CN113950481A - 大环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了包含2‑羧基吲哚环的式(I)的大环化合物。此类化合物及其药学上可接受的盐可用作Mcl‑1(髓样细胞白血病‑1)抑制剂。所述化合物可用于治疗疾病或病症,诸如癌症。
Description
以引用方式并入任何优先权申请
根据37CFR 1.57以及细则4.18和20.6,在例如与本专利申请一起提交的专利申请数据表或请求中标识了对其的国外或国内优先权要求的任何或所有专利申请均据此以引用方式并入,包括2019年3月8日提交的美国临时专利申请号62/815,508。
技术领域
本申请涉及作为Mcl-1抑制剂的化合物以及将其用于治疗特征在于细胞过度增殖的病症(诸如癌症)的方法。
描述
Mcl-1(髓样细胞白血病-1)是Bcl-2蛋白质家族的成员。MCL-1在人组织中广泛表达并且主要位于细胞的线粒体中。Mcl-1的上调发生在不同癌症类型中。另外,Mcl-1的过表达与对几种癌症疗法的耐药性有关。
发明内容
一些实施方案提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物,该药物组合物可包含有效量的式(I)的化合物中的一种或多种,或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合。
本文所述的一些实施方案涉及用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的方法,该方法可包括将有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物施用于具有本文所述的癌症的受试者。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的药剂的制造中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的方法,该方法可包括用有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触该生长物或该肿瘤,其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的药剂的制造中的用途,其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物,其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。
本文所述的一些实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的方法,该方法可包括针对具有本文所述的癌症的受试者用有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触恶性生长物或肿瘤。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于缓解或治疗本文所述的癌症的药剂的制造中的用途,该缓解或治疗本文所述的癌症可包括接触恶性生长物或肿瘤,其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物,该缓解或治疗本文所述的癌症可包括接触恶性生长物或肿瘤,其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制细胞中Mcl-1的活性的方法,该方法可包括向来自本文所述的癌症的癌细胞提供有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的一些实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于抑制Mcl-1的活性的药剂的制造中的用途。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物,其用于抑制Mcl-1的活性。
本文所述的其他实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的方法,所述方法可包括使用有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物抑制Mcl-1的活性。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于通过抑制Mcl-1的活性来缓解或治疗本文所述的癌症的药剂的制造中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于通过抑制Mcl-1的活性来缓解或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
具体实施方式
髓样细胞白血病1(Mcl-1)是BCL-2蛋白家族的重要抗凋亡成员以及细胞存活的主要调节因子。已在多种癌症类型中观察到MCL1基因的扩增和/或Mcl-1蛋白的过表达,并且通常与肿瘤发展有关。MCL1是人类癌症中扩增最频繁的基因之一。在许多恶性肿瘤中,Mcl-1是关键存活因子,并且已被证明其介导对多种抗癌剂的耐药性。Mcl-1通过与促凋亡蛋白如Bim、Noxa、Bak和Bax结合并中和它们的死亡诱导活性来促进细胞存活。抑制Mcl-1从而释放这些促凋亡蛋白,通常导致在依赖于Mcl-1存活的肿瘤细胞中诱导凋亡。因此,在治疗学上单独或与其他疗法联合靶向Mcl-1是治疗多种恶性肿瘤并克服若干种人类癌症的耐药性的有希望的策略。
定义
除非另有定义,否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明,否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下,除非另有说明,否则以该部分中的术语为准。
每当基团被描述为“任选地取代的”时,该基团可以是未取代的,或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样,当基团被描述为“未取代的或取代的”时,如果是取代的,则取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基,则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代,所述基团单独地且独立地选自:烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代的胺基基团、二取代的胺基基团和胺(C1-C6烷基)。
如本文所用,“Ca至Cb”,其中“a”和“b”为指示基团中碳原子数量的整数。所指出的基团可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原子。因此,例如,“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团,即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果未指定“a”和“b”,则假定为这些定义中所述的最宽范围。
如果两个“R”基团被描述为“合在一起”,则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于,如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“合在一起”,则意指它们彼此共价键合以形成环:
如本文所用,术语“烷基”是指完全饱和脂族烃基团。烷基部分可以是支链或直链。支链烷基基团的示例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在本文中出现,数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数;例如,“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成,至多并且包含30个碳原子,但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。烷基基团可以是取代的或未取代的。
本文所用的术语“烯基”是指包含一个或多个碳双键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团,其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基基团可以是未取代的或取代的。
本文所用的术语“炔基”是指包含一个或多个碳三键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团,其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用,“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时,这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式结合在一起。如本文所用,术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用,术语“桥连环烷基”是指其中环烷基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用,术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥连接。环烷基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子,在一个或多个环中含有3至20个原子,在一个或多个环中含有3至10个原子,在一个或多个环中含有3至8个原子,或者在一个或多个环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。单环烷基基团的示例包括但不绝限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。稠合环烷基基团的示例为十氢化萘基、十二氢-1H-苯并噻吩基和十四氢蒽基;桥连的环烷基基团的示例为二环[1.1.1]戊基、金刚烷基和降冰片基;并且螺环烷基基团的示例包括螺[3.3]庚烷和螺[4.5]癸烷。
如本文所用,“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系;但是,如果存在不止一个双键,则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。环烯基基团可在一个或多个环中含有3至10个原子,在一个或多个环中含有3至8个原子,或者在一个或多个环中含有3至6个原子。当环由两个或更多个环构成时,这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式连接在一起。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用,“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如,芳基基团可为C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如,1、2或3个杂原子)的单环或多环芳环体系(具有完全离域π电子体系的环体系),该杂原子是除碳之外的元素,包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可变化。例如,杂芳基基团可在一个或多个环中含有4至14个原子,在一个或多个环中含有5至10个原子,或者在一个或多个环中含有5至6个原子,诸如九个碳原子和一个杂原子;八个碳原子和两个杂原子;七个碳原子和三个杂原子;八个碳原子和一个杂原子;七个碳原子和两个杂原子;六个碳原子和三个杂原子;五个碳原子和四个杂原子;五个碳原子和一个杂原子;四个碳原子和两个杂原子;三个碳原子和三个杂原子;四个碳原子和一个杂原子;三个碳原子和两个杂原子;或两个碳原子和三个杂原子。此外,术语“杂芳基”包括其中两个环,诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“杂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、二环和三环环体系,其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂原子是除碳之外的元素,包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团,以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系,诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时,这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式结合在一起。如本文所用,术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用,术语“桥连杂环基”是指其中杂环基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用,术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥连接。杂环基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子,在一个或多个环中含有3至20个原子,在一个或多个环中含有3至10个原子,在一个或多个环中含有3至8个原子,或者在一个或多个环中含有3至6个原子。例如,五个碳原子和一个杂原子;四个碳原子和两个杂原子;三个碳原子和三个杂原子;四个碳原子和一个杂原子;三个碳原子和两个杂原子;两个碳原子和三个杂原子;一个碳原子和四个杂原子;三个碳原子和一个杂原子;或两个碳原子和一个杂原子。另外,杂脂环中的任何氮可以是季铵化的。杂环基基团可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”基团的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环庚烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如,苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧基苯基)。螺杂环基基团的示例包括2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.4]辛烷和2-氮杂螺[3.4]辛烷。
如本文所用,“环烷基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的环烷基基团。环烷基(烷基)的低级亚烷基和环烷基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于环丙基(烷基)、环丁基(烷基)、环戊基(烷基)和环己基(烷基)。
如本文所用,“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用,“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳基(烷基)的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、和咪唑基烷基以及它们的苯并稠合类似物。
“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环基团。杂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
如本文所用,“低级亚烷基基团”是形成键以经由其末端碳原子连接分子片段的直链-CH2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可被替代低级亚烷基基团中的一个或多个氢和/或通过用环烷基基团(例如,)取代相同碳上的两个氢来取代。
如本文所用,术语“羟基”是指-OH基团。
如本文所用,“烷氧基”是指式-OR,其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)和杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用,术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者,诸如氟、氯、溴和碘。
“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(=S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(=O)N(RARB)”基团。O-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(=O)N(RA)-”基团。N-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(=S)-N(RARB)”基团。O-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(=S)N(RA)-”基团。N-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(=O)N(RARB)”基团。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(=O)N(RA)-”基团。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“S-磺酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SO2N(RARB)”基团。S-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO2N(RA)-”基团。N-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”基团是指其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(=O)O-”基团。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(=O)OR”基团。C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硝基”基团是指“-NO2”基团。
“亚氧硫基”基团是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SR”基团。亚氧硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“-S(=O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如,单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基和多卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基和五氟乙基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷氧基基团(例如,单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用,术语“氨基”是指-NH2基团。
“单取代的胺”基团是指其中RA可为如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-NHRA”基团。RA可以为取代或未取代的。单取代的氨基基团的示例包括但不限于-NH(甲基)、-NH(苯基)等。
“二取代的胺”基团是指其中RA和RB可独立地为如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-NRARB”基团。RA和RB可独立地为取代或未取代的。二取代的氨基基团的示例包括但不限于-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)等。
如本文所用,“胺(烷基)”基团是指-(亚烷基)-NR’R”基团,其中R'和R”独立地为氢或如本文所定义的烷基。胺(烷基)可为取代或未取代的。胺(烷基)基团的示例包括但不限于-CH2NH(甲基)、-CH2NH(苯基)、-CH2CH2NH(甲基)、-CH2CH2NH(苯基)、-CH2N(甲基)2、-CH2N(苯基)(甲基)、-NCH2(乙基)(甲基)、-CH2CH2N(甲基)2、-CH2CH2N(苯基)(甲基)、-NCH2CH2(乙基)(甲基)等。
当未指定取代基的数量(例如,卤代烷基)时,可存在一个或多个取代基。例如,“卤代烷基”可包含相同或不同的卤素中的一个或多个。又如,“C1至C3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
如本文所用,自由基指具有单个未成对电子的物质,使得含有自由基的物质可共价键合到另一种物质。因此,在该上下文中,自由基不一定是游离的自由基。相反,自由基指较大分子的特定部分。术语“自由基”可与术语“基团”互换使用。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中,该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如,氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸(诸如,2,3-二羟丙基二氢磷酸盐))反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如,甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、2-氧代戊二酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得,诸如铵盐、碱金属盐(诸如,钠、钾或锂盐)、碱土金属盐(诸如,钙或镁盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱(诸如,二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如,精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。对于式(I)的化合物,本领域技术人员理解,当盐由基于氮的基团(例如,NH2)的质子化形成时,基于氮的基团可与正电荷缔合(例如,NH2可变成NH3 +)并且该正电荷可由带负电的抗衡离子(诸如,Cl-)平衡。
应当理解,在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中,如果未明确地指出绝对立体化学,则每个中心可独立地为R构型或S构型或它们的混合物。因此,本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外,应当理解,在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中,每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。同样,应当理解,在所述的任何化合物中,也旨在包括所有互变异构形式。
应当理解,在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下,用氢或其同位素(例如,氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解,本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势,诸如例如,体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如,在化合物结构中,可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处,氢原子可为氢的任何同位素,包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此,除非上下文中另有明确规定,否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
应当理解,本文所述的方法和组合包括晶体形式(也称为多晶型体,其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中,本文所述的化合物与药学上可接受的溶剂(诸如,水、乙醇等)以溶剂化形式存在。在其他实施方案中,本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂,并且可在与药学上可接受的溶剂(诸如,水、乙醇等)的结晶过程期间形成。溶剂为水时形成水合物,或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外,本文所提供的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。一般来讲,溶剂化形式被认为等同于用于本文所提供的化合物和方法的目的的非溶剂化形式。
对于所提供的范围值,应当理解,上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型,除非另有明确说明,否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例,术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等;如本文所用,术语“包括”与“包含”、“含有”或“被表征为”同义且是包容性的或开放式的,并且不排除另外的未列出的元素或方法步骤;术语“具有”应解释为“至少具有”;术语“包括”应解释为“包括但不限于”;术语“示例”用于提供所讨论的项目的示例性实例,而不是其详尽的或限制性的列表;以及术语如“优选地”、“优选”、“期望”和“期望的”和类似语义的词语的使用不应被理解为暗指某些特征对于结构或功能是关键性的、必需的或甚至是重要的,而是仅旨在突出可用于或不可用于特定实施方案中的替代或另外的特征。此外,术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时,术语“包括”意指化合物、组合物或装置至少包括所述的特征或组分,但也可包括另外的特征或组分。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语,本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数,只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见,可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。在相互不同的从属权利要求中提及某些措施的这一事实并不指示这些措施的组合不能被用于使得优点更加突出。权利要求书中的任何参考标记不应被理解为限制其范围。
化合物
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其具有以下结构:
其中:R1、R2、R3和R6可各自独立地为氢、卤素、未取代的C1-4烷基或未取代的C1-4卤代烷基;R4和R7可各自独立地为氢、任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的C3-6单环环烷基或未取代的C1-4卤代烷基;X1、X2和X3可各自独立地为NR8或CR9;并且其中环A可为芳环;R8和R9可各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的C1-4烷氧基、任选地取代的C3-6单环环烷基、任选地取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺、二取代的胺或氮保护基团;或者连接至X1的取代基和连接至X2的取代基可合在一起形成稠合至环A的环B;并且X3可为NR8或CR9,其中R8和R9各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的C1-4烷氧基、任选地取代的C3-6单环环烷基、任选地取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺、二取代的胺或氮保护基团;并且其中环A和环B一起形成任选地取代的二环杂芳基或任选地取代的二环杂环基;或者连接至X2的取代基和连接至X3的取代基可合在一起形成稠合至环A的环C;并且X1可为NR8或CR9,其中R8和R9各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的C1-4烷氧基、任选地取代的C3-6单环环烷基、任选地取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺、二取代的胺或氮保护基团;并且其中环A和环C一起形成任选地取代的二环杂芳基或任选地取代的二环杂环基;Y1可为O(氧)、S(硫)、SO、SO2、CH2、CF2或NR10A;Y2可为任选地取代的C1-4亚烷基,并且当Y2可被取代时,每个取代基可独立地为卤素或未取代的C1-4烷基;Y3可为O(氧)、S(硫)、SO、SO2、CH2、CF2或NR10B;R10A和R10B可独立地为氢或任选地取代的C1-4烷基;Z可为CH2、CH或NH,其中当Z为CH2时,则每个----可为单键;其中当Z可为CH时,则每个----可为双键;并且其中当Z可为NH时,则每个----可为单键;m可为0、1或2;并且每个R5可独立地为卤素或任选地取代的C1-4烷基。
式(I)的吲哚的苯环可为未取代的或取代的。在一些实施方案中,R1、R2和R3可各自为氢。当吲哚环的苯环被取代时,苯环可为单取代的、二取代的或三取代的。在一些实施方案中,R1可为卤素(诸如氟或氯)。在其他实施方案中,R1可为未取代的C1-4烷基。未取代的C1-4烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在其他实施方案中,R1可为未取代的C1-4卤代烷基,诸如CF3和CHF2。在一些实施方案中,R2可为氢。在其他实施方案中,R2可为卤素,包括本文所述的那些。在其他实施方案中,R2可为未取代的C1-4烷基,诸如本文所述的那些。在其他实施方案中,R2可为未取代的C1-4卤代烷基。在一些实施方案中,R3可为氢。在其他实施方案中,R3可为卤素,诸如F或Cl。在其他实施方案中,R3可为未取代的C1-4烷基(例如,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基)。在其他实施方案中,R3可为未取代的C1-4卤代烷基。在一些实施方案中,R1可为氢、未取代的C1-4烷基或未取代的C1-4卤代烷基;并且R2和R3可各自为氢。在其他实施方案中,R1和R3可独立地为卤素、未取代的C1-4烷基或未取代的C1-4卤代烷基;并且R2可为氢。
吲哚的5元环可为未取代的或取代的。在一些实施方案中,R4可为氢。在其他实施方案中,R4可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中,R4可为取代的C1-4烷基。合适的C1-4烷基如本文所述,并且包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中,R4可为未取代的C3-6单环环烷基。在其他实施方案中,R4可为取代的C3-6单环环烷基。C3-6单环环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在其他实施方案中,R4可为未取代的C1-4卤代烷基,诸如CHF2和CF3。
式(I)的吡唑可为未取代的或取代的。当吡唑为未取代的时,R6和R7可各自为氢。在一些实施方案中,吡唑可为取代的,其中R6和R7中的至少一个为非氢取代基。在一些实施方案中,R6可为氢。在其他实施方案中,R6可为卤素。在其他实施方案中,R6可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中,R6可为未取代的C1-4卤代烷基。在一些实施方案中,R7可为氢。在其他实施方案中,R7可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中,R7可为取代的C1-4烷基。在其他实施方案中,R7可为未取代的C3-6单环环烷基。在一些实施方案中,R7可为取代的C3-6单环环烷基。在其他实施方案中,R7可为未取代的C1-4卤代烷基。C1-4烷基、C3-6单环环烷基和C1-4卤代烷基的示例如本文所述。的若干示例包括以下:
如本文所述,环A可为单环芳环,或者当与第二环(诸如环B或环C)合在一起时,环A与第二环一起可为任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。在一些实施方案中,X1、X2和X3可各自独立地为NR8或CR9;并且环A可为芳环,其中R8和R9可各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的C1-4烷氧基、任选地取代的C3-6单环环烷基、任选地取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺、二取代的胺或氮保护基团。在一些实施方案中,X1、X2和X3中的至少一个是NR8。在一些实施方案中,X1可为CR9;并且X2和X3可各自为NR8。在其他实施方案中,X1和X3可各自为CR9;并且X2可为NR8。在其他实施方案中,X1和X3可各自为NR8;并且X2可为CR9。在其他实施方案中,X1和X2可各自为NR8;并且X3可为CR9。
如本文所提供的,R8和R9可为非氢基团。例如,R8和R9可独立地为卤素、氰基、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4烷氧基、未取代的C3-6单环环烷基、未取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺或二取代的胺。在一些实施方案中,每个R9可为甲基;并且R8可为未取代的C1-4烷基、未取代的C3-6单环环烷基或未取代的C3-6二环环烷基(诸如二环[1.1.1]戊基)。在一些实施方案中,一个R9可为甲基;一个R9可为氰基;并且R8可为未取代的C1-4烷基、未取代的C3-6单环环烷基或未取代的C3-6二环环烷基(诸如二环[1.1.1]戊基)。
在其他实施方案中,X1和X2可各自独立地为NR8或CR9;连接至X1的取代基和连接至X2的取代基可合在一起形成稠合至环A的环B;X3可为NR8或CR9;环A和环B可形成任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基;并且R8和R9可各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的C1-4烷氧基、任选地取代的C3-6单环环烷基、任选地取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺、二取代的胺或氮保护基团。在一些实施方案中,X1和X2可各自独立地为NR8或CR9;X3可为NR8;并且环A和环B可形成任选地取代的杂芳基。在其他实施方案中,X1和X2可各自独立地为NR8或CR9;X3可为NR8;并且环A和环B可形成任选地取代的杂环基。在其他实施方案中,X1和X2可各自独立地为NR8或CR9;X3可为CR9;并且环A和环B可形成任选地取代的杂芳基。在其他实施方案中,X1和X2可各自独立地为NR8或CR9;X3可为CR9;并且环A和环B可形成任选地取代的杂环基。在一些实施方案中,X1可为CR9;X2可为NR8;X3可为NR8;并且环A和环B可形成任选地取代的杂芳基。在其他实施方案中,X1可为CR9;X2可为NR8;X3可为NR8;并且环A和环B可形成任选地取代的杂环基。环B可为5元至6元环。本段的环的示例为:
在其他实施方案中,X2和X3可各自独立地为NR8或CR9;连接至X2的取代基和连接至X3的取代基可合在一起形成稠合至环A的环C;X1可为NR8或CR9;环A和环C可形成任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基;并且R8和R9可各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的C1-4烷氧基、任选地取代的C3-6单环环烷基、任选地取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺、二取代的胺或氮保护基团。在一些实施方案中,X2和X3可各自独立地为NR8或CR9;X1可为NR8;并且环A和环C可形成任选地取代的杂芳基。在其他实施方案中,X2和X3可各自独立地为NR8或CR9;X1可为NR8;并且环A和环C可形成任选地取代的杂环基。在其他实施方案中,X2和X3可各自独立地为NR8或CR9;X1可为CR9;并且环A和环C可形成任选地取代的杂芳基。在其他实施方案中,X2和X3可各自独立地为NR8或CR9;X1可为CR9;并且环A和环C可形成任选地取代的杂环基。在一些实施方案中,X1可为CR9;X2可为NR8;X3可为NR8;并且环A和环C可形成任选地取代的杂芳基。在其他实施方案中,X1可为CR9;X2可为NR8;X3可为NR8;并且环A和环C可形成任选地取代的杂环基。本段的环的示例为: 这些环的示例还可被取代基诸如“任选地取代的”所述的那些取代。
在一些实施方案中,m可为0,使得上环是未取代的。在其他实施方案中,m可为1,其中R5可为卤素或任选地取代的C1-4烷基。在其他实施方案中,m可为2,其中每个R5可独立地为卤素或任选地取代的C1-4烷基。合适的卤素(包括氟和氯)和任选地取代的C1-4烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的任选地取代的型式)。在一些实施方案中,每个R5可独立地为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中,每个R5可独立地为未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中,Y1可为O(氧)。在其他实施方案中,Y1可为S(硫)。在其他实施方案中,Y1可为SO。在其他实施方案中,Y1可为SO2。在一些实施方案中,Y1可为CH2。在其他实施方案中,Y1可为CF2。在其他实施方案中,Y1可为NR10A,其中R10A可为氢。在其他实施方案中,Y1可为NR10A,其中R10A可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中,Y1可为NR10A,其中R10A可为取代的C1-4烷基。任选地取代的C1-4烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的取代的型式。
在一些实施方案中,Y2可为未取代的C1-4亚烷基。在其他实施方案中,Y2可为取代的C1-4亚烷基,其中当Y2可被取代时,每个取代基可独立地为卤素或未取代的C1-4烷基。Y2的示例性任选地取代的C1-4亚烷基包括:-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CHFCH2CH2-和-CH2CF2CH2-。
在一些实施方案中,Y3可为O(氧)。在其他实施方案中,Y3可为S(硫)。在其他实施方案中,Y3可为SO。在其他实施方案中,Y3可为SO2。在一些实施方案中,Y3可为CH2。在其他实施方案中,Y3可为CF2。在其他实施方案中,Y1可为NH。在其他实施方案中,Y3可为NR10B,并且R10B可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中,Y3可为NR10B,其中R10B可为取代的C1-4烷基。合适的任选地取代的C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的取代的型式。
在一些实施方案中,当Y1、Y2和Y3为:(1)Y1和Y3各自为S并且Y2为-(CH2)3-;(2)Y1为S,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;(3)Y1为NR10A,Y2为-(CH2)3-并且Y3为S;或者(4)Y1为NR10A,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;或者Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不为:(1)X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N并且X3为N(CH3);并且(2)X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N(CH3)并且X3为N。
在一些实施方案中,当Y1和Y3各自为S并且Y2为-(CH2)3-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N并且X3为N(CH3)。
在其他实施方案中,当Y1和Y3各自为S并且Y2为-(CH2)3-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N并且X3为N(CH3)。
在其他实施方案中,当Y1和Y3各自为S并且Y2为-(CH2)3-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N(CH3)并且X3为N。
在其他实施方案中,当Y1和Y3各自为S并且Y2为-(CH2)3-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N(CH3)并且X3为N。
在一些实施方案中,当Y1为S,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N并且X3为N(CH3)。在其他实施方案中,当Y1为S,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为C-CH3,X2为N并且X3为N(CH3)。在其他实施方案中,当Y1为S,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N并且X3为N(CH3)。在其他实施方案中,当Y1为S,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为未取代的C1-4烷基(例如,-CH3),X2为N并且X3为N(CH3)。
在一些实施方案中,当Y1为S,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N(CH3)并且X3为N。在其他实施方案中,当Y1为S,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为未取代的C1-4烷基(诸如甲基),X2为N(CH3)并且X3为N。在其他实施方案中,当Y1为S,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N(CH3)并且X3为N。在其他实施方案中,当Y1为S,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为未取代的C1-4烷基(诸如甲基),X2为N(CH3)并且X3为N。
在一些实施方案中,当Y1为NR10A时,Y2为-(CH2)3-并且Y3为S;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N并且X3为N(CH3)。在其他实施方案中,当Y1为NH、NCH3或NCH2CH3,Y2为-(CH2)3-并且Y3为S;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为未取代的C1-4烷基(例如,-CH3),X2为N并且X3为N(CH3)。在其他实施方案中,当Y1为NR10A时,Y2为-(CH2)3-并且Y3为S;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N并且X3为N(CH3)。在其他实施方案中,当Y1为NH、NCH3或NCH2CH3,Y2为-(CH2)3-并且Y3为S;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为未取代的C1-4烷基(诸如甲基),X2为N并且X3为N(CH3)。
在一些实施方案中,当Y1为NR10A时,Y2为-(CH2)3-并且Y3为S;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N(CH3)并且X3为N。在其他实施方案中,当Y1为NH、NCH3或NCH2CH3,Y2为-(CH2)3-并且Y3为S;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为未取代的C1-4烷基(包括甲基),X2为N(CH3)并且X3为N。在其他实施方案中,当Y1为NR10A时,Y2为-(CH2)3-并且Y3为S;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N(CH3)并且X3为N。在其他实施方案中,当Y1为NH、NCH3或NCH2CH3,Y2为-(CH2)3-并且Y3为S;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为未取代的C1-4烷基(诸如-CH3),X2为N(CH3)并且X3为N。
在一些实施方案中,当Y1为NR10A时,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基(诸如未取代的C1-4烷基),X2为N并且X3为N(CH3)。在其他实施方案中,当Y1为NH、NCH3或NCH2CH3,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为C-CH3,X2为N并且X3为N(CH3)。在一些实施方案中,当Y1为NR10A时,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基(例如,未取代的C1-4烷基),X2为N并且X3为N(CH3)。在其他实施方案中,当Y1为NH、NCH3或NCH2CH3,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为C-CH3,X2为N并且X3为N(CH3)。
在一些实施方案中,当Y1为NR10A时,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基(诸如未取代的C1-4烷基),X2为N(CH3)并且X3为N。在其他实施方案中,当Y1为NH、NCH3或NCH2CH3,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为CH并且每个为双键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为C-CH3,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N(CH3)并且X3为N。在一些实施方案中,当Y1为NR10A时,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基(例如,未取代的C1-4烷基),X2为N(CH3)并且X3为N。在其他实施方案中,当Y1为NH、NCH3或NCH2CH3,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;R1为氯;R2、R3和R6各自为氢;R4和R7各自为甲基;Z为NH并且每个为单键;并且m为0时;则X1、X2和X3不是以下项:X1为C-CH3,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N(CH3)并且X3为N。
在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的吲哚不能为在一些实施方案中,Y2不能为-(CH2)3-。在一些实施方案中,当Y1和Y3各自为S时,则Y2不能为-(CH2)3-。在其他实施方案中,当Y1为S并且Y3为-(CH2)-时,则Y2不能为-(CH2)3-。在其他实施方案中,当Y1为Y1为NR10A(诸如NH、NCH3和/或NCH2CH3)并且Y3为-(CH2)-时,则Y2不能为-(CH2)3-。在一些实施方案中,m不能为0。在一些实施方案中,当X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N时,则X3不能为N(CH3)。在一些实施方案中,当X1为CR8,其中R8为未取代的C1-4烷基(例如,甲基),X2为N时,则X3不能为N(CH3)。在一些实施方案中,当X1为CR8,其中R8为任选地取代的C1-4烷基,X2为N(CH3)时,则X3不能为N(氮)。在一些实施方案中,当X1为CR8,其中R8为未取代的C1-4烷基(诸如-CH3),X2为N(CH3)时,则X3不能为N(氮)。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的吡唑不能为在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的吡唑不能为在一些实施方案中,不能为在其他实施方案中,不能为在一些实施方案中,不能为
在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不能为17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016, 21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(包括(Ra)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸和(Sa)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸)或其药学上可接受的盐(诸如钠盐和葡甲胺盐)。17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸具有以下结构在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不能为WO 2018/178226中公开的将被式(I)的化合物或其药学上可接受的盐涵盖的化合物。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不能为WO 2017/181625中公开的将被式(I)的化合物或其药学上可接受的盐涵盖的化合物。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可具有以下结构中的一个:
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的示例包括以下:
式(I)的化合物和其药学上可接受的盐的附加示例包括以下:
合成
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可由技术人员使用已知技术以各种方式制备,如由本文提供的详细教导内容所指导的。例如,在一个实施方案中,根据如本文所示的一般方案1制备式(I)的化合物。
方案1
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可根据方案1中所示的制备方法来制备。化合物A可经历Mitsunobu反应并使环闭合以形成大环化合物B。在方案1中,P表示合适的保护基团。经由水解反应去除保护基团提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物,该药物组合物可包含有效量的本文所述的一种或多种化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合。
术语“药物组合物”是指本文所公开的一种或多种化合物和/或盐与其他化学组分(诸如,稀释剂或载体)的混合物。药物组合物有利于向生物体施用化合物。药物组合物还可通过使化合物与无机酸或有机酸(诸如,盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸,乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸)反应来获得。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径进行调制。
术语“生理上可接受的”定义不会消除化合物的生物活性和特性且不会引起对该组合物旨在递送到的动物的明显的损伤或伤害的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用,“载体”是指有利于将化合物结合到细胞或组织中的化合物。例如但不限于,二甲基亚砜(DMSO)是有利于将许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用,“稀释剂”是指药物组合物中不具有明显药物活性但在药学上可能是必须的或期望的成分。例如,稀释剂可用于增大其质量太小而无法制造和/或施用的强效药品的体积。它也可为用于待通过注射、摄取或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液,诸如但不限于模仿人类血液的pH和等渗性的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用,“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的基本上惰性的物质。例如,稳定剂诸如抗氧化剂和金属螯合剂是赋形剂。在一个实施方案中,药物组合物包含抗氧化剂和/或金属螯合剂。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
本文所述的药物组合物可施用于人类患者本身,或者施用到组合物中,其中该药物组合物与其他活性成分混合(如在组合疗法中),或者与载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合混合。正确的制剂取决于所选的施用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。
本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造,例如,通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的方式。另外,以有效实现其预期用途的量含有活性成分。用于本文所公开的药物组合中的许多化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提供。
本领域中存在施用化合物、盐和/或组合物的多种技术,包括但不限于口服、直肠、肺部、局部、气溶胶、注射、输注和肠胃外递送(包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹腔内、鼻内和眼内注射)。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可口服施用。
也可以局部方式而非系统方式施用化合物、盐和/或组合物,例如,经由通过以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射或植入到受影响区域中。此外,可将化合物施用于靶向药品递送体系中,例如,施用于涂覆有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体将靶向到器官并且由器官选择性地摄取。例如,鼻内或肺部递送以靶向呼吸道疾病或病症可能是期望的。
组合物可(如果期望)存在于包装或分配器装置中,该包装或分配器装置可包括含有活性成分的一个或多个单位剂量形式。包装可例如包括金属或塑料箔,诸如泡罩包装。包装或分配器装置可附随施用说明。包装或分配器还可附随调节药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的与容器形式相关联的通知,该通知反映该机构对用于人类或兽医施用的药品的形式的批准。例如,此类通知可为美国食品和药品管理局批准的用于处方药品的标签或经批准的产品插页。可包含本文所述的配制在相容药物载体中的化合物和/或盐的组合物也可在适当的容器中制备、放置,并且被标记用于治疗所指示的病症。
用途和治疗方法
本文所述的一些实施方案涉及用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的方法,该方法可包括将有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物施用于具有本文所述的癌症的受试者。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的药剂的制造中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的方法,该方法可包括用有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触该生长物或该肿瘤,其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的药剂的制造中的用途,其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物,其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。
本文所述的一些实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的方法,该方法可包括针对具有本文所述的癌症的受试者用有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触恶性生长物或肿瘤。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于缓解或治疗癌症的药剂的制造中的用途,该缓解或治疗癌症可包括接触恶性生长物或肿瘤,其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及用于缓解或治疗癌症的有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物,该缓解或治疗癌症可包括接触恶性生长物或肿瘤,其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制Mcl-1的活性的方法,该方法可包括向来自本文所述的癌症的癌细胞提供有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的一些实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于抑制Mcl-1的活性的药剂的制造中的用途。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物,其用于抑制Mcl-1的活性。本文所述的一些实施方案涉及用于抑制Mcl-1的活性的方法,该方法可包括向来自本文所述的癌症的癌细胞提供有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及用于抑制Mcl-1的活性的方法,该方法可包括将来自本文所述的癌症的癌细胞与有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触,从而抑制Mcl-1的活性。
本文所述的其他实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的方法,所述方法可包括使用有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物抑制Mcl-1的活性。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于通过抑制Mcl-1的活性来缓解或治疗本文所述的癌症的药剂的制造中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于通过抑制Mcl-1的活性来缓解或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的方法,所述方法可包括将癌细胞与有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触,其中所述化合物抑制Mcl-1的活性。
本文所公开的一些实施方案涉及用于抑制Mcl-1的活性的方法,该方法可包括向患有本文所述的癌症或具有来自本文所述的癌症的癌细胞的受试者提供有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所公开的一些实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于抑制Mcl-1的活性的药剂的制造中的用途。本文所公开的其他实施方案涉及本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物,其用于抑制Mcl-1的活性。
合适的癌症的示例包括但不限于:血液恶性肿瘤(诸如急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤)和实体瘤,例如非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、成神经细胞瘤、前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、结肠癌、食道癌和肝癌、骨肉瘤、霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤以及上呼吸消化道、卵巢、甲状腺、胃和尿道肿瘤。
如本文所述,癌症可耐受一种或多种抗癌剂。在一些实施方案中,本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解已经耐受一种或多种抗癌剂(诸如一种或多种Mcl-1抑制剂)的癌症。受试者可能已经产生抗性的抗癌剂的示例包括但不限于Mcl-1抑制剂(诸如AT101、藤黄酸、TW-37、AZD5991、Sabutoclax(BI-97C1)、Maritoclax、UMI-77、A-1210477、S63845、MIK665/S64315、(-)BI97D6和/或AMG176)。在一些实施方案中,已经耐受一种或多种抗癌剂的癌症可为本文所述的癌症。
几种已知的Mcl-1抑制剂可在被治疗的受试者中引起一种或多种不期望的副作用。不可取的副作用的示例包括但不限于血小板减少症、嗜中性白血球减少症、贫血、腹泻、呕吐、恶心、腹痛和便秘。在一些实施方案中,本文所述的化合物(例如,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)可降低与已知Mcl-1抑制剂相关联的一种或多种副作用的数量和/或严重程度。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可使得副作用(诸如本文所述的那些中的一种)的严重程度相比于接受已知Mcl-1抑制剂(诸如AT101、藤黄酸、TW-37、AZD5991、Sabutoclax(BI-97C1)、Maritoclax、UMI-77、A-1210477、S63845、MIK665/S64315、(-)BI97D6和/或AMG176)的受试者所经历的相同副作用的严重程度低25%。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐导致副作用的数量相比于接受已知Mcl-1的受试者所经历的副作用的数量少25%。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐使得副作用(诸如本文所述的那些中的一者)的严重程度相比于接受已知Mcl-1的受试者所经历的相同副作用的严重程度少约10%至约30%。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐使得副作用的数量相比于接受已知Mcl-1的受试者所经历的副作用的数量少10%至约30%。
在标题“化合物”下的段落[0064]-[0084]中所述的任何实施方案中提供了一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其可用于治疗、缓解和/或抑制癌症的生长,其中抑制Mcl-1的活性是有益的。
如本文所用,“受试者”是指动物,其为治疗、观察或实验的对象。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物,诸如鱼、贝类、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类(例如,猴子、黑猩猩和猿类)以及特别是人。在一些实施方案中,受试者可为人。在一些实施方案中,受试者可为儿童和/或婴儿,例如,发烧的儿童或婴儿。在其他实施方案中,受试者可为成人。
如本文所用,术语“治疗”(“treat,”“treating,”“treatment,”“therapeutic,”)和“疗法”不一定意指完全治愈或消除疾病或病症。对疾病或病症的任何非期望迹象或症状的任何程度的减轻均可被认为是治疗和/或疗法。此外,治疗可包括可使受试者的总体健康感觉或外观恶化的行为。
术语“治疗有效量”和“有效量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量。例如,治疗有效量的化合物、盐或组合物可为预防、减轻或改善疾病或病症的症状,或延长被治疗的受试者的存活率所需的量。该响应可在组织、系统、动物或人类中发生,并且包括减轻被治疗的疾病或病症的迹象或症状。根据本文所提供的公开内容,有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本文所公开的化合物的治疗有效量(被要求为剂量)将取决于施用途径、被治疗的动物类型(包括人)以及考虑的特定动物的物理特性。可调制该剂量以实现期望作用,但该剂量将取决于以下因素:如体重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。
例如,化合物或辐射的有效量是导致以下效果的量:(a)癌症引起的一个或多个症状的减少、减轻或消失、(b)肿瘤尺寸的减少、(c)肿瘤的消除和/或(d)肿瘤长期的疾病稳定(生长停滞)。在治疗肺癌(诸如,非小细胞肺癌)中,治疗有效量是减轻或消除咳嗽、呼吸短促和/或疼痛的量。又如,Mcl-1抑制剂的有效量或治疗有效量是导致Mcl-1活性和/或磷酸化(诸如CDC2的磷酸化)减少的量。Mcl-1活性的减少是本领域技术人员已知的,并且可通过分析Mcl-1固有激酶活性和下游底物磷酸化来确定。
用于治疗所需的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量将不仅随所选择的具体化合物或盐而有所不同,而且随施用途径、所治疗的疾病或病症的性质和/或症状以及患者的年龄和病症而有所不同,并且最终将由主治医师或临床医生决定。在施用药学上可接受的盐的情况下,可以游离碱来计算剂量。如本领域技术人员将理解的那样,在某些情况下,可能有必要以超过或甚至远远超过本文所述的剂量范围的量施用本文所公开的化合物,以便有效地且侵袭性地治疗特别具有侵袭性的疾病或病症。
然而,一般来讲,合适的剂量将通常在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。例如,合适的剂量可以在约0.10mg/kg体重/天至约7.5mg/kg体重/天的范围内,诸如约0.15mg/kg受体体重/天至约5.0mg/kg受体体重/天、约0.2mg/kg受体体重/天至4.0mg/kg受体体重/天,或介于其间之间的任何量。所述化合物可以单位剂型施用;例如,包含1mg至500mg、10mg至100mg、5mg至50mg或介于其间的任何量的活性成分/单位剂型。
所需剂量可方便地以单剂量形式或以适当间隔施用的分剂量形式(例如,以每天两次、三次、四次或更多次次的亚剂量形式)提供。亚剂量自身可进一步分成(例如)多个离散的松散间隔开的施用。
如对本领域技术人员而言将是显而易见的,待施用的可用体内剂量和具体的施用模式将根据年龄、体重、痛苦的严重程度、接受治疗的哺乳动物的物种、采用的具体化合物以及采用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平的确定(即实现期望结果所必需的剂量水平)可由本领域技术人员使用常规方法来完成,例如,人临床试验、体内研究和体外研究。例如,式(I)的化合物或其药学上接受的盐的可用剂量可通过比较它们在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。此类比较可通过与已确立的药物(诸如顺铂和/或吉西他滨)进行比较来完成。
可单独地调整剂量和间隔时间,以提供活性部分足以维持调节作用或最小有效浓度(MEC)的血浆水平。每种化合物的MEC将变化,但可根据体内数据和/或体外数据来估计。实现MEC所必需的剂量将取决于个体特性和施用途径。然而,HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。还可使用MEC值来确定剂量间隔时间。应使用将血浆水平保持为比MEC高10%至90%、优选地介于30%至90%之间、最优选地介于50%至90%之间的时间的方案来施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下,药品的有效局部浓度可不与血浆浓度相关。
应注意,在出现起因于毒性或器官功能障碍的情况下,主治医师将会知道如何和何时终止、中断或调整施用。相反地,在临床响应不够充分的情况下(排除毒性),主治医师也将知道将治疗调整到更高水平。在感兴趣的障碍的管理中施用剂量的量值将根据待治疗疾病或病症的严重程度和施用途径而变化。例如,疾病或病症的严重程度可部分地通过标准预后评估方法来评估。此外,剂量和可能的剂量频率也将根据年龄、体重和个体患者的响应而变化。与上文所讨论的程序相当的程序可用于兽医医学。
可使用已知方法来评估本文所公开的化合物、盐和组合物的功效和毒性。例如,特定化合物或该化合物的子集(共享某些化学部分)的毒理学可通过确定其对细胞系(诸如,哺乳动物并且优选地人类细胞系)的体外毒性来建立。此类研究的结果通常预测在动物(诸如,哺乳动物或更特别地人类)中的毒性。另选地,可使用已知方法来确定特定化合物在动物模型(诸如小鼠、大鼠、兔子、狗或猴子)中的毒性。可使用几种公认的方法(诸如体外方法、动物模型或人临床试验)来建立特定化合物的功效。在选择模型来确定功效时,技术人员可遵循现有技术来选择适当的模型、剂量、施用途径和/或方案。
实施例
在以下实施例中更详细地公开了另外的实施方案,其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
中间体1
3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1)
(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
在0℃处,在30分钟内,向(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(7g,55.48mmol)在DCM(110mL)中的搅拌溶液中分批添加NBS(10.37g,58.25mmol),并在室温(rt)处搅拌1小时。用水(60mL)淬灭反应。用DCM(50mL)稀释混合物,并分离各层。用盐水(60mL)洗涤有机层。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物。将该半纯化合物用20%EtOAc的石油醚(PE)溶液研磨,得到呈浅黄色固体状的(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(8g,39.01mmol,70%)。MS(LCMS)m/z 205.0[M+H]+。
4-溴-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑
在0℃处,向(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(2×4g,19.51mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60%的油溶液,538mg,22.39mmol)。将混合物在室温处搅拌20分钟。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.36g,21.46mmol)和KI(324mg,1.95mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭反应。将混合物用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤,经Na2SO4干燥并减压浓缩,得到半纯化合物。通过硅胶柱色谱用10%-20%EtOAc:PE洗脱来纯化该化合物,得到呈灰白色固体状的4-溴-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(对于两个批次,8g,24.60mmol,63%)。MS(LCMS)m/z 325.0[M+H]+。
3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1)
在-78℃处,向4-溴-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(2×4g,12.30mmol)在THF(110mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(1.6M的己烷溶液,15.4mL,24.6mmol),并将混合物在-78℃处搅拌50分钟。在-78℃处添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.2g,17.22mmol)。将混合物温度缓慢升至室温并搅拌4小时。蒸发溶剂。将混合物用EtOAc(75mL)稀释,通过硅藻土垫过滤,并蒸发滤液,得到半纯化合物。通过硅胶柱色谱用30%EtOAc/PE洗脱来纯化该化合物,得到呈无色液体状的3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1)(对于两个批次,5g,13.43mmol,54%)。
MS(LCMS)m/z 373.17[M+H]+。
中间体2
3-(3-乙酰氧基丙基)-7-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2)
1-((2-溴-3-氯苯基)二氮烯基)-2-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯
向2-溴-3-氯苯胺(25g,121.3mmol)在浓HCl(62.5mL)中的搅拌溶液中添加水(62.5mL),并将混合物在室温处搅拌16小时。然后在0℃处添加NaNO2(8.79g,127.4mmol)在水(30mL)中的溶液,并将混合物在室温处搅拌1.5小时。滴加KOAc(166.5g,1699mmol)在水(250mL)中的溶液和2-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯。将混合物在0℃-5℃处搅拌0.5小时,然后在室温处搅拌2小时。用DCM(3×400mL)萃取溶液。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈红色固体状的1-((2-溴-3-氯苯基)二氮烯基)-2-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯(42g,116.8mmol,96%)。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(LCMS)m/z 359.0[M+H]+。
(E/Z)-2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸二甲酯
在0℃处,向1-((2-溴-3-氯苯基)二氮烯基)-2-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯(42g,117.3mmol)在MeOH(420mL)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(30mL,566.6mmol)。将混合物在80℃处搅拌2小时,然后冷却至室温。将沉淀的固体过滤并用MeOH洗涤,得到呈浅黄色固体状的(E/Z)-2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸二甲酯(28g,71.49mmol,61%)。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(LCMS)m/z 391.18[M+H]+。
7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在0℃处,向(E/Z)-2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸二甲酯(29g,74.05mmol)在MeOH(290mL)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(50mL,938mmol)。将混合物在80℃处搅拌4天,然后冷却至室温。将沉淀的固体过滤,用MeOH洗涤并干燥,得到呈灰白色固体状的7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14g,37.37mmol,50%)。MS(LCMS)m/z 373.93[M+H]+。
7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
向7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(20g,53.619mmol)在无水DMF(200mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(26.2g,80.43mmol)和MeI(6.68mL,107.2mmol)。将混合物在室温处搅拌3小时。将反应用水(500mL)淬灭并用EtOAc(3×200mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色液体状的半纯7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(18g,46.31mmol,86%)。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(LCMS)m/z 388.12[M+H]+。
7-溴-6-氯-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在0℃处,向7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(18g,46.511mmol)在无水THF(180mL)中的悬浮液中滴加BH3·THF(1.0M的THF溶液,255.8mL,255.8mmol)。将温度升至室温,并将混合物搅拌6小时。在0℃处,用MeOH(255mL)和6N HCl(255mL)淬灭反应。将混合物搅拌10分钟,然后在室温处搅拌20分钟。将混合物用水(500mL)进一步稀释并用10%MeOH的DCM溶液(3×500mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物。通过硅胶柱色谱使用25%EtOAc的PE溶液来纯化该化合物,得到呈灰白色固体状的7-溴-6-氯-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14g,3.899mmol,72%)。MS(LCMS)m/z 360.11[M+H]+。
3-(3-乙酰氧基丙基)-7-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在0℃处,向7-溴-6-氯-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(8g,22.284mmol)在DCM(80mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(6.2mL,44.568mmol)、DMAP(催化剂)和Ac2O(2.53mL,26.74mmol,1.2当量)。将混合物在室温处搅拌2小时。将混合物用DCM(500mL)稀释,用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物。通过硅胶柱色谱使用10%EtOAc/PE来纯化该化合物,得到呈灰白色固体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-7-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2)(8g,19.95mmol,89%)。MS(LCMS)m/z 402.00[M+H]+。
中间体3
S-((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫
代乙酸酯(3)
1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-酮
在0℃处,向1-羟基丙-2-酮(50g,675.67mmol)在DMF(500mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(50.54g,743.23mmol)和DMAP(4.1g,33.78mmol),然后添加TBDPSCl(140mL,540.54mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时。将混合物倒入冰水中,然后用PE(2×400mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈红色液体状的半纯1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-酮(105g,336.53mmol)。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.63(m,4H),7.47-7.35(m,6H),4.16(s,2H),2.19(s,3H),1.07(s,9H)。
(Z)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基-4-氧代戊-2-烯酸乙酯
在0℃处,向草酸二乙酯(26.23mL,192.30mmol)在THF(500mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(21.53g,192.30mmol),并将混合物在0℃处搅拌1小时。添加1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-酮(50g,160.25mmol)并在0℃处继续搅拌1小时。反应完成后,将混合物用EtOAc稀释,并将反应用2N HCl(400mL)淬灭。将混合物用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈红色固体状的半纯(Z)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基-4-氧代戊-2-烯酸乙酯(75g,182.03mmol)。使用该化合物但不进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.60(m,4H),7.48-7.35(m,6H),6.87(s,1H),4.39-4.34(m,2H),4.24(s,2H),1.40-1.32(m,3H),1.10(s,9H)。
5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向(Z)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基-4-氧代戊-2-烯酸乙酯(150g,364.67mmol)在EtOH(400mL)中的搅拌溶液中添加N2H2.H2O(17mL,364.67mmol),并将混合物在80℃处搅拌2小时。将混合物浓缩,用EtOAc(300mL)稀释,并用水(200mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物。通过硅胶柱色谱使用15%EtOAc的PE溶液来纯化该化合物,得到呈白色固体状的5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(经三个步骤,60g,146.85mmol,20%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.62(m,4H),7.45-7.35(m,7H),6.67(s,1H),4.79(s,2H),4.41-4.33(m,2H),4.24(s,2H),1.41-1.36(m,3H),1.08(s,9H)。
5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃处,向5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(60g,147.42mmol)在THF(600mL)中的搅拌溶液中添加NaHMDS(176.9mL,176.90mmol),并将混合物在室温处搅拌30分钟。在0℃处,添加碘甲烷(13.7mL,221.11mmol)。将混合物缓慢升温至室温,然后将混合物搅拌2小时。将混合物浓缩并用EtOAc(200mL)稀释,用水(200mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈白色固体状的半纯5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(65g,153.66mmol)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 423.31[M+H]+。
(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
在0℃处,向5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(65g,153.66mmol)在THF(320mL)中的搅拌溶液中添加LiAlH4(2.4M的THF溶液,8.5mL,19.97mmol),并将混合物在0℃处搅拌1小时。反应完成后,将混合物冷却至0℃,并将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭。将混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(4×200mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物。通过硅胶柱色谱使用50%EtOAc的PE溶液来纯化该化合物,得到呈浅黄色液体状的(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(经两个步骤,16g,42.04mmol,29%)。MS(LCMS)m/z 381.28[M+H]+。
5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑
在0℃处,在Ar下向(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(16g,42.10mmol)在DCM(70mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(3.66mL,50.52mmol)。将混合物在室温处搅拌1小时。将混合物用DCM(200mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈红色液体状的半纯5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(17g,42.6mmol)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 399.32[M+H]+。
S-((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫
代乙酸酯(3)
在0℃处,在Ar下向半纯5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(27.7g,69.59mmol)在MeCN(280mL)中的搅拌溶液中添加NaI(10.43g,69.59mmol)和硫代乙酸钾(15.8g,139.19mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤,用DCM洗涤,过滤并蒸发,得到半纯化合物。通过硅胶柱色谱使用20%EtOAc的PE溶液来纯化该化合物,得到呈红色液体状的S-((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫代乙酸酯(3)(经两个步骤,9.6g,21.88mmol,52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.62(m,4H),7.47-7.37(m,6H),5.92(s,1H),4.60(s,2H),4.08(s,2H),3.80(s,3H),2.35(s,3H),1.04(s,9H)。
中间体4
3-(乙酰硫基)萘-1-基乙酸酯(4)
3-巯基萘-1-醇
在室温处,向4-羟基萘-2-磺酸钠(2×7g,28.43mmol)、TPP(29.83g,113.72mmol)和18-冠-6(2.25g,8.53mmol)在甲苯(70mL)中的搅拌溶液中添加I2(3.61g,14.22mmol),并将混合物在100℃处搅拌17小时。添加1,4-二氧杂环己烷(20mL)和水(10mL),并将混合物在100℃处搅拌1小时。添加Na2SO4,并将固体过滤并部分蒸发,得到呈黄色半固体状的3-巯基萘-1-醇(40g的甲苯溶液)。使用该化合物但不进一步纯化。
3-(乙酰硫基)萘-1-基乙酸酯(4)
在0℃处,向3-巯基萘-1-醇(40g的甲苯溶液,56.86mmol)在DCM(400mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(15.85mL,113.72mmol)、DMAP(695mg,5.69mmol)和Ac2O(32.3mL,341.2mmol),并将混合物在室温处搅拌3小时。将混合物用DCM(100mL)稀释并用水(3×300mL)和盐水(250mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物。通过硅胶柱色谱使用1%-10%EtOAc:PE来纯化该化合物,得到呈浅棕色固体状的3-(乙酰硫基)萘-1-基乙酸酯(4)(经两个步骤,7g,26.89mmol,47%)。MS(LCMS)m/z 261.01[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.82(m,3H),7.59-7.52(m,2H),7.31(d,J=1.6Hz,1H),2.46(s,3H),2.45(s,3H)。
中间体5
1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(5)
1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃处,向5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(20g,129.72mmol)在THF(300mL)中的搅拌溶液中添加2M NaHMDS(77.83mL,155.66mmol)、PMB-Cl(21mL,155.66mmol)和NaI(9.721g,64.86mmol),并将混合物在50℃处加热2小时。在原料消耗后,将混合物冷却至-10℃。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到呈浅黄色胶粘液体状的1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(40g,145.98mmol,LCMS:83%)。该物质原样用于下一步骤而无需纯化。MS(ESI)m/z 275.21[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.05(m,2H),6.85-6.80(m,2H),6.59(s,1H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),3.81-3.75(m,5H),2.18(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
在0℃处,向1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(40g,145.98mmol)在THF(400mL)中的搅拌溶液中添加LiAlH4(2.4M的THF溶液,66.9mL,160.57mmol),并将混合物在室温处搅拌3小时。在原料消耗后,将反应在0℃处用冰冷却的饱和Na2SO4溶液淬灭。在硅藻土床上过滤所得浆液。用乙酸乙酯(2000mL)洗涤硅藻土床。将滤液经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈浅黄色胶粘液体状的半纯(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(36g)。该物质原样用于下一步骤而无需纯化。MS(ESI)m/z 233.16[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.03(m,2H),6.85-6.81(m,2H),6.04(s,1H),5.18(s,2H),4.65(s,2H),3.81-3.75(m,4H),2.19(s,3H)。
(4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
在0℃处,在30分钟内,向(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(36g,155.17mmol)在DCM(540mL)中的搅拌溶液中分批添加NBS(30.38g,170.68mmol),并将混合物在室温处搅拌3小时。反应完成后,将混合物用DCM(500mL)稀释并用水(300mL)洗涤。将各层分离并用盐水(250mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥,过滤并减压蒸发。通过硅胶柱色谱纯化并以40%EtOAc的石油醚(PE)溶液洗脱所得粗化合物,得到呈浅黄色胶粘液体状的(4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(经3个步骤,24.5g,79.03mmol,60%)。MS(ESI)m/z 313.12[M+2]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),5.21(s,2H),4.67(s,2H),3.79(s,3H),2.18(s,3H)。
4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
在0℃处,向(4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(24.5g,79.03mmol)在DMF(250mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60%的油溶液,3.793g,94.83mmol),并将混合物在室温处搅拌30分钟。然后添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(14.85g,94.83mmol),接着添加KI(1.312g,7.903mmol),并将混合物在室温处搅拌4小时。反应完成后,将反应用冰淬灭并用水(500mL)稀释。将混合物用EtOAc(3×400mL)萃取。将合并的有机层用冷水(2×500mL)和盐水(2×500mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱用13%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈浅黄色固体状的4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑(22g,51.16mmol,64%)。MS(ESI)m/z 433.06[M+2H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.29(m,2H),7.08-7.05(dd,J=2.0Hz和6.8Hz,2H),6.90-6.83(m,4H),5.22(s,2H),4.51(d,J=7.6Hz,4H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),2.16(s,3H)
1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(5)
向4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑(5g,11.62mmol)在DMA(150mL)中的悬浮液中添加双尖晶石二硼(11.75g,46.48mmol)和KOAc(3.985g,40.67mmol)。将所得溶液脱气20分钟,然后添加Pd[P(Cy)3]2Cl2(857mg,1.162mmol)并再次脱气10分钟。将混合物在110℃处加热16小时,然后用水(200mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化并使用10%EtOAc的PE溶液洗脱混合物,得到呈浅黄色油状的1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(5,5.1g,10.66mmol,LCMS:60%)。MS(ESI)m/z 479.28[M+1]+。
中间体6
5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(6)
(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
在0℃处,向1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(20g,118.98mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中添加LiAlH4(2.4M的THF溶液,148.7mL,356.95mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。在原料消耗后,将反应在0℃处用冰冷却的饱和Na2SO4溶液淬灭。将所得浆液通过硅藻土床过滤,然后用乙酸乙酯(2000mL)洗涤硅藻土床。将滤液经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物用正戊烷(2×200mL)洗涤并干燥,得到呈灰白色固体的(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(13g,103.04mmol,70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.92(s,1H),4.57(s,2H),3.74(s,3H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),2.18(s,3H),2.25(s,3H)。
(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
在0℃处,在30分钟内,向(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(13g,103.109mmol)在DCM(190mL)中的搅拌溶液中分批添加NBS(28g,154.66mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。反应完成后,将反应用水(300mL)淬灭并用DCM(2×500mL)萃取。将各层分离并用盐水(250mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物用20%EtOAc的PE溶液研磨,得到呈浅黄色固体状的(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(16g,78.02mmol,70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.65(d,J=6.0Hz,2H),3.85(s,3H),2.21(s,3H),2.08(t,J=6.0Hz,1H)。
4-溴-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑
在0℃处,向(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(15g,73.52mmol)在DMF(150mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60%的油溶液,4.5g,110.29mmol),并将混合物在室温处搅拌30分钟。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(10.91mL,80.872mmol),然后添加KI(2.4g,14.704mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。反应完成后,将反应用冰淬灭并用水(500mL)稀释,然后用EtOAc(3×400mL)萃取。将合并的有机层用冷水(2×500mL)和盐水(2×500mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱用10%-20%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈灰白色固体状的4-溴-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑(16g,49.198mmol,64%)。MS(LCMS)m/z 325.21[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),4.50(s,2H),4.42(s,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),2.22(s,3H)。
5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(6)
在-78℃处,向4-溴-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑(4×5g,15.432mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(1.6M的己烷溶液,11.5mL,18.518mmol),并将混合物在-78℃处搅拌50分钟。在-78℃处,添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.72g,23.148mmol),并将混合物温度缓慢升至室温。将混合物搅拌4小时,并蒸发溶剂。将残余物用EtOAc(75mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱用30%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈浅黄色固体状的5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(6,6g,16.117mmol,26%)。MS(LCMS)m/z 373.44[M+H]+。
中间体7
3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯
(7)
(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯
在0℃处,向(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(3)(2×110g,260.66mmol)在THF(1.1L)中的搅拌溶液中添加CsF(78g,521.32mmol),然后添加1M TBAF的THF(104mL,104.26mmol)溶液,并将混合物在室温处搅拌4小时。完成后,将混合物过滤以除去不需要的固体物质,并将滤液浓缩,得到粗残余物,将该粗残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc洗脱来纯化,得到呈浅黄色固体状的(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(62g)。MS(LCMS)m/z 185.07[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.23(s,1H),5.05(s,2H),4.65(s,2H),3.87(s,3H),2.08(s,3H),1.78(bs,1H)。
(5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯
在0℃处,在Ar下向(5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(16g,86.9mmol)在DCM(160mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(12mL,173.9mmol),并将混合物在室温处搅拌30分钟。蒸发挥发物,得到粗残余物。将反应用饱和NaHCO3溶液(150mL)淬灭,然后用DCM(2×150mL)萃取。将合并的有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到呈粘性固体状的半纯(5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(18g),其无需任何进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 203.11[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.45(s,1H),5.17(s,2H),4.59(s,2H),4.15(s,3H),2.13(s,3H)。
3-(((3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇
向半纯(5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(18g,89.1mmol)在MeOH(90mL)和THF(36mL)中的搅拌脱气溶液中添加K2CO3(61.5g,445.5mmol),然后添加3-(((3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇(4,23.16g,89.1mmol),并将混合物在室温处搅拌4小时。过滤混合物。浓缩滤液,得到粗残余物,将该粗残余物用DCM(50mL)和正戊烷(50mL)研磨,得到呈淡棕色固体状的3-(((3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇(12g,40.0mmol)。MS(LCMS)m/z 301.07[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05-8.03,(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.29,(d,J=8.0Hz,1H),7.11-7.07,(t,J=8.0Hz,1H),6.92-6.88,(t,J=8.0Hz,1H),6.30(s,1H),6.12(s,1H),5.95(s,1H),4.28(s,2H),3.74(s,3H),3.19(s,2H)。
3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇
在0℃处,在Ar下向3-(((3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇(40.0g,66.6mmol)在DMF(200mL)中的搅拌溶液中添加MeSO2Cl(7.7mL,99.9mmol),然后添加LiCl(4.19g,99.9mmol)。将混合物在室温处搅拌3小时。将反应用冰冷的水(300mL)淬灭,然后用EtOAc(2×500mL)萃取。将有机层用盐水(500mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色液体状的半纯3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇(35.0g,110.06mmol),将其用于下一步骤。MS(LCMS)m/z 319.17[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(bs,1H),8.05(d,J=12Hz,1H),7.73(d,J=10Hz,1H),7.50-7.34,(m,3H),6.81,(s,1H),6.25(s,1H),6.18-6.10(m,1H),4.57(s,2H),4.37(s,2H),3.80(s,3H)。
3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯
在0℃处,向3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇粗品(35.0g)在乙腈(350mL)中的搅拌溶液中添加DMAP(1.34g,10.95mmol)和Ac2O(16.75mL,164.3mmol)。将混合物在30℃处搅拌3小时。完成后,浓缩混合物,得到浅棕色粗残余物,将其用水(500mL)稀释并用EtOAc(2×500mL)萃取。用盐水溶液(500mL)洗涤合并的有机层。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色半固体状的半纯3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(32.2g,89.4mmol),将其用于下一步骤。MS(LCMS)m/z 362.31[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(m,1H),7.76(m,1H),7.65(s,1H),7.52(m,2H),7.18(s,1H),6.09,(s,1H),4.48(s,1H),4.12(s,1H),3.81(s,3H),2.43(s,3H),2.07(s,1H),2.04(s,1H)。
3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯
(7)
在0℃处,向3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(32.0g,88.64mmol)溶解于乙腈(320mL)中的搅拌溶液中添加KSAc(15.15g,132.96mmol)。使混合物在室温处搅拌3小时。完成后,浓缩混合物,得到浅棕色粗残余物,将其用水(300mL)稀释并用EtOAc(2×500mL)萃取。将有机层分离并经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物7,将该半纯化合物通过Grace正相用30%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈灰白色固体状的3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(7,经3个步骤,28.2g,70.5mmol,53%)。MS(LCMS)m/z 401.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.75(m,1H),7.64(s,1H),7.20(s,1H),7.54-7.51(s,1H),7.20(s,1H),5.99(s,2H),4.15(s,2H),4.09(s,2H),3.78(s,3H),2.46(s,3H),2.29(s,3H)。
中间体8
3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯
(8)
5-(氯甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃处,在Ar下向1-乙基-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5g,25.2mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(2.2mL,30.3mmol)。将混合物在室温处搅拌30分钟。蒸发挥发物,得到粗残余物。将反应用饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到呈粘性固体状的半纯5-(氯甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(对于两个批次,5.0g,23.14mmol,91%收率),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z217.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(s,1H),4.60(s,2H),4.40(q,J=6.8,2H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),1.53(t,3H),1.38(t,3H)。
1-乙基-5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向半纯5-(氯甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5g,23.1mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌脱气溶液中添加K2CO3(7.66g,55.5mmol),然后添加3-(乙酰硫基)萘-1-基乙酸酯(4)(6.018g,23.1mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发挥发物。得到粗残余物。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过硅胶(100-200)使用30%EtOAc的PE溶液纯化粗物质,得到呈浅棕色固体状的1-乙基-5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(对于两个批次6g,17.54mmol,75%)。MS(LCMS)m/z 343.26[M+H]+。
3-(((1-乙基-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇
在0℃处,向1-乙基-5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2×3.5g,20.4mmol)在THF(35mL)中的搅拌溶液中添加LIAlH4(2.4M的THF溶液,4.2mL,20.4mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。反应完成后,将混合物冷却至0℃。用饱和Na2SO4溶液淬灭反应。将混合物通过硅藻土床过滤,然后用10%MeOH的DCM溶液洗涤硅藻土床。蒸发滤液,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶(100-200)使用60%EtOAc的PE溶液来纯化,得到呈棕色粘性固体状的3-(((1-乙基-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇(对于两个批次,4g,12.7mmol,70%)。MS(LCMS)m/z 313.25[M-H]+。
3-(((3-(氯甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇
在0℃处,在Ar下向3-(((1-乙基-3-(羟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇(2×2g,6.3mmol)在DCM:DMF(7:1,16mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(0.46mL,6.3mmol)。将混合物在室温处搅拌30分钟。蒸发挥发物,然后添加MeOH(20mL)。将混合物在室温处搅拌1小时。将水(20mL)添加到混合物中,然后蒸发甲醇。将混合物用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到呈粘性固体状的半纯3-(((3-(氯甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇(对于两个批次,2g,6.02mmol,95%),将其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS(LCMS)m/z 333.59[M+H]+。
3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯
(8)
在0℃处,向3-(((3-(氯甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇(10g,30.1mmol)在乙腈(100mL)中的搅拌溶液中添加DMAP(368mg,3.01mmol)和Ac2O(3.41mL,36.1mmol)。将混合物在室温处搅拌1小时。将溶剂蒸发,用冰冷的水(40mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到棕色粘性固体。将混合物溶解于乙腈(100mL)中,并在室温处添加KSAc(4.58g,40.01mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时。将溶剂蒸发,用冰冷的水(80mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。通过硅胶(100-200)使用50%EtOAc的PE溶液来纯化粗产物,得到呈棕色胶粘液体状的3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(8,对于两个步骤的两个批次,7.5g,18.11mmol,68%)。MS(LCMS)m/z 415.37[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.75(m,2H),7.63(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.20(d,J=1.6Hz,1H),5.99(s,1H),4.11-4.04(m,6H),2.46(s,3H),2.29(s,3H),1.43(t,3H)。
中间体9
3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯
(9)
5-(氯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃处,在Ar下向5-(羟甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2×7g,32.979mmol)在DCM(90mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(2.6mL,36.277mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。将混合物用DCM(500mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(3×200mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯呈灰白色固体状的5-(氯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(14.5g,62.854mmol),将其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS(LCMS)m/z 231.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.77(s,1H),4.67-4.60(m,3H),4.41-4.35(m,2H),1.60-1.55(d,J=6.4Hz,6H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。
5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向5-(氯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2×7g,30.343mmol)在MeOH(60mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(10g,72.824mmol),并将混合物用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(乙酰硫基)萘-1-基乙酸酯(4)(8.68g,33.878mmol)的甲醇(15mL)溶液用Ar脱气10分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌16小时,并蒸发溶剂。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(2×500mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱使用20%EtOAC的PE溶液来纯化,得到呈浅棕色固体状的5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(经两个步骤,18g,50.499mmol,77%)。MS(LCMS)m/z 357.07[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.52-7.48(m,2H),7.39(s,1H),6.73(s,1H),6.61(s,1H),5.91(br s,1H),4.65-4.60(m,1H),4.15(s,2H),3.87(s,3H),1.54(d,J=6.8Hz,6H)。
3-(((3-(羟甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇
在0℃处,向5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2×9g,25.249mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加LiAlH4(1M的THF溶液,37.8mL,37.8mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。在原料消耗后,将反应在0℃处用冰冷却的饱和Na2SO4溶液淬灭。将所得浆液在硅藻土床上过滤,然后用乙酸乙酯(1000mL)洗涤硅藻土床。将滤液经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物用正戊烷(200mL×2)洗涤并干燥,得到呈棕色固体的3-(((3-(羟甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇(12g,36.537mmol,91%)。MS(LCMS)m/z 329.25[M+H]+。
3-(((3-(氯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇
在0℃处,在Ar下向3-(((3-(羟甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇(2×6g,18.269mmol)在DCM(70mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(1.5mL,21.923mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。将混合物用DCM(250mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(3×100mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色半固体状的半纯3-(((3-(氯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇(13g,37.478mmol),将其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS(LCMS)m/z347.22[M+H]+。
3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯
(9)
在15℃-20℃处,向3-(((3-(氯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇(2×6.5g,18.739mmol)在乙腈(90mL)中的搅拌溶液中添加Ac2O(2.2g,22.486mmol)和DMAP(230mg,1.8739mmol)。将混合物在相同温度处搅拌3小时。在原料消耗后,蒸发溶剂。将残余物用水(200mL)稀释并用EtOAc(2×500mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,在15℃-20℃处,向溶解于CH3CN中的该半纯化合物中添加KSAc(6.8g,60.3.92mmol),并将反应混合物在相同温度处搅拌3小时。在原料消耗后,蒸发溶剂。将残余物用水(200mL)稀释并用EtOAc(2×500mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱使用20%EtOAc的PE溶液来纯化,得到呈浅棕色固体状的3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(9,经两个步骤,6g,14.00mmol,40%)。MS(LCMS)m/z 429.13。
中间体10
3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基
乙酸酯(10)
通过与中间体9相同的程序,从1-(环丙基甲基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯开始,制备3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(10)。MS(LCMS)m/z 441.47[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.80(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.63(s,1H),7.55-7.45(m,2H),7.20(s,1H),6.02(s,1H),4.14(s,2H),4.05(s,2H),3.95(d,J=9.2Hz,2H),2.47(s,3H),2.29(s,3H),1.30-1.20(m,1H),0.60-0.50(m,2H),0.40-0.35(m,2H)。
中间体11
3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-异丁基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯
(11)
通过与中间体9相同的程序,从5-(羟甲基)-1-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯开始,制备3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-异丁基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(11)。MS(LCMS)m/z 443.47[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.75(m,2H),7.62(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.20(d,J=1.6Hz,1H),6.00(s,1H),4.10(s,2H),4.04(s,2H),3.84(d,J=7.2Hz,2H),2.47(s,3H),2.28(s,3H),2.27-2.20(m,1H),0.90(d,J=6.4Hz,6H)。
中间体12
3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-
基乙酸酯(12)
通过与中间体9相同的程序,从5-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯开始,制备3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(12)。MS(LCMS)m/z 507.51。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.79(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.53-7.48(m,3H),7.14(d,J=1.6Hz,1H),7.14(dd,J=6.8Hz,2Hz,2H),6.81(dd,J=6.8Hz,2Hz,2H),6.05(s,1H),5.29(d,J=4Hz,2H),4.06(s,2H),3.96(s,2H),3.76(s,3H),2.46(s,3H),2.29(s,3H)。
中间体13
1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-4-(4,4,
5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(13)
(Z)-2-羟基-4-氧代戊-2-烯酸乙酯
在0℃处,向丙酮(2×25g,430mmol)在THF(250mL)中的搅拌溶液中添加草酸二乙酯(62.9g,430mmol)和KtOBu(48g,430mmol),并使混合物在室温处搅拌16小时。将混合物用EtOAc(1000mL)稀释,并将反应用2N HCl(1000mL)淬灭。将混合物用EtOAc(2×2000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱使用2%EtOAc的PE溶液来纯化粗产物,得到呈棕色液体状的(Z)-2-羟基-4-氧代戊-2-烯酸乙酯(65g,411mmol,47%)。MS(LCMS)m/z 159.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.45(bs,1H),6.37(s,1H),4.38-4.32(m,2H),2.26(s,3H),1.40-1.36(m,2H)。
1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃处,向(Z)-2-羟基-4-氧代戊-2-烯酸乙酯(40g,258mmol)在乙醇(2200mL)中的搅拌溶液中添加N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-λ3-氯二胺二盐酸盐(22g,129mmol),并将混合物在80℃处搅拌2小时。反应完成后,蒸发溶剂。将混合物用水(500mL)稀释并用EtOAc(3×750mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物和另一种立体异构体,将该立体异构体通过硅胶(100-200目)柱色谱使用5%-20%EtOAc的PE溶液来纯化,得到1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(10g,45.45mmol,35%)和另一种产物(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(20g,LCMS:48%))。1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯:MS(LCMS)m/z 221.18[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),4.37-4.28(m,2H),2.55(s,1H),2.42(s,6H),2.26(s,3H),1.38-1.34(m,3H)。
(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
在0℃处,向1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2×4.5g,20.44mmol)在THF(45mL)中的搅拌溶液中添加LiAlH4(2.4M的THF溶液,2.6mL,20.44mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。用冰冷的饱和Na2SO4溶液淬灭反应。将所得浆液在硅藻土床上过滤,用EtOAc(4×200mL)洗涤硅藻土床。将两种滤液混合,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈澄清粘稠液体状的(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(7.3g,40.78mmol,100%),将其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS(LCMS)m/z 179.37[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.99(s,1H),4.67(d,J=6.0Hz,2H),2.57(s,1H),2.38(s,6H),2.24(s,3H)。
(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
在0℃处,向(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(7.3g,41.01mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加NBS(7.3g,41.01mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将混合物用水(100mL)稀释并用DCM(3×100mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物用戊烷:醚(1:1)(3×50mL)研磨,得到呈淡黄色固体状的(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(8g,30.88mmol,75%),将其用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.44(s,2H),2.56(s,1H),2.28(s,6H),2.09(s,3H)。
1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-溴-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-
吡唑
在0℃处,向(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(2×4g,15.56mmol)在DMF(80mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60%的油溶液,0.933g,38.91mmol),并将混合物在室温处搅拌20分钟。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.64g,23.33mmol)和NaI(0.46g,3.11mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。反应完成后,将反应用冰水淬灭并用水(200mL)稀释,然后用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤,经Na2SO4干燥并减压浓缩,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱用7%EtOAc/PE洗脱来纯化,得到呈浅黄色油状的1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-溴-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑(10g,26.65mmol,85%)。MS(LCMS)m/z377.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.23(m,2H),6.90-6.85(m,2H),4.54(s,2H),4.42(s,2H),3.81(s,3H),2.53(s,1H),2.34(s,6H),2.24(s,3H)。
1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-4-(4,4,
5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(13)
将1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-溴-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑(2×5g,13.26mmol)、双频哪醇合二硼(13.42g,53.05mmol)和KOAc(4.54g,46.41mmol)的悬浮液脱气20分钟,然后添加Pd[P(Cy)3]2Cl2(489mg,0.66mmol)。将混合物在DMA(100mL)中再次脱气10分钟。将混合物在110℃处加热4小时。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤,经Na2SO4干燥并减压浓缩,得到半纯13,将其通过硅胶柱色谱使用10%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈浅黄色油状的1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(13,10g,23.35mmol,86%)。MS(LCMS)m/z 425.28[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.22(m,2H),6.90-6.84(m,2H),4.76(s,2H),4.42(s,2H),3.81(s,3H),2.52(s,1H),2.36(s,9H),1.26(s,12H)。
中间体14
7-溴-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14)
(E)-1-((2-溴-3-氟苯基)二氮烯基)-2-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯
向2-溴-3-氟苯胺(50g,265mmol,1.0当量)在浓HCl(124mL)中的搅拌溶液中添加水(684mL),并将混合物在室温处搅拌16小时。在0℃处添加NaNO2(19g,278mmol,1.05当量)在水(30mL)中的溶液,并将混合物在室温处搅拌1.5小时。滴加KOAc(363g,3710mmol,14当量)在水(514mL)中的溶液和2-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯(38g,268mmol,1.01当量)。将混合物在0℃-5℃处搅拌0.5小时,然后在室温处搅拌2小时。完成后,将混合物用水稀释并用DCM(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色固体的(E)-1-((2-溴-3-氟苯基)二氮烯基)-2-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯(70g),将其原样用于下一步骤。MS(LCMS)m/z 365.05[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.30(m,1H),7.24-7.19(m,2H)3.88(s,3H),2.83-2.78(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.50-2.48(m,2H),2.16-2.10(m,2H)。
(E/Z)-2-(2-(2-溴-3-氟苯基)亚肼基)己二酸二甲酯
在0℃处,向(E)-1-((2-溴-3-氟苯基)二氮烯基)-2-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯(70g,204mmol)在MeOH(700mL)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(104mL,985mmol),并将混合物在80℃处搅拌2小时。将混合物冷却至室温。将沉淀的固体过滤并用MeOH洗涤,得到呈灰白色固体的(E/Z)-2-(2-(2-溴-3-氟苯基)亚肼基)己二酸二甲酯(68g,181.3mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 375.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.44(s,1H),7.37(d,J=10.4Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.55(dt,J=8.4,1.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.67(s,3H),2.60(t,J=7.6Hz,2H),2.41(t,J=7.2Hz,2H),2.00-1.97(m,2H)。
7-溴-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14)
在0℃处,向(E/Z)-2-(2-(2-溴-3-氟苯基)亚肼基)己二酸二甲酯(68g,181mmol,1.0当量)在MeOH(680mL)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(121mL,2290mmol,12.65当量),并将混合物在80℃处搅拌4天。将混合物冷却至室温。将沉淀的固体过滤,用MeOH洗涤并干燥,得到呈灰白色固体状的7-溴-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14,经3个步骤,56g,156.8mmol,59%)。MS(LCMS)m/z 358.07,360.08[M+H,M+3H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(br s,1H),8.22(br s,1H),7.64-7.60(m,1H),6.99(t,J=8.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.77(s,3H),3.49(s,1H),3.37(t,J=2.0Hz,1H),2.68(t,J=5.2Hz,2H)。
中间体15
S-((5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫代
乙酸酯(15)
(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯
在0℃处,向(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(230g,605.26)在DCM(2.3L)中的搅拌溶液中添加Et3N(170mL,1210.52mmol)、催化剂DMAP(5g)和Ac2O(68mL,726.31mmol),并将混合物在室温处搅拌6小时。完成后,将混合物用水(2L)稀释并用DCM(2×1L)萃取。用盐水(1L)洗涤合并的有机层。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈浅黄色液体状的半纯化合物(220g),该化合物无需任何进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z423.16[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.64(m,4H),7.47-7.26(m,6H),5.29(s,1H),5.04(s,2H),4.64(s,2H),3.85(s,3H),2.08(s,3H),1.05(s,9H)。
(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯
在0℃处,向(5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(2×110g,260.66)在THF(1.1L)中的搅拌溶液中添加CsF(78g,521.32mmol),然后添加1M TBAF的THF(104mL,104.26mmol)溶液,并将混合物在室温处搅拌4小时。完成后,将混合物过滤以除去不需要的固体物质。将滤液浓缩,得到粗残余物,将该粗残余物通过硅胶柱色谱用EtOAc洗脱来纯化,得到呈浅黄色固体状的(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(62g)。MS(LCMS)m/z 185.07[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.23(s,1H),5.05(s,2H),4.65(s,2H),3.87(s,3H),2.08(s,3H),1.78(bs,1H)
(5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯
在0℃处,在Ar下向(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(16g,86.9mmol)在DCM(160mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(12mL,173.9mmol),并将混合物在室温处搅拌30分钟。蒸发挥发物,得到粗残余物。将反应用饱和NaHCO3溶液(150mL)淬灭并用DCM(2×150mL)萃取。将合并的有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到呈粘性固体状的半纯(5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(18g),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 203.11[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.45(s,1H),5.17(s,2H),4.59(s,2H),4.15(s,3H),2.13(s,3H)。
3-(((3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇
向半纯(5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(18g,89.1mmol)在MeOH(90mL)和THF(36mL)中的搅拌脱气溶液中添加K2CO3(61.5g,445.5mmol)和中间体4(23.16g,89.1mmol)。将混合物在室温处搅拌4小时。过滤混合物,并浓缩滤液,得到粗残余物,将该粗残余物用DCM(50mL)和正戊烷(50mL)研磨,得到呈淡棕色固体状的3-(((3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇(12g,40.0mmol)。MS(LCMS)m/z 301.07[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.05-8.03,(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.29,(d,J=8.0Hz,1H),7.11-7.07,(t,J=8.0Hz,1H),6.92-6.88,(t,J=8.0Hz,1H),6.30(s,1H),6.12(s,1H),5.95(s,1H),4.28(s,2H),3.74(s,3H),3.19(s,2H)。
(5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯
向3-(((3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-醇(12g,40.13mmol)在AcOH(120mL)中的搅拌溶液中添加KF(4.6g,80.26mmol),并将混合物在100℃处搅拌48小时。然后将混合物浓缩,得到粗残余物,将该粗残余物用EtOAc(500mL)稀释,并用饱和NaHCO3溶液(500mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱使用50%EtOAc的PE溶液来纯化,得到呈浅黄色液体状的(5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(经3个步骤,6.6g,9.47mmol,40%)。MS(LCMS)m/z 301.07[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-8.17,(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.70,(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.44,(m,3H),7.17,(bs,1H),6.50(s,1H),6.09(s,1H),5.03(s,2H),4.12(s,2H),3.82(s,3H),2.09(s,3H)。
(5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯
在0℃处,在N2气氛下向(5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(20.0g,58.47mmol)在MeCN(200mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(20.17g,146.17mmol),然后添加烯丙基溴(7.6mL,87.71),并将混合物在室温处搅拌16小时。完成后,将混合物过滤。浓缩滤液,得到粗残余物,将其用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱(230-400目)使用30%至50%EtOAc的PE溶液来纯化,得到呈黄色液体状的(5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(9.2g)。MS(LCMS)m/z 383.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.23,(d,J=8.0Hz,1H),7.70-7.68,(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.44,(m,2H),7.39,(s,1H),6.65(s,1H),6.19-12(m,1H),6.08(s,1H),5.54-5.49(m,1H),5.37-5.34(m,1H),4.99(s,2H),4.66(m,2H),4.13(s,2H),3.84(m,3H),2.04(m,3H)。
(5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
在0℃处,向(5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基乙酸酯(12.3g,31.41mmol)在MeOH(120mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(8.8g,62.82mmol)。使混合物在0℃处搅拌1小时。在原料完成后,蒸发溶剂。将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈浅黄色液体状的半纯(5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(10.5g)。MS(LCMS)m/z 341.29[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.23,(d,J=8.0Hz,1H),7.69-7.67,(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.38,(s,1H),6.67,(s,1H),6.19-6.14(m,1H),6.10(s,1H),5.54-5.49(m,1H),5.48-5.37(m,1H),4.66-4.65(m,2H),4.57-4.56(m,2H),4.12(s,2H),3.81(s,3H),2.04(m,1H)。
5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑
在0℃处,在Ar下向(5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(10.5g,30.88mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(2.46mL,33.97mmol),并将混合物在相同温度处搅拌1小时。蒸发挥发物,得到呈棕色粘性固体状的半纯5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(10.5g),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 359.06[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27-8.25,(m,1H),7.71-7.69,(m,1H),7.55-7.48(m,2H),7.39,(s,1H),6.69,(s,1H),6.19(s,1H),6.18-6.10(m,1H),5.54-5.49(m,1H),5.39-5.36(m,1H),4.69-4.67(m,2H),4.58(s,2H),4.10(s,2H),3.97(s,3H)。
S-((5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫代
乙酸酯(15)
在0℃处,向5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(10.5g,29.32mmol)在DMF(140mL)中的搅拌溶液中添加KSAc(5.7g,49.86mmol),并使混合物在室温处搅拌16小时。将混合物用冰冷的水(150mL)稀释并用EtOAc(2×150mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过Grace正相用35%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈浅黄色胶粘液体状的S-((5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫代乙酸酯(15,5.6g)。MS(LCMS)m/z399.53[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.23,(m,1H),7.70-7.68,(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.38,(s,1H),6.52,(s,1H),6.21-6.11(m,1H),5.97(m,1H),5.55-5.50(m,1H),5.37-5.34(m,1H),4.66-4.64(m,2H),4.13-4.11(s,2H),4.09-4.07(s,2H),3.78(s,3H),2.29(s,3H)。
中间体16
((3-(乙氧基羰基)-l-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)三苯基氯化鏻氯化鏻(16)
5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃处,在Ar下向5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2×15g,81.52mmol)在DCM(150mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(10.67g,89.67mmol),并将混合物在室温处搅拌60分钟。蒸发挥发物,得到粗残余物。将混合物用饱和NaHCO3溶液(150mL)碱化并用DCM(2×150mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到呈棕色粘性油状的5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯,其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z203.02[M+H]+。
((3-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)三苯基氯化鏻(16)
向5-(氯甲基)-l-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2)(2×15g,74.25mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中添加三苯基膦(21.4g,81.68mmol)。将混合物在85℃处搅拌16小时。减压除去溶剂。将残余物用EtOAc(500mL)研磨,通过过滤收集所得固体,并用EtOAc(200mL)洗涤,得到呈白色固体状的((3-(乙氧基羰基)-l-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)三苯基氯化鏻(16,经2个步骤,60g,80%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ1.29(t,J=6.9Hz,3H),3.32(s,2H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),4.84(s,3H),6.39(s,1H),7.70-7.82(m,12H),7.95-7.99(m,3H)。
中间体17
3-(2-(3-(氨甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)萘-1-醇(17)
(E/Z)5-(2-(4-(苄氧基)萘-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃处,在N2气氛下,向((3-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)三苯基氯化鏻(16)(2×21.2g,45.80mmol)的无水THF(100mL)悬浮液中添加NaH(2×2.2g,91.60mmol)(60%的油溶液)。在0℃处搅拌40分钟后,将混合物冷却至-20℃。在-20℃处,缓慢添加4-(苄氧基)-2-萘醛(2×8g,30.53mmol)的THF(50mL)溶液。将混合物在-10℃处搅拌2小时。将反应用饱和NH4Cl溶液(500mL)在-10℃处淬灭。用EtOAc(2×500mL)萃取水相。将合并的有机层混合,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干。通过硅胶柱色谱纯化粗料。使用20%乙酸乙酯的PE溶液洗脱化合物,得到呈灰白色半固体状的(E/Z)5-(2-(4-(苄氧基)萘-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(20g,72%,48.54mmol)。MS(LCMS)m/z 413.26[M+H]+。
(E/Z)(5-(2-(4-(苄氧基)萘-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
将(E/Z)5-(2-(4-(苄氧基)萘-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2×10g,24.21mmol)在无水THF(150mL)中的溶液冷却至0℃。在0℃处添加LAH(10mL,24.21mmol)(2.4M的THF溶液)。在0℃处搅拌30分钟然后在室温处搅拌90分钟后,在0℃处用饱和Na2SO4(5mL)和15%NaOH(5mL)淬灭反应。将混合物在0℃处搅拌15分钟并在室温处搅拌30分钟。过滤悬浮液,并用EtOAc(2×700mL)洗涤固体滤饼。将合并的有机层混合并浓缩至干。通过硅胶柱色谱纯化粗产物。使用5%甲醇的DCM溶液洗脱化合物,得到呈灰白色固体状的(E/Z)(5-(2-(4-(苄氧基)萘-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(16g,88%,43mmol)。MS(LCMS)m/z 371.45[M+H]+。
(E/Z)5-(2-(4-(苄氧基)萘-2-基)乙烯基)-3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑
将(E/Z)(5-(2-(4-(苄氧基)萘-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(2×12.5g,33.78mmol)的混合物溶解于DCM(125mL)中并冷却至0℃。在0℃处添加亚硫酰氯(4.42g,37.16mmol)。添加后,将混合物在室温处搅拌2小时。将混合物冷却至0℃,用DCM(500mL)稀释并用饱和NaHCO3(300mL)淬灭。分离各层。用饱和NaHCO3(2×30mL)和盐水(1×300mL)洗涤有机相。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干,得到呈棕色油状的(E/Z)5-(2-(4-(苄氧基)萘-2-基)乙烯基)-3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(24g)的粗产物。MS(LCMS)m/z 389.21[M+H]+。
(E/Z)3-(叠氮甲基)-5-(2-(4-(苄氧基)萘-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑
向(E/Z)5-(2-(4-(苄氧基)萘-2-基)乙烯基)-3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(2×12g,30.92mmol)在乙腈(120mL)中的溶液中添加NaI(4.6g,30.92mmol)和叠氮化钠(10g,154mmol)。在85℃处搅拌3小时后,将混合物冷却至室温并用水(500mL)稀释。用EtOAc(2×500mL)萃取水相。将合并的有机层混合,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干。通过硅胶柱色谱纯化粗产物。使用20%乙酸乙酯的PE溶液洗脱化合物,得到呈灰白色固体状的(E/Z)3-(叠氮甲基)-5-(2-(4-(苄氧基)萘-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑(16g,61%)。MS(LCMS)m/z396.51[M+H]+。
3-(2-(3-(氨甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)萘-1-醇(17)
向(E/Z)3-(叠氮甲基)-5-(2-(4-(苄氧基)萘-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-吡唑(2×5g,12.62mmol)在EtOAc(100mL)和MeOH(100mL)中的脱气溶液中添加Pd/C(2g)(在C上10重量%)。将混合物在室温处在帕尔摇动器中在H2压力(70psi)处搅拌24小时。将混合物通过硅藻土垫过滤,用MeOH(3×200mL)洗涤硅藻土垫。将合并的滤液混合并浓缩至干。将所得固体用二乙醚(2×100mL)研磨,得到呈灰白色固体状的3-(2-(3-(氨甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)萘-1-醇(17,1.73g,48%,6.12mmol)。MS(ES+)m/z 282.42[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.93(br s,4H),3.55-3.63(m,5H),6.02(s,1H),6.78(s,1H),7.21(s,1H),7.33-7.46(m,2H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),8.03(d,J=7.8Hz,1H)。
实施例1
(Z)-16-氯-25-氰基-11,21,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-
吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
在0℃处,向1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1-1)(100g,714.28mmol)在DCM(1L)中的搅拌溶液中添加EDC·HCl(250g,191.70mmol)、DMAP(174g,1.428mmol,2当量)和NH4Cl(75g,1.428mmol,2当量),并将混合物在室温处搅拌16小时。将混合物用水(1L)稀释并用10%MeOH的DCM溶液(6×500mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(1-2)。将固体化合物在(500mL)DCM中搅拌,过滤混合物,得到呈白色固体状的1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1-2)(68g,489.20mmol,69%)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 140.32[M+H]+。
在0℃处,向化合物(1-2)(77g,553.95mmol)在吡啶(1L)中的搅拌溶液中添加POCl3(71mL),并将混合物在室温处搅拌4小时。将反应用6N HCl(500mL)淬灭并用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(2×300mL)和盐水(200mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈灰白色固体状的1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲腈(1-3)(26g,214.87mmol,63%)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 122.25[M+H]+。
向化合物(1-3)(2.5g,20.66mmol)在己烷(50mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合二硼)(6.29g,24.79mmol)、4,4'-双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶(330mg,1.239mmol)和[Ir(OMe)COD]2(410mg,0.619mmol)。将溶液用Ar脱气5分钟。将混合物在80℃处加热12小时。蒸发己烷,得到半纯化合物(1-4)。通过反相GRACE纯化使用50%ACN的水溶液来纯化化合物,得到呈灰白色固体状的1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲腈(1-4)(2.58g,10.44mmol,40%)。MS(LCMS)m/z 248.19[M+H]+。
向化合物(1-4)(9g,36.43mmol)在CCl4(90mL)中的搅拌溶液中添加NBS(7.7g,43.72mmol)和AIBN(597mg,3.643mmol),并将混合物在80℃处搅拌16小时。将混合物用水(300mL)稀释并用DCM(3×200mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(1-5)。通过硅胶柱色谱纯化化合物,得到呈浅黄色液体状的3-(溴甲基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲腈(1-5)(7.7g,23.69mmol,27%)。MS(LCMS)m/z 328.09[M+H]+。
向化合物(1-5)(7.7g,23.69mmol)在MeOH(77mL)、THF(15mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(3.59g,26.061mmol),并将混合物用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将S-((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫代乙酸酯(3)(10.38g,23.692mmol)的甲醇(15mL)溶液用Ar脱气10分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂,并将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯1-6。通过硅胶柱色谱使用40%EtOAc的PE溶液来纯化化合物,得到呈深棕色半固体状的3-((((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲腈(1-6)(1.75g,2.73mmol,11%)。MS(LCMS)m/z 642.48[M+H]+。
向化合物(1-6)(750mg,1.17mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的搅拌溶液中添加3-(3-乙酰氧基丙基)-7-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2)(469mg,1.17mmol)和Cs2CO3(1.14g,3.51mmol)。将溶液用Ar脱气,并添加二氯[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(152mg,0.234mmol)。将溶液脱气5分钟。将混合物在100℃处加热3小时。蒸发1,4-二氧杂环己烷。将混合物通过硅藻土垫,并用EtOAc(200mL)洗涤。将有机层用水(100mL)洗涤,分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(1-7)。通过硅胶柱色谱使用60%EtOAc的PE溶液来纯化化合物,得到呈棕色半固体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(3-((((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1-7)(425mg,0.508mmol,43%)。MS(LCMS)m/z 837.50[M+H]+。
在0℃处,向化合物(1-7)(1.7g,2.033mmol)在THF(17mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(1M的THF溶液,4.06mL,4.06mmol),并将混合物在室温处搅拌4小时。将反应用水(50mL)淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(1-8)。通过硅胶柱色谱使用70%EtOAc的PE溶液来纯化化合物,得到呈浅黄色半固体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(5-氰基-3-((((5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1-8)(900mg,1.50mmol,74%)。MS(LCMS)m/z 599.37[M+H]+。
在0℃处,在Ar下向化合物(1-8)(400mg,0.668mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(0.06mL,0.802mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将混合物用DCM(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(3×10mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色半固体状的半纯3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(3-((((5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1-9)(400mg,0.649mmol)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 617.31[M+H]+。
在室温处,向半纯化合物(1-9)(400mg,0.649mmol)在无水MeCN(4mL)的搅拌溶液中添加NaI(175mg,1.168mmol),并将混合物在80℃处加热2小时。蒸发溶剂,并将混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色半固体状的半纯3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(5-氰基-3-((((5-(碘甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1-10)(400mg,0.564mmol)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 709.29[M+H]+。
向半纯化合物(1-10)(400mg,0.564mmol)在MeOH(2mL)、THF(0.1mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(390mg,2.824mmol)并用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(乙酰硫基)萘-1-基乙酸酯(4)(161mg,0.621mmol)的MeOH(2mL)溶液用Ar脱气10分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发溶剂,并将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(1-11)。通过硅胶柱色谱使用70%EtOAc的PE溶液来纯化化合物,得到呈浅棕色固体状的6-氯-7-(5-氰基-3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1-11)(经三个步骤,160mg,0.224mmol,33%)。MS(LCMS)m/z 715.37[M+H]+。
向TPP(59mg,0.224mmol)在甲苯(1mL)中的搅拌溶液中添加化合物(1-11)(2×80mg,0.112mmol)在甲苯(1mL)和THF(0.1mL)中的溶液,并将混合物在室温处搅拌16小时。将反应用水(5mL)淬灭并用EtOAc(2×10mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到半纯化合物(1-12)。通过硅胶柱色谱使用50%EtOAc的PE溶液来纯化化合物,得到呈灰白色粘性固体状的(Z)-16-氯-25-氰基-11,21,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(1-12)(70mg,0.100mmol,44%)。通过SFC纯化化合物,得到纯异构体,如下一步所示的峰1和峰2。MS(LCMS)m/z 697.37[M+H]+。
总之,通过SFC纯化来纯化化合物(70mg,1-12),得到具有99%的LCMS纯度(手性HPLC:99%)的呈灰白色固体状的(1-13-峰-1)(21mg)和具有99%的LCMS纯度(手性HPLC:99%)的呈灰白色固体状的(1-14-峰-2)(6mg)。将两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。(1-13-峰-1):MS(LCMS)m/z 697.44[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.30(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.57-7.50(m,3H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.19(d,J=1.2Hz,1H),4.94(s,1H),4.11(s,3H),3.90-3.82(m,5H),3.80-3.71(m,1H),3.70-3.65(m,6H),3.62-3.49(m,3H),3.31-3.22(m,2H),3.04(d,J=14.0Hz,1H),2.63(d,J=14.0Hz,1H),2.49-2.11(m,2H)。(1-14-峰-2):MS(LCMS)m/z 697.41[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.30(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.57-7.50(m,3H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.20(s,1H),4.94(s,1H),4.11(s,3H),3.90-3.82(m,5H),3.80-3.71(m,1H),3.70-3.65(m,6H),3.62-3.49(m,3H),3.31-3.22(m,2H),3.04(d,J=13.6Hz,1H),2.63(d,J=14.0Hz,1H),2.49-2.11(m,2H)。化合物(1-13峰-1)和化合物(1-14峰-2)的绝对立体化学是随意指定的。
在0℃处,向化合物(1-13-峰-1)(21mg,0.0301mmol)在MeOH/THF(1:1,1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(6.3mg,0.150mmol)和水(0.5mL)的溶液,并将混合物在室温处搅拌4小时。蒸发溶剂。使用6N HCl水溶液将水层酸化至pH 2,并用10%MeOH的DCM溶液萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯(1A)。通过硅胶制备型TLC使用5%MeOH的DCM溶液来纯化化合物,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-25-氰基-11,21,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(1A)(8mg,0.0117mmol,38%)。MS(LCMS)m/z 683.24[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.36(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),6.71(s,1H),4.89(s,1H),4.45-4.21(m,2H),4.12-4.05(m,4H),3.95-3.85(m,1H),3.70(s,3H),3.60-3.45(m,4H),3.39-3.23(m,2H),3.15-3.92(m,3H),2.32-2.15(m,2H)。
在0℃处,向化合物(1-14-峰-2)(30mg,0.043mmol)在MeOH/THF(1:1,1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(9mg,0.215mmol)和水(0.5mL)的溶液,并将混合物在室温处搅拌4小时。蒸发溶剂。使用6N HCl水溶液将水层酸化至pH 2,并用10%MeOH的DCM溶液萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯(1B)。通过硅胶制备型TLC纯化化合物,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-25-氰基-11,21,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(1B)(8.2mg,0.0117mmol,27%)。MS(LCMS)m/z 683.21[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.35(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.73(s,1H),4.92(s,1H),4.45-4.20(m,2H),4.12-4.05(m,4H),3.95-3.85(m,1H),3.71(s,3H),3.60-3.23(m,6H),3.15-3.93(m,3H),2.32-2.20(m,2H)。
化合物(1A)和(1B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例2
(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,
2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲
酸
在0℃处,向4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(2-1)(5g,30.08mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(7.16g,60.18mmol),并将混合物在回流温度处搅拌6小时。将溶剂蒸发,与MeOH共蒸馏,并在高真空下干燥,得到呈灰白色固体状的半纯4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(2-2)(5.5g,30.52mmol)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 181.13[M+H]+。
在0℃处,向半纯化合物(2-2)(5.5g,30.52mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加LiAlH4(2M的THF溶液,30.5mL,61.04mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将反应用冰冷的饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(4×100mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色粘稠液体状的半纯(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(2-3)(3.5g,23mmol,76%)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 153.13[M+H]+。
在0℃处,向化合物(2-3)(3.9g,25.62mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加NBS(4.56g,25.62mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液(50mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(2-4)。将化合物用戊烷:醚(1:1)(3×20mL)研磨,得到呈棕色粘稠液体状的半纯(3-溴-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(2-4)(5.5g,23.80mmol,92%)。MS(LCMS)m/z231.01[M+H]+。
在0℃处,向半纯化合物(2-4)(5.5g,23.80mmol)在DMF(55mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60%的油溶液,857mg,35.7mmol),并将混合物在室温处搅拌20分钟。然后添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(5.22g,33.32mmol)和KI(395mg,2.38mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。用饱和NH4Cl水溶液(60mL)淬灭反应。将混合物用EtOAc(4×75mL)萃取。将合并的有机层用水(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤,经Na2SO4干燥并减压浓缩,得到半纯化合物(2-5)。通过硅胶柱色谱用10%-20%EtOAc:PE洗脱来纯化该化合物,得到呈灰白色固体状的3-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(2-5)(5.1g,14.52mmol,61%)。MS(LCMS)m/z 351[M+H]+。
在-78℃处,向化合物(2-5)(5g,14.23mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(1.6M的己烷溶液,17.8mL,28.47mmol),并将混合物在-78℃处搅拌50分钟。在-78℃处添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.30g,28.47mmol)。将混合物温度缓慢升至室温并搅拌3小时。蒸发溶剂。将混合物用EtOAc(75mL)稀释,通过硅藻土垫过滤,蒸发滤液,得到呈无色液体状的半纯2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(2-6)(7g粗产物)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z399.39[M+H]+。
向半纯化合物(2-6)(16×1g,2.51mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加3-(3-乙酰氧基丙基)-7-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2)(1.01g,1.76mmol)和Cs2CO3(1.23g,3.77mmol)。将溶液用Ar脱气,并添加Pd(PPh3)4(145mg,0.126mmol)。将混合物脱气5分钟,然后在115℃处加热48小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释,通过硅藻土垫并用EtOAc(200mL)洗涤。将有机层用水(3×100mL)洗涤,分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(2-7)。通过中性氧化铝柱色谱10%MeOH的DCM溶液来纯化化合物,得到呈棕色半固体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2-7)(经两个步骤,1.7g,2.86mmol,15%收率)。MS(LCMS)m/z 594.44[M+H]+。
在0℃处,向化合物(2-7)(2×800mg,1.35mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.54g,13.46mmol),并将混合物在室温处搅拌1.5小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液(25mL)淬灭并用DCM(3×25mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤,分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(2-8)。通过硅胶柱色谱10%MeOH的DCM溶液来纯化化合物,得到呈棕色半固体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(羟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2-8)(742mg,2.74mmol,58%)。MS(LCMS)m/z 474.37[M+H]+。
在0℃处,在Ar下向化合物(2-8)(2×750mg,1.58mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(226mg,1.90mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。将混合物用DCM(20mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(3×10mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色半固体状的半纯3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(氯甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2-9)(1.5g,3.05mmol)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 492.38[M+H]+。
在室温处,向半纯化合物(2-9)(2×750mg,0.95mmol)在无水MeCN(10mL)中的搅拌溶液中添加NaI(256mg,1.70mmol),并将混合物加热至80℃保持2小时。蒸发溶剂。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色半固体状的半纯3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(碘甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2-10)(1.6g,2.74mmol)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 584.21[M+H]+。
向半纯化合物(2-10)(2×800mg,1.37mmol)在MeOH(10mL)和THF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(947mg,6.85mmol)。将混合物用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将S-((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫代乙酸酯(3)(600mg,1.37mmol)的MeOH(5mL)溶液用Ar脱气10分钟。将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(2-11)。通过硅胶柱色谱使用50%-70%EtOAc的PE溶液来纯化化合物,得到呈浅棕色液体状的7-(2-((((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氯-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2-11)(经三个步骤,1.5g,1.85mmol,58%)。MS(LCMS)m/z810.32[M+H]+。
在0℃处,向化合物(2-11)(1.5g,1.85mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(374mg,3.7mmol)、DMAP(5mg,催化剂)和Ac2O(227mg,2.22mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将混合物用DCM(20mL)稀释并用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(2-12)。通过硅胶柱色谱使用30%-50%EtOAc/PE来纯化化合物,得到呈棕色半固体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(2-((((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2-12)(1.2g,1.12mmol,71%)。MS(LCMS)m/z852.68[M+H]+。
在0℃处,向化合物(2-12)(1.1g,1.29mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(1M的THF溶液,2.6mL,2.6mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将反应用水(20mL)淬灭并用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤,分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(2-13)。通过硅胶柱色谱使用70%EtOAc的PE溶液来纯化化合物,得到呈棕色半固体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2-13)(600mg,0.97mmol,75%)。MS(LCMS)m/z 614.64[M+H]+。
在0℃处,在Ar下向化合物(2-13)(2×300mg,0.49mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(70mg,0.59mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。将混合物用DCM(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(3×10mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色半固体状的半纯3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2-14)(600mg,0.95mmol)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 632.53[M+H]+。
向半纯化合物(2-14)(600mg,0.95mmol)(2×300mg,0.47mmol)在MeOH(2mL)和THF(0.1mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(328mg,2.37mmol)。将混合物用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(乙酰硫基)萘-1-基乙酸酯(4)(123mg,0.47mmol)的MeOH(2mL)溶液用Ar脱气10分钟。将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发溶剂。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(2-15)。通过硅胶柱色谱使用70%EtOAc的石油醚溶液来纯化化合物,得到呈浅棕色固体状的6-氯-7-(2-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2-15)(经两个步骤,140mg,0.19mmol,20%)。MS(LCMS)m/z730.57[M+H]+。
向TPP(71mg,0.272mmol)在甲苯(0.5mL)中的搅拌溶液中添加化合物(2-15)(100mg,0.136mmol)在甲苯(3mL)和THF(1.2mL)中的溶液。将混合物在室温处搅拌16小时。将反应用水(5mL)淬灭并用EtOAc(2×10mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到半纯化合物(2-16)。通过硅胶柱色谱使用50%EtOAc的PE溶液来纯化化合物,得到呈灰白色粘性固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(2-16)(25mg,0.035mmol,26%)。MS(LCMS)m/z 712.16[M+H]+。
通过SFC纯化来纯化化合物(70mg,2-16),得到具有93%的LCMS纯度(手性HPLC:99%)的呈灰白色固体状的2-17-峰-1(18mg)和具有61%的LCMS纯度(手性HPLC:96%)的呈灰白色固体状的(2-18-峰-2)(15mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。化合物(2-17峰-1)和化合物(2-17峰-2)的绝对立体化学是随意指定的。
(2-17-峰-1):MS(LCMS)m/z 712.16[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34-8.31(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.55-7.49(m,4H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.26(d,J=1.2Hz,1H),4.88(s,1H),4.21-4.15(m,2H),3.92-3.75(m,4H),3.75-3.60(m,9H),3.52-3.44(m,2H),3.30-3.05(m,3H),2.68-2.40(m,4H),2.25-1.95(m,3H),1.90-1.75(m,2H)。(2-18-峰-2):MS(LCMS)m/z712.16[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34-8.31(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.55-7.49(m,4H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.26(d,J=1.2Hz,1H),4.88(s,1H),4.21-4.15(m,2H),3.92-3.75(m,4H),3.75-3.60(m,9H),3.52-3.44(m,2H),3.30-3.05(m,3H),2.68-2.40(m,4H),2.25-1.95(m,3H),1.90-1.75(m,2H)。
在0℃处,向化合物(2-17-峰-1)(18mg,0.025mmol)在MeOH/THF/H2O(7:7:3,1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(5.5mg,0.126mmol)的溶液。将混合物在室温处搅拌4小时,并蒸发溶剂。使用6N HCl水溶液将水层酸化至pH 2,用10%MeOH的DCM溶液萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物用戊烷和醚研磨,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(2A)(12mg,0.017mmol,68%)。MS(LCMS)m/z 698.16[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(br s,1H),8.09(d,J=7.6Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=7.2Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.38(s,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),6.67(s,1H),4.74(s,1H),4.26(s,2H),4.16-4.02(m,3H),3.90-3.81(m,1H),3.71(s,3H),3.52(s,3H),3.48-3.40(m,2H),3.22-2.87(m,4H),2.40-2.15(m,4H),2.01-1.90(m,2H),1.80-1.68(m,2H)。
在0℃处,向化合物(2-18-峰-2)(15mg,0.021mmol)在MeOH/THF/H2O(7:7:3,1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(5.5mg,0.1mmol)的溶液。将混合物在室温处搅拌4小时,并蒸发溶剂。使用6N HCl水溶液将水层酸化至pH 2,用10%MeOH的DCM溶液萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶制备型TLC用30%EtOAc/PE运行来进一步纯化,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(2B)(6mg,0.008mmol,38%)。MS(LCMS)m/z 698.16[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.32(s,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.79(s,1H),5.01(s,1H),4.55-4.15(m,2H),4.12-4.01(m,3H),3.99-3.89(m,1H),3.73(s,3H),3.51(s,3H),3.48-3.40(m,2H),3.22-2.80(m,4H),2.40-2.15(m,4H),2.01-1.90(m,2H),1.80-1.69(m,2H)。
化合物(2A)和(2B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例3
(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-
吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
在0℃处,向5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸(3-1)(10g,65.72mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(15.64g,131.45mmol),并将混合物在回流温度处搅拌6小时。将溶剂蒸发,与MeOH共蒸馏,并在高真空下干燥,得到呈灰白色固体状的5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸甲酯(3-2)(10g,60.18mmol,92%)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 167.09[M+H]+。
在0℃处,向化合物(3-2)(10g,60.18mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加LiAlH4(2M的THF溶液,60.2mL,120.4mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将反应用冰冷的饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(4×200mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(3-3)。通过硅胶柱色谱使用20%EtOAc的PE溶液来纯化该化合物,得到呈灰白色固体状的(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(3-3)(6.5g,47.04mmol,78%)。MS(LCMS)m/z 139.09[M+H]+。
在0℃处,向化合物(3-3)(4g,28.95mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加NBS(5.18g,28.95mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液(50mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(3-4)。将该化合物用戊烷-醚(1:1)(3×20mL)研磨,得到呈浅黄色固体状的(3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(3-4)(5.0g,23.03mmol,79%)。MS(LCMS)m/z217.01[M+H]+。
在0℃处,向化合物(4-4)(2×4g,18.42mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60%的油溶液,1.1g,27.64mmol),并将混合物在室温处搅拌20分钟。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4.04g,25.79mmol)和KI(300mg,1.81mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。反应完成后,用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应。将混合物用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥并减压浓缩,得到半纯化合物(3-5)。通过硅胶柱色谱用10%-20%EtOAc:PE洗脱来纯化该化合物,得到呈浅黄色固体状的3-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(3-5)(对于两个批次,6.8g,20.16mmol,54%收率)。MS(LCMS)m/z 336.96[M+H]+。
在-78℃处,向化合物(3-5)(2×4g,11.86mmol)在THF(110mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(1.6M的己烷溶液,14.8mL,23.72mmol),并将混合物在-78℃处搅拌50分钟。在-78℃处添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.09g,16.60mmol)。将混合物温度缓慢升至室温并搅拌3小时。蒸发溶剂。将混合物用EtOAc(75mL)稀释,通过硅藻土垫过滤,蒸发滤液,得到呈浅黄色胶粘固体状的半纯2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(3-6)(对于两个批次,10g)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 385.15[M+H]+。
向半纯化合物(3-6)(16×1g,2.60mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15mL)中的搅拌溶液中添加3-(3-乙酰氧基丙基)-7-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2)(734mg,1.82mmol)和Cs2CO3(1.69g,5.2mmol)。将溶液用Ar脱气。添加二氯[1 1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(102mg,0.156mmol),并将溶液再次脱气5分钟。将混合物在100℃处加热16小时。蒸发1,4-二氧杂环己烷,并将混合物通过硅藻土垫,并用EtOAc(200mL)洗涤。用水(100mL)洗涤有机层。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯3-7。通过硅胶柱色谱使用10%MeOH的DCM溶液来纯化化合物,得到呈棕色液体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(3-((((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3-7)(3.5g,6.03mmol,16%)。MS(LCMS)m/z 580.36[M+H]+。
在0℃处,向化合物(3-7)(2×2.0g,3.45mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加TFA(3.94g,34.5mmol),并将混合物在室温处搅拌1.5小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液(25mL)淬灭,用DCM(3×25mL)萃取。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(3-8)。通过硅胶柱色谱10%MeOH的DCM溶液来纯化化合物,得到呈棕色粘性液体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(羟甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3-8)(2.3g,5.03mmol,73%)。MS(LCMS)m/z 460.29[M+H]+。
在0℃处,在Ar下向化合物(3-8)(2×750mg,1.63mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(233mg,1.96mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。将混合物用DCM(20mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(3×10mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色粘性固体状的半纯3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(氯甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3-9)(1.6g,3.34mmol)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 478.26[M+H]+。
在室温处,向半纯化合物(3-9)(2×800mg,1.67mmol)在无水MeCN(10mL)中的搅拌溶液中添加NaI(452mg,3.01mmol),并将混合物加热至80℃保持2小时。蒸发溶剂。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色粘性固体状的半纯6-氯-7-(3-(碘甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3-10)(1.8g,3.16mmol)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 570.27[M+H]+。
向半纯化合物(3-10)(2×900mg,1.58mmol)在MeOH(10mL)和THF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.09g,7.9mmol)。将溶液用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将S-((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫代乙酸酯(3)(832mg,1.90mmol)的MeOH(5mL)溶液用Ar脱气10分钟。将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂,并将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯3-11。通过硅胶柱色谱使用50%-70%EtOAc的PE溶液来纯化化合物,得到呈棕色粘性液体状的7-(2-((((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3-11)(经三个步骤,900mg,1.13mmol,35%)。MS(LCMS)m/z 796.55[M+H]+。
在0℃处,向化合物(3-11)(2×750mg,0.94mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(190mg,1.88mmol)、DMAP(5mg,催化剂)和Ac2O(116mg,1.13mmol)。将混合物在室温处搅拌2小时。然后将混合物用DCM(20mL)稀释并用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(3-12)。通过硅胶柱色谱使用30%-50%EtOAc:PE来纯化化合物,得到呈棕色粘性固体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(2-((((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3-12)(940mg,1.12mmol,59%)。MS(LCMS)m/z 838.58[M+H]+。
在0℃处,向化合物(3-12)(840mg,1mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(1M的THF溶液,2mL,2mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将反应用水(20mL)淬灭并用EtOAc(3×25mL)萃取。用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤有机层。然后将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯3-13。通过硅胶柱色谱使用70%EtOAc的PE溶液来纯化化合物,得到呈棕色粘性固体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3-13)(580mg,0.96mmol,96%)。MS(LCMS)m/z 600.38[M+H]+。
在0℃处,在Ar下向化合物(3-13)(600mg,1mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(143mg,1.2mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。将混合物用DCM(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(3×10mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色粘性固体状的半纯3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3-14)(600mg,0.97mmol)。使用该化合物但不进一步纯化。MS(LCMS)m/z 618.56[M+H]+。
向半纯化合物(3-14)(600mg,0.97mmol)在MeOH(2mL)、THF(0.1mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(402mg,2.91mmol),并将溶液用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(乙酰硫基)萘-1-基乙酸酯(4)(303mg,1.16mmol)的MeOH(2mL)溶液用Ar脱气10分钟。将该溶液滴加到先前的混合物中,并将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发溶剂。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯3-15。通过硅胶柱色谱使用70%EtOAc的PE溶液来纯化化合物,得到呈浅棕色固体状的6-氯-7-(2-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3-15)(经两个步骤,500mg,0.70mmol,69%)。MS(LCMS)m/z 716.52[M+H]+。
向TPP(257mg,0.98mmol)在甲苯(0.5mL)中的搅拌溶液中添加化合物(3-15)(350mg,0.49mmol)在甲苯(3mL)和THF(1.2mL)中的溶液。将混合物在室温处搅拌16小时。将反应用水(5mL)淬灭并用EtOAc(2×10mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到半纯3-16。通过硅胶柱色谱使用50%EtOAc的PE溶液来纯化化合物,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(3-16)(190mg,0.27mmol,55%)。通过SFC纯化化合物,得到纯异构体,如下一步所示的峰1和峰2。MS(LCMS)m/z 698.13[M+H]+。
通过SFC纯化来纯化化合物(190mg,3-16),得到具有89%的LCMS纯度(手性HPLC:99%)的呈灰白色固体状的(3-17-峰-1)(40mg)和具有95%的LCMS纯度(手性HPLC:98%)的呈灰白色固体状的(3-18-峰-2)(40mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。化合物(3-17峰-1)和化合物(3-18峰-2)的绝对立体化学是随意指定的。
(3-17-峰-1):MS(LCMS)m/z 698.13[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.30(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.76-7.48(m,4H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.25(d,J=1.2Hz,1H),4.93(s,1H),4.25-4.16(m,2H),3.95-3.75(m,6H),3.74-3.60(m,7H),3.55-3.45(m,2H),3.34-3.03(m,3H),2.80-2.59(m,5H),2.49-2.14(m,2H)。(3-18-峰-2):MS(LCMS)m/z698.13[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.30(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.76-7.48(m,4H),6.44(d,J=8.8Hz,1H),6.25(d,J=1.2Hz,1H),4.93(s,1H),4.25-4.16(m,2H),3.95-3.75(m,6H),3.74-3.60(m,7H),3.55-3.45(m,2H),3.34-3.03(m,3H),2.80-2.59(m,5H),2.49-2.14(m,2H)。
在0℃处,向化合物(3-17-峰-1)(40mg,0.06mmol)在MeOH/THF/H2O(7:7:3,1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(13mg,0.3mmol)的溶液,并将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂。使用6N HCl水溶液将水层酸化至pH 2,并用10%MeOH的DCM溶液萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯(1F)。将化合物用戊烷和醚研磨,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(3A)(33mg,0.05mmol,83%)。MS(LCMS)m/z 684.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(brs,1H),8.10(d,J=7.2Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=6.8Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.38(s,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.68(s,1H),4.78(s,1H),4.27(s,2H),4.16-4.05(m,3H),3.90-3.81(m,1H),3.71(s,3H),3.54(s,3H),3.48-3.40(m,2H),3.22-2.87(m,4H),2.70-2.55(m,4H),2.40-2.10(m,2H)。
在0℃处,向化合物(3-18-峰-2)(40mg,0.06mmol)在MeOH/THF/H2O(7:7:3,1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(13mg,0.3mmol)的溶液,并将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂。使用6N HCl水溶液将水层酸化至pH 2,并用10%MeOH的DCM溶液萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物用戊烷和醚研磨,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(3B)(36mg,0.052mmol,86%)。MS(LCMS)m/z 684.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),8.10(d,J=7.2Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=6.8Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.38(s,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.67(s,1H),4.77(s,1H),4.26(s,2H),4.18-4.05(m,3H),3.90-3.81(m,1H),3.71(s,3H),3.54(s,3H),3.48-3.40(m,2H),3.22-2.87(m,4H),2.70-2.55(m,4H),2.40-2.12(m,2H)。
化合物(3A)和(3B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例4
(Z)-16-氯-11,61-二甲基-26,27-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-
吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-
甲酸
在0℃处,向6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(4-1)(3.8g,19.3mmol,1当量)在THF(38mL)中的搅拌溶液中添加LiAlH4(2.4M的THF溶液,8.8mL,21.3mmol,1.1当量),并将反应混合物在室温处搅拌1小时。在原料消耗后,将反应混合物在0℃处用冰冷却的饱和Na2SO4溶液淬灭。通过硅藻土床过滤所得浆液。用乙酸乙酯(60mL)洗涤硅藻土床。将滤液经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到2.9g(18.8mmol,86%)半纯(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇(4-2)。粗产物无需纯化即可使用。MS(LCMS)m/z155.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.00(s,1H),4.82(s,2H),4.66(s,2H),4.16(t,J=5.2Hz,2H),4.15-4.07(m,2H)。
在0℃处,向(6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇(4-2,2.9g,18.9mmol,1当量)在DCM(29mL)中的搅拌溶液中添加NBS(3.69g,20.8mmol,1.1当量),并将混合物在室温处搅拌1小时。通过添加水(30mL)淬灭反应,用DCM(50mL)稀释。将各层分离并用盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物用PE研磨,得到呈白色固体状的(3-溴-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇(4-3,3.8g,16.3mmol,86%)。MS(LCMS)m/z=234.99[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.73(s,2H),4.67(d,J=Hz,2H),4.16-4.13(m,2H),4.11-4.08(m,2H),2.03(t,J=5.8Hz,1H)。
在0℃处,向(3-溴-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇(4-3,10g,43.1mmol,1当量)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60%的油溶液,2.06g,47.4mmol,1.1当量),并将混合物在室温处搅拌30分钟。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(7.39mL,47.4mmol,1.1当量),然后添加NaI(646mg,1.64mmol,0.1当量),并将混合物在室温处搅拌2小时。将反应用冰淬灭并用水(200mL)稀释。将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用冷水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物,得到半纯3-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(4-4,12g,33.9mmol,79%)。MS(LCMS)m/z 355.21[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.30(m,2H),6.89-6.86(m,2H),4.73(s,2H),4.54(s,2H),4.49(s,2H),4.16-4.14(m,2H),4.10-4.07(m,2H),3.80(s,3H)。
在-78℃处,向3-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(4-4,2g,5.66mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(1.6M的己烷溶液,4.6mL,7.36mmol,1.3当量),并将混合物在-78℃处搅拌50分钟。在-78℃处添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.45g,11.33mmol,2当量)。将温度缓慢升至室温,然后搅拌1小时。蒸发溶剂。将残余物用EtOAc(20mL)稀释,通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液,得到呈浅黄色固体状的2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(4-5,2.1g,粗产物)。MS(LCMS)m/z 801.30[2M+H]+。
向2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(4-5,2.1g,5.25mmol,1.0当量)在1,4-二氧戊环(22mL)和水(4.4mL)的混合物中的搅拌溶液中添加3-(3-乙酰氧基丙基)-7-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2,1.76g,4.4mmol,0.8当量)和Cs2CO3(3.57g,11mmol,2.1当量)。将溶液用Ar脱气30分钟。添加二氯[1 1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(286mg,0.44mmol,0.08当量),并将溶液再次脱气10分钟。将混合物在110℃处加热16小时。将混合物冷却至室温,并减压蒸发溶剂。将棕色残余物用EtOAc(150mL)稀释,通过硅藻土垫并用EtOAc(50mL)洗涤。减压蒸发滤液,通过硅胶柱色谱使用EtOAc和PE来纯化粗产物,得到呈棕色液体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4-6,经2个步骤,1.4g,2.34mmol,41%)。MS(LCMS)m/z 596.34[M+H]+。
在0℃处,向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4-6,950mg,1.60mmol,1.0当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.3mL,16.0mmol,10当量),并将混合物在室温处搅拌2小时。蒸发溶剂。将残余物溶解于EtOAc(30mL)中并用饱和NaHCO3(2×20mL)洗涤。收集有机层,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱使用EtOAc的PE溶液来纯化粗产物,得到呈棕色胶状物的3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(羟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4-7,430mg,0.9mmol,56%)。MS(LCMS)m/z 476.22[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),4.82(s,1H),4.68(s,1H),4.61-4.50(m,3H),4.31-4.28(m,2H),4.20-4.05(m,4H),3.93(s,3H),3.53(s,3H),3.11-3.07(m,2H),2.08(s,3H),2.01-1.97(m,2H)。
在0℃处,在Ar下向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(羟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4-7,810mg,1.705mmol,1.0当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(0.13mL,1.875mmol,1.1当量),并将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发溶剂至干,得到3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(氯甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4-8,830mg),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 494.16[M+H]+。
在室温处,向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(氯甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4-8,830mg,1.68mmol,1.0当量)在无水MeCN(50mL)中的搅拌溶液中添加NaI(290mg,1.84mmol,1.1当量),并将混合物加热至70℃持续2小时。蒸发溶剂。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈红色胶状物的半纯3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(碘甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4-9,830mg),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 586.26[M+H]+。
向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(碘甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4-9)(830mg,1.41mmol,1.0当量)在MeOH(4mL)、THF(4mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(778mg,5.64mmol,4.0当量),并将溶液用Ar脱气20分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(7,625mg,1.56mmol,1.1当量)的甲醇(4mL)溶液用Ar脱气20分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中30分钟。将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯4-10,将其通过硅胶柱色谱使用50%-70%EtOAc的PE溶液来纯化,得到呈黑色胶状物的6-氯-7-(2-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4-10,经3个步骤,430mg,0.59mmol,51%)。MS(LCMS)m/z 732.38[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.24(m,1H),7.77-7.32(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.52-7.45(m,3H),7.26-7.23(m,1H),6.57 9(s,1H),5.97(s,1H),4.62-4.52(m,2H),4.33-4.30(m,2H),3.94-3.92(m,6H),3.71(s,1H),3.70-3.65(m,6H),3.55-2.45(m,4H),3.16(t,J=7.6Hz,2H),2.00-1.90(m,2H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)。
在0℃处,向TPP(673mg,2.57mmol,4.0当量)在甲苯(4.7mL)和THF(2mL)中的搅拌溶液中添加二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(591mg,2.57mmol,4.0当量)。10分钟后,添加6-氯-7-(2-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4-10,470mg,0.642mmol,1.0当量)的THF(2.7mL)溶液,并将混合物在室温处搅拌2小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。然后用1N HCl(20mL)水溶液洗涤乙酸乙酯层。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发至干。将粗产物悬浮于MeOH(10mL)中并超声处理10分钟。滗出上清液。收集胶粘固体,得到半纯4-11。通过硅胶柱纯化粗产物以富集产物。将粗产物(120mg)与该批次混合并通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-26,27-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(4-11,260mg,0.36mmol,45%)。MS(LCMS)m/z 714.38[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.30(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.54-7.50(m,4H),7.00-6.92(m,2H),6.24(s,1H),4.91(s,1H),4.57(s,2H),4.24-4.20(m,2H),4.15-4.10(m,2H),3.90-3.85(m,4H),3.80-3.70(m,9H),3.51-3.45(m,2H),3.35-3.30(m,2H),3.05(d,J=14.0Hz,1H),2.50-2.40(m,1H),2.30-2.20(m 1H)。
通过SFC纯化来纯化(Z)-16-氯-11,61-二甲基-26,27-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(4-11,340mg),得到具有89.5%的LCMS纯度(手性HPLC:99.95%)的呈浅黄色固体状的4-11-峰-1(121mg)和具有86.5%的LCMS纯度(手性HPLC:98.68%)的呈灰白色固体状的4-11-峰-2(122mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
4-11-峰-1:MS(LCMS)m/z 714.41[M+H]+。手性SFC:99.95%,RT=18.21min(色谱柱:Chiralpak IG(4.6*250mm),5μm;溶剂A:正己烷;溶剂B:乙醇等度(A:B):50:50;流速:1mL/min)。
4-11-峰-2:MS(LCMS)m/z 714.45[M+H]+。手性SFC:99.95%,RT=18.21min(色谱柱:Chiralpak IG(4.6*250mm),5μm;溶剂A:正己烷;溶剂B:乙醇等度(A:B):50:50;流速:1mL/min)。
在0℃处,向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-26,27-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(4-11-峰-1,68mg,0.09mmol)在THF:H2O(1:1;1.4mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(80mg,1.90mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂,并使用2NHCl水溶液将水层酸化至pH 2。滤出固体并用水(5mL)洗涤。收集半固体,并通过制备型TLC在5%MeOH:DCM中纯化,得到呈白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-26,27-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(4A,21mg,31%,0.051mmol)。MS(LCMS)m/z700.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.78-7.69(m,2H),7.50-7.37(m,2H),7.35(s,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),6.73(s,1H),4.92(br s,1H),4.52-4.43(m,3H),4.25-4.06(m,6H),3.95-3.90(m,1H),3.72(s,3H),3.60-3.50(m,5H),3.35-3.30(m,2H),3.11(d,J=14.0Hz,1H),2.96-2.92(m,2H),2.35-2.20(m,2H),LCMS purity:96.31%;HPLC:99.09%;手性纯度:99.98%。
在0℃处,向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-26,27-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(4-11-峰-2,66mg,0.09mmol)在THF:H2O(1:1;1.4mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(80mg,1.90mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂,并使用2NHCl水溶液将水层酸化至pH 2。滤出固体并用水(5mL)洗涤。收集半固体,并通过制备型TLC在5%MeOH:DCM中纯化,得到呈白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-26,27-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(4B,44mg,68%,0.063mmol)。MS(LCMS)m/z700.31[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.72-7.68(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.34(s,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.75(s,1H),4.96(br s,1H),4.51-4.40(m,3H),4.22-4.06(m,6H),3.95-3.90(m,1H),3.72(s,3H),3.60-3.50(m,5H),3.35-3.30(m,2H),3.15-3.10(m,1H),3.00-2.97(m,2H),2.35-2.20(m,2H)。LCMS纯度:99.06%;HPLC:98.23%;手性纯度:99.09%。
化合物(4A)和(4B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例5
(Z)-16-氯-11,61-二甲基-11H,24H,26H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并
[1,5-c]噻唑杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
在0℃处,向4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-2-甲酸乙酯(5-1)(12.5g,63.1mmol,1当量)在THF(250mL)中的搅拌溶液中添加LiAlH4(2.4M的THF溶液,26mL,63.1mmol,1当量),并将混合物在室温处搅拌1小时。在原料消耗后,将反应在0℃处用冰冷却的饱和Na2SO4溶液淬灭。将所得浆液通过硅藻土床过滤,用10%MeOH的DCM溶液(3×100mL)洗涤硅藻土床。将滤液经Na2SO4干燥,过滤并蒸发至干。将粗产物用PE研磨,得到呈灰白色固体状的半纯(4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-2-基)甲醇(5-2,9g,57.6mmol,91%),其无需纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 157.01[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.04(s,1H),5.15(t,J=1.8Hz,2H),4.64(s,2H),4.08(s,2H),2.20(br s,1H)。
在0℃处,向(4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-2-基)甲醇(5-2)(24.5g,157mmol,1当量)在DCM(250mL)中的搅拌溶液中添加NBS(30.76g,172.8mmol,1.1当量)并在室温处搅拌1小时。将溶剂蒸发至干,并将残余物在水(500mL)与乙酸乙酯(1.5L)之间分配。分离各层,并用EtOAc(2×300mL)进一步萃取水层。用盐水(1×200mL)洗涤合并的有机层。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯5-3,将其用PE研磨,得到呈浅黄色固体状的(3-溴-4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-2-基)甲醇(5-3,27g,115.9mmol,73%)。MS(LCMS)m/z 234.97[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.20(s,2H),4.64(s,2H),4.03-4.02(m,2H),1.85(br s,1H)。
在0℃处,向(3-溴-4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-2-基)甲醇(17.5g,74.46mmol,1当量)在DMF(175mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60%的油溶液,3.28g,81.91mmol,1.1当量),并将混合物在室温处搅拌20分钟。然后添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(11mL,81.91mmol,1.1当量),接着添加KI(1.23g,7.45mmol,0.1当量)。将混合物在室温处搅拌1小时。将反应用冰淬灭并用水(200mL)稀释。滤出沉淀并用水(3×20mL)洗涤。收集固体并减压干燥,得到半纯5-4。通过硅胶柱色谱纯化粗产物,得到呈白色固体状的3-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑(5-4,12g,33.8mmol,45%)。MS(LCMS)m/z 357.10[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.29(m,2H),6.89-6.86(m,2H),5.21(s,2H),4.53(s,2H),4.46(s,2H),4.20(t,J=1.8Hz,2H),3.80(s,3H)。
将3-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑(3.5g,9.85mmol)和双(新戊基乙醇酸根)二硼烷(10.05g,39.43mmol,4.0当量)在1,4-二氧杂环己烷(70mL)中的溶液脱气20分钟。向该混合物中添加KOAc(3.8g,39.43mmol,4.0当量)和Pd(dppf)Cl2 DCM络合物(803mg,0.985mmol,0.1mmol)。将混合物再次脱气10分钟,然后加热至125℃保持4小时。将混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液浓缩至干。将粗产物在2N HCl(50mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配。收集乙酸乙酯层,经硫酸钠干燥,过滤并蒸发至干。通过硅胶柱色谱纯化粗产物,得到呈浅黄色液体状的半纯产物5-5(9.5g)。MS(LCMS)m/z 320.75[M+H]+。
向(2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-3-基)硼酸(9g,28.13mmol,1.0当量)在1,4-二氧杂环己烷(180mL)的混合物中的搅拌溶液中添加3-(3-乙酰氧基丙基)-7-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2)(7.89g,19.68mmol,0.7当量)和Cs2CO3(18.27g,56.25mmol,2.0当量)。将溶液用Ar脱气20分钟。向该混合物中添加二氯[11'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)。添加DCM络合物(1.57g,2.79mmol,0.08当量),并将混合物再次脱气10分钟。将混合物在85℃处加热2小时。将混合物冷却至室温。将混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。收集滤液,蒸发至干。将粗产物在EtOAc(200mL)与水(100mL)之间分配。分离各层,并用EtOAc(2×100mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发至干。通过硅胶柱色谱使用EtOAc和PE来纯化粗产物,得到呈棕色液体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5-6,4g,6.7mmol)。MS(LCMS)m/z598.25[M+H]+。
在0℃处,向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4g,6.7mmol,1.0当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(4mL,1体积),并将混合物在室温处搅拌2小时。蒸发溶剂,并将残余物溶解于EtOAc(100mL)中,并用饱和NaHCO3(2×20mL)洗涤。收集有机层,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱使用EtOAc的PE溶液来纯化粗产物,得到呈棕色胶状体的3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(羟甲基)-4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5-7,经3个步骤,1g,2.1mmol,32%)。MS(LCMS)m/z 478.33[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),5.15(s,1H),4.65(s,1H),4.55-4.45(m,2H),4.15-4.10(m,3H),4.08-3.95(s,1H),3.92(s,3H),3.87-3.80(m,1H),3.58(s,3H),3.10-3.05(m,2H),2.08(s,3H)。
在0℃处,在Ar下向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(羟甲基)-4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(700mg,1.46mmol,1.0当量)在DCM(7mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(261mg,2.20mmol,1.5当量),并将混合物在室温处搅拌2小时。将溶剂蒸发至干。将残余物在EtOAc(30mL)与饱和NaHCO3(20mL)之间分配。分离各层,并用EtOAc(2×30mL)进一步萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到粗产物5-8(700mg),其无需纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 496.13[M+H]+。
在室温处,向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(氯甲基)-4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5-8)(700mg,1.41mmol,1.0当量)在无水MeCN(7mL)中的搅拌溶液中添加NaI(412mg,2.82mmol,2.0当量),并将混合物加热至85℃保持3小时。蒸发溶剂,并将混合物用并冷的水(10mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈深黄色液体状的半纯3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(碘甲基)-4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5-9,720mg),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 588.20[M+H]+。
向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(碘甲基)-4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5-9)(720mg,1.22mmol,1.0当量)在MeOH(3.2mL)、THF(7.2mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(673mg,4.88mmol,4.0当量)并用Ar脱气20分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(7)(489mg,1.22mmol,1.1当量)的甲醇(4mL)溶液用Ar脱气20分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中30分钟。将混合物在室温处搅拌3小时。蒸发溶剂,并将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯5-10,将其通过硅胶柱色谱使用50%-70%EtOAc的PE溶液来纯化,得到呈浅黄色固体状的6-氯-7-(2-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-3-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5-10,经3个步骤,350mg,0.48mmol,34%)。MS(LCMS)m/z 734.49[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(br s,1H),8.26-8.20(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.52-7.45(m,3H),7.26-7.20(m,2H),6.54(s,1H),5.97(s,1H),5.35-5.30(m,1H),4.15-4.10(m,1H),4.00-3.90(m,6H),3.80-3.45(m,12H),3.20-3.10(m,2H),2.00-1.90(m,2H),
在0℃处,向TPP(482mg,1.84mmol,3.0当量)在甲苯(4.5mL)和THF(2mL)中的搅拌溶液中添加二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(424mg,1.84mmol,3.0当量)。10分钟后,添加6-氯-7-(2-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4H,6H-吡唑并[1,5-c]噻唑-3-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(450mg,0.614mmol,1.0当量)的THF(2.5mL)溶液。将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂,并将残余物悬浮于冰冷的水(10mL)中。滤出固体并用水(5mL)洗涤。通过硅胶柱进一步纯化该固体,得到呈白色固体状的半纯(Z)-16-氯-11,61-二甲基-11H,24H,26H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-c]噻唑杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(5-11,400mg),然后将其通过制备型HPLC纯化,得到呈白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-11H,24H,26H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-c]噻唑杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(5-11,260mg,0.36mmol,45%)。MS(LCMS)m/z 716.28[M+H]+。HPLC 99.8%。
通过SFC纯化来纯化(Z)-16-氯-11,61-二甲基-11H,24H,26H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-c]噻唑杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(340mg),得到具有99.26%的LCMS纯度(手性HPLC:99.66%)的呈浅黄色固体状的5-11-峰-1(150mg)和具有97.94%的LCMS纯度(手性HPLC:99.89%)的呈灰白色固体状的5-11-峰-2(115mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
5-11-峰-1:MS(LCMS)m/z 716.28[M+H]+。手性SFC:99.26%,RT=13.922min(色谱柱:Chiralpak IG(4.6*250mm),5μm;溶剂A:正己烷;溶剂B:乙醇等度(A:B):50:50;流速:1mL/min)。
5-11-峰-2:MS(LCMS)m/z 716.36[M+H]+。手性SFC:99.89%,RT=19.805min(色谱柱:Chiralpak IG(4.6*250mm),5μm;溶剂A:正己烷;溶剂B:乙醇等度(A:B):50:50;流速:1mL/min)。
在0℃处,向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-11H,24H,26H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-c]噻唑杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(5-11-峰-1)(120mg,0.17mmol,1.0当量)在THF:H2O(1:1;1.4mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(78mg,3.4mmol,20当量)并在80℃处搅拌1小时。蒸发溶剂,并使用2N HCl水溶液将水层酸化至pH 2。滤出固体并用水(5mL)洗涤。收集固体并真空干燥,得到呈白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-11H,24H,26H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-c]噻唑杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(5A,100mg,84%,0.14mmol)。MS(LCMS)m/z702.22[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J=7.6Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=7.2Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.39(s,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.49(s,1H),5.35-5.25(m,2H),4.80(s,1H),4.26(s,2H),4.10-4.02(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.90-3.80(2H),3.70(s,3H),3.57(s,3H),3.50-3.40(m,2H),3.25-3.20(m,2H),3.15-3.05(m,2H),2.90(d,J=14Hz,1H),2.40-2.30(m 1H),2.30-2.15(m,1H)。LCMS纯度:99.27%;HPLC:98.77%;手性纯度:99.35%。
在0℃处,向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-11H,24H,26H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-c]噻唑杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(5-11-峰-2)(95mg,0.13mmol)在THF:H2O(1:1;1.4mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(63mg,2.65mmol)并在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂,并使用2N HCl水溶液将水层酸化至pH 2。滤出固体并用水(5mL)洗涤。收集固体,得到呈白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-11H,24H,26H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-c]噻唑杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(5B,80mg,86%,0.11mmol)。MS(LCMS)m/z 702.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J=7.6Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.37(s,1H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),6.69(s,1H),5.31-5.25(m,2H),4.88(s,1H),4.36-4.26(s,1H),4.25-4.20(m,1H),4.10-4.02(m,1H),4.00-3.80(m,3H),3.71(s,3H),3.55(s,3H),3.50-3.40(m,2H),3.25-3.20(m,2H),3.10-2.90(m,3H),2.40-2.20(m 2H);LCMS纯度:98.44%。HPLC:98.82%;手性纯度:99.96%。
化合物(5A)和(5B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例6
(Z)-16-氯-11,25,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-
2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
向1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(5)(7g,14.64mmol)在1,4-二氧杂环己烷:水(56mL,14mL)中的脱气溶液中添加7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(6-1)(5.460g,14.64mmol)和Cs2CO3(9.516g,29.28mmol)。将溶液用Ar脱气20分钟。添加二氯[1 1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(571mg,0.878mmol),并将溶液再次脱气10分钟。将混合物在100℃处加热2小时。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化并使用30%EtOAc的PE溶液洗脱产物,得到呈棕色粘稠液体状的6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(6-2,7.5g,11.62mmol,79%)。MS(ESI)m/z 646.34[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.26-7.23(m,2H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),7.01-6.98(m,2H),6.90-6.86(m 2H),6.76-6.73(m,2H),5.41-5.25(m,2H),4.44-4.36(m,3H),4.18(d,J=11.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.44-3.38(m,2H),2.72(t,J=7.8Hz,2H),2.02(s,3H)。
向6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(7.5g,11.62mmol)在无水DMF(75mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(4.534g,13.953mmol)和MeI(1.448mL,23.255mmol)。将混合物在室温处搅拌2.5小时。将反应用水(250mL)淬灭并用EtOAc(3×500mL)萃取。将有机层分离,经无水Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈黄色液体状的6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(6-3,7.5g,11.3mmol,97%),其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z 660.61[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.88-6.80(m,4H),6.69-6.64(m,2H),5.40-5.28(m,2H),4.40-4.30(m,3H),4.21(d,J=11.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),3.67(s,3H),3.55(br s,1H),3.48(s,3H),3.40-3.30(m,2H),2.66(t,J=7.8Hz,2H),1.95(s,2H)。
在0℃处,向6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(8.5g,12.898mmol)在DCM(130mL)中的搅拌溶液中添加TFA(7mL,90.28mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将混合物用DCM(200mL)稀释,用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。将有机层分离,经无水Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(8.4g)。将该半纯化合物溶解于MeOH(78mL)中并在室温处添加K2CO3(3.39g,24.566mmol),并将混合物搅拌2小时。将混合物用CH2Cl2(200mL)稀释,用水(2×100mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到粗化合物,将该粗化合物通过硅胶柱色谱纯化并以30%EtOAc的PE溶液洗脱,得到呈黄色液体状的6-氯-7-(3-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(6-4,4.0g,7.42mmol,57%)。MS(ESI)m/z 540.26[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.88-6.85(m,2H),5.38(m,2H),4.52-4.48(m,2H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),3.67(s,3H),3.51(s,3H),3.35-3.30(m,2H),2.65(t,J=7.8Hz,2H),1.95(s,3H),1.86(br s,1H)。
在0℃处,在Ar下向6-氯-7-(3-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4g,7.42mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(0.645mL,8.90mmol),并将混合物在室温处搅拌30分钟。将混合物用DCM(100mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(2×50mL)洗涤。将有机层分离,经无水Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈浅黄色液体状的半纯6-氯-7-(3-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(6-5,4.1g,7.36mmol,LCMS;97%),其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z 558.26[M+1]+。
在室温处,向半纯6-氯-7-(3-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4.1g,7.36mmol)在无水MeCN(90mL)中的搅拌溶液中添加NaI(1.985g,13.24mmol),并将混合物在80℃处加热2.5小时。蒸发溶剂,并将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(2×200mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈浅黄色液体状的半纯6-氯-7-(3-(碘甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(6-6,4,3g,6.625mmol,90%;LCMS:93%),其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z 650.34[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.89-6.85(m,2H),5.36-5.24(m,2H),4.29(d,J=10.0Hz,1H),4.22(d,J=10.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),3.67(s,3H),3.49(s,3H),3.37-3.32(m,2H),2.68-2.64(m,2H),1.93(s,3H)。
向半纯6-氯-7-(3-(碘甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4g,6.163mmol)在脱气MeOH(40mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(2.03g,14.718mmol),并用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(7)(2.465g,6.163mmol)的甲醇(40mL)溶液用Ar脱气10分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌16小时。将混合物用CH2Cl2(300mL)稀释并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将分离的有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱使用50%EtOAc的PE溶液纯化,得到呈灰白色固体状的6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(6-7,经三个步骤,5g,5.97mmol,80%)。MS(ESI)m/z 838.50[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(br s,1H),8.03(d,J=10.0Hz,1H),7.71(t,J=10.8Hz,2H),7.46-7.34(m,2H),7.32-7.24(m,2H),7.12-7.06(m,2H),6.94-6.86(m,2H),6.78(br s,1H),5.90(s,1H),5.29(s,2H),4.27(s,2H),3.84(s,3H),3.80-3.70(m,7H),3.68(s,3H),3.53(s,3H),3.40-3.35(m,3H,与溶剂残余峰合并)3.28-3.22(m,2H),2.60-2.50(m,2H),1.90(s,3H)。
在0℃处,向6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5.4g,6.451mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加BH3·THF(1M的THF溶液)(32.2mL,32.25mmol),并将混合物在75℃处加热16小时。将混合物冷却至0℃。用MeOH(5mL)和4N HCl(10mL)淬灭反应。将混合物搅拌30分钟,然后用CH2Cl2(2×500mL)萃取。将有机层用NaHCO3水溶液洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱使用65%EtOAc的PE溶液纯化,得到呈灰白色固体状的6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(6-8,2.4g,2.966mmol,46%)。MS(ESI)m/z 810.49[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(br s,1H),8.18-8.15(m,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.26-7.24(m,2H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.83-6.79(m,2H),6.54(s,1H),5.91(s,1H),5.40-5.27(m,2H),3.95-3.90(m,5H),3.77(s,3H),3.67-3.65(m,2H),3.62(s,1H),3.55-3.40(m,9H),3.20-3.13(m,2H),2.00-1.93(m,5H)。
向6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3×800mg,0.988mmol)在甲苯(10mL)和THF(1mL)中的搅拌溶液中添加TPP(1.294g,4.94mmol)和二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(1.130g,4.94mmol)。将混合物在室温处搅拌2小时。将反应用水(50mL)淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到半纯6-9,将其用MeOH(10mL)研磨,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-21-(4-甲氧基苄基)-11,25,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(6-9,600mg,0.758mmol,25%)。MS(ESI)m/z 792.46[M+1]+。
在压力管中,在室温处,向(Z)-16-氯-21-(4-甲氧基苄基)-11,25,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(600mg,0.758mmol)在TFA(10mL)中的搅拌溶液中添加苯甲醚(0.49g,4.548mmol),并将混合物在100℃处搅拌40小时。将混合物减压浓缩,并将获得的粗化合物用MeOH(3mL)研磨,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,25,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(6-10,360mg,0.536mmol,70%)。MS(ESI)m/z 672.30[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(br s,1H),8.14-8.08(m,1H),7.94-7.84(m,1H),7.76-7.65(m,1H),7.53-7.44(m,2H),7.40(s,1H),7.20-7.10(m,1H),6.64(br s,1H),4.78(s,1H)4.30-4.20(m,2H),4.15-4.05(m,2H),3.84(s,3H),3.83-3.73(m,1H),3.68(s,3H),3.50-3.35(m,4H),3.20-3.00(m,4H),2.40-2.30(m,1H),2.28-2.20(m,1H),1.98(br s,3H)。
通过SFC纯化(Z)-16-氯-11,25,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(6-10,360mg),得到具有94%的LCMS纯度(手性HPLC:99.87%)的呈灰白色固体状的6-10-峰-1(120mg)和具有98%的LCMS纯度(手性HPLC:99.31%)的呈灰白色固体状的6-10-峰-2(117mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
6-10-峰-1:MS(ESI)m/z 672.30[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(br s,1H),8.14-8.08(m,1H),7.92-7.85(m,1H),7.76-7.65(m,1H),7.52-7.45(m,2H),7.40(s,1H),7.20-7.10(m,1H),6.64(br s,1H),4.78(s,1H),4.30-4.20(m,2H),4.15-4.05(m,2H),3.85-3.73(m,4H),3.68(s,3H),3.50-3.35(m,5H),3.20-3.00(m,3H),2.40-2.30(m,1H),2.28-2.20(m,1H),1.95(br s,3H)。LCMS纯度:93.97%;手性HPLC:99.87%。
6-10-峰-2:MS(ESI)m/z 672.30[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(br s,1H),8.14-8.08(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.76-7.65(m,1H),7.52-7.45(m,2H),7.40(s,1H),7.20-7.10(m,1H),6.62(br s,1H),4.78(s,1H),4.30-4.20(m,2H),4.15-4.05(m,2H),3.85-3.73(m,4H),3.68(s,3H),3.50-3.35(m,5H),3.20-3.00(m,3H),2.43-2.30(m,1H),2.28-2.20(m,1H),1.95(br s,3H)。LCMS纯度:98.16%;手性HPLC:99.31%。
在0℃处,向(Z)-16-氯-11,25,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(6-10峰-1)(120mg,0.178mmol)在THF:H2O(1:1,8mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(149mg,3.56mmol),并将混合物在室温处搅拌20小时。将混合物减压浓缩,并使用2N HCl水溶液(5mL)将残余物酸化至pH 2。将混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到粗5A,将其通过制备型TLC使用7%MeOH的DCM溶液洗脱来纯化,得到5A。将化合物5A溶解于ACN(1mL)、水(1mL)中,冷冻,然后冻干,得到呈白色固体状的(Z)-16-氯-11,25,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(5A,50mg,0.076mmol,43%)。MS(ESI)m/z 658.26[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(br s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.77-7.70(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.36(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.70(s,1H),4.87(s,1H),4.40-4.30(m,1H),4.25-4.20(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.71(s,3H),3.52-3.45(m,6H),3.20-3.10(m,4H),3.05-2.95(m,1H),2.92(d,J=14.0Hz,1H),2.35-2.20(m,2H),1.94(s,3H);LCMS纯度:99.48%。HPLC纯度:99.49%,手性HPLC:99.22%。
在0℃处,向(Z)-16-氯-11,25,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(6-10峰-2)(117mg,0.174mmol)在THF:H2O(1:1,8mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(146mg,3.48mmol),并将混合物在室温处搅拌20小时。将混合物减压浓缩,并使用2N HCl水溶液(5mL)将残余物酸化至pH 2。将混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到粗5B,将其通过制备型TLC以7%MeOH的DCM溶液洗脱来纯化,得到5B。将化合物5B溶解于ACN(1mL)、水(1mL)中,冷冻,然后冻干,得到呈白色固体状的(Z)-16-氯-11,25,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(5B,42mg,0.063mmol,36%)。MS(ESI)m/z658.26[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(br s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.77-7.70(m,2H),7.52-7.43(m,2H),7.36(s,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.70(s,1H),4.89(s,1H),4.40-4.30(m,1H),4.25-4.20(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.71(s,3H),3.52-3.45(m,6H),3.20-3.10(m,4H),3.05-2.95(m,1H),2.92(d,J=14.0Hz,1H),2.35-2.20(m,2H),1.94(s,3H);LCMS纯度:98.31%。HPLC纯度:98.50%,手性HPLC:99.04%。
化合物(6A)和(6B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例7
(Z)-16-氟-61-异丙基-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-
吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
向1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(5)(7g,14.64mmol)在1,4-二氧杂环己烷:水(56mL,14mL)中的脱气溶液中添加7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14)(5.460g,14.64mmol)和Cs2CO3(9.516g,29.28mmol)。将溶液用Ar脱气20分钟。添加二氯[1 1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(571mg,0.878mmol),并将混合物再次脱气10分钟。将混合物在100℃处加热2小时。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到粗产物,将该粗产物通过硅胶柱色谱使用30%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈棕色粘稠液体状的6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(7-1,7.5g,11.62mmol,79%)。MS(ESI)m/z 646.34[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.2(s,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=3.2Hz,2H),6.86(d,J=5.2Hz,2H),6.76(d,J=4.8Hz,2H),5.38(d,J=15.6Hz,1H),5.31-5.27(m,1H),4.43-4.35(m,3H),4.18(d,J=11.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.44-3.38(m,2H),2.71(t,J=7.8Hz,2H),2.02(s,3H)。
向6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4.5g,7.142mmol)在无水DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(3.48g,10.71mmol)和MeI(0.88mL,14.28mmol),并将混合物在室温处搅拌2.5小时。将反应用水(150mL)淬灭并用EtOAc(3×500mL)萃取。将有机层分离,经无水Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈黄色液体状的6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(7-2,4.5g,6.99mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z 644.46[M+1]+。
在0℃处,向6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3.6g,5.592mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加TFA(4.1mL,54.372mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将混合物用DCM(200mL)稀释,并用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。将有机层分离,经无水Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯(4.5g)。将半纯(4.5g)溶解于MeOH(25mL)中,并在室温处添加TEA(5mL),并将混合物搅拌2小时。将混合物用CH2Cl2(200mL)稀释,用水(2×100mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到粗产物,将该粗产物通过硅胶柱色谱以30%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈黄色液体状的6-氟-7-(3-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(7-3,2.5g,mmol,57%)。MS(ESI)m/z 540.26[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(dd,J=8.8Hz,5.2Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.98(t,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),5.34(d,J=15.6Hz,1H),5.26(d,J=15.6Hz,1H),4.53(d,J=5.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.67(s,3H),3.53(s,3H),3.33(t,J=8Hz,2H),2.65(t,J=7.8Hz,2H),2.08(t,J=6Hz,1H),1.95(s,3H)。
在0℃处,在Ar下向6-氟-7-(3-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2.5g,4.7750mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(0.4mL,5.730mmol),并将混合物在室温处搅拌30分钟。将混合物用DCM(300mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤。将有机层分离,经无水Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈浅黄色液体状的半纯7-(3-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(7-4,2.6g,4.797mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z 542.1[M+1]+。
在室温处,向半纯7-(3-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2.6g,4.797mmol)在无水MeCN(50mL)中的搅拌溶液中添加NaI(1.4g,9.594mmol),并将混合物在80℃处加热2.5小时。蒸发溶剂,将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(2×250mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈浅黄色液体状的半纯6-氟-7-(3-(碘甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(7-5,3.0g,4.735mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z 634.28[M+1]+。
向半纯6-氟-7-(3-(碘甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3g,4.739mmol)在脱气MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(719mg,5.212mmol),并用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(9)(2.02g,4.739mmol)的甲醇(30mL)溶液用Ar脱气10分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱使用100%EtOAc的PE溶液纯化,得到呈灰白色固体状的6-氟-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(7-6,经三个步骤,2.2g,2.588mmol,40%)。MS(ESI)m/z 850.56[M+1]+。
在0℃处,向6-氟-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2g,2.355mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加BH3·THF(1M的THF溶液)(12.9mL,12.9mmol),并将混合物在75℃处加热16小时。将混合物冷却至0℃,并用MeOH(5mL)和4N HCl(10mL)淬灭反应。将混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将有机层用NaHCO3水溶液洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱使用70%EtOAc的PE溶液纯化,得到呈灰白色固体状的6-氟-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(7-7,1.2g,1.459mmol,52%)。MS(ESI)m/z 822.59[M+1]+。
向TPP(701mg,2.679mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加二甲酸二叔丁酯二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(616mg,2.679mmol)、6-氟-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.1g,1.339mmol)在THF(10mL)中的溶液。将混合物在90℃处搅拌2小时。将反应用水(50mL)淬灭,用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,将其通过硅胶柱(100-200)使用100%EtOAc纯化,得到半纯7-8,将其通过标准制备型HPLC纯化,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氟-61-异丙基-21-(4-甲氧基苄基)-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(7-8,580mg,0.721mmol,54%)。MS(LCMS)m/z 804.51[M+H。
在压力管中,在室温处,向(Z)-16-氟-61-异丙基-21-(4-甲氧基苄基)-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(580mg,0.7213mmol)在TFA(10mL)中的搅拌溶液中添加苯甲醚(468mg,4.328mmol),并将混合物在120℃处搅拌40小时。将混合物减压浓缩,获得粗产物。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释,用NaHCO3水溶液洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱使用40%EtOAc的PE溶液纯化,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氟-61-异丙基-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(7-9,280mg,0.409mmol,56%)。MS(ESI)m/z 684.45[M+1]+。
通过SFC纯化来纯化(Z)-16-氟-61-异丙基-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(7-9,280mg),得到具有97.7%的LCMS纯度(手性HPLC:99.98%)的呈灰白色固体状的7-9-峰-1(90mg)和具有94%的LCMS纯度(手性HPLC:99.78%)的呈灰白色固体状的7-9-峰-2(95mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
7-9-峰-1:MS(LCMS)m/z 684.56[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(br s,1H),8.15(brs,1H),7.67-7.58(m,2H),7.47-7.45(m,2H),7.29(brs,1H),6.71(t,J=8.8Hz,1H),6.36(s,1H),4.88(s,1H),4.50-4.45(m,1H),3.91-3.81(m,7H),3.61-3.49(m,5H),3.22-3.14(m,4H),2.45-2.33(m,2H),2.17(s,3H),1.49(d,J=6.4Hz,3H),1.41(d,J=6.8Hz,3H)。
7-9-峰-2:MS(LCMS)m/z 684.56[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(br s,1H),8.15(brs,1H),7.67-7.58(m,2H),7.47-7.45(m,2H),7.29(brs,1H),6.71(t,J=8.8Hz,1H),6.36(s,1H),4.88(s,1H),4.50-4.45(m,1H),3.91-3.81(m,7H),3.61-3.49(m,5H),3.22-3.14(m,4H),2.45-2.33(m,2H),2.17(s,3H),1.49(d,J=6.4Hz,3H),1.41(d,J=6.8Hz,3H)。
在室温处,向(Z)-16-氟-61-异丙基-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(7-9-峰-1,90mg,0.131mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1,1mL)中的氮气脱气溶液中添加LiOH·H2O(83mg,01.976mmol),并将混合物在70℃处搅拌3小时。蒸发溶剂,并将混合物用水(1mL)稀释,使用1N HCl水溶液酸化至pH 2。过滤混合物,并获得呈灰白色固体状的(Z)-16-氟-61-异丙基-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(7-9-峰-1,81mg,0.122mmol,81%)。MS(LCMS)m/z670.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(brs,1H),8.08(d,J=7.2Hz,1H),7.92(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.33(s,1H),6.89(t,J=8.8Hz,1H),6.72(s,1H),4.74(s,1H),4.62-4.59(m,1H),4.28(brs,2H),4.18-4.14(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.52(s,3H),3.22-2.99(m,6H),2.49-2.23(m,2H),1.97(s,3H),1.32(q,J=6.4Hz,6H)。
在室温处,向(Z)-16-氟-61-异丙基-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(7-9-峰-2,95mg,0.138mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1,1mL)中的氮气脱气溶液中添加LiOH·H2O(86mg,2.07mmol),并将混合物在70℃处搅拌3小时。蒸发溶剂,并将混合物用水(1mL)稀释,使用1N HCl水溶液酸化至pH 2。过滤混合物,并获得呈灰白色固体状的(Z)-16-氟-61-异丙基-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(7-9-峰-2,81mg,0.122mmol,92%)。MS(LCMS)m/z670.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(brs,1H),8.08(d,J=7.2Hz,1H),7.92(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.33(s,1H),6.89(t,J=8.8Hz,1H),6.72(s,1H),4.74(s,1H),4.62-4.59(m,1H),4.28(brs,2H),4.18-4.14(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.52(s,3H),3.22-2.99(m,6H),2.49-2.23(m,2H),1.97(s,3H),1.31(q,J=6.4Hz,6H)。
化合物(7A)和(7B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例8
(Z)-16-氯-61-异丙基-21-(4-甲氧基苄基)-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-
4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
通过SFC纯化来纯化得自实施例7的外消旋(Z)-16-氯-61-异丙基-21-(4-甲氧基苄基)-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(7-8,55mg),得到具有92%的LCMS纯度(手性HPLC:99.9%)的呈灰白色固体状的8-1-峰-1(21mg)和具有99%的LCMS纯度(手性HPLC:99.7%)的呈灰白色固体状的8-1-峰-2(21mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
8-1-峰-1:MS(ESI)m/z 820.46[M+1]+。LCMS纯度:92.87%;手性纯度:99.97%。
8-1-峰-2:MS(ESI)m/z 820.46[M+1]+。LCMS纯度:99.84%;手性纯度:99.72%。
在室温处,向(Z)-16-氯-61-异丙基-21-(4-甲氧基苄基)-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(8-1-峰-1,21mg,0.0256mmol)在脱气MeOH:THF:H2O(1:1:1,3mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(16mg,0.384mmol),并将混合物在60℃处加热1小时。将混合物减压浓缩,并使用0.5N HCl水溶液将残余物酸化至pH-3。将形成的固体过滤,并用水和戊烷洗涤,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-61-异丙基-21-(4-甲氧基苄基)-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(8A,13mg,0.016mmol,65%)。MS(ESI)m/z 806.54[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.5(br s,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.33(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),6.77(s,1H),5.26(s,2H),4.73(s,1H),4.65-4.55(m,1H),4.30(s,2H),4.20-4.15(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.73(s,3H),3.50-3.33(m,5H),3.25-3.18(m,2H),3.10-2.90(m,2H),2.40-2.30(m,1H),2.30-2.15(m,2H),1.89(s,3H),1.40-1.30(m,6H)。LCMS纯度:99.00%,手性纯度:98.78%。
在室温处,向(Z)-16-氯-61-异丙基-21-(4-甲氧基苄基)-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(8-1-峰-2,21mg,0.0256mmol)在脱气MeOH:THF:H2O(1:1:1,3mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(16mg,0.384mmol),并将混合物在60℃处加热1小时。将混合物减压浓缩,并使用0.5N HCl水溶液将残余物酸化至pH-3。将形成的固体过滤,并用水和戊烷洗涤,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-61-异丙基-21-(4-甲氧基苄基)-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(8B,14mg,0.017mmol,70%)。MS(ESI)m/z 806.58[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(br s,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.33(s,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),6.77(s,1H),5.26(s,2H),4.71(s,1H),4.65-4.55(m,1H),4.30(s,2H),4.20-4.15(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.73(s,3H),3.50-3.40(m,5H),3.25-3.18(m,2H),3.10-2.90(m,2H),2.40-2.30(m,1H),2.30-2.15(m,2H),1.89(s,3H),1.40-1.30(m,6H)。LCMS纯度:98.70%,手性纯度:98.24%。
化合物(8A)和(8B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例9
(Z)-16-氯-61-异丙基-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-
吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
向1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(7g,14.64mmol)在1,4-二氧杂环己烷:水(56mL:14mL)中的脱气溶液中添加7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5.460g,14.64mmol)和Cs2CO3(9.516g,29.28mmol)。将溶液用Ar脱气20分钟。添加二氯[1 1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(571mg,0.878mmol),并将混合物再次脱气10分钟。将混合物在100℃处加热2小时。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到化合物,将该化合物通过硅胶柱色谱使用30%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈棕色粘稠液体状的6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(9-1,经2个步骤,7.5g,11.62mmol,79%)。MS(ESI)m/z 646.34[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.26-7.23(m,2H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),7.01-6.98(m,2H),6.90-6.86(m 2H),6.76-6.73(m,2H),5.41-5.25(m,2H),4.44-4.36(m,3H),4.18(d,J=11.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.44-3.35(m,2H),2.72(t,J=7.8Hz,2H),2.02(s,3H)。
向6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(7.5g,11.62mmol)在无水DMF(75mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(4.534g,13.953mmol)和MeI(1.448mL,23.255mmol),并将混合物在室温处搅拌2.5小时。将反应用水(250mL)淬灭并用EtOAc(3×500mL)萃取。将有机层分离,经无水Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈黄色液体状的6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(9-2,7.5g,11.3mmol,97%),其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z 660.61[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.84-6.80(m,4H),6.69-6.64(m,2H),5.40-5.28(m,2H),4.40-4.30(m,3H),4.21(d,J=11.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),3.67(s,3H),3.55(br s,1H),3.48(s,3H),3.40-3.30(m,2H),2.66(t,J=7.8Hz,2H),1.95(s,2H)。
在0℃处,向6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(8.5g,12.898mmol)在DCM(130mL)中的搅拌溶液中添加TFA(7mL,90.28mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将混合物用DCM(200mL)稀释,用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。将有机层分离,经无水Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物(8.4g)。将半纯化合物(8.4g)溶解于MeOH(78mL)中,并在室温处添加K2CO3(3.39g,24.566mmol)。将混合物搅拌2小时。将混合物用CH2Cl2(200mL)稀释,用水(2×100mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到粗化合物,将该粗化合物通过硅胶柱色谱以30%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈黄色液体状的6-氯-7-(3-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(9-3,4.0g,7.42mmol,57%)。MS(ESI)m/z 540.26[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.88-6.85(m,2H),5.38-5.26(m,2H),4.52-4.48(m,2H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),3.67(s,3H),3.51(s,3H),3.35-3.30(m,2H),2.65(t,J=7.8Hz,2H),1.95(s,3H),1.86(br s,1H)。
在0℃处,在Ar下向6-氯-7-(3-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2.4g,4.44mmol)在DCM(24mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(0.48mL,6.66mmol),并将混合物在室温处搅拌30分钟。将混合物用DCM(100mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(2×50mL)洗涤。将有机层分离,经无水Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈浅黄色液体状的半纯6-氯-7-(3-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(9-4,2.38g,4.272mmol,LCMS;95%),其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z 558.54[M+1]+。
在室温处,向半纯6-氯-7-(3-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2.38g,4.272mmol)在无水MeCN(25mL)中的搅拌溶液中添加NaI(1.15g,7.689mmol),并将混合物在90℃处加热2.5小时。蒸发溶剂,并将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(2×200mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈浅黄色液体状的半纯6-氯-7-(3-(碘甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(9-5,2.7g,4.160mmol,LCMS:93%),其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z 650.45[M+1]+。
向半纯6-氯-7-(3-(碘甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2.7g,4.16mmol)在脱气MeOH(27mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.377g,9.96mmol),并将混合物用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(1.95g,4.56mmol)的甲醇(20mL)溶液用Ar脱气10分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌16小时。将混合物用CH2Cl2(300mL)稀释,并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将分离的有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱使用33%EtOAc的PE溶液纯化,得到呈灰白色固体状的6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(9-6,经三个步骤,1.9g,2.196mmol,49%)。MS(ESI)m/z 866.52[M+H]+。
在0℃处,向6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.9g,2.196mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加BH3·THF(1M的THF溶液)(10.9mL,10.98mmol),并将混合物在室温处搅拌3小时。将混合物减压浓缩,并将反应用MeOH(5mL)和2N HCl水溶液(10mL)淬灭。将混合物在0℃处搅拌,在室温处搅拌30分钟。将溶液用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将有机层用NaHCO3水溶液洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱使用40%EtOAc的PE溶液纯化,得到呈灰白色固体状的6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(9-7,1.5g,1.792mmol,81%)。MS(ESI)m/z 838.64[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.68(m,2H),7.44-7.35(m,2H),7.31(br s,1H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),6.79(s,1H),5.90(s,1H),5.30(s,2H),4.60-4.40(m,2H),4.28(s,2H),3.82(s,3H),3.73(s,3H),3.50-3.33(m,9H),3.05-2.95(m,1H),1.99(s,1H),1.89(s,3H),1.75-1.65(m,2H),1.28(d,J=6.4Hz,6H)。
将TPP(1.1g,4.4mmol)在预脱气甲苯(15mL)中的溶液在90℃处搅拌10分钟。在90℃处,向其中滴加6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.5g,2.0mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(1.0g,4.4mmol)在预脱气THF(10.0mL)中的溶液。将混合物在N2下搅拌2小时。将反应用水(40mL)淬灭并用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层收集,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯9-8,将其通过硅胶柱色谱使用0%至40%EtOAc的PE溶液纯化,得到呈浅黄色固体状的(Z)-16-氯-61-异丙基-21-(4-甲氧基苄基)-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(9-8,1g,1.2mmol,60%)。MS(LCMS)m/z 820.52[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30-8.25(m,1H),7.70-7.65(m,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.51-7.45(m,3H),7.02(dd,J=8.6Hz和14.0Hz,3H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),6.34(s,1H),5.30-5.20(m,2H),4.91(s,1H),4.50-4.40(m,1H),4.0-3.90(m,2H),3.88(s,3H),3.35-3.20(m,5H),3.61(s,3H),3.60-3.45(m,2H),3.35-3.30(m,1H),3.25-3.15(m,2H),2.78(d,J=13.6Hz,1H),2.50-2.40(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.91(s,3H),1.49(d,J=6.4Hz,3H),1.41(d,J=6.8Hz,3H)。
在环境温度处,向(Z)-16-氯-61-异丙基-21-(4-甲氧基苄基)-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(1.0g,1.2mmol)在TFA(10.0mL)中的搅拌溶液中添加苯甲醚(1.3mL,12.1mmol)。将混合物在100℃处搅拌48小时。将混合物浓缩并用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。用饱和NaHCO3溶液(3×10mL)洗涤有机层。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到粗产物,将该粗产物通过硅胶柱色谱使用0%至60%EtOAc的PE溶液纯化,得到呈浅黄色固体状的(Z)-16-氯-61-异丙基-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(9-9,650mg,0.92mmol)。MS(LCMS)m/z 700.42[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.14(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.31(s,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.36(s,1H),4.83(s,1H),4.55-4.45(m,1H),3.95-3.80(m,7H),3.59(s,3H),3.59-3.50(m,2H),3.25-3.15(m,3H),3.02(d,J=14.0Hz,1H),2.92(d,J=14.0Hz,1H),2.50-2.40(m,1H),2.35-2.20(m,1H),2.06(s,3H),1.50(d,J=6.4Hz,3H),1.40(d,J=6.4Hz,3H)。
通过SFC纯化来纯化(Z)-16-氯-61-异丙基-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(9-9,300mg),得到呈灰白色固体状的9-9-峰-1(130mg)和呈灰白色固体状的9-9-峰-2(100mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
9-9-峰-1:MS(LCMS)m/z 700.40[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),8.13(br s,1H),7.65(br s,1H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.50-7.45(m,2H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.36(s,1H),4.83(br s,1H),4.55-4.45(m,1H),3.95-3.80(m,8H),3.67-3.50(m,4H),3.25-3.15(m,2H),2.91(br s,2H),2.44(br s,1H),2.30(bs,1H),2.06(s,3H),1.50(d,J=6.4Hz,3H),1.41(d,J=6.4Hz,3H);LCMS纯度:97.53;手性纯度:99.96%。
9-9-峰-2:MS(LCMS)m/z 700.88[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(br s,1H),8.13(br s,1H),7.66(br s,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.47-7.45(m,2H),7.01(d,J=8.8Hz 1H),6.36(s,1H),4.82(br s,1H),4.52-4.45(m,1H),4.00-3.80(m,7H),3.67-3.50(m,4H),3.23-3.16(m,2H),2.91(bs,2H),2.45(br s,1H),2.35(bs,1H),2.06(s,3H),1.49(m,3H),1.41(d,J=5.6Hz,3H);LCMS纯度:95.55%;手性纯度:99.84%。
在室温处,向(Z)-16-氯-61-异丙基-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸酯(9-9-峰-1,130mg,0.034mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1 12mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(117mg,2.78mmol)的溶液,并将混合物在70℃处搅拌2小时。通过蒸发除去挥发物。使用6NHCl水溶液将水层酸化至pH 2,并形成灰白色沉淀。将混合物过滤,并将固体用冰冷的水洗涤,真空干燥,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-61-异丙基-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(9A,110mg,0.16mmol,86%)。MS(LCMS)m/z 686.52[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.8(br s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=7.4Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.33(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.75(s,1H),4.76(s,1H),4.64-4.55(m,1H),4.34-4.23(m,2H),4.13(d,J=8.4Hz,1H),3.95-3.85(m,1H),3.46-3.41(m,6H),3.20-3.13(m,2H),3.10-2.90(m,2H),2.40-2.15(m,2H),1.90(s,3H),1.34-1.29(m,6H)。LCMS纯度:97.69%;HPLC纯度:97.42%;手性纯度:99.83%。
在室温处,向(Z)-16-氯-61-异丙基-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸酯(9-9-峰-2,100mg,0.143mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1v/v/v 12mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(90mg,2.14mmol)。将混合物在70℃处搅拌2小时。蒸发溶剂,并使用6N HCl水溶液将水层酸化至pH 2。滤出白色沉淀,用冰水洗涤,真空干燥,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-61-异丙基-11,25-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(9B,90mg,0.13mmol,92%)。MS(LCMS)m/z686.52[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(bs,1H),8.08(d,J=7.6Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.34(s,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.73(s,1H),4.69(s,1H),4.65-4.55(m,1H),4.27(s,2H),4.15-4.10(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.44-3.41(m,6H),3.19-3.11(m,3H),2.96-2.93(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.30-2.15(m,1H),1.93(s,3H),1.34-1.29(m,6H)。LCMS纯度:98.01%;HPLC纯度:97.59%;手性纯度:99.89%。
化合物(9A)和(9B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例10
(Z)-16-氯-61-异丙基-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,
3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
向3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1)(2×6.04g,16.20mmol)在1,4-二氧杂环己烷:水(50mL:12.5mL)中的脱气溶液中添加7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4.85g,12.96mmol)和Cs2CO3(8.42g,25.93mmol)。将溶液用Ar脱气15分钟,然后添加二氯[11'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(253mg,0.3mmol)。将溶液再次脱气15分钟。将混合物在100℃处加热3小时。在原料消耗后,将反应混合,用水(500mL)稀释并用EtOAc(3×500mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯7。通过硅胶柱色谱使用50%EtOAc的PE溶液来纯化粗化合物,得到呈棕色液体状的6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(10-1,9g,16.66mmol,64%)。MS(LCMS)m/z 540.15[M+H]+。
向6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2×6g,11.110mmol)在无水DMF(70mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(5.416g,16.666mmol)和MeI(0.8mL,12.222mmol),并将混合物在室温处搅拌3小时。将反应用水(150mL)淬灭并用EtOAc(3×500mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色半固体状的6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(10-2,12.5g,22.561mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 554.87[M+H]+。
在0℃处,向6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2×6g,10.829mmol)在DCM(90mL)中的搅拌溶液中添加TFA(14mL,182.29mmol),并将混合物在室温处搅拌1.5小时。将混合物用DCM(500mL)稀释,用饱和NaHCO3水溶液(3×150mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯10-3,将其通过硅胶柱色谱使用5%MeOH的DCM溶液来纯化,得到呈棕色半固体状的6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(10-3,经两个步骤,5.8g,13.367mmol,60%)。MS(LCMS)m/z 434.34[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.25(d,J=7.6Hz,2H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.68(s,3H),3.53(s,3H),3.34(t,J=7.6Hz,2H),2.68-2.64(m,2H),2.05-2.03(m,4H)。
在0℃处,在Ar下向6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5.5g,12.676mmol)在DCM(70mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(1.79mL,15.211mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。将混合物用DCM(250mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(3×100mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色半固体状的半纯6-氯-7-(3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(10-4,5.7g,12.601mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 452.06[M+H]+。
在室温处,向半纯6-氯-7-(3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5.7g,12.601mmol)在无水MeCN(70mL)中的搅拌溶液中添加NaI(3.377g,22.682mmol),并将混合物加热至80℃保持2小时。蒸发溶剂,并将混合物用水(150mL)稀释并用EtOAc(3×300mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色半固体状的半纯6-氯-7-(3-(碘甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(10-5,6.2g,11.401mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 544.28[M+H]+。
向半纯6-氯-7-(3-(碘甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2×3g,5.516mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.8g,13.238mmol),并将溶液用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(C)(2.6g,6.068mmol)的甲醇(15mL)溶液用Ar脱气10分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发溶剂,并将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(2×500mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯10-5,将其通过硅胶柱色谱使用3%MeOH的DCM溶液来纯化,得到呈浅棕色固体状的6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(10-6,经两个步骤,3.4g,4.471mmol,32%)。MS(LCMS)m/z 760.42[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.27(d,J=7.6Hz,1H),7.76(dd,J=6.8Hz和2.0Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.42-7.21(m,2H,与溶剂峰合并),6.59(s,1H),5.84(s,1H),4.30-4.23(m,1H),3.93-3.90(m,5H),3.90-3.85(m,3H),3.70(s,3H),3.60-3.45(m,8H),3.40-3.30(m,2H),2.69(t,J=8.0Hz,2H),1.45-1.35(m,6H)。
在0℃处,向6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3.4g,4.471mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加BH3·THF(1M的THF溶液)(27mL,26.829mmol),并将混合物在室温处搅拌6小时。除去挥发物,并用MeOH(5mL)和6N HCl(10mL)淬灭反应。将混合物搅拌30分钟并用EtOAc(2×500mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到半纯10-5,将其通过硅胶柱色谱使用6%MeOH的DCM溶液来纯化,得到呈棕色粘性固体状的6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(10-7,1.7g,2.324mmol,54%)。MS(LCMS)m/z 732.[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),8.28-8.26(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.64-7.61(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.26-7.24(m,2H,与溶剂峰合并),6.59(s,1H),5.83(s,1H),4.30-4.20(m,1H),4.00-3.90(m,7H),3.70-3.65(m,3H),3.60-3.40(m,7H),3.17(t,J=7.2Hz,2H),2.06(s,3H),2.00-1.90(m,2H),1.35-1.25(m,6H)。
在70℃处,向TPP(501mg,1.911mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(440mg,1.911mmol)和6-氯-7-(3-((((5-(((6-氯-4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2×700mg,0.955mmol)在甲苯(5mL)和THF(2mL)中的溶液,并将混合物在70℃处搅拌16小时。将反应用水(50mL)淬灭并用EtOAc(2×250mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到半纯所需化合物,将该半纯所需化合物通过硅胶柱色谱使用50%EtOAc来纯化,得到10-8以及一些TPPO,将其用MeOH(5mL)研磨,得到呈灰白色粘性固体状的(Z)-16-氯-61-异丙基-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(10-8,180mg,0.245mmol,15%)。MS(LCMS)m/z 714.45[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.26(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.56-7.44(m,4H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.33(s,1H),4.89(s,1H),4.50-4.44(m,1H),4.00-3.70(m,10H),3.64(s,3H),3.53-3.47(m,2H),3.28-3.17(dd,J=13.6Hz和14.0Hz,1H),2.78(d,J=13.6Hz,3H),2.50-2.40(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.04(s,2H),2.03(s,3H),1.47(d,J=6.4Hz,3H),1.40(d,J=6.4Hz,3H),1.26(t,J=6.8Hz,1H)。
通过SFC纯化来纯化(Z)-16-氯-61-异丙基-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(170mg),得到具有97.61%的LCMS纯度(手性HPLC:99.78%)的呈灰白色固体状的10-8-峰-1(60mg)和具有99.58%的LCMS纯度(手性HPLC:98.51%)的呈灰白色固体状的10-8-峰-2(60mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
10-8-峰-2:MS(LCMS)m/z 714.31[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.26(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.51-7.46(m,3H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.33(s,1H),4.89(s,1H),4.49-4.44(m,1H),4.00-3.70(m,11H),3.64(s,2H),3.53-3.47(m,2H),3.28-3.17(dd,J=13.6Hz和14.0Hz,3H),2.78(d,J=13.6Hz,1H),2.50-2.40(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.02(s,3H),1.47(d,J=6.4Hz,3H),1.40(d,J=6.4Hz,3H),1.26(t,J=6.8Hz,1H)。
10-8-峰-2:MS(LCMS)m/z 714.34[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.26(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.51-7.46(m,3H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.33(s,1H),4.89(s,1H),4.50-4.44(m,1H),4.00-3.70(m,11H),3.64(s,2H),3.53-3.47(m,2H),3.28-3.17(dd,J=13.6Hz和14.0Hz,3H),2.78(d,J=13.6Hz,1H),2.50-2.40(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.02(s,3H),1.47(d,J=6.4Hz,3H),1.40(d,J=6.4Hz,3H),1.26(t,J=6.8Hz,1H)。
在0℃处,以3小时间隔向(Z)-16-氯-61-异丙基-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(10-8-峰-1,60mg,0.084mmol)在THF:H2O(3:1,3mL)中的搅拌溶液中以3等份添加LiOH·H2O(52mg,1.26mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂,并使用2N HCl水溶液将水层酸化至pH 2。将混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯10A,将其通过制备型TLC纯化,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-61-异丙基-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(10A,14mg,0.020.mmol,24%)。MS(LCMS)m/z 700.34[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.30(s,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.82(s,1H),4.90(br s,1H),4.70-4.55(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.26-4.22(m,1H),4.15-4.12(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.75(s,3H),3.50-3.40(m,5H),3.20-3.10(m,2H),3.01-2.95(m,2H),2.33-2.25(m,2H),1.95(s,3H),1.34-1.29(m,6H),1.25(s,1H)。HPLC:95.14%;手性纯度:98.57%。
在0℃处,以3小时间隔向(Z)-16-氯-61-异丙基-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(10-8-峰-2,60mg,0.084mmol)在THF:H2O(3:1,3mL)中的搅拌溶液中以3等份添加LiOH·H2O(52mg,1.26mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂,并使用2N HCl水溶液将水层酸化至pH 2。将混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯10B,将其通过制备型TLC纯化,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-61-异丙基-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(10B,21mg,0.028mmol,34%)。MS(LCMS)m/z 700.34[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.90(d,J=9.2Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.33(s,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),6.76(s,1H),4.70(br s,1H),4.65-4.55(m,1H),4.29(s,2H),4.20-4.15(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.76(s,3H),3.50-3.40(m,5H),3.20-3.10(m,3H),2.40-2.35(m,1H),2.30-2.15(m,1H),1.95(s,3H),1.34-1.29(m,6H),1.25(s,2H)。HPLC:94.59%;手性纯度:98.45%。
化合物(10A)和(10B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例11
(Z)-16-氯-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-
2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
向7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5g,13.40mmol)在1,4-二氧杂环已烷:水(50mL:12.5mL)中的脱气溶液添加3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1,6.23g,16.75mmol)和Cs2CO3(8.739g,26.80mmol)。将溶液用Ar脱气15分钟,然后添加二氯[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(0.26g,0.40mmol)。将溶液再次脱气15分钟。将混合物在100℃处加热4小时。反应完成后,将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到粗11-1,将其通过硅胶(100-200目)柱色谱用70%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈棕色液体状的6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11-1,4g,7.95mmol,55%)。MS(LCMS)m/z 540.83[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.02-6.98(m,2H),6.76-6.72(m,2H),4.50-4.35(m,4H),4.13(d,J=11.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.80-3.70(m,7H),3.67(s,3H),3.45-3.40(m,2H),2.72(t,J=7.8Hz,2H)2.05(s,3H)。
向6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11-1,10g,18.51mmol)在无水DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(18.1g,55.55mmol),然后添加MeI(13.05g,92.59mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将反应用水(200mL)淬灭并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到呈棕色油状的粗产物6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11-2,10g),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 554.83[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),6.88-6.82(m,2H),6.68-6.65(m,2H),4.50-4.45(m,1H),4.35-4.20(m,4H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.80(s,1H),3.75(s,4H),3.67(s,3H),3.50(s,3H),3.40-3.30(m,2H),2.67(t,J=7.8Hz,2H),2.06(s,3H)。
在0℃处,向6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11-2,10g,18.05mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加TFA(20.5mL,180.50mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。反应完成后,将反应用NaHCO3溶液(350mL)淬灭并用DCM(2×150mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到粗11-3,将其通过硅胶(100-200目)柱色谱用8%MeOH的DCM溶液洗脱来纯化,得到呈棕色半固体状的6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11-3,5.5g,12.67mmol,70%)。MS(LCMS)m/z 434.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),4.50-4.40(m,2H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.78(s,1H),3.68(s,3H),3.53(s,3H),3.49(s,3H),3.35-3.31(m 2H),2.70-2.65(m,2H),2.05(s,3H)。
在0℃处,在Ar下向6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11-3,10g,23.04mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(2mL,27.65mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。用NaHCO3(100mL)和DCM(2×200mL)淬灭反应。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到呈棕色油状的粗产物6-氯-7-(3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11-4,10g),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 452.34[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),4.50-4.37(m,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.68(s,3H),3.55(s,3H),3.37-3.32(m,2H),2.67(t,J=7.8Hz,2H),2.05(s,3H)。
在室温处,向6-氯-7-(3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11-4,10g,22.17mmol)在无水MeCN(100mL)中的搅拌溶液中添加NaI(5.98g,39.91mmol),并将混合物加热至80℃保持3小时。反应完成后,将混合物用水(150mL)稀释并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到呈棕色油状的粗产物6-氯-7-(3-(碘甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11-5,10g),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 544.36[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),4.25-4.09(m,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.67(s,3H),3.58(s,3H),3.38-3.33(m,2H),2.70-2.66(m,2H),2.05(s,3H)。
向6-氯-7-(3-(碘甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11-5,5g,9.19mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(5.1g,36.76mmol),并将溶液用Ar脱气15分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(12,4.6g,9.19mmol)的甲醇(20mL)溶液用Ar脱气15分钟,并将该溶液滴加到上述混合物中。将混合物在室温处搅拌16小时。将混合物用水(150mL)稀释并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到粗11-6,将其通过硅胶(100-200目)柱色谱用60%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈浅棕色油状的6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11-6,4.3g,5.72mmol,62%)。MS(LCMS)m/z 838.53[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.26(m,1H),7.76-7.65(m,1H),7.63-7.60(m,2H),7.50-7.47(m,2H),7.27-7.25(m,2H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.74-6.70(m,2H),6.67(s,1H),6.02(s,1H),5.01(s,1H),3.93(s,3H),3.89(,3H),3.80(s,2H),3.72(s,3H),3.70(s,3H),3.60(s,3H),3.40-3.30(m,2H),2.71(t,J=7.8Hz,2H),2.05(s,3H)。
在0℃处,向6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11-6,2.5g,2.98mmol)在THF(25.0mL)中的搅拌溶液中添加BH3·THF(1M的THF溶液)(15mL,14.92mmol),并将混合物在70℃处搅拌16小时。在原料完成后,将反应用MeOH(20mL)淬灭并回流1小时。将混合物浓缩,用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,得到粗11-7,将其通过硅胶(100-200目)柱色谱用70%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈棕色固体状的6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11-7,1.3g,1.60mmol,53%)。MS(LCMS)m/z 810.67[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(br s,1H),8.30-8.25(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.52-7.47(m,2H),7.26-7.24(m,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.74-6.70(m,2H),6.66(s,1H),6.02(s,1H),5.01(s,2H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.81(s,2H),3.68(s,3H),3.66-3.63(m,2H),3.60-3.48(m,8H),3.16(t,J=7.2Hz,2H),2.10-2.04(m,4H),1.99-1.94(m,2H)。
在70℃处,向TPP(0.38g,0.74mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(0.34g,1.48mmol)和6-氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.6g,0.74mmol)在苯(8mL)和THF(2mL)中的溶液。将混合物在70℃处搅拌16小时。反应完成后,将反应用水(20mL)淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到粗11-8,将其通过快速柱色谱用60%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-61-(4-甲氧基苄基)-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(11-8,0.25g,0.316mmol,43%)。MS(LCMS)m/z 792.46[M+H]+。
在室温处,向(Z)-16-氯-61-(4-甲氧基苄基)-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(11-8,0.8g,1.01mmol)在TFA(12mL)中的搅拌溶液中添加苯甲醚(0.65mL,6.06mmol),并将混合物在80℃处搅拌16小时。反应完成后,将混合物减压浓缩,得到粗11-9,将其通过快速柱色谱(反相)用40%ACN的水溶液洗脱来纯化,得到粗11-9,将其通过制备型HPLC纯化。将收集的级分(200mL)减压浓缩,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(11-9,0.36g,0.536mmol,33%)。MS(LCMS)m/z 672.37[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.29(m,1H),7.73-7.70(m,2H),7.53-7.47(m,4H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.46(s,1H),5.39(s,1H),4.05-3.95(m,2H),3.90-3.75(m,7H),3.60(s,3H),3.50-3.45(m,4H),3.35-3.20(m,3H),3.03(d,J=14.8Hz,1H),2.48-2.40(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.05(s,3H)。
通过SFC纯化来纯化(Z)-16-氯-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(11-9,360mg),得到具有99.02%的LCMS纯度(手性HPLC:99.86%)的呈灰白色固体状的11-9-峰-1(150mg)和具有96.54%的LCMS纯度(手性HPLC:99.04%)的呈灰白色固体状的11-9-峰-2(150mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
11-9-峰-1:MS(LCMS)m/z 672.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.29(m,1H),7.73-7.70(m,2H),7.53-7.46(m,4H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),6.46(s,1H),5.39(s,1H),4.05-3.95(m,2H),3.90-3.75(m,7H),3.60(s,3H),3.50-3.45(m,4H),3.35-3.20(m,3H),3.03(d,J=14.4Hz,1H),2.48-2.40(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.05(s,3H)。
11-9-峰-2:MS(LCMS)m/z 672.26[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.29(m,1H),7.73-7.70(m,2H),7.53-7.47(m,4H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),6.46(s,1H),5.41(s,1H),4.05-3.95(m,2H),3.90-3.75(m,7H),3.61(s,3H),3.50-3.45(m,4H),3.35-3.20(m,3H),3.03(d,J=14.4Hz,1H),2.48-2.40(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.05(s,3H)。
在0℃处,以3小时间隔向(Z)-16-氯-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(11-9-峰-1,2×75mg,0.116mmol)在THF:H2O(1:1,3mL)中的搅拌溶液中以3等份添加LiOH·H2O(70.3mg,1.674mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时。反应完成后,使用2N HCl水溶液(5mL)将混合物酸化至pH 2并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层减压干燥,得到粗11A,将其通过制备型TLC用7%MeOH的DCM溶液洗脱来纯化,得到11A。将化合物11A溶解于ACN(1mL)、水(1mL)中,冷冻,冻干,得到呈白色固体状的(Z)-16-氯-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(11A,70.3mg,0.106mmol,50%)。MS(LCMS)m/z 658.29[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.7(s,1H),8.10-8.05(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.64-7.50(m,1H),7.50-7.30(m,3H),7.00(br s,1H),6.80-6.50(br s,1H),5.10(br s,1H),4.40-3.90(m,7H),3.60-3.40(m,5H),3.40-2.80(m,5H),2.30-2.20(m,2H),1.98(s,3H);LCMS纯度:98.12%。HPLC纯度:99.11%;手性HPLC纯度:99.82%。
在0℃处,以3小时间隔向(Z)-16-氯-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(11-9-峰-2,2×75mg,0.223mmol)在THF:H2O(1:1,3mL)中的搅拌溶液中以3等份添加LiOH·H2O(70.3mg,1.674mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时。反应完成后,使用2N HCl水溶液(5mL)将混合物酸化至pH 2并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层减压干燥,得到粗11B,将其通过制备型TLC用7%MeOH的DCM溶液洗脱来纯化,得到11B。将化合物11B溶解于ACN(1mL)、水(1mL)中,冷冻,冻干,得到呈白色固体状的(Z)-16-氯-11,21,25-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(11B,81.8mg,0.123mmol,58%)。MS(LCMS)m/z 658.29[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.5(br s,1H),8.10-8.05(m,1H),7.73-7.60(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.35(s,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.66(br s,1H),4.99(s,1H),4.25-3.85(m,4H),3.75(s,3H),3.60-3.40(m,4H),3.40-3.10(m,2H),3.05-2.90(m,2H),2.35-2.20(m,2H),1.98(s,3H);LCMS纯度:98.07%。HPLC纯度:99.40%;手性HPLC纯度:98.63%。
化合物(11A)和(11B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例12
(Z)-16,97-二氯-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-
吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
向得自实施例11的半纯6-氯-7-(3-(碘甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11-5,8g,14.718mmol)在MeOH(40mL)中的搅拌溶液中添加THF(15mL)和K2CO3(2.03g,14.718mmol)。将溶液用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将S-((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫代乙酸酯(3,7.09g,16.183mmol)的甲醇(40mL)溶液用Ar脱气10分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂,并将混合物用水(250mL)稀释并用EtOAc(3×500mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯12-1,将其通过硅胶柱色谱使用50%-70%EtOAc PE来纯化,得到呈浅棕色液体状的7-(3-((((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(12-1,经三个步骤,6.5g,8.014mmol,48%)。MS(LCMS)m/z 812.19[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.62(m,4H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.48-7.35(m,6H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),5.86(s,1H),4.55(s,2H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.73(s,3H),3.68(s,3H),3.61-3.48(m,6H),3.40-3.25(m,2H),2.64(t,J=8.0Hz,2H),2.02(s,3H),1.04(s,9H)。
在0℃处,向3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(2-((((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(12-1,6.5g,8.00mmol)在THF(90mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(1M的THF溶液,8.0mL,8.00mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将反应用水(200mL)淬灭并用EtOAc(3×500mL)萃取。用水(200mL)和盐水(250mL)洗涤有机层。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯12-2,将其通过硅胶柱色谱使用5%MeOH的DCM溶液来纯化,得到呈棕色半固体状的6-氯-7-(3-((((5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-xopropyl)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(12-2,3.1g,5.399mmol,67%)。MS(LCMS)m/z 574.57[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),5.92(s,1H),4.54(s,2H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.64(s,3H),3.60-3.45(m,7H),3.40-3.30(m,2H),2.67(t,J=8.0Hz,2H),2.04(s,3H)。
在0℃处,在Ar下向6-氯-7-(3-((((5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(12-2,3.1g,5.399mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(764mg,6.478mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。将混合物用DCM(300mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(3×100mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色半固体状的半纯6-氯-7-(3-((((5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(12-3,3.1g,5.231mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 594.44[M+H]+。
向半纯6-氯-7-(3-((((5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(12-3,3g,5.063mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.64g,12.150mmol),并将溶液用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(乙酰硫基)-7-氯萘-1-基乙酸酯(通过与中间体4相同的程序制备)(1.64g,5.5692mmol)的甲醇(15mL)溶液用Ar脱气10分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发溶剂,并将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(2×500mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯12-4,将其通过硅胶柱色谱使用3%MeOH的DCM溶液来纯化,得到呈浅棕色固体状的6-氯-7-(3-((((5-(((6-氯-4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(12-4,经两个步骤,2.5g,3.26mmol,60%)。MS(LCMS)m/z 766.08[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),7.70-7.63(m,3H),7.44-7.42(dd,J=2.2Hz和8.6Hz,1H),7.27(d,J=9.6Hz,1H,与溶剂峰合并),6.60(d,J=1.6Hz,1H),5.95(s,1H),3.95-3.92(m,9H),3.76(s,3H),3.60-3.55(m,4H),3.52-3.49(m,5H),4.45(d,J=8.0Hz,2H),3.40-3.35(m,3H),2.07(s,3H)。
在0℃处,向6-氯-7-(3-((((5-(((6-氯-4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(12-4,2.5g,3.2604mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加BH3·THF(1M的THF溶液)(17.9mL,17.93mmol),并将混合物在室温处搅拌6小时。除去挥发物,并用MeOH(5mL)和6N HCl(10mL)淬灭反应。将混合物搅拌30分钟并用EtOAc(2×500mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到半纯12-5,将其通过硅胶柱色谱使用6%MeOH的DCM溶液来纯化,得到呈棕色粘性固体状的6-氯-7-(3-((((5-(((6-氯-4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(12-5,1.6g,2.165mmol,66%)。MS(LCMS)m/z738.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.20(brs,1H),8.26(d,J=2.4Hz,1H),7.70-7.62(m,3H),7.44-7.42(dd,J=2.4Hz和8.8Hz,1H),7.30-7.25(m,1H,与溶剂峰合并),6.61(s,1H),5.95(s,1H),3.95-3.90(m,9H),3.87(brs,2H),3.60-3.40(m,11H),3.20-3.15(m,2H),2.31(brs,1H),2.08(s,3H),1.99-1.95(m,1H)。
向TPP(355mg,1.3543mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(311mg,1.3543mmol)和6-氯-7-(3-((((5-(((6-氯-4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(12-5,2×500mg,0.676mmol)在甲苯(5mL)和THF(2mL)中的溶液,并将混合物在室温处搅拌2小时。将反应用水(50mL)淬灭并用EtOAc(2×250mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到半纯12-6,将其通过制备型HPLC纯化,得到呈灰白色粘性固体状的(Z)-16,97-二氯-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(12-6,450mg,0.624mmol,46%)。MS(LCMS)m/z 720.45[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=6.8Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.29(s,1H),4.88(s,1H),3.90-3.86(m,4H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),3.65(s,3H),3.05-2.96(m,3H),3.43(d,J=14.0Hz,1H),3.25-3.18(m,2H),3.08(d,J=13.6Hz,1H),2.70(d,J=14.0Hz,1H),2.50-2.40(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.04(s,3H)。
通过SFC纯化来纯化(Z)-16,97-二氯-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(12-6,450mg),得到具有99.22%的LCMS纯度(手性HPLC:98.73%)的呈灰白色固体状的12-6-峰-1(180mg)和具有99.65%的LCMS纯度(手性HPLC:99.28%)的呈灰白色固体状的12-6-峰-2(185mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
12-6-峰-1:MS(LCMS)m/z 720.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=6.8Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),6.29(s,1H),4.88(s,1H),3.90-3.86(m,4H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),3.65(s,3H),3.05-2.96(m,3H),3.43(d,J=14.0Hz,1H),3.25-3.18(m,2H),3.08(d,J=13.6Hz,1H),2.70(d,J=14.0Hz,1H),2.50-2.40(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.04(s,3H)。
12-6-峰-2:MS(LCMS)m/z 720.48[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=6.8Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),6.29(s,1H),4.88(s,1H),3.90-3.86(m,4H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),3.65(s,3H),3.05-2.96(m,3H),3.43(d,J=14.0Hz,1H),3.25-3.18(m,2H),3.08(d,J=13.6Hz,1H),2.70(d,J=14.0Hz,1H),2.50-2.40(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.04(s,3H)。
在0℃处,以3小时间隔向(Z)-16,97-二氯-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(12-6-峰-1,180mg,0.2497mmol)在THF:H2O(3:1,5mL)中的搅拌溶液中以3等份添加LiOH·H2O(157mg,3.7462mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂,并使用2NHCl水溶液将水层酸化至pH 2。滤出沉淀并用水(2×5mL)洗涤。收集固体并真空干燥,得到呈灰白色固体状的((Z)-16,97-二氯-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(12A,130mg,0.183mmol,73%)。MS(LCMS)m/z 706.18[M+H]+。HPLC:95.37%。手性HPLC:98.97%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.3(brs,1H),8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.52-7.78(dd,J=2.0Hz和8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),6.74(s,1H),4.73(s,1H),4.28(s,2H),4.20-4.10(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.60-3.40(m,5H,与溶剂残余峰合并),3.16-3.07(m,3H),2.91(d,J=14.0Hz,1H),2.40-2.32(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.97(s,3H)。
在0℃处,以3小时间隔向(Z)-16,97-二氯-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(12-6-峰-2,180mg,0.2497mmol)在THF:H2O(3:1,5mL)中的搅拌溶液中以3等份添加LiOH·H2O(157mg,3.7462mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂,并使用2NHCl水溶液将水层酸化至pH 2。滤出沉淀并用水(2×5mL)洗涤。收集固体并真空干燥,得到呈灰白色固体状的((Z)-16,97-二氯-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(12B,135mg,0.19mmol,76%)。MS(LCMS)m/z 706.21[M+H]+。HPLC:96.10%。手性HPLC:98.71%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.3(brs,1H),8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.52-7.78(dd,J=2.0Hz和8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),6.74(s,1H),4.73(s,1H),4.28(s,2H),4.20-4.10(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.49(s,3H),3.60-3.40(m,2H),3.16-3.07(m,3H),2.91(d,J=14.0Hz,1H),2.40-2.32(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.97(s,3H)。
化合物(12A)和(12B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例13
(Z)-14,16-二氯-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-
吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
在密封管中,向通过与中间体14(5×1g,2.46mmol)类似的程序制备的脱气(Ar)7-溴-4,6-二氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-1)在DMF(10mL)中的溶液中添加3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1,1.10g,2.95mmol)和Cs2CO3(1.20g,3.69mmol)。将溶液用Ar脱气,并添加Pd(PPh3)4(284mg,0.246mmol)。将溶液再次脱气5分钟。将混合物在110℃处加热16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并通过硅藻土垫,用EtOAc(2×50mL)洗涤硅藻土垫。将混合物用水(3×50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过正相Combi纯化用30%-50%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈棕色粘稠液体状的4,6-二氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-2,2.0g,3.49mmol,28%)。MS(LCMS)m/z574.09[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(br s,1H),7.25(s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),4.37-4.33(m,2H),4.15-4.09(m,2H),3.89(s,3H),3.78(s,3H),3.77-3.67(m,8H),2.75-2.70(m,2H),2.08(s,3H)。
向4,6-二氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-2,2.7g,4.71mmol)在无水DMF(27mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(3.84g,11.78mmol)和MeI(2.20g,15.54mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。将反应用水(100mL)淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过正相Combi纯化用20%-30%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈棕色粘稠液体状的4,6-二氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-3,2.7g,4.60mmol,97%)。MS(LCMS)m/z 588.31[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),4.35-4.20(m,4H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.77(s,3H),3.71(s,3H),3.62-3.55(m,2H),2.42(s,3H),2.74(t,J=7.6Hz,2H),2.05(s,3H)。
在0℃处,向4,6-二氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-3,1.0g,1.70mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.94g,17.03mmol),并将混合物在室温处搅拌1.5小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液(15mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。向有机层中添加MeOH:TEA(1:1,0.5mL),将混合物在室温处搅拌10分钟,然后蒸发。将粗产物在水与DCM之间分配。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到粗产物5(900mg)。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过正相GRACE纯化使用60%-90%EtOAc的PE溶液来纯化,得到呈浅棕色固体状的4,6-二氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-4,400mg,0.86mmol,50%)。MS(LCMS)m/z 468.01[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),4.50-4.40(m,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.71(s,3H),3.65-3.51(m,2H),3.44(s,3H),2.73(t,J=8.0Hz,2H),2.04(s,3H),1.76(t,J=6.0Hz,1H)。
在0℃处,在Ar下向4,6-二氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-4,1.8g,3.85mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(31mg,4.62mmol),并将混合物在室温处搅拌30分钟。将混合物蒸发,用DCM(100mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(3×75mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈浅棕色固体状的半纯4,6-二氯-7-(3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-5,1.8g,3.71mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 488.46[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(s,1H),4.47(d,J=12.0Hz,1H),4.38(d,J=12.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.72(s,3H),3.66-3.51(m,2H),3.47(s,3H),2.74(t,J=8.0Hz,2H),2.04(s,3H)。
在室温处,向4,6-二氯-7-(3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-5,1.8g,3.71mmol)在无水MeCN(20mL)中的搅拌溶液中添加NaI(1.0g,6.68mmol),并将混合物加热至80℃保持4小时。蒸发溶剂,并将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈浅棕色固体状的半纯4,6-二氯-7-(3-(碘甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-6,1.7g,2.95mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 577.97[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(s,1H),4.24-4.11(m,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.71(s,3H),3.62-3.56(m,2H),3.49(s,3H),2.76-2.72(m,2H),2.05(s,3H)。
向半纯4,6-二氯-7-(3-(碘甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-6,1.7g,2.95mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加THF(2mL)和K2CO3(2.03g,14.75mmol)。将溶液用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将S-((5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫代乙酸酯(15,64mg,2.95mmol)的MeOH(10mL)/THF(2mL)溶液用Ar脱气10分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌16小时。将混合物用MeOH(100mL)稀释并通过硅藻土过滤,再次用MeOH(2×50mL)洗涤硅藻土,并蒸发溶剂,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过正相GRACE纯化使用50%-70%EtOAc的PE溶液来纯化,得到呈粘稠棕色液体状的7-(3-((((5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,6-二氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-7,经三个步骤,1g,1.24mmol,42%,清洁;以及1.1g,具有62%LCMS纯度)。MS(LCMS)m/z 806.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.21(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.52-7.41(m,2H),7.37(s,1H),7.23(s,1H),6.65(d,J=1.2Hz,1H),6.19-6.09(m,1H),5.93(s,1H),5.52-5.46(m,1H),5.34-5.29(m,1H),4.68-4.60(m,2H),4.06(s,2H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),3.70(s,3H),3.69(s,3H),3.61-3.41(m,9H),2.72(t,J=8.4Hz,2H),2.01(s,3H)。
在室温处,向7-(3-((((5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4,6-二氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-7,1g,1.24mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)和PhSiH3(161mg,1.49mmol),并将混合物搅拌2小时。蒸发挥发物,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过正相GRACE纯化使用40%-70%EtOAc的PE溶液来纯化,得到呈粘稠浅棕色液体状的4,6-二氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-8,800mg,1.046mmol,84%)。MS(LCMS)m/z766.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(br s,1H),8.28-8.23(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.70-7.65(m,2H),7.54-7.45(m,1H),7.29(s,1H),6.59(d,J=1.2Hz,1H),5.99(s,1H),3.93(s,3H),3.92(s,2H),3.88(s,3H),3.72(s,3H),3.63-3.42(m,12H),2.78-2.74(m,2H),2.05(s,3H)。
在0℃处,向4,6-二氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-8,2×375mg,0.49mmol)在无水THF(5mL)中的悬浮液中滴加BH3·THF(1.0M的THF溶液,7.86mL,6.86mmol)。将温度升高至室温并搅拌6小时。在0℃处,用MeOH(5mL)和6N HCl(5mL)淬灭反应。将混合物在0℃处搅拌10分钟,然后在室温处搅拌20分钟。将混合物用水(5mL)稀释并用10%MeOH的DCM溶液(3×20mL)萃取。将有机层分离,用饱和NaHCO3(3×20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物连同另一250mg批次通过正相Combi纯化使用50%-80%EtOAc的PE溶液来纯化,得到呈浅棕色固体状的4,6-二氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-9,对于合计1g批次,650mg,0.88mmol,67%)。MS(LCMS)m/z 738.12[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(br s,1H),8.26-8.23(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.65(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.29(s,1H),6.60(d,J=1.6Hz,1H),5.99(s,1H),3.94(s,3H),3.93(s,2H),3.92-3.90(m,2H),3.89(s,3H),3.78-3.70(m,2H),3.61-3.32(m,10H),2.09(s,3H),1.80-1.50(m,2H)。
向TPP(178mg,0.68mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(157mg,0.68mmol)、4,6-二氯-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13-9,2×250mg,0.34mmol)在甲苯(5mL)和THF(1.0mL)中的溶液,并将混合物在室温处搅拌1小时。将反应用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3×15mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过RP制备型HPLC纯化,并将级分减压蒸发,得到(Z)-14,16-二氯-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(13-10,对于两个批次,110mg,0.15mmol,22%)。MS(LCMS)m/z 720.13[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.17(m,1H),7.78-7.63(m,1H),7.47-7.42(m,3H),7.27(s,1H),6.43(d,J=1.2Hz,1H),5.31(s,1H),4.05-3.90(m,4H),3.85(s,3H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.52(s,3H),3.52-3.48(m,1H),3.20(d,J=13.6Hz,1H),3.07(s,2H),2.40-2.30(m,2H),2.06(s,3H),1.35-1.20(m,2H)。
通过SFC纯化来纯化(Z)-14,16-二氯-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(13-10,110mg,LCMS 98%),得到具有81.8%的LCMS纯度(手性HPLC:99.80%)的呈灰白色固体状的13-10-峰-1(21mg)和具有95.9%的LCMS纯度(手性HPLC:99.90%)的呈灰白色固体状的13-10-峰-2(15mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
13-10-峰-1:MS(LCMS)m/z 720.48[M+H]+。
13-10-峰-2:MS(LCMS)m/z 720.48[M+H]+。
在0℃处,向(Z)-14,16-二氯-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(13-10-峰-1,21mg,0.029mmol)在MeOH:THF:H2O(10:10:3,1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(18.5mg,0.44mmol)的溶液,并将混合物在室温处搅拌2小时。在0℃处添加另一部分LiOH·H2O(9.0mg,0.22mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发溶剂,并用水(2mL)稀释混合物。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH 2,并将混合物搅拌1分钟。观察到固体沉淀,将其过滤,用水洗涤并干燥,得到呈灰白色固体状的(Z)-14,16-二氯-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(13A,18mg,0.0255mmol,88%)。MS(LCMS)m/z 706.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.24(s,1H),7.15(s,1H),7.07(s,1H),5.85(s,1H),4.97(d,J=15.6Hz,1H),4.20-4.04(m,3H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.46(d,J=14.0Hz,1H),3.40-3.35(m,1H),3.30(s,3H),3.20-3.10(m,4H),2.32-2.15(m,2H),2.00(s,3H)。
在0℃处,向(Z)-14,16-二氯-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(13-10-峰-2,30mg,0.042mmol)在MeOH:THF:H2O(10:10:3,1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(26.3mg,0.63mmol)的溶液,并将混合物在室温处搅拌2小时。在0℃处添加另一部分LiOH·H2O(13.0mg,0.31mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发溶剂,并用水(2mL)稀释混合物。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH 2,并将混合物搅拌1分钟。观察到固体沉淀,将其过滤,用水洗涤并干燥,得到呈灰白色固体状的(Z)-14,16-二氯-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(13B,27mg,0.038mmol,91%)。MS(LCMS)m/z 706.12[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.26(s,1H),7.18(s,1H),7.00(s,1H),5.76(s,1H),4.97(d,J=15.6Hz,1H),4.20-4.01(m,3H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.45(d,J=13.6Hz,1H),3.40-3.35(m,1H),3.31(s,3H),3.20-3.10(m,4H),2.32-2.15(m,2H),2.00(s,3H)。
化合物(13A)和(13B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例14
(Z)-16-氟-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚
杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
在圆底烧瓶中,向7-溴-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14,6×5g,14.005mmol)在二氧杂环己烷(100mL)中的Ar脱气溶液中添加水(25mL)、3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1)(6.512g,17.507mmol)、Cs2CO3(9.13g,28.011mmol)和PdCl2(dtbpf)(273mg,4.201mmol)。将混合物在100℃处加热3小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并通过硅藻土垫,用EtOAc(2×50mL)洗涤硅藻土垫。将混合物用水(3×50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶(100-200)用70%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈棕色粘性液体状的6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14-1,28g,53.537mmol,63%)。MS(LCMS)m/z 524.53[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(br s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.13(d,J=6.4Hz,2H),7.02-6.97(m,1H),6.81-6.78(m,2H),4.47-4.37(m,2H),4.17-4.09(m,2H),3.89(s,3H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),3.66(s,3H),3.45-3.40(m,2H),2.74-2.70(m,2H)2.15(s,3H)。
在0℃处,向6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14-1,28g,53.537mmol)在无水DMF(280mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(26.2g,80.305mmol)和MeI(6.66mL,107.07mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。将反应用水(300mL)淬灭并用EtOAc(2×300mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色粘性液体状的6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14-2,26g,48.417mmol,90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.66(m,1H),6.96(t,J=9.2Hz,1H),6.90-6.85(m,2H),6.69-6.66(m,2H),4.47(d,J=15.2Hz,1H),4.35-4.32(m,2H),4.24(d,J=11.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.74(s,3H),3.67(s,3H),3.53(s,3H),3.38-3.33(m,2H),2.67(t,J=8Hz,2H),2.10(s,3H)。
在0℃处,向6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14-2,26g,49.713mmol)在DCM(78mL)中的搅拌溶液中添加TFA(38mL,497.1mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发溶剂。将反应用饱和NaHCO3水溶液(200mL)淬灭并用DCM(3×200mL)萃取。向有机层中添加MeOH:TEA(1:1,10mL)。将混合物在室温处搅拌10分钟,然后蒸发。用盐水洗涤混合物。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。通过硅胶(100-200)使用10%MeOH的DCM溶液来纯化粗产物,得到呈灰白色固体状的6-氟-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14-3,14g,33.573mmol,67%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),6.98(t,J=9.6Hz,1H),4.50(d,J=2.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.68(s,3H),3.57(s,3H),3.39-3.32(m,2H),2.67(t,J=4.8Hz,2H),2.11(s,3H)。
在0℃处,向6-氟-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14-3,10g,23.98mmol)在DCM(120mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(2.07mL,28.77mmol),并将混合物在室温处搅拌30分钟。蒸发溶剂。将混合物用DCM(200mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色粘性液体状的半纯7-(3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14-4,10g,22.98mmol),其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),6.99(t,J=8.8Hz,1H),4.46(d,J=3.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.67(s,3H),3.58(s,3H),3.39-3.31(m,2H),2.69-2.65(m,2H),2.09(s,3H)。
在室温处,向半纯7-(3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14-4,10g,22.988mmol)在无水MeCN(100mL)中的搅拌溶液中添加NaI(6.2g,41.379mmol),并将混合物加热至80℃保持2.5小时。蒸发溶剂。将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈浅棕色粘性固体状的半纯6-氟-7-(3-(碘甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14-5,11g,20.872mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 528.21[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J=8.8,5.2Hz,1H),7.00(t,J=9.2Hz,1H),4.25(s,2H),3.93(s,3H),3.86(s,3H),3.67(s,3H),3.60(s,3H),3.39-3.34(m,3H),2.68(t,J=8Hz,1H),2.08(s,3H)。
向半纯6-氟-7-(3-(碘甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14-5,11g,20.872mmol)在MeOH(33mL)中的搅拌溶液中添加THF(10mL)和K2CO3(3.74g,27.134mmol)。将溶液用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(7,9.18g,22.96mmol)在MeOH(33mL)和THF(10mL)中的溶液用Ar脱气10分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂。将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。通过硅胶(100-200)使用80%EtOAc的PE溶液来纯化粗产物,得到呈灰白色泡沫固体状的6-氟-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14-6,经三个步骤,10g,13.986mmol,58%)。MS(LCMS)m/z716.39[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.9(s,1H),8.29-8.27(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.69-7.65(m,2H),7.52-7.45(m,2H),6.99(t,J=9.6Hz,1H),6.02(d,J=1.6Hz,1H),5.96(s,1H),3.93(s,3H),3.91(s,2H),3.86(s,3H),3.69(s,3H),3.62(s,3H),3.57-3.54(m,2H),3.49(s,3H),3.47(d,J=7.6Hz,2H),3.41-3.35(m,2H),2.69(t,J=8.4Hz,2H),2.10(s,3H)。
在0℃处,向6-氟-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14-6,10g,13.986mmol)在无水THF(100mL)中的悬浮液中滴加BH3·THF(1.0M的THF溶液,77mL,76.92mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。在0℃处,用MeOH(77mL)和6N HCl(77mL)淬灭反应,并将混合物在室温处搅拌20分钟。将混合物用水(50mL)进一步稀释并用10%MeOH的DCM溶液(2×50mL)萃取。将有机层分离并蒸发。将粗产物溶解于10%MeOH的DCM溶液(200mL)中,用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱(100-200)纯化使用100%EtOAc来纯化,得到呈灰白色泡沫状固体状的6-氟-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14-7,4.05g,5.89mmol,42%)。MS(LCMS)m/z 688.66[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.25(br s,1H),8.04(d,J=10.8Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.47-7.00(m,6H),6.79(d,J=2Hz,1H),5.91(s,1H),4.47(br s,1H),4.27(s,2H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),3.67(s,3H),3.45(s,5H),3.38(d,J=8Hz,4H),3.02-2.98(m,2H),2.01(s,3H),1.75-1.70(m,2H)。
向TPP(763mg,2.911mmol)在甲苯(14mL)中的搅拌溶液中添加二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(669mg,2.911mmol)、6-氟-7-(3-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14-7,2×1g,1.455mmol)在甲苯(14mL)和THF(2mL)中的溶液。将混合物在室温处搅拌2小时。将反应用水(50mL)淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。用MeOH研磨粗产物,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氟-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(14-8,对于两个批次,650mg,0.97mmol,33%)。MS(LCMS)m/z670.62[M+H]+。
通过SFC纯化来纯化(Z)-16-氟-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(14-8,252mg,LCMS 90%),得到呈灰白色固体状的14-8-峰-1(93mg)和呈灰白色固体状的14-8-峰-2(79mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
在室温处,向(Z)-16-氟-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(14-8-峰-1,93mg,0.139mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1,1mL)中的氮气脱气溶液中添加LiOH·H2O(87.6mg,2.085mmol),并将混合物在80℃处搅拌3小时。蒸发溶剂。将混合物用水(1mL)稀释,使用1N HCl水溶液酸化至pH 2并过滤,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氟-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(14A,86mg,0.131mmol,94%)。MS(LCMS)m/z 656.35[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(br s,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.92-7.89(m,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36(s,1H),6.92(t,J=9.2Hz,1H),6.71(s,1H),4.76(s,1H),4.28-4.23(m,2H),4.20-4.13(m,1H),3.86-3.79(m,1H),3.75(s,3H),3.71(s,3H),3.54(s,3H),3.48-3.40(m,2H),3.21-3.08(m,3H),2.92(d,J=14.4Hz,1H),2.50-2.32(m,2H),2.01(s,3H)。
在室温处,向(Z)-16-氟-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(14-8-峰-2,79mg,0.118mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1,1mL)中的氮气脱气溶液中添加LiOH·H2O(74.4mg,1.771mmol),并将混合物在80℃处搅拌3小时。蒸发溶剂。将混合物用水(1mL)稀释,使用1N HCl水溶液酸化至pH 2并过滤,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氟-11,21,25,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,3),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(14B,74mg,0.113mmol,96%)。MS(LCMS)m/z 656.35[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(br s,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.92-7.89(m,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36(s,1H),6.92(t,J=9.2Hz,1H),6.71(s,1H),4.76(s,1H),4.32-4.23(m,2H),4.18-4.13(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.75(s,3H),3.71(s,3H),3.54(s,3H),3.48-3.40(m,2H),3.14-3.08(m,3H),2.92(d,J=14.4Hz,1H),2.38-2.24(m,2H),2.01(s,3H)。
化合物(14A)和(14B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例15
(Z)-61-乙基-16-氟-11,21,23-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-
吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
在圆底烧瓶中,向5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(6,3×5g,13.440mmol)在二氧杂环己烷(75mL)中的Ar脱气溶液中添加7-溴-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(14,3.3g,9.408mmol)、Cs2CO3(8.7g,26.881mmol)和Pd(PPh3)4(1.55g,1.344mmol)。将混合物在100℃处加热16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并通过硅藻土垫,用EtOAc(2×50mL)洗涤硅藻土垫。蒸发滤液,得到半纯化合物7,将该半纯化合物通过硅胶(100-200)纯化用25%-30%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈棕色粘性液体状的6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15-1,7g,13.384mmol,33%)。MS(LCMS)m/z 524.56[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),7.67-7.64(m,1H),7.15(dd,J=6.4Hz,2Hz,2H),7.03-6.99(m,1H),6.85-6.82(m,2H),4.65-4.53(m,1H),4.31-4.24(m,2H),4.14-4.09(m,1H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.67(s,3H),3.45-3.40(m,2H),2.73(t,J=7.6Hz,2H),2.15(s,3H)。
在0℃处,向6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15-1,5g,9.56mmol)在无水DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(4.67g,14.34mmol)和MeI(1.19mL,19.12mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。将反应用水(300mL)淬灭并用EtOAc(2×200mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色粘性液体状的6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15-2,5g,9.31mmol,98%)。MS(LCMS)m/z 538.96[M+H]+。
在0℃处,向6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15-2,5g,9.310mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加TFA(7.12mL,93.109mmol),并将混合物在室温处搅拌1.5小时。蒸发溶剂。将反应用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用DCM(2×80mL)萃取。向有机层中添加MeOH:TEA(1:1,10mL)。将混合物在室温处搅拌10分钟,然后蒸发。用盐水洗涤混合物。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。通过硅胶(100-200)使用70%EtOAc的PE溶液来纯化粗产物,得到呈灰白色固体状的6-氟-7-(5-(羟甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15-3,3.87g,9.592mmol,99%)。1HNMR,粗产物(400MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),6.99(t,J=8.8Hz,1H),4.50(dd,J=7.2,5.6Hz,2H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.67(s,3H),3.57(s,3H),3.53(t,J=8.0Hz,2H),2.67(t,J=4.8Hz,2H),2.07(s,3H)。
在0℃处,向6-氟-7-(5-(羟甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15-3,1g,2.398mmol)在DCM(12mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(2.1mL,2.877mmol),并将混合物在室温处搅拌30分钟。将溶剂蒸发,用DCM(20mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色粘性液体状的半纯7-(5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15-4,1g,22.98mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 436.38[M+H]+。
在室温处,向半纯7-(5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15-4,1g,2.29mmol)在无水MeCN(16mL)中的搅拌溶液中添加NaI(0.617g,4.123mmol),并将混合物加热至80℃保持2.5小时。反应完成后,蒸发溶剂。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈浅棕色粘性固体状的半纯6-氟-7-(5-(碘甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15-5,1.2g,2.27mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 528.42[M+H]+。
向半纯6-氟-7-(5-(碘甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15-5,1.2g,2.27mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.754g,5.4mmol),并将该溶液用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(8,1.03g,2.5mmol)的MeOH(5mL)溶液用氩气脱气10分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。通过硅胶(100-200)使用70%EtOAc的PE溶液来纯化粗产物,得到呈灰白色泡沫固体状的7-(5-((((1-乙基-5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15-6,经三个步骤,0.7g,0.95mmol,42%)。MS(LCMS)m/z 730.63[M+H]+。
在0℃处,向7-(5-((((1-乙基-5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15-6,700mg,0.960mmol)在无水THF(5mL)中的悬浮液中滴加BH3·THF(1.0M的THF溶液,5.3mL,5.44mmol),并将混合物在室温处搅拌3小时。在0℃处,用MeOH(5mL)和6N HCl(5mL)淬灭反应,并将混合物在室温处搅拌20分钟。将混合物用水(10mL)进一步稀释并用10%MeOH的DCM溶液(2×30mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3(2×20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯15-7,将其通过硅胶柱(100-200)通过使用0.1%MeOH的DCM溶液来纯化,得到呈灰白色泡沫固体状的7-(5-((((1-乙基-5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(15-7,400mg,0.57mmol,59%)。
在90℃处,向TPP(448mg,1.71mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(15-7,393mg,1.71mmol)、7-(5-((((1-乙基-5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(13,2×300mg,0.427mmol)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在90℃处搅拌6小时。将反应用水(10mL)淬灭并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到粗产物。通过硅胶柱(100-200)通过使用80%EtOAc的PE溶液来纯化粗产物,得到呈灰白色固体状的(Z)-61-乙基-16-氟-11,21,23-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(15-8,对于两个批次,90mg,0.239mmol,16%)。MS(LCMS)m/z 684.56[M+H]+。
通过SFC纯化来纯化(Z)-61-乙基-16-氟-11,21,23-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(15-8,150mg,LCMS 99%),得到呈灰白色固体状的15-8-峰-1(58mg)和呈灰白色固体状的15-8-峰-2(54mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
在室温处,向(Z)-16-氟-61-异丁基-11,21,23-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(15-8-14-峰-1)(58mg,0.084mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1,2mL)中的氮气脱气溶液中添加LiOH·H2O(53mg,1.27mmol),并将混合物在60℃处搅拌1小时。蒸发溶剂。将混合物用水(1mL)稀释,使用1N HCl水溶液酸化至pH 2并过滤,得到呈灰白色固体状的((Z)-61-乙基-16-氟-11,21,23-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(15A,45mg,0.067mmol,80%)。MS(LCMS)m/z670.60[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.3(br s,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.80-7.77(m,1H),7.74(d,J=1.6Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.36(s,1H),6.78(t,J=9.2Hz,1H),6.67(s,1H),4.70(s,1H),4.29-4.17(q,J=16Hz,2H),4.07-4.01(m,3H),3.90-3.87(m,1H),3.76(s,3H),3.40-3.51(m,5H),3.29(d,J=14.4Hz 1H),3.18-3.14(m,2H),3.0(d,J=14Hz 1H),2.39-2.37(m,1H),2.24(bs,1H),1.89(s,3H)1.29(t,,J=7.2Hz 3H)。
在室温处,向(Z)-61-乙基-16-氟-11,21,23-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(15-8-峰-2,54mg,0.079mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1,2mL)中的氮气脱气溶液中添加LiOH·H2O(49.7mg,1.18mmol),并将混合物在60℃处搅拌1小时。蒸发溶剂。将混合物用水(1mL)稀释,使用1N HCl水溶液酸化至pH 2并过滤,得到呈灰白色固体状的(Z)-61-乙基-16-氟-11,21,23-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(15B,48.6mg,0.073mmol,91%)。MS(LCMS)m/z670.60[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(br s,1H),8.12(d,J=7.2Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.74(d,J=1.6Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.36(s,1H),6.78(t,J=9.2Hz,1H),6.67(s,1H),4.72(s,1H),4.20(m,2H),4.07-3.96(m,3H),3.90-3.87(m,1H),3.75(3,3H),3.5-3.42(m,5H),3.29(d,J=14.4Hz,1H),3.17-3.10(m,2H),3.0(d,J=7.2Hz 1H),2.40-2.37(m,1H),2.24(bs,1H),1.89(s,3H),1.28(t,,J=7.2Hz,3H)。
化合物(15A)和(15B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例16
(Z)-16-氟-61-异丙基-11,21,23-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,
3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
按照与实施例15相同的程序,使用中间体9获得化合物16A和16B。
16A:MS(LCMS)m/z 684.60[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(br s,1H),8.08(d,J=7.6Hz,1H),7.92(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.33(s,1H),6.91(t,J=9.2Hz,1H),6.75(s,1H),4.74(s,1H),4.63-4.59(m,1H),4.29(s,2H),4.18-4.14(m,1H),3.91-3.86(m,1H),3.75(s,3H),3.53(s,3H),3.47-3.41(m,2H),3.21-3.11(m,4H),2.50-2.25(m,2H),2.00(s,3H),1.32(q,J=6.4Hz,6H)。
16B:MS(LCMS)m/z 684.60[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(br s,1H),8.08(d,J=7.6Hz,1H),7.92(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.33(s,1H),6.91(t,J=9.2Hz,1H),6.75(s,1H),4.74(s,1H),4.63-4.59(m,1H),4.29(s,2H),4.18-4.14(m,1H),3.91-3.86(m,1H),3.75(s,3H),3.53(s,3H),3.47-3.41(m,2H),3.21-3.11(m,4H),2.50-2.25(m,2H),2.00(s,3H),1.32(q,J=6.4Hz 6H)。
化合物(16A)和(16B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例17
(Z)-16-氟-61-异丁基-11,21,23-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,
3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
按照与实施例15相同的程序,使用中间体11获得化合物17A和17B。
17A:MS(LCMS)m/z 698.57[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(br s,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.35(m,1H),6.74(t,J=9.2Hz,1H),6.67(s,1H),4.78(s,1H),4.32-4.16(m,2H),4.05-4.01(m,1H),3.88-3.87(m,1H),3.56(brs,5H),3.50-3.45(m,5H),3.19-3.02(m,4H),2.36-2.08(m,3H),1.88(s,3H),0.80(d,J=6.8Hz,6H)。
17B:MS(LCMS)m/z 698.57[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(br s,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.35(m,1H),6.74(t,J=9.2Hz,1H),6.67(s,1H),4.78(s,1H),4.32-4.16(m,2H),4.05-4.01(m,1H),3.88-3.87(m,1H),3.56(brs,5H),3.50-3.45(m,5H),3.19-3.02(m,4H),2.36-2.08(m,3H),1.88(s,3H),0.80(d,J=6.8Hz,6H)。
化合物(17A)和(17B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例18
(Z)-16-氟-61-异丁基-11,21,23-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,
3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
按照与实施例15相同的程序,使用中间体10获得化合物18A和18B。
18A:MS(ESI)m/z 696.40[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(br s,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.80-7.70(m,2H),7.55-7.45(m,2H),7.36(s,1H),6.75(t,J=9.2Hz,1H),6.67(s,1H),4.77(s,1H),4.30-4.15(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.95-3.80(m,3H),3.75(s,3H),3.55-3.40(m,5H),3.20-3.10(m,3H),3.03(d,J=14.0Hz,1H),2.40-2.30(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.90(s,3H),1.30-1.20(m,1H),0.50-0.45(m,2H),0.35-0.30(m,2H);LCMS纯度:98.70%;HPLC纯度:98.14%;手性纯度:99.10%。
18B:MS(ESI)m/z 696.40[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(br s,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.80-7.70(m,2H),7.55-7.45(m,2H),7.36(s,1H),6.75(t,J=9.2Hz,1H),6.67(s,1H),4.77(s,1H),4.30-4.15(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.95-3.80(m,3H),3.75(s,3H),3.55-3.40(m,5H),3.20-3.10(m,3H),3.03(d,J=14.0Hz,1H),2.40-2.30(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.90(s,3H),1.30-1.20(m,1H),0.50-0.45(m,2H),0.35-0.30(m,2H);LCMS纯度:99.07%;HPLC纯度:99.22%;手性纯度:99.95%。
化合物(18A)和(18B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例19
(Z)-16-氯-11,21,23,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚
杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
在圆底烧瓶中,向7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(得自中间体2合成)(5g,13.431mmol)在二氧杂环己烷(70mL)中的氩气脱气溶液中添加5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(6)(2×5g,13.431mmol)、Cs2CO3(8.7g,26.862mmol)和Pd(PPh3)4(1.55g,1.343mmol)。将混合物在100℃处加热16小时。将混合物用EtOAc(250mL)稀释并通过硅藻土垫,用EtOAc(2×250mL)洗涤硅藻土垫。将混合物用水(3×150mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯7,将其通过硅胶(100-200)用70%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈棕色粘性液体状的6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19-1,8g,14.814mmol,58%)。MS(LCMS)m/z 540.76[M+1]+。
在0℃处,向6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19-1,8g,14.814mmol)在无水DMF(90mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(7.2g,22.221mmol)和MeI(1.8mL,29.628mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。将反应用水(300mL)淬灭并用EtOAc(2×300mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色粘性液体状的6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19-2,8g,14.439mmol)。MS(LCMS)m/z 554.4 0[M+1]+。
在0℃处,向6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19-2,8g,14.439mmol)在DCM(80mL)中的搅拌溶液中添加TFA(11.04mL,144.39mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发溶剂。将反应用饱和NaHCO3水溶液(200mL)淬灭并用DCM(3×400mL)萃取。向有机层中添加MeOH:TEA(1:1,50mL)。将混合物在室温处搅拌10分钟,然后蒸发。用盐水洗涤混合物。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。通过硅胶(100-200)使用10%MeOH的DCM溶液来纯化粗产物,得到呈灰白色固体状的6-氯-7-(5-(羟甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19-3,经三个步骤,4g,9.218mmol,44%)。MS(LCMS)m/z 434.38[M+H]+。
在0℃处,向6-氯-7-(5-(羟甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19-3,4g,9.218mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(0.8mL,11.062mmol),并将混合物在室温处搅拌30分钟。将溶剂蒸发,用DCM(200mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈棕色粘性液体状的半纯6-氯-7-(5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19-4,4g,8.843mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 452.32[M+H]+。
在室温处,向半纯6-氯-7-(5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19-4,4g,8.843mmol)在无水MeCN(40mL)中的搅拌溶液中添加NaI(2.37g,15.917mmol),并将混合物加热至80℃保持2.5小时。蒸发溶剂。将混合物用水(150mL)稀释并用EtOAc(2×2500mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈浅棕色粘性固体状的半纯6-氯-7-(5-(碘甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19-5,5g,9.194mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 544.31[M+H]+。
向半纯6-氯-7-(5-(碘甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19-5,4.4g,8.091mmol)在MeOH(40mL)中的搅拌溶液中添加THF(5mL)和K2CO3(2.679g,19.418mmol)。将溶液用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将3-(((3-((乙酰硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)萘-1-基乙酸酯(7,3.560g,8.900mmol)在MeOH(30mL)和THF(5mL)中的溶液用Ar脱气10分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中。将溶液在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂。将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×250mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。通过硅胶(100-200)使用80%EtOAc的PE溶液来纯化粗产物,得到呈灰白色泡沫固体状的6-氯-7-(5-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19-6,经三个步骤,2.4g,3.277mmol,41%)。MS(LCMS)m/z 732.54[M+H]+。
在0℃处,向6-氯-7-(5-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19-6,2×1.2g,1.638mmol)在无水THF(30mL)中的悬浮液中滴加BH3·THF(1.0M的THF溶液,9mL,9.012mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。在0℃处,用MeOH(15mL)和6N HCl(15mL)淬灭反应,并将混合物在室温处搅拌20分钟。将混合物用水(50mL)进一步稀释并用10%MeOH的DCM溶液(2×150mL)萃取。将有机层分离并蒸发。将粗产物溶解于10%MeOH的DCM溶液(200mL)中,用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱(100-200)纯化使用100%EtOAc来纯化,得到呈灰白色泡沫状固体状的6-氯-7-(5-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19-7,1.1g,1.561mmol,47%)。MS(LCMS)m/z 704.48[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(bs,1H),8.25(d,1H),7.69(dd,1H),7.58(dd,1H),7.45-7.55(m,2H),7.39(s,1H),7.15(d,1H),6.75(s,1H),5.31(s,1H),3.85-4.00(m,8H),3.8-3.7(m,2H),3.65(s,3H),3.4-3.5(m,6H),3.19(t,2H),2.10(s,3H),1.95(m,2H),1.2(t,1H)。
将TPP(371mg,1.419mmol)在甲苯(14mL)中的搅拌溶液加热至90℃,然后添加二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(371mg,1.419mmol)、6-氯-7-(5-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(19-7,2×500mg,0.709mmol)在THF(14mL)中的溶液。将混合物在90℃处搅拌2小时。将反应用水(50mL)淬灭并用EtOAc(2×200mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,并通过硅胶柱(100-200)使用100%EtOAc纯化,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,21,23,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(19-8,275mg,0.400mmol,28%)。MS(LCMS)m/z 686.08[M+H]+。
通过SFC纯化来纯化(Z)-16-氯-11,21,23,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(19-8,275mg),得到具有99.96%的LCMS纯度(手性HPLC:99.19%)的呈灰白色固体状的19-8-峰-1(90mg)和具有98.54%的LCMS纯度(手性HPLC:99.69%)的呈灰白色固体状的19-8-峰-2(90mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
19-8-峰-1:MS(LCMS)m/z 686.47[M+H]+。
19-8-峰-2:MS(LCMS)m/z 686.83[M+H]+。
在室温处,向(Z)-16-氯-11,21,23,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(19-8-峰-1,90mg,0.131mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1,1mL)中的氮气脱气溶液中添加LiOH·H2O(82mg,1.967mmol),并将混合物在80℃处搅拌3小时。蒸发溶剂。将混合物用水(1mL)稀释,使用1N HCl水溶液酸化至pH 2并过滤,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,21,23,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(19A,65mg,0.096mmol,73%)。MS(LCMS)m/z 672.47[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(br s,1H),8.13(d,1H),7.75(d,2H),7.50(m,2H),7.40(s,1H),7.0(d,1H),6.58(s,1H),4.72(s,1H),4.15-4.30(m,2H),3.95(m,1H),3.85(m,1H),3.65(s,3H),3.55(s,3H),3.40-3.51(m,5H),3.20-3.30(m,1H),3.1-3.20(m,2H),2.90(d,1H),2.30-2.40(m,1H),2.15-2.25(m,1H),1.85(s,3H)。
在室温处,向(Z)-16-氯-11,21,23,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(19-8-峰-2,90mg,0.131mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1,1mL)中的氮气脱气溶液中添加LiOH·H2O(82mg,1.967mmol),并将混合物在80℃处搅拌3小时。蒸发溶剂。将混合物用水(1mL)稀释,使用1N HCl水溶液酸化至pH 2并过滤,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,21,23,61-四甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(19B,63mg,0.093mmol,71%)。MS(LCMS)m/z 672.47[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.3(br s,1H),8.13(d,1H),7.75(d,2H),7.50(m,2H),7.40(s,1H),7.0(d,1H),6.58(s,1H),4.72(s,1H),4.15-4.30(m,2H),3.95(m,1H),3.85(m,1H),3.65(s,3H),3.55(s,3H),3.40-3.51(m,5H),3.20-3.30(m,1H),3.1-3.20(m,2H),2.90(d,1H),2.30-2.40(m,1H),2.15-2.25(m,1H),1.87(s,3H)。
化合物(19A)和(19B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例20
(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-11,23,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-
4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
按照与实施例19相同的程序,使用中间体13获得化合物20A和20B。
20A:MS(LCMS)m/z 724.28[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.12(m,1H),7.78-7.72(m,2H),7.54-7.45(m,3H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),6.49(s,1H),4.75(s,1H),4.30-4.10(m,2H),3.95-3.86(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.66(s,3H),3.58(d,J=14.8Hz,1H),3.51(s,3H),3.45-3.40(m,3H),3.22-3.17(m,1H),3.15-3.02(m,2H),2.80(d,J=14.0Hz,1H),2.60(s,1H),2.40-2.30(m,6H),2.38-2.25(m 2H),1.88(s,3H);LCMS纯度:98.12%;HPLC纯度:96.79%;手性:98.56%。
20B:MS(LCMS)m/z 724.28[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.12(m,1H),7.78-7.72(m,2H),7.54-7.45(m,3H),7.05(d,J=9.2Hz,1H),6.48(s,1H),4.74(s,1H),4.28-4.10(m,2H),3.95-3.86(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.66(s,3H),3.58(d,J=14.0Hz,1H),3.51(s,3H),3.45-3.40(m,3H),3.22-3.17(m,1H),3.15-3.02(m,2H),2.80(d,J=14.0Hz,1H),2.59(s,1H),2.40-2.30(m,6H),2.38-2.25(m 2H),1.88(s,3H);LCMS纯度:99.44%;HPLC纯度:97.94%;手性:96.19%。
化合物(20A)和(20B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例21
(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-11,23-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,
8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
按照与实施例19相同的程序,使用相应的中间体13和12,得到呈灰白色固体状的21-8。MS(ESI)m/z 844.53[M+1]+。
在压力管中,在室温处,向(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-61-(4-甲氧基苄基)-11,23-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(21-8,680mg,0.806mmol)在TFA(16mL)中的搅拌溶液中添加苯甲醚(522mg,4.836mmol),并将混合物在90℃出搅拌16小时。反应完成后,将反应减压浓缩。将粗产物溶解于CH2Cl2(50mL)中,用NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将分离的有机层经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。通过硅胶柱纯化并用60%EtOAc的PE溶液洗脱粗产物,得到呈灰白色固体状的(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-11,23-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(21-9,经2个步骤,350mg,0.484mmol,45%)。MS(ESI)m/z 724.40[M+1]+。
通过SFC纯化来纯化外消旋(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-11,23-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(21-9,350mg),得到具有98%的LCMS纯度(手性HPLC:99.60%)的呈灰白色固体状的21-9-峰-1(130mg)和具有95%的LCMS纯度(手性HPLC:99.42%)的呈灰白色固体状的21-9-峰-2(140mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
21-9-峰-1:MS(ESI)m/z 724.54[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J=9.6Hz,1H),7.72(d,J=9.2Hz,1H),7.55-7.48(m,5H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.27(s,1H),3.96-3.92(m,2H),3.80(s,3H),3.69-3.49(m,9H),3.23-3.13(m,3H),2.90-2.80(m,1H),2.61(s,1H),2.41(s,6H),2.30-2.20(m,1H),2.05(s 3H)。
21-9-峰-2:MS(ESI)m/z 724.49[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J=9.6Hz,1H),7.72(d,J=9.2Hz,1H),7.55-7.48(m,5H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.27(s,1H),3.96-3.92(m,2H),3.80(s,3H),3.69-3.49(m,9H),3.23-3.13(m,3H),2.90-2.80(m,1H),2.61(s,1H),2.41(s,6H),2.30-2.20(m,1H),2.05(s 3H)。
在室温处,向(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-11,23-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(21-9-峰-1,130mg,0.179mmol)在脱气MeOH:THF:H2O(1:1:1,6mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(112mg,2.685mmol),并将混合物在60℃处加热1小时。反应完成后,将混合物减压浓缩。使用2N HCl水溶液将残余物酸化至pH-3。过滤固体并用水和戊烷洗涤。将所获得的化合物溶解于MeCN:H2O(1:1,4mL)中并冻干,得到呈灰白色固体状的(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-11,23-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(21A,110mg,0.141mmol,86%)。MS(ESI)m/z 710.53[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.40(br s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.57(s,1H),4.68(s,1H),4.09-3.81(m,4H),3.63-3.60(m,1H),3.49(s,3H),3.42-3.10(m,4H),2.90-2.87(m,1H),2.67(s,1H),2.35-2.30(m,7H),2.19-2.18(m,1H),1.87(s 3H)。
在室温处,向(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-11,23-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(21-9-峰-2,140mg,0.193mmol)在脱气MeOH:THF:H2O(1:1:1,6mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(121mg,2.895mmol),并将混合物在60℃处加热1小时。反应完成后,将混合物减压浓缩。使用2N HCl水溶液将残余物酸化至pH-3。过滤固体并用水和戊烷洗涤。将所获得的化合物溶解于MeCN:H2O(1:1,4mL)中并冻干,得到呈灰白色固体状的(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-11,23-二甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(21B,110mg,0.141mmol,86%)。MS(ESI)m/z 710.41[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.40(br s,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.70(s,1H),4.10-3.81(m,4H),3.64-3.60(m,1H),3.49(s,3H),3.42-3.12(m,4H),2.91-2.87(m,1H),2.69(s,1H),2.49-2.33(m,7H),2.19-2.18(m,1H),1.87(s 3H)。
化合物(21A)和(21B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例22
(Z)-25-(叔丁氧基羰基)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧
杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-
萘杂环十三烷-12-甲酸
在0℃处,向1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(22-1,25g,117.9mmol)在DMF(1L)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(46.1g,141.5mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(32.87g,147.4mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。将混合物用水(2L)稀释。将所获得的白色固体过滤,用水(2×1L)洗涤,在高真空下干燥并用戊烷研磨,得到呈白色固体状的1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(22-2,38g,106.99mmol,91%),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 356.14[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),4.82(br s,1H),4.76(t,J=5.6Hz,2H),4.44-4.33(m,4H),2.59-2.68(m,2H),1.42-1.37(m,15H)。
在0℃处,将1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(22-2,28g,78.84mmol)添加到4N HCl的二氧杂环己烷溶液(280mL)中,并将混合物在室温处搅拌4小时。将混合物蒸发并用饱和NaHCO3水溶液(300mL)稀释。将混合物在室温处搅拌1小时,然后用DCM(3×500mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到3,将其用戊烷进一步研磨并干燥,得到呈白色固体状的4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(22-3,13.8g,66.0mmol,83%),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z210.04[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),6.69(br s,1H),4.50(t,J=1.2Hz,2H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),3.85-3.81(m,2H),1.41(t,J=6.8Hz,3H)。
在0℃处,向4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(22-3,40.0g,191.31mmol)在THF(800mL)中的搅拌溶液中添加LiAlH4(2.4M的THF溶液,319mL,765.6mmol),并将混合物在70℃处搅拌6小时。将混合物冷却至0℃并用EtOAc(1L)稀释。滴加水(29.2mL),然后滴加15%NaOH水溶液(29.2mL)和水(87.6mL)。将混合物升温至室温,然后搅拌15分钟。添加无水硫酸钠,并将混合物搅拌15分钟。将混合物通过硅藻土过滤,用EtOAc洗涤若干次。过滤混合物。将滤液经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈澄清粘稠液体状的(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(22-4,52.0g,339.67mmol,83%,组合的40g+45g),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 154.03[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.98(s,1H),4.65(s,2H),4.11-4.04(m,4H),3.49(d,J=5.2Hz,2H),3.29(t,J=5.6Hz,2H),2.11(br s,1H),1.60(br s,1H)。
在0℃处,向(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(22-4,52.00g,339.67mmol)在DCM(500mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(81.50g,373.6mmol),并允许混合物在室温处搅拌1小时。将混合物用水(500mL)稀释并用DCM(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1L)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱纯化用10%-20%EtOAc:PE洗脱来纯化,得到呈白色固体状的2-(羟甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-5,60.0g,237.02mmol,70%)。MS(LCMS)m/z 254.63[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.06(s,1H),4.64(s,2H),4.63(s,2H),4.13(t,J=5.6Hz,2H),3.86(t,J=5.6Hz,2H),3.14(br s,1H),1.49(s,9H)。
在0℃处,向2-(羟甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-5,3×20g,79.00mmol)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中添加NBS(15.46g,86.91mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(250mL)稀释并用DCM(3×250mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱用20%-30%EtOAc:PE洗脱来纯化,得到呈浅棕色固体状的3-溴-2-(羟甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-6,53.0g,160.10mmol,67%)。MS(LCMS)m/z 332.03[M+H,M+3H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.66(s,2H),4.53(s,2H),4.13(t,J=5.2Hz,2H),3.88(t,J=5.2Hz,2H),2.00(br s,1H),1.51(s,9H)。
在0℃处,向3-溴-2-(羟甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-6,3×14g,42.29mmol)在DMF(140mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60%的油溶液,2.54g,63.43mmol),并将混合物在室温处搅拌20分钟。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(9.90g,63.43mmol)和KI(712mg,4.29mmol),并将混合物在室温处搅拌6小时。反应完成后,用饱和NH4Cl水溶液(250mL)淬灭反应。将混合物用EtOAc(4×250mL)萃取。将合并的有机层用水(2×250mL)和盐水(250mL)洗涤,经Na2SO4干燥并减压浓缩,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱用20%-30%EtOAc:PE洗脱来纯化,得到所需化合物(35g),将其与先前的75%LCMS纯度(6.5g)混合。将混合物在戊烷(200mL)中搅拌15分钟,过滤并干燥,得到呈白色固体状的3-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-7,对于所有53g的所用化合物22-6,29.0g,64.29mmol,40%)。MS(LCMS)m/z454.05[M+H,M+3H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),4.56-4.50(m,4H),4.48(s,2H),4.14(t,J=5.2Hz,2H),3.86(t,J=5.2Hz,2H),3.80(s,3H),1.50(s,9H)。
在-78℃处,向3-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-7,6×5g,11.08mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(1.6M的己烷溶液,8.3mL,13.30mmol),并将混合物在-78℃处搅拌50分钟。在-78℃处添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(10.31g,55.4mmol),并将混合物在-78℃处搅拌1小时。蒸发溶剂。将混合物用EtOAc(200mL)稀释,通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱用10%-20%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈澄清粘稠液体状的2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-8,36g,72.10mmol,81%)。MS(LCMS)m/z 500.23[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),4.76(s,2H),4.63(s,2H),4.58(s,2H),4.18-4.12(m,2H),3.84(t,J=5.2Hz,2H),3.79(s,3H),1.49(s,9H),1.27(s,12H)。
在密封管中,向2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-8,2.0g,4.02mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的搅拌溶液中添加7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(18×1.00g,2.68mmol)和Cs2CO3(1.75g,5.36mmol)。将溶液用Ar脱气,并添加二氯[1 1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(105mg,0.161mmol)。将溶液再次脱气5分钟。将混合物在120℃处加热16小时。将混合物用10%MeOH:DCM(50mL)稀释并通过硅藻土垫,用10%MeOH:DCM(2×50mL)洗涤硅藻土垫。蒸发溶剂,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱用10-30%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈棕色粘稠液体状的3-(6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-7-基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-9,经两个步骤,18.0g,27.02mmol,40%)。MS(LCMS)m/z 667.17[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(br s,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),4.41-4.39(m,4H),4.31-4.28(m,2H),4.18-4.11(m,2H),3.80(s,2H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.67(s,3H),3.48-3.38(m,2H),2.72(t,J=7.6Hz,2H),1.40(s,9H)。
向3-(6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-7-基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-9,2×8.0g,12.01mmol)在无水DMF(80mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(5.87g,18.01mmol)和MeI(3.41g,24.02mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。将反应用水(200mL)淬灭并用EtOAc(3×200mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物与另一5g批次一起通过硅胶柱色谱用10%-20%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈深棕色粘稠液体状的3-(6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-10,对于合计21g批次,15.0g,3.63mmol,70%)。MS(LCMS)m/z 681.21[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),6.88-6.85(m,2H),6.69-6.65(m,2H),4.51-4.22(m,8H),3.97-3.84(m,5H),3.78(s,3H),3.68(s,3H),3.51(s,3H),3.40-3.29(m,2H),2.67(t,J=8.0Hz,2H),1.44(s,9H)。
在0℃处,向3-(6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-10,2×4.5g,6.62mmol)在DCM(85.5mL)和水(4.5mL)中的搅拌溶液中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(1.80mL,7.95mmol),并将混合物在室温处搅拌3小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭并用DCM(3×100mL)萃取。将有机层分离并用水(3×150mL)和盐水(150mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物与另一6g批次一起通过硅胶柱色谱用20%-50%EtOAc的PE溶液洗脱来纯化,得到呈深棕色粘稠液体状的3-(6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-(羟甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-11,对于合计15g批次,11.0g,19.64mmol,89%)。MS(LCMS)m/z 561.17[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),4.55-4.45(m,2H),4.40-4.31(m,2H),4.28(t,J=5.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.92-3.85(m,2H),3.68(s,3H),3.55(s,3H),3.34(t,J=7.6Hz,2H),2.66(t,J=8.0Hz,2H),1.81(br s,1H),1.44(s,9H)。
在0℃处,在Ar下向3-(6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-(羟甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-11,2×3.5g,6.25mmol)在DCM(35mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(884mg,7.50mmol),并将混合物在室温处搅拌30分钟。将混合物用DCM(100mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(3×75mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈深棕色粘稠液体状的半纯3-(6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-(氯甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-12,对于两个批次,7g,12.11mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 579.13[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),4.51-4.41(m,2H),4.36-4.28(m,4H),3.95(s,3H),3.95-3.89(m,2H),3.68(s,3H),3.57(s,3H),3.40-3.29(m,2H),2.67(t,J=8.0Hz,2H),1.44(s,9H)。
在室温处,向半纯3-(6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-(氯甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-12,2×3.5g,6.05mmol)在MeCN(35mL)中的搅拌溶液中添加NaI(1.63g,10.90mmol),并将混合物加热至80℃保持6小时。蒸发溶剂。将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈深棕色粘稠液体状的半纯3-(6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-(碘甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-13,对于两个批次,8.0g,11.94mmol),其无需进一步纯化即可使用。MS(LCMS)m/z 671.06[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),4.38-4.31(m,2H),4.30-4.20(m,4H),3.93(s,3H),3.93-3.35(m,2H),3.68(s,3H),3.60(s,3H),3.40-3.30(m,2H),2.68(t,J=8.0Hz,2H),1.44(s,9H)。
向半纯3-(6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-(碘甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-13,2×4.0g,5.97mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加THF(8mL)和K2CO3(4.12g,29.85mmol)。将溶液用Ar脱气10分钟。在另一个圆底烧瓶中,将S-((5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫代乙酸酯(15)(2.377g,5.97mmol)的MeOH(20mL)和THF(8mL)溶液用Ar脱气10分钟,并将该溶液滴加到先前的混合物中。将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发溶剂。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(3×250mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物连同另一3g批次一起通过正相GRACE纯化使用50%-70%EtOAc的PE(3×)溶液来纯化,得到呈深棕色粘稠液体状的2-((((5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-3-(6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-14,对于三个步骤总共10g批次,5.8g,6.46mmol,36%)。MS(LCMS)m/z 899.27[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.21(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.37(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=1.2Hz,1H),6.20-6.10(m,1H),5.91(s,1H),5.51-5.29(m,2H),4.64-4.62(m,2H),4.36-4.20(m,4H),4.05(s,2H),3.91(s,3H),3.91-3.85(m,2H),3.70(s,3H),3.67(s,3H),3.60-3.49(m,7H),3.40-3.25(m,2H),2.65(t,J=8.0Hz,2H),1.43(s,9H)。
在室温处,向2-((((5-(((4-(烯丙氧基)萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-3-(6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-14,4.8g,5.34mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(124mg,0.107mmol)和PhSiH3(692mg,6.41mmol),并将混合物搅拌2小时。蒸发挥发物,得到半纯化合物,将该半纯化合物连同另一1g批次一起正相GRACE纯化使用40%-70%EtOAc的PE溶液来纯化,得到呈粘稠棕色液体状的3-(6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-15,对于合计5.8g批次,5.5g,6.4mmol,99%)。MS(LCMS)m/z 859.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(br s,1H),8.28-8.21(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.70-7.61(m,2H),7.51-7.43(m,3H),6.57(d,J=1.6Hz,1H),5.97(s,1H),4.40-4.28(m,4H),3.95(s,3H),3.92(s,2H),3.92-3.81(m,2H),3.70(s,3H),3.65-3.55(m,5H),3.55-3.49(m,5H),3.40-3.30(m,2H),2.69(t,J=8.4Hz,2H),1.44(s,9H)。
在0℃处,向3-(6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-15,1.0g,1.16mmol)在无水THF(6mL)中的悬浮液中滴加BH3·THF(1.0M的THF溶液,14.0mL,14.0mmol)。将温度升高至室温并搅拌16小时。在0℃处,用MeOH(5mL)和6N HCl(5mL)淬灭反应。将混合物搅拌10分钟,然后在室温处搅拌20分钟。将混合物用水(25mL)进一步稀释并用10%MeOH的DCM溶液(3×30mL)萃取。将有机层分离并进一步用饱和NaHCO3溶液(3×25mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过正相GRACE使用50%-70%EtOAc的PE溶液来纯化,得到呈澄清粘稠液体状的3-(6-氯-3-(3-羟丙基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-16,480mg,0.57mmol,49%)。MS(LCMS)m/z 831.24[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(br s,1H),8.27-8.23(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.66-7.62(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.26-7.22(m,1H),6.56(s,1H),5.96(s,1H),4.44-4.28(m,4H),3.95(s,3H),3.92(s,2H),3.92-3.85(m,2H),3.71-3.58(m,4H),3.56(m,3H),3.52-3.45(m,5H),3.17(t,J=7.2Hz,2H),2.21(br s,1H),2.05-1.90(m,2H),1.44(s,9H)。
向TPP(442mg,1.686mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(388mg,1.686mmol)、3-(6-氯-3-(3-羟丙基)-2-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-2-((((5-(((4-羟基萘-2-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(22-16,3×700mg,0.843mmol)在甲苯(11mL)和THF(1.4mL)中的溶液中,并将混合物在室温处搅拌2小时。将反应用水(20mL)淬灭并用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过RP制备型HPLC纯化。蒸发级分,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12,25-二甲酸25-(叔丁基)12-甲酯(22-17,对于三个批次,700mg,0.86mmol,34%)。MS(LCMS)m/z 813.27[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.30(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.56-7.49(m,4H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.24(d,J=1.6Hz,1H),4.90(s,1H),4.40-4.30(m,2H),4.28-4.19(m,2H),3.96-3.85(m,7H),3.85-3.75(m,1H),3.73(s,3H),3.68(s,3H),3.67-3.60(m,1H),3.58-3.45(m,2H),3.31-3.20(m,2H),3.10-3.04(m,1H),3.70-3.61(m,1H),2.50-2.38(m,1H),2.27-2.15(m,1H),1.43(s,9H)。
通过SFC纯化来纯化(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12,25-二甲酸25-(叔丁基)12-甲酯(22-17,350mg,LCMS 90%),得到具有94.27%的LCMS纯度(手性HPLC:99.94%)的呈白色固体状的22-17-峰-1(120mg)和具有84.08%的LCMS纯度(手性HPLC:99.60%)的呈灰白色固体状的22-17-峰-2(120mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
22-17-峰-1:MS(LCMS)m/z 813.24[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.30(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.55-7.49(m,4H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.24(d,J=1.2Hz,1H),4.90(s,1H),4.40-4.30(m,2H),4.28-4.19(m,2H),3.97-3.85(m,7H),3.85-3.75(m,1H),3.73(s,3H),3.68(s,3H),3.67-3.60(m,1H),3.58-3.45(m,2H),3.31-3.20(m,2H),3.10-3.01(m,1H),3.70-3.62(m,1H),2.50-2.39(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.43(s,9H)。
22-17-峰-2:MS(LCMS)m/z 813.27[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.30(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.56-7.49(m,4H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.24(d,J=1.2Hz,1H),4.90(s,1H),4.40-4.30(m,2H),4.28-4.19(m,2H),3.96-3.85(m,7H),3.85-3.75(m,1H),3.73(s,3H),3.68(s,3H),3.67-3.60(m,1H),3.58-3.45(m,2H),3.31-3.20(m,2H),3.10-3.02(m,1H),3.70-3.61(m,1H),2.50-2.38(m,1H),2.27-2.15(m,1H),1.43(s,9H)。
在0℃处,向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12,25-二甲酸甲基25-(叔丁基)12-甲酯(22-17-峰-1,120mg,0.15mmol,LCMS 94%)在MeOH:THF:H2O(10:10:3,5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(63mg,1.5mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。在0℃处添加两份LiOH·H2O(31.5mg,0.75mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发溶剂。将混合物用水(2mL)稀释,并使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH2。将混合物搅拌1分钟,观察到固体沉淀。将混合物过滤,用水洗涤并干燥,得到呈灰白色固体状的(Z)-25-(叔丁氧基羰基)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(22A,100mg,0.125mmol,83%)。MS(LCMS)m/z 799.24[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(br s,1H),8.12-8.08(m,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),7.52-7.43(m,2H),7.38(s,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.67(s,1H),4.76(s,1H),4.30-4.08(m,7H),3.90-3.79(m,3H),3.71(s,3H),3.53(s,3H),3.50-3.47(m,1H),3.25-3.20(m,1H),3.15-3.06(m,2H),2.91(d,J=14.0Hz,1H),2.44-2.15(m,2H),1.36(s,9H)。
在0℃处,向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12,25-二甲酸甲基25-(叔丁基)12-甲酯(22-17-峰-2,120mg,0.15mmol,LCMS 84%)在MeOH:THF:H2O(10:10:3,5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(63mg,1.5mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。在0℃处添加两份LiOH·H2O(31.5mg,0.75mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发溶剂,并用水(2mL)稀释混合物。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH 2,并将混合物搅拌1分钟。观察到固体沉淀。将混合物过滤,用水洗涤并干燥,得到呈灰白色固体状的(Z)-25-(叔丁氧基羰基)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(22B,100mg,81%LCMS纯度)。通过硅胶制备型TLC使用5%MeOH:DCM来进一步纯化化合物,得到呈灰白色固体状的(Z)-25-(叔丁氧基羰基)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(22B,60mg,0.075mmol,50%)。MS(LCMS)m/z 799.24[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),8.09(d,J=7.6Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=7.2Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.37(s,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),6.70(s,1H),4.82(s,1H),4.40-4.05(m,7H),3.91-3.75(m,3H),3.71(s,3H),3.52(s,3H),3.50-3.40(m,1H),3.25-3.20(m,1H),3.20-3.00(m,2H),2.92(d,J=14.0Hz,1H),2.44-2.15(m,2H),1.36(s,9H)。
化合物(22A)和(22B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例23
(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,
2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲
酸
如下由相应的22A和22B制备化合物23A和23B。
在0℃处,向(Z)-25-(叔丁氧基羰基)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(22A,65mg,0.081mmol)在DCM(0.65mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl的二氧杂环己烷(0.65mL)溶液,并将混合物在室温处搅拌4小时。蒸发溶剂,用戊烷:醚研磨并用MeCN:H2O冻干,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸的HCl盐(23A,65mg,定量)。MS(LCMS)m/z 699.17[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),9.67(br s,1H),9.51(br s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=7.2Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.40(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.64(s,1H),4.79(s,1H),4.40-4.31(m,2H),4.25(s,2H),4.20-4.00(m,3H),3.91-3.80(m,1H),3.80-3.70(m,2H),3.69(s,3H),3.56(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.25(d,J=12.8Hz,1H),3.15-3.06(m,2H),2.90(d,J=14.0Hz,1H),2.42-2.14(m,2H)。
在0℃处,向(Z)-25-(叔丁氧基羰基)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(22B,35mg,0.044mmol)在DCM(0.35mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl的二氧杂环己烷(0.35mL)溶液,并将混合物在室温处搅拌4小时。蒸发溶剂,用戊烷:醚研磨并用MeCN:H2O冻干,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸的HCl盐(23B,35mg,定量)。MS(LCMS)m/z 699.17[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),9.92(br s,1H),9.67(br s,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.40(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.64(d,J=1.2Hz,1H),4.79(s,1H),4.40-4.32(m,2H),4.25(s,2H),4.19-4.00(m,3H),3.91-3.80(m,1H),3.80-3.70(m,2H),3.70(s,3H),3.56(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.25(d,J=13.2Hz,1H),3.18-3.07(m,2H),2.90(d,J=14.0Hz,1H),2.42-2.16(m,2H)。
化合物(23A)和(23B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例24
(Z)-25-乙酰基-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二
硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三
烷-12-甲酸
化合物24A和24B通过从22-17开始的以下程序制备(实施例22)。
在0℃处,向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12,25-二甲酸25-(叔丁基)12-甲酯(22-17,350mg,0.431mmol)在DCM(3.5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl的二氧杂环己烷(3.5mL)溶液,并将混合物在室温处搅拌4小时。蒸发溶剂,用戊烷:醚研磨,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯的HCl盐(24-1,350mg,定量)。MS(LCMS)m/z 713.17[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(br s,1H),9.93(br s,1H),8.13-8.10(m,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.53-7.45(m,2H),7.42(s,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),6.61(d,J=1.2Hz,1H),4.84(s,1H),4.43-4.30(m,2H),4.30-4.20(m,2H),4.19-3.99(m,3H),3.84(s,3H),3.84-3.70(m,2H),3.67(s,3H),3.65-3.60(m,1H),3.57(s,3H),3.50-3.38(m,2H),3.24(d,J=13.2Hz,1H),3.19-3.10(m,1H),3.02(d,J=14.0Hz,1H),2.91(d,J=14.0Hz,1H),2.40-2.30(m,1H),2.29-2.15(m,1H)。
在0℃处,向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯的HCl盐(24-1,350mg,0.49mmol)在DCM(3.5mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(149mg,1.47mmol)、DMAP(3mg,0.0245mmol)和Ac2O(152mg,1.47mmol),并将混合物在室温处搅拌4小时。将混合物用DCM(20mL)稀释,并用水(2×20mL)、1N HCl(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到半纯化合物,将该半纯化合物用戊烷和醚研磨纯化,得到呈白色固体状的(Z)-25-乙酰基-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(24-2,320mg,0.424mmol,86%),将其提交用于SFC以分离对映体。MS(LCMS)m/z 755.21[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.30(m,1H),7.76-7.50(m,1H),7.60-7.49(m,4H),6.95(dd,J=20.8,8.4Hz,1H),6.24(s,1H),4.92(d,J=21.6Hz,1H),4.60-4.20(m,4H),3.99-3.75(m,8H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),3.70-3.60(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.32-3.20(m,2H),3.10-3.00(m,1H),2.67(d,J=13.6Hz,1H),2.50-2.39(m,1H),2.28-2.15(m,1H),2.20&2.05(两个单峰,3H)。
通过SFC纯化来纯化(Z)-25-乙酰基-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(24-2,320mg,LCMS93%),得到具有99.44%的LCMS纯度(手性HPLC:99.78%)的呈白色固体状的24-2-峰-1(120mg)和具有99.68%的LCMS纯度(手性HPLC:99.92%)的呈灰白色固体状的24-2-峰-2(120mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
24-2-峰-1:MS(LCMS)m/z 755.17[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.30(m,1H),7.76-7.50(m,1H),7.60-7.49(m,4H),6.95(dd,J=20.8,8.4Hz,1H),6.24(s,1H),4.92(d,J=22.0Hz,1H),4.55-4.20(m,4H),3.99-3.75(m,8H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.70-3.60(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.32-3.20(m,2H),3.10-2.99(m,1H),2.67(d,J=13.6Hz,1H),2.50-2.39(m,1H),2.28-2.15(m,1H),2.20&2.05(两个单峰,3H)。
24-2-峰-2:MS(LCMS)m/z 755.17[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.30(m,1H),7.76-7.50(m,1H),7.60-7.49(m,4H),6.95(dd,J=20.8,8.4Hz,1H),6.24(s,1H),4.92(d,J=21.6Hz,1H),4.55-4.20(m,4H),3.99-3.75(m,8H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.70-3.60(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.32-3.20(m,2H),3.10-2.99(m,1H),2.67(d,J=13.6Hz,1H),2.50-2.39(m,1H),2.28-2.15(m,1H),2.20&2.05(两个单峰,3H)。
在0℃处,向(Z)-25-乙酰基-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(24-2-峰-1,120mg,0.16mmol,LCMS 99%)在MeOH:THF:H2O(2:2:1,2mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(33.6mg,0.8mmol),并将混合物在室温处搅拌3小时。在0℃处添加另一部分LiOH·H2O(16.8mg,0.4mmol),并在室温处搅拌3小时。蒸发溶剂,并用水(2mL)稀释混合物。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH 2,并将混合物搅拌1分钟。观察到固体沉淀。将混合物过滤,用水洗涤并干燥。通过硅胶制备型TLC(5%MeOH/DCM)纯化化合物,得到呈灰白色固体状的(Z)-25-乙酰基-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(24A,70mg,0.095mmol,59%)。MS(LCMS)m/z741.11[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(br s,1H),8.09(d,J=7.6Hz,1H),7.89-7.80(m,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.37(d,J=4.0Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.70(s,1H),4.86&4.80(两个单峰,1H),4.45-3.82(m,10H),3.71(s,3H),3.55-3.40(m,5H),3.28-3.20(m,1H),3.18-3.02(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.40-2.20(m,2H),2.11&1.95(两个单峰,3H)。
在0℃处,向(Z)-25-乙酰基-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(24-2-峰-2,120mg,0.16mmol,LCMS 99%)在MeOH:THF:H2O(2:2:1,2mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(101mg,2.4mmol),并将混合物在室温处搅拌6小时。蒸发溶剂,并用水(2mL)稀释混合物。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH 2,并将混合物搅拌1分钟。观察到固体沉淀。将混合物过滤,用水洗涤并干燥。通过硅胶制备型TLC(5%MeOH/DCM)纯化化合物,得到呈灰白色固体状的(Z)-25-乙酰基-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(24B,40mg,0.054mmol,34%)。MS(LCMS)m/z 741.08[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(br s,1H),8.08(d,J=7.6Hz,1H),7.85-7.72(m,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.35(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.73(s,1H),4.86&4.80(两个单峰,1H),4.45-3.82(m,10H),3.72(s,3H),3.52-3.40(m,5H),3.28-3.20(m,1H),3.18-3.05(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.35-2.20(m,2H),2.11&1.96(两个单峰,3H)。
化合物(24A)和(24B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例25
(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4-氮杂-1(7,3)-吲哚
杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
在室温处,向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯的HCl盐(24-1)(280mg,0.374mmol)在MeOH(1.2mL)中的搅拌溶液中添加THF(0.2mL)、TEA(0.26mL,1.871mmol)、多聚甲醛(90mg,2.994mmol)和NaCNBH3(118mg,1.871mmol),并将混合物在室温处搅拌16小时。蒸发挥发物。将反应用水(20mL)淬灭并用3%MeOH/DCM(2×20mL)萃取。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到呈白色固体状的(Z)-16-氯-11,25,61-三甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(25-1,150mg,0.206mmol,55%),将其提交用于SFC以分离对映体。MS(LCMS)m/z 727.19[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.30(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.53-7.50(m,4H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.24(d,J=1.6Hz,1H),4.90(s,1H),4.25-4.13(m,2H),3.89-3.79(m,6H),3.73-3.64(m,8H),3.50-3.46(m,2H),3.34-3.26(m,4H),3.06(d,J=13.6Hz,1H),2.91-2.89(m,2H),2.65(d,J=14Hz,1H),2.51-2.40(m,2H),2.24-2.15(m,2H)。
通过SFC纯化来纯化(Z)-16-氯-11,25,61-三甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(25-1,150mg,LCMS 90%),得到具有98%的LCMS纯度(手性HPLC:99%)的呈白色固体状的25-1-峰-1(45mg)和具有97%的LCMS纯度(手性HPLC:99%)的呈灰白色固体状的25-峰-2(53mg)。将这两个峰分别用于接下来的步骤,得到相应的最终化合物。
25-1-峰-1:MS(LCMS)m/z 727.30[M+H]+。
25-1-峰-2:MS(LCMS)m/z 727.19[M+H]+。
在0℃处,向(Z)-16-氯-11,25,61-三甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(25-1-峰-1,45mg,0.0619mmol)在MeOH:THF:H2O(10:10:3,5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(26mg,0.619mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。在0℃处添加另一部分LiOH·H2O(13mg,0.309mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发溶剂,并用水(2mL)稀释混合物。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH 2,并将混合物搅拌1分钟。观察到固体沉淀。将混合物过滤,用水洗涤并干燥,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,25,61-三甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(25A,38.8mg,0.054mmol,88%)。MS(LCMS)m/z 713.32[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.4(br s,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H),7.89(br s,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.39(m,1H),7.13(br s,1H),6.62(s,1H),4.76(br s,1H),4.63-4.01(m,7H),3.69(br s,2H),3.69(s,3H),3.58(s,3H),3.47-3.43(m,3H),3.23(d,J=13.2Hz,1H),3.11-3.09(m,2H),2.89(d,J=14Hz,4H),3.36-3.32(m,1H),3.32-3.21(m,1H)。HPLC:96.12%,手性纯度:98.94%。
在0℃处,向(Z)-16-氯-11,25,61-三甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(25-1-峰-2,50mg,0.0688mmol)在MeOH:THF:H2O(10:10:3,5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(29mg,0.688mmol),并将混合物在室温处搅拌2小时。在0℃处添加另一部分LiOH·H2O(15mg,0.344mmol),并将混合物在室温处搅拌1小时。蒸发溶剂,并用水(2mL)稀释混合物。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH 2,并将混合物搅拌1分钟。观察到固体沉淀。将混合物过滤,用水洗涤并干燥,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,25,61-三甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡嗪杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(25B,32.9mg,0.046mmol,67%)。MS(LCMS)m/z 713.32[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.4(br s,1H),8.09(d,J=8Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.39(m,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.65(s,1H),4.74(s,1H),4.25(s,2H),4.13-4.08(m,3H),3.85-3.84(m,1H),3.70(s,3H),3.54(s,3H),3.45(d,J=12.4Hz,2H),3.32(s,3H),3.21(d,J=12.8Hz,1H),3.13-3.06(m,2H),2.89(d,J=14.4Hz,2H),2.35-2.23(m,4H)。HPLC:95.50%,手性纯度:99.69%。
化合物(25A)和(25B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例26
(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-8-硫杂-4-氮杂-1(7,
3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲
酸
在0℃处,向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(羟甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3-8,6.6g,14.37mmol)在CH2Cl2(70mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(6.702g,15.80mmol)和NaHCO3(5.431g,64.66mmol),并使混合物升温至室温。将混合物搅拌1小时。将混合物用DCM(200mL)稀释并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物,得到呈浅黄色胶粘液体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-甲酰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(26-1,4.5g,9.85mmol,68%)。MS(ESI)m/z458.31[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),4.34(t,J=7.2Hz,2H),4.03(t,J=6.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.38(s,3H),3.04(t,J=7.2Hz,2H),2.82-2.70(m,2H),2.70-2.55(m,2H),2.01(s,3H),1.95-1.85(m,2H)。
向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-甲酰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(26-1,6g,13.12mmol)在1,2-DCE(90mL)中的搅拌溶液中添加3-(2-(3-(氨甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)萘-1-醇(17,3.686g,13.12mmol)。将混合物搅拌10分钟,然后在0℃处分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.172g,19.68mmol)。使混合物升温至室温,然后搅拌16小时。将混合物用DCM(200mL)稀释并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。通过硅胶柱纯化并以5%MeOH的DCM溶液洗脱粗产物,得到呈灰色固体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(2-(4-羟基萘-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(26-2,4.5g,6.23mmol,47%)。MS(ESI)m/z 723.58[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.75-7.65(m,2H),7.45-7.35(m,2H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),7.14(s,1H),6.77(s,1H),5.84(br s,1H),4.25-4.15(m,2H),4.00(t,J=6.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.75-3.60(m,3H),3.56(s,3H),3.47(s,3H),3.10-2.90(m,3H),2.86(s,3H),2.75-2.50(m,4H),1.97(s,3H),1.95-1.80(m,2H)。
在室温处,向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(2-(4-羟基萘-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(26-2,4.2g,5.817mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加Boc-酸酐(2.536g,11.63mmol),并将混合物搅拌16小时。将混合物用DCM(100mL)稀释并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。通过硅胶柱纯化并以30%EtOAc的PE溶液洗脱粗产物,得到呈浅黄色固体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(2-(((叔丁氧基羰基)((5-(2-(4-羟基萘-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(26-3,3.0g,3.65mmol,62%)。MS(ESI)m/z 823.64[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15-9.0(m,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.26-7.15(m,2H),6.10-6.00(m,1H),5.88(s,1H),4.70-4.40(m,3H),4.40-4.25(m,3H),4.14(t,J=6.4Hz,3H),3.92(s,3H),3.65-3.55(m,3H),3.15-3.05(m,3H),3.00-2.60(m,8H),2.10(s,3H),2.05-1.95(m,2H),1.20-0.90(m,9H)。
向3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(2-(((叔丁氧基羰基)((5-(2-(4-羟基萘-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(26-3,1.5g,1.824mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(1.072g,12.76mmol),并将混合物在60℃处加热3小时。将混合物用DCM(200mL)稀释,通过硅藻土垫过滤。用DCM(100mL)洗涤该垫。减压浓缩滤液,得到呈粉红色固体状的7-(2-(((叔丁氧基羰基)((5-(2-(4-羟基萘-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(26-4,1.5g,1.92mmol,粗产物)。该粗化合物无需进一步纯化即可使用。MS(ESI)m/z 781.58[M+H]+。
在0℃处,向7-(2-(((叔丁氧基羰基)((5-(2-(4-羟基萘-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(26-4,1.5g,1.923mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加甲基三苯氧基碘化鏻(2.607g,5.769mmol),并将混合物在相同温度处搅拌20分钟。将混合物用EtOAc(50mL)稀释,用水(3×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。通过硅胶柱纯化并以30%至40%EtOAc的PE溶液洗脱粗产物,得到呈浅黄色固体状的7-(2-(((叔丁氧基羰基)((5-(2-(4-羟基萘-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-碘丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(26-5,经2个步骤,1.35g,1.52mmol,615)。MS(ESI)m/z 891.63[M+H]+。
向7-(2-(((叔丁氧基羰基)((5-(2-(4-羟基萘-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-碘丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(26-5,1.35g,1.516mmol)在乙腈(420mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.627g,4.548mmol),并将混合物在60℃处加热16小时。将混合物过滤并减压浓缩。通过硅胶柱纯化并以30%-40%EtOAc的PE溶液洗脱化合物,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4-氮杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12,4-二甲酸4-(叔丁基)12-甲酯(26-6,0.470g,0.62mmol,40%)。MS(ESI)m/z 763.52[M+H]+。
在0℃处,向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4-氮杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12,4-二甲酸4-(叔丁基)12-甲酯(26-6,470mg,0.616mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(286mg,2.467mmol)和4M HCl的1,4-二氧杂环己烷(4mL)溶液。使混合物升温至室温,然后搅拌1小时。将混合物减压浓缩,并将残余物溶解于10%MeOH的DCM(50mL)溶液中。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤混合物。将有机层经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4-氮杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(26-7,340mg,0.513mmol,83%)。MS(ESI)m/z 663.55[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),7.20(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.43(s,1H),4.88(s,1H),4.12(d,J=6.8Hz,1H),4.00-3.95(m,1H),3.82(s,3H),3.80-3.70(m,1H),3.57(s,3H),3.53(s,3H),3.50(s,2H),3.45-3.35(m,3H),3.15-3.10(m,3H),3.05-2.95(m,3H),2.70-2.60(m,2H),2.60-2.50(m,2H),2.35-2.10(m,3H),
通过手性SFC纯化来纯化外消旋(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4-氮杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(26-7,340mg),并分离呈灰白色固体状的26-7-峰-1(140mg)和26-7-峰-2(130mg)。
26-7-峰-1:MS(LCMS)m/z 663.68[M+H]+。LCMS纯度:95.93%;手性HPLC纯度:99.90%。
26-7-峰-1:MS(LCMS)m/z 663.47[M+H]+。LCMS纯度:98.18%;手性HPLC纯度:98.88%。
向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4-氮杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(26-7-峰-1,130mg,0.196mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1,6mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(123mg,2.945mmol),并将混合物在60℃处加热1小时。蒸发溶剂,并使用2N HCl水溶液将水层酸化至pH 2。滤出固体,用水(5mL)洗涤,真空干燥,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4-氮杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(26A,100mg,78%,0.154mmol)。MS(ESI)m/z 649.48[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),9.30(br s,1H),8.90(br s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,1H),6.29(s,1H),5.20(s,1H),4.22(t,J=7.4Hz,2H),3.90-3.82(m,1H),3.80-3.72(m,2H),3.70-3.58(m,2H),3.55(s,3H),3.50-3.40(m,5H),3.15-3.05(m,2H),2.90-2.55(m,6H),2.40-2.30(m,1H),2.30-2.20(m,1H)。LCMS纯度:96.76%;HPLC纯度:96.68%;手性HPLC纯度:99.32%。
向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4-氮杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(26-7-峰-2,130mg,0.196mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1,6mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(123mg,2.945mmol),并将混合物在60℃处加热1小时。蒸发溶剂,并使用2N HCl水溶液将水层酸化至pH 2。滤出固体,用水(5mL)洗涤,真空干燥,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4-氮杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(26B,105mg)。MS(ESI)m/z 649.48[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),9.30(br s,1H),8.90(brs,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.22(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,1H),6.29(s,1H),5.20(s,1H),4.22(t,J=7.4Hz,2H),3.90-3.82(m,1H),3.80-3.72(m,2H),3.70-3.58(m,2H),3.55(s,3H),3.50-3.40(m,5H),3.15-3.05(m,2H),2.90-2.55(m,6H),2.40-2.30(m,1H),2.30-2.20(m,1H)。LCMS纯度:99.27%;HPLC纯度:98.43%;手性HPLC纯度:98.24%。
化合物(26A)和(26B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例27
(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4-氮杂-2(3,2)-吡
唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸
在0℃处,向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(羟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2-8,2.5g,5.27mmol)在CH2Cl2(25mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(2.68g,6.3mmol)和NaHCO3(2.62g,3.12mmol)。使混合物在室温处温热,然后搅拌1小时。将混合物用DCM(100mL)稀释,用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物,得到呈浅黄色胶粘液体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-甲酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(27-1,2.2g,4.6mmol,67%)。MS(ESI)m/z 472.34[M+H]+。
向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-甲酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(27-1,500mg,1.06mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加3-(2-(3-(氨甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)萘-1-醇(17)(298mg,1.06mmol)、4A分子筛(200mg)和三乙胺(0.2mL,1.59mmol)。将混合物在65℃处搅拌16小时,冷却至室温。在0℃处分批添加硼氢化钠(80mg,212mmol)。使混合物升温至室温,然后搅拌1小时。将混合物用DCM(20mL)稀释,用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。通过硅胶柱纯化并以5%MeOH的DCM溶液洗脱粗产物,得到呈灰白色固体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(2-(4-羟基萘-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(27-2,250mg,0.339mmol,32%)。MS(ESI)m/z 737.72[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.25(d,J=4.8Hz,1H),7.20(s,1H),6.31(s,1H),6.03(s,1H),4.27(t,,J=6Hz,2H),4.20(t,J=6.4Hz,3H),3.91(s,3H),3.79-3.60(m,4H),3.56(s,3H),3.20(s,3H),3.12-3.08(m,2H),2.97-2.88(m,4H),2.53-2.45(m,2H),2.09-1.98(m,5H),1.84(s,2H)。
在室温处,向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(2-(4-羟基萘-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(27-2,500mg,0.678mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加Boc-酸酐(0.2g,0.814mmol),并将混合物搅拌16小时。将混合物用DCM(20mL)稀释,用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。通过硅胶柱纯化并以0.2%甲醇的DCM溶液洗脱粗产物,得到呈浅黄色固体状的3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(2-(((叔丁氧基羰基)((5-(2-(4-羟基萘-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(27-3,450mg,0.538mmol,83%)。MS(ESI)m/z 835.63[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.1-9.0(m,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.43-7.39(m,2H),7.12(s,1H),6.05-6.00(m,1H),5.90(s,1H),4.58-4.46(m,3H),4.32-4.29(m,3H),4.14(t,J=6.4Hz,3H),3.92(s,3H),3.58-3.56(m,3H),3.1-3.06(m,5H),2.96-2.90(m,3H),2.49-2.42(m,2H),2.17-1.8(m,9H),1.14-0.97(m,9H)。
向3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(2-(((叔丁氧基羰基)((5-(2-(4-羟基萘-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(27-3,750mg,0.897mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(452mg,5.38mmol),并将混合物在60℃处加热3小时。将混合物用DCM(50mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。用DCM(10mL)洗涤该垫。减压浓缩滤液,得到呈灰白色固体状的7-(2-(((叔丁氧基羰基)((5-(2-(4-羟基萘-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氯-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(27-4,600mg,0.755mmol,84%)。MS(ESI)m/z 793.10[M+H]+。
在90℃处,向TPP(528mg,2.01mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(462mg,2.01mmol)和7-(2-(((叔丁氧基羰基)((5-(2-(4-羟基萘-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氯-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(27-4,400mg,0.5mmol)在甲苯(5mL)和THF(2mL)中的溶液,并将混合物在90℃处搅拌4小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到半纯化合物,将该半纯化合物通过硅胶柱色谱使用50%EtOAc的PE溶液来纯化,得到27-5。将化合物提交用于制备型HPLC以进一步纯化,得到呈浅黄色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4-氮杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12,4-二甲酸4-(叔丁基)12-甲酯(27-5,60mg,0.07mmol,15%)。MS(ESI)m/z 777.65[M+H]+。
在0℃处,向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4-氮杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12,4-二甲酸4-(叔丁基)12-甲酯(27-5,100mg,0.128mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1mL)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(0.6mL,2.68mmol)和4M HCl的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液。使混合物升温至室温,然后搅拌1小时。将混合物减压浓缩。将残余物溶解于10%MeOH的DCM(10mL)溶液中,用饱和NaHCO3水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4-氮杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(27-6,95mg,0.14mmol,99%)。MS(ESI)m/z677.55[M+H]+。
通过手性SFC纯化来纯化外消旋(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4-氮杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(27-6,95mg),并分离呈灰白色固体状的27-6-峰-1(30mg)和27-6-峰-2(28mg)。
27-6-峰-1:手性HPLC纯度:99.96%。
27-6-峰-2:手性HPLC纯度:99.20%。
向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4-氮杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(27-6-峰-1,30mg,0.044mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1,3mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(28mg,0.665mmol),并将混合物在60℃处加热1小时。蒸发溶剂,并使用2N HCl水溶液将水层酸化至pH2。滤出固体,用水(5mL)洗涤,真空干燥,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4-氮杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(27A,21.5mg,73%,0.04mmol)。MS(ESI)m/z 663.11[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),9.30(br s,1H),8.90(br s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.20(s,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.28(s,1H),5.17(s,1H),4.19(t,J=6Hz,2H),3.90-3.88(m,1H),3.77-3.63(m,4H),3.55-3.51(m,9H),3.10-3.08(s,2H),3.07-3.0(m,2H),2.98-2.97(m,1H),2.49-2.33(m,2H),2.32-2.30(m,1H),2.03-2.01(m,2H),1.81-1.78(m,2H)。LCMS纯度:98.51%;HPLC纯度:98.55%;手性HPLC纯度:99.89%。
向(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4-氮杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸甲酯(27-6-峰-2,28mg,0.0414mmol)在MeOH:THF:H2O(1:1:1,3mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(26mg,0.62mmol),并将混合物在60℃处加热1小时。蒸发溶剂,并使用2N HCl水溶液将水层酸化至pH 2。滤出固体,用水(5mL)洗涤,真空干燥,得到呈灰白色固体状的(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4-氮杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂-9(3,1)-萘杂环十三烷-12-甲酸(27B,16.5mg,61%,0.025mmol)。MS(ESI)m/z 663.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1340(br s,1H),9.30(br s,1H),8.90(br s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.19(s,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.29(s,1H),5.16(s,1H),4.18(t,J=6Hz,2H),3.91-3.89(m,1H),3.76-3.63(m,4H),3.63-3.51(m,9H),3.33-3.08(m,2H),3.04(t,2H),2.97-2.90(m,1H),2.43-2.33(m,2H),2.32-2.03(m,1H),2.03-2.0(m,2H),1.81-1.78(m,2H)。LCMS纯度:97.60%;HPLC纯度:97.05%;手性HPLC纯度:97.50%。
化合物(27A)和(27B)的绝对立体化学是随意指定的。
实施例A
Mcl-1均相时间分辨荧光(HTRF)测定
使用HTRF测定评估与Bcl-2蛋白Mcl-1的结合。背景:FAM-Bak/Bad与Bcl-2蛋白家族的表面口袋结合。可使用GST标记的Bcl蛋白通过抗GST-Tb与FAM-肽之间的HTRF信号来监测这种结合。测定条件:4nM Mcl-1,100nM FAM-Bak肽在20mM磷酸钾中的溶液,pH 7.5,50mMNaCl,1mM EDTA,0.005%Triton X-100和1%DMSO(最终)。测定程序:以10剂量IC50模式单次测试化合物,其中从10μM或1μM开始进行3倍系列稀释。使用声学技术将化合物储备溶液添加到蛋白质溶液中。然后将化合物与蛋白质在室温处温育10分钟。添加相应的FAM标记的肽,再温育10分钟。添加抗GST-Tb。在室温下60分钟后,测量HTRF荧光信号比。在GraphPadPrism 4中使用“S形剂量-响应(可变斜率)”、4个参数和希尔斜率进行曲线拟合。结果示于表1中。
实施例B
NCI-H929细胞增殖测定
使用发光细胞活力测定测量细胞增殖。该测定涉及将单一试剂(试剂)直接添加到在补充有血清的培养基中培养的细胞。根据ATCC建议培养NCI-H929(ATCC CRL-9068)细胞,每个孔接种3,000个细胞。
将评估的每种化合物制备成DMSO储备溶液(10mM)。利用10点系列稀释曲线(1:3稀释)在每个板上一式两份测试化合物。将化合物处理液(1.0μL)从化合物稀释板添加到细胞板。最高化合物浓度为10μM(最终),最终DMSO浓度为0.1%。然后在37℃和5%CO2下温育板。在经过72小时的化合物处理后,将细胞板在室温下平衡大约30分钟。向每个孔添加等体积量的试剂(40μL)。将板在定轨振荡器上混合2分钟以诱导细胞裂解,然后在室温处温育10分钟以稳定发光信号。根据CellTiter-Glo方案,使用Envision读板器记录发光。通过非线性回归分析,使用GraphPad Prism计算每种化合物的IC50。IC50值在表1中提供。
表1
Mcl-1结合测定(IC50):A=单个IC50≤10nM;B=单个IC50>10nM且<100nM;C=单个IC50≥100nM。
对于H929 CTG IC50:A=单个IC50≤100nM;B=单个IC50>100nM且<1000nM;C=单个IC50≥1000nM。
此外,尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述,但本领域技术人员将会理解,在不脱离本公开的实质的情况下,可进行许多和各种修改。因此,应当清楚地理解,本文所公开的形式仅是例示性的,并且不旨在限制本公开的范围,而是还涵盖与本发明的真实范围和实质一致的所有修改和替代方案。
Claims (109)
1.一种式(I)的化合物或其药用盐,其中所述化合物具有以下结构:
R1、R2、R3和R6各自独立地为氢、卤素、未取代的C1-4烷基或未取代的C1-4卤代烷基;
R4和R7各自独立地为氢、任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的C3-6单环环烷基或未取代的C1-4卤代烷基;
X1、X2和X3各自独立地为NR8或CR9;并且其中环A为芳环;
R8和R9各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的C1-4烷氧基、任选地取代的C3-6单环环烷基、任选地取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺、二取代的胺或氮保护基团;或者
连接至X1的取代基和连接至X2的取代基合在一起形成稠合至环A的环B;X3为NR8或CR9,其中R8和R9各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的C1-4烷氧基、任选地取代的C3-6单环环烷基、任选地取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺、二取代的胺或氮保护基团;并且其中环A和环B一起形成任选地取代的二环杂芳基或任选地取代的二环杂环基;或者
连接至X2的取代基和连接至X3的取代基合在一起形成稠合至环A的环C;X1为NR8或CR9,其中R8和R9各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的C1-4烷氧基、任选地取代的C3-6单环环烷基、任选地取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺、二取代的胺或氮保护基团;并且其中环A和环C一起形成任选地取代的二环杂芳基或任选地取代的二环杂环基;
Y1为O、S、SO、SO2、CH2、CF2或NR10A;
Y2为任选地取代的C1-4亚烷基,并且当Y2被取代时,每个取代基独立地为卤素或未取代的C1-4烷基;
Y3为O、S、SO、SO2、CH2、CF2或NR10B;
R10A和R10B独立地为氢或任选地取代的C1-4烷基;
m为0、1或2;并且
每个R5独立地为卤素或任选地取代的C1-4烷基;并且
前提条件是
当Y1、Y2和Y3为:
(1)Y1和Y3各自为S并且Y2为-(CH2)3-;
(2)Y1为S,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;
(3)Y1为NH、NCH3或NCH2CH3,Y2为-(CH2)3-并且Y3为S;或者
(4)Y1为NH、NCH3或NCH2CH3,Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-;
R1为氯;
R2、R3和R6各自为氢;
R4和R7各自为甲基;
则X1、X2和X3不是以下项:X1为CR8,其中R8为甲基,X2为N并且X3为N(CH3);并且
前提条件是所述化合物不是17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸,或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1、R2和R3各自为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中R1为卤素。
4.根据权利要求3所述的化合物,其中所述卤素为氟。
5.根据权利要求3所述的化合物,其中所述卤素为氯。
6.根据权利要求1所述的化合物,其中R1为未取代的C1-4烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物,其中R1为甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物,其中R1为未取代的C1-4卤代烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物,其中R1为CF3和CHF2。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中R2为氢。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中R2为卤素。
12.根据权利要求11所述的化合物,其中所述卤素为氟。
13.根据权利要求11所述的化合物,其中所述卤素为氯。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中R2为未取代的C1-4烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物,其中R2为甲基。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中R2为未取代的C1-4卤代烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物,其中R2为CF3和CHF2。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中R3为氢。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中R3为卤素。
20.根据权利要求19所述的化合物,其中所述卤素为氟。
21.根据权利要求19所述的化合物,其中所述卤素为氯。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中R3为未取代的C1-4烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物,其中R3为甲基。
24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中R3为未取代的C1-4卤代烷基。
25.根据权利要求24所述的化合物,其中R3为CF3和CHF2。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物,其中R4为氢。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物,其中R4为未取代的C1-4烷基。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物,其中R4为取代的C1-4烷基。
29.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物,其中R4为未取代的C3-6单环环烷基。
30.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物,其中R4为取代的C3-6单环环烷基。
31.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物,其中R4为未取代的C1-4卤代烷基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物,其中R6和R7各自为氢。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物,其中R6为氢。
34.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物,其中R6为卤素。在其他实施方案中,R6可为未取代的C1-4烷基。
35.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物,其中R6为未取代的C1-4卤代烷基。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的化合物,其中R7为氢。
37.根据权利要求33至35中任一项所述的化合物,其中R7为未取代的C1-4烷基。
38.根据权利要求33至35中任一项所述的化合物,其中R7为取代的C1-4烷基。
39.根据权利要求33至35中任一项所述的化合物,其中R7为未取代的C3-6单环环烷基。
40.根据权利要求33至35中任一项所述的化合物,其中R7为取代的C3-6单环环烷基。
41.根据权利要求33至35中任一项所述的化合物,其中R7为未取代的C1-4卤代烷基。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物,其中环A为单环芳环。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物,其中X1、X2和X3各自独立地为NR8或CR9;环A为芳环;并且R8和R9各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的C1-4烷氧基、任选地取代的C3-6单环环烷基、任选地取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺、二取代的胺或氮保护基团。
45.根据权利要求44所述的化合物,其中X1为CR9;并且X2和X3各自为NR8。
46.根据权利要求44所述的化合物,其中X1和X3各自为CR9;并且X2为NR8。
47.根据权利要求44所述的化合物,其中X1和X3各自为NR8;并且X2为CR9。
48.根据权利要求44所述的化合物,其中X1和X2各自为NR8;并且X3为CR9。
51.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物,其中X1和X2各自独立地为NR8或CR9;连接至X1的取代基和连接至X2的取代基合在一起形成稠合至环A的环B;X3为NR8或CR9;环A和环B形成任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基;并且R8和R9各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的C1-4烷氧基、任选地取代的C3-6单环环烷基、任选地取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺、二取代的胺或氮保护基团。
52.根据权利要求51所述的化合物,其中X1和X2各自独立地为NR8或CR9;X3为NR8;并且环A和环B形成任选地取代的杂芳基。
53.根据权利要求51所述的化合物,其中X1和X2各自独立地为NR8或CR9;X3为NR8;并且环A和环B形成任选地取代的杂环基。
54.根据权利要求51所述的化合物,其中X1和X2各自独立地为NR8或CR9;X3为CR9;并且环A和环B形成任选地取代的杂芳基。
55.根据权利要求51所述的化合物,其中X1和X2各自独立地为NR8或CR9;X3为CR9;并且环A和环B形成任选地取代的杂环基。
56.根据权利要求51所述的化合物,其中X1为CR9;X2为NR8;X3为NR8;并且环A和环B形成任选地取代的杂芳基。
57.根据权利要求51所述的化合物,其中X1为CR9;X2为NR8;X3为NR8;并且环A和环B形成任选地取代的杂环基。
59.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物,其中X2和X3各自独立地为NR8或CR9;连接至X2的取代基和连接至X3的取代基合在一起形成稠合至环A的环C;X1为NR8或CR9;环A和环C形成任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基;并且R8和R9各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的C1-4烷氧基、任选地取代的C3-6单环环烷基、任选地取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺、二取代的胺或氮保护基团。
60.根据权利要求59所述的化合物,其中X2和X3各自独立地为NR8或CR9;X1为NR8;并且环A和环C形成任选地取代的杂芳基。
61.根据权利要求59所述的化合物,其中X2和X3各自独立地为NR8或CR9;X1为NR8;并且环A和环C形成任选地取代的杂环基。
62.根据权利要求59所述的化合物,其中X2和X3各自独立地为NR8或CR9;X1为CR9;并且环A和环C形成任选地取代的杂芳基。
63.根据权利要求59所述的化合物,其中X2和X3各自独立地为NR8或CR9;X1为CR9;并且环A和环C形成任选地取代的杂环基。
64.根据权利要求59所述的化合物,其中X1为CR9;X2为;X3为NR8;并且环A和环C形成任选地取代的杂芳基。
65.根据权利要求59所述的化合物,其中X1为CR9;X2为NR8;X3为NR8;并且环A和环C形成任选地取代的杂环基。
70.根据权利要求1至69中任一项所述的化合物,其中m为0。
71.根据权利要求1至69中任一项所述的化合物,其中m为1。
72.根据权利要求1至69中任一项所述的化合物,其中m为2。
73.根据权利要求71或72所述的化合物,其中每个R5独立地为卤素。
74.根据权利要求73所述的化合物,其中每个R5独立地为氟或氯。
75.根据权利要求71或72所述的化合物,其中每个R5独立地为未取代的C1-4烷基。
76.根据权利要求71或72所述的化合物,其中每个R5独立地为取代的C1-4烷基。
77.根据权利要求71或72所述的化合物,其中每个R5为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
79.根据权利要求1至78中任一项所述的化合物,其中Y1为O。
80.根据权利要求1至78中任一项所述的化合物,其中Y1为S。
81.根据权利要求1至78中任一项所述的化合物,其中Y1为SO。
82.根据权利要求1至78中任一项所述的化合物,其中Y1为SO2。
83.根据权利要求1至78中任一项所述的化合物,其中Y1为CH2。
84.根据权利要求1至78中任一项所述的化合物,其中Y1为CF2。
85.根据权利要求1至78中任一项所述的化合物,其中Y1为NR10A,其中R10A为氢。
86.根据权利要求1至78中任一项所述的化合物,其中Y1为NR10A,其中R10A为任选地取代的C1-4烷基。
87.根据权利要求1至86中任一项所述的化合物,其中Y2为未取代的C1-4亚烷基。
88.根据权利要求1至86中任一项所述的化合物,其中Y2为取代的C1-4亚烷基,其中当Y2被取代时,每个取代基独立地为卤素或未取代的C1-4烷基。
89.根据权利要求1至86中任一项所述的化合物,其中Y2为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CHFCH2CH2-或-CH2CF2CH2-。
90.根据权利要求1至89中任一项所述的化合物,其中Y3为O。
91.根据权利要求1至89中任一项所述的化合物,其中Y3为S。
92.根据权利要求1至89中任一项所述的化合物,其中Y3为SO。
93.根据权利要求1至89中任一项所述的化合物,其中Y3为SO2。
94.根据权利要求1至89中任一项所述的化合物,其中Y3为CH2。
95.根据权利要求1至89中任一项所述的化合物,其中Y3为CF2。
96.根据权利要求1至89中任一项所述的化合物,其中Y3为NR10B,其中R10B为氢。
97.根据权利要求1至89中任一项所述的化合物,其中Y3为NR10B,其中R10B为未取代的C1-4烷基。
98.根据权利要求1至89中任一项所述的化合物,其中Y3为NR10B,其中R10B为取代的C1-4烷基。
101.一种药物组合物,所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至100中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
102.有效量的根据权利要求1至100中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求101所述的药物组合物在用于缓解或治疗癌症的药剂的制造中的用途,其中所述癌症选自脑癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
103.有效量的根据权利要求1至100中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求101所述的药物组合物在用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的药剂的制造中的用途,其中所述恶性生长物或肿瘤起因于选自以下的癌症:脑癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
104.有效量的根据权利要求1至100中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求101所述的药物组合物在用于缓解或治疗恶性生长物或肿瘤的药剂的制造中的用途,其中所述恶性生长物或肿瘤起因于选自以下的癌症:脑癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
105.有效量的根据权利要求1至100中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求101所述的药物组合物在用于抑制Mcl-1的活性的药剂的制造中的用途。
106.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求101所述的药物组合物,其用于缓解或治疗癌症,其中所述癌症选自脑癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
107.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求101所述的药物组合物,其用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制,其中所述恶性生长物或肿瘤起因于选自以下的癌症:脑癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
108.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求101所述的药物组合物,其用于缓解或治疗恶性生长物或肿瘤,其中所述恶性生长物或肿瘤起因于选自以下的癌症:脑癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
109.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求101所述的药物组合物,其用于抑制Mcl-1的活性。
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