5g)。
MS m/z(ESI):778.6[M+H]+。
步骤2：(S)-(1-(((4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体9-3)的合成
室温下将中间体9-2(0.4g,0.51mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，然后加入异丙醇(10mL)，加入氢氧化钯/碳(100mg,10％,Wt＝50％)，钯/碳(100mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气下常温搅拌2小时至反应完全。过滤，滤液经减压浓缩，得到标题化合物(250mg)。
MS m/z(ESI):644.5[M+H]+。
步骤3：(S)-(1-(((4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体9-4)的合成
室温下将N,N-二异丙基乙胺(100mg)加入中间体9-3(250mg,0.39mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中，0℃下缓慢滴加丙烯酰氯(35mg,0.39mmol)的无水二氯甲烷溶液(2mL)，滴加完毕后继续搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，向反应液加入水(10mL)，随后加入二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(甲醇:二氯甲烷＝0～10％)纯化得到标题化合物(160mg)。
MS m/z(ESI):698.5[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(甲胺基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物9)的合成
室温下中间体9-4(160mg,0.23mmol)加至无水二氯甲烷(10mL)中，在-10℃下缓慢加入三氟乙酸(2mL)，反应液-10℃搅拌0.5小时。TLC检测反应完毕后，加入10mL水，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至7～8，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(17.8mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):554.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,2H,HCOOH),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.94-6.80(m,2H),6.77(d,J＝2.1,1H),6.19(dd,J＝16.4Hz,1.9Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4Hz,1.9Hz,1H),4.98-4.77(m,1H),4.22(s,2H),4.13–3.96(m,5H),3.56(brs,1H),3.35(brs,1H),3.17(brs,3H),3.05–2.80(m,5H),2.30(s,3H),0.57(s,4H)。
实施例9、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(甲胺基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物10)
按实施例8(步骤4)中化合物9的合成和纯化条件，可以同时分离得到另一个标题化合物10(25mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):598.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H,HCOOH),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.17(d,J＝4Hz,1H),6.90(d,J＝4Hz,1H),6.88-6.81(brs,1H),6.19(dd,J＝16.4,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.31(s,2H),5.03-4.74(m,1H),4.22(s,2H),4.13(s,2H),4.09-4.00(m,3H),3.69(brs,1H),3.44(s,3H),3.38(brs,1H),3.19(brs,3H),3.10-2.88(m,5H),2.30(s,3H),0.57(s,4H)。
实施例10、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物11)
步骤1：(1-吗啉基环丙基)甲醇(中间体11-2)的合成
室温下将中间体11-1(2.8g,14.1mmol)缓慢加入到四氢呋喃(10mL)中，然后0℃下缓慢加入氢化铝锂(0.8g,21.1mmol)，反应液在0℃下搅拌2小时至反应完全。反应液中加入水(1mL)，过滤，滤液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.7g)。
MS m/z(ESI):158.2[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体11-3)的合成
室温下将中间体11-2(91mg,0.58mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在0℃下加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.56mL)，混合物在0℃下搅拌2分钟，再滴加中间体3-4(309mg,0.48mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，反应液在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(230mg)。
MS m/z(ESI):734.3[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体11-4)的合成
室温下将中间体11-3(230mg,0.31mmol)溶于异丙醇(15mL)中，加入氢氧化钯/碳(100mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛围下，室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):600.5[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体11-5)的合成
室温下将中间体11-4(150mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下依次加入三乙胺(50.5mg)，丙烯酰氯(22.5mg,0.25mmol)，搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，反应液加入水(30mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(120mg)。
MS m/z(ESI):654.5[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物11)的合成
室温下将中间体11-5(120mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入三甲基溴硅烷(42mg,0.27mmol)，搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到类标题化合物(50.8mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):610.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H,HCOOH),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.75(m,3H),6.19(d,J＝16.4Hz,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),4.99-4.78(m,1H),4.41(s,2H),4.09-4.03(m,4H),3.60-3.43(m,5H),3.35(brs,1H),3.25-3.14(m,3H),3.10-2.87(m,5H),2.73(s,4H),0.70–0.63(m,4H)。
实施例11、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物12)
步骤1：(S)-4-(4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(中间体12-1)的合成
室温下将中间体11-2(170mg,1.08mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在0℃下加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1.1mL)，搅拌2分钟，再滴加中间体8-1(500mg,0.9mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，反应液继续在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(340mg)。
MS m/z(ESI):648.7[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体12-2)的合成
室温下将中间体12-1(340mg,0.52mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌2小时。TLC检测反应完毕后，减压浓缩，残余物加入水(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至7～8，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(280mg)。
MS m/z(ESI):548.2[M+H]+。
步骤3：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体12-4)的合成
室温下将中间体12-2(280mg,0.51mmol)溶于甲苯(15mL)中，然后依次加入中间体12-3(314mg,1.02mmol,可根据专利US 20190233440报道方法制备)，碳酸铯(415mg)，Ruphos(47.5mg)，Pd2(dba)3(70mg),反应液在氮气氛围下90℃搅拌12小时。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(210mg)。
MS m/z(ESI):776.6[M+H]+。
步骤4：2-((2S)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体12-5)的合成
室温下将中间体12-4(210mg,0.27mmol)溶于异丙醇(15mL)中，加入氢氧化钯/碳(100mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛下室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(170mg)。
MS m/z(ESI):642.6[M+H]+。
步骤5：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体12-6)的合成
室温下将中间体12-5(170mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(53.5mg)，丙烯酰氯(23.8mg,0.26mmol)，在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(120mg)。
MS m/z(ESI):696.6[M+H]+。
步骤6：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物12)的合成
室温下将中间体12-6(120mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌2小时，TLC检测反应完毕。反应液减压浓缩，加入水(10mL)，再用NaHCO3水溶液调节pH至7～8，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(7.8mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):612.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.22(s,0.7H,HCOOH),8.06(s,1H),7.16(s,1H),6.86(brs,1H),6.18(d,J＝16.8Hz,1H),5.77(d,J＝10.4Hz,1H),4.98-4.77(m,1H),4.31(s,2H),4.17-4.06(m,2H),4.04-3.92(m,2H),3.54-3.36(m,6H),3.31-3.11(m,3H),3.07-2.78(m,5H),2.72(s,4H),2.35(s,3H),2.28(s,3H),0.70-0.59(m,4H)。
实施例12、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物13)
步骤1：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体13-1)的合成
室温下将中间体3-1(400mg,0.91mmol)溶于二氧六环(15mL)中，然后依次加入1-溴-8-氯萘(262mg,1.08mmol)，碳酸铯(741mg)，Ruphos(84mg)，Pd2(dba)3(83mg),反应液在氮气氛围下，90℃搅拌16小时。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(210mg)。
MS m/z(ESI):599.6[M+H]+。
步骤2：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体13-2)的合成
室温下将中间体13-1(210mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(61mg,0.35mmol)，反应液在氮气氛围下室温搅拌1小时。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):615.1[M+H]+。
步骤3：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体13-3)的合成
室温下将中间体11-2(102mg,0.65mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在0℃下加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.4mL)，混合物在0℃下搅拌2分钟，再滴加中间体13-2(200mg,0.33mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，反应液在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(105mg)。
MS m/z(ESI):708.7[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体13-4)的合成
室温下将中间体13-3(105mg,0.15mmol)溶于异丙醇(15mL)中，依次加入钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，甲酸(0.1mL)，反应液在氢气氛围下，室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(80mg)。
MS m/z(ESI):574.2[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物13)的合成
室温下将中间体13-4(80mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(28mg)，丙烯酰氯(15mg,0.17mmol)，在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(26.9mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):628.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,0.6H,HCOOH),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),6.86(brs,1H),6.18(d,J＝16.4Hz,1H),5.77(d,J＝12.0Hz,1H),4.95-4.77(m,1H),4.44-4.30(m,2H),4.29-4.15(m,1H),4.01-3.96(m,2H),3.90–3.52(m,3H),3.54–3.43(m,5H),3.30-3.16(m,3H),3.12–2.99(m,3H),2.89(dd,J＝17.2,6.4Hz,1H),2.69(s,4H),0.64(m,0.69-0.61,4H)。
实施例13、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物14)
步骤1：(1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲醇(中间体14-2)的合成
0℃下将氢化铝锂(1.1g,29.0mmol)加入反应瓶中，并向反应瓶中缓慢加入四氢呋喃(50mL)。随后升温至60℃，滴加中间体14-1(2.2g,7.4mmol,可根据专利WO 2006105127报道方法合成)，继续搅拌0.5小时。反应完毕后，降温至0℃，并缓慢滴加饱和硫酸钠溶液(0.5ml)，过滤(硅藻土助滤)，滤液用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:5)纯化，得到标题化合物(1.1g)。
MS m/z(ESI):171.3[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体14-3)的合成
室温下将中间体14-2(207mg,1.22mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在0℃下加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1.2mL)，混合物在0℃下搅拌2分钟。随后向反应液中滴加中间体3-4(600mg,0.94mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，反应液在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(140mg)。
MS m/z(ESI):747.6[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体14-4)的合成
室温下将中间体14-3(140mg,0.19mmol)溶于异丙醇(15mL)中，加入氢氧化钯/碳(60mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛围下，室温搅拌2小时。TLC检测反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(90mg)。
MS m/z(ESI):613.5[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体14-5)的合成
室温下将中间体14-4(90mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(27mg)，丙烯酰氯(13.5mg,0.15mmol)，在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，向反应液加入水(30mL)，随后加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(34mg)。
MS m/z(ESI):667.4[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物14)的合成
室温下将中间体14-5(34mg,0.051mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下加入三甲基溴硅烷(11.6mg,0.076mmol)，继续在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(1.9mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):623.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H,HCOOH),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.43–7.35(m,1H),7.32–7.23(m,1H),6.94-6.78(m,3H),6.19(d,J＝16.8Hz,1H),5.79(d,J＝10.8Hz,1H),4.99-4.78(m,1H),4.31(s,2H),4.14-3.98(m,4H),3.30-3.12(m,7H),3.09-2.83(m,5H),2.73(brs,3H),2.23(brs,3H),2.11(s,3H),0.67(s,2H),0.60(s,2H)。
实施例14、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物15)
步骤1：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体15-1)的合成
室温下将中间体14-2(116mg,0.68mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在0℃下加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.68mL)，混合物在0℃下搅拌2分钟，再滴加中间体13-2(350mg,0.57mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，反应液在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，反应液加入水(30mL)，随后加入乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(130mg)。
MS m/z(ESI):721.5[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体15-2)的合成
室温下将中间体15-1(130mg,0.18mmol)溶于异丙醇(15mL)中，加入钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛围下，室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(90mg)。
MS m/z(ESI):587.5[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物15)的合成
室温下将中间体15-2(90mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(30.3mg)，丙烯酰氯(13.8mg,0.15mmol)，在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(7.8mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):641.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1.7H,HCOOH),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(dd,J＝16.0,7.6Hz,1H),6.85(brs,1H),6.18(d,J＝16.4Hz,1H),5.77(d,J＝12.4Hz,1H),4.96-4.76(m,1H),4.27(s,2H),4.18-4.14(m,1H),4.08-3.92(m,3H),3.82–3.69(m,2H),3.65-3.55(m,2H),3.31-3.20(m,2H),3.20-2.99(m,4H),2.92–2.86(m,1H),2.71(s,4H),2.21(brs,3H),2.10(s,3H),0.68-0.56(m,4H)。
实施例15、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-乙基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物16)
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-乙基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体16-2)的合成
室温下将中间体8-3(300mg,0.56mmol)溶于甲苯(10mL)，然后加入中间体16-1(264mg,1.12mmol)，叔丁醇钠(166.1mg)，RuPhos(52.7mg)和RuPhos-Pd-G3(103.4mg)，室温下抽换N2三次，反应液在100℃搅拌反应16小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(乙酸乙酯：石油醚＝0～30％)纯化，得到标题化合物(210mg)。
MS m/z(ESI):686.4[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(7-(8-乙基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体16-3)的合成
室温下将中间体16-2(200mg,0.29mmol)溶于异丙醇(5mL)中，室温下加入氢氧化钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)和钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，抽换氢气3次后室温搅拌3小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物粗品(210mg)。
MS m/z(ESI):552.4[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-乙基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物16)的合成
室温下将中间体16-3(210mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(245mg)，0℃下滴加丙烯酰氯(36mg,0.4mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，反应液室温搅拌反应1小时至反应完全。反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相色谱法纯化，得到标题化合物(36mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):606.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H,HCOOH),7.74(dd,J＝20.4,8.0Hz,2H),7.52–7.27(m,4H),6.85(brs,1H),6.19(d,J＝16.0Hz,1H),5.78(d,J＝12.0Hz,1H),4.96-4.77(m,1H),4.27(s,2H),4.05–3.90(m,3H),3.76-3.58(m,2H),3.53-3.36(m,3H),3.25-3.14(m,2H),3.12-2.97(m,5H),2.77-2.63(m,5H),1.59(s,4H),1.10(t,J＝8.0Hz,3H),0.68–0.57(m,4H)。
实施例16、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物17)
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体17-2)的合成
室温下将中间体8-3(500mg,0.94mmol)溶于甲苯(10mL)，然后加入中间体17-1(394mg,1.88mmol)，碳酸铯(884mg)，Ruphos(66mg)和Pd2(dba)3(173mg)，室温下抽换N2三次，反应液在100℃搅拌反应16小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(乙酸乙酯：石油醚＝0～30％)纯化，得到标题化合物(460mg)。
MS m/z(ESI):661.4[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(7-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体17-3)的合成
室温下将中间体17-2(200mg,0.30mmol)溶于异丙醇(10mL)中，室温下加入氢氧化钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)和钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，氢气氛围下室温搅拌3个小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(190mg)。
MS m/z(ESI):527.4[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物17)的合成
室温下将中间体17-3(190mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(196mg)，0℃下加入丙烯酰氯(32mg,0.35mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，反应液室温搅拌反应1小时至反应完全。反应液中加入水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备，得到标题化合物(31mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):581.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1.4H,HCOOH),7.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.00–6.78(m,3H),6.42(d,J＝2.8Hz,1H),6.18(d,J＝16.4Hz,1H),5.77(d,J＝12.0Hz,1H),4.96-4.76(m,1H),4.30(s,2H),4.10-3.84(m,9H),3.45-3.35(s,2H),3.10–2.95(m,5H),2.76–2.59(m,5H),1.60(s,4H),0.67-0.61(m,4H)。
实施例17、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(哌啶-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物18)
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(哌啶-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体18-2)的合成
室温下将中间体18-1(133mg,0.86mmol)，溶于四氢呋喃(5mL)，0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(0.9mL)，搅拌反应0.5小时后，滴加中间体3-4(0.5g,0.78mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液，反应液室温搅拌0.5小时至反应完全。加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝0～10％)纯化，得到标题化合物(0.2g)。
MS m/z(ESI):732.5[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(哌啶-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体18-3)的合成
室温下将中间体18-2(200mg,0.27mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和异丙醇(4mL)中，室温下加入氢氧化钯/碳(40mg,10％,Wt＝50％)和钯/碳(40mg,10％,Wt＝50％)，氢气氛围下加热至30℃搅拌3个小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(120mg)。
MS m/z(ESI):598.4[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(哌啶-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体18-4)的合成
室温下将中间体18-3(120mg,0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(51.6mg)，0℃下滴加丙烯酰氯(18mg,0.2mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。滴加完毕后继续反应30分钟至反应完全，加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶板层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:10)纯化，得到标题化合物(60mg)。
MS m/z(ESI):652.4[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(哌啶-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物18)的合成
室温下将中间体18-4(60mg,0.092mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，然后0℃下加入三甲基溴硅烷(26mg,0.17mmol)，反应液在0℃下搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(10mL)，用碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(7.3mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):608.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,0.4H,HCOOH),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝12.0Hz,1H),7.37(t,J＝6.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.78(m,3H),6.28(d,J＝20.0Hz,1H),5.83(d,J＝8.0Hz,1H),5.06(brs,1H),4.71-4.53(m,3H),4.45-4.22(m,2H),4.20-4.06(m,3H),3.60(brs,1H),3.46-3.31(m,6H),3.12-2.99(m,5H),1.83(s,4H),1.65(brs,2H),1.22-1.14(m,4H)。
实施例18、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物19)
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体19-1)的合成
室温下将中间体11-2(35mg,0.22mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在0℃下加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.13mL)，混合物在0℃下搅拌2分钟，再滴加中间体7-3(70mg,0.11mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，反应液在0℃下搅拌10分钟，TLC检测反应完毕。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝0～10％)纯化，得到标题化合物(43mg)。
MS m/z(ESI):724.7[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(7-(3-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体19-2)的合成
室温下将中间体19-1(43mg,0.059mmol)溶于异丙醇(15mL)中，加入氢氧化钯/碳(15mg,10％,Wt＝50％)，氢气氛围下，室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(30mg)。
MS m/z(ESI):590.3[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(3-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-吗啉基环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物19)的合成
室温下将中间体19-2(30mg,0.051mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(10mg)，再滴加丙烯酰氯(4.6mg,0.051mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，在0℃下搅拌10分钟，TLC检测反应完毕。反应液加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(1.1mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):644.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,0.7H,HCOOH),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.69-7.61(m,2H),7.32(s,1H),7.09(d,J＝56.0Hz,1H),6.86(brs,1H),6.19(d,J＝14.8Hz,1H),5.78(d,J＝12.0Hz,1H),5.05-4.74(m,1H),4.33(s,2H),4.25-4.14(m,2H),4.10-4.00(m,2H),3.50-3.45(m,4H),3.28-3.14(m,6H),3.13-3.28(m,5H),2.77-2.70(m,3H),0.70-0.63(m,4H)。
实施例19、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物20)
步骤1：(S)-4-(2-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体20-2)的合成
室温下将中间体20-1(286mg，1.53mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(1.5mL)，搅拌反应0.5小时后加入中间体2-2(700mg,1.18mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，反应液室温搅拌0.5小时至反应完全。加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝0～10％)纯化，得到标题化合物(500mg)。
MS m/z(ESI):718.2[M+H]+。
步骤2：(S)-(1-(((4-(3-氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体20-3)的合成
室温下将中间体20-2(200mg,0.28mmol)溶于异丙醇(5mL)中，室温下加入氢氧化钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，氢气氛围下加热至50℃，搅拌2个小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(130mg)。
MS m/z(ESI):584.3[M+H]+。
步骤3：(S)-(1-(((4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体20-4)的合成
室温下将中间体20-3(130mg,0.22mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(63mg)，0℃下滴加丙烯酰氯(21.3mg,0.23mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，滴加完毕后继续反应30分钟至反应完全。反应液加入水(10mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝0～10％)纯化，得到标题化合物(90mg)。
MS m/z(ESI):638.3[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物20)的合成
室温下将中间体20-4(40mg,0.063mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，然后加入三氟乙酸(0.5mL),室温搅拌2小时至反应完全。反应液加入水(10mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8，二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(9.2mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.61(m,2H),7.41-7.26(m,2H),7.23-7.15(m,2H),6.55-6.53(m,1H),6.38(d,J＝16.0Hz,1H),5.81(d,J＝12.0Hz,1H),5.18-5.00(m,1H),4.31-4.25(m,2H),4.11-3.89(m,3H),3.81-3.60(m,3H),3.53-3.46(m,2H),3.20–3.17(m,3H),3.04–2.95(m,1H),2.87(s,3H),2.79-2.72(m,1H),2.59-2.52(m,1H),1.11(s,2H),0.79(s,2H)。
实施例20、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(二甲胺基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物21)
室温下将化合物20(40mg,0.074mmol),甲醛水溶液(60.4mg,0.7mmol,37％),三乙酰氧基硼氢化钠(31.5mg,0.15mmol)依次加入至二氯甲烷(3mL)中，室温搅拌2小时至反应完毕。反应液加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(1.1mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世2767/QDa制备色谱仪，流动相A:H2O(0.1％NH4HCO3)流动相B:乙腈，色谱柱：Prep sunfire C18 OBD 19*250mm 10um，运行梯度：10％乙腈运行2分钟，60％-65％乙腈运行至10分钟，95％乙腈运行至16分钟，10％乙腈运行至18分钟结束纯化。
MS m/z(ESI):566.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.62(m,2H),7.43-7.32(m,2H),7.23-7.18(m,2H),6.58-6.55(m,1H),6.40(d,J＝20.0Hz,1H),5.82(d,J＝12.0Hz,1H),5.11(brs,1H),4.34-4.28(m,2H),4.19-4.06(m,3H),3.86-3.75(m,3H),3.58-3.35(m,2H),3.23-2.96(m,4H),2.92(s,3H),2.87-2.81(m,1H),2.66-2.59(m,1H),2.50(s,6H),0.73(s,4H)。
实施例21、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(甲胺基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物22)
步骤1：(S)-4-(2-((1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体22-1)的合成
0℃下将NaH(16.7mg,60％,0.42mmol)缓慢加入中间体20-2(100mg,0.14mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，反应液在0℃搅拌10分钟后，加入碘甲烷(40mg,0.28mmol)，反应液在氮气氛下室温搅拌16小时至反应完全。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析方法(甲醇：二氯甲烷＝1:20)得到标题化合物(60mg)。
MS m/z(ESI):732.2[M+H]+。
步骤2：(S)-(1-(((4-(3-氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体22-2)的合成
室温下将中间体22-1(60mg,0.082mmol)溶于异丙醇(3mL)中，室温下加入氢氧化钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，氢气氛围下加热至50℃搅拌2个小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(40mg)。
MS m/z(ESI):598.2[M+H]+。
步骤3：(S)-(1-(((4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体22-3)的合成
室温下将中间体22-2(40mg,0.067mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中，加入二异丙基乙胺(18.0mg)，0℃下滴加丙烯酰氯(6.0mg,0.066mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，滴加完毕后继续反应30分钟至反应完全。反应液加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩得到标题化合物(40mg)。
MS m/z(ESI):652.3[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(甲胺基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物22)的合成
室温下将中间体22-3(40mg,0.061mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，然后加入三氟乙酸(0.5mL)，搅拌2小时至反应完全。反应液加入水(10mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8，二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(1.1mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):552.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.63(m,2H),7.44-7.32(m,2H),7.24-7.19(m,2H),6.65-6.52(m,1H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),5.83(d,J＝8.0Hz,1H),5.07(brs,1H),4.32-4.09(m,5H),3.91-3.75(m,3H),3.55-3.40(m,2H),3.20-2.94(m,4H),2.92(s,3H),2.90-2.76(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.48(s,3H),0.88-0.66(m,4H)。
实施例22、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物23)
步骤1：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体23-1)的合成
室温下将中间体14-2(150mg,0.88mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在0℃下加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1.09mL)，混合物在0℃下搅拌2分钟，再滴加中间体6-1(500mg,0.73mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，反应液在0℃下继续搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝0～10％)纯化，得到标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):789.5[M+H]+。
步骤2：2-((2S)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体23-2)的合成
室温下将中间体23-1(150mg,0.19mmol)溶于异丙醇(15mL)中，加入氢氧化钯/碳(30mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛围下，室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(110mg)。
MS m/z(ESI):655.4[M+H]+。
步骤3：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体23-3)的合成
室温下将中间体23-2(110mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(34mg)，再滴加丙烯酰氯(15mg,0.17mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，加入水(15mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝0～10％)纯化，得到标题化合物(50mg)。
MS m/z(ESI):709.4[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物23)的合成
室温下将中间体23-3(50mg,0.071mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌2小时，TLC检测反应完毕。反应液加入水(10mL)，再用碳酸氢钠饱和水溶液调节pH至7～8，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(1.9mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):625.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.39(s,2.7H,HCOOH),8.07(s,1H),7.17(s,1H),6.87(brs,1H),6.19(d,J＝16.4Hz,1H),5.78(d,J＝12.0Hz,1H),5.00-4.72(m,1H),4.30(s,2H),4.16-4.07(m,2H),4.02-3.93(m,2H),3.20-3.12(m,3H),3.06-2.92(m,4H),2.87-2.78(m,3H),2.74-2.71(m,4H),2.36(s,3H),2.28(s,3H),2.26-2.15(m,4H),2.11(s,3H),0.71-0.54(m,4H)。
实施例23、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氟萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物24)
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-氟萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体24-2)的合成
室温下将中间体8-3(600mg,1.13mmol)溶于甲苯(10mL)，然后加入中间体24-1(506mg,2.25mmol,可根据专利US 20190144444报道方法制备)，碳酸铯(1.06g)，RuPhos(52.7mg)和Pd2(dba)3(207mg)，室温下抽换N2三次，反应液在100℃下搅拌反应16小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯：石油醚＝0～80％)纯化得到标题化合物(300mg)。
MS m/z(ESI):676.2[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(7-(8-氟萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体24-3)的合成
室温下将中间体24-2(300mg,0.44mmol)溶于异丙醇(20mL)中，加入氢氧化钯/碳(70mg,10％,Wt＝50％)和钯/碳(70mg,10％,Wt＝50％)，在氢气氛下室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(260mg)。
MS m/z(ESI):542.3[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氟萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物24)的合成
室温下将中间体24-3(260mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(310mg)，再滴加丙烯酰氯(43.3mg,0.48mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，反应液加入水(15mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(52.2mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min，结束纯化。
MS m/z(ESI):596.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,0.8H,HCOOH),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.44(m,2H),7.32-7.17(m,2H),6.86(brs,1H),6.19(d,J＝16.4Hz,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),4.98-4.71(m,1H),4.31(s,2H),4.18-3.93(m,5H),3.59(brs,2H),3.23-2.81(m,6H),2.83-2.64(m,5H),1.61(s,4H),0.70-0.60(m,4H)。
实施例24、2-((S)-1-丙烯酰-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物25)
步骤1：甲基-L-脯氨酸乙酯(中间体25-2)的合成
室温下将化合物25-1(5.0g)溶于甲醇(50mL)中，向该溶液依次加入37％甲醛水溶液(10mL)、醋酸钠(2.87g)和钯/碳(10％)(0.5g)，20℃反应3小时至原料转化完全。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:1)纯化，得到标题化合物(2.0g)。
MS:m/z(ESI):158.1[M+H]+。
步骤2：(S)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)环丙烷-1-醇(中间体25-3)的合成
室温下将中间体25-2(2.0g)溶于四氢呋喃(20mL)，冷却至-15℃，缓慢加入钛酸四异丙酯(3.95g)，反应0.5小时，将2mol/L乙基溴化镁(2.6g)加入到上述反应液中，反应1小时，再向上述反应液中加入三氟化硼乙醚(3.5g)，转至室温继续反应16小时至原料转化完全。加入1mol/L氢氧化钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取稀溶液，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇:二氯甲烷＝1:20～1:10)纯化，得到标题化合物(0.5g)。
MS:m/z(ESI):142.3[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体25-4)的合成
室温下将中间体25-3(0.22g,1.54mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃再加入钠氢(0.046mg,1.15mmol,60％)，0.5小时后将中间体2-2(0.3g,0.51mmol)加入，反应液在氮气保护下搅拌反应0.5小时至反应完全。将反应液倾倒入冰水中，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:20～1:1)纯化，得到标题化合物(0.12g)。
MS m/z(ESI):672.3[M+H]+。
步骤4：2-((S)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体25-5)的合成
室温下将中间体25-4(120mg,0.18mmol)溶于异丙醇溶液(5mL)，然后加入氢氧化钯/碳(120mg)，反应液在氢气保护下，室温搅拌反应1小时至反应完全。将反应液直接过滤减压浓缩，得到标题化合物(0.08g)。
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+。
步骤5：2-((S)-1-丙烯酰-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物25)的合成
室温下将中间体25-5(80mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入DIEA(58mg,0.45mmol)，0℃下滴加丙烯酰氯(16mg,0.18mol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)，反应液在0℃下搅拌反应0.5小时至反应完全。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(25mg)。
高效液相制备色谱法仪器：Waters 2767/QDa制备色谱仪，流动相A:H2O(0.1％FA)流动相B:乙腈，色谱柱：Prep sunfire C18 OBD 19*250mm 10um，运行梯度：10％乙腈运行2分钟，20％-40％乙腈运行至7分钟，95％乙腈运行至16分钟，10％乙腈运行至18分钟结束。
MS m/z(ESI):592.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81–7.65(m,2H),7.47(t,J＝8Hz,1H),7.33(dt,J＝24Hz,3H),6.87(dd,J＝32Hz,1H),6.19(d,J＝16Hz,1H),5.78(d,J＝12Hz,1H),4.88(m,1H),4.40(d,J＝12Hz,1H),3.98(dd,J＝36,3H),3.86–3.52(m,2H),3.43(d,J＝8Hz,1H),3.18–2.80(m,11H),2.76–2.62(m,1H),2.36(d,J＝4Hz,3H),2.13(dt,J＝16Hz,1H),1.89(dt,J＝16Hz,1H),1.78–1.46(m,3H),1.02–0.89(m,1H),0.85–0.62(m,3H).
实施例25、(S)-1-(4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-(1-(1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物26)
步骤1:(S)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)环丙烷-1-醇(中间体26-2)的合成
室温下将L-脯氨酸乙酯盐酸盐(5.0g)溶于甲醇(50mL)中，向该溶液依次加入37％甲醛水溶液(10mL)、醋酸钠(2.87g)和钯碳(10％)(0.5g)，20℃反应3小时至原料转化完全。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取稀溶液，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱层析分离、纯化(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:1)，得到标题化合物(2.0g)。
MS:m/z(ESI):158.1[M+H]+
室温下将上述中间体甲基-L-脯氨酸乙酯(2.0g)溶于四氢呋喃(20mL),冷却至-15℃，缓慢加入钛酸四异丙酯(3.95g)，反应0.5小时，将2mol/L乙基溴化镁(2.6g)加入到上述反应液中，反应1小时，再向上述反应液中加入三氟化硼乙醚(3.5g)，转至室温继续反应16小时至原料转化完全。加入1mol/L氢氧化钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取稀溶液，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱色谱层析分离、纯化(洗脱剂:甲醇:二氯甲烷＝1:20～1:10)，得到标题化合物(0.5g)。
MS:m/z(ESI):142.3[M+H]+。
步骤2:(S)-4-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-2-(1-(1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体26-3)的合成
室温条件下，将中间体26-2(0.22g)溶于10mL DMF中，0℃下，加入氢化钠(46mg)，反应1小时，将起始原料26-1(0.5g，参考专利US 20180072723或WO 2017201161所报道的方法合成)加入到上述反应液中，氮气保护，继续反应0.5小时至原料转化完全。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取稀溶液，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱层析分离、纯化(洗脱剂:甲醇:二氯甲烷＝1:20～1:1)，得到标题化合物(0.23g)。
MS:m/z(ESI):725.8[M+H]+。
步骤3:(S)-4-(2-(1-(1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-酚(中间体26-4)的合成
室温条件下，将中间体26-3(230mg)溶于甲醇(5mL)和4mol/L的氨甲醇(5mL)混合溶液中，再向上述反应液加入10％钯碳(200mg)，氢气氛围下，40℃反应1小时至原料转化完全。将反应液进行过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物(120mg)。
MS:m/z(ESI):501.8[M+H]+。
步骤4:(S)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-(1-(1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-基丙烯酸酯(中间体26-5)的合成
将中间体26-4(0.12g)溶于50mL二氯甲烷中，并于0℃条件下依次加入N,N-二异丙基乙胺(155mg)和丙烯酰氯(55mg)，反应30分钟至原料转化完全。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取稀溶液，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物(0.12g)。
MS:m/z(ESI):609.3[M+H]+。
步骤5:(S)-1-(4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-(1-(1-甲基吡咯烷-2-基)环丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物26)的合成
室温下将中间体26-5(0.12g)溶于2mL四氢呋喃中，加入2mol/L氢氧化钠溶液(0.2mL)，反应1小时至原料转化完全。减压浓缩反应液，高效液相制备色谱分离、纯化，得到标题目标(23mg)。
高效液相制备方法:Waters 2767/QDa制备色谱仪；流动相A:H2O(0.1％TFA)，流动相B:乙腈；色谱柱:Prep sunfire C18 OBD 19*250mm 10um；运行梯度:10％乙腈运行2分钟，20％-40％乙腈运行至7分钟，95％乙腈运行至16分钟，10％乙腈运行至18分钟。
MS:m/z(ESI):555.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07–9.32(m,1H),8.01(d,J＝8Hz,1H),7.67(d,J＝8Hz,1H),7.39(t,J＝8Hz,1H),7.27(t,J＝8Hz,1H),6.89–6.79(m,2H),6.77(d,J＝4Hz,1H),6.15(dd,J＝16Hz,1H),5.73(dd,J＝12Hz,1H),4.05(s,2H),3.69(d,J＝14Hz,4H),3.54(s,4H),3.24(s,2H),2.97(dd,J＝8Hz,1H),2.90(d,J＝8Hz,3H),2.41(s,3H),2.16(d,J＝8Hz,1H),1.99–1.79(m,1H),1.81–1.68(m,1H),1.69–1.48(m,2H),1.04–0.91(m,1H),0.91–0.67(m,3H)。
实施例26、(S)-(1-(((4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(3-羟基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物27)
步骤1:(S)-4-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-2-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体27-3)的合成
将中间体27-2(1.1g)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，0℃下将叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(3.5mL,1M)加到反应液中，反应液在氮气氛下室温搅拌5min，再将起始原料27-1(2.0g，参考专利US 20180072723所报道的方法合成)溶于四氢呋喃(20mL)，滴加到反应液中，反应液在氮气氛围下室温搅拌1h。反应液用硅胶柱色谱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物(0.95g)。
MS:m/z(ESI):810.3[M+H]+。
步骤2:(S)-(1-(((4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(3-羟基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体27-4)的合成
室温下将中间体27-3(200mg)溶于异丙醇(20mL)，将10％氢氧化钯/碳(400mg)加到反应液中，反应液在氢气氛下室温搅拌反应过夜至完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩后，用薄层层析色谱法纯化得到标题化合物(80mg)。
MS:m/z(ESI):586.3[M+H]+。
步骤3:(S)-4-(4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)氨基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-基丙烯酸酯(中间体27-5)的合成
室温下将中间体27-4(75mg)和DIEA(77.4mg)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，将丙烯酰氯(24mg)加入反应液中，反应液室温搅拌反应20min。反应液加入水(20mL)搅拌，萃取，有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用薄层层析色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到标题化合物(60mg)。
MS:m/z(ESI):694.4[M+H]+。
步骤4:(S)-(1-(((4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(3-羟基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物27)的合成
室温下将中间体27-5(55mg)溶于THF(3mL)和水(3ml)中，再加入氢氧化锂(11.5mg)。反应液在室温下搅拌反应20min至反应完全。反应用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，残余物用薄层层析色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝2:1)分离纯化，得到标题标题化合物(10mg)。
MS:m/z(ESI):640.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝35.6,7.6Hz,2H),7.01–6.66(m,3H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.85(s,1H),5.12(s,1H),4.68–4.44(m,1H),4.43–4.34(m,2H),4.24–4.03(m,4H),3.62(s,2H),3.18(s,2H),2.97(d,J＝9.2Hz,3H),1.41(s,9H),1.29(s,3H),0.86(m,4H)。
实施例27、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物28)
合成步骤：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物28)的合成
室温下将化合物27(8mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，然后加入三氟乙酸(1.5mL)，反应液室温搅拌反应30min至反应完全。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液至碱性，加入适量水(约5ml)后用二氯甲烷萃取，分离有机相直接减压浓缩，粗品用高效液相制备色谱分离、纯化，得到标题化合物(1.6mg)。
高效液相制备方法:Gilson(GX-281)制备色谱仪，流动相A(Mobile phase A)：10mmol NH4HCO3 in water，流动相B(Mobile phase B)：乙腈，色谱柱：Xbridge(Prep C18OBD 19*250mm 10um)，梯度(Gradient)：10％ACN运行2min，45％-50％ACN运行至10min，95％ACN运行至16min，10％ACN运行至18min结束。
MS:m/z(ESI):540.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(dt,J＝15.6,7.2Hz,2H),6.83(d,J＝30Hz,3H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.83(d,J＝10.8Hz,1H),5.09(s,1H),4.29-4.16(m,7H),3.52(s,2H),3.13(s,2H),2.98(s,4H),1.28(s,1H),0.71(s,4H)。
实施例28、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(二甲胺基)环丙基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物29)
步骤1:(S)-4-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体29-1)的合成
室温下将化合物27-3(300mg)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，0℃加入三氟乙酸(2.5mL)。反应液室温搅拌20分钟至反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液至中性，加入适量水后用二氯甲烷萃取，有机相直接减压浓缩，浓缩物用硅胶柱色谱层析法(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到标题化合物(180mg)。
MS:m/z(ESI):710.4[M+H]+。
步骤2:(S)-4-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-2-((1-(二甲胺基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体29-2)的合成
室温下将中间体29-1(180mg)和37％甲醛溶液(2mL)加入反应瓶中室温搅拌5分钟，再将三乙酰氧基硼氢化钠(106mg)溶于二氯甲烷(3mL)，加入反应液。反应液在室温搅拌反应3小时至反应完全。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，分离有机相用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到标题化合物(110mg)。
MS:m/z(ESI):738.3[M+H]+。
步骤3:(S)-2-(4-(2-((1-(二甲胺基)环丙基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体29-3)的合成
室温下将中间体29-2(110mg)溶于异丙醇(20mL)中，然后加入10％氢氧化钯/碳(220mg)。反应液在室温搅拌过夜至反应完全。将反应液过滤，有机相直接减压浓缩，残余物用薄层层析色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(40mg)。
MS:m/z(ESI):514.4[M+H]+。
步骤4:(S)-4-(4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(二甲胺基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-基丙烯酸酯(中间体29-4)的合成
将中间体29-3(40mg)和DIEA(51.6mg)加入到二氯甲烷(5mL)中，在0℃加入丙烯酰氯(16mg)，搅拌20分钟至反应完全，反应液用薄层层析色谱法(甲醇：二氯甲烷＝1:20)纯化，得到标题化合物(21mg)。
MS:m/z(ESI):622.2[M+H]+。
步骤5:(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(二甲胺基)环丙基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物29)的合成
室温下将中间体29-4(21mg)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中，将氢氧化锂(5mg)在室温下加入反应液中。反应液在室温下搅拌20分钟至反应完全后，将反应液直接浓缩，粗品用高效液相制备色谱分离、纯化，得到标题化合物(1.6mg)。
高效液相制备方法:Gilson(GX-281)制备色谱仪，流动相A(Mobile phase A)：10mmol NH4HCO3 in water，流动相B(Mobile phase B)：乙腈，色谱柱：Xbridge(Prep C18OBD 19*250mm 10um)，梯度(Gradient)：10％ACN运行2min，50％-53％ACN运行至10min，95％ACN运行至16min，10％ACN运行至18min结束。
MS:m/z(ESI):568.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(dt,J＝42.7,7.2Hz,2H),6.83(dd,J＝30.8,2.0Hz,3H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.83(d,J＝10.4Hz,1H),4.58(s,1H),4.46(s,2H),4.25(d,J＝1.2Hz,1H),4.20–4.10(m,3H),3.63-3.39(m,2H),2.99(s,4H),2.50(s,6H),1.29(s,4H),0.84–0.70(m,4H)。
实施例29、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(二甲胺基)环丙基)甲氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物30)
步骤1:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体30-2)的合成
将起始原料30-1(13.5g，参考专利US 20180072723所报道的方法合成)、中间体30-2(9.09g，参考专利US 20180072723或WO 2017201161所报道的方法合成),Pd2(dba)3(4.05g),Ruphos(3.4g)和碳酸铯(25.07g)依次加入到400mL二氧六环中，氮气保护，85℃反应5小时至原料转化完全。将反应冷却至室温，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩滤液，柱层析分离(洗脱剂:石油醚～乙酸乙酯/石油醚(1:10))，得标题化合物(13.6g)。
MS:m/z(ESI):653.3[M+H]+。
步骤2:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体30-4)的合成
将中间体30-3(13.6g)溶解于400mL干燥二氯甲烷中，0℃条件下,向该溶液中分批缓慢加入间氯过氧苯甲酸(4.23g)，氮气保护，反应2小时至原料转化完全。向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(500mL)，淬灭反应。分离有机相，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物(13.5g)。
MS:m/z(ESI):669.3[M+H]+。
步骤3:(2S)-4-(2-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体30-6)的合成
室温下将(1-(羟基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯30-5(336mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，在冰浴下将叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1.1ml,1M)缓慢滴加到反应液中，反应液在氮气氛下在0℃搅拌反应0.5小时后，将中间体30-4(600mg)的四氢呋喃(3ml)溶液滴加至反应液中，25℃搅拌反应0.5小时至反应完全。反应用水(20ml)淬灭，再用二氯甲烷(20ml*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚：乙酸乙酯＝1:20～1:3)纯化，得到标题化合物(510mg)。
MS:m/z(ESI):792.4[M+H]+。
步骤4:(S)-4-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体30-7)的合成
室温下将中间体30-6(510mg)溶于二氯甲烷(16mL)中，将三氟乙酸(4ml)滴加到反应液中，反应液在氮气氛下20℃搅拌反应2小时至反应完全。反应液直接减压浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠(20ml)中和，混合液用二氯甲烷(20ml*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到标题化合物(380mg)。
MS:m/z(ESI):608.4[M+H]+。
步骤5:(2S)-4-(2-((1-氨基环丙基)甲氧基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体30-8)的合成
室温下将中间体30-7(380mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，再加入对甲苯磺酸(24mg)和3,4-二氢吡喃(106mg)。反应液在氮气保护下25℃搅拌反应6小时至反应完全。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:1)纯化，得到标题化合物(320mg)。
MS:m/z(ESI):692.4[M+H]+。
步骤6:(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((1-(二甲胺基)环丙基)甲氧基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体30-9)的合成
室温下将中间体30-8(320mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入甲醛水溶液(3ml)和氰基硼氢化钠(294mg)。反应液在氮气保护下，25℃搅拌反应0.5小时至反应完全。将反应液过滤，滤液直接减压浓缩得到标题化合物(180mg)。
MS:m/z(ESI):720.5[M+H]+。
步骤7:2-((2S)-4-(2-((1-(二甲胺基)环丙基)甲氧基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体30-10)的合成
将中间体30-9(180mg)加入到甲醇溶液(30mL)中，然后加入氨水(3ml)和湿钯碳(10％，120mg)，反应液氢气氛下25℃继续反应8小时至反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩除去大部分甲醇后加入二氯甲烷(30mL)，再经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物(110mg)。
MS:m/z(ESI):586.5[M+H]+。
步骤8:2-((2S)-1-丙烯酰基-4-(2-((1-(二甲胺基)环丙基)甲氧基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体30-11)的合成
室温下将中间体30-10(110mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(73mg)，在冰浴下加入丙烯酰氯(26mg)。反应液在氮气保护下25℃搅拌反应0.5小时至反应完全。将反应液减压浓缩，残余物用二氯甲烷溶解(20ml)，加入水(20ml)，混合液用二氯甲烷萃取(20ml*3)，合并有机相经无水硫酸钠干燥后，浓缩得到标题化合物(116mg)。
MS:m/z(ESI):640.5[M+H]+
步骤9:(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(二甲胺基)环丙基)甲氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物30)的合成
中间体30-11(116mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入三氟乙酸(0.5ml)，25℃搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱分离、纯化，得到标题化合物(7.5mg)。
高效液相制备方法:Waters 2767/QDa制备色谱仪，流动相A:H2O(0.1％FA)流动相B:乙腈，色谱柱：Prep sunfire C18 OBD 19*250mm 10um，运行梯度：10％乙腈运行2分钟，55％-60％乙腈运行至10分钟，95％乙腈运行至16分钟，10％乙腈运行至18分钟结束纯化，得到标题化合物。
MS:m/z(ESI):556.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.01(s,1H),8.26(s,1H),8.11(s,1H),7.22-7.21(d,J＝4.0Hz,2H),6.89-6.80(m,1H),6.21-6.16(m,1H),5.79-5.74(m,1H),4.97(s,1H),4.76(s,1H),4.31-4.27(m,2H),4.17-4.16(m,2H),3.80(s,3H),3.18-3.13(m,3H),2.97-2.81(m,3H),2.52-2.50(m,2H),2.36(s,9H),0.67-0.58(m,4H)。
实施例30、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-氨基环丁基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物31)
步骤1:(2S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(甲基亚砜基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体31-1)的合成
室温下将起始原料13-1(500mg,0.83mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(85％)(169mg,0.83mmol)，反应液在室温下搅拌1小时，TLC检测反应完毕。水(30mL)加入反应液，二氯甲烷(30mL*3)萃取，有机相再用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相于无水硫酸钠中干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到标题化合物(400mg)。
MS m/z(ESI):615.2[M+H]+。
步骤2:(S)-4-(2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体31-3)的合成
室温下将中间体31-2(157mg,0.78mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在0℃下加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.78mL,1M)，混合物在0℃下搅拌2分钟，再滴加中间体31-1的四氢呋喃溶液(400mg,0.65mmol)，反应液在0℃下搅拌10分钟，TLC检测反应完毕。水(15mL)加入反应液，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相于无水硫酸钠中干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到标题化合物(350mg)。
MS m/z(ESI):752.4[M+H]+。
步骤3:(S)-(1-((7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体31-4)的合成
室温下将中间体31-3(350mg,0.47mmol)溶于异丙醇(15mL)中，加入钯/碳(100mg，10％,Wt＝50％)，反应液通入氢气，在室温下搅拌2小时，TLC检测反应完毕。过滤，取滤液经减压浓缩，得到标题化合物(280mg)。
MS m/z(ESI):618.4[M+H]+。
步骤4:(S)-(1-((4-(4-丙烯酰-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体31-5)的合成
室温下将中间体31-4(280mg,0.45mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(91mg,0.9mmol)，再滴加丙烯酰氯的二氯甲烷溶液(50mg,0.50mmol)，在零度下搅拌10分钟，TLC检测反应完毕。水(10mL)加入反应液，二氯甲烷(20mLX3)萃取，有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相于无水硫酸钠中干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到标题化合物(170mg)。
MS m/z(ESI):672.3[M+H]+。
步骤5:(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-氨基环丁基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物31)的合成
室温下将中间体31-5(170mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌2小时，TLC检测反应完毕。水(10mL)加入反应液，用碳酸氢钠的饱和水溶液调节pH至8，二氯甲烷(20mLX3)萃取，有机相再用饱和食盐水(20mLX3)洗涤，有机相于无水硫酸钠中干燥，减压浓缩，粗品经高效液相制备纯化，得到标题化合物(10.05mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):572.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,0.96H,HCOOH),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.71(m,1H),7.62-7.50(m,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝17.2,7.2Hz,1H),6.86(brs,1H),6.19(d,J＝16.4Hz,1H),5.78(d,J＝12.0Hz,1H),5.00-4.71(m,1H),4.47-4.33(m,1H),4.26-4.14(m,3H),4.10-3.90(m,3H),3.83-3.69(m,2H),3.56-3.44(m,3H),3.30-3.21(m,2H),3.14-3.03(m,3H),2.93-2.87(m,1H),2.10-1.99(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.81-1.63(m,2H).
实施例31、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(3-(1-(二甲氨基)环丙基)氮杂环丁-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物32)
步骤1：3-(二甲基氨基甲酰)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(中间体32-2)的合成
将起始原料32-1(5g,24.85mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，加入二甲胺盐酸盐(2.23g,27.33mmol)。反应液100℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(90mL)萃取，萃取液减压浓缩至干，得标题化合物(5g)。
MS m/z(ESI):＝173.2[M+H]+。
步骤2：3-(1-(二甲氨基)环丙基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(中间体32-3)的合成
将中间体32-2(2.7g,11.83mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，冷却到-20℃，逐滴加入乙基溴化镁(3M,15.77mL)和钛酸四异丙酯(4.03g，14.19mmol)。之后将反应液升温到25℃搅拌12小时。LCMS检测反应完毕。将反应液冷却到0℃，再逐滴加入乙酸乙酯(20mL)，再在相同温度下滴加饱和氯化铵(50mL)，将加完之后的混浊液在25℃下搅拌0.3小时，当反应液从黑色变成黄色之后，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗2次，滤液用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化(二氧化硅,石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得标题化合物(740mg)。
MS m/z(ESI):＝241.3[M+H]+。
步骤3：1-(氮杂环丁-3-基)-N,N-二甲基环丙烷-1-胺(中间体32-4)的合成
将中间体32-3(730mg,3.04mmol)溶于盐酸(1M,30.37mL)中，该反应液于25℃搅拌12小时。通过TLC板检测，反应完毕。反应液减压浓缩至干，得标题化合物(600mg)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.12-4.04(m,2H),3.94(quin,J＝8.8Hz,1H),3.84-3.76(m,1H),3.84-3.76(m,1H),2.78(s,6H),1.20-1.10(m,4H)
步骤4：(2S)-苯甲基2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-(3-(1-(二甲氨基)环丙基)氮杂环丁-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体32-5)的合成
往中间体30-4(65mg,95.19umol)的DMF(0.5mL)溶液中加入中间体32-4(53.39mg,380.77umol)和二异丙基乙基胺(98.42mg,761.53umol)。混合物溶液加热到100℃，搅拌30小时。LC-MS显示反应物已反应完全。反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗。有机相减压浓缩后得到粗品，粗品用薄层制备色谱纯化(二氧化硅,甲醇:乙酸乙酯＝1:50)得标题化合物(35mg)。
MS m/z(ESI):＝759.6[M+H]+。
步骤5：2-((2S)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-(3-(1-(二甲氨基)环丙基)氮杂环丁-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体32-6)的合成
在15℃，往中间体32-5(31mg,40.85umol)和三乙基硅烷(19.00mg,163.38umol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入二氯化钯(5.79mg,32.68umol)和三乙胺(20.67mg,204.23umol)。混合物在15℃搅拌1小时。LCMS显示反应完全。反应液过滤后，减压浓缩。得标题化合物粗品(25.52mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):＝625.6[M+H]+
步骤6：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-(3-(1-(二甲氨基)环丙基)氮杂环丁-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体32-7)的合成
在15℃，往中间体32-6(25mg,40.01umol)和三乙胺(12.15mg,120.03umol,16.71uL)的二氯甲烷(4mL)溶液中缓慢加入丙烯酰氯(4.35mg,48.01umol)。反应液在15℃搅拌2小时。LCMS显示反应完全。反应物旋干后得到标题化合物粗品(27mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):＝679.8[M+H]+
步骤7：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(3-(1-(二甲氨基)环丙基)氮杂环丁-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物32)的合成
往中间体32-7(27mg,39.77umol)的二氧六环(1mL)溶液中加入浓盐酸(13M,611.88uL)，混合物在15℃搅拌1小时。LCMS显示原料已经反应完全，产物形成。反应液减压浓缩，粗产物用高效液相制备色谱纯化((碱性条件)：柱子Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相:[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％:45％-65％,10分钟)，得标题化合物(1.1mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.06(s,1H),7.19(s,1H),6.96-6.76(m,1H),6.30(d,J＝14.3Hz,1H),5.86(s,1H),4.16(s,4H),4.14(s,1H),4.07(s,1H),4.04(s,1H),3.63(s,3H),3.56(s,1H),3.51(d,J＝5.3Hz,3H),3.27(s,1H),3.15(s,1H),2.99(s,2H),2.81(s,1H),2.46(s,6H),2.43(s,3H),2.37(s,3H),1.38-1.33(m,1H),0.83(s,2H),0.74(s,2H).
MS m/z(ESI):＝595.6[M+H]+。
实施例32、(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(3-(1-(二甲胺基)环丙基)氮杂环丁-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物33)
步骤1：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(3-(1-(二甲氨基)环丙基)氮杂环丁-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体33-1)的合成
将中间体13-2(50mg,81.28umol)溶于二甲基甲酰胺中，加入中间体32-4(71.81mg,406.41umol)和二异丙基乙胺(52.52mg,406.41umol)。将反应液升至100℃，搅拌反应30小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机层减压浓缩至干，残余物经制备薄层色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯/甲醇＝50/1)，得标题化合物(35mg)。
MS m/z(ESI):＝713.2[M+Na]+。
步骤2：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(3-(1-(二甲胺基)环丙基)氮杂环丁-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体33-2)的合成
将中间体33-1(35mg,50.63umol)溶于二氯甲烷中，加入二氯化钯(7.18mg,40.51umol)、三乙基硅烷(23.55mg,202.53umol)和三乙胺(15.37mg,151.90umol)。反应液于氮气保护下，25℃搅拌反应15小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩至干，得标题化合物粗品(27mg,49.95umol)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):＝557.2[M+H]+
步骤3：(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(3-(1-(二甲胺基)环丙基)氮杂环丁-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物33)的合成
将中间体33-2(23mg,41.28umol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(6.27mg,61.92umol)和丙烯酰氯(4.11mg,45.41umol)。反应液于25℃，搅拌反应2小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)，反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机层减压浓缩至干，残余物经高效液相色谱法纯化(柱子:YMC-Actus Triart C18150*30mm*5um；流动相:[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％:45％-65％,10分钟)，得标题化合物(3.4mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(dt,J＝4.6,7.8Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.35-7.28(m,1H),6.97-6.75(m,1H),6.30(d,J＝16.1Hz,1H),5.84(d,J＝10.0Hz,1H),5.15-4.99(m,1H),4.78-4.54(m,2H),4.30(dd,J＝5.4,17.4Hz,1H),4.17-3.93(m,4H),3.71-3.49(m,5H),3.22-3.03(m,4H),3.01-2.80(m,1H),2.72-2.54(m,1H),2.40(s,6H),1.42-1.22(m,1H),0.82-0.64(m,4H)
MS m/z(ESI):＝611.5[M+H]+。
实施例33、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-氨基环丁基)甲氧基)-7-(5,6-二甲基-1H-吲哒唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物34)
步骤1:(2S)-4-(2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)甲氧基)-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体34-2)的合成
室温下将起始原料34-1(177mg,0.879mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在0℃下加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1.09mL,1M)，混合物在0℃下搅拌2分钟，再滴加中间体30-4的四氢呋喃溶液(500mg,0.733mmol)，反应液在0℃下搅拌10分钟，TLC检测反应完毕。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相再用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相于无水硫酸钠中干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝0-10％)纯化，得标题化合物(522mg)。
MS m/z(ESI):820.6[M+H]+。
步骤2:(1-((4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-3)的合成
室温下将中间体34-2(522mg,0.637mmol)溶于异丙醇(20mL)中，加入氢氧化钯/碳(100mg,10％,Wt＝50％)，反应液通入氢气，在室温下搅拌2小时，TLC检测反应完毕。过滤，取滤液经减压浓缩，得到标题化合物(330mg)。
MS m/z(ESI):686.4[M+H]+。
步骤3:(1-((4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34-4)的合成
室温下将中间体34-3(330mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(97mg,0.96mmol)，再滴加丙烯酰氯的二氯甲烷溶液(43.2mg,0.48mmol)，在0℃下搅拌10分钟，TLC检测反应完毕。向反应液中加入水(15mL)，用二氯甲烷(10mLX3)萃取，有机相再用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相于无水硫酸钠中干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到标题化合物(170mg)。
MS m/z(ESI):740.4[M+H]+。
步骤4:(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-氨基环丁基)甲氧基)-7-(5,6-二甲基-1H-吲哒唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物34)的合成
室温下将中间体34-4(170mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌2小时，TLC检测反应完毕。向反应液中加入水(15mL)，再用碳酸氢钠的饱和水溶液调节pH至8，用二氯甲烷(20mLX3)萃取，有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相于无水硫酸钠中干燥，减压浓缩，粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(17.74mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):556.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.30(s,1.03H,HCOOH),8.05(s,1H),7.16(s,1H),6.86(brs,1H),6.18(d,J＝17.2Hz,1H),5.77(d,J＝12.8Hz,1H),4.99-4.77(m,1H),4.25(s,2H),4.17-4.07(m,2H),4.03-3.92(m,3H),3.49-3.37(m,3H),3.21-3.13(m,2H),3.08-2.92(m,3H),2.90-2.73(m,3H),2.35(s,3H),2.28(s,3H),2.12-2.03(m,2H),2.02-1.95(m,2H),1.86-1.66(m,2H).
实施例34、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-氨基环戊基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物35)
步骤1：(S)-4-(2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)环戊基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体35-2)的合成
室温下将中间体35-1(193mg,0.9mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后在0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(0.9mL)，搅拌反应0.5小时后，在0℃下加入中间体13-2(460mg,0.749mmol)，反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(310mg)。
MS m/z(ESI):766.4[M+H]+。
步骤2：(S)-(1-((7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间体35-3)的合成
室温下将中间体35-2(310mg,0.405mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和异丙醇(10mL)中，室温下加入氢氧化钯\碳(50mg,10％,Wt＝50％)，然后室温下抽换氢气3次，氢气氛下室温搅拌2个小时至反应完全。混合物过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):632.4[M+H]+。
步骤3：(S)-(1-((4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间体35-4)的合成
将中间体35-3(150mg,0.238mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(48mg,0.476mmol)，滴加丙烯酰氯(25.7mg,0.285mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(110mg)。
MS m/z(ESI):686.2[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-氨基环戊基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物35)的合成
将中间体35-4(110mg,0.16mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下反应2小时至反应完全。反应液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(9.63mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):586.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1.71H,HCOOH),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.64-7.50(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(dd,J＝17.6,7.6Hz,1H),6.95-6.74(m,1H),6.19(d,J＝16.4Hz,1H),5.77(d,J＝14.4Hz,1H),5.03-4.73(m,1H),4.67-4.35(m,1H),4.22-4.14(m,3H),4.08-3.95(m,3H),3.81-3.70(m,2H),3.58-3.43(m,3H),3.24-3.14(m,2H),3.10-3.03(m,3H),2.94-2.85(m,1H),1.83-1.68(m,4H),1.66-1.51(m,4H).
实施例35、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-氨基环戊基)甲氧基)-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物36)
步骤1：(2S)-4-(2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)环戊基)甲氧基)-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体36-2)的合成
室温下将中间体36-1(152mg,0.88mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(0.88mL,1mol/L)，搅拌反应0.5小时后将中间体30-4(0.5g,0.73mmol)溶于四氢呋喃(2mL)滴加至反应液。反应液室温搅拌0.5小时至反应完全。反应液用水淬灭(20mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到目标产物得到标题化合物(0.15g)。
MS m/z(ESI):832.4[M+H]+。
步骤2：(1-((4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间体36-3)的合成
室温下将中间体36-2(150mg,0.18mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和异丙醇(4mL)中，室温下加入氢氧化钯/碳(30mg,10％,Wt＝50％)和钯/碳(30mg,10％,Wt＝50％)，抽换氢气3次后加热至30℃搅拌3个小时至反应完全。混合物过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(70mg)。
MS m/z(ESI):700.4[M+H]+。
步骤3：(1-((4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间体36-4)的合成
室温下将中间体36-3(70mg,0.1mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(25.8mg,0.2mmol)。0℃下滴加丙烯酰氯(9mg,0.1mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。滴加完毕后继续反应30分钟至反应完全。加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。粗品用硅胶板层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:10)纯化，得到标题化合物(60mg)。MS m/z(ESI):754.4[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-氨基环戊基)甲氧基)-7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物36)的合成
室温下将36-4(60mg,0.092mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，然后室温下加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌反应2小时至反应完全。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝9，混合物用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(11.28mg).
高效液相制备色谱法:沃特世2767/QDa制备色谱仪，流动相A:H2O(0.1％NH4OH)流动相B:乙腈，色谱柱：Prep sunfire C18 OBD 19*250mm 10um，运行梯度：10％乙腈运行2分钟，60％-65％乙腈运行至10分钟，95％乙腈运行至16分钟，10％乙腈运行至18分钟结束纯化。
MS m/z(ESI):570.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.22(s,1H),6.82(brs,1H),6.29(d,J＝17.2Hz,1H),5.83(d,J＝10.8Hz,1H).,5.05(s,1H),4.41(s,2H),4.35-4.05(m,5H),3.65-3.48(m,5H),3.02–2.85(m,4H),2.41(s,3H),2.36(s,3H),2.09-2.00(m,2H),1.92-1.79(m,6H).
实施例36、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物37)
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体37-3)的合成
室温下将中间体37-1(300mg,0.54mmol)溶于甲苯(10mL)中，然后依次加入中间体37-2(236mg，1.07mmol)、叔丁醇钠(157mg)、Ruphos(24mg)、Pd2(dba)3(98mg)，反应液在氮气氛围下90℃搅拌反应12小时。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(220mg)。
MS m/z(ESI):701.1[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体37-4)的合成
室温下将中间体37-3(220mg,0.31mmol)溶于异丙醇(5mL)中，再加入钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)和氢氧化钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛围下室温搅拌反应3小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(135mg)。
MS m/z(ESI):567.3[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物37)的合成
室温下将中间体37-4(130mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(148mg)，0℃下滴加丙烯酰氯(21mg,0.23mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，室温搅拌反应1小时至反应完全。反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用高效液相制备得到标题化合物(35.35mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):621.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H,HCOOH),7.74–7.61(m,2H),7.74–7.60(m,1H),7.35–7.20(m,3H),6.93–6.72(m,1H),6.28(d,J＝16.4Hz,1H),5.83(d,J＝11.2Hz,1H),5.13–4.97(m,1H),4.66–4.32(m,3H),4.22–4.00(m,3H),3.77–3.43(m,4H),3.23–3.15(m,3H),3.10–2.98(m,6H),2.95–2.85(m,6H),2.82–2.66(m,2H),2.65–2.57(m,3H),0.81–0.71(m,4H).
实施例37、2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物38)
步骤1：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-4-基)-2-((1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体38-2)的合成
室温下将中间体38-1(150mg,0.88mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中。将1M/L叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.75mL,0.76mmol)加入反应液中，混合液在室温搅拌10分钟，然后加入中间体30-3(400mmol,0.59mmol)四氢呋喃溶液。反应液在室温搅拌0.5小时至完全反应。将体系中用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(50mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤后，滤液经减压浓缩，得粗品经硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝0～10％)纯化，得到标题化合物(240mg)。
MS m/z(ESI):790.3[M+H]+。
步骤2：2-((2S)-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-4-基)-2-((1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体38-3)的合成
室温下将中间体38-2(230mg,0.29mmol)溶于异丙醇(5mL)中，再加入钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)和氢氧化钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛围下室温搅拌反应3小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(210mg)。
MS m/z(ESI):656.4[M+H]+。
步骤3：(2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚-4-基)-2-((1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体38-4)的合成
室温下将中间体38-3(215mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(210mg)，0℃下滴加丙烯酰氯(30mg,0.33mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，室温搅拌反应1小时至反应完全。反应液中加入水(5mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(215mg)。
MS m/z(ESI):710.2[M+H]+。
步骤4:2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物38)的合成
室温下将中间体38-4(210mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,在零度下加入2ml TFA。反应液在零度下搅拌反应1小时至反应完全。加入5ml水稀释，用碳酸氢钠的饱和溶液调节pH＝8～9，混合液用二氯甲烷(30mLX3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥然后过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相制备得到标题化合物(32.29mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):626.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,0.98H,HCOOH),8.04(s,1H),7.18(s,1H),6.97–6.71(m,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),5.82(d,J＝10.4Hz,1H),5.17–5.00(m,1H),4.53-4.48(m,2H),4.36–4.05(m,5H),4.00–3.88(m,1H),3.74–3.57(m,1H),3.54-3.45(m,2H),3.24(s,3H),3.22–3.19(m,2H),3.11–2.78(m,8H),2.40(s,3H),2.35(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.86-1.78(m,1H),0.93-0.87(m,2H),0.85-0.82(m,2H).
实施例38、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氟萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物39)
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-氟萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体39-2)的合成
室温下将中间体37-1(280mg,0.50mmol)溶于二氧六环(10mL)中，然后依次加入中间体39-1(224mg，1.0mmol)、碳酸铯(0.47g)、Ruphos(23mg)、Pd2(dba)3(92mg)，反应液在氮气氛围下90℃搅拌反应12小时。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(170mg)。
MS m/z(ESI):705.3[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(7-(8-氟萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体39-3)的合成
室温下将中间体39-2(160mg,0.14mmol)溶于异丙醇(5mL)中，再加入钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)和氢氧化钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛围下室温搅拌反应3小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(95mg)。
MS m/z(ESI):571.3[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氟萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物39)的合成
室温下将中间体39-3(95mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(107mg)，0℃下滴加丙烯酰氯(15mg,0.17mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，室温搅拌反应1小时至反应完全。反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用高效液相制备得到标题化合物(27.07mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):625.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.52(s,1H,HCOOH),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.50–7.38(m,2H),7.26–7.09(m,2H),6.95–6.72(m,1H),6.28(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝10.7Hz,1H),5.19–4.93(m,1H),4.51–4.39(m,2H),4.28–3.95(m,4H),3.88–3.36(m,3H),3.27–3.17(m,2H),3.16–3.03(m,6H),3.02–2.84(m,6H),2.81–2.68(m,1H),2.68–2.62(s,3H),0.83–0.73(m,4H).
实施例39、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(甲胺基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物40)
步骤1：(S)-4-(2-((1-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体40-2)的合成
室温下将中间体40-1(196mg,0.98mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(0.9mL,0.9mmol,1mol/L)，搅拌反应0.5小时后，在0℃下加入将中间体13-2(0.5g,0.82mmol)溶于四氢呋喃(2mL)滴加至反应液。反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(0.2g)。
MS m/z(ESI):752.1[M+H]+。
步骤2：(S)-(1-((7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体40-3)的合成
室温下将中间体40-2(200mg,0.27mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和异丙醇(6mL)中，室温下加入氢氧化钯\碳(30mg,10％,Wt＝50％)和钯/碳(30mg,10％,Wt＝50％)，然后室温下抽换氢气3次，氢气氛下室温搅拌3个小时至反应完全。混合物过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):618.4[M+H]+。
步骤3：(S)-(1-((4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体40-4)的合成
将中间体40-3(100mg,0.16mmol)溶解到二氯甲烷(3mL)中，在0℃冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(63mg,0.48mmol)，滴加丙烯酰氯(15mg,0.16mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，粗品用硅胶板层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:10)纯化得到标题化合物(80mg)。
MS m/z(ESI):672.4[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(甲胺基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物40)的合成
室温下将中间体40-4(80mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，然后室温下加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌反应2小时至反应完全。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝9，混合物用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(12.16mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世2767/QDa制备色谱仪，流动相A:H2O(0.1％NH4HCO3)流动相B:乙腈，色谱柱：Prep sunfire C18 OBD 19*250mm 10um，运行梯度：10％乙腈运行2分钟，60％-65％乙腈运行至10分钟，95％乙腈运行至16分钟，10％乙腈运行至18分钟结束纯化。
MS m/z(ESI):572.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86–7.78(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.60–7.44(m,2H),7.43–7.27(m,2H),6.92-6.76(m 1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),5.83(d,J＝10.8Hz,1H),5.15-5.03(m,1H),4.44–4.26(m,3H),4.23–3.99(m,3H),3.75-3.55(m,3H),3.24–3.03(m,4H),2.92-2.85(m,1H),2.78–2.60(m,2H),2.48(s,3H),0.81-0.72(m,4H).
实施例40、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物41)
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体41-2)的合成
室温下将中间体37-1(300mg,0.53mmol)溶于二氧六环(15mL)中，然后依次加入中间体41-1(166mg，0.8mmol)、碳酸铯(0.35g)、Ruphos(25mg)、Pd2(dba)3(25mg)，反应液在氮气氛围下90℃搅拌反应3小时。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(190mg)。
MS m/z(ESI):690.3[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(4-(7-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体41-3)的合成
室温下将中间体41-2(190mg,0.27mmol)溶于异丙醇(5mL)中，再加入钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)和氢氧化钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛围下室温搅拌反应3小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(140mg)。
MS m/z(ESI):556.3[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物41)的合成
室温下将中间体41-3(140mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(97mg)，0℃下滴加丙烯酰氯(23mg,0.25mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，室温搅拌反应1小时至反应完全。反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用高效液相制备得到标题化合物(55.7mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):610.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,0.3H,HCOOH),7.33(d,J＝6.4Hz,1H),7.05(d,J＝4.0Hz,1H),7.00–6.90(m,2H),6.79(d,J＝4.0Hz,1H),6.41(d,J＝4Hz,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),5.83-5.80(m,1H),5.14-4.99(m,1H),4.63–4.29(m,3H),4.18-4.16(m,2H),4.12-4.03(m,4H),3.92-3.90(m,1H),3.54-3.50(m,3H),3.24–3.04(m,5H),2.96-2.98(m,4H),2.88(s,1H),2.74–2.53(m,4H),2.40(s,3H),0.80–0.66(m,4H).
实施例41、(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(化合物42)
步骤1：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰)哌嗪-2-基)乙腈(化合物42)的合成
室温下将中间体15-2(50mg,0.085mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入DIEA(34mg)，HATU(39mg)，再加入2-氟丙烯酸(7.65mg,0.085mmol)，在室温下搅拌2个小时，TLC检测反应完毕。水(15mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(10mg)。
MS m/z(ESI):659.3[M+H]+。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1.18H,HCOOH),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(dd,J＝12.8,5.2Hz,2H),7.41–7.26(m,2H),5.32-5.30(m,2H),4.95(s,1H),4.38-4.30(m,4H),4.18-4.10(m,2H),3.73-3.53(m,3H),3.48(s,1H),3.14-3.0(m,10H),2.95-2.80(m,2H),2.73-2.70(m,2H),2.57(s,3H),0.76-0.75(m,4H).
实施例42、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物43)
步骤1：(S)-4-(2-((1-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体43-2)的合成
室温下将中间体43-1(500mg,1.95mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(1.8mL,1.8mmol,1mol/L)，搅拌反应0.5小时后，在0℃下加入将中间体13-2(1g,1.63mmol)溶于四氢呋喃(5mL)滴加至反应液。反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(530mg)。
MS m/z(ESI):807.3[M+H]+。
步骤2：(S)-4-(1-((7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体43-3)的合成
室温下将中间体43-2(530mg,0.66mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下加入三乙胺(266mg,2.63mmol)，三乙基硅氢(308mg,2.63mmol)和氯化钯(12mg,0.066mmol)，反应液室温搅拌2小时至反应完全。反应液用水淬灭(20mL)，混合物用乙酸二氯甲烷(20mL x 3)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(350mg)。
MS m/z(ESI):673.4[M+H]+。
步骤3：(S)-4-(1-((4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体43-4)的合成
将中间体43-3(350mg,0.52mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，在0℃冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(157mg,1.56mmol)，滴加丙烯酰氯(47mg,0.52mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，粗品用硅胶板层析法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:10)纯化得到标题化合物(280mg)。
MS m/z(ESI):727.4[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物43)的合成
室温下将中间体43-4(280mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，然后室温下加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌反应2小时至反应完全。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝9，混合物用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(150mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):627.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1.34H,HCOOH),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),7.58-7.46(m,2H),7.39-7.29(m,2H),6.87-6.72(m,1H),6.28(d,J＝16.4Hz,1H),5.83(d,J＝10.8Hz,1H),5.12-5.01(m,1H),4.58-4.38(m,2H),4.35-4.05(m,5H),3.78-3.48(m,4H),3.29-3.15(m,3H),3.10-3.03(m,6H),3.01-2.86(m,2H),2.75-2.65(m,2H),0.79-0.78(m,4H).
实施例43、(S)-2-(4-(2-((1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-丙烯酰哌嗪-2-基)乙腈(化合物44)
步骤1：(S)-2-(4-(2-((1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-丙烯酰哌嗪-2-基)乙腈(化合物44)的合成
将化合物43(50mg,0.08mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)中，在0℃冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(31mg,0.24mmol)，滴加乙酸酐(7mg,0.08mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，残余物用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(14.02mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世2767/QDa制备色谱仪，流动相A:H2O(0.1％NH4HCO3)流动相B:乙腈，色谱柱：Prep sunfire C18 OBD 19*250mm 10um，运行梯度：10％乙腈运行2分钟，60％-65％乙腈运行至10分钟，95％乙腈运行至16分钟，10％乙腈运行至18分钟结束纯化。
MS m/z(ESI):669.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.39-7.28(m,2H),6.86-6.72(m,1H),6.28(d,J＝16.4Hz,1H),5.82(d,J＝10.8Hz,1H),5.13-5.01(m,1H),4.58-4.24(m,4H),4.23-4.01(m,2H),3.77-3.53(m,3H),3.50-3.34(m,4H),3.25-3.01(m,5H),2.94-2.58(m,6H),2.05(s,3H),0.79-0.76(m,4H)。
实施例44、(S)-4-(4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(甲基氨基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-基乙酸酯(化合物45)
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体45-1)的合成
室温下将中间体3-3(1.0g,1.6mmol)溶解到二氯甲烷(20mL)中，室温下加入三甲基溴硅烷(365.0mg,2.4mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后反应液在室温下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱层析方法(EA:PE＝0～50％)纯化得到标题化合物(730mg)。
MS m/z(ESI):581.2[M+H]+。
步骤2：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-(甲基亚砜基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体45-2)的合成
室温下将中间体45-1(730mg,1.25mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(254.4mg,1.25mmol)，室温反应1小时后，将反应液倾倒入冰水(30mL)中，混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(500mg)。
MS m/z(ESI):597.3[M+H]+。
步骤3：(S)-4-(2-((1-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体45-4)的合成
室温下将中间体45-3(337.2mg,1.678mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，然后在0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(1.0mL)，搅拌反应0.5小时后，在0℃下加入中间体45-2(500mg,0.839mmol)，反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(610mg)。
MS m/z(ESI):734.4[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(7-(3-乙酰氧基萘-1-基)-2-((1-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体45-5)的合成
将中间体45-4(610mg,0.832mmol)溶解到二氯甲烷(15mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(210mg,2.08mmol)，滴加乙酰氯(77.9mg,0.998mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(400mg)。
MS m/z(ESI):776.2[M+H]+。
步骤5：(S)-4-(2-((1-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-基乙酸酯(中间体45-6)的合成
室温下将45-5(400mg,0.516mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和异丙醇(10mL)中，室温下加入氢氧化钯\碳(100mg,10％,Wt＝50％)，然后室温下抽换氢气3次，氢气氛下室温搅拌2个小时至反应完全。混合物过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(320mg)。
MS m/z(ESI):642.3[M+H]+。
步骤6：(S)-4-(4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-基乙酸酯(中间体45-7)的合成
将中间体45-6(320mg,0.5mmol)溶解到二氯甲烷(15mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(101mg,1.0mmol)，滴加丙烯酰氯(49.5mg,0.55mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(87mg)。
MS m/z(ESI):696.3[M+H]+。
步骤7：(S)-4-(4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(甲基氨基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-基乙酸酯(化合物45)的合成
将中间体45-7(87mg,0.125mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下反应2小时至反应完全。反应液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(20.0mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):596.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1.41H,HCOOH),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.63-7.48(m,2H),7.40(s,1H),7.04(s,1H),6.96-6.80(m,1H),6.19(d,J＝18.0Hz,1H),5.78(d,J＝12.0Hz,1H),5.05-4.72(m,1H),4.41-4.20(m,3H),4.17-4.09(m,2H),4.08-3.96(m,3H),3.60-3.52(m,1H),3.46-3.33(m,2H),3.26-3.11(m,3H),3.08-2.98(m,2H),2.96–2.93(m,1H),2.32-2.31(m,6H),0.58(s,4H).
实施例45、2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物46)
步骤1：1-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(中间体46-3)的合成
室温下将起始原料46-1(4.0g,31.0mmol)溶于乙腈(40mL)中，依次加入碳酸钾(12.8g,93.0mmol)，起始原料46-2(7.7g,34.0mmol)，碘化钾(514.6mg,3.1mmol)，反应液在80℃搅拌反应12小时至反应完全。将反应液倾倒入冰水(30mL)中，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(3.6g)。
MS m/z(ESI):198.1[M+H]+。
步骤2：(1-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丙基)甲醇(中间体46-4)的合成
室温下将中间体46-3(3.6g,18.2mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，然后在0℃下缓慢加入氢化铝锂(833mg,21.9mmol)，反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液中加入水(1mL)，过滤，滤液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.6g)。
MS m/z(ESI):156.1[M+H]+。
步骤3：(2S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体46-5)的合成
室温下将中间体46-4(252.4mg,1.628mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后在0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(0.82mL)，搅拌反应0.5小时后，在0℃下加入中间体13-2(500mg,0.814mmol)，反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(240mg)。
MS m/z(ESI):706.2[M+H]+。
步骤4：2-((2S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体46-6)的合成
将中间体46-5(240mg,0.34mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(137.4mg,1.36mmol)，三乙基硅烷(157.7mg,1.36mmol)，二氯化钯(6.0mg,0.034mmol)，反应液在室温下反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(120mg)。
MS m/z(ESI):572.2[M+H]+。
步骤5：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物46)的合成
将中间体46-6(120mg,0.21mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(42.4mg,0.42mmol)，滴加丙烯酰氯(20.0mg,0.21mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(54.93mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):626.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,0.3H,HCOOH),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝14.8,8.0Hz,1H),6.96-6.78(m,1H),6.18(d,J＝16.4Hz,1H),5.77(d,J＝10.4Hz,1H),5.07-4.68(m,1H),4.50-4.24(m,3H),4.22-4.12(m,1H),4.10-3.90(m,2H),3.83-3.68(m,1H),3.55-3.43(m,1H),3.39-3.26(m,3H),3.13-3.02(m,3H),2.98-2.84(m,4H),2.79-2.58(m,1H),1.88-1.73(m,1H),1.63-1.45(m,2H),1.29-1.15(m,1H),1.13-1.03(m,3H),0.81-0.50(m,4H).
实施例46、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物47)
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(8-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体47-2)的合成
室温下将中间体37-1(400mg,0.714mmol)溶于甲苯(15mL)，然后加入中间体47-1(365.7mg,1.428mmol)，碳酸铯(581.9mg,1.785mmol)，Ruphos(66.5mg,0.15mmol)，Pd2(dba)3(100.6mg,0.11mmol)，室温下抽换N2三次，反应液在100℃搅拌反应12小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(260mg)。
MS m/z(ESI):737.3[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(7-(8-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体47-3)的合成
室温下将中间体47-2(200mg,0.27mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和异丙醇(8mL)中，室温下加入氢氧化钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，然后室温下抽换氢气3次，氢气氛下室温搅拌2个小时至反应完全。混合物过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(140mg)。
MS m/z(ESI):603.2[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-(二氟甲基)萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物47)的合成
将中间体47-3(140mg,0.23mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(46.5mg,0.46mmol)，滴加丙烯酰氯(20.9mg,0.23mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(13.49mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):657.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(dd,J＝56.4,9.6Hz,1H),8.25(s,0.48H,HCOOH),8.20-8.12(m,1H),7.99-7.88(m,2H),7.75-7.56(m,3H),6.96-6.78(m,1H),6.19(d,J＝16.8Hz,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),5.06-4.70(m,1H),4.49-4.21(m,3H),4.13-3.95(m,3H),3.89-3.78(m,1H),3.71-3.57(m,1H),3.36-3.27(m,2H),3.24-3.15(m,2H),3.14-3.00(m,3H),2.93-2.87(m,1H),2.78-2.65(m,5H),2.27-2.15(m,3H),2.11(s,3H),0.75-0.46(m,4H).
步骤1：1-溴-3-(二氟甲基)萘(中间体47-1)的合成
室温下将起始原料1(450mg,1.91mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入DAST(617mg,3.82mmol)，反应液在0℃-室温下反应16小时至反应完全。水(5mL)加入反应液，用饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH至8，混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相于无水硫酸钠中干燥，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(乙酸乙酯:石油醚＝0～10％)纯化得到标题化合物(250mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(t,J＝10.8Hz,3H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),6.91-6.63(m,1H).
实施例47、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物48)
步骤1：1-(哌嗪-1-基)环丙烷-1-羧酸甲酯(中间体48-2)的合成
室温下将1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷-1-羧酸甲酯(2g,6.9mmol)溶于异丙醇(15mL)中，加入氢氧化钯/碳(0.3g,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛围下，室温搅拌16小时，TLC检测反应完毕。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.3g)。
MS m/z(ESI):185.1[M+H]+。
步骤2：1-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)环丙烷-1-羧酸甲酯(中间体48-3)的合成
室0℃下将碳酸钾(1.9g,14.1mmol)缓慢加入中间体48-2(1.3g,7.1mmol)的乙腈(15mL)溶液中，反应液在0℃搅拌10分钟后，加入氘代碘甲烷(1g,7.1mmol)，反应液在氮气氛下室温搅拌1小时停止反应。过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析方法(甲醇：二氯甲烷＝1:20)得到标题化合物(0.6g)。
MS m/z(ESI):202.4[M+H]+。
步骤3：(1-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)环丙基)甲醇(中间体48-4)的合成
将0℃下将氢化铝锂(0.23g,6mmol)加入反应瓶中，并向反应瓶中缓慢加入四氢呋喃(30mL)。滴加中间体48-3(0.6g,3mmol)，继续搅拌0.5小时。反应完毕后，降温至0℃，并缓慢滴加饱和硫酸钠溶液(0.5ml)，过滤(硅藻土助滤)，滤液用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝1:5)纯化，得到标题化合物(0.3g)
MS m/z(ESI):174.4[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体48-5)的合成
室温下将中间体48-4(135mg,0.78mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，然后在0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(0.78mL)，搅拌反应0.5小时后，在0℃下加入中间体13-2(400mg,0.65mmol)，反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):724.3[M+H]+
步骤5：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体48-6)的合成
室温下将中间体48-5(150mg,0.21mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和异丙醇(6mL)中，室温下加入氢氧化钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)和钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，然后室温下抽换氢气3次，氢气氛下室温搅拌3个小时至反应完全。混合物过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(50mg)。
MS m/z(ESI):590.3[M+H]+。
步骤6：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物48)的合成
将中间体48-6(50mg,0.085mmol)溶解到二氯甲烷(3mL)中，在0℃冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(33mg)，滴加丙烯酰氯(8mg,0.085mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(30mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):644.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H,HCOOH),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.39-7.29(m,2H),6.88-6.72(m,1H),6.28(d,J＝16.4Hz,1H),5.82(d,J＝10.8Hz,1H),5.13-5.01(m,1H),4.56-4.25(m,4H),4.18-4.02(m,2H),3.80-3.41(m,4H),3.25-3.04(m,4H),3.03-2.93(m,4H),2.92-2.53(m,6H),0.81-0.67(m,4H).
实施例48、2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物49)
步骤1：(2S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体49-2)的合成
室温下将中间体49-1(0.12g,0.64mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后在0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(0.35mL,0.35mmol)，搅拌反应0.5小时后，在0℃下加入中间体13-2(0.2g,0.32mmol)，反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液用水(10mL)淬灭，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(甲醇:二氯甲烷＝0～10％)纯化得到标题化合物(160mg)
MS m/z(ESI):735.3[M+H]+。
步骤2：2-((2S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体49-3)的合成
室温下将中间体49-2(160mg,0.22mmol)溶于DCM(10mL)中，加入三乙胺(110mg,1.1mmol)，Et3SiH(128mg,1.1mmol)，PdCl2(4mg,0.022mmol)，反应液在室温搅拌0.5个小时，TLC检测反应完毕。反应液用水(10mL)淬灭，混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(160mg)。
MS m/z(ESI):601.2[M+H]+。
步骤3：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物49)的合成
室温下将中间体49-3(160mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入DIEA(70mg,0.54mmol)，再加入丙烯酰氯(24mg,0.27mmol)，在室温下搅拌0.5个小时，TLC检测反应完毕。水(15mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(2mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):655.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,3.24H,HCOOH),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.43–7.28(m,2H),6.92-6.75(m,1H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.83(d,J＝10.7Hz,1H),5.13-5.01(m,1H),4.65–4.25(m,4H),4.23–3.99(m,3H),3.80–3.44(m,4H),3.26–3.13(m,4H),3.09-3.01(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.78–2.56(m,8H),2.22-2.10(m,1H),1.89-1.77(m,1H),0.83-0.74(m,4H).
步骤4：叔丁基(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基氨基甲酸酯(中间体49-5)的合成
室温下将中间体49-4(7.6g,40.6mmol)溶于DCM(25mL)中，然后加入咪唑(5.5g,81.2mmol),叔丁基二苯基氯硅烷(13.4g,48.8mmol)，反应液在室温搅拌16个小时，TLC检测反应完毕。反应液用水(10mL)淬灭，混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(乙酸乙酯:石油醚＝0～10％)纯化得到标题化合物(10g)
MS m/z(ESI):370.2[M-55]+。
步骤5：1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基环丙烷-1-胺(中间体49-6)的合成
室温下将中间体49-5(10g,23.4mmol)溶于DCM(25mL)中，然后加入三氟乙酸(5mL),反应液在室温搅拌4个小时，TLC检测反应完毕。反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，调节PH＝9,混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(7g)
MS m/z(ESI):326.2[M+H]+。
步骤6：1-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)吡咯烷-3-醇(中间体49-7)的合成
室温下将中间体49-6(7g,21.5mmol)溶于DMF(25mL)中，然后加入1,4-二溴丁基-2-醇(4.95g,21.5mmol)，K2CO3(5.9g,43mmol)反应液在90℃搅拌16个小时，TLC检测反应完毕。反应液用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(乙酸乙酯:石油醚＝0～30％)纯化得到标题化合物(5g)
MS m/z(ESI):396.2[M+H]+。
步骤7：1-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)吡咯烷-3-酮(中间体49-8)的合成
室温下将草酰氯(0.96g,7.59mmol)溶于DCM(10mL)中，在氮气保护下,-78℃加入DMSO(1.18g,15.18mmol),反应搅拌0.5小时后，加入中间体49-7(2g,5.06mmol)的DCM(10mL)溶液，反应液在-78℃搅拌1个小时后，TLC检测反应完毕。反应液加入Et3N(3mL)淬灭，-78℃搅拌1个小时后,乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(乙酸乙酯:石油醚＝0～10％)纯化得到标题化合物(1g)
MS m/z(ESI):394.2[M+H]+。
步骤8：1-(1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(中间体49-9)的合成
室温下将中间体49-8(3.2g,8.12mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入1M二甲胺的THF溶液(8.12mL)，NaBH3CN((0.37g,16.24mmol))，反应室温搅拌16个小时后，加入H2O(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(甲醇:二氯甲烷＝0～10％)纯化得到标题化合物(1g)
MS m/z(ESI):423.2[M+H]+。
步骤9：(1-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲醇(中间体49-1)的合成
室温下将中间体49-9(0.5g,1.18mmol)溶于THF(5mL)中，加入1M TBAF的THF溶液(1.77mL,1.77mmol),室温搅拌2个小时后，加入H2O(10mL)淬灭,乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(甲醇:二氯甲烷＝0～10％)纯化得到标题化合物(115mg)
MS m/z(ESI):185.1[M+H]+。
实施例49、(S)-2-(1-(丁-2-炔酰基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物50)
步骤1：(S)-2-(1-(丁-2-炔酰基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物50)的合成
将中间体15-2(50mg,0.085mmol)溶解到二氯甲烷(3mL)中，在0℃冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(22mg)和HATU(48mg)，滴加异炔酸(9mg,0.1mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，加完后反应液在室温下继续反应2小时至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(14.84mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A:H2O(0.1％NH4HCO3)流动相B:乙腈，色谱柱：Prep sunfire C18 OBD 19*250mm 10um，运行梯度：10％乙腈运行2分钟，60％-65％乙腈运行至10分钟，95％乙腈运行至16分钟，10％乙腈运行至18分钟结束纯化。
MS m/z(ESI):653.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.54-7.44(m,2H),7.39-7.28(m,2H),5.06-4.97(m,1H),4.52-4.25(m,5H),4.23-4.02(m,2H),3.74-3.52(m,3H),3.42-3.32(m,1H),3.22-3.04(m,4H),2.93-2.87(m,4H),2.74-2.55(m,2H),2.43(brs,3H),2.26(s,3H),2.12-2.03(m,3H),0.78-0.65(m,4H)
实施例50、(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-甲基丙烯酰哌嗪-2-基)乙腈(化合物51)
步骤1：2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-甲基丙烯酰哌嗪-2-基)乙腈(化合物51)的合成
将中间体15-2(50mg,0.085mmol)溶解到二氯甲烷(3mL)中，在0℃冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(33mg)，滴加甲基丙烯酰氯(9mg,0.085mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(17.58mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A:H2O(0.1％NH4HCO3)流动相B:乙腈，色谱柱：Prep sunfire C18 OBD 19*250mm 10um，运行梯度：10％乙腈运行2分钟，60％-65％乙腈运行至10分钟，95％乙腈运行至16分钟，10％乙腈运行至18分钟结束纯化。
MS m/z(ESI):655.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.39-7.28(m,2H),5.34(s,1H),5.20(s,1H),5.06-4.94(m,1H),4.48-4.24(m,4H),4.20-3.96(m,3H),3.71-3.52(m,3H),3.40-3.34(m,1H),3.22-3.02(m,4H),2.95-2.88(m,4H),2.75-2.57(m,2H),2.44(brs,3H),2.26(s,3H),2.00(s,3H),0.79-0.67(m,4H)
实施例51、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物52)
步骤1：4-溴-5-硝基异喹啉(中间体52-2)的合成
将中间体52-1(10g,48.3mmol)溶于硫酸(40mL)中，在0℃冰浴下将硝酸钾(5.3g,53.1mmol)的硫酸溶液(20mL)滴加入反应液中，反应液在室温搅拌1小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中(300mL)淬灭，用2M的氢氧化钠溶液调节pH至8，有物析出，过滤得到标题化合物(9g)。
MS m/z(ESI):254.0[M+H]+。
步骤2：4-溴-5-氨基异喹啉(中间体52-3)的合成
室温下将中间体52-2(3g,11.9mmol)溶于乙醇(50mL)中，再加入二水合氯化锡(13.4g)，反应液在氮气氛围下80度搅拌反应半小时，然后在室温下搅拌12小时至反应完全。反应完毕后，将反应液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(PE:EA＝2:1)纯化得到标题化合物(95mg)。
MS m/z(ESI):223.0[M+H]+。
步骤3：4-溴-5-氯异喹啉(中间体52-4)的合成
室温下将中间体52-3(1.4g,6.3mmol)溶于乙酸(12mL)和2M的盐酸(25mL)中，0℃下加入亚硝酸钠(476mg)，反应液在0℃下搅拌反应1小时。然后在0℃下分批加入氯化亚铜(31.4mg,0.35mmol)，反应液升温至60℃搅拌反应1小时至反应完全。反应液中加入2M的氢氧化钠水溶液至pH呈弱碱性，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(PE:EA＝3:1)纯化得到标题化合物(450mg)。
MS m/z(ESI):244.1[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体52-5)的合成
室温下将中间体37-1(350mg,0.625mmol)溶于甲苯(15mL)中，然后依次加入中间体52-4(227mg，0.94mmol)、碳酸铯(611mg)、Ruphos(88mg)、Pd2(dba)3(58mg)，反应液在氮气氛围下100℃搅拌反应16小时。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):722.1[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(4-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体52-6)的合成
室温下将中间体52-5(200mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入三乙胺(224mg)，三乙基硅氢(258mg)和PdCl2(15mg)，室温下抽换N2三次，反应液在室温下搅拌反应1小时后，加入水(10mL)，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):588.2[M+H]+。
步骤6：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物52)的合成
将中间体52-6(100mg,0.17mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，在0℃冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(66mg)，滴加丙烯酰氯(15mg,0.17mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(17.58mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物.
MS m/z(ESI):642.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.06(brs,1H),8.51(brs,1H,HCOOH),8.30(brs,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(t,J＝8.4Hz,2H),6.86-6.73(m,1H),6.28(d,J＝16.4Hz,1H),5.82(d,J＝10.8Hz,1H),5.10-5.01(m,1H),4.58-4.29(m,4H),4.24-3.98(m,3H),3.90-3.56(m,4H),3.53-3.43(m,1H),3.25-2.81(m,10H),2.79-2.61(m,4H),0.83-0.67(m,4H)。
实施例52、(S,E)-2-(1-(丁基-2-烯酰基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物53)
步骤1：(S,E)-2-(1-(丁基-2-烯酰基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物53)的合成
室温下将中间体15-2(50mg,0.085mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入DIEA(34mg)，再滴加E-丁-2-烯酰氯的二氯甲烷溶液(9mg,0.085mmol)，在0℃下搅拌10分钟，TLC检测反应完毕。水(15mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(10mg)。
MS m/z(ESI):655.3[M+H]+。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.50(m,2H),7.41-7.23(m,2H),6.93-6.90(m,1H),6.53-6.50(m,1H),5.06-5.04(m,1H),4.63-4.40(m,4H),4.16-4.14(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.52-3.36(m,2H),3.22-3.07(m,4H),2.91-2.89(m,6H),2.76–2.43(m,4H),2.34(s,3H),1.94-1.93(m,3H),0.77-0.73(m,,4H).
实施例53、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物54)
步骤1：1-(哌嗪-1-基)环丙烷-1-羧酸甲酯(中间体54-2)的合成
室温下将起始原料54-1(1.0g,3.52mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下反应2小时至反应完全。水(5mL)加入反应液，用饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH至8，混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相于无水硫酸钠中干燥，滤液减压浓缩，得到标题化合物(600mg)。
MS m/z(ESI):185.1[M+H]+。
步骤2：1-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)环丙烷-1-羧酸甲酯(中间体54-4)的合成
室温下将中间体54-2(600mg,3.26mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入中间体54-3(469.4mg,6.52mmol),混合物在室温下搅拌2小时后，再加入氰基硼氢化钠(616.1mg,9.78mmol)，反应液在室温下搅拌3小时至反应完全。过滤，滤液减压浓缩得到粗品，再用硅胶柱层析方法(EA:PE＝0～50％)纯化得到标题化合物(460mg)。
MS m/z(ESI):241.1[M+H]+。
步骤3：(1-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲醇(中间体54-5)的合成
室温下将中间体54-4(460mg,2.17mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，然后0℃下缓慢加入氢化铝锂(123.7mg,3.25mmol)，反应液在0℃下搅拌2小时至反应完全。反应液中加入水(1mL)，过滤，滤液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(270mg)。
MS m/z(ESI):213.1[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体54-6)的合成
室温下将中间体54-5(270mg,1.28mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后在0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(0.77mL)，搅拌反应0.5小时后，在0℃下加入中间体13-2(393mg,0.64mmol)，反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(155mg)。
MS m/z(ESI):763.5[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体54-7)的合成
将中间体54-6(155mg,0.203mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(82mg,0.812mmol)，三乙基硅烷(94.2mg,0.812mmol)，二氯化钯(7.2mg,0.0406mmol)，反应液在室温下反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(80mg)。
MS m/z(ESI):629.1[M+H]+。
步骤6：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物54)的合成
将中间体54-7(80mg,0.127mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(25.6mg,0.254mmol)，滴加丙烯酰氯(11.5mg,0.127mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(29.24mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):683.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,0.69H,HCOOH),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),7.63-7.50(m,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),6.98-6.74(m,1H),6.19(d,J＝16.4Hz,1H),5.78(d,J＝10.8Hz,1H),5.05-4.70(m,1H),4.53-4.44(m,2H),4.41-4.33(m,2H),4.32-4.24(m,2H),4.23-4.13(m,1H),4.08-3.93(m,2H),3.83-3.68(m,2H),3.55-3.43(m,3H),3.36-3.26(m,2H),3.16-2.99(m,4H),2.95-2.86(m,1H),2.81-2.70(m,4H),2.29-1.91(m,4H),0.61-0.42(m,4H).
实施例54、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(4-甲氧基喹啉-8-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物55)
步骤1：8-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(中间体55-2)的合成
室温下将起始原料55-1(2g,8.929mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下加入氰化钠(0.5g,34.722mmol)，0℃反应30分钟，再滴加碘甲烷(5.07g,35.704mmol)，0℃下反应30分钟后,将水(30mL)滴加入反应液，混合物用二氯甲烷(30mLX3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠中干燥过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(700mg)。
MS m/z(ESI):238[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(4-甲氧基喹啉-8-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体55-3)的合成
室温下将中间体37-1(300mg,0.55mmol)溶于二氧六环(15mL)中，然后依次加入中间体55-2(196mg，0.8mmol)、碳酸铯(0.36g)、Ruphos(25mg)、Pd2(dba)3(25mg)，反应液在氮气氛围下90℃搅拌反应3小时。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(140mg)。
MS m/z(ESI):718.2[M+H]+。
步骤3：((S)-2-(4-(7-(4-甲氧基喹啉-8-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体55-4)的合成
室温下将中间体55-3(140mg,0.20mmol)溶于异丙醇(5mL)中，再加入钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)和氢氧化钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛围下室温搅拌反应3小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):584.4[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(4-甲氧基喹啉-8-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物55)的合成
室温下将中间体55-4(100mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(44mg)，0℃下滴加丙烯酰氯(15mg,0.17mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，室温搅拌反应1小时至反应完全。反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用高效液相制备得到标题化合物(27.4mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世2767/QDa制备色谱仪，流动相A:H2O(0.1％NH4HCO3)流动相B:乙腈，色谱柱：Prep sunfire C18 OBD 19*250mm 10um，运行梯度：10％乙腈运行2分钟，60％-65％乙腈运行至10分钟，95％乙腈运行至16分钟，10％乙腈运行至18分钟结束纯化。
MS m/z(ESI):638.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(d,J＝5.2Hz,1H),7.98–7.86(m,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝6.4Hz,1H),7.01(d,J＝5.2Hz,1H),6.81(s,1H),6.28(d,J＝16.4Hz,1H),5.83(d,J＝10.4Hz,1H),5.12-5.10(m,1H),4.59-4.57(m,1H),4.49–4.34(m,3H),4.33–4.18(m,2H),4.15-4.10(m,5H),3.76–3.54(m,2H),3.48-3.47(m,1H),3.26–3.09(m,2H),3.05–2.83(m,8H),2.44-2.46(m,3H),2.26(s,3H),0.81–0.65(m,4H).
实施例55、2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物56)
步骤1：1-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(中间体56-3)的合成
室温下将起始原料56-1(1.0g,7.75mmol)溶于乙腈(30mL)中，依次加入碳酸钾(3.2g)，起始原料56-2(2.1g,8.5mmol)，碘化钾(128.6mg)，反应液在80℃搅拌反应12小时至反应完全。将反应液倾倒入冰水(30mL)中，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(270mg)。
MS m/z(ESI):212.0[M+H]+。
步骤2：(1-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)环丙基)甲醇(中间体56-4)的合成
室温下将中间体56-3(270mg,1.28mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，然后在0℃下缓慢加入氢化铝锂(97.3mg)，反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液中加入水(1mL)，过滤，滤液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):170.2[M+H]+。
步骤3：(2S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体56-5)的合成
室温下将中间体56-4(150mg,0.887mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后在0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(0.53mL)，搅拌反应0.5小时后，在0℃下加入中间体13-2(272.5mg,0.443mmol)，反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(60mg)。
MS m/z(ESI):720.2[M+H]+。
步骤4：2-((2S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体56-6)的合成
将中间体56-5(60mg,0.083mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，依次加入三乙胺(33.5mg)，三乙基硅烷(55.1mg)，二氯化钯(1.5mg)，反应液在室温下反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(32mg)。
MS m/z(ESI):586.1[M+H]+。
步骤5：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物56)的合成
将中间体56-6(32mg,0.0547mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(11mg)，滴加丙烯酰氯(5mg,0.0547mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(6.92mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):640.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,0.49H,HCOOH),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.52(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.26(m,1H),6.97-6.75(m,1H),6.18(d,J＝16.8Hz,1H),5.77(d,J＝10.4Hz,1H),5.06-4.70(m,1H),4.44-4.23(m,2H),4.21-4.10(m,1H),4.06-3.86(m,2H),3.82-3.66(m,1H),3.44-3.24(m,6H),3.14-2.97(m,5H),2.92-2.86(m,1H),1.92-1.61(m,2H),1.25-1.16(m,2H),1.15-0.99(m,6H),0.85-0.52(m,4H).
实施例56、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物57)
步骤1：8-溴-2-甲基异喹啉-4(2H)-酮(中间体57-2)的合成
室温下将起始原料57-1(1g,4.464mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(1.8g,13.043mmol)，再滴加碘甲烷(2g,14.084mmol)，在50℃下搅拌反应12h，将水(30mL)加入反应液中，混合物用二氯甲烷(30mLX3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):240[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体57-3)的合成
室温下将中间体37-1(300mg,0.536mmol)溶于二氧六环(15mL)中，然后依次加入中间体57-2(190mg，0.804mmol)、碳酸铯(522mg)、Ruphos(75mg)、Pd2(dba)3(49mg)，反应液在氮气氛围下100℃搅拌反应16小时。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):718.1[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(4-(7-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体57-4)的合成
室温下将中间体57-3(100mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入三乙胺(83mg)，三乙基硅氢(96mg)和PdCl2(5mg)，室温下抽换N2三次，反应液在室温下搅拌反应1小时后，加入水(10mL)，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(60mg)
MS m/z(ESI):584.1[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-8-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物57)的合成
将中间体57-4(60mg,0.103mmol)溶解到二氯甲烷(3mL)中，在0℃冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(40mg)，滴加丙烯酰氯(14mg,0.17mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(11.22mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A:H2O(0.1％NH4HCO3)流动相B:乙腈，色谱柱：Prep sunfire C18 OBD 19*250mm 10um，运行梯度：10％乙腈运行2分钟，60％-65％乙腈运行至10分钟，95％乙腈运行至16分钟，10％乙腈运行至18分钟结束纯化，得到标题化合物.
MS m/z(ESI):638.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(t,J＝6.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),6.88-6.74(m,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(d,J＝16.4Hz,1H),5.82(d,J＝10.8Hz,1H),5.17-5.02(m,1H),4.63-4.51(m,7H),4.47-4.38(m,2H),4.28-4.02(m,5H),3.57(s,3H),3.22-3.08(m,2H),3.03-2.88(m,5H),2.58-2.40(m,3H),2.30(s,3H),0.82-0.67(m,4H).
实施例57、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物58)
步骤1：1-溴-8-碘萘(中间体58-2)的合成
将中间体58-1(1.2g,4.2mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在-78℃下将正丁基锂(2.5mL,6.3mmol)缓慢滴加入反应液中，反应液在-78℃下搅拌0.5小时。然后将碘(1.6g)溶于四氢呋喃(5mL)中，在-78℃下缓慢滴加入反应液，反应液升温至室温搅拌反应16小时至反应完全。反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(石油醚)纯化得到标题化合物(800mg)。
MS m/z(ESI):333.1[M+H]+。
步骤2：1-溴-8-(三氟甲基)萘(中间体58-3)的合成
室温下将中间体58-2(800mg,2.4mmol)，碘化亚铜(456mg)和氟化钾(696mg)溶于N,N二甲基甲酰胺(20mL)中，反应液在氮气氛围下75℃搅拌反应40分钟，然后将三甲基(三氟甲基)硅烷(1.71g)溶于N,N二甲基甲酰胺(5mL)中,缓慢滴加入反应液然后在75℃下搅拌12小时至反应完全。反应完毕后，反应液中加入水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(石油醚)纯化得到标题化合物(500mg)。
MS m/z(ESI):275.1[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体58-4)的合成
室温下将中间体37-1(300mg,0.536mmol)溶于甲苯(15mL)中，然后依次加入中间体58-3(219mg，0.8mmol)、碳酸铯(520mg)、Ruphos(75mg)、Pd2(dba)3(49mg)，反应液在氮气氛围下100℃搅拌反应16小时。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):755.4[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(4-(2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体58-5)的合成
室温下将中间体58-4(70mg,0.093mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然后加入三乙胺(75mg)，三乙基硅氢(86mg)和PdCl2(5mg)，室温下抽换N2三次，反应液在室温下搅拌反应1小时后，加入水(10mL)，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(40mg)
MS m/z(ESI):621.2[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物58)的合成
将中间体58-5(40mg,0.065mmol)溶解到二氯甲烷(3mL)中，在0℃冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(25mg)，滴加丙烯酰氯(6mg,0.065mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(2.29mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物.
MS m/z(ESI):675.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝12.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.61(m,2H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.74(m,1H),6.29(d,J＝16.4Hz,1H),5.83(d,J＝12.4Hz,1H),5.17-5.08(m,1H),4.58(s,2H),4.49-4.43(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.17-4.03(m,2H),3.96-3.85(m,1H),3.67-3.59(m,1H),3.48-3.36(m,3H),3.25-3.08(m,4H),2.98-2.86(m,4H),2.76-2.44(m,5H),2.36(s,3H),0.83-0.62(m,4H).
实施例58、(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物59)
步骤1：(S)-4-(4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(中间体59-3)的合成
室温下将中间体59-2(228mg,1.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.9mL)和中间体59-1(500mg,0.9mmol)，反应液室温搅拌1小时。反应完毕用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(PE:EA＝7:3)纯化得到标题化合物(260mg)。
MS m/z(ESI):660.5[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((1-(1-甲基哌啶-4-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体59-4)的合成
室温下将中间体59-3(260mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三氟乙酸(2mL)，搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液减压浓缩，残余物加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液调节水相pH至7～8后分液，水相再用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并上述有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):560.2[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(中间体59-5)的合成
室温下将中间体59-4(200mg,0.36mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，然后依次加入1-溴-8-氯萘(173mg,0.72mmol)，碳酸铯(235mg)，Ruphos(17mg)，Pd2(dba)3(17mg),反应液在氮气氛围下90℃搅拌12小时。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):720.4[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体59-6)的合成
室温下将中间体59-5(150mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(106mg)，三乙基硅烷(122mg)，PdCl2(3.7mg)，反应液在氮气氛下室温搅拌0.5个小时，TLC检测反应完毕。加入水(30mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):586.2[M+H]+。
步骤6：(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物59)的合成
室温下将中间体59-6(100mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(34mg)，丙烯酰氯(15mg,0.17mmol)，在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(4.25mg)。
高效液相制备色谱法:杰儿森Gilson(GX-281)制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):10mmol NH4HCO3 in water，流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱：Xbridge(Prep C18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行2min,30％-35％ACN运行至10min,95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物.
MS m/z(ESI):640.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.71–7.64(m,1H),7.57–7.44(m,2H),7.41–7.28(m,2H),6.87-6.74(m,1H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),5.83(d,J＝9.6Hz,1H),5.10-5.01(m,1H),4.40–3.98(m,6H),3.78–3.42(m,5H),3.23–2.84(m,7H),2.79–2.57(m,1H),2.32(s,3H),2.16-2.05(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.65-1.55(m,2H),0.60-0.51(m,4H).
步骤7：1-(吡啶-4-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(中间体59-8)的合成
室温下将中间体59-7(2g,12mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入1M双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(18mL)，然后加入1,2-二溴乙烷(4.5g,24mmol)，反应液在氮气氛下室温搅拌0.5个小时，室温下再加入1M双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(18mL)，反应液在氮气氛下室温搅拌2个小时，TLC检测反应完毕。加入冰乙酸(4mL)，水(30mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物(600mg)。
MS m/z(ESI):192.1[M+H]+。
步骤8：1-(哌啶-4-基)环丙烷-1-羧酸乙酯盐酸盐(中间体59-9)的合成
室温下将中间体59-8(600mg,3.1mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入PtO2(50mg)盐酸(0.5mL)，反应液在氢气氛围下，室温搅拌12小时，TLC检测反应完毕。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(500mg)。
MS m/z(ESI):198.3[M+H]+。
步骤9：1-(1-甲基哌啶-4-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(中间体59-10)的合成
室温下将中间体59-9(0.5g,1.8mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入37％的甲醛溶液(2mL)，然后加入乙酸(0.2mL)，氰基硼氢化钠(0.17g)，反应液室温搅拌12个小时，TLC检测反应完毕。加入水(30mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物(360mg)。
MS m/z(ESI):212.0[M+H]+。
步骤10：(1-(1-甲基哌啶-4-基)环丙基)甲醇(中间体59-2)的合成
将中间体59-10(0.26g,1.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下加入氢化铝锂(50mg)，继续搅拌0.5小时。反应完毕后，缓慢滴加饱和硫酸钠溶液(0.5ml)，过滤(硅藻土助滤)，滤液用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，标题化合物(0.26g)。
MS m/z(ESI):169.9[M+H]+。
实施例59、(S，E)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物60)
步骤1：(S,E)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物60)的合成
室温下将(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(14mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入DIEA(46mg)，再滴加中间体15-2(70mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，在室温下搅拌30分钟，TLC检测反应完毕。水(15mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(7.67mg)。
MS m/z(ESI):685.2[M+H]+。
高效液相制备色谱法:杰儿森Gilson(GX-281)制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):10mmol NH4HCO3 in water，流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱：Xbridge(Prep C18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行2min,30％-35％ACN运行至10min,95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),7.40-7.25(m,2H),6.90-6.84(m,1H),6.79–6.65(m,1H),5.08-5.10(m,1H),4.53-4.25(m,4H),4.14-4.16(m,4H),3.69-3.65(m,3H),3.44-3.41(m,4H),3.23-3.04(m,5H),2.91-2.89(m,5H),2.76–2.62(m,1H),2.43-2.41(m,3H),2.25(s,3H),0.74-0.72(m,4H).
实施例60、(S，E)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物61)
步骤1：(S,E)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物61)的合成
室温下将(E)-4-甲基胺基巴豆酸盐酸盐(22mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入DIEA(46mg)，HATU(68mg),然后加入中间体15-2(70mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，在室温下搅拌30分钟，TLC检测反应完毕。水(15mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(4.72mg)。
MS m/z(ESI):698.4[M+H]+。
高效液相制备色谱法:杰儿森Gilson(GX-281)制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):10mmol NH4HCO3 in water，流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱：Xbridge(Prep C18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行2min,30％-35％ACN运行至10min,95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H,HCOOH)),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.45(m,2H),7.43-7.27(m,2H),6.92-6.80(m,2H),5.16-5.03(m,1H),4.57-4.27(m,5H),4.23-4.01(m,2H),3.70(t,J＝16.8Hz,2H),3.56(m,4H),3.23-3.15(m,3H),3.15-3.06(m,5H),3.05-2.90(m,4H),2.74-2.70(m,4H),2.62-2.48(m,6H),0.83-0.74(m,4H).
实施例61、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物62)
步骤1：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体62-2)的合成
室温下将中间体62-1(200mg,0.28mmol)溶于丙酮(15mL)，混合物在室温下搅拌2小时后，再加入氰基硼氢化钠(53mg,0.84mmol)，反应液在室温下搅拌3小时至反应完全。过滤，滤液减压浓缩得到粗品，再用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(168mg)。
MS m/z(ESI):749.4[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体62-3)的合成
将中间体62-2(168mg,0.225mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(91mg,0.90mmol)，三乙基硅烷(150mg,0.90mmol)，二氯化钯(4.0mg,0.02mmol)，反应液在室温下反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):615.3[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物62)的合成
将中间体62-3(100mg,0.163mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(49.3mg,0.488mmol)，滴加丙烯酰氯(14.6mg,0.163mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(12.5mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):669.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,0.41H,HCOOH),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.61-7.49(m,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝16.0,7.6Hz,1H),6.96-6.73(m,1H),6.18(d,J＝16.4Hz,1H),5.77(d,J＝12.4Hz,1H),5.06-4.70(m,1H),4.40-4.24(m,2H),4.22-4.15(m,1H),4.08-3.90(m,2H),3.87-3.63(m,2H),3.57-3.42(m,2H),3.28-3.13(m,2H),3.12-2.96(m,4H),2.89(dd,J＝16.8,6.4Hz,1H),2.76-2.67(m,4H),2.61-2.53(m,1H),2.41-2.25(m,4H),0.92(d,J＝6.4Hz,6H),0.71-0.51(m,4H).
实施例62、((S,E)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(4-氟-2-烯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物63)
步骤1：((S,E)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(4-氟-2-烯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物63)的合成
室温下将中间体15-2(80mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入DIEA(36mg,0.28mmol)，HATU(53mg,0.14mmol),再加入(E)-4-氟-2-烯酸(15mg,0.14mmol)，在室温下搅拌1个小时，TLC检测反应完毕。水(15mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(1.9mg)。
MS m/z(ESI):673.2[M+H]+。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行2min,30％-35％ACN运行至10min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.53(m,2H),7.39-7.27(m,2H),6.97(d,J＝16.0Hz,1H),6.75-6.73(m,1H),5.19-5.17(m,1H),5.09-5.05(m,2H),4.45-4.42(m,4H),4.12-4.10(m,2H),3.58-3.56(m,5H),3.16-3.14(m,3H),2.95-2.93(m,6H),2.57-2.55(m,4H),2.37(s,3H),0.78-0.71(m,4H).
实施例63、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-乙基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物64)
步骤1：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-乙基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体64-1)的合成
室温下将中间体62-1(200mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，慢慢滴加5M乙醛的四氢呋喃溶液(0.08mL),混合物在室温下搅拌2小时后，再加入氰基硼氢化钠(53mg,0.84mmol)，反应液在室温下搅拌3小时至反应完全。过滤，滤液减压浓缩得到粗品，再用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):735.4[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-乙基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体64-2)的合成
将中间体64-1(150mg,0.204mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(82.5mg,0.817mmol)，三乙基硅烷(135.6mg,0.817mmol)，二氯化钯(3.6mg,0.02mmol)，反应液在室温下反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(110mg)。
MS m/z(ESI):601.4[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-乙基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物64)的合成
将中间体64-2(110mg,0.183mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(55mg,0.55mmol)，滴加丙烯酰氯(16.5mg,0.183mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(12.3mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):655.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1.40H,HCOOH),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.61-7.49(m,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝16.0,7.6Hz,1H),6.98-6.74(m,1H),6.18(d,J＝16.4Hz,1H),5.77(d,J＝12.4Hz,1H),5.03-4.68(m,1H),4.41-4.25(m,2H),4.22-4.11(m,1H),4.08-3.93(m,2H),3.87-3.65(m,2H),3.60-3.36(m,2H),3.29-3.13(m,2H),3.11-2.96(m,4H),2.92-2.86(m,1H),2.79-2.66(m,4H),2.38-2.18(m,6H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H),0.71-0.52(m,4H).
实施例64、(S)-4-(4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-萘甲酸甲酯(化合物65)
步骤1：(S)-2-(氰基甲基)-4-(7-(3-(甲氧羰基)萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体65-2)的合成
室温下将中间体37-1(300mg,0.54mmol)溶于二氧六环(10mL)，然后依次加入中间体65-1(294mg,1.07mmol)、碳酸铯(503mg,1.34mmol),RuPhos(38mg,0.08mmol)和Pd2(dba)3(98mg,0.11mmol)，反应液在氮气氛围下90℃搅拌反应12小时。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mLX3)，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):745.4[M+H]+。
步骤2：(S)-4-(4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-萘甲酸甲酯(中间体65-3)的合成
室温下将中间体65-2(200mg,0.27mmol)溶于异丙醇(5mL)中，再加入钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)和氢氧化钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛围下室温搅拌反应3小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):611.3[M+H]+。
步骤3：(S)-4-(4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-萘甲酸甲酯(化合物65)的合成
室温下将中间体65-3(220mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(240mg)，0℃下滴加丙烯酰氯(35mg,0.40mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，室温搅拌反应1小时至反应完全。反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用高效液相制备得到标题化合物(9.51mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):665.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1.02H,HCOOH),8.37(s,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.69–7.53(m,2H),6.91-6.72(m,1H),6.30(d,J＝16.8Hz,1H),5.84(d,J＝10.4Hz,1H),5.14-5.01(m,1H),4.63-4.38(m,3H),4.25-4.01(m,5H),3.97(s,3H),3.70-3.58(m,1H),3.53-3.35(m,3H),3.26–3.17(m,2H),3.10–3.05(m,4H),3.01–2.86(m,6H),2.63(s,3H),0.82-0.75(m,4H).
实施例65、(S)-4-(4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-萘甲酸(化合物66)
步骤4:(S)-4-(4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-萘甲酸(化合物66)的合成
室温下将化合物65(150mg,0.23mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，然后加入氢氧化锂固体(27mg,1.13mmol)。反应液在室温下搅拌1小时，TLC检测反应完毕。将体系中用水(10mL)稀释，混合液用1M/L HCl调至pH为弱酸性，用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤旋干，得到的粗品用高效液相制备得到标题化合物(18.73mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):651.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,0.34H,HCOOH),8.29–8.16(m,2H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.64–7.48(m,2H),6.94–6.68(m,1H),6.35–6.20(m,1H),5.89–5.77(m,1H),5.03–4.96(m,1H),4.73–4.34(m,3H),4.27–4.12(m,2H),4.11–3.95(m,2H),3.93–3.78(m,1H),3.63–3.37(m,3H),3.22–3.10(m,6H),3.08–2.95(m,4H),2.94–2.79(m,3H),2.78–2.66(m,4H),0.77(m,4H).
实施例66、(S，E)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)2-烯醇基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物67)
步骤1：(S,E)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物67)的合成
室温下将中间体15-2(39mg,0.25mmol),可根据专利WO 2019099524报道方法制备)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温下加入三丙基磷酸酐(100mg,0.314mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(100mg,0.775mmol)，室温搅拌反应30分钟后加入起始原料67-1(50mg,0.085mmol),室温反应2小时后，将反应液倾倒入冰水(5mL)中，混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用pre-HPLC方法纯化得到标题化合物(8.89mg)。
MS m/z(ESI):724.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.45(m,2H),7.41–7.28(m,2H),6.86(d,J＝28.0Hz,1H),6.68(d,J＝32.0Hz,1H),4.89-4.87(m,1H),4.61–4.26(m,5H),4.15-4.12(m,2H),3.67-3.65(m,2H),3.51–3.35(m,3H),3.25–3.03(m,5H),2.92-2.90(m,5H),2.64-(s,5H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),1.86-1.845(m,4H),0.73-0.70(m,4H).
实施例67、(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(乙烯基磺酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物68)
步骤1：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(乙烯基磺酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物68)的合成
室温下将中间体15-2(70mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(30.7mg,0.24mmol)，乙烯磺酰氯(18mg,0.14mmol)，在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，加入水(5mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(12.5mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):677.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,0.3H,HCOOH,),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),7.55–7.45(m,2H),7.41–7.27(m,2H),6.85–6.73(m,1H),6.28(dd,J＝16.4,3.6Hz,1H),6.07(t,J＝10.4Hz,1H),4.89(s,1H),4.47–4.36(m,3H),4.32–4.24(m,1H),4.17–3.92(m,2H),3.77–3.67(m,2H),3.66–3.45(m,3H),3.25–3.22(m,1H),3.21–3.05(m,3H),3.01–2.92(m,5H),2.73–2.55(m,4H),2.43–2.35(m,3H),0.76-0.74(m,4H).
实施例68、(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物69)
步骤1：4-(2-(苄氧基)乙酰基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体69-2)的合成
将起始原料69-1(2.75g,16.55mmol)和2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.55g,16.55mmol)溶于二氧六环(35mL)中，加入丙基磷酸酐(31.59g,49.65mmol),二异丙基乙基胺(8.56g,66.20mmol),室温搅拌反应15小时。LC-MS监测反应完全。将反应液加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗有机层，有机层减压浓缩至干，残余物柱层析纯化(二氧化硅,石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(4.2g)。
MS m/z(ESI):＝363.4[M+H]+。
步骤2：4-(1-((苄氧基)甲基)环丙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体69-3)的合成
将中间体69-2(2.4g,6.62mmol)溶于四氢呋喃中，降温至-10℃。在-10℃下向反应液中加入四异丙基氧化钛(2.26g,7.95mmol)，后加入乙基溴化镁(2M,13.24mL)。将反应液升至25℃，搅拌反应16小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。反应液中加入20ml(饱和酒石酸钾钠:1mol/L氢氧化钠＝3:1)溶液后，用乙酸乙酯淬洗3次。有机层减压浓缩至干，制备柱层析(二氧化硅,石油醚/乙酸乙酯＝30/1)得标题化合物(470mg)
MS m/z(ESI):＝375.3[M+H]+。
步骤3：1-(1-((苄氧基)甲基)环丙基)-3,3-二甲基哌嗪(中间体69-4)的合成
将中间体69-3(470mg,1.25mmo)溶于甲醇中，加入盐酸/二氧六环(4M,4.48mL)，25℃搅拌反应2小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，。将反应液减压浓缩至干，得标题化合物(320mg)。
MS m/z(ESI):＝275.2[M+H]+
步骤4：4-(1-((苄氧基)甲基)环丙基)-1,2,2-三甲基哌嗪(中间体69-5)的合成
将中间体69-4(330mg,1.20mmol)溶于甲醇中，加入醋酸硼氢化钠(1.27g,6.01mmol)，甲醛(390.43mg,4.81mmol)，室温搅拌反应2小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，。反应液中加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃洗3次，有机层减压浓缩至干，得标题化合物(330mg,1.14mmol)。
MS m/z(ESI):＝289.3[M+H]+
步骤5：(1-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲醇(中间体69-6)的合成
将中间体69-5(330mg,1.14mmol)溶于盐酸中(6M,12.69mL)，100℃搅拌反应16小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取3次，水相减压浓缩至干，得标题化合物(130mg)
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝2.87(td,J＝5.3,13.3Hz,2H),2.60(d,J＝14.4Hz,2H),2.53-2.43(m,2H),2.21(d,J＝19.9Hz,3H),1.11-0.98(m,6H),0.96-0.81(m,2H),0.56(d,J＝7.4Hz,2H)
步骤6：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(中间体69-7)的合成
将中间体69-6(116.05mg,585.23umol)溶于四氢呋喃中，在0℃下加入叔丁醇钠(0.5M,1.17mL,585.23umol),反应液在0℃下搅拌反应20分钟后，向其中滴加中间体13-2(90mg,146.31umol)的四氢呋喃溶液，反应液在0℃下搅拌反应10分钟，立即向其中加入饱和氯化铵水溶液。LC-MS监测原料已经全部反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机层减压浓缩至干，残余物经制备薄层色谱纯化(二氧化硅,二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得标题化合物(40mg)。
MS m/z(ESI):＝749.3[M+H]+。
步骤7：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体69-8)的合成
将中间体69-7(40mg,53.38umol)溶于乙腈中，在0℃下，向反应液中滴加三甲基碘硅烷(106.81mg,533.80umol)的乙腈溶液。反应液于25℃，搅拌反应3小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。冰浴下，向反应液中滴加三乙胺，调pH至8-9，向其中加入水，乙酸乙酯萃取三次，有机层减压浓缩至干，残余物经高效液相色谱法纯化(柱子:Agela DuraShellNH2150mm*30mm*5um；流动相:[庚烷-乙醇(0.1％氨水)]；B％:5％-95％,9分钟)，得标题化合物(17mg)。
MS m/z(ESI):＝615.3[M+H]+。
步骤8：(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物69)的合成
将中间体69-8(17mg,27.63umol)溶于二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(7.14mg,55.27umol)。在0℃下，向反应液中滴加丙烯酰氯(4.11mg,45.41umol)的二氯甲烷溶液。滴毕，反应液于25℃，搅拌反应30分钟。LC-MS监测原料已经全部反应完全。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)，反应液用二氯甲烷萃取三次，有机层减压浓缩至干，残余物经高效液相色谱法纯化(柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相:[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％:70％-90％,10分钟)，得标题化合物(1mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.42-7.31(m,2H),6.86(s,1H),6.31(d,J＝17.6Hz,1H),5.85(d,J＝11.0Hz,1H),4.46(d,J＝8.4Hz,1H),4.42-4.23(m,3H),4.22-4.05(m,2H),3.74(d,J＝14.8Hz,1H),3.67-3.45(m,2H),3.27-3.08(m,4H),3.04-2.91(m,3H),2.80-2.66(m,5H),2.35(s,3H),1.35-1.27(m,2H),1.12(s,6H),0.75(d,J＝16.0Hz,4H)
MS m/z(ESI):＝669.3[M+H]+
实施例69、(S，E)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物70)
步骤1：(S,E)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物70)的合成
室温下将(E)-4,4,4-三氟甲基丁-2-烯酸(13mg,0.094mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入DIEA(33mg,0.26mmol)，再加入HATU(97mg,0.26mmol),然后加入中间体15-2(50mg,0.085mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，在室温下搅拌2小时，TLC检测反应完毕。水(20mL)加入反应液，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(18.34mg)。
MS m/z(ESI):709.3[M+H]+。
高效液相制备色谱法:杰儿森Gilson(GX-281)制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):10mmol FA in water，流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱：Xbridge(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行2min,30％-35％ACN运行至10min,95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1.08H,HCOOH),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.56–7.45(m,2H),7.44–7.26(m,3H),6.86–6.73(m,1H),5.15–4.98(m,1H),4.82–4.67(m,1H),4.63–4.35(m,3H),4.35–4.27(m,1H),4.24–4.15(m,1H),4.10–4.01(m,1H),3.83–3.42(m,4H),3.23–3.13(m,3H),3.12–3.04(m,5H),3.02–2.90(m,4H),2.76–2.65(m,4H),0.82–0.73(m,4H).
实施例70、2-((2S)-1-(2-氯-2-氟乙酰基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物71)
步骤1：2-((2S)-1-(2-氯-2-氟乙酰基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物71)的合成
室温下将中间体15-2(70mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(30.7mg,0.24mmol)，2-氯-2-氟乙酸(26.9mg,0.24mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.18mmol,68mg)，在0℃下搅拌30分钟。TLC检测反应完毕后，加入水(5mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(12.7mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):681.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,HCOOH,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.0,3.2Hz,1H),7.59–7.48(m,2H),7.46–7.28(m,2H),7.22–6.90(m,1H),5.02(s,2H),5.14-5.02(m,1H),4.56-4.24(m,5H),4.23-4.06(m,2H),4.00–3.92(m,1H),3.80-3.51(m,5H),3.23-3.05(m,9H),2.97-2.95(m,1H),2.83(s,3H),0.81-0.72(m,4H).
实施例71、(S)-(4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-基)硼酸(化合物72)
步骤1：(S)-4-(4-(4-丙烯酰-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-基三氟甲烷磺酸酯(中间体72-1)的合成
将化合物14(200mg,0.321mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(97.2mg,0.963mmol)，滴加三氟甲磺酸酐(90.5mg,0.321mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(130mg)。
MS m/z(ESI):755.3[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体72-2)的合成
室温下将中间体72-1(130mg,0.17mmol)溶于二氧六环(15mL)，然后加入联硼酸频那醇酯(86.4mg,0.34mmol)，乙酸钾(50mg,0.51mmol)，Pd(dppf)Cl2(12.4mg,0.017mmol)，室温下抽换N2三次，反应液在80℃搅拌反应1小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(70mg)。
MS m/z(ESI):733.4[M+H]+。
步骤3：(S)-(4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-基)硼酸(化合物72)的合成
将中间体72-2(70mg,0.096mmol)溶解到乙腈(5mL)和水(1mL)中，加入碳酸氢铵(7.6mg,0.096mmol)，反应液在室温下反应1小时至反应完全。反应液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(3.3mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):651.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1.51H,HCOOH),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.03-7.81(m,2H),7.60-7.30(m,3H),6.96-6.70(m,1H),6.29(d,J＝17.2Hz,1H),5.84(d,J＝10.4Hz,1H),5.15-5.05(m,1H),4.62-4.42(m,3H),4.32-4.01(m,5H),3.69-3.56(m,1H),3.52-3.39(m,3H),3.19-3.05(m,6H),3.01-2.82(m,6H),2.67(s,3H),0.92-0.61(m,4H).
实施例72、2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物73)
步骤1：(1-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧代)乙酰基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体73-3)的合成
将中间体73-1((785.04mg,2.50mmol)溶于二氧六环中，加入中间体73-2(500mg,2.50mmol)，丙基磷酸酐(4.77g,7.49mmo)，二异丙基乙基胺(1.29g,9.99mmol)。25℃搅拌反应12小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。将应液减压浓缩至干，加水用乙酸乙酯萃洗3次，有机相浓缩至干制备柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(730mg)
m/z(ESI):＝419.1[M+H]+
步骤2：(1-(1-(((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)甲基)环丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体73-4)的合成
将中间体73-3(730mg,1.47mmol)溶于四氢呋喃中，在-10℃加入四异丙氧基钛(501.24mg,1.76mmol)，乙基溴化镁(2M,2.94mL)，室温搅拌反应12小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。反应液中加入30mL(饱和酒石酸钾钠：1mol/L NaOH＝3：1)用乙酸乙酯萃洗3次，有机层减压浓缩至干，制备柱层析(二氧化硅；石油醚/乙酸乙酯＝7；1)得标题化合物(350mg)。
MS m/z(ESI):＝509.2[M+H]+
步骤3：(1-(1-(羟甲基)环丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体73-5)的合成
将中间体73-4(350mg,687.94umol)溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1M,756.73u)，室温搅拌反应16小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，反应液减压浓缩至干，制备柱层析(4g
快速硅胶柱,洗脱剂梯度0～90％乙酸乙酯/石油醚@20mL/min)得标题化合物(150mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝3.68-3.60(m,2H),3.05-2.92(m,2H),2.87-2.82(m,1H),2.81(s,3H),2.80-2.77(m,1H),2.09-1.97(m,2H),1.80-1.68(m,1H),1.47(s,9H),0.70-0.64(m,2H),0.60-0.52(m,2H)
步骤4：(2S)-4-(2-((1-(3-((叔-丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体73-6)的合成
将中间体73-5(1g,3.70mmol)溶于四氢呋喃中，在-10℃加入叔丁醇钠(0.5M,7.40mL)搅拌反应20分钟后。将中间体13-2(568.80mg,924.67umol)溶于四氢呋喃中滴加入反应液，在-10℃搅拌反应10分钟。LC-MS监测原料反应完全。将反应液加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗有机层，有机层减压浓缩至干，制备柱层析(
12g
快速硅胶柱,洗脱剂梯度0～80％乙酸乙酯/石油醚@50mL/min)，得标题化合物(700mg)。
MS m/z(ESI):＝821.4[M+H]+。
步骤5：(1-(1-(((7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体73-7)的合成
将中间体73-6(200mg,243.49umol)溶于二氯甲烷中，向反应液中三乙基硅烷(113.25mg,973.94umol)，三乙胺(73.91mg,730.46umol)，二氯化钯(34.54mg,194.79umol)，氮气保护下室温搅拌反应16小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。将反应液减压浓缩至干，制备薄层色谱(二氧化硅：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得标题化合物(30mg)。
MS m/z(ESI):＝687.4[M+H]+。
步骤6：(1-(1-(((4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体73-8)的合成
将中间体73-7(370mg,215.34umol,40％purity)溶于THF(6mL)和H2O(3.6mL)，冷至0℃，磷酸钾(114.28mg,538.36umol)分三批加入，搅拌5分钟，丙烯酰氯(23.39mg,258.41umol)溶于THF(115uL)中加入反应瓶，在0℃搅拌1小时，然后恢复至20℃搅拌3小时。LCMS监测显示反应完全。水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)加入反应瓶，用乙酸乙酯(15mL*2)萃取，硫酸钠干燥，有机相同合并浓缩得油状物(540mg)。油状物经快速柱色谱纯化(
12g
快速硅胶柱,洗脱剂20～40％四氢呋喃/石油醚@40mL/min)得到120mg产品。该产物又经过SFC纯化(柱子:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um)；流动相:[0.1％氨水/乙醇]；B％:60％-60％，10分钟)得到标题化合物(50mg)。
MS m/z(ESI):＝741[M+H]+。
步骤7：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物73)的合成
在0℃，向中间体73-8(60mg,80.94umol)的乙腈(0.5ml)溶液中加入四氟硼酸(258.60mg,1.47mmol,纯度50％)，然后反应液在20℃搅拌2小时。LCMS显示原料反应完。反应经高效液相制备色谱分离纯化(碱性条件,柱子:Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；流动相:[水(0.05％氨水+10mm碳酸氢铵)-乙腈]；B％:50％-70％,8分钟)得到标题化合物(11.1mg)。
MS m/z(ESI):＝641[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),7.44-7.30(m,2H),6.90-6.75(m,1H),6.31(d,J＝16.3Hz,1H),5.86(d,J＝11.0Hz,1H),5.13-4.96(m,5H),4.82-4.78(m,1H),4.47(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.20(m,1H),4.19-4.10(m,1H),3.79-3.69(m,1H),3.66(m,1H),3.64-3.48(m,1H),3.30-3.22(m,2H),3.22-3.17(m,3H),3.17-3.08(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.85-2.79(m,2H),2.76-2.66(m,1H),1.40-1.33(m,2H),0.85-0.79(m,4H).
实施例73、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物74)
步骤1：4-(2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)乙酰基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体74-2)的合成
在25℃下，将中间体73-1(14.53g,46.20mmol)溶于无水二氧六环(100mL)溶液中，向混合物中加入1-丙基磷酸酐(40.09g,125.99mmol)和N,N-二异丙基乙胺(21.71g,167.99mmol)，将中间体74-1(9g,42.00mmol)加入混合物中。在氮气保护下，反应液在25℃搅拌16小时。LCMS显示原料已完全反应完。反应结束后，向反应液加入水(210mL)和乙酸乙酯(210mL)，使用乙酸乙酯(70mL)萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以柱层析法(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1)得标题化合物(12.8g)。
MS m/z(ESI):＝511.4[M+H]+。
步骤2：4-(1-(((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)甲基)环丙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体74-3)的合成
在25℃时，将中间体74-2(4.1g,8.03mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，将温度降至0℃,向混合液中加入四异丙基氧化钛(2.74g,9.63mmol),将温度降至-10℃,加入乙基溴化镁(4.28g,32.11mmol),在氮气保护下，25℃反应16小时。LC-MS显示反应物已完全反应。反应结束后，向反应液加入饱和酒石酸钾钠和1M氢氧化钠(3:1)的溶液(500mL),使用乙酸乙酯(400mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以柱层析法纯化(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1)，得标题化合物(3.3g)。
MS m/z(ESI):＝523.5[M+H]+。
步骤3：4-(1-(羟甲基)环丙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体74-4)的合成
氮气保护下，在25℃时，将中间体74-3(9.0g,17.22mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中,向混合物中加入四丁基氟化氨(4.95g,18.94mmol),25℃反应16小时。LC-MS显示反应物已完全反应。反应结束后，反应物经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以柱层析法纯化(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)，标题化合物(3g)。
MS m/z(ESI):＝285.2[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(1-(((4-(4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体74-5)的合成
向100ml反应瓶中加入THF(7mL)和中间体74-4(208.04mg,731.54umol)。混合物冰水浴冷至0℃,叔丁醇钠(0.5M,1.46mL)用注射器加入，反应液在0℃搅拌15分钟，然后将中间体13-2(150mg,243.85umol)溶于THF(3.5mL)用注射器加入反应器，反应液在0℃搅拌10分钟，用饱和氯化铵淬灭。LCMS显示反应完全。反应液用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩得黑色油状物(450mg)。油状物薄层色谱纯化(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到标题化合物(180mg)。
MS m/z(ESI):＝834[M+H]+。
步骤5：(S)-4-(1-(((7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体74-6)的合成
向中间体74-5(180mg,215.46umol,)的二氯甲烷(2.5mL)溶液加入三乙基硅烷(100.21mg,861.83umol)和三乙胺(65.41mg,646.37umol)，在氮气保护下，加入二氯化钯(19.10mg,107.73umol)，反应液在20℃搅拌16小时。LCMS表明原料反应完全。反应液经减压浓缩，得标题化合物(371mg)。
MS m/z(ESI):＝723[M+Na]+。
步骤6：(S)-4-(1-(((4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体74-7)的合成
将中间体74-6(350mg,199.63umol)溶于THF(5mL)和H2O(3mL)，冷至0℃，磷酸钾(105.94mg,499.07umol)分三批加入，搅拌5分钟，丙烯酰氯(36.14mg,399.26umol)溶于THF(722uL)滴加入反应液。LCMS原料反应完，产物生成。水(10ml)加入反应瓶，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，硫酸钠干燥，后浓缩得油状物(250mg)。油状物经制备薄层色谱纯化(二氧化硅,石油醚/四氢呋喃＝1:1)得标题化合物(40mg)。
MS m/z(ESI):＝755[M+H]+。
步骤7：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物75)的合成
将中间体74-7(40mg,52.96umol)溶于MeCN(1mL)降至0℃，加入四氟硼酸(169.20mg,963.42umol,50％纯度)，然后反应液在20℃搅拌2小时。LCMS显示原料反应完。反应液经高效液相色谱法纯化(柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相:[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％:65％-85％,9分钟)得产物，又经SFC纯化(柱子:DAICELCHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um)；流动相:[0.1％氨水/乙醇]；B％:60％-60％,10分钟)得到标题化合物(2.2mg)。
MS m/z(ESI):＝655[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.44-7.30(m,2H),7.00-6.68(m,1H),6.31(d,J＝16.8Hz,1H),5.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.52-4.26(m,2H),4.26-3.98(m,1H),3.80-3.63(m,1H),3.63-3.49(m,1H),3.49-3.40(m,1H),3.28-3.20(m,2H),3.19-3.07(m,2H),3.08-2.95(m,4H),2.95-2.85(m,2H),2.85-2.80(m,2H),2.78-2.41(m,2H),2.22(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.28-1.24(m,6H),0.81-0.78(m,2H),0.77-0.75(m,2H).
实施例74、2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物75)
步骤1：4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧代)乙酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体75-2)的合成
将起始原料73-1(16.14g,51.33mmol)和中间体75-1(10g,46.66mmol)溶于二氧六环(100mL)中，依次加入二异丙基乙胺(24.12g,186.65mmol)和1-丙基磷酸酐(89.08g,139.99mmol,50％含量),反应液于25℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，之后用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗有机层三次(100mL)，之后与柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)有机层减压浓缩至干，得标题化合物(14.3g)。
MS m/z(ESI):＝511.4[M+H]+
步骤2：4-(1-(((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)甲基)环丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体75-3)的合成
在25℃时，将中间体75-2(4.30g,8.42mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，将温度降至0℃,向混合液中加入四异丙基氧化钛(2.87g,10.10mmol),将温度降至-10℃,加入乙基溴化镁(4.49g,33.68mmol),在氮气保护下，25℃反应16小时。LC-MS显示反应物已完全反应。反应结束后，向反应液加入饱和酒石酸钾钠和1M氢氧化钠(3:1)的溶液(500mL),使用乙酸乙酯(300mL)萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以柱层析法纯化(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1)，得标题化合物(2.1g)。
MS m/z(ESI):＝525.5[M+H]+。
步骤3：4-(1-(羟甲基)环丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体75-4)的合成
氮气保护下，在25℃时，将中间体75-3(6.3g,12.05mmol)加入到四氢呋喃(35mL)中,向混合物中加入四丁基氟化氨(3.47g,13.26mmol),25℃反应16小时。LC-MS显示反应物已完全反应。反应结束后，反应物经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以柱层析法纯化(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)，标题化合物(2.5g)。
MS m/z(ESI):＝285.3[M+H]+。
步骤4：4-(1-(((4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体75-5)的合成
将中间体75-4(200mg,703.25umol))溶于四氢呋喃中，在-10℃加入叔丁醇钠(0.5M,1.41mL)搅拌反应20分钟后。将中间体13-2溶于四氢呋喃中滴加入反应液，在-10℃搅拌反应10分钟。LC-MS监测原料反应完全。将反应液加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗有机层，有机层减压浓缩至干，制备薄层色谱(二氧化硅,石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):＝835.8[M+H]+。
步骤5：4-(1-(((7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体75-6)的合成
将中间体75-5(100mg,119.70umol)溶于二氯甲烷中，向反应液中三乙基硅烷(55.67mg,478.80umol)，三乙胺((36.34mg,359.10umol)，二氯化钯(16.98mg,95.76umol)，氮气保护下室温搅拌反应16小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。将反应液减压浓缩至干，得标题化合物(83mg)。
MS m/z(ESI):＝701.7[M+H]+。
步骤6：4-(1-(((4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体75-7)的合成
将中间体75-6(564mg,257.35umol,32％纯度)溶于四氢呋喃(5mL)和水(3mL)，冷至0℃，然后磷酸钾(136.57mg,643.38umol)分三批加入，搅拌5分钟，丙烯酰氯(27.95mg,308.82umol)溶于四氢呋喃(558uL)中加入反应瓶，在0℃搅拌1小时，然后在20℃搅拌3小时。LCMS表明反应完全。水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)加入反应瓶，用乙酸乙酯(15mL*2)萃取，硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状物(280mg)。油状物经制备薄层层析纯化(二氧化硅,四氢呋喃:石油醚＝1:1)得油状物(70mg)，再经过SFC纯化(柱子:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um)；流动相:[0.1％氨水/乙醇]；B％:60％-60％,10分钟)得标题化合物(40mg)。
MS m/z(ESI):＝755[M+H]+。
步骤7：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物75)的合成
将中间体75-7(40mg,52.96umol)溶于乙腈(0.5mL)，在0℃加入四氟硼酸(169.20mg,963.42umol,120.00uL,50％含量)，反应液在20℃搅拌2小时。LCMS显示原料反应完，生成峰为目标。反应液经过高效液相色谱法纯化(柱子:Phenomenex Gemini C18250*50mm*10um；流动相:[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％:55％-75％,9分钟)得标题化合物(8.1mg)。
MS m/z(ESI):＝655[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.46(m,2H),7.43-7.27(m,2H),7.00-6.80(m,1H),6.31(d,J＝17.1Hz,1H),5.86(d,J＝9.0Hz,1H),5.18-5.05(m,1H),5.04-4.96(m,1H),4.89-4.76(m,1H),4.57-4.46(m,1H),4.45-4.37(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.28-4.20(m,1H),4.18-4.10(m,1H),3.83-3.69(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.60-3.44(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.29-3.14(m,4H),3.13-3.00(m,3H),2.99-2.85(m,2H),2.80-2.68(m,1H),2.65(s,3H),2.29-2.16(m,1H),1.88-1.71(m,1H),0.90-0.70(m,4H)
实施例75、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3-(甲基氨基)氮杂环丁-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物76)
步骤1：N-[1-[2-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代乙酰基]氮杂环丁-3-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体76-2)的合成
将中间体76-1(12.3g,55.23mmol,盐酸盐)和中间体73-1(17.37g,55.23mmol)溶于二氧六环(120mL)，加入二异丙基乙胺(35.69g,276.14mmol),滴加丙基磷酸酐(105.44g,165.69mmol,50％含量)，在20℃搅拌反应16小时。LCMS显示原料反应完全。反应液加水(20mL)，在0.01Mpa减压浓缩除溶剂，残留物用乙酸乙酯(30mL)萃取3次。合并有机相硫酸镁干燥,过滤滤液在0.01Mpa减压浓缩除溶剂。残余物经柱色谱纯化(
220g
硅胶柱,Eluent of 30-70％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@100mL/min)得标题化合物(18g)。
MS m/z(ESI):＝483[M+H]+。
步骤2：N-[1-[1-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代甲基]环丙基]氮杂环丁-3-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体76-3)的合成
100mL瓶中加入四氢呋喃(15mL)和中间体76-2(2g,4.14mmol)，在0-10℃滴加加入四异丙基氧化钛(1.41g,4.97mmol)，再滴加乙基溴化镁(2M,8.29m)。加完,撤去冰浴在25℃搅拌16小时。加入40mL(饱和酒石酸钾钠:1mol/L氢氧化钠＝3:1),用乙酸乙酯(40mL)萃取3次。合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，滤液在0.01Mpa减压浓缩，除去溶剂。残余物经硅胶柱纯化
20g
硅胶柱,梯度30％乙酸乙酯/石油醚洗脱@40mL/min)得标题化合物(1.1g)。
MS m/z(ESI):＝495.3[M+H]+。
步骤3：N-[1-[1-(羟甲基)环丙基]氮杂环丁-3-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体76-4)的合成
将中间体76-3(1.10g,2.22mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，加入四丁基氟化铵(1.0M,2.45mL),反应液在20℃搅拌16小时，溶剂经减压减压浓缩0.01Mpa除去，残余物经硅胶柱纯化
20g
硅胶柱,梯度10-37％四氢呋喃/石油醚洗脱@50mL/min)得标题化合物(360mg)。
MS m/z(ESI):＝257[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(2-((1-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)氮杂环丁-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体76-5)的合成
向100mL反应瓶加入四氢呋喃(7mL)，中间体76-4(566.73mg,2.21mmol)，在0℃下，加入叔丁醇钠(0.5M,4.42mL)，在0℃搅拌15分钟，加入中间体13-2(340mg,552.72umol)的四氢呋喃溶液(3.5mL)，反应液在0℃搅拌10分钟，用饱和氯化铵淬灭。LCMS表明原料反应完。反应液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物经过快速柱色谱纯化(
4g
快速硅胶柱,洗脱剂梯度10-30％四氢呋喃/石油醚@18mL/min)得标题化合物(240mg)。
MS m/z(ESI):＝807[M+H]+。
步骤5：(S)-(1-(1-(((7-(8-氯萘-1-基)-4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体76-6)的合成
向中间体76-5(240mg,297.26umol)的二氯甲烷(5mL)溶液依次加入三乙胺(90.24mg,891.78umol)，三乙基硅烷(138.26mg,1.19mmol)，在氮气保护下，加入二氯化钯(26.36mg,148.63umol)，反应液在20℃搅拌16小时。LCMS表明原料反应完全。反应液经过滤，减压浓缩得标题化合物(500mg)。
MS m/z(ESI):＝695[M+Na]+。
步骤6：(S)-(1-(1-(((4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体76-7)的合成
将中间体76-6(500mg,297.07umol,40％纯度)溶于四氢呋喃(5mL)和水(3mL)中，降温至0℃。磷酸钾(157.65mg,742.67umol)分三批加入，搅拌5分钟，丙烯酰氯(42.21mg,466.40umol)溶在四氢呋喃(800uL)中加入反应瓶，反应液在0℃搅拌1小时，然后在20℃搅拌3小时。LCMS表明原料反应完，产物生成。反应液用乙酸乙酯(5mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状物(320mg)。油状物经薄层色谱纯化(二氧化硅,四氢呋喃:石油醚＝2:3)得油状物(117mg)。油状物又经SFC纯化(柱子:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um)；流动相:[0.1％氨水/乙醇]；B％:60％-60％,10分钟)得标题化合物(50mg)。
MS m/z(ESI):＝749[M+Na]+。
步骤7：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(3-(甲基氨基)氮杂环丁-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物76)的合成
将中间体76-7(40mg,55.00umol)溶在MeCN(0.5mL)中，在0℃加入四氟硼酸(175.73mg,1.00mmol,124.63uL,50％含量)，然后反应液在20℃搅拌2小时。LCMS表明原料反应完。反应液经高效液相制备色谱纯化(碱性条件,柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相:[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％:55％-75％,9分钟)得标题化合物(3.7mg)。
MS m/z(ESI):＝627[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.44-7.31(m,2H),7.00-6.75(m,1H),6.31(d,J＝15.8Hz,1H),5.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.11-5.02(m,1H),5.02-4.96(m,1H),4.94-4.80(m,2H),4.48-4.42(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.35-4.29(m,1H),4.28-4.18(m,1H),4.17-4.00(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.68-3.60(m,3H),3.60-3.41(m,2H),3.29-3.18(m,3H),3.18-3.02(m,2H),3.02-2.89(m,1H),2.89-2.72(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.56-2.50(m,2H),0.90-0.81(m,2H),0.72-0.65(m,2H).
实施例76、(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-丙炔酰基哌嗪-2-基)乙腈(化合物77)
步骤1：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-丙炔酰基哌嗪-2-基)乙腈(化合物77)的合成
室温下将丙炔酸(0.7mg,0.1mmol)溶于DMF(5mL)中，加入HATU(38mg,0.1mmol)，室温搅拌1小时，然后加入中间体15-2(58mg,0.1mmol)的DMF溶液(1mL)，在室温下搅拌30分钟，TLC检测反应完毕。水(15mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(1.10mg)。
MS m/z(ESI):639.3[M+H]+。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行2min,30％-35％ACN运行至10min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1.75H,HCOOH),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.50(m,2H),7.42-7.27(m,2H),5.03-5.00(m,1H),4.58-4.56(m,1H),4.51-4.26(m,4H),4.16-4.14(m,2H),3.69-3.68(m,4H),3.36-3.35(m,3H),3.21-3.20(m,4H),3.09-3.06(m,1H),2.94-2.93(m,4H),2.63-2.60(m,3H),2.39-2.37(m,2H),0.76-0.74(m,4H).
实施例77、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物78)
步骤1：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体78-1)的合成
室温下将中间体62-1(150mg,0.21mmol)溶于乙腈(15mL)，依次加入1-溴-2-氟乙烷(26.7mg,0.21mmol),碳酸钾(87mg,0.63mmol)，反应液在60℃搅拌反应5小时至反应完全。过滤，滤液减压浓缩得到粗品，再用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):753.2[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体78-2)的合成
将中间体78-1(100mg,0.13mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(52.5mg,0.52mmol)，三乙基硅烷(60.3mg,0.52mmol)，二氯化钯(2.3mg,0.013mmol)，反应液在室温下反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(60mg)。
MS m/z(ESI):619.2[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物78)的合成
将中间体78-2(60mg,0.097mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(29.4mg,0.291mmol)，滴加丙烯酰氯(8.73mg,0.097mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(16.77mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):673.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,0.36H,HCOOH),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.61-7.49(m,2H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(dd,J＝15.6,7.8Hz,1H),6.96-6.73(m,1H),6.18(d,J＝16.8Hz,1H),5.77(d,J＝11.2Hz,1H),5.03-4.71(m,1H),4.58-4.38(m,2H),4.33-4.25(m,2H),4.23-4.13(m,1H),4.11-3.92(m,2H),3.84-3.70(m,1H),3.54-3.42(m,2H),3.38-3.21(m,3H),3.18-3.01(m,4H),2.94-2.84(m,1H),2.80-2.65(m,5H),2.59-2.56(m,1H),2.42-2.24(m,4H),0.7-0.53(m,4H).
实施例78、(S,E)-4-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(化合物79)
步骤1：(S,E)-4-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(化合物79)的合成
室温下将富马酸单甲脂(22mg,0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入DIEA(33mg,0.26mmol)，再滴加HATU(97mg,0.26mmol),然后加入中间体15-2(50mg,0.085mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，在室温下搅拌30分钟，TLC检测反应完毕。水(10mL)加入反应液，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(12.73mg)。
MS m/z(ESI):699.2[M+H]+。
高效液相制备色谱法:杰儿森Gilson(GX-281)制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):10mmol FA in water，流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱：Xbridge(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行2min,30％-35％ACN运行至10min,95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1.05H,HCOOH),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.62–7.47(m,3H),7.41–7.28(m,2H),6.75(t,J＝13.2Hz,1H),5.12–5.03(m,1H),4.63–4.51(m,1H),4.49–4.25(m,4H),4.22–4.15(m,1H),4.10–4.03(m,1H),3.81(s,3H),3.74–3.67(m,1H),3.66–3.54(m,2H),3.53–3.46(m,1H),3.25–3.11(m,3H),3.10–3.03(m,5H),2.99–2.86(m,4H),2.76–2.68(m,1H),2.64(s,3H),0.81–0.73(m,4H).
实施例79、(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(呋喃-2-羰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物80)
步骤1：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(呋喃-2-羰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物80)的合成
将中间体80-1(19mg,0.17mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，在室温下加入HATU(65mg,0.17mmol)，N,N-二异丙基乙胺(33mg,0.255mmol)，中间体15-2(50mg,0.085mmol)，反应液在室温下反应2小时至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(10.39mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):681.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,0.45H,HCOOH),7.96-7.87(m,2H),7.77-7.71(m,1H),7.59-7.51(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),7.15-7.05(m,1H),6.70-6.64(m,1H),5.08-4.94(m,1H),4.34-4.25(m,3H),4.25-4.09(m,2H),4.09-3.96(m,2H),3.94-3.87(m,1H),3.83-3.71(m,2H),3.17-3.07(m,5H),2.98-2.92(m,1H),2.76-2.68(m,4H),2.29-2.15(m,4H),2.10(s,3H),0.67-0.55(m,4H).
实施例80、(S,E)-2-(1-(3-氯丙烯酰基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物81)
步骤1：(S,E)-2-(1-(3-氯丙烯酰基)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物81)的合成
室温下将中间体81-1(18mg,0.17mmol)溶于DMF(2mL)中，加入DCC(53mg,0.26mmol)，混合液搅拌5分钟,然后加入中间体15-2(50mg,0.085mmol)的DMF溶液(1mL)，在室温下搅拌30分钟，TLC检测反应完毕。水(20mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(1.79mg)。
MS m/z(ESI):675.2[M+H]+。
高效液相制备色谱法:杰儿森Gilson(GX-281)制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):10mmol NH4HCO3 in water，流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱：Xbridge(Prep C18 OBD19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行2min,30％-35％ACN运行至10min,95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H,HCOOH),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.56–7.44(m,2H),7.40–7.24(m,3H),7.14–6.98(m,1H),5.05–5.00(m,1H),4.61-4.54(m,1H),4.50–4.26(m,3H),4.20–4.00(m,2H),3.76–3.56(m,3H),3.51–3.35(m,4H),3.21–3.11(m,3H),3.09–2.95(m,4H),2.91–2.82(m,1H),2.76–2.60(m,3H),2.56–2.24(m,3H),0.83–0.66(m,4H).
实施例81、2-((2S)-4-(2-((1-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-丙烯酰基哌嗪-2-基)乙腈(化合物82)
步骤1：5-(2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)乙酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体82-2)的合成
往中间体73-1(17.5g,55.65mmol)和中间体82-1(9.93g,50.09mmol)的二氧六环溶液中(200mL)加入二异丙基乙基胺(28.77g,222.61mmol)，然后0℃下加入丙基磷酸酐(106.25g,166.96mmol,50％含量)。反应物在25℃搅拌15小时。LC-MS显示原料已完全反应。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化到pH＝7-8,再用乙酸乙酯萃取(200mL*3)。合并有机相，浓缩，得到粗品。粗品用硅胶柱纯化(二氧化硅,石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到标题化合物(20g)。
MS m/z(ESI):＝495.4[M+H]+。
步骤2：5-(1-(((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)甲基)环丙基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体82-3)的合成
往中间体82-2(12g,24.26mmol)的四氢呋喃溶液(32mL)中加入四异丙基氧化钛(8.27g,29.11mmol)，然后在-10℃下，氮气保护，滴加乙基溴化镁(2M,48.51mL)。反应液转成黑色，在25℃搅拌反应15小时。LC-MS显示反应完全。饱和的酒石酸钾钠水溶液(150mL)与1M的氢氧化钠水溶液(50mL)混合制成溶液，反应用此溶液(50mL)淬灭，并在25℃下剧烈搅拌15分钟。混合溶液用二氯甲烷(100mL)稀释，再用二氯甲烷(3*100mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。残留物用硅胶柱纯化(二氧化硅,石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到标题化合物(5g)。
MS m/z(ESI):＝507.5[M+H]+。
步骤3：5-(1-(羟甲基)环丙基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体82-4)的合成
25℃下，往中间体82-3(5g,9.87mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1M,10.85mL)。反应液在25℃搅拌反应15小时。LC-MS显示底物反应完全。反应液浓缩，残留物用硅胶柱纯化(二氧化硅,乙酸乙酯)得到标题化合物(1.8g)。
MS m/z(ESI):＝269.2[M+H]+。
步骤4：5-(1-(((4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-2-基)-氧)甲基)环丙基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体82-5)的合成
将中间体82-4(1.70g,6.34mmol)溶于四氢呋喃中，在0℃下加入叔丁醇钠(0.5M,12.68mL,6.34mmol),反应液在0℃下搅拌反应20分钟后，向其中滴加中间体13-2(1.3g,2.11mmol)的四氢呋喃溶液，反应液在0℃下搅拌反应10分钟，立即向其中加入饱和氯化铵水溶液。LC-MS监测原料已经全部反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机层减压浓缩至干，残余物经柱层析纯化(二氧化硅,乙酸乙酯＝100％)，得标题化合物(1.5g)。
MS m/z(ESI):＝819.7[M+H]+。
步骤5：5-(1-(((7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-2-基)-氧)甲基)环丙基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体82-6)的合成
将中间体82-5(500mg,610.21umol)溶于二氯甲烷中，加入三乙基硅烷(283.82mg,2.44mmol)、三乙胺(185.24mg,1.83mmol)和二氯化钯(86.57mg,488.17umol)。反应液于25℃，搅拌反应1小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，得标题化合物(400mg)，不经纯化，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):＝685.3[M+H]+。
步骤6：5-(1-(((4-((S)-4-丙烯酰基-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-2-基)-氧)甲基)环丙基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体82-7)的合成
将中间体82-6(350mg,510.76umol)溶于四氢呋喃和水中，加入磷酸钾(271.05mg,1.28mmol)。在0℃下，向反应液中滴加丙烯酰氯(55.47mg,612.91umol)的四氢呋喃溶液。滴毕，反应液于25℃，搅拌反应1小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机层减压浓缩至干，残余物经超临界流体色谱法纯化(柱子：Chiralpak AS-3
I.D.,3um；流动相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05％二乙胺)；B:(5％-40％)4分钟,(40％)2.5分钟,(5％)1.5分钟)，得标题化合物(120mg)。
MS m/z(ESI):＝739.3[M+H]+
步骤7：2-((2S)-4-(2-((1-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-丙烯酰基哌嗪-2-基)乙腈(化合物82)的合成
将中间体82-7(110.00mg,148.79umol)溶于乙腈中，加入磷酸钾(271.05mg,1.28mmol)。在0℃下，向反应液中滴加四氟硼酸(653.28mg,2.98mmol,40％含量)。滴毕，反应液于25℃，搅拌反应1小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。反应液减压浓缩至干，残余物经高效液相色谱法纯化(柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:30％-50％,9分钟)，得标题化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.55(s,1H,HCOOH),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.43-7.30(m,2H),6.90-6.79(m,1H),6.31(d,J＝16.6Hz,1H),5.86(d,J＝10.3Hz,1H),4.72-4.49(m,4H),4.48-4.27(m,2H),4.27-4.16(m,3H),4.15-3.99(m,2H),3.80-3.57(m,2H),3.55-3.50(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.25-3.15(m,4H),3.15-3.07(m,2H),2.95-2.90(m,1H),2.79-2.61(m,1H),2.03(d,J＝10.1Hz,1H),1.79(d,J＝11.0Hz,1H),0.90-0.65(m,4H)
MS m/z(ESI):＝639.3[M+H]+
实施例82、2-((2S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物83)
步骤1：2-((2S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物83)的合成
将化合物82(50mg,78.22umol)溶于乙腈中，加入甲醛水溶液(31.74mg,391.12umol,37％含量)和三乙酰氧基硼氢化钠(82.89mg,391.12umol)。反应液于25℃，搅拌反应1小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。反应液减压浓缩至干，残余物经高效液相色谱法纯化(柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:30％-50％,9分钟)，得标题化合物(29.7mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.57(s,1H,HCOOH),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(dd,J＝1.9,7.9Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),7.44-7.31(m,2H),6.88-6.80(m,1H),6.31(d,J＝16.8Hz,1H),5.86(d,J＝10.0Hz,1H),4.72-4.51(m,5H),4.34(dd,J＝8.7,17.4Hz,1H),4.27-4.07(m,3H),4.03(d,J＝9.5Hz,2H),3.79-3.58(m,2H),3.29-3.25(m,3H),3.25-3.16(m,3H),3.11(dd,J＝7.4,16.7Hz,1H),3.04(d,J＝9.8Hz,1H),2.93(s,1H),2.81(s,3H),2.79-2.64(m,1H),2.03(s,2H),0.90-0.66(m,4H)
MS m/z(ESI):＝653.3[M+H]+
实施例83、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(3-甲基磺基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物84)
步骤1：(4-溴萘-2-基)(甲基)磺酸(中间体84-2)的合成
室温下将起始原料84-1(1g,4.2mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，冰浴下加入60％钠氢(0.34g,8.4mmol)，保温搅拌10分钟，然后滴加碘甲烷(1.25g，8.4mmol)，滴加完毕室温反应30分钟。TLC检测反应完毕。反应液倒入冰水(20mL)中，二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，用硅胶柱层析方法(石油醚＝100％)纯化得到标题化合物(490mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(m,1H),7.75–7.65(m,2H),7.56(s,1H),7.53–7.46(m,2H),2.57(s,3H).
步骤2：1-溴-3-(甲磺酰基)萘(中间体84-3)的合成
室温下将中间体84-2(500mg,1.98mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰浴下加入85％间氯过氧苯甲酸(1.2g,5.95mmol)，反应液在室温下搅拌4个小时，TLC检测反应完毕。水(15mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相经饱和NaHCO3水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，用硅胶柱层析方法(乙酸乙酯:石油醚＝0～50％)纯化得到标题化合物(400mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.33(dd,J＝14.8,8.8Hz,2H),8.27(d,J＝4Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.10-8.05(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.81–7.69(m,2H),3.23(s,3H).
步骤3：(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(3-(甲基磺酰基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体84-4)的合成
室温下将中间体37-1(200mg,0.36mmol)溶于二氧六环(15mL)中，然后依次加入中间体84-3(205mg,0.72mmol)，碳酸铯(234mg,0.72mmol)，Ruphos(28mg)，Pd2(dba)3(25mg),反应液在氮气氛围下，90℃搅拌16小时。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：甲醇：二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到标题化合物(120mg)。
MS m/z(ESI):765.3[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(4-(2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(3-(甲磺酰基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体84-5)的合成
室温下将中间体84-4(100mg,0.13mmol)溶于异丙醇(15mL)中，加入氢氧化钯/碳(50mg,10％,Wt＝50％)，反应液在氢气氛下室温搅拌2小时，TLC检测反应完毕。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(60mg)。
MS m/z(ESI):631.2[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(3-甲基磺基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物84)的合成
室温下将中间体84-5(50mg,0.079mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入DIEA(20mg,0.16mmol)，丙烯酰氯(10.7mg,0.12mmol)，在0℃下搅拌10分钟。TLC检测反应完毕后，加入水(30mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(13.5mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化。
MS m/z(ESI):685.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35-8.22(m,2H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.58(s,1H),6.91–6.78(m,1H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.83(d,J＝9.6Hz,1H),5.15-5.06(m,1H),4.58–4.24(m,3H),4.26–4.17(m,3H),3.64–3.57(m,1H),3.50–3.45(m,2H),3.34–3.25(m,4H),3.21(s,3H),3.10–3.05(m,1H),2.99–2.93(m,7H),2.49(s,3H),2.30(s,3H),0.79-0.72(m,4H).
实施例84、(S,E)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(3-乙氧基丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物85)
步骤1：(S,E)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(3-乙氧基丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物85)的合成
将中间体85-1(30mg,0.255mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在室温下加入HATU(64.8mg,0.17mmol)，N,N-二异丙基乙胺(35mg,0.255mmol)，中间体15-2(50mg,0.085mmol)，反应液在室温下反应2小时至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(7.25mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):685.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,0.61H,HCOOH),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.64(m,1H),7.60(d,J＝11.6Hz,1H),7.55-7.43(m,2H),7.42-7.26(m,2H),5.96-5.79(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.52-4.43(m,1H),4.42-4.22(m,3H),4.19-4.12(m,1H),4.09-3.93(m,3H),3.80-3.53(m,3H),3.50-3.39(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.25-3.13(m,3H),3.10-3.02(m,1H),3.00-2.94(m,4H),2.92-2.82(m,1H),2.76-2.56(m,4H),2.48-2.36(m,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),0.88-0.62(m,4H).
实施例85、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物86)
步骤1：1-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)环丙烷-1-羧酸乙酯(中间体86-3)的合成
室温下将起始原料86-1(5.7g,34.4mmol)溶于乙腈(50mL)中，依次加入碳酸钾(9.2g,68.8mmol)，中间体86-2(4g,17.2mmol)，反应液在90℃下搅拌5小时至反应完全。反应液过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(2.5g)。
MS m/z(ESI):201.1[M+H]+。
步骤2：1-((叔丁氧羰基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)环丙烷-1-羧酸乙酯(中间体86-4)的合成
室温下将中间体86-3(2.5g,12.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，依次加入三乙胺(1.6g,15.42mmol)，二碳酸二叔丁酯(2.7g,12.5mmol)，反应液在室温下搅拌16小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(2g)。
MS m/z(ESI):301.2[M+H]+。
步骤3：(2-(二甲氨基)乙基)(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体86-5)的合成
室温下将中间体86-4(1.2g,4mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后在0℃下加入氢化铝锂(152mg,4mmol)，反应液在室温下搅拌2小时至反应完全。反应液加入饱和硫酸钠水溶液(2mL)淬灭，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(510mg)。
MS m/z(ESI):259.1[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(2-((1-((叔丁氧基羰基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体86-6)的合成
室温下将中间体86-5(131mg,0.508mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后在0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(0.4mL)，搅拌反应0.5小时后，在0℃下加入中间体2-2(200mg,0.336mmol)，反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(110mg)。
MS m/z(ESI):789.2[M+H]+。
步骤5：(S)-(1-((4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体86-7)的合成
室温下将中间体86-6(110mg,0.13mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和异丙醇(10mL)中，室温下加入氢氧化钯\碳(30mg,10％,Wt＝50％)，然后室温下抽换氢气3次，氢气氛下室温搅拌2个小时至反应完全。混合物过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(56mg)。
MS m/z(ESI):655.4[M+H]+。
步骤6：(S)-(1-(((4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基甲酸酯(中间体86-8)的合成
将中间体86-7(56mg,0.085mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(17.2mg,0.17mmol)，滴加丙烯酰氯(11.7mg,0.13mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(35mg)。
MS m/z(ESI):709.5[M+H]+。
步骤7：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物86)的合成
将中间体86-8(35mg,0.05mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下反应2小时至反应完全。反应液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(6.6mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):609.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,HCOOH,0.14H),7.66(dd,J＝16.0,8.0Hz,2H),7.40(dd,J＝14.1,7.2Hz,1H),7.34–7.20(m,3H),6.92-6.77(m,1H),6.28(d,J＝16.4Hz,1H),5.83(d,J＝10.0Hz,1H),5.12-5.00(m,1H),4.37-4.33(t,J＝8.6Hz,2H),4.20–4.04(m,3H),3.69(t,J＝19.2Hz,2H),3.56-3.42(m,2H),3.21–3.05(m,5H),2.93-2.82(m,6H),2.78-2.72(m,1H),2.68-2.58(m,2H),2.42-2.28(m,6H),0.7-0.53(m,4H).
实施例86、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物87)
步骤1：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体87-2)的合成
室温下将中间体62-1(200mg,0.28mmol)溶于乙腈(10mL)，加入中间体87-1(78mg,0.56mmol)，碳酸钾(117mg,0.85mmol)，反应液在60℃油浴中搅拌8小时至反应完全。过滤，滤液减压浓缩得到粗品，再用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(140mg)。
MS m/z(ESI):765.3[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体87-3)的合成
将中间体87-2(140mg,0.18mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(72.7mg,0.72mmol)，三乙基硅烷(119.5mg,0.72mmol)，二氯化钯(3.5mg,0.02mmol)，反应液在室温下反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(60mg)。
MS m/z(ESI):631.1[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体87)的合成
将中间体87-3(60mg,0.095mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(29mg,0.285mmol)，滴加丙烯酰氯(8.5mg,0.095mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，再用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(13.32mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):685.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1.41H,HCOOH),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(dd,J＝16.0,7.6Hz,1H),6.96-6.75(m,1H),6.19(d,J＝16.4Hz,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),5.04-4.68(m,1H),4.38-4.25(m,3H),4.23-4.13(m,2H),4.10-3.91(m,4H),3.83-3.68(m,2H),3.58-3.43(m,2H),3.41-3.30(m,3H),3.14-2.96(m,3H),2.93-2.85(m,1H),2.78-2.66(m,4H),2.46-2.37(m,3H),2.36-2.18(m,4H),0.69-0.52(m,4H).
实施例87、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物88)
步骤1：1-((3-(二甲氨基)丙基)氨基)环丙烷-1-羧酸乙酯(中间体88-3)的合成
室温下将起始原料88-1(2.3g,13.88mmol)溶于乙腈(30mL)中，依次加入碳酸钾(3.3g,24.5mmol)，中间体88-2(2g,8.16mmol)，反应液在80℃下搅拌5小时至反应完全。反应液过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(1.1g)。
MS m/z(ESI):215.3[M+H]+。
步骤2：1-((叔丁氧羰基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基)环丙烷-1-羧酸乙酯(中间体88-4)的合成
室温下将中间体88-3(1.1g,5.14mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，依次加入三乙胺(1.6g,15.42mmol)，二碳酸二叔丁酯(1.12g,5.14mmol)，反应液在室温下搅拌2小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(630mg)。
MS m/z(ESI):315.2[M+H]+。
步骤3：(3-(二甲氨基)丙基)(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体88-5)的合成
室温下将中间体88-4(630mg,2.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后在0℃下加入氢化铝锂(152mg,4.0mmol)，反应液在室温下搅拌2小时至反应完全。反应液加入饱和硫酸钠水溶液(2mL)淬灭，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(380mg)。
MS m/z(ESI):273.3[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(2-((1-((叔丁氧基羰基)(3-(二甲基氨基)丙基)氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体88-6)的合成
室温下将中间体88-5(137mg,0.505mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后在0℃下加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(0.4mL)，搅拌反应0.5小时后，在0℃下加入中间体2-2(200mg,0.336mmol)，反应液室温搅拌反应0.5小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(130mg)。
MS m/z(ESI):803.5[M+H]+。
步骤5：(S)-(1-((4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体88-7)的合成
室温下将中间体88-6(130mg,0.162mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和异丙醇(10mL)中，室温下加入氢氧化钯\碳(30mg,10％,Wt＝50％)，然后室温下抽换氢气3次，氢气氛下室温搅拌2个小时至反应完全。混合物过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(98mg)。
MS m/z(ESI):669.4[M+H]+。
步骤6：(S)-(1-(((4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)(3-(二甲氨基)丙基)氨基甲酸酯(中间体88-8)的合成
将中间体88-7(98mg,0.147mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(44.4mg,0.44mmol)，滴加丙烯酰氯(13.2mg,0.147mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(67mg)。
MS m/z(ESI):723.4[M+H]+。
步骤7：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物88)的合成
将中间体88-8(67mg,0.087mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下反应2小时至反应完全。反应液减压浓缩，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(5.34mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):623.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,2.19H,HCOOH),7.78-7.60(m,2H),7.48-7.39(m,1H),7.37-7.18(m,3H),6.92-6.70(m,1H),6.38-6.20(m,1H),5.89-5.78(m,1H),5.15-5.02(m,1H),4.48-4.32(m,3H),4.24-3.99(m,4H),3.80-3.64(m,2H),3.61-3.47(m,2H),3.23-3.20(m,1H),3.20-3.15(m,4H),3.13-3.09(m,1H),2.98-2.94(m,2H),2.93-2.86(s,4H),2.84-2.78(m,6H),1.93-1.78(m,2H),0.86-0.68(m,4H).
实施例88、(S)-2-(1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物89)
步骤1：(S)-2-(1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体89-1)的合成
将2-氟丙烯酸(18.5mg,0.206mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，在室温下加入HATU(78.3mg,0.206mmol)，N,N-二异丙基乙胺(39.8mg,0.309mmol)，中间体3-6(60mg,0.103mmol)，反应液在室温下反应2小时至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(36mg)。
MS m/z(ESI):656.3[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物89)的合成
室温下将中间体89-1(36mg,0.055mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，室温下加入三甲基溴硅烷(16.7mg,0.11mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后反应液在室温下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(8.06mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):612.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1.04H,HCOOH),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H).,6.92-6.73(m,2H),5.43-5.21(m,2H),5.02-4.92(m,1H),4.59-4.46(m,2H),4.35-4.25(m,1H),4.24-4.00(m,4H),3.70-3.42(m,2H),3.40-3.34(m,2H),3.23-3.12(m,5H),3.09-2.79(m,4H),2.05-1.78(m,4H),1.14-0.89(m,4H).
实施例89、(S,E)-2-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物90)
步骤1：(S,E)-2-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体90-2)的合成
将中间体90-1(31mg,0.24mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(46.4mg,0.36mmol)，HATU(91mg,0.24mmol)，中间体3-6(70mg,0.12mmol)，反应液在室温下反应2小时至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(40mg)。
MS m/z(ESI):695.5[M+H]+。
步骤2：(S,E)-2-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物90)的合成
室温下将中间体90-2(40mg,0.57mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，室温下加入三甲基溴硅烷(17.5mg,0.114mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后反应液在室温下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(5.07mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):651.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1.28H,HCOOH),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.05-6.73(m,4H),5.18-5.00(m,1H),4.62-4.52(m,2H),4.42-3.95(m,5H),3.81-3.55(m,3H),3.50-3.37(m,2H),3.30-3.10(m,6H),3.07-2.83(m,4H),2.75-2.58(m,6H),2.01-1.88(m,4H),1.20-0.95(m,4H).
实施例90、(S,Z)-2-(1-(3-氯丙烯酰)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物91)
步骤1：(S,Z)-2-(1-(3-氯丙烯酰)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物91)的合成
将中间体91-1(25mg,0.231mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在室温下加入中间体15-2(45mg,0.077mmol)，N,N-二异丙基乙胺(30mg,0.231mmol)，1-丙基磷酸酐(73mg,0.231mmol)，反应液在室温下反应2小时至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(3.90mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):675.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,0.80H,HCOOH),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.56-7.44(m,2H),7.41-7.26(m,2H),6.77-6.52(m,2H),5.14-5.01(m,1H),4.61-4.50(m,1H),4.49-4.40(m,1H),4.39-4.25(m,2H),4.21-4.09(m,1H),4.07-3.85(m,1H),3.81-3.68(m,1H),3.65-3.51(m,2H),3.48-3.36(m,1H),3.27-3.24(m,1H),3.23-3.15(m,2H),3.14-3.08(m,1H),3.07-2.97(m,5H),2.95-2.90(m,1H),2.89-2.77(m,3H),2.75-2.65(m,1H),2.61-2.53(m,3H),0.85-0.68(m,4H).
实施例91、(S,E)-2-(4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物92)
步骤1：(S,E)-2-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体92-2)的合成
室温下将中间体3-6(100mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入DIEA(44mg,0.34mmol)，T3P(65mg,0.2mmol),再加入(E)-4-甲氧基-2-烯酸(20mg,0.17mmol)，在室温下搅拌3个小时，TLC检测反应完毕。水(15mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(44mg)。
MS m/z(ESI):682.4[M+H]+。
步骤2：(S,E)-2-(4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物92)的合成
室温下将中间体92-2(40mg,0.058mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，0℃下加入三甲基溴硅烷(18mg,0.12mmol)。反应液在0℃下搅拌反应0.5小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至7～8，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，粗品用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(1.3mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):638.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),6.93-6.63(m,4H),5.30-5.25(m,1H),4.59-4.54(m,4H),4.52-4.45(m,4H),4.21-4.11(m,6H),3.47-3.41(m,4H),3.05-2.92(m,7H),1.79(s,4H),0.92-0.81(m,4H).
实施例92、(S,E)-4-(2-(氰基甲基)-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(化合物93)
步骤1：(S,E)-4-(2-(氰基甲基)-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(中间体93-2)的合成
室温下将中间体3-6(70mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入DIEA(31mg,0.24mmol)，HATU(55mg,0.14mmol),再加入中间体93-1(16mg,0.12mmol)，在室温下搅拌3个小时，TLC检测反应完毕。水(15mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析方法(洗脱剂梯度：二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化，得到标题化合物(40mg)。
MS m/z(ESI):696.4[M+H]+。
步骤2：(S,E)-4-(2-(氰基甲基)-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(化合物93)的合成
室温下将中间体93-2(40mg,0.058mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，0℃下加入三甲基溴硅烷(18mg,0.12mmol)。反应液在0℃下搅拌反应0.5小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至7～8，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，粗品用高效液相制备色谱法纯化得到标题化合物(5.6mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):652.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,0.40H,HCOOH),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.66-7.52(m,2H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),6.76-6.72(m,1H),5.12-5.06(m,1H),4.63-4.53(m,1H),4.49(s,2H),4.35–4.00(m,5H),3.81(s,3H),3.69-3.59(m,1H),3.46-3.34(m,3H),3.07-2.93(m,8H),1.81(s,4H),0.96-0.81(m,4H).
实施例93、((2S)-4-(2-((1-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-丙烯酰哌嗪-2-基)乙腈(化合物94)
步骤1：3-(2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)乙酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(中间体94-2)的合成
将起始原料73-1(14.81g,47.11mmol)和中间体94-1(10g,47.11mmol)溶于二氧六环中，加入丙基磷酸酐(9.93g,141.32mmol),二异丙基乙基胺(24.35g,188.42mmol),室温搅拌反应15小时。LC-MS监测原料反应完全。将反应液加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗有机层，有机层减压浓缩至干，残余物柱层析纯化(二氧化硅,石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(15g)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.71(s,4H),7.43-7.38(m,6H),4.24(d,J＝6.0Hz,2H),3.69-3.54(m,2H),3.23(d,J＝13.1Hz,2H),2.83(d,J＝12.8Hz,2H),1.87(d,J＝6.3Hz,4H),1.50-1.49(m,9H),1.05(s,9H)
步骤2：3-(1-(((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)甲基)环丙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(中间体94-3)的合成
将中间体94-2(1g,1.97mmol)溶于四氢呋喃中，降温至-10℃。在-10℃下向反应液中加入四异丙基氧化钛(670.41mg,2.36mmol)，后加入乙基溴化镁(22M,3.93mL)。将反应液升至25℃，搅拌反应16小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。反应液中加入20ml(饱和酒石酸钾钠:1mol/L氢氧化钠＝3:1)后，用乙酸乙酯淬洗3次。有机层减压浓缩至干，制备柱层析(二氧化硅,石油醚/乙酸乙酯＝7/1)得标题化合物(630mg)
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.73-7.66(m,4H),7.45-7.40(m,6H),4.12(d,J＝7.3Hz,2H),3.84-3.68(m,1H),3.47(s,1H),3.29-3.08(m,2H),2.82-2.58(m,2H),1.82-1.62(m,4H),1.52-1.43(m,9H),1.05(s,9H),0.65-0.35(m,4H)
步骤3：3-(1-(羟甲基)环丙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯中间体94-4)的合成
将中间体94-3(10.9g,20.93mmol)溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1M,23.02mL)室温搅拌反应12小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。将反应液中减压浓缩至干，制备柱层析(二氧化硅：石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)得标题化合物(330mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ3.99(s,2H),3.45(d,J＝11.0Hz,2H),2.89(d,J＝10.6Hz,2H),2.55(d,J＝2.3Hz,2H),1.68-1.52(m,4H),1.37(s,9H),0.46(d,J＝6.4Hz,4H)
步骤4：3-(1-(((4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(中间体94-5)的合成
向100mL三口瓶加入四氢呋喃(6mL)和中间体94-4(712.21mg,1.51mmol,60％纯度)冷至0℃，然后用注射器加入叔丁醇钠(0.5M,3.03mL)，在0℃搅拌15分钟，再加入中间体13-2(300mg,504.43umol)的四氢呋喃(3mL)溶液，在0℃搅拌10分钟，用饱和氯化铵淬灭。LCMS表明原料反应完。用乙酸乙酯(15mL*2)萃取，饱和食盐水洗，浓缩后，经快速柱色谱纯化(
12g
快速硅胶柱,洗脱剂梯度0-35％乙酸乙酯/石油醚@30mL/min)得标题化合物(700mg)。
MS m/z(ESI):＝813[M+H]+
步骤5：3-(1-(((4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(中间体94-6)的合成
将中间体94-5(700mg,585.49umol,68％纯度)溶于二氯甲烷(7mL)加入三乙基硅烷(204.24mg,1.76mmol)，三乙胺(236.98mg,2.34mmol)，通氮气，加入二氯化钯(51.91mg,292.74umol)，再次换氮气，密封在20℃搅拌16小时。LCMS表明原料反应完。静置上清液过滤，浓缩得标题化合物(1.14g)。
MS m/z(ESI):＝679[M+H]+
步骤6：3-(1-(((4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(中间体94-7)的合成
将中间体94-6(1.14g,584.39umol,34.8％纯度)溶于四氢呋喃(7mL)和水(4mL)，冷至0℃，加入磷酸钾(372.14mg,1.75mmol)，搅拌5分钟，加入丙烯酰氯(63.47mg,701.27umol)的四氢呋喃(558uL)溶液，在0℃搅拌1小时，然后升至20℃搅拌3小时。LCMS检测原料反应完。加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，乙酸乙酯萃取(5mL*2)，无水硫酸钠干燥后，浓缩得油状物(900mg)，经快速柱色谱纯化(
12g
快速硅胶柱,洗脱剂梯度15-40％四氢呋喃/石油醚@40mL/min)得标题化合物(258mg)。
MS m/z(ESI):＝733[M+H]+
步骤7：2-((2S)-4-(2-((1-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-丙烯酰哌嗪-2-基)乙腈(化合物94)的合成
将中间体94-7(258mg,352.02umol)溶于乙腈(3mL)在0℃滴加入四氟硼酸(989.18mg,5.63mmol,701.54uL,50％含量)，在20℃搅拌16小时。LCMS显示原料反应完全。纯化经高效液相色谱法纯化(柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:28％-48％,9分钟)得标题化合物(24.7mg)。
MS m/z(ESI):＝633[M+H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.55(s,0.68H,HCOOH),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(dd,J＝3.4,7.6Hz,1H),7.42(q,J＝7.5Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(m,1H),6.30(d,J＝15.9Hz,1H),5.84(d,J＝12.1Hz,1H),4.53-4.33(m,2H),4.27-3.97(m,3H),3.87(s,2H),3.76-3.62(m,1H),3.61-3.43(m,2H),3.35(m,2H),3.29-3.26(m,1H),3.20(m,4H),3.15-3.03(m,2H),2.91(s,3H),2.88(m,2H),2.75(d,J＝14.1Hz,1H),2.69(d,J＝11.6Hz,1H),1.88(s,4H),0.79(m,2H),0.76(m,2H).
实施例94、2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-(8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物95)
步骤1：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-(8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物95)的合成
将化合物94(111.3mg,175.89umol)溶于乙腈(0.5mL)加碳酸钠溶液(186.42mg,1.76mmol)调pH＝9，然后加入甲醛水溶液(42.82mg,527.66umol,39.28uL,37％含量)和醋酸硼氢化钠(111.83mg,527.66umol)，在20℃搅拌5小时。LCMS表明反应完全。反应液经高效液相色谱法纯化(柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:30％-50％,9分钟)得标题化合物(35.0mg)。
MS m/z(ESI):＝647[M+H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.44(s,1.57H,HCOOH),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(dd,J＝3.3,7.9Hz,1H),7.42(q,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.26-7.23(m,1H),6.81(m,1H),6.30(d,J＝16.8Hz,1H),5.84(d,J＝10.5Hz,1H),4.46-4.32(m,2H),4.19(d,J＝13.8Hz,1H),4.15-4.02(m,2H),3.82(m,2H),3.79-3.60(m,2H),3.60-3.47(m,2H),3.35(m,1H),3.30-3.24(m,3H),3.24-3.17(m,2H),3.16-3.02(m,2H),2.96(d,J＝13.0Hz,3H),2.91(s,4H),2.80-2.67(m,4H),2.09(m,2H),1.93(d,J＝7.1Hz,2H),0.84-0.79(m,2H),0.78(m,2H)
实施例95、(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(2-((1-(4-氨基哌啶-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物96)
步骤1：(1-(2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)乙酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体96-2)的合成
将中间体73-1(17.58g,55.92mmo)溶于二氧六环中，加入中间体96-1(11.2g,55.92mmol)，丙基磷酸酐(106.76g,167.77mmol)，二异丙基乙基胺(28.91g,223.69mmol)。25℃搅拌反应12小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。将应液减压浓缩至干，加水用乙酸乙酯萃洗3次，有机相浓缩至干制备柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(17g)
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.71(m,J＝1.4,7.8Hz,4H),7.52-7.37(m,6H),
4.36(d,J＝4.2Hz,2H),4.30(m,J＝12.8Hz,1H),3.89(m,J＝13.8Hz,1H),3.63-3.50(m,1H),
3.12(m,J＝11.7Hz,1H),2.84(m,J＝12.0Hz,1H),1.87(m,J＝10.3Hz,2H),1.45(s,9H),1.36-
1.29(m,2H),1.09(s,9H)
步骤2：(1-(1-(((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)甲基)环丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸异丙酯(中间体96-3)的合成
将中间体96-2(12g,24.16mmol)溶于四氢呋喃中，在-10℃加入四异丙氧基钛(8.24g,28.99mmol,)，乙基溴化镁(2M,48.32m)，室温搅拌反应12小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。反应液中加入30mL(饱和酒石酸钾钠：1mol/L氢氧化钠＝3：1)用乙酸乙酯萃洗3次，有机层减压浓缩至干，制备柱层析(二氧化硅；石油醚/乙酸乙酯＝5：1)得标题化合物(750mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.68(m,J＝1.6,7.6Hz,4H),7.53-7.33(m,6H),4.87-4.77(m,1H),3.70(s,2H),3.37-3.34(m,1H),2.98(m,J＝11.9Hz,2H),2.86-2.75(m,2H),1.81(m,J＝10.1Hz,2H),1.34-1.31(m,2H),1.30-1.20(m,6H),1.12-1.02(m,9H),0.61-0.55(m,2H),0.54-0.48(m,2H)
步骤3：(1-(1-(羟甲基)环丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸异丙酯(中间体96-4)的合成
将中间体96-3(3.87g,7.82mmol)溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1M,8.60mL)室温搅拌反应12小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，。将反应液减压浓缩至干，制备柱层析(
40g
快速硅胶柱,洗脱剂梯度0～90％乙酸乙酯/石油醚@50mL/min)得标题化合物(1.58g)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝4.88-4.78(m,1H),3.62(s,2H),3.45-3.35(m,1H),2.97(m,J＝12.1Hz,2H),2.85-2.72(m,2H),1.83(m,J＝10.3Hz,2H),1.41-1.34(m,2H),1.26-1.17(m,6H),0.59(s,4H)
步骤4：(1-(4-氨基哌啶-1-基)环丙基)甲醇(中间体96-5)的合成
将中间体96-4(1.1g,4.29mmol)溶于盐酸(6M,7.15m)中，室温搅拌反应2小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。将反应液加水用乙酸乙酯萃取，水相减压浓缩至干，得标题化合物(730mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝3.80(s,2H),3.79-3.72(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.60-3.50(m,1H),2.28(s,2H),2.24-2.19(m,1H),2.18-2.12(m,1H),1.44(s,2H),1.05(s,2H)
步骤5：(1-(1-(羟甲基)环丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体96-6)的合成
将中间体96-5(730mg,4.29mmol)溶于二氧六环中，加入Boc酸酐(1.22g,5.57mmol)，室温搅拌反应12小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。将反应液加水用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩至干，制备柱层析(二氧化硅：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得标题化合物(596mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝3.62(s,2H),3.36-3.34(m,1H),3.02-2.92(m,2H),2.79(m,J＝2.1,11.6Hz,2H),1.89-1.78(m,2H),1.45(s,9H),1.41-1.28(m,2H),0.59(s,4H)
步骤6：(S)-4-(2-((1-(4-((叔-丁氧羰基)氨基)哌啶-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体96-7)的合成
向100mL三口瓶加入四氢呋喃(6mL)，中间体96-6(313.68mg,1.16mmol)，冷至0℃，注射器加入叔丁醇钠(0.5M,2.32mL)，在0℃搅拌15分钟，加入中间体13-2(230mg,386.73umol)的四氢呋喃(3mL)溶液，在0℃搅拌20分钟，用氯化铵淬灭。LCMS表明原料反应完。用乙酸乙酯(15mL*2)萃取，饱和食盐水洗，浓缩后，经快速柱色谱纯化(
4g
快速硅胶柱,洗脱剂梯度25-35％乙酸乙酯/石油醚@30mL/min)标题化合物(680mg)。
MS m/z(ESI):＝799[M+H]+
步骤7：(S)-(1-(1-(((4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体96-8)的合成
将中间体96-7(680mg,551.82umol,65％纯度)溶于DCM(6mL)加入三乙基硅烷(192.49mg,1.66mmol)和三乙胺(223.35mg,2.21mmol)，通氮气，加二氯化钯(48.93mg,275.91umol)再次换气，在20℃搅拌16小时。LCMS表明原料反应完。过滤，浓缩得标题化合物(1.2g)。
MS m/z(ESI):＝667[M+H]+
步骤8：(S)-(1-(1-(((4-(4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体96-9)的合成
将中间体96-8(1.2g,550.65umol,30.6％纯度)溶于四氢呋喃(7mL)和水(4mL)，冷至0℃，加入磷酸钾(372.14mg,1.75mmol)，搅拌5分钟，加入丙烯酰氯(59.81mg,660.77umol)的四氢呋喃(634uL)溶液，在0℃搅拌1小时，再在20℃搅拌3小时。LCMS表明原料反应完。加入水(5ml)和乙酸乙酯(5mL)，乙酸乙酯(5mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后经快速柱色谱纯化(
12g
快速硅胶柱,洗脱剂梯度15-45％四氢呋喃/石油醚@40mL/min)得标题化合物(327mg)。
MS m/z(ESI):＝721[M+H]+
步骤9：(S)-2-(1-丙烯酰基-4-(2-((1-(4-氨基哌啶-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物96)的合成
将中间体96-9(327mg,453.60umol)溶于乙腈(3mL)，在0℃滴加HBF4(1.27g,7.26mmol,903.98uL,50％purity)，在20℃搅拌16hr。LCMS表明反应完全。经prep-HPLC纯化(column:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；mobile phase:[water(0.225％FA)-ACN]；B％:18％-38％,9min)，LCMS(ES13396-351-P1D)。标题化合物(30.5mg)。
MS m/z(ESI):＝621[M+H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.54(s,0.77H,HCOOH),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(dd,J＝4.2,7.9Hz,1H),7.42(q,J＝7.3Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.27-7.23(m,1H),6.82(m,1H),6.30(d,J＝17.4Hz,1H),5.84(d,J＝10.5Hz,1H),4.44-4.37(m,2H),4.20(d,J＝13.3Hz,1H),4.16-4.04(m,2H),3.76-3.63(m,1H),3.56(m,2H),3.36-3.33(m,1H),3.28-3.25(m,1H),3.26(m,1H),3.24-3.17(m,2H),3.16-3.06(m,4H),3.06-2.95(m,2H),2.92(s,4H),2.83-2.64(m,3H),1.94(d,J＝11.0Hz,2H),1.54-1.42(m,2H),0.77(m,2H),0.72(m,2H)
实施例97、(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物97)
步骤1：(S)-2-(1-丙烯酰-4-(2-((1-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物98)的合成
将化合物97(140mg,225.52umol)溶于乙腈(0.5mL)，加溶液碳酸钠(239.03mg,2.26mmol)调pH＝9，然后加入甲醛水溶液(54.90mg,676.56umol,50.37uL,37％含量)和醋酸硼氢化钠(143.39mg,676.56umol)，在20℃搅拌5小时。LCMS表明反应完全。反应液经高效液相制备色谱法纯化(柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:30％-50％,9分钟)得标题化合物(3mg)。
MS m/z(ESI):＝649[M+H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.53(m,0.815H,HCOOH),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(dd,J＝4.0,7.5Hz,1H),7.41(q,J＝7.5Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.24(d,J＝6.8Hz,1H),6.82(d,J＝9.8Hz,1H),6.29(d,J＝17.0Hz,1H),5.84(d,J＝10.1Hz,1H),4.51-4.27(m,3H),4.19(d,J＝13.3Hz,1H),4.15-4.01(m,2H),3.82-3.60(m,2H),3.59-3.45(m,2H),3.37-3.32(m,1H),3.27-3.11(m,5H),3.11-3.06(m,1H),3.00(m,2H),2.91(s,4H),2.80(m,1H),2.78-2.72(m,6H),2.67(m,1H),2.07-1.87(m,2H),1.66-1.43(m,2H),0.77(m,2H),0.74-0.57(m,2H)
实施例97、2-((S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物98)
步骤1：(2S,6R)-叔-丁基4-(2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)乙酰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体98-2)的合成
在25℃下，将中间体73-1(8.07g,25.66mmol)溶于无水二氧六环(50mL)溶液中，向混合物中加入1-丙基磷酸酐(44.54g,69.99mmol)和N,N-二异丙基乙胺(12.06g,93.33mmol)，将中间体98-1(5.00g,23.33mmol)加入混合物中。在氮气保护下，反应液在25℃搅拌16小时。LCMS显示原料已完全反应完。反应结束后，向反应液加入水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)，使用水(40mL)萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂，得标题化合物(8.27g)。
MS m/z(ESI):＝511.3[M+H]+。
步骤2：(2S,6R)-叔-丁基4-(1-(((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)甲基)环丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体98-3)的合成
在25℃时，将中间体98-2(3g,5.87mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，将温度降至0℃,向混合液中加入四异丙基氧化钛(2.00g,7.05mmol),将温度降至-10℃,加入乙基溴化镁(3.13g,23.50mmol),在氮气保护下，25℃反应16小时。LC-MS显示反应物已完全反应。反应结束后，向反应液加入饱和酒石酸钾钠和1M氢氧化钠(3:1)的溶液(300mL),使用乙酸乙酯(300mL)萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以柱层析法纯化(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得标题化合物(2.7g)。
MS m/z(ESI):＝523.9[M+H]+。
步骤3：(2S,6R)-叔-丁基4-(1-(羟甲基)环丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体98-4)的合成
氮气保护下，在25℃时，将中间体98-3(7.4g,14.15mmol)加入到四氢呋喃(30mL)中,向混合物中加入四丁基氟化氨(4.07g,15.57mmol),25℃反应16小时。LC-MS显示已完全反应。反应结束后，反应物经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以柱层析法纯化(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝8:1至1:1)，标题化合物(2.43g)。
MS m/z(ESI):＝285.2[M+H]+。
步骤4：(2S,6R)-4-(1-(((4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体98-5)的合成
向100mL三口瓶加入四氢呋喃(6mL)，中间体98-4(569.05mg,2.00mmol)，冷至0℃，用注射器加入叔丁醇钠(0.5M,4mL)，在0℃搅拌15分钟，将中间体13-2(250mg,420.36umol)溶于四氢呋喃(3mL)加入体系。在0℃搅拌20分钟，用氯化铵淬灭。LCMS表明原料反应完。加水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取，浓缩后经快速柱色谱纯化(
20g
快速硅胶柱，洗脱剂梯度30-40％乙酸乙酯/石油醚，30mL/min)得标题化合物(780mg)。
MS m/z(ESI):＝815[M+H]+。
步骤5：(2S,6R)-4-(1-(((4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体98-6)的合成
将中间体98-5(780.13mg,587.72umol,61.4％纯度)溶于二氯甲烷(5mL)加入三乙胺(237.88mg,2.35mmol)，三乙基硅烷(205.02mg,1.76mmol)，通氮气，加二氯化钯(52.11mg,293.86umol)再次通氮气，在25℃搅拌5小时。LCMS表明原料反应完。反应液经过滤，浓缩得标题化合物(1.0g)。
MS m/z(ESI):＝681[M+H]+。
步骤6：(2S,6R)-叔-丁基4-(1-(((4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体98-7)的合成
将中间体98-6(900mg,528.73umol,40％纯度)溶于四氢呋喃(6mL)和水(3mL)，冷至0℃，加磷酸钾(336.69mg,1.59mmol)，搅拌15分钟，加入丙烯酰氯(57.43mg,634.47umol)的四氢呋喃(1148uL)溶液，在0℃搅拌1小时，再在20℃搅拌3小时。LCMS表明原料反应完。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，硫酸镁干燥，浓缩后经快速柱色谱纯化(
12g
快速硅胶柱,洗脱剂梯度20-35％乙酸乙酯/石油醚@30mL/min)得标题化合物(250mg)。
MS m/z(ESI):＝735[M+H]+。
步骤7：2-((S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物99)的合成
将中间体98-7(250mg,340.17umol)溶于乙腈(2mL)，在0℃滴加加入四氟硼酸(955.88mg,5.44mmol,677.93uL,50％含量)，在20℃搅拌2小时。取1mL反应液经高效液相制备色谱纯化(甲酸条件；柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:30％-50％,9分钟)，1mL反应液用于下一步反应。得标题化合物(33.4mg)。
MS m/z(ESI):＝635[M+H]+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.54(s,0.81H,HCOOH),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(dd,J＝2.9,7.6Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.27-7.22(m,1H),6.81(m,1H),6.30(d,J＝17.2Hz,1H),5.84(d,J＝9.9Hz,1H),4.53-4.26(m,3H),4.20(d,J＝13.6Hz,1H),4.15-4.01(m,2H),3.70(t,J＝18.8Hz,1H),3.64-3.63(m,1H),3.63-3.43(m,2H),3.35(m,1H),3.27-2.96(m,9H),2.91(s,4H),2.80-2.62(m,3H),1.25(s,3H),1.23(s,3H),0.78(s,4H)
实施例98、2-((S)-1-丙烯酰-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物99)
步骤1：2-((S)-1-丙烯酰-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-((1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物99)的合成
向化合物98(107mg,168.55umol)的乙腈(1mL)溶液加入碳酸钠水溶液(178.65mg,1.69mmol)至pH＝9，然后向体系加入醋酸硼氢化钠(107.17mg,505.66umol)甲醛水溶液(41.04mg,505.66umol,37.65uL,37％含量)，反应液在20℃搅拌1小时。LCMS表明反应完全。反应液经高效液相制备色谱纯化(甲酸条件；柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:28％-48％,9分钟)得标题化合物(37.9mg)。
MS m/z(ESI):＝649[M+H]+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.50(s,0.9H,HCOOH),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(dd,J＝3.0,7.6Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.27-7.23(m,1H),6.81(m,1H),6.29(d,J＝16.5Hz,1H),5.84(d,J＝10.1Hz,1H),4.51-4.26(m,3H),4.20(d,J＝13.7Hz,1H),4.16-4.03(m,2H),3.70(t,J＝18.5Hz,1H),3.61-3.40(m,2H),3.32(m,2H),3.29-2.95(m,9H),2.91(s,4H),2.89-2.77(m,2H),2.75(s,3H),1.35-1.25(m,6H),0.78(s,4H)
实施例99、(S,E)-2-(1-(4-氟代丁-2-烯酰基)-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物100)
步骤1：(S,E)-2-(1-(4-氟代丁-2-烯酰基)-4-(7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体100-2)的合成
将中间体100-1(50mg,0.48mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在室温下加入HATU(182mg,0.48mmol)，N,N-二异丙基乙胺(93mg,0.72mmol)，中间体3-6(140mg,0.24mmol)，反应液在室温下反应2小时至反应完全。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(110mg)。
MS m/z(ESI):670.3[M+H]+。
步骤2：(S,E)-2-(1-(4-氟代丁-2-烯酰基)-4-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物100)的合成
室温下将中间体100-2(110mg,0.164mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，室温下加入三甲基溴硅烷(49.8mg,0.328mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后反应液在室温下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(25.59mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):626.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,0.51H,HCOOH),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.02-6.60(m,4H),5.36-5.03(m,2H),5.00-4.54(m,1H),4.46-4.24(m,3H),4.13-4.04(m,2H),4.02-3.93(m,2H),3.36-3.29(m,2H),3.23-3.11(m,3H),3.10-3.03(m,1H),3.00-2.83(m,4H),2.77-2.68(m,4H),1.68-1.53(m,4H),0.74-0.57(m,4H).
实施例100、2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物101)
步骤1：1-(4-溴代萘-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(中间体101-2)的合成
将起始原料101-1(1g,3.29mmol)和TMSCF3(4.8g,33.8mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，在0℃下搅拌30分钟后滴加四丁基氟化胺的四氢呋喃溶液(1ml,1mmol)，混合物继续搅拌过夜。加入饱和氯化铵(20mL)终止反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到标题化合物(1.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(t,J＝13.8Hz,1H),7.98–7.81(m,4H),7.67–7.48(m,3H),5.30–5.05(m,1H).
步骤2：1-溴-3-(2,2,2-三氟-1-(甲氧基甲氧基)乙基)萘(中间体101-3)的合成
室温下将中间体101-2(900mg,3.98mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，然后在0℃下加入氢化钠(334mg,7.96mmol)，混合物继续搅拌0.5小时，再将溴甲基甲醚(740mg,5.97mmol)缓慢滴加进反应液中，反应液在室温下搅拌反应2小时至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱层析方法(EA:PE＝0～10％)纯化得到标题化合物(710mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.82(m,3H),7.71-7.60(m,1H),7.59-7.47(m,1H),5.18-5.03(m,1H),4.83-4.55(m,2H),3.40(s,3H).
步骤2：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(3-(2,2,2-三氟-1-(甲氧基甲氧基)乙基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体101-4)的合成
室温下将中间体101-3(306mg,0.88mmol)溶于甲苯(15mL)，然后加入中间体37-1(310mg,0.55mmol)，叔丁醇钠(158.4mg,1.65mmol)，XRuphosPd-G4(70mg,0.0825mmol)，室温下抽换N2三次，反应液在100℃搅拌反应12小时至反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):829.4[M+H]+。
步骤3：2-((2S)-4-(2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(3-(2,2,2-三氟-1-(甲氧基甲氧基)乙基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体101-5)的合成
室温下将中间体101-4(150mg,0.18mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和异丙醇(10mL)中，室温下加入氢氧化钯\碳(30mg,10％,Wt＝50％)，然后室温下抽换氢气3次，氢气氛下室温搅拌2个小时至反应完全。混合物过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(120mg)。
MS m/z(ESI):695.3[M+H]+。
步骤4：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(3-(2,2,2-三氟-1-(甲氧基甲氧基)乙基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体101-6)的合成
将中间体101-5(120mg,0.173mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，在0℃冰浴下加入三乙胺(52mg,0.519mmol)，滴加丙烯酰氯(15.6mg,0.173mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后反应液在0℃下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱层析方法(MeOH:DCM＝0～10％)纯化得到标题化合物(120mg)。
MS m/z(ESI):749.4[M+H]+。
步骤5：2-((2S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-(4-甲基哌嗪-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物101)的合成
室温下将中间体101-6(120mg,0.16mmol)溶解到二氯甲烷(10mL)中，室温下加入三甲基溴硅烷(48.7mg,0.32mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后反应液在室温下继续反应30分钟至反应完全。加入水(10mL)终止反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用高效液相制备色谱法纯化，得到标题化合物(10.39mg)。
高效液相制备色谱法:沃特世waters(waters)2767制备色谱仪，流动相A(Mobilephase A):0.1％FA in water,流动相B(Mobile phase B):乙腈，色谱柱:Sunfire(PrepC18 OBD 19*250mm 10um),梯度(Gradient):10％ACN运行3min,30％-35％ACN运行至13min，95％ACN运行至16min,10％ACN运行至18min结束纯化，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):705.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,0.66H,HCOOH),8.23-8.13(m,1H),8.01-7.91(m,1H),7.78(s,1H),7.63-7.52(m,2H),7.32(s,1H),6.96-6.75(m,1H),6.19(d,J＝16.4Hz,1H),5.78(d,J＝11.2Hz,1H),5.39-5.25(m,1H),5.06-4.72(m,1H),4.48-4.25(m,3H),4.20-4.13(m,2H),4.09-3.94(m,3H),3.23-3.13(m,3H),3.09-3.85(m,6H),2.81-2.67(m,4H),2.33-2.15(m,4H),2.14-2.07(m,3H),0.77-0.51(m,4H).
实施例101、2-((S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-((R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物102)
步骤1：(R)-(1-(2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)乙酰基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体102-2)的合成
在25℃下，将中间体73-1(8.07g,25.66mmol)溶于无水二氧六环(50mL)溶液中，向混合物中加入1-丙基磷酸酐(44.54g,69.99mmol)和N,N-二异丙基乙胺(12.06g,93.33mmol)，将中间体102-1(5.00g,23.33mmol)加入混合物中。在氮气保护下，反应液在25℃搅拌16小时。LCMS显示原料已完全反应完。反应结束后，向反应液加入水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)，使用水(40mL)萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂，得标题化合物(8.29g)。
MS m/z(ESI):＝497.4[M+H]+。
步骤2：(R)-(1-(1-(((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)甲基)环丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体102-3)的合成
在25℃时，将中间体102-2(3.00g,6.04mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，将温度降至0℃,向混合液中加入四异丙基氧化钛(2.06g,7.25mmol),将温度降至-10℃,加入乙基溴化镁(3.22g,24.16mmol),在氮气保护下，25℃反应16小时。LC-MS显示反应物已完全反应。反应结束后，向反应液加入饱和酒石酸钾钠和1M氢氧化钠(3:1)的溶液(300mL)，使用乙酸乙酯(300mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以柱层析法纯化(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得标题化合物(1.5g)。
MS m/z(ESI):＝510.5[M+H]+。
步骤3：(R)-(1-(1-(羟甲基)环丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体102-4)的合成
氮气保护下，在25℃时，将中间体102-3(4.00g,7.86mmol)加入到四氢呋喃(30mL)中,向混合物中加入四丁基氟化氨(2.26g,8.65mmol),25℃反应16小时。LC-MS显示反应物已完全反应。反应结束后，反应物经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以柱层析法纯化(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)，标题化合物(1.3g)。
MS m/z(ESI):＝539.5[M+H]+。
步骤4：(S)-苯甲基4-(2-((1-((R)-3-((叔-丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体102-5)的合成
向100mL三口瓶加入四氢呋喃(7mL)，中间体102-4(272.76mg,1.01mmol)，冷却至0℃，注射加入叔丁醇钠(0.5M,2.02mL)，在0℃搅拌15分钟，注射加入中间体13-2(200mg,336.29umol)的四氢呋喃(3.5mL)溶液，在0℃搅拌20分钟，用饱和氯化铵淬灭。LCMS表明反应完全。加水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL)萃取，硫酸镁干燥，浓缩后经快速柱色谱纯化(
12g
快速硅胶柱,梯度0～33～70：100乙酸乙酯/石油醚@30mL/min)所得标题化合物(470mg)。
MS m/z(ESI):＝801[M+H]+。
步骤5：((R)-1-(1-(((4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体102-6)的合成
将中间体102-5(470mg,498.76umol,85％purity)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(201.88mg,2.00mmol,277.69uL)，三乙基硅烷(173.99mg,1.50mmol,238.99uL)，在氮气保护下，加入PdCl2(44.22mg,249.38umol)，反应液在20℃搅拌16hr。LCMS显示原料反应完。反应液经过滤浓缩得标题化合物(560mg)。
MS m/z(ESI):＝667[M+H]+。
步骤6：((R)-1-(1-(((4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体102-7)的合成
将中间体102-6(560mg,495.46umol,纯度59％)溶于四氢呋喃(5mL)和水(2.5mL)，冷至0℃，加入磷酸钾(262.93mg,1.24mmol)，搅拌15分钟，加入丙烯酰氯(53.81mg,594.55umol)的四氢呋喃(538uL)溶液，在0℃搅拌1小时，再在20℃搅拌3小时。LCMS表明反应完全。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，硫酸镁干燥，浓缩后经快速柱色谱纯化(
12g 
快速硅胶柱,梯度20-35％乙酸乙酯/石油醚@30mL/min)，得到标题化合物(190mg)。
MS m/z(ESI):＝721[M+H]+。
步骤7：2-((S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-((R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物102)的合成
将中间体102-7(190mg,263.56umol)溶于乙腈(2mL)，在0℃滴加入四氟硼酸(925.75mg,5.27mmol,656.56uL,纯度50％)，在20℃搅拌2小时。LCMS原料反应完产物生成。反应液经高效液相制备纯化(甲酸条件；柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:24％-54％,9分钟)得到标题化合物(9.9mg)。
MS m/z(ESI):＝621[M+H]+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.51(s,0.72H,HCOOH),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(dd,J＝2.9,7.9Hz,1H),7.41(q,J＝7.2Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.24(d,J＝7.0Hz,1H),6.81(m,1H),6.29(d,J＝17.3Hz,1H),5.84(d,J＝9.5Hz,1H),5.21-4.94(m,2H),4.50(t,J＝11.5Hz,1H),4.42-4.32(m,1H),4.20(d,J＝12.8Hz,1H),4.14-4.00(m,2H),3.78-3.60(m,1H),3.55(m,3H),3.27-3.09(m,5H),3.05(d,J＝8.0Hz,3H),2.91(s,5H),2.79-2.67(m,1H),2.63(s,3H),2.21(d,J＝8.5Hz,1H),1.79(s,1H),0.78(m,4H)
实施例102、2-((S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物103)
步骤1：2-((S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物103)的合成
将化合物102(81mg,130.48umol)溶于乙腈(0.5mL)，加碳酸钠(138.29mg,1.30mmol)水溶液(0.5mL)溶液调节至pH＝9，然后加入甲醛水溶液(31.77mg,391.44umol,37％含量)和醋酸硼氢化钠(82.96mg,391.44umol)，反应液在20℃搅拌1小时。LCMS表明原料反应完，反应液经高效液相制备色谱纯化(甲酸条件；柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:20％-50％，9分钟)得到标题化合物(10.5mg)。
MS m/z(ESI):＝635[M+H]+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.56(s,0.32H,HCOOH),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝3.3,7.6Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.37-7.29(m,2H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),6.86(m,1H),6.31(d,J＝16.6Hz,1H),5.86(d,J＝11.3Hz,1H),4.51-4.33(m,3H),4.22(d,J＝14.3Hz,1H),4.11(dd,J＝11.9,17.6Hz,2H),3.80-3.63(m,2H),3.61-3.47(m,2H),3.37(m,1H),3.26-3.17(m,4H),3.15(m,2H),3.09-2.99(m,2H),2.93(s,6H),2.81-2.70(m,1H),2.49(m,5H),2.14-2.04(m,1H),1.76(dd,J＝7.5,13.9Hz,1H),0.80(s,2H),0.77(s,2H)
实施例103、2-((S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-((S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物104)
步骤1：(S)-(1-(2-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)乙酰基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体104-2)的合成
将中间体73-1(7.85g,24.97mmol)溶于二氧六环中，加入中间体104-1(5g,24.97mmol)，丙基磷酸酐(47.66g,74.90mmol)，二异丙基乙基胺(12.91g,99.86mmol)。25℃搅拌反应12小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全。将应液减压浓缩至干，加水用乙酸乙酯萃洗3次，有机相浓缩至干制备柱层析(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(6.6g)。
MS m/z(ESI):＝419.6[M+H]+
步骤2：(S)-(1-(1-(((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)甲基)环丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体104-3)的合成
将中间体104-2(2.2g,4.43mmol)溶于四氢呋喃中，在-10℃加入四异丙氧基钛(1.51g,5.31mmol)，乙基溴化镁(2M,8.86mL)，室温搅拌反应12小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，。反应液中加入30mL(饱和酒石酸钾钠：1mol/L氢氧化钠＝3：1)用乙酸乙酯萃取3次，有机层减压浓缩至干，制备柱层析(二氧化硅；石油醚/乙酸乙酯＝3：1)得标题化合物(1g)。
MS m/z(ESI):＝509.2[M+H]+
步骤3：(S)-(1-(1-(羟甲基)环丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体104-4)的合成
将中间体104-3(4g,7.86mmol)溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1M,8.65mL)，室温搅拌反应16小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，反应液减压浓缩至干，制备柱层析(二氧化硅；石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得标题化合物(1.6g)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝3.63(d,J＝3.8Hz,2H),2.99(d,J＝8.3Hz,2H),2.84(d,J＝6.0Hz,2H),2.81(s,3H),2.80-2.76(m,1H),2.12-1.96(m,1H),1.74(m,J＝7.1,13.6Hz,1H),1.47(s,9H),0.73-0.65(m,2H),0.59-0.53(m,2H)
步骤4：(S)-4-(2-((1-((S)-3-((叔-丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体104-5)的合成
向100mL三口瓶加入四氢呋喃(7mL)，中间体104-4(392.10mg,1.16mmol,纯度80％)，冷至0℃，注射加入叔丁醇钠(0.5M,2.32mL)，在0℃搅拌15分钟，加入中间体13-2(230mg,386.73umol)的四氢呋喃(3.5mL)溶液，反应液在0℃搅拌20分钟，用饱和氯化铵淬灭。LCMS表明反应完全。反应液用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，硫酸钠干燥，浓缩后经快速柱色谱纯化(
12g
快速硅胶柱,洗脱剂梯度20-40％乙酸乙酯/石油醚@60mL/min)得到标题化合物(610mg)。
MS m/z(ESI):＝801[M+H]+
步骤5：((S)-1-(1-(((4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体104-6)的合成
将中间体104-5(610mg,464.55umol,61％纯度)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(94.02mg,929.11umol,129.32uL)，三乙基硅烷(162.05mg,1.39mmol)，在氮气保护下，加入二氯化钯(41.19mg,232.28umol)，反应液在25℃搅拌16小时。LCMS表明反应完全。反应液经过滤浓缩得标题化合物(900mg)。
MS m/z(ESI):＝667[M+H]+
步骤6：((S)-1-(1-(((4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体104-7)的合成
将中间体104-6(900mg,458.87umol,34％纯度)溶于四氢呋喃(6mL)和水(3mL)，冷至0℃，加入磷酸钾(292.21mg,1.38mmol)，搅拌15分钟，加入丙烯酰氯(49.84mg,550.65umol)的四氢呋喃(497uL)溶液，在0℃搅拌1小时，再在20℃搅拌3小时。LCMS表明原料反应完。反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10*3mL)萃取，硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，经快速柱色谱纯化(
12g
快速硅胶柱,洗脱剂梯度30-45％乙酸乙酯/石油醚@50mL/min)得到标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):＝721[M+H]+
步骤7：2-((S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-((S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物104)的合成
将中间体104-7(200.00mg,277.43umol)溶于乙腈(2.5mL)，在0℃滴加入四氟硼酸(779.58mg,4.44mmol,552.89uL,50％含量)，在20℃搅拌2小时，LCMS表明原料反应完。反应液经高效液相制备色谱纯化(甲酸条件；柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:23％-43％,9分钟)得到标题化合物(22.7mg)。
MS m/z(ESI):＝621[M+H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.55(s,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),6.82(s,1H),6.30(d,J＝16.6Hz,1H),5.84(d,J＝10.9Hz,1H),5.15-5.02(m,1H),4.53-4.33(m,2H),4.20(d,J＝12.5Hz,1H),4.09(dd,J＝13.8,17.5Hz,2H),3.76-3.64(m,1H),3.51(d,J＝16.4Hz,2H),3.39(m,1H),3.26-3.06(m,6H),3.06-2.97(m,2H),2.94-2.87(m,6H),2.83-2.76(m,1H),2.71(d,J＝18.2Hz,1H),2.53-2.51(m,2H),2.29-2.21(m,1H),2.16(dt,J＝8.2,13.5Hz,1H),1.97(m,1H),1.69(m,1H),0.83-0.74(m,3H)
实施例104、2-((S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物105)
步骤1：2-((S)-1-丙烯酰-4-(2-((1-((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)环丙基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物105)的合成
将化合物104(86.00mg,138.53umol,1eq)溶于乙腈(0.5mL)，加碳酸钠(146.83mg,1.39mmol)的水溶液(0.5mL)至pH＝9，然后加入醋酸硼氢化钠(117.44mg,554.14umol)和甲醛水溶液(109.00mg,1.82mmol)，反应液在20℃搅拌1小时。LCMS表明原料反应完产物生成。反应液经高效液相制备色谱纯化(甲酸条件；柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:25％-45％,9分钟)得到标题化合物(46.5mg)。
MS m/z(ESI):＝635[M+H]+
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.55(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(dd,J＝2.6,7.7Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.28-7.22(m,1H),6.82(s,1H),6.30(d,J＝17.0Hz,1H),5.84(d,J＝10.4Hz,1H),4.59-4.30(m,3H),4.20(d,J＝11.7Hz,1H),4.09(dd,J＝12.3,17.5Hz,2H),3.70(t,J＝17.3Hz,1H),3.58-3.36(m,2H),3.31(s,2H),3.27-3.06(m,5H),3.02-2.93(m,2H),2.93-2.85(m,4H),2.83-2.64(m,3H),2.26(s,6H),2.05-1.93(m,1H),1.72-1.58(m,1H),0.84-0.68(m,4H)
生物学实施例
测试例1人非小细胞肺癌H358细胞增殖抑制试验
试验原理:
人非小细胞肺癌H358携带KRAS-G12C突变，增殖活性由KRAS突变基因驱动，可以抑制KRAS-G12C活性的化合物理论上讲即可以抑制H358增殖的活性，并可以通过CTG检测来表征。实验方法可以参考文献:Janes MR et al,Targeting KRAS Mutant Cancers with aCovalent G12C-Specific Inhibitor,Cell 2018Jan 25；172(3):578-589。
实验材料和仪器:
NCI-H358细胞购自ATCC(USA)。
384孔板购自Corning(USA)。
RPMI-1640培养基购自Invitrogen(USA)。
FBS购自Gibco(USA)。
Penicillin-streptomycin购自Invitrogen(USA)。
1640完全培养基:RPMI1640培养基+10％FBS+1％Penicillin-streptomycin
Celltiter Glo assay kit(2D-CTG试剂)购自Promega(USA)。
Echo 550Liquid Handler(Labcyte,USA)
读板仪器:Envision(PerkinElmer,USA)。
实验方法:
1.第一天，384孔板中每孔铺800个H358细胞，每孔加入40μL 1640完全培养基，37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。
2.第二天，用Echo 550每孔加入200nL待测化合物，37℃，5％CO2培养箱培养。
3.第五天，每孔加入20μL 2D-CTG试剂，室温孵育20min。
4.Envision读取Luminescence信号。
数据分析:
利用非线性回归方程拟合化合物的IC50:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:Log of cpd concentration
Y:Percent inhibition(％inh)
试验结果:
在本试验条件下，大多数受试化合物对带有KRAS G12C突变的人非小细胞肺癌H358细胞增殖具有显著的抑制活性，受试化合物抗细胞增殖活性具体见表1。
表1
Claims (10)
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R选自
Q选自C＝O或S(＝O)2；
R1选自杂环基或NR4R5；
R2选自芳基或杂芳基；
R3选自氢或
R4和R5独立地选自氢、烷基、芳基或杂芳基、烷基酰基、C1-4烷基氧酰基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
R6选自氢或氟；
R7选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述C1-4烷基或C1-4烷氧基任选被＝O、卤素、C1-4烷氧基、(C1-4烷基)2N或4-6元杂环基取代；
R8选自氢或C1-4烷基；
n选自0、1、2；
m选自1、2、3。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4和R5独立地选自氢、C1-4烷基氧酰基或任选被Ra1取代的C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基为任选被Ra1取代的以下基团：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、
所述Ra1选自任选被Rb1取代的以下基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、(C1-4烷基)NH、(C1-4烷基)2N、4-6元杂环基、CD3，所述Rb1选自甲氧基或卤素。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自任选被Ra2取代的芳基或杂芳基，所述Ra2选自＝O、羟基、卤素、
CH3C(＝O)O或任选被Rb2取代的以下基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、COOH，所述Rb2选自F、羟基、甲基或甲氧基。
4.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自
5.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R、Q、R2、R4、R5、n、m如权利要求1定义。
6.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2、R3、R6、n、m如权利要求1定义。
7.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R2、R4、R5、R6、n如权利要求1定义。
8.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学可接受的盐：
9.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
10.权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求9所述药物组合物在制备预防或者治疗KRAS G12C相关疾病的药物中的用途。
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