TW201414737A - 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物□及其醫藥學上可接受之鹽。該等式(I)之咪唑并三□可抑制蛋白質激酶活性，由此適用為抗癌劑。

Description

作為激酶抑制劑之咪唑并三 甲腈
本發明係關於可用作蛋白質激酶抑制劑的新穎經取代咪唑并三化合物。本發明亦係關於使用該等化合物治療增生性及其他類型疾病的方法以及含有該等化合物之醫藥組合物。
本發明係關於可抑制蛋白質激酶之稠合雜環化合物、含有蛋白質激酶抑制性化合物之組合物及使用蛋白質激酶抑制劑治療以蛋白質激酶過表現或上調為特徵之疾病的方法。蛋白質激酶介導細胞內信號轉導。其藉由實現磷醯基自三磷酸核苷轉移至信號傳導路徑所涉及之蛋白質受體來達成此目的。存在細胞外及其他刺激物藉以使得各種細胞反應在細胞內發生的多種激酶及路徑。細胞外刺激物可能會影響與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成控制及細胞週期調控有關的一或多種細胞反應。
許多疾病與由蛋白質激酶介導之事件所觸發的異常細胞反應有關。此等疾病包括自體免疫疾病、發炎性疾病、神經疾病及神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏症及哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或激素相關疾病。因此，已在藥物化學中進行大量工作以發現可有效作為治療劑之蛋白質激酶抑制劑。
絲胺酸/蘇胺酸激酶為一類作為未來小分子抑制劑之最具前景之 藥物標靶的蛋白質激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制可能與癌症、糖尿病及各種發炎性病症之治療有關。作為Bcr/Abl蛋白質激酶抑制劑之GLEEVEC®的成功開發已進一步證明，蛋白質激酶(包括蛋白質激酶CK2)為潛在癌症療法之有效藥物標靶。
蛋白質激酶CK2(以前稱為酪蛋白質激酶II)為一種高度保守之絲胺酸/蘇胺酸激酶。蛋白質激酶CK2廣泛分佈於真核生物中且在真核生物中具有組成性活性。在哺乳動物中，歸因於該酶催化次單元之變化，該酶以兩種同功酶形式存在。CK2全酶為一種由兩個催化性α(CK2A1)次單元或α'(CK2A2)次單元及兩個調控性β次單元構成的異四聚體複合物。含有催化次單元之CK2複合物的形成需要調控性β次單元之二聚作用。CK2與各種細胞蛋白相互作用且與細胞複製(諸如細胞增殖及分化)、細胞存活及腫瘤發生相關聯。關於腫瘤發生，蛋白質激酶CK2與以下相關聯：腎腫瘤(Stalter等人，「Asymmetric expression of protein kinase CK2 subunits in human kidney tumors」,Biochem.Biophys.Res.Commun.,202：141-147(1994))、乳腺腫瘤(Landesman-Bollag等人，「Protein kinase CK2 in mammary gland tumorigenesis」,Oncology,20：3247-3257(2001))、肺癌瘤(Daya-Makin等人，「Activation of a tumor-associated protein kinase(p40TAK)and casein kinase II in human squamous cell carcinomas and adenocarcinomas of the lung」,Cancer Res.,54：2262-2268(1994))、頭頸癌瘤(Faust等人，「Antisense oligonucleotides against protein kinase CK2-α inhibit growth of squamous cell carcinoma of the head and neck in vitro」,Head Neck,22：341-346(2000))及前列腺癌(Wang等人，「Role of protein kinase CK2 in the regulation of tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-induced apoptosis in prostate cancer cells」,Cancer Res.,66：2242-2249(2006))。
廣泛探尋蛋白質激酶抑制劑且已報導能夠調節蛋白質激酶之小分子化合物。舉例而言，Nie等人(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,17：4191-4195(2007)；18：619-623(2008))已報導作為CK2激酶抑制劑之吡唑并三。此外，某些咪唑并三化合物揭示於以下中：2007年4月5日公開之WO 2007/038314；2008年2月21日公開之US 2008/0045536；2008年9月25日公開之WO 2008/116064，全部讓渡於本發明受讓人。本發明係關於被發現可作為蛋白質激酶、尤其CK2激酶之有效抑制劑的一類新的咪唑并三甲腈。提供的該等新穎化合物可用作具有對於其可藥性至關重要之所需穩定性、生物可用性、治療指數及毒性值的藥物。
本發明係針對式(I)-(VIII)之稠合雜環化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其抑制蛋白質激酶、尤其蛋白質激酶CK2以治療癌症。
本發明亦提供用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法及中間物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑，及至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供一種用於抑制蛋白質激酶CK2之活性的方法，其包含對需要該治療之宿主投與治療有效量的至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供一種用於抑制血管生成或治療癌症之方法，其包含對需要該治療之宿主投與治療有效量的至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫 藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其係用於療法中。
本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其係用於製備供治療人類患者之癌症、尤其是易於接受經由抑制CK2酶進行之治療之癌症的藥劑。
本發明之該等及其他特徵將隨著本發明的揭示得以展開式闡述。
本發明提供可用作治療劑之新穎咪唑并三化合物、採用該等新穎化合物之醫藥組合物及使用該等化合物之方法。
根據本發明，揭示式(I)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
其中R1係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN及C1-6烷基；R2係選自由經1-5個R6取代之芳基及經1-5個R6取代之雜芳基組成之群；R3係選自由氫及經1-5個Re取代之C1-6烷基組成之群；視情況R2及R3連同其所連接之氮原子一起形成經1-5個R6取代之 雜環；R4係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rd、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R5係選自由H及經1-5個Re取代之C1-6烷基組成之群；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN、-(CRgRg)rNR7R7、NO2、-ORb、-C(=O)NR7R7、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-NRaC(=O)(CRgRg)rNRaRa、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-4烯基、經1-5個R8取代之-(CRgRg)rC3-6碳環基及經1-5個R8取代之-(CRgRg)r雜環基；或兩個相鄰的R6基團與其所連接之環原子連在一起形成稠合雜環基或碳環基，各自經1-5個R8取代；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個R8取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個R8取代之雜環；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、=O、-(CRgRg)rORb、-(CRgRg)rS(O)pRc、-(CRgRg)rC(=O)(CRgRg)rRd、-(CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rC(=O)NRaRa、-(CRgRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CRgRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CRgRg)rNRaC(=O)ORb、-(CRgRg)rOC(=O)(CRgRg)rRd、-(CRgRg)rOC(=O)(CRgRg)rC(=O)ORd、- (CRgRg)rOC(=O)(CRgRg)rC(=O)NRaRa、-(CRgRg)rOC(=O)(CRgRg)rNRaC(=O)Rb、-(CRgRg)rOC(=O)(CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)NRaRa、-(CRgRg)rC(=O)(CH2)rORb、-(CRgRg)rC(=O)(CRgRg)rOC(=O)Rb、-(CRgRg)rS(O)2NRaRa、-(CRgRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CRgRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、-(CRgRg)rNRaC(=O)O(CRgRg)rO(CRgRg)rO(CRgRg)rO(CRgRg)rO(CRgRg)rO(CRgRg)rOC1-4烷基、經1-5個Re取代之-(CRgRg)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CRgRg)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、OH、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、N3、經1-5個Rf 取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、=O、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rO(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2Rf、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf、-(CH2)rNHC(=O)Rf、-(CH2)rNHC(=NH)NRfRf、-(CH2)rC(=O)(CH2)rRf及-(CH2)rC(=O)ORf；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-5烷基、C1-5烷基(視情況經F、Cl、OH、NH2取代)、視情況經NH2取代之C3-6環烷基、-(CH2)rS(O)pC1-4烷基、-NHC(=O)C1-4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基、-(CH2)r苯基、視情況經烷基及CN取代之-(CH2)r雜環基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；Rg在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、OH及C1-5烷基；p在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2、3、4及5。
在另一態樣中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中
其中R2係選自由經1-4個R6取代之芳基及經1-4個R6取代之雜芳基組成之群，其中該雜芳基包含碳原子及1-4個選自由N、NR6a、O及S(O)p組成之群之雜原子；R4係選自由以下組成之群：H、經1-4個Re取代之C1-4烷基、經1-4個Re取代之C3-6環烷基、經1-4個Re取代之芳基及經1-4個Re取代之雜環基；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CRgRg)rNR7R7、-C(=O)NR7R7、-NRaC(=O)ORb、-C(=O)Rb、經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個R8取代之-(CRgRg)rC3-6碳環基及經1-3個R8取代之-(CRgRg)r雜環基；R6a係選自由以下組成之群：H、經1-3個Re取代之C1-4烷基及經1-5個R8取代之-(CRgRg)r雜環基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個R8取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環包含碳原子及1-4個選自由N、NR8a、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-5個R8取代；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNRaC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、- (CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、-(CHRg)rNRaC(=O)O(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rOC1-4烷基、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；且R8a係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CRgRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNRaC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；其他變數如以上式(I)中所定義。
在另一態樣中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R2係選自由以下組成之群：經1-4個R6取代之4至7員單環或8至12 員雙環芳基，及4至7員單環或7至12員雙環雜芳基，該雜芳基包含碳原子及1-4個選自由N、NR6a組成之群之雜原子且經1-4個R6取代；R4係選自由以下組成之群：經1-3個Re取代之C1-4烷基、C3-6環烷基、經1-3個Re取代之苯基及5至6員雜芳基，該雜芳基包含碳原子及1-4個選自由N、NH、NC1-4烷基、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-3個Re取代；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CRgRg)rNR7R7、-C(=O)NR7R7、-NHC(=O)ORb、經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個R8取代之C3-6環烷基及經1-3個R8取代之-(CRgRg)r-5至6員雜環基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個R8取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環包含碳原子及1-4個選自由N、NR8a、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-4個R8取代；且R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNRaC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；且R8a係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNHC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)ORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；其他變數如以上式(I)中所定義。
在另一態樣中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R2係選自由以下組成之群： R6a係選自由以下組成之群：H、經1-3個Re取代之C1-4烷基及經1- 4個Re取代之雜環基；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN、NR7R7、-C(=O)NR7R7、-NHC(=O)ORb、經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個R8取代之C3-6環烷基及經1-3個R8取代之5至6員雜環基；且Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、N3、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、=O、CO2H、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rO(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2Rf、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf、-(CH2)rNHC(=O)Rf、-(CH2)rNHC(=NH)NRfRf、-(CH2)rC(=O)(CH2)rRf及-(CH2)rC(=O)ORf；其他變數如以上式(I)中所定義。
在另一態樣中，揭示式(IIIa)或(IV)之化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中
其中Q係選自由CR6及N組成之群；R4係選自由以下組成之群：經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之C3-6環烷基及5至6員雜芳基，該雜芳基包含碳原子及1-4個選自由N、NH、NC1-4烷基、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-3個Re取 代；R6a係選自由以下組成之群：H及視情況經OH取代之C1-4烷基，及經1-3個R8取代之5至6員雜環基；R6係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN及經1-2個Re取代之C1-4烷基；且R8係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；其他變數如以上式(I)中所定義。
在另一態樣中，揭示式(Vb)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中
其中R4係選自由以下組成之群：經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之C3-6環烷基、經1-3個Re取代之芳基及經1-3個Re取代之雜環基；R6b在每次出現時係選自由以下組成之群：H、F、經1-2個Re取代之C1-4烷基、-ORb、-(CRgRg)rNR7R7、-C(O)NR7R7、-C(=O)Rb-NRaC(=O)(CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rC3-6環烷基及經1-3個R8取代之-(CRgRg)r雜環基；R6c係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br及-ORb；R6d係選自由以下組成之群：CN、-NHC(=O)O(C1-4烷基)、OCHF2及CHF2； R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個R8取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環包含碳原子及1-4個選自由N、NR8a、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-4個R8取代；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNRaC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；R8a係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNHC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、- (CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)ORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、OH、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、N3、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、=O、-OPO3H、-OSi(C1-4烷 基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rO(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2Rf、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf、-(CH2)rNHC(=O)Rf、-(CH2)rNHC(=NH)NRfRf、-(CH2)rC(=O)(CH2)rRf及-(CH2)rC(=O)ORf；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-5烷基、C1-5烷基(視情況經F、Cl、OH、NH2取代)、視情況經NH2取代之C3-6環烷基、-(CH2)rS(O)pC1-4烷基、-NHC(=O)C1-4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基、-(CH2)r苯基、視情況經烷基及CN取代之-(CH2)r雜環基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；Rg在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、OH及C1-5烷基；p在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2、3、4及5。
在另一態樣中，揭示式(Vb)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R6b係選自、及，其中-----為視情況選用之鍵； R8a係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNHC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)ORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、=O、CO2H、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2-苯基、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf、-(CH2)rNHC(=O)Rf及-(CH2)rC(=O)ORf；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-5烷基、OH、OC1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，經烷基及CN取代之雜環基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；且Rg在每次出現時獨立地選自由H及C1-5烷基組成之群； 其他變數如以上式(Vb)中所定義。
在另一態樣中，揭示式(VIa)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中
其中R4係選自由以下組成之群：經1-3個Re取代之C1-4烷基、C3-6環烷基及經1-3個Re取代之雜環基；R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成4至7員單環或7至12員雙環雜環，該雜環含有碳原子及選自由NR8a、O及S(O)2組成之群之額外1至3個雜原子且經1-4個R8取代；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNRaC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；R8a係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNHC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)ORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基； Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、OH、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、N3、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、=O、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rO(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2Rf、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf、-(CH2)rNHC(=O)Rf、-(CH2)rNHC(=NH)NRfRf、-(CH2)rC(=O)(CH2)rRf及-(CH2)rC(=O)ORf；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-5烷基、C1-5烷基(視情況經F、Cl、OH、NH2取代)、視情況經NH2取代之C3-6環烷基、-(CH2)rS(O)pC1-4烷基、-NHC(=O)C1-4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基、-(CH2)r苯基、視情況經烷基及CN取代之-(CH2)r雜環基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；Rg在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、OH及C1-5烷基；p在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2、3、4及5。
在另一態樣中，揭示式(VIa)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中NR7R7係選自由以下組成之群： R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、- (CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNRaC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；R8a係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNHC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)ORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個 Re取代之C1-6烷基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環選自由以下組成之群： Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Rf取代之C1-6烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、NH、NH(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)2及-NHC(=O)OC1-5烷基；m在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2及3；r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2、3、4及5；其他變數如以上式(VIa)中所定義。
在另一態樣中，揭示式(VIa)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R4係選自由以下組成之群：C1-4烷基、C3-6環烷基及雜環基，各自經1-3個Re取代；R6c係選自由F及Cl組成之群；且 R6d係選自由以下組成之群：CN、-NHC(=O)O(C1-4烷基)及CHF2；NR7R7係選自由以下組成之群： R8係選自由以下組成之群：F、經1-4個Re取代之C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)(CH2)rNH2、-NHC(=O)NRaRa及-NHS(O)2(C1-4烷基)；且R8a係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基及經1-4個Re取代之5至6員雜環基；其他變數如以上式(VIa)中所定義。
在另一態樣中，揭示式(VIa)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R4係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基及環丙基；R6c為Cl；R6d係選自由以下組成之群：CN、OCHF2及CHF2；NR7R7係選自由以下組成之群： R8係選自由以下組成之群：F、經1-4個Re取代之C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NHC(=O)C1-4烷基、-NHC(=O)OC1-4烷基及-NHS(O)2(C1-4烷基)；且m在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2。
在另一態樣中，揭示式(VIa)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R1為H；R2係選自由以下組成之群： R4係選自由以下組成之群：CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH2OCH3、、及；R6a係選自由以下組成之群：H及CH3、CH2CH3及CH2CHOHCH3；R6b係選自由以下組成之群：-NR7R7及 ---為視情況選用之鍵；R6d係選自由以下組成之群：CN、-NHC(=O)OCH3及CHF2；R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環選自由以下組成之群： R8係選自由以下組成之群：F、經1-4個Re取代之C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)(CH2)rNH2、-NHC(=O)NRaRa及-NHS(O)2(C1-4烷基)；R8a係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基及經1-4個Re取代之5至6員雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環選自由以下組成之群： Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基； Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、NH2、NH(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)2、-NHC(=O)OC1-5烷基、-(CH2)r-雜環基及視情況經OH取代之C1-6烷基；且r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、OH、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、-(CH2)rNRfRf及-(CH2)rNHC(=O)ORf；且Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-5烷基及苯基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成雜環。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中 R1係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN及C1-6烷基；R2係選自由經1-5個R6取代之芳基及經1-5個R6取代之雜芳基組成之群；R3係選自由氫及經1-5個Re取代之C1-6烷基組成之群；R4係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rd、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R5係選自由H及經1-5個Re取代之C1-6烷基組成之群；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN、-NR7R7NO2、-ORb、-C(=O)NR7R7、-NRaC(=O)ORb、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個R8取代之C3-6碳環基及經1-5個R8取代之雜環基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個R8取代之雜環；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-5個Re取代之C1-6烷基、=O、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rd、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)Rd、-(CH2)rOC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基； Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、OH、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf及-(CH2)rC(=O)ORf；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-5烷基、OH、OC1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2、3及4。
在另一實施例中，R4係選自由以下組成之群：-(CH2)ORb、-(CH2CH2)ORb、-(CH(CH3)CH2)ORb、-(C(CH3)2CH2)ORb、-(CH2CH(CH3))ORb、-(CH2C(CH3)2)ORb、-(CH2)NRaRa、-(CH2CH2)NRaRa、-(CH(CH3)CH2)NRaRa、-(C(CH3)2CH2)NRaRa、-(CH2CH(CH3))NRaRa及-(CH2C(CH3)2)NRaRa，其中Ra在每次出現時獨立地選自由H及經1-3個Re取代之C1-6烷基組成之群；或Ra及Ra連同其所連接之氮原子一起形成雜環，該雜環選自由以下組成之群：氧雜環丁烷基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、哌基、吡基、吡唑基、噠基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基、三基及三唑基。
在另一實施例中，R4經1-3個Re取代且選自由以下組成之群：苯基、萘基、聯苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
在另一實施例中，R4為經1-3個Re取代之-(CH2)0-2-雜環基，其中該雜環基係選自由以下組成之群：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基。
在另一態樣中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
其中R2係選自由經1-4個R6取代之芳基及經1-4個R6取代之雜芳基組成之群，其中該雜芳基包含碳原子及1-4個選自由N、NR6a、O及S(O)p組成之群之雜原子；R4係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、-(CR4aR4b)rORb、-(CR4aR4b)rS(O)pRc、-(CR4aR4b)rC(=O)Rd、-(CR4aR4b)rNRaRa、-(CR4aR4b)rC(=O)NRaRa、-(CR4aR4b)rNRaC(=O)Rd、-(CR4aR4b)rNRaC(=O)ORb、-(CR4aR4b)rOC(=O)NRaRa、-(CR4aR4b)rNRaC(=O)NRaRa、-(CR4aR4b)rC(=O)ORb、-(CR4aR4b)rNRaS(O)2Rc、經1-4個Re取代之-(CR4aR4b)r-C3-6碳環基、經1-4個Re取代之-(CR4aR4b)r-雜環基；R4a在每次出現時獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；R4b在每次出現時獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rd、-NR7R7、-(CR2aR2b)rC(=O)NR7R7、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NR7R7、-NRaC(=O)NR7R7、-(CR2aR2b)rC(=O)ORb、-S(O)2NR7R7、-NRaS(O)2NR7R7、-NR2S(O)2Rc、經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之-(CR2aR2b)r-C3-6碳環基及經1-3個Re取代之-(CR2aR2b)r-雜環基；R2a在每次出現時獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群； R2b在每次出現時獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群；且R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個R8取代之雜環；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-5個Re取代之C1-6烷基、=O、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rd、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)Rd、-(CH2)rOC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；且r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2及3。
在另一實施例中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R2係選自由經1-4個R6取代之芳基及經1-4個R6取代之雜芳基組成之群，其中該雜芳基包含碳原子及1-4個選自由N、NR6a、O及S(O)p組成之群之雜原子；R4係選自由以下組成之群：H、經1-4個Re取代之C1-4烷基、經1-4個Re取代之C3-6環烷基、經1-4個Re取代之芳基及經1-4個Re取代之雜環基；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN、-NR7R7、-C(=O)NR7R7、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)ORb、經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個R8取代之C3-6碳環基及經1-3個R8取代之雜環基； R6a係選自由H及經1-3個Re取代之C1-4烷基組成之群；R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環包含碳原子及1-4個選自由N、NR8a、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-5個R8取代；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rd、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)Rd、-OC(=O)(CH2)rNRaRa、NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc及經1-4個Re取代之雜環基；R8a係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、S(O)pRc及經1-4個Re取代之雜環基；p在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2。
在另一實施例中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R4係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、經1-3個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經1-3個Re取代之-(CH2)r-芳基及經1-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；其他變數如以上式(II)中所定義。
在另一實施例中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R2係選自由經1-3個R6取代之苯基及經1-3個R6取代之雜芳基組成之群；R4係選自由以下組成之群：H、經1-3個Re取代之C1-6烷基、-(CH2)rORb、經1-3個Re取代之-C3-6環烷基、經1-3個Re取代之芳基、經 1-3個Re取代之-(CH2)r-4至6員飽和單環雜環基及經1-3個Re取代之-(CH2)r-5至6員雜芳基；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-S(O)2Rc、-C(=O)Rd、-NR7R7、-(CH2)rC(=O)NR7R7、-NHC(=O)Rd、-NHC(=O)ORb、-NHC(=O)NR7R7、-(CH2)rC(=O)ORb、-S(O)2NR7R7、-NHS(O)2NR7R7、-NHS(O)2Rc、經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之非芳族雜環基及經1-3個Re取代之雜芳基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個R8取代之雜環；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-5個Re取代之C1-6烷基、=O、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rd、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)Rd、-(CH2)rOC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環具有1至3個選自由N、O、S組成之群之雜原子且經1-3個Re取代；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-3個Re取代之C1-4烷基及雜環基；Rc在每次出現時獨立地為經1-3個Re取代之C1-4烷基； Rd在每次出現時獨立地選自由H及經1-3個Re取代之C1-4烷基組成之群；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-4個Rf取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH及-(CH2)rNRfRf；且Rf在每次出現時獨立地選自由H及C1-3烷基組成之群，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成雜環；r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2及3；且m在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2及3。
在另一實施例中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R2係選自由以下組成之群：經1-4個R6取代之4至7員單環或8至12員雙環芳基及經1-4個R6取代之4至7員單環或7至12員雙環雜芳基；R4係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rd、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2c)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經1-3個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經1-3個Re取代之-(CH2)r-芳基、經1-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rd、-NR7R7、-(CH2)rC(=O)NR7R7、-NHC(=O)Rd、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NR7R7、-NHC(=O)NR7R7、-(CH2)rC(=O)ORb、-S(O)2NR7R7、-NHS(O)2NR7R7、-NHS(O)2Rc，或經1-3個Re取代之C1-6烷基、經1-3個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經1-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基； R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個R8取代之雜環；且R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-5個Re取代之C1-6烷基、=O、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rd、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)Rd、-(CH2)rOC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；其他變數如以上式(II)中所定義。
在另一實施例中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R2係選自由以下組成之群：經1-4個R6取代之4至7員單環或8至12員雙環芳基，及4至7員單環或7至12員雙環雜芳基，該雜芳基包含碳原子及1-4個選自由N、NR6a組成之群之雜原子且經1-4個R6取代；R4係選自由以下組成之群：經1-3個Re取代之C1-4烷基、C3-6環烷基、經1-3個Re取代之苯基及4至6員雜環基，該雜環基包含碳原子及1-4個選自由N、NH、NC1-4烷基、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-3個Re取代；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN、-NR7R7、-C(=O)NR7R7、-NHC(=O)ORb、經1-3個Re取代之C1-4烷基，及經1-3個R8取代之5至6員雜環基；R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環包含碳原 子及1-4個選自由N、NR8a、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-4個R8取代；且R8a係選自由以下組成之群：H及C1-4烷基、S(O)pRc及經1-4個Re取代之雜環基；其他變數如以上式(II)中所定義。
在另一實施例中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R2係選自由以下組成之群： ----表示視情況選用之鍵；R6a在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-3個Re取代之C1-4烷基、-S(O)pRc、C(=O)Rd、C(=O)ORb；且m在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2、3及4；其他變數如以上式(II)中所定義。
在另一實施例中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R2係選自由以下組成之群： R6a係選自由H及經1-2個Re取代之C1-4烷基組成之群；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN、-NR7R7、-C(=O)NR7R7、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)ORb、經1-3個Re取代之C1-4烷基，及經1-3個R8取代之雜環基；R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環包含碳原子及1-4個選自由N、NR8a、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-4個R8取代；Re在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基及OH組成之群；且m在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2、3及4；其他變數如以上式(II)中所定義。
在式(I)及(II)化合物之另一實施例中，R2為選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基、三基、呋喃基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷，其各自經1-4個R6取代。
在另一實施例中，揭示式(III)或(IV)之化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
其中R4係選自由以下組成之群：經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之C3-6環烷基及4至6員雜環基，該雜環基包含碳原子及1-4個選自由N、NH、NC1-4烷基、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-3個Re取代；R6a係選自由H及視情況經OH取代之C1-4烷基組成之群；且R6係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN及經1-2個Re取代之C1-4烷基。
在另一實施例中，揭示式(Va)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
其中R4係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、經1-3個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經1- 3個Re取代之-(CH2)r-芳基及經1-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rd、-NR7R7、-(CH2)rC(=O)NR7R7、-NHC(=O)Rd、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NR7R7、-NHC(=O)NR7R7、-(CH2)rC(=O)ORb、-S(O)2NR7R7、-NHS(O)2NR7R7、-NHS(O)2Rc，或經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經1-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個R8取代之雜環；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-5個Re取代之C1-6烷基、=O、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rd、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)Rd、-(CH2)rOC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之 C1-6烷基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf及-(CH2)rC(=O)ORf；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-5烷基及苯基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成雜環；且m在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2、3及4。
在另一實施例中，揭示式(Va)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R4係選自由以下組成之群：H、經1-3個Re取代之C1-6烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、經1-3個Re取代之-C3-6環烷基、經1-3個Re取代之芳基、經1-3個Re取代之4員、5員或6員非芳族單環雜環基及經1-3個Re取代之5或6員雜芳基；R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個R8取代之雜環；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成經1-3個Re取代之單環雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及經1-3個Re取代之C1-4烷基，及雜環基； Rc在每次出現時獨立地選自由經1-3個Re取代之C1-4烷基及雜環基組成之群；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-4個Rf取代之C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成雜環；其他變數如以上式(Va)中所定義。
在另一實施例中，揭示式(Va)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN、=O、經1-3個Re取代之O-C1-4烷基、-O(CH2)rNRaC1-4烷基-O-(CH2)rOC1-4烷基、-O(CH2)r-雜環基、-S(O)2C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NHCN、-NRa(CH2)rNRaC1-4烷基、-NRa(CH2)rOC1-4烷基、-NH(CH2)r-雜環基、-(CH2)rC(=O)NH2、-C(=O)NH-雜環基、-C(=O)NH(CH2)rN(C1-4烷基)2、-C(=O)-雜環基、-NHC(=O)C1-4烷基、-NHC(=O)OC1-4烷基、-NHC(=O)NHC1-4烷基、C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)rC(=O)OH、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-雜環基、-S(O)2NHC1-4烷基、經1-3個Re取代之-S(O)2-雜環基、-NH2S(O)2NH2、-NHS(O)2C1-4烷基、C1-4烷基、CF3、-(CH2)rOH、經1-3個Re取代之C3-6碳環基、經1-3個Re取代之非芳族雜環基及經1-3個Re取代之5員或6員雜芳基。
在另一實施例中，揭示式(V)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
其中R4係選自由以下組成之群：經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之C3-6環烷基、經1-3個Re取代之芳基及經1-3個Re取代之雜環基；R6b係選自由以下組成之群：-NR7R7及經1-3個R8取代之雜環基；R6c係選自由F、Cl及Br組成之群；R6d係選自由以下組成之群：CN、-NHC(=O)O(C1-4烷基)及CHF2；R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環包含碳原子及1-4個選自由N、NR8a、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-4個R8取代；R8獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rd、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)Rd、-OC(=O)(CH2)rNRaRa、NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc及經1-4個Re取代之雜環基；R8a係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、S(O)2Rc及經1-4個Re取代之5至6員雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個 Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、OH、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、-(CH2)rNRfRf及-(CH2)rNHC(=O)ORf；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-5烷基及苯基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成雜環。
在另一實施例中，揭示式(V)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R6b為，其中-----為視情況選用之鍵； R8獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、-OH、-C(=O)Rd、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rd、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)Rd、NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb及經1-4個Re取代之雜環基；R8b獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、-C(=O)NRaRa、-C(=O)(CRgRg)rORb、-C(=O)(CRgRg)rOC(=O)Rb、經1-5個Re取代之-(CRgRg)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CRgRg)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、=O、CO2H、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2-苯基、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf、-(CH2)rNHC(=O)Rf及-(CH2)rC(=O)ORf；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-5烷基、OH、OC1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，經烷基及CN取代之雜環基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；其他變數如以上式(I)中所定義。
在另一實施例中，揭示式(V)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R6b為 ，其中R8獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、=O、-OH、-C(=O)Rd、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rd、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)Rd、NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb；其他變數如以上式(V)中所定義。
在另一實施例中，揭示式(VI)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
其中R4係選自由以下組成之群：經1-3個Re取代之C1-4烷基、C3-6環烷基及經1-3個Re取代之雜環基；R6c係選自由F、Cl及Br組成之群；R6d係選自由以下組成之群：CN、-NHC(=O)O(C1-4烷基)及CHF2；R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成4至7員單環或7至12員雙環雜環，該雜環含有碳原子及選自由NR8a、O及S(O)2組成之群之額外1至3個雜原子且經1-4個R8取代；R8獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rd、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、- NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)Rd、-OC(=O)(CH2)rNRaRa、NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc及經1-4個Re取代之雜環基；R8a係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、S(O)2Rc及經1-4個Re取代之5至6員雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-芳基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、芳基、C3-6環烷基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、OH、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、-(CH2)rNRfRf及-(CH2)rNHC(=O)ORf；且Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-5烷基及苯基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成雜環。
在另一實施例中，揭示式(VI)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中 NR7R7係選自由以下組成之群： R8係選自由以下組成之群：F、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、-OH、-O(C1-4烷基)、-NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)(CH2)rNH2、-NHC(=O)NRaRa、-NHS(O)2(C1-4烷基)；R8a係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基及經1-4個Re取代之5至6員雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-6烷基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環選自由以下組成之群： Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Rf取代之C1-6烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、NH、NH(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)2及-NHC(=O)OC1-5烷基；m在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2。
在另一實施例中，揭示式(VI)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R4係選自由以下組成之群：C1-4烷基、C3-6環烷基及雜環基，各自經1-3個Re取代；R6c係選自由F及Cl組成之群；且R6d係選自由以下組成之群：CN、-NHC(=O)O(C1-4烷基)及CHF2；NR7R7係選自由以下組成之群： R8係選自由以下組成之群：F、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、-OH、-O(C1-4烷基)、-NHC(=O)(C1-4烷基)、-NRaC(=O)O(C1-4烷 基)、-OC(=O)(CH2)rNH2及-NHS(O)2(C1-4烷基)；m在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2及3。
在另一實施例中，揭示式(VI)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，R4係選自由以下組成之群：甲基、經F及Cl取代之乙基、丙基、環丙基及；R6c為Cl；R6d係選自由CN及CHF2組成之群。
在另一實施例中，揭示式(II)化合物，包括其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑合物，其中R1為H；R2係選自由以下組成之群： R4係選自由以下組成之群：CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH2OCH3、、及；R6a係選自由以下組成之群：H及CH3、CH2CH3及CH2CHOHCH3；R6b係選自由以下組成之群：-NR7R7及 ---為視情況選用之鍵；R6d係選自由以下組成之群：CN、-NHC(=O)OCH3及CHF2；R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環選自由以下組成之群： R8係選自由以下組成之群：F、經1-4個Re取代之C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)(CH2)rNH2、-NHC(=O)NRaRa及-NHS(O)2(C1-4烷基)；R8a係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基及經1-4個Re取代之5至6員雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者 連接之氮原子一起形成雜環，該雜環選自由以下組成之群： Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、NH2、NH(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)2、-NHC(=O)OC1-5烷基、-(CH2)r-雜環基及視情況經OH取代之C1-6烷基；且r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2。
本發明之其他實施例係關於以下式(VII)至(VIII)之化合物，其中該等變數當出現時可選自由以上關於式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(Va)、(V)、(Vb)、(VI)及/或(VIa)之化合物所陳述之任何實施例(包括任何其他實施例中所闡述者)組成之群。
在式(I)化合物之另一實施例中，R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rd、-NR7R7、-(CH2)rC(=O)NR7R7、-NRaC(=O)Rd、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NR7R7、-NRaC(=O)NR7R7、-(CH2)rC(=O)ORb、-S(O)2NR7R7、-NRaS(O)2NR7R7、-NRaS(O)2Rc或經1-3個Re取代之C1-6烷基、經1-3個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經1-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成經1-3個Re取代之單環雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及經1-3個Re取代之C1-4烷基，及雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之C2-4烯基及經1-3個Re取代之C2-4炔基；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、- (CH2)rOH、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf及-(CH2)rC(=O)ORf；Rf在每次出現時獨立地選自由H及C1-4烷基組成之群，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成雜環；n在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2、3及4；且r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2及3。
在式(I)化合物之另一實施例中，R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN、經1-3個Re取代之O-C1-4烷基、-O(CH2)rNRaC1-4烷基、-O-(CH2)rOC1-4烷基、-O(CH2)r-雜環基、-S(O)2C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NHCN、-NRa(CH2)rNRaC1-4烷基、-NRa(CH2)rOC1-4烷基、-NH(CH2)r-雜環基、-(CH2)rC(=O)NH2、-C(=O)NH-雜環基、-C(=O)NH(CH2)rN(C1-4烷基)2、-C(=O)-雜環基、-NHC(=O)C1-4烷基、-NHC(=O)OC1-4烷基、-NHC(=O)NHC1-4烷基、C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)rC(=O)OH、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-雜環基、-S(O)2NHC1-4烷基、經1-3個Re取代之-S(O)2-雜環基、-NH2S(O)2NH2、-NHS(O)2C1-4烷基、C1-4烷基、CF3、-(CH2)rOH、經1-3個Re取代之C3-6碳環基、經1-3個Re取代之非芳族雜環基及經1-3個Re取代之5或6員雜芳基。
在式(I)化合物之另一實施例中，R2係選自由以下組成之群：經1-3個R6取代之苯基，及 ----表示視情況選用之鍵；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-S(O)2Rc、-C(=O)Rd、-NR7R7、-(CH2)rC(=O)NR7R7、-NHC(=O)Rd、-NHC(=O)ORb、-NHC(=O)NR7R7、-(CH2)rC(=O)ORb、-S(O)2NR7R7、-NHS(O)2NR7R7、-NHS(O)2Rc、經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之非芳族雜環基及經1-3個Re取代之雜芳基；R6a在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-3個Re取代之C1-4烷基、-S(O)pRc、C(=O)Rd、C(=O)ORb；R4係選自由以下組成之群：H、經1-3個Re取代之C1-6烷基、-(CH2)rORb、經1-3個Re取代之-C3-6環烷基、經1-3個Re取代之芳基、經1-3個Re取代之-(CH2)r-4至6員飽和單環雜環基及經1-3個Re取代之-(CH2)r-5至6員雜芳基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個R8取代之雜環；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-5個Re取代之C1-6烷基、=O、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rd、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)Rd、-(CH2)rOC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基； Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環具有1至3個選自由N、O、S組成之群之雜原子且經1-3個Re取代；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-3個Re取代之C1-4烷基及雜環基；Rc在每次出現時獨立地為經1-3個Re取代之C1-4烷基；Rd在每次出現時獨立地選自由H及經1-3個Re取代之C1-4烷基組成之群；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf及-(CH2)rC(=O)ORf；且Rf在每次出現時獨立地選自由H及C1-3烷基組成之群，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成雜環；r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2及3；且m在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2及3。
在又一實施例中，R2經1-5個R6取代且選自由苯基及萘基組成之群。
在另一實施例中，R2經1-5個R6取代且為雜芳基，該雜芳基係選自由以下組成之群：噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、異噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基。
在另一實施例中，R2係選自由以下組成之群：
在另一實施例中，R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、-OCF3、-OCHF2、-CF3、CN、NO2、CH3、-OH、-OCH3、NH2、-N(CH2CH3)2、-NHC(=O)CH3、-NHS(O)2CH3、-NHC(=O)OCH3、-NHC(=O)CH(CH3)2、-NHC(=O)CH2CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NHCH3、-N(CH3)C(=O)CH3、-NHS(O)2NH2、經1-5個Re取代之-C(=O)-雜環基、-(CH2)r-5至6員雜環基，該雜環基包含碳原子及1-4個選自由N、O及S(O)p組成之群之雜原子，其中該雜環基經1-5個Re取代。該雜環基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑、吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、三唑、四唑、哌、哌啶及嗎啉。
在另一實施例中，R6經1-2個Re取代且選自由以下組成之群：
在另一態樣中，本發明提供一種選自例示性實例之化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一態樣中，本發明提供一種選自在例示性實例範疇內之化 合物之任何子集清單的化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
該等化合物之所有態樣，包括個別變數定義，均可與其他態樣組合以形成額外化合物。舉例而言，在式(I)之一個實施例中，R1為氫且R2為芳基。在另一實施例中，R1可為氫且R2可為雜芳基。
式(I)至(VIII)之化合物可與諸如鈉、鉀及鋰之鹼金屬，與諸如鈣及鎂之鹼土金屬，與諸如二環己基胺、三丁基胺、吡啶及胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及其類似物)之有機鹼形成鹽。該等鹽可如熟習此技術者所知來形成。
式(I)至(VIII)之化合物可與多種有機及無機酸形成鹽。該等鹽包括與氯化氫、溴化氫、甲烷磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、順丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的鹽及各種其他鹽(例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽及其類似鹽)。該等鹽可如熟習此技術者所知來形成。
此外，可形成兩性離子(「內鹽」)。
本發明亦意欲包括本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之原子。舉一般實例而言(但不限於)，氫同位素包括氘及氚。碳同位素包括13C及14C。同位素標記之本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與本文所述類似之方法使用適當同位素標記之試劑替代另外採用的未經標記之試劑來製備。
式(I)至(VIII)之化合物亦可具有前藥形式。因為已知前藥可增強藥物之許多所需品質(例如溶解性、生物可用性、製造等)，所以本發明化合物可以前藥形式遞送。因此，本發明意欲涵蓋本發明所主張化合物之前藥、其遞送方法及含有其之組合物。「前藥」意欲包括當將 該前藥投與哺乳動物個體時在活體內釋放本發明之活性母體藥物的任何共價鍵結之載劑。本發明前藥係藉由以一種方式修飾化合物中存在之官能基使得該等修飾在常規操作中或在活體內裂解成母體化合物來製備。前藥包括羥基、胺基或氫硫基鍵結至任何基團之本發明化合物，當向哺乳動物個體投與本發明之前藥時，該等基團分別裂解形成游離羥基、游離胺基或游離氫硫基。前藥之實例包括(但不限於)本發明化合物中之醇及胺官能基的乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。
各種形式之前藥為此項技術所熟知。有關該等前藥衍生物之實例，參看：a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編，Elsevier(1985)；及Methods in Enzymology,112：309-396,K.Widder等人編，Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」,A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，P.Krosgaard-Larsen等人編，Harwood Academic Publishers(1991)；及c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)。
另外，應瞭解式(I)至(VIII)之化合物的溶劑合物(例如水合物)亦在本發明範疇內。溶劑化方法在此項技術中一般為已知的。本發明化合物可呈游離或水合物形式。
本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另作指示，否則本發明化合物之所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式均包括在本發明中。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於化合物中，且所有該等穩定異構體涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構體均得以描述且其可以異構體混合物或個別異構體形式分離。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由解析外消旋形 式，或藉由自光學活性起始物質合成。除非具體指示特定立體化學或異構體形式，否則一種結構之所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式以及所有幾何異構體形式均為所期望的。當未具體提及一種化合物(或不對稱碳)之組態(順、反或者R或S)時，則異構體中之任一者或一種以上異構體之混合物為所期望的。製備方法可使用外消旋體、對映異構體或非對映異構體作為起始物質。製備本發明化合物所使用之所有方法及其中所製備之中間物被視為本發明之一部分。當製備對映異構性或非對映異構性產物時，其可由例如層析法或分步結晶法之習知方法分離。本發明化合物及其鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子換位至分子之其他部分且在分子之原子之間的化學鍵因此而重排。應瞭解，所有互變異構形式只要其可存在即包括在本發明中。
定義
以下為本說明書及隨附申請專利範圍中使用之術語的定義。除非另作指示，否則為本文中之基團或術語提供之初始定義適用於本說明書及申請專利範圍通篇中之個別或作為另一基團之一部分的基團或術語。
根據此項技術中使用之慣例，在本文中之結構式中用以描繪作為部分或取代基與核心或主鏈結構之連接點的鍵。
不在兩個字母或符號之間的短劃線「-」用於指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH2係經由碳原子連接。
如本文中所使用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定碳原子數目之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1-10烷基」(或伸烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。此外，例如，「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷 基可未經取代或經取代以致其一或多個氫經另一化學基團置換。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)及其類似基團。
「鹵烷基」意欲包括具有指定碳原子數目且經一或多個鹵素取代之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括具有指定碳原子數目且經一或多個氟原子取代的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」表示所指示數目之碳原子經由氧橋連接之如以上所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1-6鹵烷氧基」意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基及其類似基團。類似地，「鹵烷硫基」或「硫鹵烷氧基」表示所指示數目之碳原子經由硫橋連接的如上文所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-及其類似基團。
如本文中所用，「碳環」、「碳環殘基」或「碳環基」意欲意謂任何穩定的3員、4員、5員、6員或7員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員雙環或三環烴環，其任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族環。該等碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上文所 示，橋聯環亦包括在碳環之定義中(例如[2.2.2]雙環辛烷)。除非另作說明，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及茚滿基。當使用術語「碳環」、「碳環殘基」或「碳環基」時，其意欲包括「芳基」。當一或多個碳原子連接兩個不相鄰碳原子時，產生橋聯環。較佳橋為一個或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉變成三環。當環橋聯時，關於該環所述之取代基亦可存在於橋上。
術語「芳基」係指在環部分中具有6至15個碳原子之單環、雙環、三環芳族烴基，諸如苯基、萘基、聯苯基及二苯基，其各自可經取代。雙環或三環芳基必須包括至少一個完全芳族環但其他一或多個稠環可為芳族或非芳族環。當芳基經另一雜環取代時，該環可經由碳原子或雜原子與芳基連接且該環又在價態容許時視情況經一至兩個取代基取代。
術語「芳氧基」、「芳基胺基」、「芳基烷基胺基」、「芳硫基」、「芳基烷醯基胺基」、「芳基磺醯基」、「芳基烷氧基」、「芳基亞磺醯基」、「芳基雜芳基」、「芳基烷硫基」、「芳基羰基」、「芳基烯基」或「芳基烷基磺醯基」係指分別鍵結至氧、胺基、烷基胺基、硫基、烷醯基胺基、磺醯基、烷氧基、亞磺醯基、雜芳基或經取代雜芳基、烷硫基、羰基、烯基或烷基磺醯基之芳基或經取代芳基。
術語「烯基」係指具有2至20個碳原子、較佳2至15個碳原子且最佳2至8個碳原子且具有一至四個雙鍵的直鏈或分支鏈烴基。
術語「炔基」係指具有2至20個碳原子、較佳2至15個碳原子且最佳2至8個碳原子且具有一至四個參鍵的直鏈或分支鏈烴基。
「亞烷基」係指由至少兩個碳原子及至少一個碳--碳雙鍵組成的伸烷基。此基團上之取代基包括「經取代烷基」之定義中之取代基。
術語「環烷基」係指較佳含有1至3個環且每環具有3至7個碳的視情況經取代之飽和環狀烴環系統。例示性基團包括環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基及金剛烷基。例示性取代基包括一或多個如上文所述之烷基，或者一或多個上文描述為烷基取代基的基團。
如本文中所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環(heterocyclic ring)」或「雜環基團(heterocyclic group)」意欲意謂穩定的4員、5員、6員或7員單環或雙環或者7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員雙環雜環，其為飽和、部分不飽和或完全不飽和或芳族環，且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子組成；且包括以上定義之雜環中之任一者與苯環稠合的任何雙環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，N→O及S(O)p)。氮原子可經取代或未經取代(亦即，N或NR，其中R為H或另一取代基(若經定義))。雜環可在能產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得之化合物為穩定的，則本文中所述之雜環可在碳上或在氮原子上取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。較佳當雜環中S及O原子之總數超過1時，則此等雜原子彼此不相鄰。較佳雜環中之S及O原子的總數不超過1。當使用術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環(heterocyclic ring)」或「雜環基團(heterocyclic group)」時，意欲包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉 基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噁噻基、啡噁基、酞基、哌基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹喏啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代苯基、三基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及二苯并哌喃基。亦包括含有例如以上雜環之稠環及螺化合物。
較佳5員至10員雜環包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡基、哌基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二基、噻二唑基、噻唑基、三基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
較佳5員至6員雜環包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡 咯基、吡唑基、吡基、哌基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二基、噻二唑基、噻唑基、三基及三唑基。亦包括含有例如以上雜環之稠環及螺化合物。
橋聯環亦包括在雜環之定義中。當一或多個原子(亦即，C、O、N或S)連接兩個不相鄰碳或氮原子時，產生橋聯環。橋聯環之實例包括(但不限於)1個碳原子、2個碳原子、1個氮原子、2個氮原子及1個碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉變成三環。當環橋聯時，關於該環所述之取代基亦可存在於橋上。
術語「雜芳基」係指經取代及未經取代之芳族5員或6員單環基團、9員或10員雙環基團及11至14員三環基團，其在至少一個環中具有至少一個雜原子(O、S或N)，該含雜原子之環較佳具有1、2或3個選自由O、S及N組成之群之雜原子。雜芳基中含有雜原子之每個環可含有1個或2個氧或硫原子及/或1至4個氮原子，其限制條件為，每個環中雜原子之總數為4或少於4，且每個環具有至少一個碳原子。雜芳基可經取代或未經取代。氮原子可經取代或未經取代(亦即，N或NR，其中R為H或另一取代基(若經定義))。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，N→O及S(O)p)且氮原子可視情況經四級銨化。
雙環或三環雜芳基必須包括至少一個完全芳族環但其他一或多個稠環可為芳族或非芳族環。雜芳基可在任何環之任何可用氮或碳原子處連接。雜芳基環系統可含有0、1、2或3個取代基。
例示性單環雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、噠基、三基及其類似基團。
例示性雙環雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環 戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、苯并噁基、吲基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基及其類似基團。
例示性三環雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、吖啶基、啡啶基、二苯并哌喃基及其類似基團。
術語「雜原子」應包括氧、硫及氮。
如本文中所提及，術語「經取代」意謂一或多個氫原子經一個非氫基團置換，其限制條件為保持正常價態且該取代產生穩定化合物。當取代基為酮基(亦即，=O)時，則原子上之2個氫經置換。酮基取代基不存在於芳族部分上。當據稱環系統(例如碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，預期羰基或雙鍵為環之一部分(亦即，在環內)。如本文中所用，環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間形成之雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明之化合物上存在氮原子(例如胺)之情形中，其可藉由用氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物以得到本發明之其他化合物。因此，認為所顯示及主張之氮原子涵蓋所示之氮及其N-氧化物(N→O)衍生物兩者。
當任何變數在化合物之任何組分或式中出現超過一次時，其定義在每次出現時與其在所有其他情況下出現時之定義無關。因此，例如，若顯示一個基團經1-3個Re取代，則該基團可視情況經至多三個Re基團取代且Re在每次出現時係獨立地選自Re之定義。同樣，只有當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時該等組合為可允許的。
當在環結構中使用虛線標記之環時，其指示該環結構可為飽和、部分飽和或不飽和的。
效用
本發明化合物可用於調節激酶活性。
申請者已發現式(I)至(VIII)之化合物在治療與調節激酶活性，且尤其是抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶活性相關之增生性病狀方面具有特殊效用。本發明化合物可用於治療與異常激酶活性相關之增生性病症。如本文中所使用，術語「治療(treating)」及「治療(treatment)」涵蓋反應性及預防措施，例如設計用以抑制或延緩疾病或病症發作，完全或部分減少症狀或疾病病況，及/或緩和、改善、減輕或治癒疾病或病症及/或其症狀之措施。
因此，本發明之一態樣為式(I)至(VIII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以在溫血動物(諸如人類)中產生抗增生作用之藥劑。
根據本發明之另一特徵，提供一種在需要治療之溫血動物(諸如人類)中產生抗增生作用之方法，其包含投與該動物有效量之如前文中所定義之式(I)至(VIII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
前文中定義之抗增生治療可作為唯一療法應用，或除本發明化合物之外可涉及一或多種其他物質及/或治療。該治療可經由同時、相繼或分開投與個別治療組分來達成。本發明化合物亦可用於與已知抗癌及細胞毒性劑及治療(包括放射)組合。當組合調配物不當時，式(I)至(VIII)之化合物可與已知抗癌或細胞毒性劑及治療(包括放射)相繼使用。
術語「抗癌」劑包括可用於治療癌症之任何已知藥劑，包括以下：17α-炔雌醇(17α-ethinylestradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪酮(testosterone)、潑尼松(prednisone)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、睪內酯(testolactone)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、甲睪酮(methyl-testosterone)、潑尼松龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥孕酮(hydroxyprogesterone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙立德(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、ZOLADEX®；基質金屬蛋白酶抑制劑；VEGF抑制劑，諸如抗VEGF抗體(AVASTIN®)及小分子(諸如ZD6474及SU6668)；瓦他拉尼(Vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632及CEP-7055；HER 1及HER 2抑制劑，包括抗HER2抗體(HERCEPTIN®)；EGFR抑制劑，包括吉非替尼(gefitinib)、爾洛替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8及西妥昔單抗(cetuximab)；Eg5抑制劑，諸如SB-715992、SB-743921及MKI-833；泛Her抑制劑，諸如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4及GW-572016；Src抑制劑，例如GLEEVEC®及達沙替尼(dasatinib)；CASODEX®(比卡魯胺(bicalutamide)，Astra Zeneca))、他莫昔芬(Tamoxifen)；MEK-1激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑；PDGF抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)；抗血管生成劑及抗血管劑，其藉由中斷至實體腫瘤之血流，藉由剝奪癌細胞之養分使其休眠；閹割，其使雄激素依賴性癌瘤不能增殖；非受體及受體酪胺酸激酶抑制劑；整合素信號傳導抑制劑；微管蛋白作用劑，諸如長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)、長春氟寧(vinflunine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、7-O-甲基硫甲基太平洋紫杉醇、4-去乙醯基-4-甲基碳酸酯太平洋紫杉醇、(3'-第三丁基-3'-N-第三丁氧羰基-4-去乙醯基-3'-二苯基-3'-N-去苯甲醯基-4-O-甲氧羰基-太平洋紫杉醇、C-4甲基碳酸酯太平洋紫杉醇、埃博黴素A(epothilone A)、埃博黴素B、埃博黴素 C、埃博黴素D、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17氧雜雙環[14.1.0]十七碳烷-5,9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(胺甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-4-17-二氧雜雙環[14.1.0]十七碳烷-5,9-二酮及其衍生物；其他CDK抑制劑、抗增殖細胞週期抑制劑、鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、依託泊苷(etoposide)、VM-26；抗贅生酶，例如拓撲異構酶I抑制劑、喜樹鹼(camptothecin)、拓撲替康(topotecan)、SN-38；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；鉑配位錯合物，諸如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；亞葉酸(leucovorin)；替加氟(tegafur)；抗代謝物，諸如嘌呤拮抗劑，例如6-硫鳥嘌呤及6-巰基嘌呤；麩醯胺酸拮抗劑，例如DON(AT-125；d-側氧基-正白胺酸)；核糖核苷酸還原酶抑制劑；mTOR抑制劑；及造血生長因子。
其他細胞毒性劑包括環磷醯胺(cyclophosphamide)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、米托蒽醌、美法侖(melphalan)、六甲嘧胺(hexamethyl melamine)、塞替派(thiotepa)、阿糖胞苷(cytarabin)、依達曲沙(idatrexate)、三甲曲沙(trimetrexate)、達卡巴秦(dacarbazine)、L-天冬醯胺酸酶、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素(interferon)及白介素(interleukin)。
在醫學腫瘤學領域中，常規作法為使用不同治療形式之組合來治療每位癌症患者。在醫學腫瘤學中，除本文中定義之抗增生治療之外，該治療之其他組分可為手術、放射療法或化學療法。該化學療法可涵蓋三個主要的治療劑種類： (i)藉由與前文所定義之機制不同的機制起作用的抗血管生成劑(例如利諾胺(linomide)、整合素αvβ3功能之抑制劑、血管生長抑素(angiostatin)、雷佐生(razoxane))；(ii)細胞生長抑制劑，諸如抗雌激素(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑(anastrozole)、雷曲唑(letrozole)、硼唑(borazole)、依西美坦(exemestane))、抗激素劑、抗孕激素、抗雄激素(例如，氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH促效劑及拮抗劑(例如，乙酸戈舍瑞林(gosereline acetate)、亮丙立德)、睪固酮5α-二氫還原酶抑制劑(例如，非那雄胺(finasteride))、法呢基轉移酶抑制劑、抗入侵劑(anti-invasion agent)(例如金屬蛋白酶抑制劑，諸如馬立馬斯他(marimastat)及尿激酶纖維蛋白溶酶原活化因子受體功能之抑制劑)及生長因子功能之抑制劑(該等生長因子包括例如EGF、FGF、血小板源性生長因子及肝細胞生長因子，該等抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體諸如AVASTIN®(貝伐單抗(bevacizumab))及ERBITUX®(西妥昔單抗(cetuximab))；酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；及(iii)如在醫學腫瘤學中使用之抗增生/抗贅生藥物及其組合，諸如抗代謝物(例如抗葉酸劑(諸如甲胺喋呤)、氟嘧啶(諸如5-氟尿嘧啶)、嘌呤及腺苷類似物、胞嘧啶阿拉伯糖苷)；嵌入性抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracycline)，諸如小紅莓(doxorubicin)、柔紅黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)及伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin-C)、放線菌素D(dactinomycin)、米拉黴素(mithramycin))；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷基化劑(例如氮芥 (nitrogen mustard)、美法侖、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、亞硝基脲、塞替派)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼(vinca alkaloid)，如長春新鹼、長春瑞賓、長春花鹼及長春氟甯)及紫杉醇(taxoid)，諸如TAXOL®(太平洋紫杉醇)、克癌易(Taxotere)(多西他賽)及較新的微管藥劑，諸如埃博黴素類似物(伊沙匹隆)、盤皮海綿素(discodermolide)類似物及艾榴塞洛素(eleutherobin)類似物；拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，諸如依託泊苷及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康、伊立替康(irinotecan))；細胞週期抑制劑(例如夫拉平度(flavopyridol))；生物反應調節劑，及蛋白酶體抑制劑，諸如VELCADE®(硼替佐米(bortezomib))。
如上文所述，本發明之式(I)至(VIII)化合物之抗增生作用引起關注。預期該等本發明化合物可用於廣泛範圍之疾病病況，包括癌症、牛皮癬及類風濕性關節炎。
更具體言之，式(I)至(VIII)之化合物可用於治療各種癌症，包括(但不限於)以下：-癌瘤，包括前列腺癌、胰腺導管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌及甲狀腺癌；-中樞及周邊神經系統腫瘤，包括神經母細胞瘤、神經膠母細胞瘤及神經管胚細胞瘤；及-其他腫瘤，包括黑色素瘤及多發性骨髓瘤。
歸因於激酶通常在調控細胞增殖中之關鍵作用，抑制劑可充當可逆性細胞生長抑制劑，其可用於治療以異常細胞增殖為特徵之任何疾病過程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神經纖維瘤病、肺纖維化、關節炎、牛皮癬、絲球體腎炎、血管成形術或血管手術後之再狹窄、肥厚性瘢痕形成及發炎性腸道疾病。
式(I)至(VIII)之化合物尤其可用於治療具有絲胺酸/蘇胺酸激酶活性之高發生率的腫瘤，諸如前列腺、結腸、腦、甲狀腺及胰臟腫瘤。另外，本發明化合物可用於治療肉瘤及兒科肉瘤。藉由投與本發明化合物之組合物(或組合)，哺乳動物宿主之腫瘤發生得以減少。
式(I)至(VIII)之化合物亦可用於治療可能與經由激酶(諸如DYRK1a、CDK及GSK3β)操作之信號轉導路徑相關的其他癌性疾病(諸如急性骨髓性白血病)。本發明之組合物可含有上述其他治療劑，並可根據熟習醫藥調配技術者所熟知之技術，藉由採用習知固體或液體媒劑或稀釋劑以及適合於所需投藥模式之類型的醫藥添加劑(例如賦形劑、黏合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑等)來調配。
因此，本發明進一步包括包含一或多種式(I)至(VIII)之化合物及醫藥學上可接受之載劑的組合物。
「醫藥學上可接受之載劑」係指此項技術中一般公認的用於向動物、尤其是哺乳動物遞送生物活性劑之介質。醫藥學上可接受之載劑係根據完全在一般熟習此項技術者之技能範圍內的許多因素來調配。此等因素包括(但不限於)：所調配活性劑之類型及性質、欲投與含有藥劑之組合物的個體、組合物之預期投與途徑及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質，以及各種固體及半固體劑型。該等載劑可包括除活性劑之外之許多不同成分及添加劑，該等額外成分出於一般熟習此項技術者所熟知之各種原因(例如使活性劑、黏合劑等穩定)而包括在調配物中。適合醫藥學上可接受之載劑之描述及其選擇中所涉及之因素可在各種易於獲得之來源中發現，例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版(1985)，其以全文引用的方式併入本文中。
含有活性成分之本發明醫藥組合物可呈適於口服使用之形式，例如錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆 粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或者糖漿或酏劑。可以根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製備意欲供口服使用之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由以下組成之群的試劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供醫藥學上精緻且可口之製劑。
供口服使用之調配物亦可以硬明膠膠囊之形式存在，其中使活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合；或以軟明膠膠囊之形式存在，其中使活性成分與諸如聚乙二醇之水溶性載劑或者例如花生油、液體石蠟或橄欖油之油介質混合。
醫藥組合物可呈無菌可注射水溶液之形式。可採用之可接受媒劑及溶劑有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。無菌可注射製劑亦可為活性成分溶解於油相中之無菌可注射水包油型微乳液。舉例而言，可首先將活性成分溶解於大豆油與卵磷脂之混合物中。接著將油溶液引入水與甘油之混合物中且經處理以形成微乳液。
可注射溶液或微乳液可藉由局部快速注射引入患者之血流內。或者，可有利地以一定方式投與該溶液或微乳液，以便維持本發明化合物之恆定循環濃度。為了維持該恆定濃度，可利用連續靜脈遞送裝置。此類裝置之實例為Deltec CADD-PLUS® 5400型靜脈內泵。
醫藥組合物可呈用於肌肉內及皮下投藥之無菌可注射水性或油性懸浮液之形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。
式(I)至(VIII)之化合物可藉由適合於待治療病狀之任何方法投與，其可取決於待遞送藥物之部位特異性治療或用量之需要。局部投藥一般對皮膚相關性疾病較佳，且全身性治療對癌症或癌前病狀較佳，不過亦涵蓋其他遞送模式。舉例而言，該等化合物可經口遞送，諸如以錠劑、膠囊、顆粒劑、散劑或包括糖漿在內之液體調配物形式；局部遞送，諸如以溶液、懸浮液、凝膠或油膏形式；舌下遞送； 經頰遞送；非經腸遞送，諸如藉由皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液)遞送；經鼻遞送，諸如由吸入噴霧遞送；局部遞送，諸如以乳膏或油膏形式遞送；經腸遞送，諸如以栓劑形式遞送；或經脂質體遞送。可投與含有醫藥學上可接受之無毒媒劑或稀釋劑之單位劑量調配物。該等化合物可以適合於立即釋放或延時釋放之形式投與。可用適合醫藥組合物或尤其在延時釋放情況下用諸如皮下植入物或滲透泵之裝置來達成立即釋放或延時釋放。
供局部投與之例示性組合物包括局部用載劑，諸如Plastibase(用聚乙烯凝膠化之礦物油)。
供經口投與之例示性組合物包括懸浮液，其可含有例如微晶纖維素用於增加體積、海藻酸或海藻酸鈉作為懸浮劑、甲基纖維素作為黏度增強劑，及甜味劑或調味劑(諸如在此項技術中已知者)；及立即釋放錠劑，其可含有例如微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑(諸如在此項技術中已知者)。本發明化合物亦可藉由舌下及/或頰投與，例如使用模製、壓縮或冷凍乾燥之錠劑經口遞送。例示性組合物可包括速溶稀釋劑，諸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精。該等調配物中亦可包括高分子量賦形劑，諸如纖維素(AVICEL®)或聚乙二醇(PEG)；輔助黏膜黏附之賦形劑，諸如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)及/或順丁烯二酸酐共聚物(例如Gantrez)；及控制釋放之試劑，諸如聚丙烯酸系共聚物(例如Carbopol 934)。亦可添加潤滑劑、助流劑、調味劑、著色劑及穩定劑以便於製造及使用。
供鼻用氣溶膠或吸入投藥用之例示性組合物包括溶液，其可含有例如苯甲醇或其他適合防腐劑、增進吸收及/或生物可用性之吸收 促進劑及/或其他增溶劑或分散劑(諸如此項技術中已知者)。
供非經腸投藥之例示性組合物包括可注射溶液或懸浮液，其可含有例如適合非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑(諸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等張氯化鈉溶液)或包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯之其他適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑，以及包括油酸之脂肪酸。
供直腸投藥之例示性組合物包括栓劑，其可含有例如適合非刺激性賦形劑，諸如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸腔內將液化及/或溶解以釋放出藥物。
當將本發明化合物投與人類個體時，日劑量通常將由處方醫師決定，且劑量一般根據個別患者之年齡、體重、性別及反應以及患者症狀之嚴重程度而變化。哺乳動物之例示性劑量可包括每日每千克體重約0.05至1000mg、1-1000mg、1-50mg、5-250mg、250-1000mg活性化合物，其可以單次劑量投與或以個別分次劑量之形式投與，諸如每日1至4次。應瞭解，任何特定個體之具體劑量及給藥頻率可變化且將取決於各種因素，包括所用特定化合物之活性；該化合物之代謝穩定性及作用時間長度；個體之物種、年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥模式及時間；排泄速率；藥物組合；及特定病狀之嚴重程度。治療之較佳個體包括動物，最佳為哺乳動物物種，諸如人類；及家畜，諸如犬、貓、馬及其類似動物。因此，當本文中使用術語「患者」時，此術語意欲包括受蛋白質激酶含量之介導影響的所有個體，最佳為哺乳動物物種。
若調配成固定劑量，則組合產品可例如利用如上述劑量範圍內之式(I)至(III)化合物之劑量與該已知抗癌劑/治療之核准劑量範圍內之另一抗癌劑/治療劑量。若組合產品不適用，則式(I)至(III)之化合物與另一抗癌劑/治療可例如同時或相繼投與。若相繼投與，則本發 明不限於任何特定投藥順序。舉例而言，式(I)至(III)之化合物可在投與已知抗癌劑或治療之前或之後投與。
生物分析 A. CK2激酶分析
很容易採用熟習此項技術者已知之分析來測試本發明化合物作為蛋白質激酶抑制劑之有效性。舉例而言，可使用相關之純化蛋白質激酶及適當合成受質進行活體外蛋白質激酶分析，以測定化合物之抑制活性。針對本發明化合物對CK2之抑制之分析係在384孔板中使用含有以下物質之反應混合物進行：10μM肽受質(RRRADDSDDDDD-NH2)、25μM(CK2A1)或5μM(CK2A2)之[γ-33P]ATP(10μCi)、20mM Hepes(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、0.25mM二硫蘇糖醇、0.015% Brij-35及重組CK2A1(10nM，Invitrogen)或CK2A2(5nM，Upstate Biotechnology)。在30℃下培育反應混合物1小時，且藉由與磷酸纖維素(P81)過濾板結合來捕獲反應產物。藉由液體閃爍計數來測定進入肽受質中之放射性磷酸酯。化合物抑制CK2之效力係以IC50表示，其定義為使酶活性受到50%抑制時所需之化合物濃度。
亦可藉由重組CK2全酶激酶分析來量測本發明化合物之抑制活性。在U型底384孔板中進行該等分析。最終分析體積為30μl，其係藉由在分析緩衝液(20mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、100mM NaCl、0.015% Brij35及0.25mM DTT)中添加15μl酶及受質(螢光素化肽FL-RRRADDSDDDDD-NH2及ATP)及測試化合物所製成。藉由將細菌表現之CK2 α/β或CK2 α'/β全酶與受質及測試化合物組合，開始反應。該反應物在室溫下培育60分鐘，且藉由向各樣品中添加30μl 35mM EDTA來終止反應。在Caliper LABCHIP® 3000(Caliper,Hopkinton,MA)上，藉由電泳分離螢光受質與磷酸化產物來分析反應混合物。藉由與達成100%抑制之無酶對照反應物及達成0%抑制之僅 媒劑反應物進行比較來計算抑制數據。CK2 α/β分析中試劑之最終濃度為25μM ATP、1.5μM FL-RRRADDSDDDDD-NH2、50pM CK2 α/β全酶及1.6% DMSO。CK2 α'/β分析中試劑之最終濃度為10μM ATP、1.5μM FL-RRRADDSDDDDD-NH2、100pM CK2 α'/β全酶及1.6% DMSO。產生劑量反應曲線以測定抑制50%激酶活性所需之濃度(IC50)。將化合物以10mM溶解於二甲亞碸(DMSO)中且在十一種濃度下進行評估。藉由非線性回歸分析得出IC50值。
B.細胞增殖抑制分析
使用量測直接與細胞數目相關之粒線體代謝活性的分析來評估化合物抑制細胞增殖的能力。將細胞以2000個細胞/孔塗佈於96孔板中且在補充有2%胎牛血清之RPMI-1640中培養24小時，隨後添加測試化合物。在培養基中稀釋化合物以使得二甲亞碸之最終濃度不超過1%。在添加化合物之後，再培養細胞72小時，隨後藉由使用CellTiter96套組(Promega)量測溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鹽(MTT)染料之轉化率，或藉由使用CELLTITER 96® AQueous(Promega)量測[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鹽(MTS)染料之轉化率來測定細胞活力。
當在上述CK2激酶分析中量測時，發現以下化合物具有表A中所述之IC50。
本發明化合物展現相比於WO 2007/038314及US 2008/0045536中所揭示化合物增強的CK2抑制活性。比較表A及表B中之資料，本文中之本發明化合物，例如式(I)(包括式(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(Va)、(V)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIII))之化合物，關於其CK2酶抑制活性及/或其他可藥性意外地有利。
製備方法
可藉由諸如在以下流程中說明之彼等方法來製備本發明化合物。溶劑、溫度、壓力及其他反應條件可易於由一般熟習此項技術者選擇。起始物質可商購或易於由一般熟習此項技術者製備。該等流程為說明性的且不欲限制熟習此項技術者可用於製造本文中揭示之化合物之可能技術。熟習此項技術者可知曉不同方法。另外，可以替代順序或次序進行合成中之各個步驟以獲得所需化合物。本文中引用之所有文獻均以全文引用的方式併入本文中。
通常，完成反應程序所耗費之時間將由執行程序者判斷，較佳藉助於藉由用諸如HPLC或TLC之方法監測反應所獲得之資訊。反應無需進行至完成才能適用於本發明。用於製備本發明所用各種雜環之方法可見於標準有機參考書，例如Katritzky,A.R.等人編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry,The Structure,Reactions,Synthesis and Uses,of Heterocyclic Compounds，第一版，Pergamon Press,New York(1984)；及Katritzky,A.R.等人編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A Review of the Literature 1982-1995：The Structure,Reactions,Synthesis and Uses,of Heterocyclic Compounds,Pergamon Press,New York(1996)。
除非另作具體說明，否則化合物之各種取代基係以與本發明式(I)化合物相同之方式定義。
通式(I)之化合物可如流程A中所述製備
流程A
在適合溶劑中用諸如N-溴代琥珀醯胺之親電子試劑使咪唑并三 1鹵化，得到鹵代咪唑并三 2。在存在或不存在過渡金屬催化劑之情況下，用親核性金屬氰化物試劑(諸如氰化鋅或氰化銅)處理2，將得到氰基咪唑并三 3。在無溶劑情況下或在適當溶劑中添加親核試劑(諸如胺)，得到咪唑并三 4。參看例如，Journal of The Chemical Society,Perkins Transactions I，第20卷(1999)，第2929頁。在適合溶劑(諸如DMF)中用適合氧化劑(諸如MCPBA)處理咪唑并三 4，得到咪唑并三 5。在無溶劑條件下用親核試劑(諸如胺)處理咪唑并三 5，得到咪唑并三(I)。
類似地，通式(II)之化合物可以類似方式，使用可容易地裂解之R5(諸如4-甲氧基苯甲基或第三丁氧羰基)並在結束時使用適合條件將其暴露來製備。
或者，亦可根據流程B製備通式(I)之化合物。咪唑-2-羧酸酯1可以親電子試劑胺化，與氯甲酸乙酯縮合且與氨環化，得到咪唑并三二酮4。鹵化隨後用POCl3處理將得到二氯化合物6。用適合胺置換4-Cl，隨後氰化接著再置換Cl原子將得到所需咪唑并三I。
流程B
實例
以下實例說明本發明化合物及起始物質之實施例，且不意欲限制申請專利範圍之範疇。為便於提及，本文中使用以下縮寫。
Aq=水溶液
BOC=第三丁氧羰基
bp=沸點
Bu=丁基
DMAP=4-二甲基胺基吡啶
DIPEA或DIEA=N,N-二異丙基乙胺
DME=1,2-二甲氧基乙烷
DMF=二甲基甲醯胺
EDCI=1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺
Et=乙基
Et2O=乙醚
HOBT=1-羥基苯并三唑
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
g=公克
H=氫
l=公升
mCPBA-間氯過苯甲酸
Me=甲基
MeCN=乙腈
MeOH=甲醇
NMP=1-甲基-2-吡咯啶酮
Ph=苯基
Pr=丙基
PS=聚苯乙烯
TEA=三乙胺
TFA=三氟乙酸
mg=毫克
ml或mL=毫升
μl=微升
mmol=毫莫耳
μmol=微莫耳
mol=莫耳
mp=熔點
RT=室溫
HPLC=高壓液相層析
LC/MS=液相層析/質譜
製備中間物
中間物1
3-溴-2-氯-5-氰基苯基胺基甲酸第三丁酯
(I1A)：在室溫下，向4-羥基苯甲腈(1g，8.39mmol)於乙酸(20mL)中之溶液中逐滴添加溴(1.038mL，20.15mmol)。混合物攪拌30分鐘。將混合物傾於冰上，固體藉由過濾來收集，用水沖洗且乾燥，得到2.25g呈白色固體產物之3,5-二溴-4-羥基苯甲腈。
MS(ESI)m/z 277。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.77(2 H,s),6.37(1 H，寬單峰)
(I1B)：向3,5-二溴-4-羥基苯甲腈(2.11g，7.62mmol)於乙酸(70mL)中之懸浮液中分小份添加亞硝酸鈉(2.63g，38.1mmol)，放出氣泡且觀察到溴。添加後，混合物在50℃下攪拌隔夜。反應物冷卻至室溫；添加水(250mL)且用EtOAc萃取兩次。合併之萃取液用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮濾液，得到橙黃色固體。該固體用少量MeOH處理，藉由過濾來收集，用MeOH沖洗，乾燥，得到1.56g呈黃色固體狀之3-溴-4-羥基-5-硝基苯甲腈。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.26(2 H,s),8.11(1 H,d,J=1.72Hz),8.44(1H,d,J=1.94Hz)
(I1C)：將DMF(2mL)冷卻至-20℃且用草醯氯(0.216mL，2.469mmol)以逐滴方式逐漸處理。10分鐘後，經由注射器緩慢添加3-溴-4-羥基-5-硝基苯甲腈(200mg，0.823mmol)於DMF(2mL)中之溶液，同時保持內溫低於-10℃。添加後，使混合物升溫至室溫且接著在100℃ 下加熱1.5小時。冷卻反應混合物且傾入冰水中，固體藉由過濾來收集，用水沖洗且乾燥，得到172mg呈茶色固體狀之3-溴-4-氯-5-硝基苯甲腈。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.13(1 H,d,J=1.76Hz),8.02(1 H,d,J=1.98Hz)
(I1D)：將3-溴-4-氯-5-硝基苯甲腈(0.99g，3.79mmol)、鐵(1.057g，18.93mmol)及氯化銨(2.025g，37.9mmol)於THF、MeOH及水(60ml，1：1：1)中之混合物加熱至回流，保持1小時。再添加鐵(0.5g)及NH4Cl(2g)，再加熱2小時且接著冷卻至室溫。濾出固體，濃縮濾液以移除有機溶劑。殘餘物用水稀釋，用EtOAc萃取兩次，乾燥且濃縮至乾。所得固體用EtOAc濕磨，經由矽藻土墊濾出固體且濃縮濾液，得到0.88g呈黃色固體狀之3-胺基-5-溴-4-氯苯甲腈，其以原樣用於下一反應中。
中間物1：向3-胺基-5-溴-4-氯苯甲腈(0.88g，3.80mmol)於DCM(25mL)中之溶液中添加TEA(1.590mL，11.41mmol)、BOC2O(1.059mL，4.56mmol)及DMAP(0.464g，3.80mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物，粗產物使用ISCO矽膠管柱(24g，EtOAc/己烷=0-30%)純化，得到0.667g呈白色固體狀之3-溴-2-氯-5-氰基苯基胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z 331。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.62(1 H,d,J=1.76Hz),7.59(1 H,d,J=1.98Hz),7.21(1 H，寬單峰)，1.57(9 H,s)
中間物2
4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(I2A)：在350mL圓底壓力燒瓶中，藉由用真空抽空並回填氮氣3次來使7-溴-2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三(6g，20.61mmol)、氰化鋅(1.694g，14.42mmol)及鋅粉(0.270g，4.12mmol)於DMA(150mL)中之混合物脫氣。添加雙(三第三丁基膦)鈀(0)(1.053g，2.061mmol)且重複以上過程3次。反應混合物在100℃下加熱4小時。LCMS顯示反應完成，存在少量脫溴副產物及大部分產物。反應混合物經由矽藻土塞過濾且真空濃縮濾液。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(330g管柱，用0-10%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈淡黃色固體狀之2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(3.35g)。
MS(ESI)m/z 238.0。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.05(s,1H),2.73(s,3H),2.66(s,3H)。
(I2B)：將環丙胺(2.69mL，42.4mmol)添加至2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(3.35g，14.12mmol)於THF(30mL)中之懸浮液中且所得混合物在50℃下加熱隔夜。蒸發溶劑且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(120g管柱，用5-30%乙酸乙酯/己烷溶離)進行純化。獲得呈淡黃色固體狀之4-(環丙基胺基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(3.39g)。
MS(ESI)m/z 247.1。
(I2C)：在室溫下，將氫化鈉(60%於礦物油中，0.890g，22.02mmol)添加至4-(環丙基胺基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(3.39g，13.76mmol)於DMF(110mL)中之溶液中且所得混合物攪拌30分鐘。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.05mL，22.02mmol)且反應混合物在80℃下加熱2小時。反應溶液用乙酸乙酯/碳酸氫鈉飽和溶液淬滅。分離有機相，用10%氯化鋰溶液洗滌，乾燥並濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(220g管柱，用5-20%乙酸乙酯/己烷溶離)進行純化。獲得呈灰白色固體狀之4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(4.59g)。
MS(ESI)m/z 367.1。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.94(s,1H),7.21(d,J=5.1Hz,2H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),3.81(s,3H),2.59(s,3H),1.05(d,J=5.5Hz,2H),0.86(寬單峰，2H)。
中間物2：在室溫下，將mCPBA(7.02g，31.3mmol)添加至4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(4.59g，12.53mmol)於二氯甲烷(120mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用20%硫代硫酸鈉及飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(220g管柱，用0-10%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈白色發泡固體狀之4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(4.74g)。
MS(ESI)m/z 399.1。
1H NMR顯示呈1.2比1之比率的兩種旋轉異構體之混合物(500MHz，氯仿-d)δ 8.14(s,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),6.91-6.83(m,2H),5.72(s,1H),5.09(s,1H),3.80(s,3H), 3.61-3.53(m,0.55 H),3.42(s,1.36 H),3.35(s,1.64 H),3.07-2.99(m,0.45 H),1.24-1.17(m,1.1 H),1.16-1.11(m,0.9 H),1.03-0.96(m,1.1 H),0.96-0.90(m,0.9 H)。
中間物3
4-((4-甲氧基苯甲基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(I3A)：將2,2,2-三氟乙胺(1252mg，12.64mmol)添加至2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(I2A)，300mg，1.264mmol)於NMP(3mL)中之溶液中且所得混合物在120℃下加熱5小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用0-40%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈白色固體狀之2-(甲硫基)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(363mg)。
MS(ESI)m/z 289.0
(I3B)：該化合物係使用與用於製備中間物I2C類似的方法，自2-(甲硫基)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈製備。獲得呈白色固體狀之4-((4-甲氧基苯甲基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(405mg)。
MS(ESI)m/z 409.1
中間物3：該化合物係使用與用於製備中間物2類似的方法，自4- ((4-甲氧基苯甲基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(405mg，0.992mmol)製備。獲得呈白色固體狀之4-((4-甲氧基苯甲基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(395mg)。
MS(ESI)m/z 441.1
中間物4
3-溴-5-(第三丁氧羰基胺基)-4-氯苯甲酸甲酯
(I4A)：將4-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(15g，76mmol)懸浮於乙酸(152ml)中且接著用NBS(20.31g，114mmol)處理。混合物變為均一黃色溶液，將其攪拌2小時。混合物用水淬滅且過濾懸浮液。獲得呈黃色固體狀之3-溴-4-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(20g)。
MS(ESI)m/z 276,278.(M,M+2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 11.48(1 H,s),8.80(1 H,d,J=1.98Hz),8.53(1 H,d,J=1.98Hz),3.95-3.99(3 H,m)。
(I4B)：在乾冰/丙酮浴中將無水DMF(242ml)冷卻至-20℃且小心監測內溫且將其維持在或低於此溫度。接著經由加料漏斗緩慢逐滴添加淨草醯氯(9.51ml，109mmol)且容器適當地通風以使產生之氣體逸出。添加後，混濁的白色懸浮液在-20℃下攪拌30分鐘。接著緩慢添加在DMF(121ml)中含有3-溴-4-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(10g，36.2mmol)之溶液，使內溫不超過-10℃。添加後，使懸浮液升溫至室溫且接著加熱至100℃，保持2小時。反應物冷卻至室溫且攪拌過週末。將深褐色溶液傾入冰水中且用EtOAc稀釋。水相用EtOAc萃取兩次。合併之有機物用水及鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮， 真空乾燥隔夜，得到呈黃色固體狀之3-溴-4-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(10g)。
MS(ESI)m/z 294.(M+H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.50(1 H,d,J=1.98Hz),8.35(1 H,d,J=1.98Hz),3.95-4.00(3 H,s)
(I4C)：將Fe粉(2.84g，50.9mmol)添加至3-溴-4-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(5g，16.98mmol)於AcOH(29.3ml)中之溶液中。懸浮液加熱至60℃，保持1小時。容器冷卻至室溫且接著經由旋轉蒸發器移除AcOH。殘餘物置放於1L燒杯中且用飽和碳酸氫鈉小心地中和。經由用矽藻土過濾來移除沈澱且濾液用EtOAc萃取。合併有機物，用水及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之3-胺基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(4.19g)。
MS(ESI),m/z 264
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.67(1 H,d,J=1.76Hz),7.38(1 H,d,J=1.76Hz),4.33(2 H，寬單峰)，3.90(3 H,s)
(I4D)：在室溫下，將3-胺基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(2.16g，8.17mmol)、BOC2O(3.79ml，16.33mmol)及DMAP(0.100g，0.817mmol)溶解於THF(40.8ml)中。添加TEA(2.85ml，20.42mmol)且在室溫下攪拌反應5小時。5小時後，反應物中仍有約30%起始物質。再添加1.8g BOC2O(3.79ml，16.33mmol)至反應混合物且攪拌隔夜。濃縮反應混合物且殘餘物在EtOAc與H2O之間分配。有機層用水洗滌兩次且用鹽水洗滌一次，接著濃縮且藉由急驟管柱層析，用0-50% EtOAc/己烷溶離來進行純化。3-(雙(第三丁氧羰基)胺基)-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(3.06g)。
MS(ESI),m/z 350(M-C6H12O2)，失去Boc及酯水解。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.25(1 H,d,J=1.98Hz), 7.99(1 H,d,J=1.98Hz),3.90(3 H,s),1.39(18 H,s)
中間物4：將3-(雙(第三丁氧羰基)胺基)-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(3.06g，6.58mmol)溶解於TFA(1.015ml，13.17mmol)於CH2Cl2(32.9ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應45分鐘，且接著添加飽和NaHCO3溶液。反應混合物用再用少量CH2Cl2稀釋且用飽和NaHCO3洗滌2次以移除任何殘留的TFA。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈乳膏狀固體狀之3-溴-5-(第三丁氧羰基胺基)-4-氯苯甲酸甲酯(2.33g)。
MS(ESI),m/z 350(M-CH3，酯水解產物)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.83(1 H,d,J=1.98Hz),8.02(1 H,d,J=1.76Hz),7.15(1 H,s),3.96(3 H,s),1.58(9 H,s)。
中間物5
(5-溴-4-氯-1,3-伸苯基)雙(4-甲氧基苯甲基胺基甲酸)第三丁酯甲酯
(I5A)：將3-溴-5-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氯苯甲酸甲酯(1g，2.74mmol，中間物4)於THF(15mL)、MeOH(3.75mL)及水(3.75mL)中之經攪拌溶液用LiOH(0.263g，10.97mmol)處理。在室溫下攪拌反應2小時。濃縮反應混合物且白色殘餘物懸浮於水中，接著用AcOH中和至約pH 6-7。懸浮液攪拌30分鐘，接著藉由過濾來收集白色固體且在空氣中乾燥，得到3-溴-5-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氯苯甲酸(0.95g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.85(s.,1H),8.04(d,J=1.54Hz,1H),7.91(d,J=1.76,1H),5.74(s,1H),1.46(s,9H)
(I5B)：將3-溴-5-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氯苯甲酸(6g，17.11 mmol)於二噁烷(342mL)中之經攪拌混合物依序用TEA(7.16mL，51.3mmol)及DPPA(9.18mL，42.8mmol)處理。在N2下，在70℃下加熱反應1.5小時，接著添加甲醇(15mL，17.11mmol)且在70℃下加熱反應隔夜。用水淬滅反應，接著用EtOAc萃取(3×)。合併之有機萃取液經Mg2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析，用0-17% EtOAc/己烷溶離來純化，得到(5-溴-4-氯-1,3-伸苯基)二胺基甲酸第三丁酯甲酯(2.2g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.75(寬單峰，1H),7.11(寬單峰，1H),6.63(寬單峰，1H),3.78(s,3H),1.54(s,9H)
中間物5：在0℃下，將(5-溴-4-氯-1,3-伸苯基)二胺基甲酸第三丁酯甲酯(710mg，1.870mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液逐滴用NaHMDS(3.93mL，3.93mmol)處理。反應混合物攪拌15分鐘，且添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.533mL，3.93mmol)。攪拌反應45分鐘，接著在75℃下加熱1.5小時。用一半飽和NH4Cl溶液淬滅反應且用EtOAc萃取3次。合併有機層，經Mg2SO4乾燥。過濾且濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析，用0%-40% EtOAc/己烷溶離純化。濃縮所需溶離份，得到(5-溴-4-氯-1,3-伸苯基)雙(4-甲氧基苯甲基胺基甲酸)第三丁酯甲酯(953.4mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.30(寬單峰，1 H),7.07(d,J=8.36Hz,2 H),7.00(d,J=8.58Hz,2 H),6.84-6.75(m,4H),3.79(s,3 H),3.78(s,2 H),3.66(s,3 H),1.59-1.52(m,3 H),1.34(寬單峰，6 H)
中間物6
(7-氰基-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(環丙基)胺基甲酸第三丁酯
(I6A)：將4-(環丙基胺基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(200mg，0.812mmol，中間物2)及Boc2O(0.283mL，1.218mmol)溶解於THF(4mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加LiHMDS(1.218mL，1.218mmol)且使反應達到室溫。反應混合物攪拌6小時。再添加Boc2O及LiHMDS各0.5當量且在室溫下攪拌反應1小時。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析，用0-50% EtOAc/己烷溶離來純化。合併溶離份，得到呈無色泡沫狀之(7-氰基-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(環丙基)胺基甲酸第三丁酯(180mg)。
MS(ESI)m/z 369(M+Na)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.08(s,1H),3.24-3.12(m,1H),2.66(s,3H),1.47(s,9H),1.08-0.97(m,2H),0.81-0.68(m,2H)
(I6B)：將(7-氰基-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(環丙基)胺基甲酸第三丁酯(180mg，0.520mmol)溶解於DCM(5mL)中且添加mCPBA(291mg，1.299mmol)。在室溫下攪拌反應2小時。反應混合物用DCM稀釋且用20% Na2S2O3及飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘留白色固體藉由急驟管柱層析，用0-50% EtOAc/己烷溶離來純化。獲得呈白色固體狀之(7-氰基-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(環丙基)胺基甲酸第三丁酯(163mg)。
MS(ESI)m/z 401(M+Na)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.77(s,1H),3.46(s,3H),3.26-3.19(m,1H),1.45(s,9H),1.06-0.94(m,2H),0.88-0.73(m,2H)
(I6C)：將4-(環丙基胺基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(200mg，0.812mmol)及Boc2O(0.283mL，1.218mmol)溶解於THF(4mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加LiHMDS(1.218mL，1.218mmol)且使反應達到室溫。反應混合物攪拌6小時。再添加Boc2O及LiHMDS各0.5當量且在室溫下攪拌反應1小時。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析，用0-50% EtOAc/己烷溶離來純化。合併溶離份，得到呈無色泡沫狀之(7-氰基-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(環丙基)胺基甲酸第三丁酯(180mg)。
MS(ESI)m/z 369(M+Na)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.08(s,1H),3.24-3.12(m,1H),2.66(s,3H),1.47(s,9H),1.08-0.97(m,2H),0.81-0.68(m,2H)
中間物6：將(7-氰基-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(環丙基)胺基甲酸第三丁酯(180mg，0.520mmol)溶解於DCM(5mL)中且添加mCPBA(291mg，1.299mmol)。在室溫下攪拌反應2小時。反應混合物用DCM稀釋且用20% Na2S2O3及飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘留白色固體藉由急驟管柱層析，用0-50% EtOAc/己烷溶離來純化。獲得呈白色固體狀之(7-氰基-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(環丙基)胺基甲酸第三丁酯(163mg)。
MS(ESI)m/z 401(M+Na)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.77(s,1H),3.46(s,3H),3.26-3.19(m,1H),1.45(s,9H),1.06-0.94(m,2H),0.88-0.73(m,2H)
中間物7
4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈
(I7A)：將2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(70mg，0.295mmol)及N-(4-甲氧基苯甲基)乙胺(180mg，1.089mmol)於無水THF(2mL)(Aldrich,Sure seal)中之混合物用DIEA(0.35mL，2.004mmol)處理。混合物在微波中在115℃下加熱8小時。濃縮反應混合物。殘餘物用冷MeOH濕磨。固體藉由過濾來收集，用冷MeOH及水(4×10mL)洗滌，真空乾燥，得到98mg所需產物，其以原樣用於下一步驟中。
(I7B)：在室溫下，將mCPBA(343mg，1.531mmol)添加至4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(217mg，0.612mmol)於DCM(5mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。反應混合物用DCM稀釋且用20% Na2S2O3及飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化biotage系統(40g管柱，用含0-10%乙酸乙酯之二氯甲烷溶離)進行純化，得到235mg所需產物。
MS(ESI)m/z 387.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.11(d,J=0.8Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,1H),6.97-6.79(m,2H),5.72(s,1H),5.06(s,1H),4.44(q,J=7.0Hz,1H),4.00-3.83(m,1H),3.82(d,J=3.5Hz,3H),3.39(d,J=15.1Hz,3H),1.42-1.23(m,3H)
中間物8
(3-溴-2-氯-5-(二氟甲基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯
(I8A)：在N2下，在0℃下將3-溴-5-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氯苯甲酸甲酯(5g，13.71mmol，中間物4)溶解於THF(91mL)中。逐滴添加氫化鋰鋁溶液(10ml，10.00mmol，1M之THF溶液)。反應混合物攪拌2小時，此時LC/MS顯示反應完成。緩慢添加水(1.4mL)且引起劇烈淬滅。逐滴添加1M NaOH水溶液(1.4mL)，隨後最後添加H2O(4.2mL)。混合物劇烈攪拌15分鐘且接著添加數勺MgSO4。反應物用Et2O稀釋，攪拌1小時且接著經由矽藻土過濾。濃縮得到(3-溴-2-氯-5-(羥基甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(4.08g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.14(寬單峰，1H),4.69(s,2H),1.57(s,9H)。
(I8B)：在室溫下，將(3-溴-2-氯-5-(羥基甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(4.08g，12.12mmol)溶解於CH2Cl2(60.6mL)中。添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)(5.14g，12.12mmol)且在室溫下攪拌反應隔夜。TLC顯示反應完成，且用水稀釋並經由矽藻土過濾。水層用CH2Cl2(3×)萃取且合併之有機物經Na2SO4乾燥且濃縮。管柱層析(220g SiO2，0至10% EtOAc-己烷，梯度溶離)，得到預期產物(3-溴-2-氯-5-甲醯基苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.45g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.00(s,1H),8.75(dd,J=1.3,0.4Hz,1H),7.76-7.44(m,2H),7.13(寬單峰，1H),1.58(s,9H)。
(I8C)：在室溫下，將(3-溴-2-氯-5-甲醯基苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.45g，7.32mmol)溶解於CH2Cl2(36.6ml)中。添加DAST(1.451 ml，10.98mmol)且在室溫下攪拌反應隔夜。TLC顯示反應未完成且再添加700μL DAST。5小時後，仍殘留微量起始物質。再添加350μL DAST且攪拌反應隔夜。添加NaHCO3飽和水溶液且劇烈攪拌反應30分鐘。反應物經由矽藻土過濾且水層用CH2Cl2(3×)萃取。合併之有機物經Na2SO4乾燥且濃縮。管柱層析(220g SiO2，0至10% EtOAc-己烷，梯度溶離)，得到預期產物(3-溴-2-氯-5-(二氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.82g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.47-8.34(m,1H),7.55-7.42(m,1H),7.20(寬單峰，1H),6.78-6.41(m,1H),1.57(s,9H)。
中間物8：在室溫下，將(3-溴-2-氯-5-(二氟甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.82g，5.10mmol)溶解於DMF(11.1mL)中。逐滴添加NaHMDS(6.12mL，6.12mmol)且攪拌反應30分鐘，隨後添加4-甲氧基苯甲基氯(0.904mL，6.64mmol)且攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，導致形成沈澱。添加10% LiCl水溶液且在攪拌下，兩層變得澄清。混合物傾入分液漏斗且有機層再用1當量10% LiCl水溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。管柱層析(220g SiO2，0至8% EtOAc-己烷，梯度溶離)，得到預期產物(3-溴-2-氯-5-(二氟甲基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.29g)。
中間物9
2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈
(I9A)：在室溫下，將氯化銨(121g，2355mmol)及MTBE(4.5公升)裝入20公升RBF中，將其冷卻至-20℃且接著在-20℃下添加2公升 氫氧化銨飽和溶液且在-20℃下添加次氯酸鈉，保持1小時。添加後，在-20℃下將其攪拌30分鐘。分離MTBE層且用200ml鹽水洗滌，分離之MTBE層用硫酸鈉乾燥。在15℃且以原樣用於下一反應中。
(I9B)：在N2氛圍下，在室溫下將NaH(34.2g，856mmol)裝入中20公升圓底燒瓶中。將其冷卻至0℃且在N2氛圍下，在0℃下緩慢添加DMF，保持15分鐘。添加後，懸浮液攪拌5分鐘且接著在0℃下，緩慢添加溶解於1公升DMF中之1H-咪唑-2-甲酸乙酯(100g，714mmol)，保持30分鐘。添加後，反應混合物在室溫下攪拌2小時。在-20℃下裝入氯胺之MTBE溶液(I9A)層。添加後，使其達到15℃，在N2氛圍下在15℃下攪拌混合物2小時。反應混合物冷卻至0℃且用1.5公升10% Na2S2O3淬滅，分離有機層且接著水層用乙酸乙酯(3公升×4)反萃取。合併之有機層用2×300ml鹽水洗滌，分離有機層且用無水硫酸鈉乾燥，對其進行濃縮以移除MTBE及乙酸乙酯，粗品以原樣連同DMF一起用於下一步驟。
MS(ESI)m/z：146
(I9C)：在10公升圓底燒瓶中，裝入1-胺基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(70g，451mmol)連同DMF且添加DCM(1200ml)並冷卻至10-15℃。接著一批添加吡啶(35ml)。隨後緩慢添加氯甲酸乙酯(30ml)且在相同溫度下攪拌1.5小時。1.5小時後，再添加吡啶(25ml)及氯甲酸乙酯(20ml)。反應混合物再攪拌30分鐘。反應混合物在高真空下濃縮且粗殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用檸檬酸飽和水溶液(250ml)洗滌。分離有機層。檸檬酸層用EtOAc(3×500ml)萃取。合併所有有機層且用鹽水(2×150ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮，得到噴霧凝膠(syrapy gel)。該噴霧凝膠用乙醚-己烷混合物濕磨，得到65g呈淺黃色固體狀之1-((乙氧基羰基)胺基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。
MS(ESI)m/z：228
(I9D)：在-50℃下，將1-((乙氧基羰基)胺基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(120g，528mmol)溶解於800ml 2-丙醇中，用氨氣吹掃1小時以使添加增加至三倍。接著反應混合物裝入含2kg冰之高壓釜中。將其在120℃下加熱20小時，同時維持8-10kg壓力。冷卻反應混合物且在高真空下濃縮以移除水及2-丙醇。粗固體懸浮於微量甲醇中且攪拌5分鐘並過濾，得到59g呈灰白色固體狀之咪唑并[2,1 f][1,2,4]三-2,4(1H,3H)-二酮。
(I9E)：在3公升4頸圓底燒瓶中裝入咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4(1H,3H)-二酮(30g，197mmol)及水(50mL)。混合物冷卻至10至15℃。逐份添加N-溴代琥珀醯亞胺(24.57g，138mmol)，同時維持該溫度。添加完成後，混合物在室溫下攪拌1小時。過濾固體且用水(100ml)洗滌。濾液用二氯甲烷(2×150ml)萃取。水層濃縮至乾。化合物固體溶解於800ml甲醇中且過濾。將35g該固體溶解於700ml水中且加熱至80℃，保持1小時，並在熱條件下使用燒結漏斗進行過濾。使其緩慢達到室溫。過濾沈澱之固體，得到7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4(1H,3H)-二酮。
MS(ESI)m/z：231
(I9F)：在500ml壓力管中，將三氯化磷(200mL，2178mmol)添加至7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4(1H,3H)-二酮(20g，87mmol)及三乙胺鹽酸鹽(24g，174mmol)之混合物中。反應物加熱至110℃，保持24小時。反應混合物冷卻至室溫且使用高真空泵濃縮。殘餘物懸浮於甲苯中且與甲苯(3×250ml)共沸。殘餘物溶解於1000ml乙酸乙酯及500ml碳酸氫鈉飽和溶液之冷卻混合物中。分離有機層。水層用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合併之有機層用碳酸氫鈉水溶液(2×150ml)及100ml鹽水溶液洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到51g 7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.99(s,1H)
中間物9：標題中間物係以與中間物10類似之方式自I9F製備。
中間物10
2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(I10A)：將7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三(中間物I9F)(10g，37.3mmol)於無水THF(300ml)中之溶液用N-(4-甲氧基苯甲基)乙胺(8.01ml，46.7mmol)處理，使得固體立即沈澱。攪拌反應1小時；真空濃縮混合物。向殘餘物中添加EtOAc(100ml)且混合物攪拌10分鐘。濾出鹽且濾液用0.5M檸檬酸、飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌。該溶液經Na2SO4乾燥且移除溶劑，得到7-溴-2-氯-N-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(15.8g)。
MS(ESI)：m/z 398
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.80(d,J=17.5Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),6.90(dd,J=12.3,8.8Hz,2H),5.67(s,1H),4.93(s,1H),4.39-4.22(m,1H),3.74(d,J=4.3Hz,3H),3.67-3.54(m,1H),1.27-1.09(m,3H)
中間物10：向烘箱乾燥之500ml圓底燒瓶中添加7-溴-2-氯-N-乙基-N-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(12.5g，31.5mmol)及氰化銅(i)(9.0g，100mmol)。在氮氣下封蓋該燒瓶且添加NMP(250mL)。混合物在25℃下攪拌5分鐘，且抽空該燒瓶並回填氮氣3次。在135℃(油浴)下攪拌反應21小時。反應物冷卻至25℃，用乙酸乙酯(500ml)稀釋且經由矽藻土墊過濾。該墊用EtOAc(3×100ml) 洗滌且濾液用水(1×300ml)及鹽水(3×150ml)洗滌。有機物用硫酸鈉乾燥且移除溶劑。該物質自IPA結晶且過濾，得到2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(11g)。
MS(ESI)：m/z 343
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.41(d,J=16.2Hz,1H),7.42-7.27(m,2H),6.97-6.85(m,2H),5.66(s,1H),4.95(s,1H),4.33-4.23(m,1H),3.74(d,J=3.5Hz,3H),3.62(d,J=7.0Hz,1H),1.30-1.10(m,3H)
中間物11
2-((2-氯-5-氰基-3-(哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(I11A)：在室溫下，將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1)(4.5g，13.57mmol)、Pd2dba3(0.746g，0.814mmol)、BINAP(0.676g，1.086mmol)及Cs2CO3(8.84g，27.1mmol)懸浮於甲苯(12.0mL)中。添加哌-1-甲酸第三丁酯(3.29g，17.64mmol)且使反應物脫氣且用氬氣吹掃，脫氣6次。反應混合物在105℃下加熱隔夜。在反應完成時，反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析(ISCO)，使用0-10%乙酸乙酯-己烷作為溶離劑進行純化。濃縮純溶離份，得到呈灰白色固體狀之4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)哌-1-甲酸第三丁酯(3.0g)。
MS(ESI)m/z 437.2
(I11B)：在室溫下，向4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)哌-1-甲酸第三丁酯(2.0g，4.58mmol)於二氯甲烷(40mL)中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加三氟乙酸(8.89mL，115mmol)，在室溫下將其攪拌3小時。在反應完成時，反應混合物用二氯甲烷(300mL)稀釋，將其冷卻至0℃，用氨溶液鹼化且萃取兩次，有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。粗物質用乙醚洗滌數次且真空乾燥，得到呈褐色固體狀之3-胺基-4-氯-5-(哌-1-基)苯甲腈(1.0g)。
MS(ESI)m/z 237.5
(I11C)：在0℃下，經10分鐘時間向3-胺基-4-氯-5-(哌-1-基)苯甲腈(1.0g，4.22mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加Boc2O(0.981mL，4.22mmol)，隨後添加三乙胺(0.883mL，6.34mmol)。使反應混物和升溫至室溫，將其攪拌1小時。反應混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在45℃下濃縮，得到呈褐色固體狀之4-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)哌-1-甲酸第三丁酯(1.4g)。粗物質用乙醚洗滌四次且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)哌-1-甲酸第三丁酯(1.4g)。
MS(ESI)m/z 335.1
(I11D)：向4-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)哌-1-甲酸第三丁酯(1.0g，2.97mmol)、2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9)(1.16g，3.27mmol)於無水二噁烷(35mL)中之經攪拌溶液中添加Cs2CO3(1.64g，5.03mmol)且脫氣10分鐘，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(115mg，0.205mmol)及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(172mg，0.297mmol)，隨後添加Pd(OAc)2(220mg，0.980mmol)，使反應混合物脫氣且用氬氣吹掃10 分鐘，反應物置放於在100℃下預先加熱之油浴上，保持4小時。在反應完成時，反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯(20mL)洗滌，濃縮有機層，得到深褐色半固體。該固體藉由Combiflash，使用12g Redisep管柱，使用0-10%甲醇-氯仿作為溶離劑進行純化。濃縮純溶離份，得到灰白色固體(1.3g)。將此固體溶解於四氫呋喃(25mL)中，添加甲醇以用於結晶，得到灰白色固體，過濾該固體且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌-1-甲酸第三丁酯(900mg)。
MS(ESI)m/z 655.2
中間物11：在室溫下，向4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌-1-甲酸第三丁酯(3.5g，5.34mmol)於無水二氯甲烷(60mL)中之經攪拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.867mL，16.03mmol)，隨後添加三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(2.90mL，16.03mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。在反應完成時，反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。分離有機層且水層用二氯甲烷萃取兩次，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到(4.5g)灰白色固體。此固體用正己烷及乙醚洗滌兩次(50mL)以移除2,6-二甲基吡啶，得到呈灰白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(2.9g)。
MS(ESI)m/z 555.2
中間物12
2-((3-(4-胺基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(I12A)：向圓底燒瓶中裝入溶於甲苯(58.3ml)中之(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(5.79g，17.48mmol)、哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(3.5g，17.48mmol)、碳酸銫(11.4g，35mmol)、Pd2(dba)3(1.600g，1.748mmol)及BINAP(1.088g，1.748mmol)。抽空該燒瓶且用氮氣(4x)吹掃且在100℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，用甲醇稀釋且經由矽藻土墊真空過濾。真空濃縮濾液。粗殘餘物藉由在Isco系統上管柱層析(120g，0-100% EtOAc/CH2Cl2)進行純化，得到呈黃色固體狀之I12A(4.316g)。
MS(ESI)m/z 451.1
(I12B)：向裝有溶於二氯甲烷(51.6ml)中之I12A(4.36g，9.67mmol)的圓底燒瓶中添加TFA(12.89ml)。反應混合物在室溫下攪拌4小時。真空濃縮反應混合物。將甲苯添加至粗物質中且對其進行真空濃縮(3×)。使產物在真空下保持隔夜且以原樣用於下一反應中。向裝有溶於二氯甲烷(97ml)中之3-胺基-5-(4-胺基哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(2.425g，9.67mmol)的圓底燒瓶中添加三乙胺(6.74ml，48.4mmol)及Boc2O(3.37ml，14.51mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且傾入含有飽和碳酸氫鈉水溶液之分液漏斗中。水層用二氯甲烷萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將物質溶解於微量二氯甲烷及乙醚中。靜置 1小時後，該固體藉由過濾分離。濾液含有額外產物且藉由在Isco系統上管柱層析(80g，0-20% EtOAc/CH2Cl2)來純化。(1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(2.82g)。
MS(ESI)m/z 351.1
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.74(d,J=1.8Hz,1H),6.69(d,J=1.8Hz,1H),4.29(s,2H),3.64(寬單峰，1H),3.29(d,J=12.3Hz,2H),2.75(t,J=10.8Hz,2H),2.14-2.02(m,2H),1.69-1.57(m,2H),1.47(s,9H)
(I12C)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9，0.912g，2.57mmol)、(1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.902g，2.57mmol)、Pd(OAc)2(0.173g，0.771mmol)、DPPF(0.143g，0.257mmol)、Xantphos(0.149g，0.257mmol)及碳酸銫(1.675g，5.14mmol)組合圓底燒瓶中且添加二噁烷(17.14ml)。抽空該燒瓶且回填氮氣(3×)，接著在100℃下加熱1小時。反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。濃縮有機層且該物質藉由在ISCO Companion上管柱層析(80g，0-100% EtOAc/己烷)來純化。獲得呈黃色泡沫狀之(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.14g)。
MS(ESI)m/z 669.1(M+H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.94(s,1H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),4.51(寬單峰，1H),3.79(s,3H),3.71(s,2H),3.66(寬單峰，1H),3.29(d,J=11.4Hz,2H),2.80(t,J=10.7Hz,2H),2.10(d,J=11.0Hz,2H),1.71-1.59(m,3H),1.48(s,9H),1.14(寬單峰，2H),0.95-0.86(m,2H)
中間物12：向裝有溶於二氯甲烷(5.15ml)中之(1-(2-氯-5-氰基-3- ((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(I12C)(0.517g，0.773mmol)的圓底燒瓶中添加苯甲醚(1.688ml，15.45mmol)，隨後緩慢添加三氟乙酸(2.381ml，30.9mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2天。使反應混合物升溫至45℃，保持1小時。反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。冷卻至室溫後，添加25mL 2N氨/甲醇且白色固體析出溶液。漿液攪拌30分鐘且該固體藉由真空過濾來分離用冷甲醇洗滌。分離出呈白色固體狀之2-((3-(4-胺基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(0.1563g)。物質以原樣用於後續轉化中。
MS(ESI)m/z 449.1
中間物13
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(I13A)：在圓底燒瓶中裝入溶於甲苯(54.2ml)中之(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1)(5.39g，16.25mmol)、4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶(3.5g，16.25mmol)、碳酸銫(10.5g，32.5mmol)、Pd2(dba)3(1.488g，1.625mmol)及BINAP(1.012g，1.625mmol)。抽空該燒瓶且用氮氣(4×)吹掃且在100℃下加熱2天。冷卻至室溫後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土墊真空過濾。真空濃縮濾液。粗殘餘物藉由在Isco系統上管柱層析(330g，60-95% CH2Cl2/己烷)來純化，得到呈黃色固體狀之(3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(3.27g)。
MS(ESI)m/z 466.1
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.27(d,J=1.5Hz,1H),7.00(d,J=1.8Hz,1H),3.92(dt,J=7.0,3.7Hz,1H),3.24-3.14(m,2H),2.83(ddd,J=11.3,7.9,3.1Hz,2H),1.98-1.88(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.55(s,9H),0.93(s,9H),0.09(s,6H)
(I13B)：向裝有溶於二氯甲烷(35.1ml)中之(3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(I13A)(3.27g，7.02mmol)且冷卻至0℃的圓底燒瓶中添加2,6-二甲基吡啶(2.451ml，21.05mmol)。經5分鐘逐滴添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯(3.80ml，21.05mmol)。1小時後，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷淬滅反應混合物。混合物轉移至分液漏斗中且水層用二氯甲烷(3×)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由在Isco系統上管柱層析(120g，0-50% EtOAc/CH2Cl2)來純化。分離出呈黏性黃色油狀之3-胺基-5-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(1.892g)。
MS(ESI)m/z 366.1
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.72(s,2H),4.28(s,2H),3.95-3.85(m,1H),3.20(ddd,J=11.2,7.5,3.3Hz,2H),2.83(ddd,J=11.3,7.9,3.2Hz,2H),1.98-1.86(m,2H),1.80-1.68(m,2H),0.92(s,9H),0.09(s,6H)
(I13C)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物1)(0.646g，1.820mmol)、3-胺基-5-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(I13B)(0.666g，1.820mmol)、Pd(OAc)2(0.123g，0.546mmol)、DPPF(0.101g， 0.182mmol)、Xantphos(0.105g，0.182mmol)及碳酸銫(1.186g，3.64mmol)組合於圓底燒瓶中且添加二噁烷(12.13ml)。抽空該燒瓶且回填氮氣(3×)，接著在100℃下加熱10小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土墊真空過濾。真空濃縮濾液且粗物質藉由在Isco系統上管柱層析(40g，0-100% EtOAc/己烷)來純化。分離出呈深黃色固體狀之2-((3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(0.9309g)。
MS(ESI)m/z 684.1
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.93(s,1H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),3.93(寬單峰，1H),3.79(s,3H),3.71(s,2H),3.21(d,J=7.5Hz,2H),2.88(d,J=8.1Hz,2H),2.00-1.89(m,2H),1.77(寬單峰，2H),1.14(寬單峰，2H),0.98-0.86(m,11H),0.10(s,6H)
(I13D)：向裝有溶於四氫呋喃(21.13ml)中之2-((3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(I13C)(1.446g，2.113mmol)且冷卻至0℃的圓底燒瓶中添加TBAF(4.23ml，4.23mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2天。反應混合物傾入含有飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯之分液漏斗中。水層用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物溶解於二氯甲烷中。白色沈澱藉由過濾分離。濾液藉由在Isco系統上管柱層析(40g，0-50% EtOAc/CH2Cl2)來純化。將沈澱與管柱分離物合併，得到呈白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(0.816g)。
MS(ESI)m/z 570.0
中間物13：向裝有溶於濕二氯甲烷(3.16ml)中之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(0.27g，0.474mmol)的圓底燒瓶中添加戴斯-馬丁高碘烷(0.402g，0.947mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且藉由添加摻有硫代硫酸鈉之飽和碳酸氫鈉水溶液(25g/100mL)淬滅。攪拌混合物，直至可見到2個澄清層。將混合物轉移至分液漏斗且水層用二氯甲烷(3×)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。分離出呈黃色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(0.2465g)。
MS(ESI)m/z 568.1
中間物14
(3-溴-5-氰基-2-氟苯基)胺基甲酸第三丁酯
(I14A)：將4-氟苯甲腈(4.35g，35.9mmol)溶解於硫酸(40ml，750mmol)中。將該溶液冷卻至0℃。添加NBS(13.56g，75mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫，接著在室溫下攪拌3天。反應混合物傾於冰上。漿液用冰冷的水稀釋至約500ml總體積。無色沈澱藉由過濾來收集。固體用水，接著NaHCO3水溶液洗滌，直至流出物呈pH中性，接著再用水洗滌，接著在空氣流中乾燥過週末(2.5天)。獲得3,5-二溴-4-氟苯甲醯胺(9.85g)。估算純度為約60%。粗產物含有一些三溴副產物及二溴化合物區位異構體且不經進一步純化即用於下一反應 中。
MS(ESI)m/z 294/296/298(具有2種Br同位素模式)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.21(d,J HF=6Hz,2H),8.18(bs,1H),7.70(bs,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-97.6(t,J HF~6Hz)。
(I14B)：在室溫下，將三氯化磷(8.0ml，86mmol)添加至3,5-二溴-4-氟苯甲醯胺(11.27g，粗品，約22.7mmol)於乙腈(400ml)中之懸浮液中。反應混合物加熱至回流，保持30分鐘。再添加三氯化磷(8.0ml，86mmol)且混合物加熱至回流，再保持1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。形成沈澱且藉由過濾移除。(產物充分溶解於乙腈中)反應混合物蒸發至乾，接著在EtOAc與NaHCO3水溶液之間分配。有機層再用NaHCO3水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次，接著經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由在二氧化矽上管柱層析(梯度100%己烷至含25% DCM之己烷)來純化。獲得3,5-二溴-4-氟苯甲腈(7.5g)。該物質為(藉由1H NMR及19F NMR)76：17：7的3,5-二溴-4-氟苯甲腈(所需產物)、2,3,5-三溴-4-氟苯甲腈(過度溴化)及2,5-二溴-4-氟苯甲腈(不當的區位異構體)之混合物。該物質不經進一步純化即用於下一反應中。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.41(d,J HF=6Hz,2H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-91.7(t,J HF~6Hz)。
中間物14：在500ml圓底燒瓶中裝載3,5-二溴-4-氟苯甲腈(5.7g，15.53mmol)(76%純，其餘為二溴區位異構體及三溴類似物)、胺基甲酸第三丁酯(2.63g，22.45mmol)、乙酸鈀(ii)(177mg，0.788mmol)、XANTPHOS(1.14g，1.970mmol)及碳酸銫(19.3g，59.2mmol)。抽空該燒瓶並回填氮氣2次。添加1,4-二噁烷(200ml)且抽空該燒瓶並回填氮氣2次。反應混合物在油浴中加熱(在劇烈攪拌下)至 90℃，保持15小時。反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土層過濾，蒸發且藉由在二氧化矽上管柱層析(750g濾筒，梯度自100%己烷至含20% EtOAc之己烷，產物在約17至21個管柱體積溶離)來純化。分離出(3-溴-5-氰基-2-氟苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.93g)。
MS(ESI)m/Z 315/317
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.65(bs,1H),8.16(dd,J=6.6,1.6Hz,1H),8.03(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),1.49(s,9H)。
實例1
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-1-哌基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(1A)：藉由用N2鼓泡來吹掃3-溴-2-氯-5-氰基苯基胺基甲酸第三丁酯(中間物1)(300mg，0.905mmol)、1-甲基哌(0.110mL，0.995mmol)、Pd(Oac)2(20.31mg，0.090mmol)、外消旋BINAP(56.3mg，0.090mmol)及Cs2CO3(590mg，1.809mmol)於甲苯(5mL)中之混合物，持續2分鐘。接著混合物在110℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。粗品藉由ISCO(24g，MeOH/DCM=0-4.5%)純化，得到136mg呈黃色油狀之2-氯-5-氰基-3-(4-甲基哌-1-基)苯基胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z 351。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.32(1 H,d,J=1.76Hz),7.20(1 H,s),6.98-7.08(1 H,m),3.07(4 H,t,J=4.40Hz),2.63(4 H，寬單 峰)，2.39(3 H,s),1.57(9 H,s)
(1B)：向2-氯-5-氰基-3-(4-甲基哌-1-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(135mg，0.385mmol)於DCM(1.4mL)中之溶液中添加TFA(0.6mL，3.89mmol)。混合物在反應混合物下攪拌。真空蒸發溶劑，殘餘物溶解於EtOAc中，用少量飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且殘餘物藉由ISCO(12g，EtOAc/DCM=0-60%)純化，得到82mg 3-胺基-4-氯-5-(4-甲基哌-1-基)苯甲腈。
MS(ESI)m/z 251。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 6.85(1 H,d,J=1.98Hz),6.70(1 H,d,J=1.98Hz),5.80(2 H,s),3.31(3 H,s),2.90-2.99(4 H,m),2.23-2.30(4 H,m)
(1C)：在室溫下，將2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三(5.27g，24.82mmol)及1-溴吡咯啶-2,5-二酮(6.19g，34.8mmol)於DMF(15mL)中之混合物攪拌2小時。反應物用水稀釋且產物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。粗產物混合物經由ISCO(0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷，持續10分鐘，80g二氧化矽管柱)純化，得到純產物7-溴-2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三(4.61g)。
MS(ESI)m/z 290。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.60(s,1H),2.69(s,3H),2.64(s,3H)。
(1D)：向25mL燒瓶中添加7-溴-2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三(2.0g，6.87mmol)、N-(4-甲氧基苯甲基)環丙胺(1.34g，7.56mmol)於無水THF(20mL)中之混合物。反應溶液冷卻至-78℃且用1.0M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之THF溶液(20.61mL，20.61mmol，3當量，1M之THF溶液)逐滴處理。反應物在-78℃下攪拌1小 時，接著使其達到室溫且攪拌3小時。用飽和氯化銨淬滅反應。產物用乙酸乙酯萃取，有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物混合物經由ISCO(0-100%乙酸乙酯/庚烷，持續10分鐘，24g二氧化矽管柱)純化，得到純產物7-溴-N-環丙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2.1g)。
MS(ESI)m/z 420
(1E)：在室溫下，將7-溴-N-環丙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2.3g，5.47mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液用m-CPBA(3.07g，13.68mmol)處理。反應混合物攪拌2小時。反應溶液用5% Na2S2O3(2×10mL)、1N Na2CO3(2×10mL)及鹽水洗滌。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾且濃縮至乾，得到粗產物混合物。粗產物混合物經由ISCO(0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷，持續10分鐘，80g二氧化矽管柱)純化，得到純產物7-溴-N-環丙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2.1g)。
MS(ESI)m/z 451.84
(1F)：在圓底燒瓶中，藉由用真空抽空且回填氮氣使7-溴-N-環丙基-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(0.115g，0.254mmol)、氰化鋅(0.021g，0.178mmol)及鋅粉(4.99mg，0.076mmol)於DMA(30mL)中之混合物脫氣。混合物用雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.026g，0.051mmol)處理，再如上文所述進行脫氣且反應物在100℃下加熱4小時。過濾反應混合物且濾液用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物混合物經由ISCO(0-15%甲醇/二氯甲烷，持續20分鐘，40g二氧化矽管柱)純化，得到純產物4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(75mg)。
MS(ESI)m/z 398.97
(1G)：向小瓶中裝入3-胺基-4-氯-5-(4-甲基哌-1-基)苯甲腈(56.6mg，0.226mmol)及四氫呋喃(3mL)。向反應溶液中添加氫化鈉(9.03mg，0.226mmol)。溶液在室溫下攪拌1小時，接著添加4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈(60mg，0.151mmol)於四氫呋喃(體積：3mL)中之溶液。接著溶液在室溫下攪拌3小時且接著加熱至80℃，保持3小時。反應溶液用乙酸乙酯稀釋且有機層用NaHCO3溶液及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到粗產物混合物。粗產物混合物經由ISCO(0-15%甲醇/二氯甲烷，持續15分鐘，24g二氧化矽管柱)純化，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈。MS(ESI)m/z 568.96
實例1：在一個小瓶中添加2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈，二氯甲烷(2mL)、苯甲醚(0.1mL)及TFA(0.2mL)。反應溶液在80℃下攪拌1小時。濃縮溶液且藉由PREP HPLC純化，得到2-(2-氯-5-氰基-3-(4-甲基哌-1-基)苯基胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈2TFA(11.1mg)。
MS(ESI)m/z 448.96
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.70(d,J=1.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.28(d,J=1.5Hz,1H),3.80-3.53(m,4H),3.41(寬單峰，2H),3.19(寬單峰，2H),3.10-2.93(m,4H),1.06-0.91(m,2H),0.82(dd,J=3.6,2.1Hz,2H)。
以下所列化合物係藉由與實例1所用類似之合成程序製備。
*=HPLC條件
YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3PO4之10-90%甲醇水溶液，5分鐘；梯度，在220nm下監測
實例52
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)-1-哌基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(52A)：在室溫下，向2-((2-氯-5-氰基-3-(哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物11)(0.100g，0.180mmol)於DMF(2.0mL)及N,N-二異丙基乙胺(63μL，0.361mmol)中之經攪拌溶液中添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(0.046g，0.216mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在反應完成時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。分離有機層且水層用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到灰白色固體，將其藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(12g Redisep管柱，用0-5%甲醇/氯仿溶離)進行純化，得到呈灰白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環 丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(100mg)。
MS(ESI)m/z 617.2
(52B)：在室溫下，向2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)-哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(120mg,0.194mmol)於無水二氯甲烷(2.0mL)中之經攪拌溶液中添加苯甲醚(0.1mL，0.915mmol)及三氟乙酸(0.3mL，3.87mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在反應完成時，反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。分離有機層且水層用萃取二氯甲烷兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到灰白色固體。將其藉由製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(50mg，0.098mmol，50.5%產率)。
MS(ESI)m/z 499.2
實例52：在室溫下，向((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(0.045g，0.090mmol)於無水乙腈(2.0mL)及水(4.0mL)中之經攪拌溶液中添加1N HCl(90μL，0.090mmol)。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。反應混合物轉變成澄清溶液。將此混合物冷凍乾燥並凍乾，得到呈灰白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽(48.0mg)。
MS(ESI)m/z 499.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.35-9.34(d,J=4.4Hz,1H),8.91(s,1H),8.21(s,1H),8.15(d,J=1.5Hz,1H),7.41(s,1H),6.50(m,1H),3.32-3.15(m,8H),3.04-2.92(m,2H),0.79-0.78(m,4H)。
以下所列化合物係藉由與實例52所用類似之合成程序製備。
*=HPLC條件
YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3PO4之10-90%甲醇水溶 液，5分鐘，梯度，在220nm下監測
實例108
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(108A)：向裝有溶於甲醇(132μl)及四氫呋喃(132μl)中之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物13)(30mg，0.053mmol)及3,3-二氟環丁胺(6.79mg，0.063mmol)的小瓶中添加原甲酸三甲酯(58.4μl，0.528mmol)。反應混合物在室溫下攪拌。添加氰基硼氫化鈉(6.64mg，0.106mmol)且反應混合物在室溫下攪拌6小時。反應混合物用水及甲醇稀釋且過濾。該固體溶解於DMF中且在水與乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯(3×)洗滌。合併之有機物用10%氯化鋰溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質以原樣用於後續步驟。
MS(ESI)m/z 659.5
實例108：向裝有溶於二氯甲烷(530μl)中之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(34.9mg，0.053mmol)的圓底燒瓶中添加苯甲醚(116μl，1.060mmol)，隨後緩慢添加三氟乙酸(408μl，5.30mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2天。在真空中移除 過量的TFA。粗殘餘物溶解於MeOH中且使用Phenomenex Strata 1g SCX管柱形成游離鹼。粗固體經由製備型LC/MS純化且得到2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3,3-二氟環丁基)胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(3.4mg)。
MS(ESI)m/z 539.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.33(d,J=4.0Hz,1H),8.83(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J=1.3Hz,1H),7.28(d,J=1.3Hz,1H),3.26(d,J=11.8Hz,1H),3.03-2.92(m,1H),2.84-2.66(m,4H),2.59(寬單峰，1H),2.35(d,J=11.4Hz,2H),1.87(d,J=11.1Hz,2H),1.51-1.36(m,2H),0.78(d,J=5.4Hz,4H)
以下所列化合物係藉由與實例108所用類似之合成程序製備。
*=HPLC條件
YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3PO4之10-90%甲醇水溶液，5分鐘，梯度。
實例151
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)- 4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(151A)：在室溫下，將3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.026g，5mmol)、1-甲基哌(0.833mL，7.50mmol)及乙酸(0.429mL，7.50mmol)於1,2-二氯乙烷(5mL)中之混合物攪拌3小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.119g，10.00mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。少量水添加至反應混合物中且反應混合物直接裝載至120g ISCO管柱上且用1-12% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)。獲得呈褐色油狀之3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.45g)。
MS(ESI)m/z 290.2
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.39-7.28(m,5H),5.09(s,2H),4.05-3.97(m,2H),3.89(dd,J=9.0,5.3Hz,2H),3.20-3.10(m,1H),2.66-2.35(m,13H),2.32(s,3H),2.01(s,1H)。
(151B)：在30psi下使3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.45g，5.01mmol)及Pd/C(0.320g，0.150mmol)於甲醇(30mL)中之混合物氫化過週末。反應混合物經由矽藻土過濾且濃縮濾液。獲得呈無色油狀之粗產物1-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基哌(0.78g，5.02mmol，100%產率)且不經純化即使用。
MS(ESI)m/z 156.1
(151C)：標題化合物3-胺基-4-氯-5-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯甲腈係使用與用於製備實例1A-B類似的方法，以1-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基哌為起始物質製備。
MS(ESI)m/z 306.2
實例151：標題化合物係使用與用於製備實例1類似的方法，自3-胺基-4-氯-5-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯甲腈製備。
MS(ESI)m/z 504.4
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.50(d,J=1.7Hz,1H),7.87(s,1H), 7.51(s,1H),6.72(d,J=1.7Hz,1H),6.48(d,J=1.7Hz,1H),4.28(t,J=7.4Hz,2H),3.94(dd,J=7.6,6.0Hz,2H),3.30(五重峰，J=6.3Hz,1H),3.06(tq,J=7.1,3.5Hz,1H),2.51(寬單峰，8H),2.34(s,3H),1.69(s,2H),1.15-1.08(m,2H),0.85-0.79(m,2H)。
以下所列化合物係藉由與實例151所用類似之合成程序製備。
*=HPLC條件
YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3PO4之10-90%甲醇水溶液，5分鐘，梯度，在220nm下監測
實例171
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
(171A)：將第三丁基二甲基氯矽烷(6.51g，43.2mmol)添加至(+/-)(3R,4R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯(根據公開的文獻程序製備：Fink,Brian等人，WO 2005/066176，10.1g，28.8mmol)及咪唑(3.92g，57.6mmol)於DMF(60mL)中之溶液中。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加冰水且反應混合物用乙醚萃取兩次，合併之萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(330g管柱，用5-20%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)來純化，得到呈白色固體狀之(+/-)-(3R,4R)-4-((第 三丁氧羰基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(13.3g)。
MS(ESI)m/z 465.4
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.42-7.29(m,5H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),5.17-4.95(m,2H),3.99-3.67(m,2H),3.43-3.35(m,2H),3.05-2.68(m,2H),1.69(d,J=11.1Hz,1H),1.38(s,10H),0.83(寬單峰，9H),0.03(寬單峰，6H)。
(171B)：在30psi下，使(+/-)-(3R,4R)-4-((第三丁氧羰基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(13g，28.0mmol)及Pd/C(5%於碳上，1.786g，0.839mmol)於甲醇(250mL)中之混合物氫化隔夜。混合物經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液，且在高真空下於40℃下進一步乾燥隔夜。粗產物不經純化即使用。獲得呈白色固體狀之(+/-)-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(8.8g)。
MS(ESI)m/z 331.2
(171C)：該化合物係使用實例1A之程序，以((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(4.5g，13.61mmol)為起始物質製備。在矽膠上使用自動化ISCO系統(330g管柱，用0-10%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行急驟層析後，獲得3.8g呈灰白色固體狀之(+/-)-3-N-Boc-胺基-5-((3R,4R)-4-N-Boc-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈。
MS(ESI)m/z 581.3
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.32(d,J=1.8Hz,1H),7.19(s,1H),6.99(d,J=1.8Hz,1H),4.42(寬單峰，1H),3.67(td,J=9.4,4.6Hz,1H),3.49(d,J=7.9Hz,1H),3.38(ddd,J=11.4,4.6,2.3Hz,1H),3.24-3.15(m,1H),2.80(td,J=11.7,2.3Hz,1H),2.57(dd,J=11.4,9.5Hz,1H), 2.21-2.13(m,1H),1.76-1.63(m,1H),1.56(s,9H),1.48(s,9H),0.91(s,9H),0.14(s,3H),0.11(s,3H)。
(171D)：在室溫下，將(+/-)-3-N-Boc-胺基-5-((3R,4R)-4-N-Boc-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(118mg，0.203mmol)用TFA(25%之1,2-二氯乙烷溶液，2mL)處理1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉/1N氫氧化鈉水溶液(pH 10)洗滌。分離各層且水層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈褐色油狀之(+/-)-3-胺基-5-((3R,4R)-4-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(77mg)。粗產物不經純化即使用。
MS(ESI)m/z 381.2(M+H)。
(171E)：(+/-)3-胺基-5-((3R,4R)-4-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(77mg，0.203mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，在0℃下添加三乙胺(0.057mL，0.406mmol)及二碳酸二甲酯(40.8mg，0.305mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用0-25%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)來純化，得到呈淡黃色油狀之(+/-)-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(76mg)。
MS(ESI)m/z 439.2(M+H)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 6.77(d,J=1.9Hz,1H),6.69(d,J=1.7Hz,1H),4.61(寬單峰，1H),4.37(s,2H),3.70(s,4H),3.58-3.49(m,1H),3.42(ddd,J=11.4,4.6,2.5Hz,1H),3.26-3.19(m,1H),2.77(td,J=11.8,2.5Hz,1H),2.56(dd,J=11.4,9.7Hz,1H),2.14(d,J=11.9Hz,1H),0.89(s,10H),0.10(d,J=5.3Hz,6H)。
(171F)：該化合物係根據實例1G之程序，以(+/-)-((3R,4R)-1-(3- 胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(76mg，0.173mmol)及中間物6為起始物質製備。獲得呈白色固體狀之(+/-)-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(78mg)。
MS(ESI)m/z 757.5(M+H)。
(171G)：該化合物係根據第三丁基二甲基矽烷基/三異丙基矽烷基脫保護之一般程序，以(+/-)-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(78mg，0.103mmol)為起始物質製備。獲得63mg呈白色固體狀之(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z 643.2(M+H)。
實例171：該化合物係根據實例1所報導之程序，以(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(63mg)為起始物質製備。獲得呈白色固體狀之(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(25mg)。
MS(ESI)m/z 523.1
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.81(s,1H),7.87(s,1H),7.58(s,1H),7.05-6.98(m,1H),6.77(寬單峰，1H),4.82(寬單峰，1H),3.73-3.82(m,4H),3.66-3.39(m,2H),3.30(d,J=10.5Hz,1H),3.06(dd,J=6.8,3.5Hz,1H),2.89-2.79(m,1H),2.68(t,J=10.3Hz,1H),2.14 (d,J=10.5Hz,1H),1.83-1.72(m,1H),1.11(q,J=6.7Hz,2H),0.97-0.88(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。
實例172
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)乙醯胺
(172A)：在0℃下，將乙酸酐(0.011mL，0.119mmol)添加至(+/-)-3-胺基-5-((3R,4R)-4-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(實例171D)(41mg，0.108mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用0.5-5%甲醇/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈無色油狀之(+/-)-N-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)乙醯胺(44mg)，將其靜置後固化。
MS(ESI)m/z 423.2(M+H)。
實例172：標題化合物係使用與用於製備實例171類似的方法，以4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物1)及(+/-)-N-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)乙醯胺為起始物質製備。
MS(ESI)m/z 507.4
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.33(d,J=4.2Hz,1H),8.83(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J=1.7Hz,1H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.32(d,J=1.9Hz,1H),4.99(d,J=4.7Hz,1H),3.61-3.50(m,2H),3.61-3.50(m,2H),3.41(d,J=11.7Hz,1H),3.19(t,J=16.5Hz,2H),3.24-3.14(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.82-2.73(m,1H),1.90(d,J=10.0Hz,1H),1.94-1.87(m,1H),1.85(s,3H),1.64-1.45(m,2H),1.37-1.22(m,2H),0.79(d,J=5.3Hz,4H)。
實例173
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
(173A)：將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1，600mg，1.809mmol)、(3R,4R)-4-((E)-(4-甲氧基苯亞甲基)胺基)哌啶-3-醇(424mg，1.809mmol)((根據公開的文獻程序製備：Fink,Brian等人，WO 2005/066176)、Pd2(dba)3(49.7mg，0.054mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(101mg，0.163mmol)及碳酸銫(1474mg，4.52mmol)於二噁烷(20mL)中之混合物抽空且填充氮氣三次，並在110℃下加熱隔夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮濾液且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用0-10% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)純化，得到呈褐色固體狀之(3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁 酯(568mg)。
MS(ESI)m/z 367.2
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.30(d,J=1.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.00(d,J=1.9Hz,1H),3.54(td,J=9.2,4.4Hz,1H),3.50-3.44(m,1H),3.29-3.20(m,1H),2.75(td,J=11.6,2.4Hz,1H),2.65(ddd,J=10.8,8.7,4.6Hz,1H),2.59(dd,J=10.8,9.7Hz,1H),2.23(寬單峰，3H),2.03-1.95(m,1H),1.72-1.61(m,1H)。
(173B)：在0℃下，將二碳酸二甲酯(164mg，1.227mmol)添加至(3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.818mmol)及三乙胺(0.228mL，1.636mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中且所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。蒸發溶劑且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g gold管柱，用0-30%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈白色固體狀之((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-(N-Boc-胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(150mg)。
MS(ESI)m/z 425.4
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.34(d,J=1.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),4.81(寬單峰，1H),3.81-3.69(m,4H),3.65-3.42(m,3H),3.30-3.21(m,1H),2.82(td,J=11.6,2.5Hz,1H),2.71-2.60(m,1H),2.13(d,J=8.8Hz,1H),1.82-1.69(m,1H),1.57(s,9H)。
(173C)：將三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷基酯(0.288mL，1.060mmol)添加至((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-(N-Boc-胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸酯(150mg，0.353mmol)及三乙胺(0.196mL，1.412mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物在飽和碳酸氫鈉與二氯甲烷之間分配。分離各層且水 層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用0-10%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈褐色油狀之((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-(N-Boc-胺基)苯基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(242mg)。
MS(ESI)m/z 581.3
(173D)：在室溫下，將((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-(N-Boc-胺基)苯基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(242mg，0.354mmol)用TFA(25%之1,2-二氯乙烷溶液，4mL，12.98mmol)處理1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用冷飽和碳酸氫鈉/1N氫氧化鈉水溶液(pH 10)洗滌，有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用0-20%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈白色固體狀之((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(135mg)。
MS(ESI)m/z 481.3
實例173：標題化合物係使用與用於製備實例7類似的方法，以4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物2)及N-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-3-基)乙醯胺為起始物質製備。
MS(ESI)m/z 523.1(M+H)； 1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.89-8.78(m,1H),7.89(s,1H),7.59(s,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.76(寬單峰，1H),4.83(寬單峰，1H),3.83-3.69(m,4H),3.67-3.53(m,2H),3.40-3.26(m,1H),3.08(dd,J=6.9,3.3Hz,1H),2.89-2.81(m,1H),2.70(t,J=10.4Hz,1H),2.34-2.11(m,1H),1.95-1.73(m,1H),1.16-1.09(m,2H),0.87-0.80 (m,2H)。
實例174
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
(174A)：藉由對掌性SFC(Berger SFC MGIII，管柱：Lux Cel-4 25×3cm ID，5μm；流速：85.0mL/min；移動相：85/15 CO2/甲醇；偵測器波長：220nm)分離(+/-)-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例171E，927mg，2.112mmol)。獲得呈白色發泡固體狀之((3S,4S)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(406mg)。估算每一部分之對映異構體純度大於99.5%。
(174B)：((3S,4S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯係根據用於使苯胺與4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈偶合之一般程序，即實例7所述之方法，以((3S,4S)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(127mg，0.289mmol)為起始物質製備。獲得呈白色固體狀之((3S,4S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基- 4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(180mg)。
MS(ESI)m/z 757.5(M+H)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.94(s,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),6.98(d,J=1.7Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),4.55(d,J=7.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.77-3.73(m,1H),3.72(s,3H),3.60-3.51(m,1H),3.44(ddd,J=11.4,4.5,2.1Hz,1H),3.25(d,J=11.7Hz,1H),2.86(td,J=11.7,2.2Hz,1H),2.65(dd,J=11.4,9.4Hz,1H),2.22(dd,J=13.2,4.3Hz,1H),1.48(s,6H),1.16(q,J=6.5Hz,2H),0.93(s,12H),0.15(s,3H),0.13(s,3H)。
實例174：((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯係使用與用於製備實例171類似的方法，以((3S,4S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯為起始物質製備。
MS(ESI)m/z 523.3
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.80(d,J=1.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.58(s,1H),7.02(d,J=1.7Hz,1H),6.76(寬單峰，1H),4.81(寬單峰，1H),3.80-3.72(m,4H),3.64-3.42(m,3H),3.30(d,J=10.0Hz,1H),3.06(td,J=7.0,3.5Hz,1H),2.87-2.79(m,1H),2.68(t,J=10.4Hz,1H),2.14(d,J=9.4Hz,1H),1.82-1.71(m,1H),1.14-1.08(m,2H),0.85-0.79(m,2H)。
實例175
N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)甲烷磺醯胺
(175A)：在室溫下，將(3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(實例173A，326mg，0.889mmol)用TFA(25%之1,2-二氯乙烷溶液，3mL)處理1小時。蒸發溶劑且向殘餘物中添加二氯甲烷且再次濃縮。粗品在真空中乾燥隔夜且接著溶解於甲醇中，添加2N氨之甲醇溶液以中和TFA，且接著蒸發溶劑。將粗中間物3-胺基-5-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈溶解於THF/水(10：1)中且在0℃下添加三乙胺(0.186mL，1.333mmol)及二碳酸二第三丁酯(255mg，1.17mmol)，且反應溶液在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用0-40%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈淡黃色固體狀之((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(230mg)。
MS(ESI)m/z 367.3
(175B)：將氯三異丙基矽烷(0.547mL，2.194mmol)添加至((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(230mg，0.627mmol)及咪唑(213mg，3.13mmol)於DMF(5mL)中之溶液中且所得溶液在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示半數轉化。再添加咪唑(2當量，85mg)及氯三異丙基矽烷(0.2mL)且持續攪拌3小 時。仍有30% SM剩餘。再添加咪唑(100mg)及氯三異丙基矽烷(0.2mL)且攪拌反應隔夜。反應混合物在乙酸乙酯與水之間分配，分離各層且有機層再用水洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用10-30%乙酸乙酯/己烷溶離)進行純化。獲得呈白色固體狀之((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(300mg)。
MS(ESI)m/z 523.5
(175C)：((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯係使用與用於製備實例171類似的方法，以4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物2)及((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯為起始物質製備。
(175D)：將TFA(1mL，3.24mmol)添加至((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(184mg，0.219mmol)及苯甲醚(20μl，0.183mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中且反應溶液在30℃下攪拌隔夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用冷飽和碳酸氫鈉/1N氫氧化鈉水溶液(pH 10)洗滌，有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用1-4%甲醇/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈白色固體狀之2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(126mg)。
MS(ESI)m/z 621.4
(175E)：將甲烷磺醯氯(7.5μl，0.10mmol)添加至2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(25mg，0.040mmol)及三乙胺(17μl，0.120mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中且反應溶液在室溫下攪拌隔夜。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(12g管柱，用0-40%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈白色固體狀之N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)甲烷磺醯胺(28mg)。
MS(ESI)m/z 699.3
實例175：將TBAF(1M之THF溶液，0.048mL，0.048mmol)添加至N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)甲烷磺醯胺(28mg，0.040mmol)於THF(2mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(12g管柱，用0-6%甲醇/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈白色固體狀之N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)甲烷磺醯胺(21mg)。
MS(ESI)m/z 543.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.33(寬單峰，1H),8.84(寬單峰，1H),8.20(s,1H),8.12(d,J=1.7Hz,1H),7.31(d,J=1.7Hz,1H),7.17(d,J=6.9Hz,1H),5.20(d,J=5.5Hz,1H),3.51(tt,J=9.7,5.0Hz,1H),3.45-3.38(m,1H),3.25-3.17(m,2H),3.06(寬單峰，1H),3.01-2.95(m,4H),2.83-2.72(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.66(qd,J=12.2,4.2 Hz,1H),0.79(d,J=5.3Hz,4H)。
實例176
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯
(176A)：將氯甲酸2-甲氧基乙酯(5.08mg，0.037mmol)添加至2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例174D，19mg，0.031mmol)及三乙胺(8.53μl，0.061mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中且反應溶液在室溫下攪拌隔夜。再添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(5.08mg，0.037mmol)且持續攪拌過週末，仍有約30%起始物質剩餘。再添加三乙胺(100μL)及氯甲酸2-甲氧基乙酯(20μl)且再攪拌一天。反應大致完成。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用冷飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用0-40%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化，得到((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯(12mg)。
MS(ESI)m/z 723.4
(176B)：標題化合物係使用與用於製備實例175類似的方法，以 ((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯為起始物質製備。
MS(ESI)m/z 567.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.35(寬單峰，1H),8.87(寬單峰，1H),8.21(s,1H),8.11(s,1H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),5.02(d,J=5.0Hz,1H),4.10-4.04(m,2H),3.54-3.49(m,3H),3.20-3.14(m,4H),2.98(五重峰，J=5.6Hz,1H),2.81-2.71(m,1H),1.88(d,J=10.9Hz,1H),1.60-1.54(m,4H),0.78(d,J=5.0Hz,4H)。
實例177
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸2-(二甲基胺基)乙酯
(177A)：在0℃下，將二碳酸二第三丁酯(0.206g，0.945mmol)添加至(+/-)-3-胺基-5-((3R,4R)-4-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(實例171D，0.3g，0.787mmol)及三乙胺(0.220mL，1.575mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠急驟 層析，使用自動化ISCO系統(80g管柱，用5-30%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈無色油狀之(+/-)-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(342mg)，其以原樣用於下一反應中。
(177B)：將4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物2，185mg，0.464mmol)、(+/-)-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(223mg，0.464mmol)及碳酸銫(302mg，0.927mmol)於DMF(5mL)中之混合物在50℃下加熱4小時。LCMS顯示反應完成。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且濾出固體。真空濃縮濾液且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用10-35%乙酸乙酯/己烷溶離)進行純化。獲得呈白色固體狀之(+/-)-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(270mg)。
MS(ESI)m/z 799.4
(177C)：將TFA(25%之1,2-二氯乙烷溶液，4mL，12.98mmol)添加至(+/-)-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(270mg，0.338mmol)及苯甲醚(0.148mL，1.351mmol)於1,2-二氯乙烷(2mL)中之溶液中且所得溶液在30℃下加熱隔夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用冷飽和碳酸氫鈉/1N氫氧化鈉水溶液(pH 10)洗滌，分離各層且水層再用二氯甲烷/甲醇(4/1)萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱)進行純化，用1-7%甲醇/二氯甲烷溶離，得到(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基- 3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(119mg)，且接著用6-16% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離，得到(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(8mg)。
MS(ESI)m/z 579.4
(177D)：在0℃下，將(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(32mg，0.055mmol)於THF(1mL)中之溶液添加至溶於THF(1mL)中之CDI(35.8mg，0.221mmol)中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在0℃下，在裝有溶於THF(1mL)中之2-(二甲基胺基)乙醇(44.6mg，0.500mmol)的1打蘭(dram)小瓶中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M之THF溶液，0.884mL，0.884mmol)且所得反應溶液在室溫下攪拌10分鐘，隨後添加至上述中間物中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑且殘餘物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間分配。分離各層且有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用1-8%甲醇/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈白色固體狀之(+/-)-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸2-(二甲基胺基)乙酯(34mg)。
MS(ESI)m/z 694.4
實例177：將TBAF(1M之THF溶液，0.059mL，0.059mmol)添加至(+/-)-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸2-(二甲基胺基)乙酯(34mg，0.049mmol)於THF(1 mL)中之溶液中且所得溶液在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間分配。分離各層且水層再用二氯甲烷/甲醇(4/1)萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g gold管柱，用2-12% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈白色固體狀之(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸2-(二甲基胺基)乙酯(22mg)。
MS(ESI)m/z 580.2
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.79(d,J=1.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.59(s,1H),7.07(d,J=2.2Hz,1H),7.02(d,J=1.9Hz,1H),5.20(寬單峰，1H),4.33-4.12(m,2H),3.76(寬單峰，1H),3.65-3.51(m,2H),3.35-3.27(m,1H),3.07(tq,J=7.1,3.5Hz,1H),2.82(td,J=11.6,2.1Hz,1H),2.68(t,J=9.8Hz,1H),2.60(t,J=5.4Hz,2H),2.32(s,6H),2.17-2.10(m,1H),1.83-1.69(m,1H),1.16-1.07(m,2H),0.86-0.80(m,2H)。
實例178
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸2-(N-嗎啉基)乙酯
標題化合物係使用與用於製備實例177類似的方法，自2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-((三異丙基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例175D)及2-(N-嗎啉基)乙醇製備。
MS(ESI)m/z 622.4
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.81(d,J=1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.02(d,J=1.9Hz,1H),6.98(寬單峰，1H),5.02(寬單峰，1H),4.27(寬單峰，2H),3.81-3.71(m,6H),3.63-3.53(m,2H),3.36-3.28(m,1H),3.11-3.04(m,1H),2.84(td,J=11.7,2.2Hz,1H),2.67(t,J=5.5Hz,3H),2.54(寬單峰，4H),2.19-2.11(m,1H),1.77(qd,J=11.8,3.9Hz,1H),1.15-1.09(m,2H),0.86-0.80(m,2H)。
實例179
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸氧雜環丁烷-3-基酯
標題化合物係使用與用於製備實例177類似的方法，自(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例177C)及氧雜環丁烷-3-醇製備。
MS(ESI)m/z 565.2
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.82(d,J=1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.03(d,J=1.9Hz,1H),6.95(d,J=2.2Hz,1H),5.53-5.45(m,1H),5.05(d,J=6.7Hz,1H),4.92(t,J=6.9Hz,2H),4.74-4.65(m,2H),3.80(tt,J=9.2,4.6Hz,1H),3.66-3.51(m,2H),3.37-3.22(m,2H),3.07(tq,J=7.1,3.5Hz,1H),2.85(t,J=10.8Hz,1H),2.70(t,J=10.1Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.15-1.09(m,2H),0.87-0.80(m,2H)。
實例180
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基酯
(180A)：在室溫下，將氧雜環丁烷-3-酮(0.5g，6.94mmol)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(1.140g，10.41mmol)及4A分子篩(1.5g)於二氯甲烷(10mL)中之混合物攪拌4小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.94g，13.88mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。經由矽藻土墊過濾沈澱且濾液用乙酸乙酯稀釋(又出現沈澱)且再次過濾。真空濃縮濾液且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(80g管柱，用3-10% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈無色油狀之1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-醇。
MS(ESI)m/z 130.0
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.71(t,J=6.7Hz,2H),4.56-4.48(m,3H),3.78(tt,J=6.6,5.3Hz,1H),3.69-3.63(m,2H),3.10-3.04(m,2H)。
實例180：標題化合物係使用與用於製備實例177類似的方法，自(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例177C)及1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-醇製備。
MS(ESI)m/z 620.1
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.81(d,J=1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.89(d,J=2.5Hz,1H),5.19-5.12(m,1H),5.03(d,J=7.2Hz,1H),4.73(t,J=6.8Hz,2H),4.55(ddd,J=6.9,5.2,2.1Hz,2H),3.88-3.82(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.72(t,J=7.4Hz,2H),3.64-3.52(m,2H),3.35-3.25(m,3H),3.07(tq,J=7.1,3.5Hz,1H),2.89-2.80(m,1H),2.70(t,J=10.3Hz,1H),2.18(d,J=10.5Hz,1H),1：83-1.76(m,2H),1.15-1.09(m,2H),0.86-0.81(m,2H)。
實例181
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氟基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)嗎啉-4-甲醯胺
(181A)：將TFA(25%之1,2-二氯乙烷溶液，3mL，9.73mmol)添 加至(+/-)-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(實例20B，180mg，0.225mmol)及苯甲醚(0.098mL，0.901mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中且所得反應混合物在室溫下攪拌1小時。LCMS顯示起始物質消耗且形成兩種產物(所需產物及失去Boc及PMB之副產物)。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用冷飽和碳酸氫鈉/1N氫氧化鈉水溶液(pH 10)洗滌。分離各層且水層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用1-3%甲醇/二氯甲烷溶離)進行純化，得到(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(114mg)及(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(30mg)。
MS(ESI)m/z 699.3(M+H)。
(181B)：在0℃下，將(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(40mg，0.057mmol)於THF(1mL)中之溶液添加至溶於THF(1mL)中之CDI(37.1mg，0.229mmol)中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加嗎啉(39.9mg，0.458mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。蒸發溶劑且殘餘物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間分配。分離各層且有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用2-6% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)純化。獲得呈白色固體狀之(+/-)-N-((3R,4R)-3-((第三丁 基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)嗎啉-4-甲醯胺(34mg)。
MS(ESI)m/z 812.5(M+H)。
實例181：(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)嗎啉-4-甲醯胺係使用與用於製備實例171類似的方法，自(+/-)-N-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)嗎啉-4-甲醯胺製備。
MS(ESI)m/z 578.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.32(d,J=4.2Hz,1H),8.83(s,1H),8.20(s,1H),8.10(d,J=1.9Hz,1H),7.32(d,J=1.9Hz,1H),6.36(d,J=7.5Hz,1H),3.67-3.60(m,1H),3.59-3.55(m,2H),3.38-3.20(m,11H),3.01-2.95(m,1H),2.81-2.74(m,1H),1.98-1.82(m,1H),1.61(qd,J=12.2,4.3Hz,1H),0.81-0.77(m,4H)。
實例182
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)-4-甲基哌-1-甲醯胺
標題化合物係使用與用於製備實例181類似的方法，自(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例177之副產物)製備。
MS(ESI)m/z 591.2
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.80(d,J=1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.60(s,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.85(d,J=2.2Hz,1H),4.55(d,J=5.3Hz,1H),3.77-3.68(m,2H),3.63-3.56(m,1H),3.47(q,J=4.5Hz,4H),3.40-3.33(m,1H),3.07(tq,J=7.0,3.6Hz,1H),2.83(td,J=11.8,2.2Hz,1H),2.65(dd,J=11.5,9.3Hz,1H),2.46(t,J=5.0Hz,4H),2.35(s,3H),2.10-2.04(m,1H),1.86-1.76(m,2H),1.15-1.09(m,2H),0.86-0.81(m,2H)。
實例183
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)-2-(N-嗎啉基)乙醯胺
(183A)：在室溫下，將(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例171E，40mg，0.057mmol)、2-(N-嗎啉基)乙酸(9.96mg，0.069mmol)及HATU(26.1mg，0.069mmol)於DMF(1mL)中之混合物攪拌6小時。反應混 合物用二氯甲烷稀釋且過濾。真空濃縮濾液且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用5-50%乙酸乙酯/己烷溶離)進行純化。獲得呈白色固體狀之(+/-)-N-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)-2-(N-嗎啉基)乙醯胺(46mg)。
MS(ESI)m/z 826.6
實例183：標題化合物係使用與用於製備實例171類似的方法，自(+/-)-N-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)-2-(N-嗎啉基)乙醯胺製備。
MS(ESI)m/z 592.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.33(d,J=4.2Hz,1H),8.83(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J=1.9Hz,1H),7.64(d,J=6.9Hz,1H),7.33(d,J=1.9Hz,1H),5.00(d,J=5.5Hz,1H),3.70-3.56(m,6H),3.46-3.38(m,1H),3.23(d,J=11.1Hz,1H),3.03-2.88(m,3H),2.84-2.74(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.46(寬單峰，3H),1.95-1.85(m,1H),1.63(qd,J=12.1,4.0Hz,1H),0.79(d,J=5.3Hz,4H)。
實例184
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并 [2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙醯胺
以與實例183類似之方式製備
MS(ESI)m/z 605.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.33(d,J=4.4Hz,1H),8.84(s,1H),8.21(s,1H),8.11(d,J=1.9Hz,1H),7.63(寬單峰，1H),7.33(d,J=1.7Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),6.90-6.77(m,2H),5.01(d,J=5.3Hz,1H),3.83-3.77(m,1H),3.74-3.69(m,3H),3.67-3.55(m,2H),3.42(d,J=9.7Hz,1H),3.23(d,J=11.7Hz,1H),3.06-2.94(m,3H),2.84-2.76(m,2H),2.44(寬單峰，2H),1.91(d,J=8.9Hz,1H),1.68-1.55(m,1H),0.79(d,J=5.3Hz,4H)。
實例185
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙醯胺
以與實例180類似之方式製備
MS(ESI)m/z 581.1
實例186
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(甲基胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(186A)：在密封的壓力反應容器中，在70℃下將7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯(0.7g，3.00mmol)及甲胺(3.75mL，30.0mmol)於乙醇(5mL)中之混合物加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫且濃縮至乾。殘餘物溶解於二氯甲烷(5.00mL)中，添加三乙胺(0.502mL，3.60mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.766mL，3.30mmol)且反應混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到無色油狀物。
將上述油狀物溶解於DMF(5.00mL)中，添加咪唑(0.409g，6.00mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(0.678g，4.50mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且反應混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(80g gold管柱，用5-30%乙酸乙酯/己烷溶離)進行純化，得到(+/-)-(3R,4R)-3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(異構體A，0.697g)及(+/-)-(3R,4R)-4-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(異構體B，0.556g)。該等結構係藉由NMR研究(1H-1D、13C-1D、COSY、NOESY、dept-1H-13C-HSQC、1H-13C-HMBC)確定。
異構體A(+/-)-(3R,4R)-3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯： MS(ESI)m/z 479.5
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.39-7.27(m,5H),5.12(寬單峰，2H),4.82(s,2H),4.09(dt,J=13.7,2.0Hz,1H),4.00(d,J=10.3Hz,2H),3.61(寬單峰，1H),3.06(寬單峰，1H),2.82(寬單峰，4H),2.05-1.92(m,1H),1.51-1.37(m,11H),0.89-0.85(m,9H),0.11-0.06(m,6H)。
異構體B(+/-)-(3R,4R)-4-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯：MS(ESI)m/z 501.5
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.39(d,J=4.7Hz,5H),5.29-4.96(m,2H),4.84(s,2H),4.27(寬單峰，1H),4.20-4.11(m,1H),3.94-3.56(m,2H),2.79(寬單峰，4H),2.72-2.53(m,1H),1.84(寬單峰，1H),1.65(寬單峰，1H),1.47(s,9H),0.89(d,J=2.8Hz,9H),0.26- -0.11(m,6H)。
(186B)：(+/-)-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯係使用與用於製備實例171C-D類似的方法，以(+/-)-(3R,4R)-4-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯為起始物質製備。
MS(ESI)m/z 495.3
實例186：標題化合物係使用與用於製備實例174類似的方法，自(+/-)-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯製備。
MS(ESI)m/z 479.3
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.69(d,J=1.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.01(d,J=1.9Hz,1H),3.62(td,J=9.6,4.7Hz,1H),3.43(ddd,J=10.8, 4.7,2.2Hz,1H),3.02(tt,J=7.2,3.7Hz,1H),2.71(td,J=11.9,2.2Hz,1H),2.57(t,J=10.4Hz,1H),2.43(s,3H),2.36(ddd,J=11.3,9.2,4.4Hz,1H),2.11-2.05(m,1H),1.54(qd,J=12.2,4.2Hz,1H),1.02-0.98(m,2H),0.80-0.74(m,2H)。
實例187
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸甲酯
(187A)：在室溫下，將(+/-)-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(實例186B，78mg，0.158mmol)用TFA(25%之1,2-二氯乙烷溶液，0.012mL，0.158mmol)處理1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用冷飽和碳酸氫鈉/1N氫氧化鈉水溶液(pH 10)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(12g管柱，用1-10% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)進行純化，得到呈無色油狀之(+/-)-3-胺基-5-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(甲基胺基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(54mg)。
MS(ESI)m/z 495.3。
在0℃下，向(+/-)-3-胺基-5-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(甲基胺基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(54mg，0.137mmol)及三乙胺(0.022mL，0.158mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加溶於 二氯甲烷(1mL)中之二碳酸二甲酯(21.12mg，0.158mmol)且反應溶液在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用0-25%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈淡黃色固體狀之(+/-)-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸甲酯(59mg)。
MS(ESI)m/z 453.2(M+H)。
實例187：標題化合物係使用與用於製備實例171類似的方法，自(+/-)-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸甲酯製備。
MS(ESI)m/z 537.1
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.89-8.80(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.61(s,1H),7.04(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),6.76(寬單峰，1H),3.76(寬單峰，2H),3.72-3.62(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.08(td,J=6.9,3.3Hz,1H),3.01-2.80(m,5H),2.26-2.01(m,1H),2.01-1.83(m,1H),1.19-1.08(m,2H),0.87-0.80(m,2H)。
實例188
(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(188A)：將1M TBAF之THF溶液(0.774mL，0.774mmol)添加至(+/-)-3-N-Boc-胺基-5-((3R,4R)-4-N-Boc-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷 基)氧基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(實例171C，300mg，0.516mmol)於THF(2mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用5-60%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化，得到呈無色油狀之(+/-)-((3R,4R)-1-(3-N-Boc-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(254mg)。
MS(ESI)m/z 467.2
(188B)：在室溫下，將氫化鈉(60%於礦物油中，15.83mg，0.396mmol)添加至(+/-)-((3R,4R)-1-(3-N-Boc-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(154mg，0.330mmol)及碘甲烷(61.9μl，0.989mmol)於THF中之溶液中且反應混合物攪拌6小時。藉由添加水淬滅反應且用乙酸乙酯(三次)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用0-30%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈無色油狀之(+/-)-((3R,4R)-1-(3-N-Boc-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(95mg)。
MS(ESI)m/z 481.2
(188C)：在室溫下，將(+/-)-((3R,4R)-1-(3-N-Boc-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(95mg，0.198mmol)用TFA(25%之1,2-二氯乙烷溶液，2mL，6.49mmol)處理1小時。蒸發溶劑且粗品再溶解於二氯甲烷中且再次濃縮。粗產物在真空下乾燥隔夜且用三乙胺中和且濃縮。粗產物不經純化即使用。
MS(ESI)m/z 281.2(M+H)。
(188D)：在0℃下，將溶於二氯甲烷(1mL)中之二碳酸二第三丁酯(0.028mL，0.119mmol)添加至(+/-)-3-胺基-5-((3R,4R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(0.028g，0.099mmol)及三乙胺(0.028 mL，0.198mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中且所得反應溶液在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用0-30%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈無色油狀之(+/-)-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(26mg)。
MS(ESI)m/z 381.1
實例188：標題化合物係使用與用於製備實例171類似的方法，自(+/-)-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯製備。
MS(ESI)m/z 479.1
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.94(s,1H),6.71(d,J=1.7Hz,1H),6.61(d,J=1.7Hz,1H),5.00(td,J=9.6,4.4Hz,1H),4.00(ddd,J=11.0,4.6,1.9Hz,1H),3.32-3.27(m,1H),3.10-3.03(m,2H),2.95-2.90(m,1H),2.88(s,3H),2.58(t,J=10.4Hz,1H),2.14-2.08(m,1H),1.80(qd,J=12.3,4.3Hz,1H),0.98-0.89(m,2H),0.79-0.71(m,2H)。
實例189
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
(189A)：在0℃下，將溶於二氯甲烷(1mL)中之二碳酸二甲酯(15.93mg，0.119mmol)添加至(+/-)-3-胺基-5-((3R,4R)-4-胺基-3-甲氧 基哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(實例41C，27.8mg，0.099mmol)及三乙胺(0.028mL，0.198mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中且所得反應溶液在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈無色油狀之(+/-)-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(15mg)。
MS(ESI)m/z 339.0
實例189：標題化合物係使用與用於製備實例171類似的方法，自(+/-)-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯製備。
MS(ESI)m/z 537.1
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.94(s,1H),6.72(d,J=1.7Hz,1H),6.62(d,J=1.7Hz,1H),5.23(td,J=9.6,4.7Hz,1H),3.88(ddd,J=16.6,11.5,4.9Hz,2H),3.64(寬單峰，3H),3.4-4.269(m,1H),3.07(tt,J=7.3,3.7Hz,1H),2.92(t,J=11.7Hz,1H),2.88(s,3H),2.75(t,J=10.4Hz,1H),2.26(d,J=8.3Hz,1H),1.93-1.83(m,1H),0.96-0.91(m,2H),0.77-0.71(m,2H)。
實例190
(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-羥基哌啶-3-基)乙醯胺
(190A)：(+/-)-N-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-4-((第三丁 基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)乙醯胺係使用與用於製備實例171類似的方法，以(+/-)-((3R,4R)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(根據公開的文獻程序製備：Fink,Brian等人，WO 2005/066176)為起始物質製備。
MS(ESI)m/z 423.2
(190B)：(+/-)-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-羥基哌啶-3-基)乙醯胺係使用與用於製備實例171類似的方法，以4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物2)及(+/-)-N-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-3-基)乙醯胺為起始物質製備。
MS(ESI)m/z 507.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.31(寬單峰，1H),8.83(寬單峰，1H),8.20(s,1H),8.09(s,1H),7.77(d,J=7.5Hz,1H),7.31(s,1H),4.86(d,J=5.3Hz,1H),3.73(d,J=4.7Hz,1H),2.97(d,J=4.7Hz,1H),2.76(t,J=10.5Hz,1H),2.00(d,J=9.7Hz,1H),1.85(s,3H),1.63(d,J=10.0Hz,1H),0.78(d,J=5.3Hz,4H)。
實例191
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸甲酯
標題化合物係使用與用於製備實例171類似的方法，以(+/-)- ((3R,4R)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(根據公開的文獻程序製備：Fink,Brian等人，WO 2005/066176)為起始物質製備。
MS(ESI)m/z 523.2
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.80(d,J=1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.59(s,1H),7.02(d,J=1.8Hz,1H),6.94(d,J=2.2Hz,1H),5.37(寬單峰，1H),3.83(寬單峰，2H),3.72(s,3H),3.51(d,J=10.3Hz,1H),3.29-3.19(m,1H),3.06(tq,J=7.0,3.6Hz,1H),2.95-2.86(m,1H),2.85-2.74(m,1H),2.56(寬單峰，1H),2.24-2.13(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.14-1.06(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。
實例192
2-胺基-3-甲基丁酸(+/-)-(R)-(3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯
(192A)：在室溫下，將(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁酸(30.4mg，0.140mmol)、六氟磷酸四甲基氟甲脒(37.0mg，0.140mmol)及三乙胺(0.039mL，0.280mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物攪拌1小時。添加(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例171，18mg，0.028mmol)及DMAP(0.342mg，2.80μmol)且反應溶液在室溫下攪拌1小時。反應混合物 用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(12g管柱，用5-30%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化。獲得呈無色油狀之2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁酸(+/-)-(R)-(3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯(23mg)。
MS(ESI)m/z 842.5(M+H)
實例192：將TFA(25%之DCE溶液，2ml)添加至2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-甲基丁酸(+/-)-(R)-(3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯(23mg，0.027mmol)及苯甲醚(0.012ml，0.109mmol)於DCE(1mL)中之溶液中且所得溶液在35℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(13mg)。
MS(ESI)m/z 622.2(M+H)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.82(s,1H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.00(d,J=1.9Hz,1H),6.86(d,J=2.2Hz,1H),5.03(td,J=9.5,4.3Hz,1H),4.96-4.86(m,1H),3.86(寬單峰，1H),3.70(d,J=6.7Hz,3H),3.61-3.51(m,1H),3.40-3.31(m,1H),3.11-3.03(m,1H),2.92-2.76(m,2H),2.33-2.21(m,1H),2.17-2.02(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.15-1.08(m,2H),1.01(t,J=6.7Hz,3H),0.91(dd,J=10.0,6.7Hz,3H),0.86-0.80(m,2H)
以下所列化合物係藉由與實例192所用類似之合成程序製備。
*=HPLC條件
YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3PO4之10-90%甲醇水溶液，5分鐘，梯度，在220nm下監測
實例200
(4-氯-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)胺基甲酸甲酯
(200A)：3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氯-5-(4-甲基哌-1-基)苯甲酸甲酯係根據實例1A之程序，以3-溴-5-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氯苯甲酸甲酯(中間物3)及1-甲基哌為起始物質製備。
MS(ESI)m/z 384.3
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.56(d,J=1.8Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.15(s,1H),3.93(s,3H),3.10(t,J=4.2Hz,4H),2.64(寬單峰，4H),2.39(s,3H),1.57(s,9H)。
(200B)：將氫氧化鋰(2.61mL，5.21mmol)添加至3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氯-5-(4-甲基哌-1-基)苯甲酸甲酯(1.0g，2.61mmol)於THF(10mL)及甲醇(2.5mL)中之溶液中。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物且與乙腈共沸，得到1.30g粗產物，不經進一步 純化以原樣使用。
MS(ESI)m/z 370.1
(200C)：向粗3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氯-5-(4-甲基哌-1-基)苯甲酸(2.61mmol)於二噁烷(34mL)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(2.220mL，10.30mmol)及三乙胺(1.914mL，13.74mmol)。反應混合物在80℃下加熱3小時。添加甲醇(5mL)且再加熱反應2小時。反應物冷卻至室溫。蒸發溶劑且殘餘物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間分配。分離各層且水層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(80g管柱，用含2%三乙胺的50-100%乙酸乙酯/己烷溶離)進行純化，得到(4-氯-5-(4-甲基哌-1-基)-1,3-伸苯基)二胺基甲酸第三丁酯甲酯(630mg)。
MS(ESI)m/z 399.2
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.25(寬單峰，1H),7.16(s,1H),6.66(s,1H),3.79(s,3H),3.09(寬單峰，4H),2.63(寬單峰，4H),2.39(s,3H),1.56(s,9H)。
(200D)：(3-胺基-4-氯-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)胺基甲酸甲酯係使用與用於製備實例171D類似的方法，以(4-氯-5-(4-甲基哌-1-基)-1,3-伸苯基)二胺基甲酸第三丁酯甲酯為起始物質製備。
MS(ESI)m/z 299.1(M+H)。
實例200：標題化合物係使用與用於製備實例171類似的方法，自3-胺基-4-氯-5-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯甲腈製備。
MS(ESI)m/z 532.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.32(d,J=4.2Hz,1H),8.79(s,1H),8.20(s,1H),8.10(d,J=1.7Hz,1H),7.29(d,J=1.9Hz,1H),3.39-3.25(m,9H，與水重疊)，3.03-2.95(m,1H),2.70(t,J=11.1Hz,2H), 2.34(寬單峰，4H),2.16(s,3H),1.87(d,J=11.4Hz,2H),1.65-1.53(m,2H),0.80(d,J=5.5Hz,4H)。
以下所列化合物係藉由與實例200所用類似之合成程序製備。
*=HPLC條件
CHROMOLITH®管柱4.6×50mm，經5分鐘用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4mL/min，在220nm下監測。
實例207
2-(2-氯-5-氰基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈
(207A)：在微波小瓶中，用N2清洗1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(300mg，1.345mmol)、(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1)(372mg，1.120mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)(92mg，0.112mmol) 及Cs2CO3(1095mg，3.36mmol)於DMF(8ml)中之混合物且在80℃下加熱6小時。將其用EtOAc(200ml)稀釋，用水(40ml×4)、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，隨後矽膠層析，用含0至3% MeOH之DCM溶離，得到呈固體狀之(2-氯-5-氰基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(321mg)。
MS(ESI)m/z 348.22
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.48(d,J=1.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),5.69(dt,J=3.2,1.7Hz,1H),3.12(q,J=2.7Hz,2H),2.68(t,J=5.6Hz,2H),2.53-2.30(m,5H),1.57-1.51(m,9H)。
(207B)：在室溫下，將(2-氯-5-氰基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(90mg，0.207mmol)於DCM(2ml)及TFA(1mL)中之溶液攪拌2小時。移除溶劑，隨後進行製備型HPLC(100×30mm Luna C18管柱，溶劑A=10%甲醇，90% H2O，0.1% TFA；溶劑B=90%甲醇，10% H2O，0.1% TFA；流速42ml/min，經20分鐘0-60% B)。含產物之HPLC溶離份施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨之甲醇溶液溶離。移除溶劑，留下呈固體狀之3-胺基-4-氯-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲腈(43mg)。
MS(ESI)m/z 248.10(M+1)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.02(d,J=2.0Hz,1H),6.79(d,J=2.0Hz,1H),5.69(tt,J=3.3,1.6Hz,1H),3.14(q,J=2.7Hz,2H),2.73(t,J=5.7Hz,2H),2.53-2.46(m,2H),2.42(s,3H)。
實例207：將4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物4，52.4mg，0.131mmol)、3-胺基-4-氯-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲腈(31mg，0.125mmol)及Cs2CO3(82mg，0.250mmol)於DMF(1mL)中之混合物在70℃下加 熱2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。移除溶劑，隨後進行製備型HPLC(100×30mm Luna C18管柱，溶劑A=10%甲醇，90% H2O，0.1% TFA；溶劑B=90%甲醇，10% H2O，0.1% TFA；流速42ml/min，經20分鐘20-100% B)。含PMB保護之產物的HPLC溶離份施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨之甲醇溶液溶離。移除溶劑，留下47mg物質，將其溶解於DCM(2ml)中且用苯甲醚(0.027mL，0.250mmol)及TFA(1mL)處理。2小時後，再添加TFA(1mL)且反應物在室溫下攪拌隔夜。
移除溶劑，隨後進行製備型HPLC(100×30mm Luna C18管柱，溶劑A=10%甲醇，90% H2O，0.1% TFA；溶劑B=90%甲醇，10% H2O，0.1% TFA；流速42ml/min，經20分鐘15-100% B)。含產物之溶離份施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨之甲醇溶液溶離。移除溶劑，留下呈白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(20.2mg)。
MS(ESI)m/z 446.17
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.99(d,J=1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.61(s,1H),7.19(s,1H),6.89(寬單峰，1H),5.75(dt,J=3.2,1.6Hz,1H),3.24(m.,2H),3.07(td,J=7.1,3.3Hz,1H),2.80(m,2H),2.56(寬單峰，2H),2.52(s,3H),1.18-1.07(m,2H),0.92-0.75(m,2H)。
實例208
2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(208A)：在乾燥的微波小瓶中，用氮氣清洗(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.0g，3.02mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.206g，0.302mmol)及碘化銅(I)(0.115g，0.603mmol)之混合物。依序添加N,N-二甲基乙醯胺(3mL)及碘化(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)鋅(II)(9.52mL，9.05mmol，約1M之N,N-二甲基乙醯胺溶液，如Journal of Organic Chemistry,2004,69,5120中所述製備)。密封該小瓶且在80℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，使反應物在EtOAc與NH4Cl飽和水溶液之間分配。將其攪拌30分鐘。水相用EtOAc洗滌且合併之有機相用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑，隨後進行環形矽膠層析，用含5至30% EtOAc之己烷溶離，得到呈白色固體狀之4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.376g)。
MS(ESI)m/z 458.21(M+23)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.48(d,J=1.7Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),4.30(寬單峰，2H),3.21-3.12(m,1H),2.94-2.76(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.58-1.54(m,11H),1.51(s,9H)
(208B)：向4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(370mg，0.849mmol)於DCM(24mL)中之溶液中添加TFA(12mL)。2小時後，移除溶劑。殘餘物溶解於MeOH中且施加至 Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨之甲醇溶液溶離。移除溶劑，留下3-胺基-4-氯-5-(哌啶-4-基)苯甲腈(196mg)，其以原樣用於下一反應中。
MS(ESI)m/z 236.01
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.87(d,J=2.0Hz,1H),5.84(s,2H),3.08-2.91(m,3H),2.65-2.54(m,2H),1.63(d,J=12.8Hz,2H),1.47(qd,J=12.3,3.8Hz,2H)。
(208C)：向3-胺基-4-氯-5-(哌啶-4-基)苯甲腈(168mg，0.713mmol)於DCM(2ml)中之懸浮液中依序添加Et3N(0.099mL，0.713mmol)及二碳酸二第三丁酯(163mg，0.748mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，移除溶劑，留下呈白色固體狀之4-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(257mg)，以原樣使用。
MS(ESI)m/z 358.12
(208D)：將4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(142mg，0.357mmol)、4-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.298mmol)及Cs2CO3(194mg，0.596mmol)於DMF(3mL)中之混合物在70℃下加熱2小時。將其用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。含有2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈之粗混合物用於下一步驟。
實例208：將粗中間物溶解於DCE(1mL)中且添加苯甲醚(20.70μL)及TFA(0.5mL)。所得混合物在50℃下加熱3小時。移除溶劑，隨後進行製備型HPLC(Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含20mM乙酸銨之水；梯 度：經20分鐘40-80% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min.)。合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到呈固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-哌啶基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(164mg)。
MS(ESI)m/z 433.91
實例209
2-(2-氯-5-氰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2,f][1,2,4]三-7-甲腈
(209A)：將4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(142mg，0.357mmol)、4-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.298mmol)及Cs2CO3(194mg，0.596mmol)於DMF(3mL)中之混合物在70℃下加熱2小時。將其用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。移除溶劑後，將Boc保護之粗中間物溶解於DCE(1mL)中。添加TFA(0.5mL)且在室溫下攪拌反應1小時。移除溶劑且殘餘物溶解於MeOH中且施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨之甲醇溶液溶離。移除溶劑，留下呈固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(164mg)，其以原樣用於下一反應中。
MS(ESI)m/z 554.29(M+1)
實例209：在室溫下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(24.10mg，0.114mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(30.0mg，0.038mmol)、37%甲醛之水溶液(8.47μL，0.114mmol)及HOAc(16.27μL，0.190mmol)於DCE(379μL)中之經攪拌懸浮液中，保持30分鐘。緩慢添加NaHCO3飽和水溶液(氣體放出)且攪拌反應10分鐘。將其用DCM萃取。有機相經硫酸鈉乾燥且移除溶劑。粗中間物溶解於DCE(1mL)中且添加苯甲醚(20.70μL，0.190mmol)及TFA(0.5mL)。所得混合物在50℃下加熱3小時。移除溶劑，隨後進行製備型HPLC(Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘40-80% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min.)。合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到14.9mg 2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈。
MS(ESI)m/z 448.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.36(寬單峰，1H),8.90(寬單峰，1H),8.36-8.29(m,1H),8.22(s,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),3.01-2.87(m,4H),2.22(s,3H),2.00(td,J=10.8,4.1Hz,2H),1.81-1.67(m,4H),0.80(s,4H)。
以下所列化合物係藉由與實例209所用類似之合成程序製備。
*=HPLC條件
YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3PO4之10-90%甲醇水溶液，5分鐘，梯度，在220nm下監測
實例226
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸甲酯
在0℃下，向2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物208A)(30mg，0.054mmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中下依序逐滴添加三乙胺(0.015mL，0.108mmol)及氯甲酸甲酯(用CH2CL2稀釋，10V%)(0.046mL，0.060mmol)。反應在0℃下於1小時內完成。向反應混合物中依序添加苯甲醚(0.023mL，0.271mmol)及TFA(0.6ml)，且接著在50℃下加熱3小時。
移除溶劑。向殘餘物中添加2N NH3之MeOH溶液(8ml)且攪拌10分鐘。藉由過濾收集所得固體，用2N NH3之MeOH溶液(1ml×2)沖 洗，空氣乾燥，得到4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸甲酯(14.5mg)。
MS(ESI)m/z 492.28
1H NMR(500MHz，氯仿-d)d 8.96(d,J=1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.61(s,1H),7.20(d,J=1.8Hz,1H),6.86(寬單峰，1H),4.36(m.,2H),3.76(s,3H),3.27(tt,J=12.1,3.1Hz,1H),3.07(td,J=7.0,3.4Hz,1H),2.96-3.06(m,1H),1.91(d,J=13.1Hz,2H),1.72-1.54(m,3H),1.16-1.06(m,2H),0.87-0.77(m,2H)。
以下所列化合物係藉由與實例226所用類似之合成程序製備。
*=HPLC條件
CHROMOLITH®管柱4.6×50mm，經4分鐘用含0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4mL/min，在220nm下監測。
實例242
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(242A)：在室溫下，稱取碳酸銫(672mg，2.063mmol)、BINAP(64.2mg，0.103mmol)、1-(氧雜環丁烷-3-基)哌(176mg，1.238mmol)及Pd2(dba)3(94mg，0.103mmol)放入25mL圓底燒瓶中。添加(3-溴-2-氯-5-(二氟甲基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯於 甲苯中之溶液(4294μl，1.031mmol)且藉由在真空下抽空燒瓶接著用N2吹掃，使反應物脫氣3次。將反應混合物加熱至106℃保持16小時，接著冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc稀釋，音波處理，經由矽藻土過濾且濃縮。產物藉由管柱層析(40g SiO2，30至100% EtOAc-己烷梯度溶離)純化，得到312mg(2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z 538.4
(242B)：將苯甲醚(633μl，5.80mmol)添加至(2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(312mg，0.58mmol)於DCE(3mL)中之溶液中，隨後添加2.8mL TFA。在60℃下攪拌反應3小時。殘餘物在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間分配，且萃取至CH2Cl2(3×)中。該溶液經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至5g Strata SCX離子交換濾筒上，用MeOH洗滌。所需產物用7N NH3-CH3OH溶離。濃縮後，獲得163.4mg 2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯胺。
MS(ESI)m/z 318.1(M++H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 6.70-6.66(m,1H),6.64-6.60(m,1H),6.61-6.38(m,1H),4.72(五重峰，J=6.3Hz,4H),4.26(s,2H),3.64(五重峰，J=6.4Hz,1H),3.21-3.07(m,4H),2.69-2.47(m,4H)。
(242C)：將2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯胺(50mg，0.157mmol)、4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(94mg，0.236mmol)及碳酸銫(103mg，0.315mmol)於DMF(1574μl)中之混合物在40℃下攪拌72小時。反應混合物冷卻至室溫，用H2O稀釋且用EtOAc(3×)萃取。合併之有機物用10% LiCl溶液洗滌且濃縮。管柱層析(12g SiO2，0至100% EtOAc-己烷梯度溶離)，得到2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(76.7mg)。
MS(ESI)m/z 636.4(M++H)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.22(d,J=8.6Hz,2H),7.00-6.78(m,3H),4.73(五重峰，J=6.3Hz,4H),3.82(s,3H),3.65(五重峰，J=6.5Hz,1H),3.16(t,J=4.7Hz,4H),2.99(s,1H),2.92(s,1H),2.59(d,J=5.3Hz,4H),1.13-1.04(m,2H),0.89(d,J=4.8Hz,2H)
實例242：在室溫下，將2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(69mg，0.108mmol)溶解於DCE(1mL)中。依序添加苯甲醚(59.2μl，0.542mmol)及200μL TFA且在40℃下攪拌反應隔夜且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至1g/6mL Strata SCX離子交換管柱上，用CH3OH洗滌。所需產物用7N NH3-CH3OH溶離，在N2流下濃縮。管柱層析(12g SiO2，0至20% CH3OH-CH2Cl2梯度溶離)，隨後用ACN濕磨，得到2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(14.6mg)。
MS(ESI)m/z 516.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.27(d,J=4.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.20(s,1H),7.99-7.85(m,1H),7.13-7.07(m,1H),7.21-6.84(m,1H),4.63-4.55(m,2H),4.50(t,J=6.2Hz,2H),3.53(五重峰，J=6.4Hz,1H),3.13-2.98(m,5H),2.48(d,J=1.3Hz,4H),0.84-0.69(m,4H)。
以下所列化合物係藉由與實例242所用類似之合成程序製備。
YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3PO4之10-90%甲醇水溶液，5分鐘，梯度，在220nm下監測
實例281
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(膦醯氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
(281A)：向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例173D)(0.010g，0.016mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加吡啶(0.0063mL，0.078mmol)且冷卻至-20℃。將POCl3(0.003mL，0.031mmol)添加至上述反應物中且攪拌20分鐘，並在30分鐘內升溫至室溫，接著添加水(0.5mL)且再攪拌10分鐘。在 起始物質耗盡(根據LCMS)後，在30℃下濃縮反應混合物且殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化且凍乾溶離份，得到呈白色固體狀之((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1 f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(膦醯氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(0.007g)。
MS(ESI)m/z 723.6
實例281：向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(膦醯氧基)哌啶-4基)胺基甲酸甲酯(0.007g，0.009mmol)於DCE(1mL)中之溶液中依序添加苯甲醚(0.006mL，0.055mmol)及TFA(25%之DCE溶液)(1.1mL，3.57mmol)且在35℃下隔夜。起始物質耗盡(根據LCMS)後，濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於DCM(5mL)中，真空濃縮，再用5mL DCM重複該操作一次。所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化且將收集之溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(膦醯氧基)哌啶-4基)胺基甲酸甲酯(0.003g)。
MS(ESI)m/z 723.6
製備型HPLC：管柱：Xteera C18(250×19×10μ)；溶劑A=10mM乙酸銨pH-4.6；溶劑B=乙腈；時間(min)/%B：0/20、7/50、17/50、18/100；流速=16mL/min；波長=220nm及254nm；產物滯留時間=16.10min。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ ppm 8.64(s,1H),8.00(s,1H),7.22(s,1H),4.58(寬單峰，1H),4.29-4.19(m,1H),3.86(dd,J=11.67,2.64Hz,1H),3.66(s,3H),3.56-3.49(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.86-2.75(m,3H),2.68(s,1H),2.29(寬單峰，1H),1.74-1.67(m,1H),1.03-0.97(m,2H),0.84-0.79(m,2H)
實例282
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(膦醯氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
實例282係以與實例281類似之方式製備
製備型HPLC：管柱：Xteera C18(250×19×10μ)；溶劑A=10mM乙酸銨，用AcOH調整至pH-4.6；溶劑B=乙腈；時間(min)/%B：0/10、10/70、15/70、16/100；流速=16mL/min；波長=220nm及254nm；產物滯留時間=10.70min。
MS(ESI)m/z 601(M-1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.87(寬單峰，1H),8.20(s,1H),8.14(d,J=2.01Hz,1H),7.82(d,J=8.28Hz,1H),7.60(d,J=8.28Hz,1H),7.32(d,J=1.51Hz,1H),4.03-3.96(m,1H),3.51(s,3H),3.24-3.09(m,4H),3.01-2.94(m,1H),2.76-2.62(m,3H),2.34-2.30(s,1H),1.40-1.31(m,1H),0.80-0.7(m,4H)
實例283
2-((3-((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙 基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽
(283A)：將(3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，1.374mmol)溶解於DCM(8mL)中且添加碳酸氫鈉(346mg，4.12mmol)於水(1mL)中之溶液。反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加氯甲酸苯甲酯(0.235mL，1.649mmol)。在0℃下攪拌反應30分鐘，接著使其達到室溫且攪拌隔夜。反應混合物用DCM及水稀釋，且收集有機層。水層用DCM再萃取且合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析，用0-30% EtOAc/己烷溶離進行純化。合併溶離份且濃縮，得到呈無色玻璃狀之(3R,4S)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(450mg)。
MS(ESI)m/z 375(M+Na)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.39-7.28(m,5H),5.30(d,J=9.0Hz,1H),5.08(s,2H),4.80-4.47(m,1H),4.51-3.99(m,2H),3.88-3.63(m,1H),3.13-2.58(m,2H),1.70(dddd,J=9.8,6.3,4.0,3.2Hz,2H),1.44(s,9H)
(283B)：((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽係使用藉助於TFA之標準Boc脫保護程序，自(3R,4S)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯製備。
MS(ESI)m/z 253
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.42-7.28(m,5H),5.06(s,2H),5.01-4.84(m,1H),3.98-3.73(m,1H),3.56-3.43(m,1H),3.36(dd,J=13.4,0.7Hz,1H),3.24(dd,J=19.1,13.6Hz,2H),3.04(td,J=9.6,6.3Hz,1H),1.98-1.70(m,2H)
(283C)：(3-((3R,4S)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-氟哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯係使用標準Cbz保護方法，自((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸苯甲酯製備。
MS(ESI)m/z 503
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.33(d,J=1.8Hz,1H),7.44-7.30(m,5H),7.19(s,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),5.22-5.08(m,3H),4.94-4.70(m,1H),4.01-3.77(m,1H),3.74-3.57(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.08-2.90(m,1H),2.89-2.78(m,1H),2.13-1.99(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.55(s,9H)
(283D)：((3R,4S)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸苯甲酯係使用實例1D中所述之方法，自(3-((3R,4S)-4-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-氟哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯製備。
MS(ESI)m/z 403
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.55(d,J=7.5Hz,1H),7.41-7.29(m,5H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.70(d,J=2.0Hz,1H),5.81(s,2H),5.06(s,2H),4.90-4.67(m,1H),3.83-3.60(m,1H),3.54-3.39(m,J=11.2Hz,1H),3.13-2.90(m,1H),2.75(t,J=10.7Hz,1H),2.58-2.53(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.68(d,J=12.8Hz,1H)
實例283：將溶於DMF中之((3R,4S)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸苯甲酯(75mg，0.186mmol)、4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(96mg，0.242mmol，中間物2)及Cs2CO3(182mg，0.559mmol)在70℃下加熱3小時。反應混合物用水稀釋且白色固體析出。藉由真空過濾來收集固體，用水沖洗，且真空乾燥隔夜。將該物質溶解於DCE(2mL)中且依序添加苯甲醚(0.041mL，0.372mmol)及TFA(0.574mL，7.45mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。在50℃下加熱反應物1小時以使剩餘起始物質脫除保護基；對受Cbz保護之產物及脫除保護基之產物的混合物進行偵測。在真空中移除溶劑且將該物質溶解於MeOH中。將 溶液裝載至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附劑)上且用MeOH，接著7N NH3/MeOH沖洗以釋放產物。該物質藉由急驟管柱層析純化，用0-70% EtOAc/己烷溶離，接著換成20%(2N NH3/MeOH)/DCM以回收脫除Cbz保護基之產物。用1：1 DMF/MeOH清洗SCX管柱及矽膠管柱，得到另外的物質，其藉由製備型HPLC純化。濃縮溶離份且與甲苯共沸3次。將來自急驟管柱與製備型HPLC純化之物質合併且用MeOH濕磨，得到13mg產物。將該物質溶解於1ml 1：1 CH3CN/H2O中且添加1M HCl之水溶液(26μL，26μmol)。該物質在乾冰浴中冷凍並凍乾隔夜。分離出2-((3-((3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽(11.6mg)。
MS(ESI)m/z 467
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.34(d,J=5.5Hz,1H),8.88(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.90(寬單峰，2H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),5.09-4.82(m,1H),3.65(t,J=14.1Hz,1H),3.57-3.41(m,J=7.7Hz,1H),3.24-3.07(m,2H),2.97(tt,J=7.5,4.8Hz,1H),2.86(t,J=11.6Hz,1H),2.15-1.77(m,2H),0.85-0.74(m,4H)
實例284
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯鹽酸鹽
(284A)：將(3R,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.458mmol)溶解於DCM(5mL)中且添加Et3N(0.128mL，0.916 mmol)，隨後逐滴添加二碳酸二甲酯(92mg，0.687mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。在真空中移除溶劑且該物質藉由急驟管柱層析，用0-4% MeOH/DCM溶離來純化。獲得呈無色膠狀之(3R,4S)-3-氟-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(135mg)。
MS(ESI)m/z 299(M+Na)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 4.96(寬單峰，1H),4.82-4.57(m,1H),4.55-4.06(m,2H),3.90-3.72(m,1H),3.70(s,3H),3.11-2.62(m,2H),1.86-1.69(m,2H),1.47(s,9H)
(284B)：將(3R,4S)-3-氟-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(127mg，0.460mmol)溶解於DCM(5mL)中且添加TFA(0.708mL，9.19mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。在真空中移除溶劑且將該物質溶解於MeOH中。將溶液裝載至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附劑)上且管柱用MeOH，隨後7N NH3/MeOH沖洗，得到產物。在真空中移除溶劑，得到呈無色膠狀之((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(113.5mg)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。
MS(ESI)m/z 177(M+H)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.10(d,J=8.4Hz,1H),4.94-4.71(m,1H),4.00-3.80(m,1H),3.71(s,3H),3.59(t,J=12.4Hz,1H),3.40(d,J=12.8Hz,1H),3.17-2.98(m,1H),2.91(ddd,J=12.9,8.0,7.0Hz,1H),2.02-1.87(m,2H)
(284C)：將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(90mg，0.271mmol，中間物1)、((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(62.2mg，0.353mmol)、Pd2(dba)3(24.85mg，0.027mmol)、BINAP(16.90mg，0.027mmol)、Cs2CO3(265mg，0.814mmol)及甲苯(1mL)於2打蘭的小瓶中組合。將該小瓶抽空且回填氬氣，並在110℃下加熱反應物隔夜。反應物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。溶液經由矽藻土過濾， 用EtOAc沖洗，且真空濃縮濾液。該物質藉由急驟管柱層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到58mg中間物。將該物質溶解於1ml DCM中且添加TFA(0.418mL，5.43mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。在真空中移除溶劑且將該物質溶解於MeOH中。將該溶液裝載至SCX管柱(2g，苯磺酸吸附劑)上且用MeOH，接著7N NH3/MeOH溶液沖洗，得到產物。獲得呈橙色固體狀之((3R,4S)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(((3R,4S)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(29mg)。
MS(ESI)m/z 327(M+H)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.76(d,J=1.8Hz,1H),6.68(d,J=1.8Hz,1H),5.08(d,J=7.9Hz,1H),4.90-4.67(m,1H),4.35(寬單峰，2H),4.00-3.78(m,1H),3.77-3.60(m,4H),3.45-3.34(m,1H),3.07-2.88(m,1H),2.87-2.72(m,1H),2.16-1.99(m,1H),1.96-1.84(m,1H)
實例284：將溶於DMF(1mL)中之4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(30mg，0.075mmol，中間物2)、((3R,4S)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(29.0mg，0.089mmol)及Cs2CO3(73.6mg，0.226mmol)在80℃下加熱4小時。反應物用EtOAc稀釋且用水洗滌2次且用鹽水洗滌1次。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析，用0-50% EtOAc/己烷溶離來純化。獲得43mg中間物。將該物質溶解於DCE(2mL)中且添加苯甲醚(0.016mL，0.151mmol)，隨後添加TFA(0.116mL，1.506mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。在真空中移除溶劑且將該物質溶解於MeOH中。將該溶液裝載至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附劑)上且用MeOH，接著7N NH3/MeOH溶液沖洗以回收產物。產物藉由急驟管柱層析，用0-2.5% MeOH/DCM溶 離來純化。該物質藉由製備型HPLC再純化。合併溶離份且濃縮，接著將該物質溶解於EtOAc中，且用飽和NaHCO3洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到6.4mg產物。藉由將該物質懸浮於1ml 1：1 ACN/H2O中且添加1N HCl水溶液(12.2μL，12.2μmol)而將其轉化成鹽酸鹽。將該溶液在乾冰浴中冷凍並凍乾隔夜。獲得呈灰白色固體狀之((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-氟哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯鹽酸鹽(6.0mg)。
MS(ESI)m/z 525
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.32(寬單峰，1H),8.84(寬單峰，1H),8.19(寬單峰，1H),8.10(寬單峰，1H),7.43(寬單峰，1H),7.32(寬單峰，1H),4.99-4.63(m,1H),3.83-3.65(m,1H),3.64-3.37(m,5H),3.15-3.03(m,1H),3.01-2.78(m,2H),2.15-1.85(m,1H),1.70(寬單峰，1H),0.78(寬單峰，4H)
以下所列化合物係藉由與實例284所用類似之合成程序製備
*=HPLC條件
YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3PO4之10-90%甲醇水溶液，5分鐘，梯度，在220nm下監測
實例300
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(嗎啉-4-羰基)(N-嗎啉基))苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(300A)：向裝有溶於二氯甲烷(9.70ml)中之(+/-)-4-苯甲基嗎啉-2-甲酸鹽酸鹽(0.5g，1.940mmol)的圓底燒瓶中添加漢氏鹼(Hünig's base)(1.017ml，5.82mmol)、嗎啉(0.203ml，2.328mmol)及EDC(0.446g，2.328mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加DMAP(管尖(tip))、另外的嗎啉(1.164ml，2.328mmol)及漢氏鹼(1.017 ml，5.82mmol)且持續攪拌16小時。將反應混合物傾入含有1：1之飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷之分液漏斗中。水層用二氯甲烷(2×)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由在Isco系統上管柱層析(24g，0-20%(20% MeOH/CH2Cl2)/CH2Cl2)而純化。分離出呈油狀之(4-苯甲基嗎啉-2-基)((N-嗎啉基))甲酮(0.17g)。
MS(ESI)m/z 292.2
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.35-7.22(m,5H),4.22(dd,J=10.1,2.6Hz,1H),3.96-3.89(m,1H),3.75-3.43(m,11H),2.91(dt,J=12.0,2.1Hz,1H),2.72-2.66(m,1H),2.41(dd,J=11.9,10.1Hz,1H),2.26(td,J=11.5,3.4Hz,1H)
(300B)向裝有溶於DCE(1.952ml)中之(4-苯甲基嗎啉-2-基)((N-嗎啉基))甲酮(0.17g，0.585mmol)且冷卻至0℃的圓底燒瓶中逐滴添加氯甲酸1-氯乙酯(0.082ml，0.761mmol)。反應混合物在0℃下攪拌3小時且在室溫下攪拌16小時。真空濃縮反應混合物。添加甲醇(1.952ml)且反應混合物在60℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。粗殘餘物用乙醚濕磨，留下白色固體。分離出呈白色固體狀之嗎啉-2-基(N-嗎啉基)甲酮鹽酸鹽(118mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 4.72(dd,J=7.0,3.7Hz,1H),4.02-3.95(m,2H),3.78-3.57(m,6H),3.56-3.45(m,2H),3.39-3.33(m,2H),3.25(dt,J=13.0,3.9Hz,1H),3.19-3.08(m,1H)
(300C)：該化合物係使用實例1A之程序，以嗎啉-2-基((N-嗎啉基))甲酮鹽酸鹽(0.118g，0.499mmol)為起始物質製備。在矽膠上使用自動化ISCO系統進行急驟層析(24g管柱，用0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)後，分離出呈黃色玻璃狀之(2-氯-5-氰基-3-(2-(嗎啉-4-羰基)(N-嗎啉基))苯基)胺基甲酸第三丁酯(90.9mg)。
MS(ESI)m/z 451.3(M+H)
(300D)：向裝有(2-氯-5-氰基-3-(2-(嗎啉-4-羰基)(N-嗎啉基))苯基)胺基甲酸第三丁酯(91mg，0.202mmol)之圓底燒瓶中添加二氯甲烷(1076μl)及TFA(269μl)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。藉由真空濃縮移除過量的TFA。粗殘餘物使用Phenomenex Strata 1g SCX管柱形成游離鹼。該管柱用3管柱體積甲醇及3管柱體積3.5N氨/甲醇清洗。真空濃縮氨層，得到3-胺基-4-氯-5-(2-(嗎啉-4-羰基)(N-嗎啉基))苯甲腈(68mg，0.194mmol，96%)。
MS(ESI)m/z 351.1(M+H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.79(d,J=1.8Hz,1H),6.74(d,J=1.8Hz,1H),4.44-4.32(m,3H),4.09-4.02(m,1H),3.86(td,J=11.2,2.4Hz,1H),3.78-3.65(m,6H),3.59-3.50(m,2H),3.40(dt,J=12.2,2.3Hz,1H),3.16(dd,J=11.7,1.5Hz,1H),3.03(dd,J=12.2,10.0Hz,1H),2.92(td,J=11.6,3.1Hz,1H)
(300E)：將4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(38.6mg，0.097mmol)、3-胺基-4-氯-5-(2-(嗎啉-4-羰基)(N-嗎啉基))苯甲腈(34mg，0.097mmol)及Cs2CO3(63.2mg，0.194mmol)於DMF(692μl)中之混合物在50℃下加熱4小時。冷卻至室溫隔夜後，將反應混合物轉移至含有乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之分液漏斗中。水層用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機物用10%氯化鋰溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。物質以原樣用於後續操作。
MS(ESI)m/z 669.5(M+H)
實例300：向裝有溶於二氯甲烷(485μl)中之2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(嗎啉-4-羰基)(N-嗎啉基))苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(64.9mg，0.097mmol)的圓底燒瓶 中依序添加苯甲醚(21.19μl，0.194mmol)及TFA(224μl，2.91mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。再添加TFA(224μl，2.91mmol)。在室溫下攪拌隔夜。再添加TFA(224μl，2.91mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由真空濃縮移除過量的TFA。粗殘餘物溶解於甲醇中且使用Phenomenex Strata 1g SCX管柱形成游離鹼。管柱用3管柱體積甲醇及3管柱體積3.5N氨/甲醇清洗。真空濃縮氨層。粗物質藉由中性相製備型LC/MS層析來純化，得到(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(嗎啉-4-羰基)(N-嗎啉基))苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(13mg)。
MS(ESI)m/z 549.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.35(d,J=4.5Hz,1H),8.93(s,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J=1.5Hz,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),4.46(dd,J=9.9,2.5Hz,1H),4.05(s,2H),3.97(d,J=10.4Hz,1H),3.84-3.76(m,1H),3.66-3.50(m,6H),3.16(d,J=11.4Hz,1H),3.00-2.90(m,3H),0.82-0.73(m,4H)
實例301
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽
(301A)：將(+/-)2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并 [2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例171C)(60mg，0.104mmol)溶解於MeOH(1mL)及THF(1mL)中且添加原甲酸三甲酯(0.859mL，7.77mmol)、AcOH(0.024mL，0.414mmol)及氧雜環丁烷-3-酮(0.066mL，1.036mmol)。在室溫下攪拌反應2小時，接著添加NaCNBH3(65.1mg，1.036mmol)且在室溫下攪拌反應隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3，接著鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析，用0-3% MeOH/DCM溶離來純化。獲得呈白色泡沫狀之(+/-)-2-((3-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(30mg)。
MS(ESI)m/z 635
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.77(d,J=2.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.59(s,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.90-6.84(m,1H),4.87(dt,J=12.9,6.5Hz,2H),4.51-4.39(m,2H),4.21-4.05(m,2H),3.76-3.69(m,1H),3.45-3.36(m,1H),3.30-3.18(m,1H),3.09-3.01(m,1H),2.81-2.69(m,1H),2.59-2.39(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.15-1.05(m,2H),0.94(s,9H),0.86-0.74(m,2H),0.19(s,3H),0.14(s,3H)。
實例301：將(+/-)-2-((3-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(30mg，0.047mmol)溶解於THF(1mL)中且添加TBAF(0.057mL，0.057mmol)。在室溫下攪拌反應5小時。在真空中移除溶劑且該物質藉由急驟管柱層析，用0-10% MeOH/DCM溶離來純化。濃縮溶離份且該物質藉由製備型HPLC再純化，得到13.4mg產物。將該物質溶解於1ml 1：1 ACN/H2O中且添加1N HCl(0.026mL，0.026mmol)。該溶液在乾冰浴中冷凍並凍乾隔 夜。獲得呈白色固體狀之(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽(13.6mg)。
MS(ESI)m/z 521
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.33(d,J=4.4Hz,1H),8.87(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J=1.9Hz,1H),7.33(d,J=1.9Hz,1H),5.85(寬單峰，1H),4.76-4.68(m,3H),4.68-4.62(m,1H),4.56(寬單峰，1H),3.75(寬單峰，1H),3.50-3.38(m,2H),2.97(dddd,J=11.6,7.2,4.4,3.4Hz,2H),2.75(t,J=12.6Hz,1H),2.56(dd,J=11.4,10.0Hz,1H),1.97(d,J=15.5Hz,1H),1.67(寬單峰，1H),0.81-0.76(m,4H)。
實例302
2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4S)-3-甲氧基-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽
以與實例301類似之方式製備
MS(ESI)m/z 521
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.27(d,J=1.7Hz,1H),8.73(寬單峰，1H),8.18(s,1H),7.77(d,J=1.9Hz,1H),7.00(d,J=1.9Hz,1H),4.72-4.58(m,2H),4.35(q,J=6.2Hz,2H),4.03-3.91(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.38(dd,J=11.1,1.9Hz,1H),3.35-3.31(m,2H),3.30(s,4H),3.04-2.96(m,1H),2.45(寬單峰，1H),0.78(d,J=5.3Hz,4H)。
實例303
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(3,3-二甲基六氫噠并[2,1-c][1,4]噁-8(1H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽
(303A)：向裝有溶於DMF(2.167ml)中之(S)-3-(羥基甲基)哌-1-甲酸第三丁酯(0.5g，2.312mmol)的圓底燒瓶中添加碳酸氫鈉(0.388g，4.62mmol)。反應混合物在70℃下加熱，此時用加料漏斗經30分鐘逐滴添加3-溴-2-甲基丙烷(0.350ml，3.47mmol)於DMF(0.722ml)中之溶液。在室溫下攪拌16小時後，將反應混合物轉移至含有水及乙醚之分液漏斗中。水層用乙醚(2×)萃取。合併之有機物用10%氯化鋰溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。物質以粗品用於後續化學反應中。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.91(d,J=12.8Hz,1H),3.78(dd,J=11.3,5.4Hz,1H),3.69-3.55(m,2H),3.51(dd,J=11.4,3.3Hz,1H),3.37(d,J=13.4Hz,2H),3.23-3.11(m,1H),2.81(d,J=13.2Hz,2H),2.48(寬單峰，2H),2.21(ddd,J=12.2,8.6,3.4Hz,1H),1.75(s,3H),1.47(s,9H)
(303B)：向裝有溶於乙腈(3.70ml)中之(S)-3-(羥基甲基)-4-(2-甲基烯丙基)哌-1-甲酸第三丁酯(0.1g，0.370mmol)的圓底燒瓶中添加N-碘代琥珀醯亞胺(0.125g，0.555mmol)及碳酸鉀(0.077g，0.555mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用20%硫代硫酸鈉溶液淬滅且攪拌30分鐘。將混合物轉移至分液漏斗中且用乙酸乙 酯(3×)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。分離出呈黃色油狀之(9aS)-3-(碘甲基)-3-甲基六氫噠并[2,1-c][1,4]噁-8(1H)-甲酸第三丁酯(0.156g)。物質以粗品用於後續化學反應中。
(303C)：將(9aS)-3-(碘甲基)-3-甲基六氫噠并[2,1-c][1,4]噁-8(1H)-甲酸第三丁酯(108mg，0.273mmol)溶解於DCM(3mL)中且添加TFA(0.42mL，5.45mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。在真空中移除溶劑且將該物質溶解於MeOH中。將該溶液裝載至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附劑)上且用MeOH，接著7N NH3/MeOH溶液沖洗以釋放產物。在真空中移除溶劑，得到呈橙色油狀之(9aS)-3-(碘甲基)-3-甲基八氫噠并[2,1-c][1,4]噁(79mg)。
MS(ESI)m/z 297
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 4.01(d,J=10.8Hz,1H),3.56-3.51(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.38-3.32(m,1H),2.99-2.83(m,3H),2.83-2.61(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.30(d,J=11.9Hz,1H),2.20(tdd,J=8.5,5.6,3.7Hz,1H),2.14-2.04(m,1H),1.23(s,3H)
(303D)：將(9aS)-3-(碘甲基)-3-甲基八氫噠并[2,1-c][1,4]噁(53mg，0.179mmol)溶解於MeOH(5ml)中且添加Et3N(0.037mL，0.268mmol)。燒瓶用Ar吹掃，且添加Pd/C(19.05mg，0.018mmol)。連接裝有H2之氣球且抽空該燒瓶並填充H2 3次。攪拌反應過週末。反應混合物經由矽藻土過濾，用MeOH沖洗。在真空中移除溶劑，得到呈黃色固體狀之(S)-3,3-二甲基八氫噠并[2,1-c][1,4]噁(20mg)。粗物質用於下一步驟。
MS(ESI)m/z 171
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.10-4.90(m,1H),3.58-3.41(m,2H),3.31-3.15(m,1H),3.14-2.94(m,2H),2.77-2.69(m,1H),2.55 (dd,J=12.1,10.8Hz,1H),2.49-2.29(m,3H),2.14(d,J=11.4Hz,1H),1.34(s,3H),1.17(s,3H)
(303E)：(S)-(2-氯-5-氰基-3-(3,3-二甲基六氫噠并[2,1-c][1,4]噁-8(1H)-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯係使用實例1G中所述之方法，自(S)-3,3-二甲基八氫噠并[2,1-c][1,4]噁製備。
MS(ESI)m/z 421
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.33-8.24(m,1H),7.18(s,1H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),3.91(寬單峰，1H),3.60-3.46(m,2H),3.29-3.17(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.59-2.44(m,2H),2.44-2.30(m,1H),2.15(d,J=11.2Hz,1H),1.58-1.49(m,9H),1.37(s,3H),1.19(s,3H)
(303F)：將(S)-(2-氯-5-氰基-3-(3,3-二甲基六氫噠并[2,1-c][1,4]噁-8(1H)-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(87mg，0.207mmol)溶解於DCM(2mL)中且冷卻至0℃。添加2,6-二甲基吡啶(0.072mL，0.620mmol)，隨後逐滴添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯(0.112mL，0.620mmol)。在0℃下攪拌反應30分鐘，接著升溫至室溫且攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑且該物質藉由急驟管柱層析，用0-2%(2N NH3/MeOH)/DCM溶離來純化。獲得呈黃色玻璃狀之(S)-3-胺基-4-氯-5-(3,3-二甲基六氫噠并[2,1-c][1,4]噁-8(1H)-基)苯甲腈(22mg)。
MS(ESI)m/z 321(M+H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.74(d,J=2.0Hz,1H),6.66(d,J=1.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.60-3.44(m,2H),3.30-3.21(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.80-2.68(m,1H),2.57-2.34(m,4H),2.15(d,J=11.2Hz,1H),1.37(s,3H),1.19(s,3H)
(303G)：(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(3,3-二甲基六氫噠并[2,1-c][1,4]噁-8(1H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪 唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈係使用實例1中所述之方法，自(S)-3-胺基-4-氯-5-(3,3-二甲基六氫噠并[2,1-c][1,4]噁-8(1H)-基)苯甲腈製備。
MS(ESI)m/z 639
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.78(寬單峰，1H),7.93(s,1H),7.58-7.47(m,1H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),6.88-6.81(m,2H),5.70(s,2H),3.78(s,3H),3.64-3.44(m,2H),3.32-3.20(m,1H),3.14-3.03(m,1H),3.03-2.86(m,2H),2.85-2.72(m,1H),2.59-2.47(m,3H),2.47-2.34(m,1H),2.18(d,J=11.2Hz,1H),1.39(s,3H),1.21(s,3H),1.18-1.09(m,2H),0.98-0.85(m,2H)
實例303：(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(3,3-二甲基六氫噠并[2,1-c][1,4]噁-8(1H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽係使用實例1中所述之方法，自(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(3,3-二甲基六氫噠并[2,1-c][1,4]噁-8(1H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈製備。
MS(ESI)m/z 519
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.41-9.19(m,1H),8.84(寬單峰，1H),8.19(s,1H),8.09(d,J=1.8Hz,1H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),3.53-3.36(m,2H),3.27(d,J=1.8Hz,1H),3.10(d,J=10.8Hz,1H),3.03-2.93(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.75(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),2.64-2.53(m,2H),2.37-2.25(m,1H),2.26-2.12(m,1H),1.99(d,J=11.0Hz,1H),1.29(s,3H),1.10(s,3H),0.78(d,J=5.7Hz,4H)
實例304
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-4-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽
使用與實例303類似之程序製備
MS(ESI)m/z 533
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.83-9.65(m,1H),9.41-9.28(m,1H),8.88(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J=1.8Hz,1H),7.38(d,J=0.9Hz,1H),4.01(d,J=11.9Hz,2H),3.80(t,J=12.0Hz,2H),3.44(d,J=11.4Hz,4H),3.21-3.06(m,J=11.9Hz,2H),3.03-2.82(m,J=16.1,16.1Hz,3H),2.15-1.86(m,4H),1.41(s,3H),0.78(d,J=6.2Hz,4H)
實例305
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽
以與實例171類似之方式，自(+/-)-(3R,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備。
MS(ESI)m/z 466
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.28(d,J=4.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.19(s,1H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),5.26 (d,J=3.7Hz,1H),4.18(t,J=4.0Hz,1H),3.82-3.65(m,3H),3.30(s,3H),3.28-3.22(m,J=9.2Hz,1H),3.13(dd,J=10.6,2.2Hz,1H),2.99(五重峰，J=5.6Hz,1H),0.78(d,J=5.3Hz,4H)
實例306
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(306A)：將7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯(根據公開的文獻程序製備：Fink,Brian等人，WO 2005/066176，700mg，3.00mmol)、嗎啉(0.581mL，6.00mmol)及過氯酸鋰(639mg，6.00mmol)於乙腈(10mL)中之混合物在80℃下加熱4小時。蒸發溶劑且將粗中間物溶解於二氯甲烷(10mL)中，添加咪唑(654mg，9.60mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(1357mg，9.00mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物用二氯甲烷稀釋且用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(220g gold管柱，用5-30%乙酸乙酯/己烷溶離)進行純化，得到呈無色油狀之(+/-)-(3R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(N-嗎啉基).哌啶-1-甲酸苯甲酯(異構體A，0.39g)及呈無色油狀之(+/-)-(3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(N-嗎啉基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(異構體B，0.43g)。該等結構係藉由NMR研究(1H-1D、13C-1D、COSY、NOESY、dept-1H-13C-HSQC、1H-13C-HMBC)確定。
異構體A(+/-)-(3R,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(N-嗎啉基)哌啶-1-甲酸苯甲酯：MS(ESI)m/z 435.5
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.42-7.30(m,5H),5.25-5.03(m,2H),3.99(td,J=5.5,3.1Hz,1H),3.77-3.44(m,8H),2.77-2.44(m,4H),2.22-2.06(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.44(寬單峰，1H),0.92(s,9H),0.10(s,3H),0.09(s,3H)。
異構體B(+/-)-(3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(N-嗎啉基)哌啶-1-甲酸苯甲酯：MS(ESI)m/z 435.5
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.41-7.31(m,5H),5.23-5.06(m,2H),4.20-3.86(m,2H),3.77-3.57(m,5H),2.98(寬單峰，2H),2.68-2.54(m,4H),2.34(ddd,J=10.3,7.9,3.9Hz,1H),1.85(寬單峰，1H),1.56-1.43(m,1H),0.91(s,9H),0.12(寬單峰，6H)。
(306B)：在30psi下將(+/-)-(3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(N-嗎啉基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(異構體A，0.43g，0.989mmol)及Pd/C(0.063g，0.030mmol)於甲醇(20mL)中之混合物氫化隔夜。反應混合物經由矽藻土墊過濾且真空濃縮濾液。獲得呈無色油狀之(+/-)-4-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)嗎啉(278mg)。粗品不經純化即使用。
MS(ESI)m/z 301.3
(306C)：將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(116mg，0.349mmol)、(+/-)-4-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)嗎啉(100mg，0.333mmol)、Pd2dba3(9.14mg，9.98μmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(18.65mg，0.030mmol)及碳酸銫(217mg，0.666mmol)於二噁烷(2mL)中之混合物抽空且填充氮氣三次， 並在110℃下加熱隔夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋且經由矽藻土過濾，濃縮濾液且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用5-25%乙酸乙酯/己烷溶離)進行純化。獲得呈白色固體狀之(+/-)-(3-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(138mg)。
MS(ESI)m/z 551.3
(306D)：在室溫下，將(+/-)-(3-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(138mg，0.250mmol)用TFA(25%之1,2-二氯乙烷溶液，3mL，9.73mmol)處理1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用冷飽和碳酸氫鈉/1N氫氧化鈉水溶液(pH 10)洗滌。分離各層且水層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用5-40%乙酸乙酯/己烷溶離)進行純化。獲得呈黃褐色固體狀之(+/-)-3-胺基-5-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(106mg)。
MS(ESI)m/z 451.3
實例306：標題化合物係使用與用於製備實例171類似的方法，自(+/-)-3-胺基-5-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈製備。
MS(ESI)m/z 535.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.33(d,J=4.4Hz,1H),8.81(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J=1.9Hz,1H),7.30(d,J=1.7Hz,1H),4.57(d,J=3.9Hz,1H),3.72(tt,J=9.3,4.6Hz,1H),3.60(t,J=4.4Hz,4H),3.47-3.38(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.75-2.57(m,5H),2.40-2.28(m,1H),1.80(dd,J=12.8,3.3Hz,1H),1.62(qd,J=12.3,4.0Hz,1H), 0.79(d,J=5.3Hz,4H)。
實例307
2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(4-嗎啉基)-1-吡咯啶基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
以與實例306類似之方式製備。
MS(ESI)m/z 521.2(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.30(d,J=4.2Hz,1H),8.77(寬單峰，1H),8.20(s,1H),7.90(寬單峰，1H),7.16(寬單峰，1H),5.21(寬單峰，1H),4.24(寬單峰，1H),3.61(寬單峰，4H),3.54-3.45(m,2H),3.42(寬單峰，1H),3.04-2.96(m,1H),2.77(寬單峰，1H),2.65(寬單峰，2H),1.25(s,1H),0.79(d,J=5.5Hz,4H)。
實例308
(R)-2-((2-氯-5-氰基-3-(六氫噠并[2,1-c][1,4]噁-8(1H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(308A)：(R)-3-胺基-4-氯-5-(六氫噠并[2,1-c][1,4]噁-8(1H)-基)苯甲腈係使用與用於製備實例171C及171D類似的方法，以(R)-八氫噠并[2,1-c][1,4]噁為起始物質製備。
MS(ESI)m/z 293.0(M+H)。
實例308：標題化合物係使用與用於製備實例171類似的方法，自(R)-3-胺基-4-氯-5-(六氫噠并[2,1-c][1,4]噁-8(1H)-基)苯甲腈製備。
MS(ESI)m/z 491.2
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.80(d,J=1.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.61(s,1H),7.01(d,J=1.7Hz,1H),6.85(d,J=1.7Hz,1H),3.92(dd,J=11.2,2.9Hz,1H),3.80-3.72(m,2H),3.38-3.28(m,2H),3.14-3.09(m,1H),3.07(td,J=7.1,3.3Hz,1H),3.01(td,J=11.4,2.6Hz,1H),2.90(dt,J=11.1,2.4Hz,1H),2.75(d,J=11.4Hz,1H),2.67-2.56(m,2H),2.56-2.49(m,2H),1.15-1.09(m,2H),0.85-0.81(m,2H)。
實例309
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(六氫噠并[2,1-c][1,4]噁-8(1H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例308類似的方法，自(S)-八氫噠并[2,1-c][1,4]噁製備。
MS(ESI)m/z 491.2
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.79(d,J=1.8Hz,1H),7.90-7.83(m,1H),7.59(s,1H),6.99(d,J=1.8Hz,1H),6.86(寬單峰，1H),3.90(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),3.79-3.69(m,2H),3.38-3.26(m,2H),3.13-3.04(m,2H),2.99(td,J=11.3,2.4Hz,1H),2.92-2.84(m,1H),2.73(d, J=11.7Hz,1H),2.66-2.46(m,3H),1.14-1.06(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。
實例310
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-2-側氧基六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈二鹽酸鹽
(310A)：在0℃下，將溶於二氯甲烷(0.5mL)中之2-氯乙醯基氯(7.56mg，0.067mmol)添加至(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例171D)(39mg，0.056mmol)及三乙胺(0.016mL，0.112mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物中且反應混合物攪拌1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(12g管柱，用5-40%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)進行純化，得到呈白色固體狀之(+/-)-N-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)-2-氯乙醯胺(43mg)。
MS(ESI)m/z 775.2(M+H)。
(310B)：向溶於THF(1mL)中之(+/-)-N-((3R,4R)-3-((第三丁基二 甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)-2-氯乙醯胺(43mg，0.055mmol)中添加TBAF(1M之THF溶液，0.112mL，0.112mmol)且反應溶液在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用0.5-4%甲醇/二氯甲烷溶離)進行純化，得到呈白色固體狀之(+/-)-2-氯-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)乙醯胺(22mg)。
MS(ESI)m/z 661.1(M+H)。
(310C)：將氫化鈉(60%於礦物油中，8.0mg，0.200mmol)添加至(+/-)-2-2-氯-N-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)乙醯胺(22mg，0.033mmol)於THF(2mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌2小時。用水淬滅反應且用二氯甲烷(三次)萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(12g管柱，用20-100%乙酸乙酯/己烷溶離)進行純化。獲得呈白色固體狀之(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-2-側氧基六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(15mg)。
實例310：將TFA(25%之1,2-二氯乙烷溶液，2mL，6.49mmol)添加至溶於1,2-二氯乙烷(1mL)中之(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-2-側氧基六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(15mg，0.024mmol)及苯甲醚(10.48μl，0.096mmol)中且反應混合物在40℃下攪拌5小時。蒸發溶劑且殘餘物再溶解於二氯甲烷中且再次濃縮。在真空下乾燥隔夜後，粗產物用己烷(3×1mL)及二氯甲烷/ 己烷(1/2混合物，3×1mL)洗滌。所得TFA鹽轉化成HCl鹽。
MS(ESI)m/z 505.1(M+H)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4/氯仿-d混合物)δ 8.76(d,J=1.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.07(d,J=1.7Hz,1H),4.34-4.24(m,2H),3.65(td,J=9.4,4.2Hz,1H),3.55(ddd,J=10.9,4.2,1.8Hz,1H),3.42-3.35(m,2H),3.05(tt,J=7.3,3.8Hz,1H),2.84(td,J=12.0,2.1Hz,1H),2.76(t,J=10.4Hz,1H),2.09-2.01(m,1H),1.82(qd,J=12.2,4.2Hz,1H),1.07-1.00(m,2H),0.83-0.76(m,2H)。
實例311
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)-1-哌基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(311A)：將3-((苯基磺醯基)亞甲基)氧雜環丁烷(450mg，1.284mmol)於甲醇(10mL)中之澄清溶液用1-二苯甲基哌(389mg，1.541mmol)處理且在50℃下攪拌隔夜，再添加3-((苯基磺醯基)亞甲基)氧雜環丁烷(100mg)，在50℃下攪拌隔夜且濃縮。粗品藉由ISCO(40g)純化，用乙酸乙酯：己烷=0-50%溶離，濃縮所需溶離份，得到呈白色固體狀之1-二苯甲基-4-(3-((苯基磺醯基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)哌(670mg)。
MS(ESI)m/z 463.5
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.99-7.94(m,2H),7.72-7.60(m,1H),7.59-7.52(m,2H),7.39(d,J=7.3Hz,4H),7.33-7.26(m, 4H),7.22(d,J=7.3Hz,2H),4.77(d,J=6.8Hz,2H),4.65(d,J=7.0Hz,2H),4.22(s,1H),3.67(s,2H),2.58(t,J=4.6Hz,4H),2.29(寬單峰，4H)。
(311B)：向1-二苯甲基-4-(3-((苯基磺醯基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)哌(2.49g，5.38mmol)於MeOH(50mL)、THF(10mL)中之懸浮液中添加用1.0N HCl預處理且用MeOH沖洗之鎂(0.654g，26.9mmol)，在室溫下攪拌隔夜。添加Et2O且隨後添加Na2SO4.10H2O，在室溫下攪拌1小時，過濾且濃縮濾液。粗品藉由40g ISCO二氧化矽管柱純化，用EA：HX=0-100%溶離，濃縮所需溶離份，得到呈白色固體狀之1-二苯甲基-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌(1.08g)。
MS(ESI)m/z 323.3
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.46-7.38(m,4H),7.31-7.24(m,4H),7.22-7.15(m,2H),4.57(d,J=5.5Hz,2H),4.26(s,1H),4.21(d,J=5.7Hz,2H),2.57-2.28(m,8H),1.40(s,3H)
(311C)：在裝有1-二苯甲基-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌(0.24g，0.744mmol)及MeOH(10mL)之帕爾振盪瓶(parr shaked bottle)中添加Pd(OH)2(0.045g，0.320mmol)，用N2吹掃且在H2(50psi)下振盪隔夜。藉由經矽藻土墊過濾來移除催化劑，濃縮濾液，得到153mg的1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌與二苯基甲烷(比率1：1)之混合物，直接用於下一步驟。
MS(ESI)m/z 211.1
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.35-7.26(m,4H),7.23-7.15(m,6H),4.59(d,J=5.3Hz,2H),4.22(d,J=5.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.00-2.86(m,4H),2.43-2.27(m,4H),1.45-1.34(m,3H)
實例311：標題化合物係使用與用於製備實例1類似的方法，自實例311C製備。
MS(ESI)m/z 505.7
實例312
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(氟甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(312A)：將(+/-)3-(羥基甲基)哌-1-甲酸第三丁酯(3.07g，14.19mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(1.820mL，28.4mmol)、AcOH(1.625mL，28.4mmol)及4Å分子篩溶解於DCM(16mL)及MeOH(16.00mL)中，且在室溫下攪拌反應隔夜。添加氰基硼氫化鈉(4.46g，71.0mmol)且在室溫下攪拌反應2小時。反應混合物經由矽藻土過濾，用MeOH沖洗。在真空中移除溶劑且該物質用2M K3PO4溶液淬滅，接著用EtOAc萃取2次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-8% MeOH/DCM)來純化。獲得呈無色油狀之(+/-)3-(羥基甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-甲酸第三丁酯(2.40g)。
MS(ESI)m/z 273(M+H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.71-4.62(m,4H),4.03(五重峰，J=6.8Hz,1H),3.57-3.31(m,6H),2.73(td,J=10.2,3.6Hz,1H),2.53(寬單峰，1H),2.37-2.26(m,1H),1.65(d,J=0.4Hz,1H),1.47(s,9H)
(312B)：(+/-)3-(羥基甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-甲酸第三丁酯(1g，3.67mmol)溶解於DMF(2mL)中且添加咪唑(0.500g，7.34mmol)及TBS-Cl(0.609g，4.04mmol)。在室溫下攪拌反應過週末。 再添加0.2當量TBS-Cl及0.5當量咪唑，且反應混合物在40℃下加熱過夜，接著在45℃下加熱24小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌4次。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-60% EtOAc/己烷)來純化。獲得呈無色油狀之(+/-)3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-甲酸第三丁酯(665mg)。
MS(ESI)m/z 387(M+H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.85-4.51(m,4H),3.95(五重峰，J=6.8Hz,1H),3.65-3.37(m,5H),3.31(dd,J=13.1,6.5Hz,1H),2.75-2.53(m,1H),2.52-2.36(m,1H),2.34-2.17(m,1H),1.46(s,9H),0.96-0.85(m,9H),0.05(s,6H)
(312C)：將3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-甲酸第三丁酯(714mg，1.847mmol)溶解於DCM(8mL)中且添加TFA(2.85mL，36.9mmol)。在室溫下攪拌反應30分鐘。在真空中移除溶劑且將該物質溶解於MeOH中。將該溶液裝載至SCX管柱(3×5g，苯磺酸吸附劑)上且管柱用MeOH，接著7N NH3/MeOH清洗以釋放產物。獲得呈黃色油狀之(+/-)2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌(517mg)。
MS(ESI)m/z 287(M+H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.68-4.20(m,4H),3.80(五重峰，J=6.9Hz,1H),3.57-3.38(m,2H),3.29(寬單峰，2H),2.81(dd,J=11.9,3.3Hz,1H),2.77-2.65(m,2H),2.58(dd,J=12.1,6.6Hz,1H),2.28(dtd,J=6.4,5.9,3.2Hz,1H),2.15-2.03(m,1H),0.90-0.82(m,9H),0.03(s,6H)
(312D)：將(+/-)(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(545mg，1.644mmol)、2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-(氧雜環 丁烷-3-基)哌(518mg，1.808mmol)、Pd2(dba)3(151mg，0.164mmol)、BINAP(102mg，0.164mmol)、Cs2CO3(1071mg，3.29mmol)及甲苯(16mL)組合於2打蘭的小瓶中。將該小瓶抽空且回填Ar 3次，並在105℃下加熱反應18小時。反應物冷卻至室溫且用MeOH稀釋。溶液經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。粗物質藉由急驟管柱層析(0-50% EtOAc/己烷)來純化。獲得呈橙色玻璃狀之(+/-)(3-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲第三丁酯(551mg)。
MS(ESI)m/z 537(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.32(d,J=2.0Hz,1H),7.18(s,1H),6.98(d,J=1.8Hz,1H),4.80-4.55(m,4H),4.05(五重峰，J=6.9Hz,1H),3.79-3.56(m,2H),3.21-3.14(m,1H),3.13-2.97(m,2H),2.97-2.83(m,2H),2.73(qd,J=6.0,3.1Hz,1H),2.65-2.47(m,1H),1.55(s,9H),0.88(s,9H),0.03(d,J=6.8Hz,6H)
(312E)：將(+/-)(3-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(551mg，1.026mmol)溶解於THF(5mL)中且逐滴添加TBAF(1.539mL，1.539mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水，接著鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-100% 20%(2N NH3/MeOH)/DCM)來純化。獲得呈橙色玻璃狀之(+/-)(2-氯-5-氰基-3-(3-(羥基甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(416mg)。
MS(ESI)m/z 423(M+H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.35(d,J=2.0Hz,1H),7.17(s,1H),7.01(d,J=1.8Hz,1H),4.83-4.59(m,4H),4.15(五重峰，J=6.9Hz,1H),3.88-3.75(m,1H),3.69(dt,J=11.2,5.5Hz,1H),3.31-2.89(m, 5H),2.78-2.66(m,1H),2.66-2.52(m,1H),2.32(t,J=5.1Hz,1H),1.55(s,9H)
(312F)：將(+/-)(2-氯-5-氰基-3-(3-(羥基甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(660mg，1.561mmol)溶解於DCM(10mL)中且冷卻至-40℃。逐滴添加脫氧加氟物(0.432mL，2.341mmol)，且在-40℃下攪拌反應30分鐘，接著經30分鐘升溫至室溫。在室溫下持續攪拌反應1小時。反應混合物用DCM稀釋且用2M K3PO4溶液，接著鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。混合物藉由急驟管柱層析(0-20% EtOAc/DCM)來純化，得到兩個峰。
峰1-鑑別為呈黃色膠狀之(+/-)(2-氯-5-氰基-3-(6-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(107mg，0.252mmol，16.14%產率)。
MS(ESI)m/z 425(M+H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.31(d,J=2.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.09(d,J=1.8Hz,1H),5.06-4.82(m,1H),4.77-4.67(m,2H),4.58(t,J=6.1Hz,2H),3.86(五重峰，J=6.4Hz,1H),3.51(d,J=6.4Hz,1H),3.43-3.38(m,1H),3.32-3.14(m,2H),3.06-2.91(m,2H),2.74(ddd,J=11.7,6.4,3.6Hz,1H),2.60(ddd,J=12.4,8.3,3.5Hz,1H),1.55(s,9H)
峰2鑑別為呈白色泡沫狀之(+/-)(2-氯-5-氰基-3-(3-(氟甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(315mg，0.741mmol，47.5%產率)。
MS(ESI)m/z 425(M+H)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.35(d,J=1.9Hz,1H),7.17(s,1H),6.99(d,J=1.7Hz,1H),4.83-4.65(m,4H),4.64-4.39(m,1H),4.13-4.02(m,1H),3.53-3.38(m,1H),3.15-2.99(m,5H),2.96(ddt, J=11.4,5.5,2.8Hz,1H),2.68(ddt,J=8.7,5.6,3.0Hz,1H),1.55(s,9H)
(312G)：將(+/-)(2-氯-5-氰基-3-(3-(氟甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(峰2)(315mg，0.741mmol)溶解於DCM(4mL)中且添加TFA(1.142mL，14.83mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。在真空中移除溶劑且將該物質溶解於MeOH中且裝載至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附劑)上。該管柱用MeOH，接著7N NH3/MeOH沖洗以釋放產物。在真空中移除溶劑，得到呈黃色泡沫狀之(+/-)3-胺基-4-氯-5-(3-(氟甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯甲腈(234mg)。
MS(ESI)m/z 325(M+H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.78(d,J=2.0Hz,1H),6.70(d,J=2.0Hz,1H),4.90-4.65(m,4H),4.63-4.44(m,1H),4.32(寬單峰，2H),4.16-4.05(m,1H),3.76-3.23(m,1H),3.16-3.00(m,5H),2.99-2.89(m,1H),2.72-2.60(m,1H)
(312H)：(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(氟甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈係根據實例1G中所述之方法製備。
MS(ESI)m/z 643(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.82(寬單峰，1H),7.94(s,1H),7.52(寬單峰，1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=1.8Hz,1H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),5.70(寬單峰，2H),4.88-4.64(m,J=0.4Hz,4H),4.63-4.39(m,J=9.5,5.1Hz,1H),4.18-4.05(m,1H),3.79(s,3H),3.22-2.83(m,8H),2.69(s,1H),1.14(s,2H),1.00-0.84(m,2H)
實例312：將(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(氟甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(131mg，0.204mmol)溶解於DCE(2mL)中 且依序添加苯甲醚(0.067mL，0.611mmol)及TFA(0.314mL，4.07mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。再添加40當量TFA且攪拌反應2小時，接著再添加60當量TFA，隨後攪拌1小時。在真空中移除溶劑且將該物質溶解於MeOH中。將該物質裝載至SCX管柱(5g，苯磺酸)上且該管柱用MeOH，接著1：1之DCM/7N NH3之MeOH溶液清洗，得到產物。在真空中移除溶劑且將該物質溶解於DMF中。固體沈澱析出，藉由真空過濾進行收集且用MeOH沖洗。將固體懸浮於1ml之1：1 CH3CN/H2O中並凍乾隔夜。獲得呈米黃色固體狀之(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(氟甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈。
MS(ESI)m/z 523(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.32(寬單峰，1H),8.84(寬單峰，1H),8.19(s,1H),8.13(d,J=0.8Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),4.80-4.37(m,5H),4.05-3.91(m,1H),3.13-3.01(m,4H),3.01-2.78(m,4H),2.55(s,1H),0.78(d,J=5.5Hz,4H)
實例313
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(6-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(313A)：將(+/-)(2-氯-5-氰基-3-(6-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(107mg，0.252mmol，實例312F，峰1)溶解於DCM(1.5mL)中且添加TFA(0.388mL，5.04 mmol)。在室溫下攪拌反應30分鐘。在真空中移除溶劑且該物質溶解於MeOH中。將該溶液裝載至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附劑)上且用MeOH，接著7N NH3/MeOH清洗，得到產物。該物質藉由急驟管柱層析(0-25% EtOAc/DCM)來純化。獲得呈黃色玻璃狀之3-胺基-4-氯-5-(6-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲腈(67mg)。
MS(ESI)m/z 325(M+H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.77(d,J=2.0Hz,1H),6.73(d,J=2.0Hz,1H),5.09-4.81(m,1H),4.74-4.66(m,2H),4.57(t,J=6.1Hz,2H),4.37(寬單峰，2H),3.84(五重峰，J=6.3Hz,1H),3.64-3.52(m,1H),3.46-3.34(m,1H),3.31-3.15(m,2H),3.03-2.91(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.58(ddd,J=12.4,8.3,3.7Hz,1H)
(313B)：(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(6-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈係使用實例312H中所述之方法製備。
MS(ESI)m/z 643(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.77(寬單峰，1H),7.93(s,1H),7.51(d,J=1.1Hz,1H),7.18(d,J=8.6Hz,2H),7.06(d,J=1.8Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),5.69(寬單峰，2H),5.09-4.83(m,1H),4.79-4.64(m,2H),4.58(t,J=6.1Hz,2H),3.86(dt,J=12.5,6.3Hz,1H),3.78(s,3H),3.67-3.38(m,3H),3.35-3.16(m,2H),3.06-2.91(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.61(ddd,J=12.2,8.0,3.5Hz,1H),1.23-1.05(m,2H),0.95-0.84(m,2H)
實例313：將(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(6-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(89mg，0.138mmol)溶解於DCE(1mL)中且依序添加苯甲醚(0.076mL，0.692mmol)及TFA(0.640mL， 8.30mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。再添加1ml TFA，且在室溫下攪拌反應4小時。在真空中移除溶劑且將該物質溶解於MeOH中。將該物質裝載至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附劑)上且該管柱用MeOH，接著1：1 DCM/7N NH3/MeOH清洗，得到產物。在真空中移除溶劑且粗物質藉由製備型HPLC純化。獲得呈黃色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(6-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(12mg)。
MS(ESI)m/z 523(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.19(s,1H),8.12-8.06(m,1H),7.53-7.42(m,1H),5.10-4.85(m,1H),4.58(t,J=6.6Hz,2H),4.42-4.30(m,2H),3.76(五重峰，J=6.1Hz,1H),3.66-3.52(m,1H),3.48-3.35(m,1H),3.31-3.10(m,2H),3.01-2.77(m,3H),2.71-2.63(m,1H),2.57-2.51(m,1H),0.85-0.70(m,4H)
實例314
(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(嗎啉-4-羰基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(314A)：將(+/-)哌-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(5g，17.97mmol，含有<20%之4-甲基哌-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯)、氧雜環丁烷-3-酮(2.304mL，35.9mmol)、AcOH(2.057mL，35.9mmol)及4Å MS溶解於DCM(10mL)及MeOH(10.00mL)中，且在室溫下攪拌反應隔夜。再添加1當量氧雜環丁酮且在45℃下加熱反應物4小時。反 應物冷卻至室溫，接著冷卻至0℃。添加氰基硼氫化鈉(1.694g，26.9mmol)，且反應物升溫至室溫並攪拌隔夜。反應混合物用MeOH稀釋且經由矽藻土過濾。在真空中移除溶劑且將該物質溶解於EtOAc中。有機層用2M K3PO4溶液，接著鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到5.9g黃色油狀物。該物質藉由急驟管柱層析，用0-3% MeOH/DCM溶離來純化。獲得400mg純(+/-)4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯，以及3g 4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯與4-甲基哌-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯之3：1混合物(比率由1H NMR測定)。
MS(ESI)m/z 335(M+H)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.46-7.23(m,5H),5.28-4.96(m,2H),4.72(t,J=6.5Hz,1H),4.67-4.51(m,3H),4.43-4.24(m,1H),4.10(五重峰，J=7.0Hz,1H),4.00(dd,J=12.5,0.4Hz,1H),3.70-3.43(m,4H),3.30-3.18(m,1H),3.17-2.89(m,2H),2.78-2.52(m,1H)
(314B)：將(+/-)4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(1.57g，4.70mmol)與4-甲基哌-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(458mg，1.565mmol)之3：1混合物溶解於MeOH(20ml)中且溶液用N2吹掃。添加5% Pd/C(0.999g，0.470mmol)，且溶液再充以N2。添加裝有H2之氣球，且抽空該燒瓶並回填氫氣3次。反應物在大氣壓下氫化隔夜。反應混合物經由矽藻土過濾，用MeOH沖洗。在真空中移除溶劑，得到869mg物質。獲得(+/-)1-(氧雜環丁烷-3-基)哌-2-甲酸甲酯(688mg，3.44mmol，73%產率)與(+/-)1-甲基哌-2-甲酸甲酯之3：1混合物(181mg)。
MS(ESI)m/z 201(M+H)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 4.74(t,J=6.6Hz,1H),4.69-4.53(m,3H),4.04(五重峰，J=7.0Hz,1H),3.69(s,3H),3.34-3.32(m,1H), 3.22-3.14(m,1H),2.95(dd,J=12.9,3.9Hz,1H),2.92-2.74(m,4H),2.61-2.54(m,1H)
(314C)：將(+/-)(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.52g，4.58mmol)、1-(氧雜環丁烷-3-基)哌-2-甲酸甲酯(0.688g，3.44mmol)與1-甲基哌-2-甲酸甲酯(0.181g，1.144mmol)之3：1混合物、Pd2(dba)3(0.420g，0.458mmol)、BINAP(0.285g，0.458mmol)、Cs2CO3(2.240g，6.88mmol)及甲苯(40mL)於圓底燒瓶中組合。抽空該燒瓶並回填N2 3次，且在105℃下加熱反應物18小時。反應物冷卻至室溫且再添加催化劑及配位體各0.05當量。反應小瓶重新密封，抽空且回填N2 3次，接著在105℃下加熱2小時。反應物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。溶液經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。粗物質藉由急驟管柱層析(0-5% MeOH/DCM)純化，接著用0-20%丙酮/DCM再純化。獲得292mg純4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌-2-甲酸甲酯，以及592mg 4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌-2-甲酸甲酯與4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-甲基哌-2-甲酸甲酯之3：1.7混合物。基於1H NMR估算產量：4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌-2-甲酸甲酯(683mg)及4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-甲基哌-2-甲酸甲酯(201mg)。
MS(ESI)m/z 451(M+H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.34(d,J=1.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),4.88(t,J=6.6Hz,1H),4.76-4.59(m,3H),4.23(五重峰，J=7.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.60-3.51(m,2H),3.43-3.35(m,1H),3.27-3.14(m,1H),3.09(dd,J=11.1,3.4Hz,1H),2.98-2.89(m,1H),2.85(dt,J=11.1,3.4Hz,1H),1.55(s,9H)
4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-甲基哌-2-甲酸 甲酯之分析資料
MS(ESI)m/z 409(M+H)
(314D)：將4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌-2-甲酸甲酯(292mg，0.648mmol)溶解於THF(3mL)及水(0.3ml)中且添加單水合氫氧化鋰(38.1mg，0.907mmol)。在40℃下加熱反應物2小時，接著冷卻至室溫且攪拌隔夜。藉由LCMS仍偵測到一些起始物質，因此將反應物升溫至40℃且加熱2小時。反應物冷卻至室溫且在真空中移除溶劑。該物質與甲苯共沸3次，得到呈黃色固體狀之4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌-2-甲酸鋰鹽(292mg)。
MS(ESI)m/z 437(M+2H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(寬單峰，1H),7.76(d,J=1.3Hz,1H),7.05(寬單峰，1H),4.67(t,J=6.6Hz,1H),4.52(t,J=6.6Hz,1H),4.40(q,J=5.9Hz,2H),4.06-3.92(m,1H),3.13-2.86(m,3H),2.76-2.60(m,1H),2.37-2.25(m,1H),1.44(s,9H)
(314E)：將4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌-2-甲酸鋰鹽(200mg，0.452mmol)與甲苯共沸3次且添加4Å分子篩。依序添加THF(3mL)、DIPEA(0.118mL，0.677mmol)、嗎啉(0.117mL，1.355mmol)及T3P(0.538mL，0.903mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。反應混合物經由小矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗。在真空中移除溶劑且該物質藉由急驟管柱層析(0-4% MeOH/DCM)來純化。獲得呈灰白色固體狀之(2-氯-5-氰基-3-(3-(嗎啉-4-羰基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(112mg)。
MS(ESI)m/z 506(M+H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.35(d,J=2.0Hz,1H),7.15(s,1H), 7.00(d,J=2.0Hz,1H),4.89-4.69(m,2H),4.62-4.52(m,2H),4.05(五重峰，J=6.9Hz,1H),3.73-3.59(m,9H),3.32(d,J=9.7Hz,1H),3.23-3.13(m,J=7.3Hz,3H),3.07(q,J=9.2Hz,1H),2.70(t,J=10.1Hz,1H),1.57-1.55(m,9H)
(314F)：將(+/-)(2-氯-5-氰基-3-(3-(嗎啉-4-羰基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(112mg，0.221mmol)溶解於DCM(3mL)中且添加TFA(0.341mL，4.43mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。在真空中移除溶劑且該物質與DCM共沸2次且與MeOH共沸2次，接著真空乾燥。將固體溶解於EtOAc中，接著用2M K3PO4溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-5% MeOH/DCM)來純化。獲得呈無色泡沫狀之(+/-)3-胺基-4-氯-5-(3-(嗎啉-4-羰基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯甲腈(36mg)。
MS(ESI)m/z 406(M+H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.78(d,J=1.8Hz,1H),6.68(d,J=1.8Hz,1H),4.87-4.71(m,2H),4.55(t,J=6.8Hz,2H),4.38(s,2H),4.02(五重峰，J=7.2Hz,1H),3.73-3.53(m,9H),3.31-2.94(m,5H),2.76-2.59(m,1H)
(314G)：將(+/-)(2-氯-7-氰基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(環丙基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1)(30mg，0.090mmol)、3-胺基-4-氯-5-(3-(嗎啉-4-羰基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯甲腈(36.4mg，0.090mmol)、乙酸鈀(II)(6.04mg，0.027mmol)、dppf(4.97mg，8.96μmol)、Xantphos(5.19mg，8.96μmol)及碳酸銫(52.6mg，0.161mmol)於10ml的燒瓶中組合且添加二噁烷(1mL)。抽空該燒瓶且回填N2 3次，接著在100℃下加熱1小時。反應物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。在真空中移除溶劑且粗物質藉由急驟管柱純化(0-5% MeOH/DCM)。獲得呈黃色玻璃狀之(+/-)(2-((2-氯-5-氰基-3-(3- (嗎啉-4-羰基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)-7-氰基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(環丙基)胺基甲酸第三丁酯(45mg)。
MS(ESI)m/z 704(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.62(d,J=1.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.70(s,1H),7.07(d,J=1.8Hz,1H),4.79(dt,J=13.5,6.9Hz,2H),4.58(t,J=6.9Hz,2H),4.06(五重峰，J=7.2Hz,1H),3.78-3.56(m,9H),3.33(d,J=11.9Hz,1H),3.27-3.15(m,4H),3.14-3.04(m,1H),2.79-2.67(m,1H),1.51(s,9H),1.14-1.02(m,2H),0.87-0.74(m,2H)
實例314：將(+/-)(2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(嗎啉-4-羰基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)-7-氰基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(環丙基)胺基甲酸第三丁酯(40mg，0.057mmol)溶解於DCE(275μL)中且添加苯甲醚(31.0μL，0.284mmol)。反應物冷卻至0℃，且添加TFA(92μL，1.193mmol)。在0℃下攪拌反應30分鐘，接著升溫至室溫並攪拌1.5小時。在真空中移除溶劑且該物質與甲苯共沸2次以移除過量的TFA。粗物質藉由製備型HPLC純化，得到(+/-)2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(嗎啉-4-羰基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(3.9mg)。
MS(ESI)m/z 604(M)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.33(寬單峰，1H),8.90(寬單峰，1H),8.19(s,1H),8.09(s,1H),7.34(s,1H),4.66-4.52(m,J=2.4Hz,2H),4.42(q,J=6.9Hz,2H),4.17-4.06(m,1H),3.99(五重峰，J=7.2Hz,1H),3.73(s,1H),3.55(寬單峰，7H),3.15-3.09(m,1H),3.08-3.01(m,4H),2.96(五重峰，J=5.3Hz,1H),2.59(s,1H),0.77(d,J=5.5Hz,4H)
以下所列化合物係藉由與實例314所用類似之合成程序製備
表10
a YMC S5 ODS4.6×50mm，含有0.2% H3PO4之10-90%甲醇水溶液，5分鐘梯度，在220nm下監測
實例318
2-((3-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙 基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
向2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例208)(60mg，0.138mmol)於甲醇(0.7ml)/CH2Cl2(0.7ml)之溶劑混合物中之懸浮液中添加原甲酸三甲酯(0.7mL，6.33mmol)(懸浮液在1分鐘內轉變成澄清溶液)、3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(237mg，1.383mmol)及乙酸(0.032mL，0.553mmol)。混合物在室溫下攪拌40分鐘，接著添加氰基硼氫化鈉(87mg，1.383mmol)並在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物在EtOAc與稀NaHCO3水溶液之間分配，水層用EtOAc萃取，合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮。粗中間物藉由製備型HPLC純化(100×30mm Luna C18管柱，溶劑A=10%甲醇，90% H2O，0.1% TFA；溶劑B=90%甲醇，10% H2O，0.1% TFA；流速42ml/min；經20分鐘20-100% B)。將含中間物之HPLC溶離份施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨甲醇溶液/DCM(1：1)溶離。移除溶劑，留下46mg呈白色固體狀之中間物，將其溶解於DCM(2ml)中且添加TFA(1ml)。所得混合物在室溫下攪拌0.5小時。移除溶劑且殘餘物溶解於MeOH/DCM中並施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨之甲醇溶液/DCM(1：1)溶離。移除溶劑，留下呈白色固體狀之產物(39mg)。
MS(ESI)m/z 489.28(M+1)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.87(d,J=1.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),3.72-3.64(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.35-3.26(m,1H),3.11(tt,J=12.1,3.5Hz,1H),3.03(tt,J=7.3,3.7Hz,1H),2.94(d,J=11.6Hz,2H),2.09-1.99(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.72(qd,J=12.5,3.4Hz,2H),1.06-0.98(m,2H),0.84-0.75(m,2H)
實例319
2-((3-(1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
在0℃下，向2-((3-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例318)(25mg，0.051mmol)及三乙胺(0.014mL，0.102mmol)於CH2Cl2(1.5mL)中之懸浮液中逐滴添加乙醯氯(4.41mg，0.056mmol，用DCM稀釋，10V%於DCM中，44μL)。懸浮液在數分鐘內轉變成澄清溶液，且在0℃下持續攪拌1小時。移除溶劑，且粗物質經由製備型LC/MS，在以下條件下純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，留下標題產物(15.6mg)。
MS(ESI)m/z 531.15(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.35(寬單峰，1H),8.91(寬單峰，1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),7.55(寬單峰，1H),4.21(m,2H),3.93(m,2H),3.56-3.27(m,3H),3.17(m,2H),2.95(d,J=4.9Hz,1H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),2.00-1.66(m,6H),0.78(d,J=5.2Hz,4H)。
實例320
3-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯
標題化合物係使用與用於製備實例319類似的方法，自2-((3-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例318)及氯甲酸甲酯製備。
HPLC Rt 3.088min
MS(ESI)m/z 547.17(M+1)
實例321
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例319類似的方法，自2-((3-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例318)及甲烷磺醯氯製備。
HPLC Rt 3.020min
MS ESI)m/z 567.27(M+1)
以下所列化合物係藉由與實例209所用類似之合成程序製備
CHROMOLITH®管柱4.6×50mm，用含有0.1% TFA之10-90%甲 醇水溶液經5分鐘溶離，4mL/min，在220nm下監測。
實例326
(+/-) ((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
以與實例171類似之方式自中間物2及實例171E製備
MS(ESI)m/z 511.6(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.19(寬單峰，1H),8.87(s,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J=1.7Hz,1H),7.33(d,J=1.7Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),5.00(d,J=5.4Hz,1H),3.55(s,4H),3.50-3.36(m,3H),3.31-3.16(m,2H),2.77(t,J=11.1Hz,1H),2.55(寬單峰，1H),1.93-1.82(m,1H),1.57(qd,J=12.2,4.1Hz,1H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)
實例327
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
以與實例174類似之方式，以中間物2替代中間物6製備
MS(ESI)：m/z 511.6(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.26-9.10(m,1H),8.86(寬單峰，1H),8.20(s,1H),7.97(d,J=1.7Hz,1H),7.33(d,J=1.7Hz,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),4.99(d,J=5.2Hz,1H),3.55(s,4H),3.50-3.36(m,3H),3.31-3.17(m,2H),2.77(t,J=11.3Hz,1H),2.55(寬單峰，1H),1.92-1.81(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)
實例328
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
(328A)：將4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物7，70mg，0.181mmol)、((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例173D，80mg，0.181mmol)及Cs2CO3(177mg，0.543mmol)與DMF(2mL)於密封的微波小瓶中混合。混合物在油浴中在60℃下加熱2小時。混合物用50ml EtOAc稀釋，接著過濾。濾液用水(3×50ml)，接著鹽水洗滌；經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾，得到140mg產物，其將以原樣使用。
(328B)：將((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(140mg，0.188mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)中。添加1M TBAF之THF溶液(0.244mL，0.244mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物濃縮至乾，接著用EtOAc (50ml)稀釋且用飽和NaHCO3洗滌。水層用20ml EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾，得到128mg產物，不經進一步純化即使用。
實例328：將((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(128mg，0.183mmol)與苯甲醚(0.5mL，4.58mmol)及DCE(2mL)混合。添加TFA(0.75mL，9.73mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。LC/MS顯示仍有大量起始物質剩餘。混合物在40℃下加熱1小時。混合物在高真空中濃縮至乾。添加10ml 2N NH3/MeOH且攪拌30分鐘。藉由過濾來收集白色沈澱且用水及2ml冷MeOH洗滌且在空氣抽吸下乾燥，得到40mg所需產物((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z 511.6
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.26-9.10(m,1H),8.86(寬單峰，1H),8.20(s,1H),7.97(d,J=1.7Hz,1H),7.33(d,J=1.7Hz,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),4.99(d,J=5.2Hz,1H),3.55(s,3H),3.60-3.36(m,4H),3.31-3.17(m,2H),2.77(t,J=11.3Hz,1H),2.55(寬單峰，1H),1.92-1.81(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)
實例328之替代性合成
(328A1)：在配備有機械攪拌器及內部溫度計之3公升3頸燒瓶中裝載4-氯苯甲腈(65g，472mmol)。將燒瓶浸入(-5℃)浴槽中且添加硫酸(700ml)(形成均一溶液)。將該溶液冷卻至0℃之內部溫度。將NBS(170g，945mmol)添加至此溶液中。反應混合物為含有固體NBS之漿液。攪拌反應混合物，同時冰浴緩慢融化。持續攪拌16小時，同時使反應混合物升溫至室溫。等分試樣之NMR分析顯示出大部分單溴 化。將反應混合物加熱至30℃，保持16小時。將反應混合物傾於在帶有機械攪拌器之6公升3頸燒瓶(其浸入冰水浴中)中之3.5kg冰上且所得漿液攪拌1小時，接著過濾。固體在過濾漏斗上用10% NH4OH 2×(2L)、水3×(2L)洗滌，且在氮氣流中乾燥。獲得148g(粗略定量)3,5-二溴-4-氯苯甲醯胺且不經進一步純化即使用。
MS(ESI)m/z 310/312/314/316
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.24(s,2H),8.22(bs,1H),7.72(bs,1H)。
(328B1)：在回流下，將三氯化磷(90ml，966mmol)添加至3,5-二溴-4-氯苯甲醯胺(148g，粗品，約380mmol)於乙腈(1500ml)中之懸浮液中。反應混合物加熱至回流，再保持90分鐘。反應混合物蒸發至乾，接著在EtOAc與NaHCO3水溶液之間分配。有機層再用NaHCO3水溶液洗滌1次，用鹽水洗滌1次，接著經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到3,5-二溴-4-氯苯甲腈(110g)。該物質不經進一步純化即用於下一反應中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(s,2H)。
(328C1)：在5-公升3頸燒瓶中裝載3,5-二溴-4-氯苯甲腈(79g，188mmol)、(3R,4R)-4-((E)-(4-甲氧基苯亞甲基)胺基)哌啶-3-醇(47g，171mmol)、Pd2(dba)3(5.15g，5.63mmol)、BINAP(10.62g，17.05mmol)及Cs2CO3(222g，682mmol)且用氮氣清洗。添加二噁烷(2000ml)。反應混合物加熱至95℃，保持18小時。LCMS顯示有大量剩餘起始物質。再添加Pd2(dba)3(1.57g，1.715mmol)及BINAP(2.13g，3.42mmol)且使溫度升高至100℃，保持6小時。在氮氣層下打開燒瓶。添加Pd2(dba)3(5.15g，5.63mmol)、XANTPHOS(9.87g，17.05mmol)及胺基甲酸O-第三丁酯(49.9g，426mmol)且燒瓶再用氮氣清洗。反應混合物加熱至100℃，保持24小時。將矽藻土添加至反 應混合物中，接著短暫攪拌並經由矽藻土層過濾。固體用DCM洗滌。濃縮濾液，得到褐色泡沫狀物(115g)，其藉由在二氧化矽(3000g濾筒)上層析來純化。(以DCM溶液形式裝載，用100% DCM至含10% MeOH之DCM之梯度(用以溶劑分解亞胺)，接著含10%至20%(2M NH3之MeOH溶液)之DCM的梯度進行溶離)。獲得(3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(27.3g)。
MS(ESI)m/z 367/369
(328D1)：在0℃(丙酮/冰浴，浴溫為約-10℃)下，(3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(27.3g，55.8mmol，約75%純)及DIPEA(48.7mL，279mmol)於MeOH(500mL)中之溶液用氯碳酸甲酯(12.94ml，167mmol)處理(緩慢添加，保持內溫<+3℃)。在0℃下攪拌反應1小時，接著真空濃縮。使殘餘物在EtOAc與0.5M檸檬酸之間分配。有機層用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。粗品藉由在二氧化矽(750g)上，使用100%己烷至50% EtOAc+50% DCM梯度溶離進行層析來純化。合併含產物之溶離份且蒸發成黏性油狀物，得到((3R,4R)-1-((3-N-Boc-胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(19.7g)。
MS(ESI)m/z 423/425， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.90(s,1H),7.71(d,J=1.7Hz,1H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.08(d,J=7Hz,1H),4.98(d,J=5.3Hz,1H),3.56(s,3H),3.57-3.49(m,2H),3.45-.3.13(m,3H),2.77(dt,J=1.5,12.0Hz,1H),1.92-1.84(m,1H),1.62-1.48(m,1H),1.49(s,9H)。
(328E1)：將((3R,4R)-1-(3-N-BOC-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(19.7g，34.8mmol)溶解於DCE(100ml)中。 添加TFA(25ml，324mmol)且混合物在輕柔氮氣流下在室溫下攪拌21小時。反應混合物蒸發至乾並溶解於氨(2莫耳濃度之MeOH溶液)(200ml，400mmol)中且在室溫下攪拌2小時。反應混合物蒸發至乾，接著在NaHCO3水溶液與EtOAc之間分配。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾(18.3g淺褐色泡沫狀物)。粗品藉由二氧化矽管柱層析(1500g二氧化矽，100%己烷至(70%丙酮+30%己烷)之梯度，經60管柱體積)來純化。合併含產物之溶離份且蒸發至乾，得到淺褐色固化之泡沫狀物((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(10.9g)。
MS(ESI)m/z 323/325
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.06(b,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),6.70(d,J=1.8Hz,1H),5.82(b,2H),4.93(d,J=5.0Hz,1H),3.55(s,3H),3.55-3.45(m,1H),3.35-3.30(m,1H),3.28-3.21(m,1H),3.17-3.11(m,1H),2.67(dt,J=2,10Hz,1H),2.43(t,J=10.6Hz,1H),1.89-1.82(m,1H),1.56(dq,J=4.0,12.3Hz,1H)。
(328F1)：在1公升圓底燒瓶中裝載2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(12.05g，35.2mmol，中間物10)、((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(10.9g，28.5mmol)、Pd(OAc)2(377mg，1.679mmol)、XANTPHOS(990mg，1.711mmol)及磷酸鉀(17.1g，81mmol)。將該小瓶抽空並回填氮氣4次。添加甲苯(320mL)且再次抽空燒瓶並回填氮氣4次，接著在攪拌下加熱至90℃，保持16小時。LCMS顯示出呈獨立峰之產物與兩種起始物質(根據UV為約5：1：1比率)。在氮氣下打開燒瓶，再添加乙酸鈀(II)(190mg，0.846mmol)、XANTPHOS(500mg，0.864mmol)及磷酸三鉀(7.5g，35.3mmol)且再密封燒瓶，再次用氮氣清洗且再持續加熱6小時。將矽藻土添加至反應混合物中。短 暫攪拌懸浮液，接著經由矽藻土層過濾。固體用DCM洗滌。濾液濃縮成褐色泡沫狀物(23.9g)。藉由在二氧化矽(1500g)上，使用100% CH2Cl2至(50% EtOAc+50% CH2Cl2)梯度進行管柱層析來純化，得到((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(11.2g)。
MS(ESI)m/z 629/631
實例328A：以與實例328相同之方式製備
實例329
2-((3-(4-胺基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
以與中間物12類似之方式製備
MS(ESI)m/z(M+1).436.91
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.19(t,J=5.8Hz,1H),8.86(s,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J=1.7Hz,1H),7.33(d,J=1.7Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),3.55(s,3H),3.51-3.42(m,3H),3.28(d,J=12.0Hz,2H),2.78(t,J=11.2Hz,2H),1.87(d,J=10.4Hz,2H),1.65-1.54(m,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)
實例330
(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
將2-((3-(4-胺基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例329)(40mg，0.092mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.2ml，1.145mmol)混合於MeOH(1ml)及THF(1ml)中。添加氯甲酸甲酯(0.05ml，0.646mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。LC/MS顯示產物形成。形成白色沈澱且藉由過濾來收集，用冷MeOH(15ml)，接著水(5ml)洗滌且用空氣抽吸乾燥，得到31.7mg所需產物。
MS(ESI)：m/z 495.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.19(t,J=5.8Hz,1H),8.86(s,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J=1.7Hz,1H),7.33(d,J=1.7Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),3.55(s,3H),3.51-3.42(m,3H),3.28(d,J=12.0Hz,2H),2.78(t,J=11.2Hz,2H),1.87(d,J=10.4Hz,2H),1.65-1.54(m,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)
實例331
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-氟-4-哌啶基)胺基甲酸甲酯
標題化合物係使用與實例284類似之程序製備。
MS(ESI)：m/z 512.94(M+H)
實例332
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯
(332A)：在0℃(冰浴)下，將(3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(實例173A)(300mg，0.818mmol)及DIPEA(0.428mL，2.453mmol)於MeOH(15mL)中之溶液用氯甲酸乙酯(0.078mL，0.818mmol)處理。攪拌反應1小時，接著真空濃縮混合物。向殘餘物中添加EtOAc(50ml)且混合物用0.5M檸檬酸、飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌。溶液經Na2SO4乾燥且移除溶劑。向粗物質中添加DCE(5mL)及TFA(2mL，26.0mmol)；在25℃下攪拌反應2小時且移除溶劑。該物質用DCM稀釋且用飽和NaHCO3及水洗滌。有機物經Na2SO4乾燥且移除溶劑。該物質在矽膠上純化(25% EtOAc-DCM)，得到((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯(110mg)。
MS(ESI)：m/z 325
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.99-7.13(1 H,m),6.83(1 H,d,J=1.83Hz),6.62-6.74(1 H,m),5.78-5.85(2 H,m),4.82-5.02 (1 H,m),3.54(3 H,s),3.45-3.52(1 H,m),3.27(1 H，寬單峰)，3.08-3.16(1 H,m),2.61-2.72(1 H,m),2.41(1 H,s),1.69-1.97(1 H,m),1.34-1.67(1 H,m)
(332B)：將2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(42mg，0.123mmol)、((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯(40mg，0.118mmol)、DPPF(4.58mg，8.26μmol)、Cs2CO3(65.4mg，0.201mmol)、Xantphos(6.83mg，0.012mmol)、乙酸鈀(II)(7.95mg，0.035mmol)及1,4-二噁烷(2ml)組合於一個微波小瓶中。將該小瓶抽空且回填氮氣3次。在100℃下攪拌反應3小時。反應混合物冷卻至25℃，用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑且該物質在矽膠上純化(含25% EtOAc之DCM)，得到((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯(50mg)。
MS(ESI)：m/z 646
實例332：向溶於DCE(0.8mL)中之((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯(50mg，0.068mmol)中添加苯甲醚(0.1mL，0.915mmol)及TFA(0.5mL，6.49mmol)；混合物在25℃下攪拌2小時且移除溶劑。添加2N NH3/MeOH(5ml)且混合物在25℃下攪拌30分鐘。溶液儲存於-20℃下且形成白色沈澱。該物質藉由過濾來收集，用20ml冷MeOH、5ml乙醚洗滌且在空氣抽吸下乾燥0.5小時，得到((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯(10mg)。
MS(ESI)：m/z 525
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.30-9.10(m,1H),8.96-8.75(m,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J=1.8Hz,1H),7.32(d,J=1.8Hz,1H),7.11-6.91(m,1H),4.97(d,J=5.5Hz,1H),4.00(d,J=7.0Hz,2H),3.60-3.49(m,1H),3.49-3.42(m,2H),3.42-3.34(m,1H),3.28(d,J=8.1Hz,1H),3.24-3.16(m,1H),2.82-2.71(m,1H),2.47(寬單峰，1H),1.88(d,J=8.7Hz,1H),1.65-1.48(m,1H),1.18(td,J=7.1,4.5Hz,6H)
以下所列化合物係藉由與實例284所用類似之合成程序製備。
a YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2% H3PO4之10-90%甲醇水溶液，5分鐘，梯度，在220nm下監測
實例337
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(膦醯氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
在0℃下，向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例328)(25mg，0.049mmol)於DCM(2mL)中之懸浮液中依序添加吡啶(0.012mL，0.147mmol)、POCl3(0.014mL，0.147mmol)、DMAP(0.598mg，0.0048mmol)。攪拌15分鐘後，反應物升溫至35℃且持續攪拌隔夜。藉由LC-MS確定產物形成後，反應混合物用水(2mL)水解且在室溫下攪拌10分鐘。真空濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化，並將收集的溶離份凍乾，得到呈灰白色固體狀之((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(膦醯氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(22mg)。
製備型HPLC：管柱：Inertsil ODS(19×250)mm×5u；溶劑A=含乙酸之10mM乙酸銨pH-4.5；溶劑B=MeOH；時間(min)/%B：0/20、10/70、15/100；流速=16mL/min；波長=220nm及254nm；產物滯留時間=9.37min。
MS(ESI)：m/z 589.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(寬單峰.,1H),8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.32(s,1H),4.03-3.97(m,1H),3.57-3.44(m,6H),3.24-3.21(m,2H),2.78-2.63(m,2H),2.36-2.31(m,1H),1.41-1.32(m 1H),1.22(t,J=6.8Hz,3H)
實例338
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(膦醯氧基)-4-哌啶基)胺基甲酸甲酯
以與實例338類似之方式自實例327製備。
MS(ESI)：m/z 589.0
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.19(t,J=5.7Hz,1H),8.85(s,1H),8.20(s,1H),8.02(d,J=1.7Hz,1H),7.35(d,J=1.7Hz,1H),7.13(d,7.9Hz,1H),4.18(m,1H),3.67(m,1H),3.65(s,3H),3.53-3.43(m,3H),3.24(m,1H),2.81(m,2H),1.96(m,1H),1.68(dq,J=3.2,12Hz,1H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
實例339
外消旋2-(膦醯氧基)丙酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯
(339A)：向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(0.040g，0.063mmol)、2-((雙(苯甲基氧基)磷醯基)氧基)丙酸(0.067g，0.19mmol)於DCM(2mL)中之溶液中依序添加DCC(0.039g，0.190mmol)及DMAP(0.77mg，0.006mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。起始物質耗盡(藉由LC-MS監測)後，反應混合物用DCM(50mL)稀釋，經由矽藻土過濾且濾液用水及鹽水溶液(5mL)洗滌。合併之有機萃取液經無水Na2SO4乾燥，濃縮且藉由在矽膠上使用ISCO系統之急驟層析(用1：1己烷及EtOAc溶離)進行純化，得到呈膠狀液體狀之2-((雙(苯甲基氧基)磷醯基)氧基)丙酸(3R,4R)1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯之非對映異構體混合物(0.060g)。
MS(ESI)m/z 962.1(M-1)
實例339：向(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基-2-((雙(苯甲基氧基)磷醯基)氧基)丙酸酯(0.060g， 0.062mmol)於DCE(3mL)中之溶液中依序添加苯甲醚(0.028mL，0.258mmol)及TFA(25%之DCE溶液)(4.98mL，16.15mmol)且在35℃下攪拌隔夜。起始物質耗盡(藉由LC-MS監測)後，在真空下於30℃下移除溶劑。(LC-MS顯示PMB裂解以及預期的脫苯甲基化)。粗混合物藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之2-(膦醯氧基)丙酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯之非對映異構體混合物(0.014g)。
製備型HPLC：管柱：Sunfire C18(19×150)mm×5u；溶劑A=10mM乙酸銨，用AcOH調整至pH-4.6；溶劑B=乙腈；時間(min)/%B：0/20、8/70、12/70；流速=16mL/min；波長=220nm及254nm；產物滯留時間=7.066min。
MS(ESI)m/z 663.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.98-9.36(br.m,1H),8.25(s,1H),8.03-7.96(m,1H),7.49-7.24(br.m,3H),4.85-4.72(m,1H),4.52-4.42(m,1H),3.68-3.52(m,9H),2.89-2.71(m,3H),2.00-1.93(m,1H),1.82-1.66(m,1H)1.29-1.14(m,6H)
實例340
2-(膦醯氧基)丙酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶- 3-基酯
(340A)：向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(0.090g，0.143mmol)於DCM(3mL)中之溶液中依序添加(S)-2-((雙(苯甲基氧基)磷醯基)氧基)丙酸(0.150g，0.428mmol)及DCC(0.088g，0.428mmol)、DMAP(1.74mg，0.014mmol)且在室溫下攪拌隔夜。起始物質耗盡(藉由LC-MS監測)後，反應混合物用DCM(50mL)稀釋，經由矽藻土過濾且濾液用水及鹽水溶液(5mL)洗滌。合併之有機萃取液經無水Na2SO4乾燥，濃縮，得到呈膠狀液體狀之(S)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-(7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-2-基胺基)苯基)-4-(甲氧基羰基胺基)哌啶-3-基)-2-(雙(苯甲基氧基)磷醯氧基)丙酸酯(0.1g)。其不經任何純化即用於下一步驟。
MSm/z 963.2
實例340：使用與實例339所用類似之程序製備。
MS(ESI)m/z 663.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.17(寬單峰，1H),8.86(寬單峰，1H),8.18(s,1H),7.95(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.13(寬單峰，1H),6.57(寬單峰，1H),4.83-4.78(m,1H),4.57-4.46(m,1H),3.71-3.47(m,8H),2.88-2.72(m,2H),1.95-1.91(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.29(d,J=6.78Hz,3H)1.22-1.13(m,3H)
實例341
2-羥基丙酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯
(341A)：將(S)-2-羥基丙酸甲酯(1.5g，14.41mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.38g，21.61mmol)、DIPEA(4.03ml，23.05mmol)及碘化鈉(0.150g，1.001mmol)之混合物加熱至150℃，保持2小時。接著反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(100mL)稀釋且用飽和NaHCO3溶液(2×50mL)及鹽水洗滌。合併之有機萃取液經無水Na2SO4乾燥且濃縮。粗混合物藉由矽膠急驟層析，使用ISCO系統(用9：1己烷及EtOAc溶離)來純化，得到呈膠狀液體狀之(S)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丙酸甲酯(2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.25(d,J=6.9Hz,2H),6.91(d,J=6.9Hz,2H),4.48(d,J=10.5Hz,1H),4.34(d,J=10.5Hz,1H),4.11-4.04(m,1H),3.74(s,3H),3.67(s,3H),1.29(d,J=6.6Hz,3H)
(341B)：在0℃下，向(S)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丙酸甲酯(1g，4.46mmol)於THF(20mL)及MeOH(6mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.225g，9.38mmol)且攪拌3小時，接著在30分鐘內升溫至室溫。起始物質耗盡(藉由TLC監測)後，濃縮反應混合物且所得殘餘物溶解於EtOAc(100ml)中，用1.5N HCl酸化(直至pH 1)且萃取至EtOAc(2×100ml)中。合併之有機萃取液經無水Na2SO4乾燥，濃縮，獲得呈膠 狀液體狀之(S)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丙酸(0.6g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.41(寬單峰，1H),7.27(d,J=4.8Hz,2H),6.91(d,J=4.8Hz,2H),4.51(d,J=11.4Hz,1H),4.32(d,J=11.4Hz,1H),3.99-3.92(m,1H),3.74(s,3H),1.29(d,J=4.8HZ,3H)
(341C)：向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(0.050g，0.079mmol)於DCM(2mL)中之溶液中依序添加(S)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丙酸(0.050g，0.238mmol)、DCC(0.049g，0.238mmol)、DMAP(0.968mg，0.008mmol)且在室溫下攪拌1小時。起始物質耗盡(藉由TLC監測)後，反應混合物用DCM(15mL)稀釋，經由矽藻土過濾且濾液用水(10mL)及鹽水洗滌。合併之有機萃取液經無水Na2SO4乾燥，濃縮且藉由在矽膠上使用ISCO系統之急驟層析(用4：6己烷及EtOAc溶離)來純化，得到呈膠狀固體狀之(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丙酸酯(0.050g)。該化合物之純度為57%且主要為DCU雜質。產物不經進一步純化即用於下一步驟。
MS(ESI)m/z 823.2
實例341：向2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丙酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯(0.050g，0.061mmol)於DCE(3mL)中之溶液中依序添加苯甲醚(0.027ml，0.243mmol)、TFA(25%之DCE溶液)(4.68mL，15.18mmol)且在35℃下攪拌隔夜。在30℃下濃縮反應混合物且所得殘餘物用乙醚洗滌，得到固體且將其藉由逆相製備型HPLC純化且將收集之溶離份凍乾，得 到呈白色固體狀之2-羥基丙酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯(0.005g)。
製備型HPLC：管柱：SUNFIRE C-18(19×150)mm×5u；溶劑A=10mM乙酸銨，用AcOH調整至pH-4.5；溶劑B=乙腈；時間(min)/%B：0/30、12/70、15/100：流速=16mL/min；波長=220nm及254nm；產物滯留時間=8.30min。
MS(ESI)(ESI)m/z 583.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.18(t,J=5.65Hz,1H),8.90(s,1H),8.19(s,1H),7.95(d,J=1.76Hz,1H),7.38(d,J=1.76Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),5.37(d,J=5.77Hz,1H),4.83-4.76(m,1H),4.14-4.05(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.53(s,3H),3.49-3.27(m,4H),2.91-2.71(m,2H),1.94(d,J=9.03Hz,1H),1.80-1.67(m,1H),1.24(d,J=7.03Hz,3H),1.18(t,J=7.15Hz,3H)
實例342
2-(膦醯氧基)丙酸(R)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯
使用與實例340類似之方法製備且使用如下所述之製備型HPLC純化。
製備型HPLC：管柱：Sunfire C-18(250×19)mm×5u；溶劑A=10mm乙酸銨，藉由AcOH調整至ph 4.6；溶劑B=乙腈；時間(min)/%B：0/10、10/50、15/100；流速=16mL/min；波長=220nm及254nm；產物滯留時間=11.04min。
MS(ESI)m/z 663.0(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.16(寬單峰，1H),8.21-8.16(m,1H),8.02-7.96(m,1H),7.37-7.32(m,3H),4.80-4.74(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.63-3.34(m,8H),2.88-2.70(m,3H),1.92-1.89(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.24-1.16(m,6H)
實例343
4-(膦醯氧基)丁酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯
(343A)：在0℃下，向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(100mg，0.158mmol)及4-((二第三丁氧基磷醯基)氧基)丁酸(141mg，0.475mmol)於DCM(5mL)中之懸浮液中依序添加DCC(98mg，0.475mmol)及DMAP(1.936mg，0.016mmol)且在室溫下攪拌隔夜。起始物質耗盡(藉由LC-MS監測)後，反應混合物用DCM(2mL)稀釋且經由矽藻土過濾，且濾液用水及鹽水洗滌。 合併之有機萃取液經無水Na2SO4乾燥，濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析，使用ISCO系統(用7：3己烷及EtOAc溶離)進行純化，得到呈淺黃色固體狀之4-((二第三丁氧基磷醯基)氧基)丁酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯(72mg)。
MS(ESI)m/z 910.2
實例343：在0℃下，向4-((二第三丁氧基磷醯基)氧基)丁酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯(72mg，0.079mmol)於DCE(2mL)中之溶液中依序添加TFA(25%之DCE溶液)(6.10mL，19.79mmol)及苯甲醚(0.035mL，0.317mmol)且在35℃下攪拌隔夜。起始物質耗盡(藉由LC-MS監測)後，濃縮反應物且藉由逆相製備型HPLC純化並將收集之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體狀之4-(膦醯氧基)丁酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯(4mg)。
製備型HPLC：管柱：Symmetry C-18(250×19)mm,7u；溶劑A=10mM乙酸銨；溶劑B=乙腈；時間(min)/%B：0/10、10/50；流速=16mL/min；波長=220nm及254nm；產物滯留時間=11.75min。
MS(ESI)m/z 677.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.18-8.14(m,1H),8.95-8.89(m,2H),7.63-7.59(m,1H),7.39-7.22(m,4H),4.79-4.71(m,1H),3.65-3.42(m,10H),3.28-3.22(m 1H),2.85-2.80(m 1H),2.64-2.55(m,1H),2.23-2.20(m,2H),1.92-1.89(m,1H),1.71-1.65(m,2H),1.18-1.11(m,3H)
實例344
2-(4-(膦醯氧基)苯基)乙酸(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯
使用與實例343所用方法類似之方法製備
MS(ESI)m/z 725
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.19(s,1H),7.90(d,J=1.51Hz,1H),7.36(d,J=1.51Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.04(寬單峰，4H),6.80-6.65(br.,1H),4.81-4.76(m,1H),3.65-3.42(m,10H),3.33-3.20(m,2H)2.87(t,J=10.04Hz,1H),2.73(t,J=10.67Hz,1H),1.94(br.m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.13(t,J=7.15Hz,3H)
實例345
磷酸(((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基)氧基)甲酯鈉鹽
(345A)：在0℃下，向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基 胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例328)(25mg，0.049mmol)於乙酸酐(0.046ml，0.489mmol)中之經攪拌溶液中依序添加DMSO(0.052ml，0.734mmol)及乙酸(0.084ml，1.468mmol)且在室溫下持續攪拌4天。LCMS顯示有約45%所需化合物，且無起始物質剩餘。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用10% Na2CO3(3ml)及鹽水洗滌。合併之有機萃取液經無水Na2SO4乾燥且濃縮。所得30mg粗殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化且將收集之溶離份凍乾，得到呈灰白色固體狀之((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-((甲硫基)甲氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(18mg)。
製備型HPLC：管柱：Inertsil ods(250×19)mm,5u；溶劑A=10mM乙酸銨，用AcOH調整至pH-4.5；溶劑B=乙腈；時間(min)/%B：0/30、10/70、15/100；流速=16mL/min；波長=220nm及254nm；產物滯留時間=18.84min。
LC-MS(ESI)m/z 571.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.21-9.15(m,1H),9.87(s,1H),8.20(s,1H),7.99(s,1H),7.37(s,1H),7.20-7.15(m,1H),4.73(s,2H),4.04(s,3H),3.71-3.39(m,8H),3.28-3.19(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.62-2.58(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.19(t,J=5.2Hz,3H)
實例345：在0℃下，向((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-((甲硫基)甲氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(18mg，0.032mmol)於THF(2mL)中之經攪拌溶液中依序添加NIS(14.18mg，0.063mmol)及結晶磷酸(15.44mg，0.158mmol)且在1小時內使其升溫至室溫。在TLC顯示起始物質耗盡後，反應混合物用甲醇(2ml)稀釋且用1M Na2S2O3處理，直至其 變為無色，接著藉由添加固體Na2CO3將pH調至10(近似值)。所得沈澱藉由過濾移出且遞交至LC-MS，其顯示為主要產物。濃縮濾液且凍乾，得到粗灰白色固體。將其藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之純磷酸(((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基)氧基)甲酯鈉鹽(9mg)。
製備型HPLC：管柱：Sunfire C-18(250×19)mm,5u；溶劑A=水；溶劑B=乙腈；時間(min)/%B：0/10、10/50、15/100；流速=16mL/min；波長=220nm及254nm；產物滯留時間=5.74min。
LC-MS(ESI)m/z 619.0(M-1)(相應酸)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.10(s,1H),8.07(寬單峰，1H),7.24(寬單峰，1H),4.87-4.78(m,2H),3.96-3.88(m,1H),3.56-3.47(m,8H),3.28-3.15(m,2H),2.69-2.50(m,2H),2.05(br.d,J=8.4Hz,1H),1.53-1.48(m,1H),1.20-1.11(m,3H)
實例346
2-胺基-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯
使用與實例194所用方法類似之方法製備
MS(ESI)m/z 610.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.20(s,1H),7.98(d,J=1.76Hz,1H),7.37(d,J=1.76Hz,1H),7.27(d,J=8.53Hz,1H),6.52(寬單峰，1H),6.29(寬單峰，1H),4.83-4.79(m,1H),3.74-3.61(m,1H),3.53(s,3H),3.46(q,J=7.28Hz,4H),3.09(d,J=5.52Hz,1H),2.94-2.83(m,1H)2.76(t,J=10.54Hz,1H),1.98-1.69(m,4H),1.26-1.12(m,4H),0.87(d,J=6.78Hz,3H),0.81(d,J=6.78Hz,3H)
實例347
2-((6-氰基吡啶-2-基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(347A)：向裝有6-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶甲酸甲酯(1g，3.96mmol)之圓底燒瓶中添加氨之MeOH溶液(10ml，70.0mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。真空濃縮反應混合物，得到白色蓬鬆固體。物質以原樣用於後續操作。
MS(ES-)m/z 236.4(M-H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.12(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.54(d,J=11.0Hz,1H),7.17(寬單峰，1H),5.51(寬單峰，1H),1.55(s,9H)
(347B)：向裝有溶於二氯甲烷(7.92ml)中之(6-胺甲醯基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.940g，3.96mmol)的圓底燒瓶中添加三乙胺(1.380ml，9.90mmol)。反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加三氟乙酸酐(0.671ml，4.75mmol)。反應混合物在0℃下攪拌90分鐘。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且轉移至分液漏斗中。水層用二氯甲烷(2×)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 真空濃縮。粗殘餘物藉由在Isco系統上管柱層析(40g，0-15% EtOAc/己烷)純化，得到(6-氰基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.538g)。
MS(ES-)m/z 218.3(M-H)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.22(dd,J=8.7,0.8Hz,1H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),7.36(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.31(寬單峰，1H),1.54(s,9H)
(347C)：向裝有溶於二氯甲烷(9.82ml)中之(6-氰基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.5383g，2.455mmol)的圓底燒瓶中添加TFA(2.455ml)。反應混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中移除過量的TFA。粗殘餘物溶解於甲醇中且使用2個平行Phenomenex 5g SCX管柱形成游離鹼。該管柱用3管柱體積甲醇及3管柱體積3.5N氨/甲醇清洗。真空濃縮氨層，得到6-胺基吡啶甲腈(0.312g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.56-7.47(m,1H),7.06(dd,J=7.3,0.7Hz,1H),6.68(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),4.70(寬單峰，2H)
(347D)：該化合物係使用實例1E之程序，以4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(50mg，0.125mmol)及6-胺基吡啶甲腈(17.94mg，0.151mmol)為起始物質製備。物質以原樣用於下一步驟中。
MS(ESI)m/z 438.4(M+H)
實例347：向裝有溶於二氯甲烷(625μl)中之2-((6-氰基吡啶-2-基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(54.7mg，0.125mmol)的圓底燒瓶中添加苯甲醚(27.3μl，0.250mmol)及TFA(385μl，5.00mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。再添加TFA(1mL)。反應混合物升溫至50℃隔夜。藉由真空濃縮移除過量的TFA。粗殘餘物藉由中性相製備型LC/MS層析純化，得到2-((6-氰基吡啶-2-基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲 腈(0.7)。
MS(ESI)m/z 318.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.34(s,1H),9.45(d,J=4.5Hz,1H),8.51(d,J=8.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.05-7.97(m,1H),7.60(d,J=7.4Hz,1H),3.16-3.08(m,1H),0.90-0.75(m,4H)
實例348
2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係以與實例208類似之方式製備。
MS(ESI)m/z 422.18(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.19(寬單峰，1H),8.85(寬單峰，1H),8.20(s,1H),8.17(寬單峰，1H),7.55(寬單峰，1H),4.09(d,J=4.7Hz,2H),3.45(d,J=7.0Hz,2H),3.05(d,J=11.7Hz,2H),2.61(t,J=12.0Hz,2H),1.69(d,J=12.4Hz,2H),1.56(d,J=10.1Hz,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)
實例349
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(乙基 胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係以與實例210類似之方式製備。
MS(ESI)m/z 478.26(M+1)
以下其他實例係以與實例349類似之方式製備。
CHROMOLITH®管柱4.6×50mm，經4分鐘用含0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4mL/min，在220nm下監測。
實例357
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(357A)：在冰浴中冷卻(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1)(3.48g，9.45mmol)於DMF(35ml)中之溶液且添加NaHMDS(14.17ml，14.17mmol)。20分鐘後，移除冷卻浴，在0℃下攪拌達到室溫，保持10分鐘，接著再在冰浴中冷卻，且添加4-甲氧基苯甲基氯(1.929ml，14.17mmol)且自冷卻浴移出反應物並在室溫下攪拌隔夜。使反應物在EtOAc與NH4Cl飽和水溶液之間分配。水相用EtOAc萃取且合併之有機相用鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥後，移除溶劑且殘餘物藉由急驟矽膠管柱層析(160g管柱)，用含有2至10% EtOAc之己烷溶離來進行純化，得到呈白色固體狀之(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.05g)。
MS(ESI)m/z 475.13
1H NMR(500MHz，氯仿-d)d 7.78(d,J=1.1Hz,1H),7.10(d,J=8.7Hz,3H),6.81(d,J=7.2Hz,2H),5.09(d,J=14.3Hz,1H),4.23(d,J=15.0Hz,1H),3.78(s,3H),1.68-1.29(m,9H)
(357B)：在一個乾燥的微波小瓶中，將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(1g，1.882mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.129g，0.188mmol)及碘化銅(I)(0.072g，0.376mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(0.6mL)中之混合物抽空並回填N2，持續3次。接著添加碘化(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)鋅(II)(5.94mL，5.64mmol，約0.95M之N,N-二甲基乙醯胺溶液，如Journal of Organic Chemistry,2004,69,5120中所述製備)。再次抽空混合物且回填N2，且接著在80℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，使反應物在EtOAc與NH4Cl飽和水溶液之間分配。將其攪拌30分鐘。水相用EtOAc萃取且合併之有機相用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑，隨後進行用含有5至15% EtOAc之己烷溶離的矽膠層析，得到3-(3-((第三丁氧羰基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)氮雜環丁 烷-1-甲酸第三丁酯(0.98g)。
(357C)：向3-(3-((第三丁氧羰基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.98g，1.856mmol)於DCM(20ml)中之溶液中依序添加苯甲醚(5.70mL，5.64mmol)及TFA(10ml)。1.5小時後，移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH中且施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨之甲醇溶液溶離。移除溶劑，留下3-胺基-5-(氮雜環丁烷-3-基)-4-氯苯甲腈(441mg)，其以原樣用於下一反應中。
MS(ESI)m/z 208.03[M+1]
(357D)：向3-胺基-5-(氮雜環丁烷-3-基)-4-氯苯甲腈(507mg，2.100mmol)於DCM(50mL)中之懸浮液中依序添加Et3N(0.293mL，2.100mmol)及二碳酸二第三丁酯(481mg，2.205mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，移除溶劑，留下3-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(786mg)，其以原樣用於下一步驟中。
MS(ESI)m/z 330.15[M+23
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 7.10(d,J=1.4Hz,1H),7.05(d,J=1.8Hz,1H),5.92(s,2H),4.20(d,J=17.9Hz,2H),4.05-3.97(m,1H),3.96-3.88(m,2H),1.39(s,9H)]
(357E)：將4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(155mg，0.390mmol)、3-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(中間物9)(100mg，0.325mmol)及Cs2CO3(212mg，0.650mmol)於DMF(3.5ml)中之混合物在70℃下加熱2小時。將其用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥，移除溶劑且藉由環形矽膠層析，用含有0至2% MeOH之DCM溶離來純化，得到Boc保護之中間物。將其溶解於DCE(1ml) 中，添加TFA(0.5ml)且混合物在室溫下攪拌1小時。LCMS指示移除Boc，且有約14%的移除Boc及PMB之產物。移除溶劑且殘餘物溶解於MeOH中且施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用(1：1)DCM：2N氨之甲醇溶液之混合物溶離。移除溶劑，留下107mg呈固體狀之產物，以原樣用於下一反應中。
MS(ESI)m/z 526.31[M+1]
實例357：向2-((3-(氮雜環丁烷-3-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(53mg，0.084mmol)於甲醇(1.2ml)中之溶液中添加原甲酸三甲酯(0.6mL，5.43mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(0.1ml，0.866mmol)及乙酸(10μL，0.175mmol)。混合物在室溫下攪拌40分鐘且接著添加氰基硼氫化鈉(42.0mg，0.669mmol)。4小時後，使反應混合物在EtOAc與稀NaHCO3水溶液之間分配。有機層用鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，留下粗中間物。向其中加DCE(1ml)、苯甲醚(0.046ml，0.418mmol)及TFA(0.5ml)。所得混合物在50℃下加熱3小時。移除溶劑且粗物質藉由製備型HPLC純化(100×30mm Luna C18管柱，溶劑A=10%甲醇，90% H2O，0.1% TFA；溶劑B=90%甲醇，10% H2O，0.1% TFA；流速42ml/min；經20分鐘20-100%)。將含產物之HPLC溶離份施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨之甲醇溶液及二氯甲烷(1：1)之混合物溶離。移除溶劑，得到呈白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(35.2mg)。
MS(ESI)m/z 503.30[M+1]
1H NMR(500MHz，氯仿-d)d 8.95(d,J=1.7Hz,1H),7.88(s,1H), 7.56(s,1H),7.31-7.28(m,1H),6.93(寬單峰，1H),4.08-3.97(m,1H),3.92-3.83(m,2H),3.15-3.00(m,H),2.82(d,J=11.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.02(t,J=9.3Hz,3H),1.75(dd,J=13.0,2.9Hz,2H),1.49-1.34(m,2H),1.17-1.06(m,2H),0.87-0.77(m,2H)
實例358
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例301類似的方法，自2-((3-(氮雜環丁烷-3-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例357E)及氧雜環丁烷-3-酮製備。
HPLC Rt 2.746min
MS：(ESI)m/z 466.22[M+1]
實例359
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係以與實例358類似之方式製備。
HPLC Rt 2.873min
MS(ESI)m/z 450.22
實例360
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(360A)：將溶於DMF中之3-胺基-4-氯-5-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯甲腈(實例151C)(40mg，0.131mmol)、4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物7)(50.5mg，0.131mmol)及Cs2CO3(128mg，0.392mmol)在45℃下加熱14小時。LC/MS顯示產物形成。過濾混合物且用CH2Cl2沖洗，接著濃縮且粗品用於下一反應。
實例360：將溶於DCE(1.5mL)中之2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例107A)(80mg，0.131mmol)用TFA(0.5mL，6.49mmol)及苯甲醚(0.072mL，0.655mmol)處理。混合物在室溫下攪拌24小時。混合物濃縮至乾，接著藉由製備型HPLC純化，得到17.6mg所需產物。
MS(ESI)：m/z 492.4(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.16(t,J=5.6Hz,1H),8.68(s, 1H),8.20(s,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),6.80(d,J=2.0Hz,1H),4.19(t,J=7.5Hz,2H),3.84(dd,J=8.0,5.5Hz,2H),3.55-3.42(m,2H),3.4-3.3(m,2H),3.29-3.12(m,1H),2.35(d,J=1.8Hz,6H),2.18(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)
以下其他實例係以與實例360類似之方式製備。
CHROMOLITH®管柱4.6×50mm，經4分鐘用含0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4mL/min，在220nm下監測。
實例363
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
在圓底燒瓶中，將2-((3-(4-胺基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例329)(48mg，0.110mmol)溶解於THF(2mL)及甲醇(2mL)以及原甲酸三甲酯(0.5mL，4.52mmol)、AcOH(0.05mL，0.873mmol)中。添加氧雜環丁烷-3-酮(0.1mL，1.560mmol)。反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。添加氰基硼氫化鈉(50mg，0.796mmol)且在室溫下攪拌反應2小時。LC/MS顯示有約40%轉化成所需產物。再將一批氧雜環丁烷-3-酮(0.1mL，1.560mmol)、原甲酸三甲酯(0.5mL，4.52mmol)、AcOH(0.05mL，0.873mmol)及氰基硼氫化鈉(50mg，0.796mmol)添加至反應混合物中且再攪拌30分鐘。LC/MS顯示完全轉化成產物。混合物濃縮至幾乎乾燥，用EtOAc稀釋且用NaHCO3，接著鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。粗品接著藉由PREP-HPLC純化，得到21.3mg所需產物。
MS(ESI)：m/z 493.6(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.18(寬單峰，1H),8.80(寬單峰，1H),8.20(寬單峰，1H),7.96(寬單峰，1H),7.31(寬單峰，1H),4.66(寬單峰，2H),4.35(br.s.,2H),4.00(寬單峰，1H),3.48(寬單峰，4H),2.72(寬單峰，3H),1.99-1.70(m,3H),1.44(d,J=8.3Hz,2H),1.21(寬單峰，3H)
實例364
(R)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2-羥基丙基)胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
在一打蘭的小瓶中，將2-((3-(4-胺基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基) 胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例329)(30mg，0.069mmol)溶解於MeOH(.5mL)/DCM(.5mL)中。向其中添加三乙胺(0.019mL，0.137mmol)，隨後(R)-2-甲基環氧乙烷(39.9mg，0.687mmol)。反應混合物在25℃下攪拌16小時。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：水；移動相B：甲醇；緩衝液：20-mM乙酸銨；梯度：經19.5分鐘30-95% B，接著在95% B下保持14.0分鐘；流速：20mL/min。合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到(R)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2-羥基丙基)胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(2mg)。
MS(ESI)：m/z 495
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.25-9.09(m,1H),8.87(寬單峰，1H),8.19(s,1H),7.96(s,1H),7.34(s,1H),5.46-5.21(m,1H),4.07-3.92(m,2H),3.39-3.31(m,2H),3.26-3.12(m,2H),3.08-2.96(m,1H),2.87-2.68(m,3H),2.24-2.06(m,2H),1.87-1.65(m,2H),1.31-1.07(m,7H)
實例365
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
在一打蘭的小瓶中，將2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例363)(20mg，0.041mmol)溶解於MeOH(.5mL)/THF(.5mL)中。添加原甲酸三甲酯(0.336ml，3.04mmol)、乙酸(9.29μl，0.162mmol)及甲醛(3.73μl，0.041mmol)。反應混合物在25℃下攪拌5分鐘且添加1M氰基硼氫化鈉之THF溶液(0.406ml，0.406mmol)；在25℃下攪拌反應10分鐘。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化： 管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。
合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(10mg)。
MS(ESI)：m/z 507
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.17(寬單峰，1H),8.82(寬單峰，1H),8.19(s,1H),7.95(寬單峰，1H),7.29(寬單峰，1H),4.52(寬單峰，4H),4.11-3.85(m,1H),3.34(d,J=10.7Hz,4H),2.79-2.60(m,2H),2.19(寬單峰，3H),1.68(寬單峰，4H),1.19(t,J=6.9Hz,4H)
實例366
(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2- 基)胺基)苯基)哌啶-4-基)(氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸甲酯
在0℃(冰浴)下，向溶於MeOH(6mL)/THF(3mL)中之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例363)(20mg，0.041mmol)中添加DIPEA(21.26μl，0.122mmol)及氯甲酸甲酯[(60μl，0.775mmol)，總計3×(20μl，0.258mmol)份]。在25℃下攪拌反應30分鐘且混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘40-80% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)(氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸甲酯(5.8mg)。
MS(ESI)：m/z 551
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.17(寬單峰，1H),8.82(s,1H),8.18(s,1H),7.96(寬單峰，1H),7.31(寬單峰，1H),4.92-4.70(m,3H),4.62(寬單峰，2H),3.65(s,5H),3.37-3.27(m,2H),2.85-2.65(m,3H),2.20-1.99(m,2H),1.74-1.57(m,2H),1.27-1.09(m,3H)
實例367
2-((3-(氮雜環丁烷-3-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并 [2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
在一個微波小瓶中，將3-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(實例357D)(154mg，0.500mmol)、2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物10)(172mg，0.500mmol)、Cs2COs(326mg，1.00mmol)、DPPF(27.7mg，0.050mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(29mg，0.050mmol)及Pd(OAc)2(34mg，0.150mmol)之混合物用氮氣清洗。添加二噁烷(5mL)且密封小瓶並在100℃下加熱3小時。冷卻至室溫後，使反應物在EtOAc與水之間分配且接著經由矽藻土過濾。移除溶劑且進行用含有5至40% EtOAc之己烷溶離的環形矽膠層析，得到呈泡沫狀之3-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(207mg，67%產率)。將其溶解於DCM(0.6mL)中且添加苯甲醚(30uL,0.272mmol)及TFA(0.4mL)。2小時後，移除溶劑且殘餘物施加至使用DCM與MeOH之1：1混合物之SCX濾筒上。將其用MeOH洗滌且用1N NH3之MeOH溶液與DCM之1：1混合物溶離，得到粗2-((3-(氮雜環丁烷-3-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(70mg)。樣品藉由製備型HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min)，得到標題化合物。將其轉化成單鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z 394.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.18(寬單峰，1H),8.20(s,2H),7.67(s,1H),4.11(五重峰，J=7.8Hz,1H),3.79(t,J=8.0Hz,2H),3.66(t,J=7.6Hz,2H),3.45(q,J=7.1Hz,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
實例368
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羥基丙基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
將2-((3-(氮雜環丁烷-3-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例367)(16mg，0.041mmol)及(S)-(-)-環氧丙烷(0.085mL，1.22mmol)於NMP(0.8mL)及MeOH(0.2mL)之混合物中之懸浮液在50℃下攪拌4.5小時。移除溶劑且產物藉由製備型HPLC純化(Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-55% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min)，得到標題化合物(6.1mg)。將其轉化成單鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z 452.4(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.21(寬單峰，1H),9.00(s,1H),8.29(s,1H),8.20(s,1H),7.74(寬單峰，1H),5.30(寬單峰，1H),4.51-4.18(m,5H),3.90(寬單峰，1H),3.20(寬單峰，1H),3.05(d,J=10.1Hz,1H),2.90(d,J=7.3Hz,1H),1.25-1.17(m,3H),1.10(d,J=6.1Hz,3H)。
實例369
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-氰基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
將2-((3-(氮雜環丁烷-3-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(15mg，0.038mmol)、2-氰基乙酸(4.9mg，0.057mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(12.4mg，0.065mmol)及單水合HOBT(9.9mg，0.065mmol)於NMP(1mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。製備型HPLC(Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm粒子；移動相A：水；移動相B：甲醇；緩衝液：20mM乙酸銨；梯度：經19.5分鐘30-95% B，接著在95% B下保持14.0分鐘；流速：20mL/min)，得到標題化合物(3.6mg)。將其轉化成單鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z 641.3(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.20(寬單峰，1H),8.94(寬單峰，1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),7.80(s,1H),4.62-4.52(m,1H),4.38-4.26(m,2H),4.22(d,J=7.6Hz,1H),4.11-4.03(m,1H),3.83-3.70(m,2H),1.19(t,J=6.9Hz,3H)。
實例370
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-2-側氧基六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(370A)：將(+/-)-3-胺基-5-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-4-氯苯甲腈(自實例171D製備)(1.0g，3.75mmol)及乙酸鉀(0.736g，7.50mmol)溶解於丙酮(20ml)+水(6mL)中。在氮氣下將該溶液冷卻至0℃。逐滴添加氯乙酸(0.373ml，4.69mmol)且混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌60分鐘。使反應混合物在EtOAc與NaHCO3水溶液之間分配。有機層用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。藉由過濾移除MgSO4且真空蒸發揮發性物質，得到(+/-)-N-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基哌啶-4-基)-2-氯乙醯胺(0.61g)；該物質不經進一步純化即使用。
MS(ESI)m/z 343
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.78(d,J=1.8Hz,1H),6.71(d,J=1.8Hz,1H),6.69(d,J=6.3Hz,1H),4.38-4.30(m,2H),4.18-4.13(m,2H),4.06(s,2H),3.92-3.75(m,2H),3.60-3.51(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.36-3.27(m,1H),2.87-2.74(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.21-2.09(m,1H),2.06(s,1H),1.92-1.75(m,1H),1.27(t,J=7.2Hz,1H)
(370B)：將(+/-)-N-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基 哌啶-4-基)-2-氯乙醯胺(549mg，1.600mmol)溶解於無水THF中，將該溶液冷卻至0℃。添加氫化鈉(96mg，2.399mmol)及溴化四丁基銨(77mg，0.240mmol)(將反應燒瓶短暫敞開)。反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著移除冰浴且混合物在室溫下攪拌1.5小時。用NH4Cl水溶液淬滅反應。使反應混合物在水與EtOAc之間分配。有機層用鹽水(+少量NaHCO3溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥。過濾有機層且蒸發至乾，得到0.85g粗無色固體，將其經由矽膠層析法純化：100% DCM至100% EtOAc之梯度，接著在100% EtOAc下等度溶離，得到(+/-)-3-胺基-4-氯-5-((4aR,8aR)-2-側氧基六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯甲腈(197mg)。
MS(ESI)m/z 307
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 6.80(d,J=1.7Hz,1H),6.73(d,J=1.9Hz,1H),6.08-5.97(m,1H),4.36(d,J=17.0Hz,3H),3.73-3.62(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.52(d,J=5.5Hz,1H),3.44-3.32(m,2H),2.82-2.67(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.92-1.81(m,1H)
(370C)：將2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(33.5mg，0.098mmol)(中間物10)、(+/-)-3-胺基-4-氯-5-((4aR,8aR)-2-側氧基六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯甲腈(30mg，0.098mmol)、DPPF(3.8mg，6.85μmol)、Cs2CO3(65.4mg，0.201mmol)、Xantphos(5.66mg，9.78μmol)、乙酸鈀(II)(6.83mg，0.029mmol)及1,4-二噁烷(2ml)組合於一個微波小瓶中。將該小瓶抽空且回填氮氣3次。在100℃下攪拌反應3小時。反應混合物冷卻至25℃，用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑且該物質在矽膠上純化(含5% MeOH之DCM)，得到(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-2-側氧基六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基(4甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7- 甲腈。
MS(ESI)m/z 613
實例370：將(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-2-側氧基六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈溶解於DCE(0.8mL)、苯甲醚(0.043mL，0.391mmol)及TFA(0.5mL，6.49mmol)中。混合物在25℃下攪拌2小時且移除溶劑。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到(+/-)-N-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基哌啶-4-基)-2-氯乙醯胺(2.2mg)。
MS(ESI)m/z 493
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.27-9.09(m,1H),8.95-8.75(m,1H),8.34(s,1H),8.18(s,1H),7.98(s,1H),7.39(s,1H),4.14(s,2H),3.33-3.18(m,3H),2.95-2.87(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.79-2.68(m,2H),2.04-1.89(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.60-1.42(m,1H),1.19(s,3H)
實例371
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(371A)：在20ml閃爍小瓶中，將(+/-)-3-胺基-4-氯-5-((4aR,8aR)-2-側氧基六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯甲腈(實例370B)(144mg，0.469mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)中。添加甲硼烷-甲基硫醚複合物(2M之THF溶液)(0.493ml，0.986mmol)，封蓋小瓶且反應混合物加熱至90℃，保持3小時。使反應混合物在EtOAc與NH4Cl水溶液之間分配。有機層用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到(+/-)-3-胺基-4-氯-5-((4aR,8aR)-六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯甲腈(129.5mg)。
MS(ESI)m/z 293
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.71(d,J=2.0Hz,1H),3.93-3.83(m,1H),3.77-3.64(m,1H),3.47-3.38(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.29-3.25(m,1H),3.09-2.96(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.62-2.47(m,2H),1.88-1.78(m,1H),1.76-1.62(m,2H)
(371B)：向(+/-)-3-胺基-4-氯-5-((4aR,8aR)-六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯甲腈(130mg，0.444mmol)於DCM(5ml)中之懸浮液中添加TEA(0.062mL，0.444mmol)及二碳酸二第三丁酯(105mg，0.481mmol)。反應混合物在25℃下攪拌2小時。混合物用DCM稀釋且用飽和NaCO3、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。該物質在矽膠上純化(含0-50% EtOAc之DCM)，得到(+/-)-(4aR,8aR)-6-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-1-甲酸第三丁酯(100mg)。
MS(ESI)m/z 393
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 6.89-6.82(m,1H),6.75-6.64(m,1H),3.99-3.87(m,2H),3.83-3.75(m,1H),3.74-3.66(m,1H),3.47- 3.41(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.31-3.27(m,1H),3.25-3.17(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.66-2.53(m,2H),2.12-2.04(m,1H),1.50(s,9H)
(371C)：將2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物10)(85.0mg，0.248mmol)、(+/-)-(4aR,8aR)-6-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-1-甲酸第三丁酯(97.0mg，0.248mmol)、DPPF(9.62mg，0.017mmol)、Cs2CO3(137mg，0.422mmol)、Xantphos(14.35mg，0.025mmol)、乙酸鈀(II)(16.7mg，0.074mmol)及1,4-二噁烷(2ml)組合於一個微波小瓶中。將該小瓶抽空且回填氮氣(3×)。在100℃下攪拌反應3小時。反應混合物冷卻至25℃，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑且該物質在矽膠上純化(含25% EtOAc之DCM)，得到(+/-)-(4aR,8aR)-6-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-1-甲酸第三丁酯(75mg)。
MS(ESI)m/z 702
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.48-8.23(m,1H),8.10-7.98(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.21-7.14(m,1H),6.94-6.85(m,2H),5.71(s,1H),5.51(s,3H),5.00-4.94(m,1H),4.44-4.31(m,1H),3.98-3.88(m,2H),3.79(s,2H),3.76-3.67(m,2H),3.54-3.43(m,1H),3.42-3.34(m,2H),3.29-3.19(m,1H),2.89-2.73(m,1H),2.72-2.58(m,2H),2.03(s,1H),1.50(s,9H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)
實例371：將(+/-)-(4aR,8aR)-6-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-1-甲酸第三丁酯(75mg，0.104mmol)溶解於DCE(2mL)、苯甲醚(0.05mL，0.458mmol)及TFA(0.5mL，6.49 mmol)中。混合物在25℃下攪拌2小時且移除溶劑。添加50ml 2N NH3/MeOH且攪拌30分鐘。藉由過濾來收集白色沈澱且用20ml冷MeOH，接著乙醚洗滌且在空氣抽吸下乾燥2小時，得到(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(38mg)。
MS(ESI)m/z 479
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.28-9.10(m,1H),8.91-8.81(m,1H),8.20(s,1H),8.00-7.92(m,1H),7.35(s,1H),3.79-3.71(m,1H),3.55-3.42(m,3H),3.28-3.20(m,3H),3.17(d,J=5.2Hz,1H),2.88-2.72(m,3H),2.66-2.57(m,1H),2.40-2.34(m,1H),1.80-1.68(m,1H),1.59-1.44(m,1H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)
實例372
(+/-)-(4aR,8aR)-6-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-1-甲酸甲酯
將(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例371)(10mg，0.021mmol)溶解於MeOH(1mL)中且添加DIPEA(20μL)。在5℃(冰浴)下攪拌反應且添加氯甲酸甲酯(1.617μl，0.021mmol)；在25℃下攪拌反應1小時。移除溶劑且粗物質在以下條件下 經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘40-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到(+/-)-(4aR,8aR)-6-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-1-甲酸甲酯(7.8mg)。
MS(ESI)m/z 537
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.25-9.09(m,1H),8.89-8.75(m,1H),8.28-8.14(m,1H),8.03-7.90(m,1H),7.43-7.27(m,1H),3.94-3.80(m,2H),3.71-3.64(m,1H),3.64-3.55(m,4H),3.23-3.12(m,2H),2.89(s,2H),2.83-2.75(m,1H),2.73(s,2H),2.70-2.56(m,2H),2.09-1.77(m,1H),1.36-1.01(m,3H)
實例373
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-1-甲基六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
將(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例371)(13mg，0.027mmol)溶解於MeOH(.5mL)及THF(.5mL) 中且添加原甲酸三甲酯(0.225mL，2.036mmol)、AcOH(6.22μl，0.109mmol)及甲醛(2.492μl，0.027mmol)。在25℃下攪拌反應5分鐘，接著添加NaCNBH4(0.271mL，0.271mmol)且在25℃下攪拌反應1小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3，接著鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，且濃縮。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘50-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-1-甲基六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(12.2mg)。
MS(ESI)m/z 493
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.26-9.09(m,1H),8.98-8.70(m,1H),8.31-8.13(m,1H),8.04-7.88(m,1H),7.40-7.19(m,1H),3.83-3.73(m,1H),3.70-3.58(m,1H),3.50-3.47(m,2H),3.29-3.23(m,3H),2.86-2.73(m,1H),2.73-2.57(m,2H),2.18(寬單峰，4H),2.11-2.00(m,1H),1.79-1.66(m,1H),1.47-1.33(m,1H),1.28-1.09(m,3H)
實例374
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
將(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-六氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例371)(10mg，0.021mmol)溶解於MeOH(0.5mL)及THF(0.5mL)中且添加原甲酸三甲酯(0.173mL，1.566mmol)、AcOH(4.78μl，0.084mmol)及氧雜環丁烷-3-酮(0.013mL，0.209mmol)。在25℃下攪拌反應2小時，接著添加NaCNBH4(0.209mL，0.209mmol)且在25℃下攪拌反應隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3，接著鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘45-85% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質在以下條件下經由製備型LC/MS進一步純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘40-80% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min。合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aR,8aR)-1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫-1H-吡啶并[3,4-b][l,4]噁-6(7H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(2.4mg)。
MS(ESI)m/z 535
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.30-9.07(m,1H),8.95-8.69(m,1H),8.32-8.11(m,1H),8.06-7.85(m,1H),7.44-7.16(m,1H),4.72-4.34(m,4H),3.88-3.75(m,2H),3.74-3.59(m,5H),2.79-2.67(m,1H),2.66-2.55(m,2H),2.16-1.99(m,1H),1.97-1.82(m,1H),1.75-1.63(m,1H),1.57-1.37(m,2H),1.18(寬單峰，3H)
實例375
2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-2-側氧基六氫噁唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(375A)：將2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物10)(350.0mg，1.021mmol)、((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(412.0mg，1.123mmol)、DPPF(39.6mg，0.071mmol)、Cs2CO3(566mg，1.736mmol)、Xantphos(59.1mg，0.102mmol)、乙酸鈀(II)(68.8mg，0.306mmol)及1,4-二噁烷(11ml)組合於一個微波小瓶中。將該小瓶抽空且回填氮氣3次。在100℃下攪拌反應3小時。反應混合物冷卻 至25℃，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑且該物質在矽膠上純化(含25% EtOAc之DCM)，得到((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(335mg)。
MS(ESI)m/z 673
(375B)：將((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(335mg，0.373mmol)與苯甲醚(.2mL，1.831mmol)、DCE(3mL)及TFA(1mL，12.98mmol)混合。混合物在25℃下攪拌12小時。混合物在高真空下濃縮至乾且添加50ml 2N NH3/MeOH且混合物攪拌30分鐘。形成白色沈澱且藉由過濾來收集，用20ml冷MeOH、10ml乙醚洗滌且在空氣抽吸下乾燥，得到2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(200mg)。
MS(ESI)m/z 453
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39-9.03(寬單峰，1H),9.02-8.77(br.s,1H),8.20(s,1H),8.16-8.08(m,1H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),7.31(d,J=1.8Hz,1H),5.01(d,J=4.3Hz,1H),4.18-4.02(m,1H),3.73(d,J=18.8Hz,1H),3.46(q,J=7.2Hz,1H),3.30-3.10(m,3H),2.73(s,1H),2.48-2.37(m,2H),1.88-1.73(m,1H),1.50-1.35(m,1H),1.29-1.07(m,3H)
實例375：在0℃(冰浴)下，將2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(30mg，0.066mmol)及DIPEA(0.035mL，0.199mmol)於乙-1,2-二醇(1mL)中之溶液用氯甲酸4-硝基苯酯(18mg，0.089mmol)處理。攪拌反應0.5小時且反應完成。反應混合物用THF 1ml/EtOAc 30ml 稀釋，用2×鹽水(5ml)洗滌且經Na2SO4乾燥。移除溶劑且粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘35-80% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-2-側氧基六氫噁唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(6.0mg)。
MS(ESI)m/z 479
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.09-8.27(m,1H),8.20(s,1H),7.99(寬單峰，1H),7.83(寬單峰，1H),7.46(寬單峰，1H),4.09-3.95(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.46(寬單峰，3H),3.41-3.38(m,1H),3.39-3.37(m,1H),3.24-3.13(m,1H),3.01-2.84(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.87-1.66(m,1H),1.19(寬單峰，3H)
實例376
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基酯
將2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺 基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例375B)(30mg，0.066mmol)及DIPEA(0.035mL，0.199mmol)於MeOH(1.5mL)中之溶液添加至氯甲酸2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基酯(121mg，0.337mmol)中。攪拌反應0.5小時且反應完成。移除溶劑且粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘50-90% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。該物質在以下條件下經由製備型LC/MS進一步純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘35-75% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。
合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基酯(14.8mg)。
MS(ESI)m/z 775
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.13-8.42(m,1H),8.20(s,1H),7.97(s,1H),7.32(寬單峰，1H),7.20(寬單峰，1H),5.12-4.85(m,1H),4.06(寬單峰，2H),3.66-3.39(m,28H),3.24(s,5H),2.84-2.69(m,1H),2.02-1.80(m,1H),1.66-1.44(m,1H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)
實例377
2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(((S)-2-羥基丙基)胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
向2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例375B)(50mg，0.110mmol)及DIPEA(0.031mL，0.221mmol)於MeOH(0.5mL)/DCM(0.5ml)中之溶液中添加(S)-2-甲基環氧乙烷(64.1mg，1.104mmol)。攪拌反應16小時。移除溶劑且粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘10-55% B，接著在100% B下保持8分鐘；流速：20mL/min。
合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(((S)-2-羥基丙基)胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(14.5mg)。
MS(ESI)m/z 511
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.24-9.15(m,1H),8.86(s,1H),8.20(s,1H),7.99(d,J=1.8Hz,1H),7.97-7.93(m,1H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),5.84-5.68(m,1H),5.38-5.12(m,1H),3.91(s,1H),3.86-3.71(m,1H),3.46(d,J=6.1Hz,3H),3.08-2.92(m,2H),2.74(s, 3H),2.62-2.54(m,1H),2.23-2.10(m,1H),1.80-1.65(m,1H),1.23-1.16(m,3H),1.14(d,J=6.4Hz,3H)
實例378
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-(氰基甲基)氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
向2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例208D)(30mg，0.054mmol)於{CH2Cl2(1ml)/MeOH(0.5mL)}混合溶劑中之溶液中依序添加Et3N(0.011ml，0.081mmol)及2-(亞氧雜環丁烷-3-基)乙腈(36.0mg，0.379mmol)。反應混合物在50℃下加熱2天。使反應混合物在EtOAc與水之間分配。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，移除溶劑且PMB保護之粗產物藉由矽膠層析，用含有0至2% MeOH之DCM溶離來純化。
將PMB保護之產物溶解於DCE(2ml)中且依序添加苯甲醚(0.059ml，0.541mmol)及TFA(0.5ml)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且粗物質藉由製備型HPLC純化(100×30mm Luna C18管柱，溶劑A=10%甲醇，90% H2O，0.1% TFA；溶劑B=90%甲醇，10% H2O，0.1% TFA；流速42ml/min，經20分鐘20-100% B)。含產物之HPLC溶離份施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用大量2N氨之甲醇溶液 /DCM(1：1)溶離。移除溶劑，留下呈固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-(氰基甲基)氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(10.6mg)。
MS(ESI)m/z 529.27(M+1)。
1H NMR(500MHz,CDCl3/甲醇-d4)d 8.88(d,J=2.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.25(d,J=1.8Hz,1H),4.67(d,J=6.4Hz,2H),4.46(d,J=6.7Hz,2H),3.16-3.06(m,1H),3.02(dt,J=7.4,3.5Hz,1H),2.90(s,2H),2.78(d,J=11.3Hz,2H),2.50-2.35(m,2H),1.92(d,J=11.0Hz,2H),1.80-1.67(m,2H),1.07-0.98(m,2H),0.81-0.72(m,2H)
實例379
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-乙烯基氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(379A)：在室溫下，向2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(375D)(50mg，0.090mmol)於無水THF(0.3mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(用THF稀釋，10V%)(0.013mL，9.02μmol)。混合物在冰/NaCl浴(-15℃)中冷卻。向其中添加2-(亞氧雜環丁烷-3-基)乙醛(36mg，0.367mmol)且在-15℃至0℃下攪拌2.5小時，接著將混合物放入冰箱中，保持7天。在室溫下向反應混合物中添加MeOH(1mL)，接著硼氫化鈉(10.30mg，0.271mmol)且攪拌2小時。 用EtOAc稀釋，用NaHCO3、水、鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。移除溶劑。粗物質藉由徑向層析，用含有0至1% MeOH之DCM溶離來純化，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-(2-羥基乙基)氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(29mg)。
實例379：將2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-(2-羥基乙基)氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈溶解於CH2Cl2(1.5mL)中，用N2清洗，且冷卻至-78℃，接著添加DAST(14.29mg，0.089mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。向反應混合物中依序添加苯甲醚(23.97mg，0.222mmol)及TFA(0.5ml)，使其在室溫下攪拌過週末。移除溶劑。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘10-50% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，留下標題化合物(2.9mg)。
MS：(ESI)m/z 516.15(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.38(d,J=7.3Hz,1H),8.92(寬單峰，1H),8.36(s,1H),8.22(s,1H),7.58(寬單峰，1H),5.26(m 1H),4.63(m,2H),4.27-4.24(t,J=8.7Hz,2H),3.83-3.63(m,2H),3.04-2.94(m,2H),2.91(m,1H),2.79-2.71(m,3H),2.11-1.92(m,4H),0.80-0.78(m,4H)
實例380
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-氟-2-羥基丙基)-4-哌啶基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
以與實例57類似之方式製備
MS：(ESI)m/z 510.15
實例381
((3R,4R)-1-(5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
(381A)：((3R,4R)-1-(3-胺基-5-氰基-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯係以與實例328E1類似之方式，自中間物17製備。
(381B)：將2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物7)(50mg，0.146mmol)、((3R,4R)-1-(3-胺基-5-氰基-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(46mg，0.149mmol)、DPPF(5.66mg，10.21μmol)、Cs2CO3(81mg，0.248mmol)、Xantphos(8.44mg，0.015mmol)、乙酸鈀(II)(9.82mg，0.044mmol)及1,4-二噁烷(2ml)組合於一個微波小瓶中。將該小瓶抽空且回填氮氣3次。在100℃下攪拌反應3小時。反應混合物冷卻至 25℃，用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑且該物質在矽膠上純化(含25% EtOAc之DCM)，得到((3R,4R)-1-(5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(60mg)。
MS：(ESI)m/z 615
實例381：向溶於DCE(1.5mL)中之((3R,4R)-1-(5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(60mg，0.098mmol)中添加苯甲醚(0.1mL，0.915mmol)及TFA(1.0mL，12.98mmol)；混合物在25℃下攪拌2小時且移除溶劑。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到((3R,4R)-1-(5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-2-氟苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(3.8mg)。
MS：(ESI)m/z 495
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.30-9.01(m,2H),8.30-8.06(m,1H),7.93-7.68(m,1H),7.26-7.14(m,1H),7.12-6.97(m,1H),5.18-4.84(m,1H),3.34-3.17(m,9H),2.88-2.70(m,1H),2.63-2.53(m,1H),1.96-1.71(m,1H),1.62-1.41(m,1H),1.19(寬單峰，3H)
實例382
2-((5-氰基-2-氟-3-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(382A)：3-胺基-4-氟-5-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯甲腈係以與實例151C類似之方式，使用中間物17製備。
實例382：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9)(60mg，0.169mmol)、3-胺基-4-氟-5-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯甲腈(48mg，0.166mmol)、DPPF(6.44mg，0.012mmol)、Cs2CO3(92mg，0.282mmol)、Xantphos(9.60mg，0.017mmol)、乙酸鈀(II)(11.17mg，0.050mmol)及1,4-二噁烷(2ml)組合於一個微波小瓶中。將該小瓶抽空且回填氮氣3次。在100℃下攪拌反應3小時。反應混合物冷卻至25℃，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。移除溶劑且添加DCE(1mL)/TFA(0.5mL)。攪拌反應3小時且移除溶劑。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘50-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到2-((5-氰基-2-氟-3-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(16.9mg)。
MS：(ESI)m/z 488
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.54-9.23(m,1H),9.23-9.07(m,1H),8.25-8.07(m,1H),7.82-7.66(m,1H),6.86-6.48(m,1H),4.07(寬單峰，2H),3.87-3.67(m,3H),3.25-3.15(m,3H),3.10-2.76(m,5H),2.69-2.53(m,4H),0.79(寬單峰，4H)
實例383
2-((5-氰基-2-氟-3-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
以與實例382相同之方式自中間物10製備。
MS：(ESI)m/z 476
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.19-9.14(m,1H),9.14-9.09(m,1H),8.22-8.15(m,1H),8.01-7.90(m,1H),7.66-7.53(m,1H),6.79-6.66(m,1H),4.20-4.02(m,2H),3.88-3.74(m,2H),3.55-3.45(m,4H),2.98-2.83(m,4H),2.73(s,5H),1.28-1.11(m,3H)
實例384
2-((5-氰基-2-氟-3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例210類似的方法製備。
MS(ESI)m/z 474.25(M+1)
實例385
(3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-4-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)胺基甲酸甲酯
(385A)：將1-氟-4-硝基苯(5.0g，35.4mmol)溶解於硫酸(50ml，938mmol)中。在攪拌下使溶液升溫至60℃。在約30分鐘期間分數份添加NBS(14.02g，78mmol)。反應混合物在60℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫且用甲苯(未添加水)萃取。有機層用水，接著NaHCO3溶液，接著鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到10.4g粗1,3-二溴-2-氟-5-硝基苯(10.4g)，其在數小時後固化。粗產物以「原樣」用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ ppm 8.48(d,J=5.5Hz,2H)
(385B)：在250ml圓底燒瓶中裝入鐵粉(325 mesh)(2.6g，46.6mmol)、1,3-二溴-2-氟-5-硝基苯(2.0g，4.01mmol)及乙酸(50ml)。抽空該燒瓶並回填氮氣兩次，接著在室溫下攪拌1小時。反應混合物變為極濃稠之漿液。添加乙酸(50ml)且混合物再攪拌小時。反應混合物傾入EtOAc中。EtOAc溶液用水(2×)、NaHCO3+Na2CO3溶液洗滌，直 至CO2停止放出，接著用鹽水洗滌一次，接著經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到1.6g粗3,5-二溴-4-氟苯胺(1.6g)。產物不經進一步純化即用於下一實驗中。
MS(ESI)m/z 309
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm 6.83(d,J=5.3Hz,2H),5.46(br,2H)
(385C)：將3,5-二溴-4-氟苯胺(1.6g，4.16mmol)溶解於DCM(41.6ml)中。添加吡啶(0.90ml，11.13mmol)且反應混合物冷卻至0-5℃。經由注射器逐滴添加氯甲酸甲酯(0.66ml，8.52mmol)。反應混合物在0-5℃下攪拌1小時。反應混合物再用50ml二氯甲烷稀釋且用0.5M檸檬酸洗滌兩次，用NaHCO3溶液洗滌一次且用鹽水洗滌一次，接著經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。在二氧化矽上層析(100%己烷至100% DCM之梯度)，得到呈無色蓬鬆固體狀之(3,5-二溴-4-氟苯基)胺基甲酸甲酯(1.22g)。
MS(ESI)m/z 324
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm 9.98(s,1H),7.78(d,J=5.5Hz,2H),3.71(s,3H)
(385D)：將(3,5-二溴-4-氟苯基)胺基甲酸甲酯(0.82g，2.508mmol)於DMF(20mL)中之經攪拌溶液用雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(3.01mL，3.01mmol)處理，在室溫下攪拌30分鐘，接著添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.410mL，3.01mmol)，在70℃下攪拌2小時。使反應混合物在NH4Cl溶液與EtOAc之間分配。有機層用NaHCO3溶液(2×)，接著鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到1.40g無色膜狀物，將其藉由在二氧化矽上管柱層析(120g二氧化矽，100%己烷至含20% EtOAC之己烷的梯度)來純化，得到(3,5-二溴-4-氟苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(1.01g)。
MS(ESI)m/z 446
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm 7.63(d,J=5.8Hz,2H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=8.5Hz,2H),4.82(s,2H),3.73(s,3H)。
(385E)：向圓底燒瓶裝載入(3,5-二溴-4-氟苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(350mg，0.744mmol)、(S)-BINAP(69.5mg，0.112mmol)、碳酸銫(969mg，2.97mmol)及Pd2dba3(34.1mg，0.037mmol)。抽空該燒瓶且填充氮氣3次。添加二噁烷(10mL)及1-甲基哌(0.091mL，0.818mmol)且抽空該小瓶並填充氮氣3次。反應混合物加熱至90℃，保持20小時。添加二苯甲酮亞胺(0.187mL，1.116mmol)，使溫度升高至110℃且在氮氣下持續攪拌24小時。反應混合物冷卻至室溫(浸入室溫水浴中)。添加二噁烷(10ml)及HCl水溶液(1.0莫耳，10ml，10mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。使反應混合物在EtOAc與NaHCO3水溶液之間分配。有機層用NaHCO3溶液及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗品藉由在二氧化矽上管柱層析(80g濾筒，100% EtOAc至含20% MeOH之EtOAc的梯度)來純化，得到(3-胺基-4-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(207mg)。
MS(ESI)m/z 403
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm 7.12(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),6.15(dd,J=7.3,2.3Hz,1H),5.91(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),4.99(s,2H),4.65(s,2H),3.74(s,3H),3.61(s,3H),2.91-2.85(m,4H),2.45-2.40(m,4H),2.21(s,3H)。
(385F)：將溶於DMF(1ml)中之(3-胺基-4-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(50mg，0.093mmol)、4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(44.6mg，0.112mmol)及Cs2CO3(91mg，0.280mmol)在45℃ 下加熱14小時。LCMS顯示產物形成(m/e+=721,[M+H]+)。將混合物傾於Phenomenex Strata XC陽離子交換樹脂(2g吸附劑)上。濾筒用MeOH及CH3CN洗滌。產物用CH3CN與NH3於MeOH中之2莫耳溶液的1：1混合物溶離。蒸發至乾，得到粗(3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-4-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(69.5mg)。該物質不經進一步純化即用於後續PMB脫保護基反應中。
MS(ESI)m/z 721
實例385：將(3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-4-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(59.6mg，0.062mmol)[來自上述之粗產物]溶解於ClCH2CH2Cl(10ml)中。添加苯甲醚(1ml，9.15mmol)及TFA(2ml，26.0mmol)且混合物在室溫下攪拌1小時，接著在48℃下加熱3小時。反應混合物蒸發至約2ml體積。殘餘物用MeOH稀釋且經由Waters MCX陽離子交換濾筒(1g吸附劑)過濾。濾筒用MeOH+CH3CN洗滌。產物用CH3CN與NH3於MeOH中之2莫耳溶液的1：1混合物溶離。蒸發至乾，得到黃色膜狀物。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化： 管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘10-100% B，接著在100% B下保持4分鐘；流速：20mL/min。合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。
獲得11.6mg(3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-4-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)胺基甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z 481
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm 9.53(寬單峰，1H),9.11(寬單峰，1H),8.92(s,1H),8.15(s,1H),7.35(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),6.94(寬單峰，1H),3.65(s,3H),3.15-3.09(m,1H),2.99(寬單峰，4H),2.47(寬單峰，4H),2.23(s,3H),0.81-0.70(m,4H)
實例386
(3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-4-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)胺基甲酸甲酯
以與實例385類似之方式製備
MS(ESI)m/z 469
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm)9.54(寬單峰，1H),9.00(t,J=5.8Hz,1H),8.89(s,1H),8.16(s,1H),7.28(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),6.95(d,J=4.9Hz,1H),3.66(s,3H),3.49(五重峰，J=6.8Hz,2H),3.00(寬單峰，4H),2.47(寬單峰，4H),2.23(s,3H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)
實例387
(3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-4-氟- 5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基甲酸甲酯
(387A)：向圓底燒瓶裝載入(3,5-二溴-4-氟苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(實例385D)(0.42g，0.892mmol)、(S)-BINAP(0.083g，0.134mmol)、碳酸銫(1.163g，3.57mmol)、哌-1-甲酸第三丁酯(0.188g，0.982mmol)及Pd2dba3(0.041g，0.045mmol)。抽空該燒瓶且填充氮氣3次。添加二噁烷(10mL)且抽空該小瓶並填充氮氣3次。反應燒瓶浸入90℃油浴中且在90℃下攪拌19小時。添加二苯甲酮亞胺(0.225mL，1.339mmol)，使溫度升高至110℃且在氮氣下持續攪拌24小時。添加二噁烷(10ml)及HCl水溶液(1.0莫耳，10ml，10mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。使反應混合物在EtOAc與NaHCO3水溶液之間分配。有機層用NaHCO3溶液及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到0.94g褐色油狀無，將其藉由在二氧化矽上管柱層析(120g濾筒，100%己烷至100% EtOAc之梯度)來純化，得到4-(3-胺基-2-氟-5-((4-甲氧基苯甲基)(甲氧基羰基)胺基)苯基)哌-1-甲酸第三丁酯(317mg)。
MS(ESI)m/z 489
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm 7.12(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),6.18(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),5.94(dd,J=6.8,2.3Hz,1H),5.04(s,2H),4.66(s,2H),3.73(s,3H),3.61(s,3H),3.49-3.39(m,4H),2.89-2.77(m,4H),1.44(s,9H)。
(387B)：將4-(3-胺基-2-氟-5-((4-甲氧基苯甲基)(甲氧基羰基)胺基)苯基)哌-1-甲酸第三丁酯(317mg，0.474mmol)溶解於ClCH2CH2Cl(4ml)中。添加三氟乙酸(1ml，12.98mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著蒸發至乾。分離出470.1mg粗(3-胺基-4-氟-5-(哌-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯TFA(470.1mg)。該物質用於下一步驟中。
MS(ESI)m/z 389
(387C)：將(3-胺基-4-氟-5-(哌-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(470mg，0.605mmol)(來自上述之粗產物，含有DCE及TFA)溶解於甲醇(5ml)+四氫呋喃(5ml)中。添加氧雜環丁烷-3-酮(0.15ml，2.56mmol)、原甲酸三甲酯(1ml，9.05mmol)及乙酸鉀(119mg，1.210mmol)且混合物在室溫下攪拌15分鐘。檢查pH為約4.5。添加氰基硼氫化鈉(160mg，2.55mmol)且在室溫下持續攪拌20小時。使反應混合物在EtOAc與稀NaHCO3水溶液之間分配。有機層用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥且蒸發至乾，得到粗(3-胺基-4-氟-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(248.4mg)，其不經進一步純化即使用。
MS(ESI)m/z 445
(387D)：將溶於DMF(1ml)中之4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物3)(58.4mg，0.146mmol)、(3-胺基-4-氟-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(62mg，0.098mmol)及Cs2CO3(95mg，0.293mmol)在70℃下加熱80分鐘。再添加4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(58.4mg，0.146mmol)及Cs2CO3(95mg，0.293mmol)且混合物在45℃下攪拌16小時。使混合物在EtOAc與稀NH4Cl水溶液之間分配。有機層用稀NaHCO3溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，接著經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到(3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-4-氟-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)(4甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(134.4mg)。該物質不經進一步純化即用於下一反應中。
MS(ESI)m/z 763，與[M+H]+一致。
實例387：將(3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-4-氟-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸甲酯(74.8mg，0.098mmol)溶解於ClCH2CH2Cl(5ml)中。添加苯甲醚(1ml，9.15mmol)及TFA(2ml，26.0mmol)且混合物在55℃下攪拌3小時。真空濃縮反應混合物且在以下條件下經由製備型LC/MS純化： 管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經12分鐘30-70% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。
合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到(3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-4-氟-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基甲酸甲酯(8.8mg)。
MS(ESI)m/z 523
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm 9.53(寬單峰，1H),9.09(寬單峰，1H),8.89(s,1H),8.13(s,1H),7.38-7.35(m,1H),6.94-6.90(m,1H),4.56(t,J=6.0Hz,2H),4.47(t,J=6.0Hz,2H),3.64(s,3H),3.56-3.53(m,1H),3.09(寬單峰，1H),3.02(寬單峰，4H),2.42(寬單峰，4H),0.78-0.70(m,4H)。
實例388
((3S,4S)-1-(5-胺甲醯基-2-氯-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1- f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
(388A)：將((3S,4S)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例174A)(91mg，0.207mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)中。添加DMAP(13.3mg，0.109mmol)，隨後添加BOC2O(0.8ml，3.45mmol)及DIPEA(0.30ml，1.72mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2天。使反應混合物在0.5M檸檬酸水溶液與EtOAc之間分配。有機層用NaHCO3溶液，接著鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到483.5mg粗(3-((3S,4S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)亞胺基二碳酸二第三丁酯(483.5mg)。粗品以「原樣」用於下一反應中。
MS(ESI)m/z 639
(388B)：將(3-((3S,4S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)亞胺基二碳酸二第三丁酯(128mg，0.20mmol)溶解於DMSO(10mL)中。依序添加K2CO3(400mg，2.89mmol)及H2O2(0.6ml，5.87mmol)。反應混合物在室溫下攪拌。添加二噁烷(10mL)及甲醇(10mL)且使反應混合物回流15分鐘(參看Boger,DaleL等人，Journal of the American Chemical Society(2007),129(49),15391-15397)。使反應混合物在EtOAc與Na2S2O3水溶液(+NH4Cl溶液)之間分配。有機層用NaHCO3溶液(+少量Na2S2O3)洗滌兩次，接著用鹽水洗滌一次，接著經MgSO4乾燥。獲得125mg(無色固體)粗產物((3S,4S)-1-(3-(N-BOC-胺基)-5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z 557
(388C)：將((3S,4S)-1-(3-(N-BOC-胺基)-5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(125mg， 0.168mmol)溶解於ClCH2CH2Cl(10ml)中。添加三氟乙酸(3ml，38.9mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著蒸發至乾。粗品藉由在二氧化矽上進行管柱層析(40g濾筒，100% DCM至100% EtOAc之梯度，接著保持100% EtOAc)來純化，得到((3S,4S)-1-(3-胺基-5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(67mg)。
MS(ESI)m/z 457/
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm 7.82(寬單峰，1H),7.20(寬單峰，1H),7.06-6.98(m,2H),6.82(d,J=1.8Hz,1H),5.43(寬單峰，2H),3.73-3.62(m,1H),3.53(s,3H),3.12(d,J=12.5Hz,1H),2.75(t,J=11.0Hz,1H),2.40(t,J=10.7Hz,1H),1.85-1.62(m,2H),0.87-0.82(m,9H),0.08(s,3H),0.07(s,3H)。
實例388：將溶於DMF(1ml)中之((3S,4S)-1-(3-胺基-5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(65mg，0.114mmol)、4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物3)(47.6mg，0.119mmol)及Cs2CO3(320mg，0.982mmol)在80℃下加熱4小時。使反應混合物在EtOAc與NH4Cl水溶液之間分配。有機層用稀NaHCO3溶液，接著鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到89.1mg粗品。將粗品溶解於ClCH2CH2Cl(5ml)中。添加苯甲醚(1ml,9.15mmol)及三氟乙酸(2ml，26.0mmol)且混合物在70℃下攪拌2小時。反應混合物蒸發至乾，溶解於乙腈(10ml)+水(1ml)及三氟乙酸(1ml，13.0mmol)中且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物蒸發至乾，溶解於dmso中且在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙 酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。
合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。
獲得((3S,4S)-1-(5-胺甲醯基-2-氯-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(7.7mg)。
MS(ESI)m/z 541
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm 9.20(寬單峰，1H),8.77(s,1H),8.18(s,1H),8.02(d,J=1.9Hz,1H),7.98(寬單峰，1H),7.42-7.37(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),4.99(寬單峰，1H),3.55(s,3H),3.58-3.51(m,2H),3.43-3.37(m,1H),3.24(d,J=10.4Hz,1H),3.04-2.98(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.57-2.53(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.59(qd,J=12.2,4.2Hz,1H),0.76-0.71(m,4H)。
實例389
(+/-)-((3R,4R)-1-(5-胺甲醯基-2-氯-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
以與實例388類似之方式製備。
MS(ESI)m/z 529
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.05(t,J=5.6Hz,1H),8.77(s,1H),8.16(s,1H),8.00(寬單峰，1H),7.93(d,J=1.5Hz,1H),7.40(m,2H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),5.00(d,J=4.3Hz,1H),3.54(s,3H), 3.57-3.47(m,2H),3.34-3.19(m,2H),2.76-2.64(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.64-1.52(m,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。兩個遺失的質子信號很可能被隱藏在極大的水及dmso信號下。
實例390
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
以與實例247類似之方式製備。
MS(ESI)m/z 504.4
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.14(寬單峰，1H),8.69(s,1H),8.19(s,1H),7.81(s,1H),7.15-6.87(m,2H),4.57(t,J=6.5Hz,2H),4.49(t,J=6.1Hz,2H),3.56-3.41(m,3H),3.06(寬單峰，4H),2.47(寬單峰，3H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)
實例391
2-((3-氰基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽
(391A)：將1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(170mg，1.517mmol)溶解於6ml無水THF中且冷卻至0℃。添加第三丁醇鈉(243mg，2.53 mmol)且在0℃下攪拌反應5分鐘。接下來，添加2,4-雙(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物(300mg，1.264mmol)於8ml THF中之溶液，且使反應物達到室溫。在室溫下攪拌反應1小時。在真空中移除溶劑且將該物質溶解於EtOAc中。有機層用水洗滌一次，且水層用EtOAc再萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(157mg)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。
MS(ESI)m/z 302
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.48(寬單峰，1H),8.00(s,1H),3.85(s,3H),2.63(s,3H),2.48(s,3H)
(391B)：在氬氣下，將4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(157mg，0.521mmol)溶解於DMF(6mL)中且添加NaH(22.92mg，0.573mmol)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加α-氯-4-甲氧基甲苯(0.074mL，0.547mmol)。反應混合物在80℃下加熱3小時。用飽和NaHCO3溶液淬滅反應且用EtOAc萃取3次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈紅色固體狀之4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(185mg)。
MS(ESI)m/z 422
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73(s,1H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),5.28(s,2H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),2.56(s,3H),2.48(s,3H)
(391C)：將4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(185mg，0.439mmol)溶解於DCM(5mL)中且添加mCPBA(246mg，1.097mmol)。在 室溫下攪拌反應2小時。反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3淬滅。收集有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析，用0-3% MeOH/DCM溶離來純化。獲得呈黃色固體狀之4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(132mg)。
MS(ESI)m/z 454
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.92(s,1H),7.46(d,J=8.6Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),5.35(寬單峰，2H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),3.34(s,3H),2.52(s,3H)
(391D)：將5-硝基-1H-吲唑(2g，12.26mmol)溶解於DMF(40mL)中且添加NIS(5.52g，24.52mmol)。在室溫下攪拌反應72小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和亞硫酸氫鈉溶液、水且接著鹽水(2×)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之3-碘-5-硝基-1H-吲唑(3.4g)。
MS(ESI)m/z 290(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 14.11(寬單峰，1H),8.37-8.31(m,1H),8.25(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H)
(391E)：將3-碘-5-硝基-1H-吲唑(6.9g，23.87mmol)溶解於NMP(90mL)中且添加氰化銅(I)(4.28g，47.7mmol)。在160℃下加熱反應1小時，接著冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。濾液用水洗滌兩次且用鹽水洗滌2次。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析，用0%-50% EtOAc/己烷溶離來純化。獲得0.91g 5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.91-8.78(m,1H),8.43(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),7.91(dd,J=9.2,0.7Hz,1H)
(391F)：將5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈(150mg，0.797mmol)溶解於 DMA(4mL)中且添加K2CO3(331mg，2.392mmol)，隨後逐滴添加MeI(0.060mL，0.957mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。反應混合物用NaHCO3飽和溶液及Na2S2O3淬滅，接著用EtOAc稀釋。有機層用飽和NaHCO3，接著鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析，用0%-50% EtOAc/己烷溶離來純化。獲得呈黃色固體狀之1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈(134mg)。
MS(ESI)m/z 203(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.85(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),8.39(dd,J=9.4,2.1Hz,1H),8.14(dd,J=9.2,0.7Hz,1H),4.28(s,3H)
(391G)：將1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈(134mg，0.663mmol)溶解於EtOH(6mL)及水(6mL)中。添加鐵粉(259mg，4.64mmol)及氯化銨(319mg，5.97mmol)，且使反應混合物達到回流並加熱15分鐘。反應物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用EtOH，接著EtOAc洗滌。在真空中移除溶劑，且反應混合物溶解於EtOAc中。有機層用飽和NaHCO3溶液，接著鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析，用0%-80% EtOAc/己烷溶離來純化。獲得呈黃色固體狀之1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈(48.5mg)。
MS(ESI)m/z 173(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.56(d,J=9.0Hz,1H),6.96(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),6.71(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),5.36(s,2H),4.06(s,3H)
實例391：將5-胺基-1-甲基-1H-吲唑-3-甲腈(24.68mg，0.143mmol)溶解於1ml DMF(2mL)中且在氬氣下逐份添加NaH(11.47mg，0.287mmol)。在室溫下攪拌反應10分鐘。接下來，添加4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪 唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(65mg，0.143mmol)於1ml DMF中之溶液。在室溫下攪拌反應2.5小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌2次，接著用鹽水洗滌2次。該物質經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。過濾水層以收集額外物質。將其與自有機層獲得的化合物合併。將中間物溶解於DCM(2mL)中且添加苯甲醚(0.031mL，0.287mmol)及TFA(0.110mL，1.433mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜，接著在35℃下加熱2小時，以完全轉化成產物。在真空中移除溶劑且該物質溶解於MeOH中，接著經由SCX管柱(5g，苯磺酸吸附劑)過濾。管柱用7N NH3/MeOH溶液沖洗以回收產物。產物藉由急驟管柱層析(0-6% MeOH/DCM；12g ISCO gold管柱)純化。將該物質溶解於少量DCM/MeOH中且添加己烷以使化合物沈澱。產物藉由過濾來收集，得到5mg產物。將該物質溶解於1ml 1：1 ACN/H2O中且逐滴添加1N HCl水溶液(0.143mL，0.143mmol)。將溶液凍乾隔夜，得到呈褐色固體狀之2-((3-氰基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽(4.7mg)。
MS(ESI)m/z 426
1H NMR(S00MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.08(寬單峰，1H),8.31(s,1H),7.90(d,J=9.2Hz,1H),7.84-7.74(m,1H),4.16(s,3H),3.82(s,3H),2.53(d,J=2.8Hz,3H)
實例392
(R)-2-((3-氰基-1-(2-羥基丙基)-1H-吲唑-5-基)胺基)-4-((1,5-二甲基- 1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽
(392A)：將5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈(600mg，3.19mmol，實例391E)溶解於DMF(3ml)中，且添加K2CO3(580mg，4.20mmol)及(R)-2-甲基環氧乙烷(1.85ml，26.4mmol)。反應混合物在85℃下加熱1小時。使反應混合物在半飽和NH4Cl水溶液與EtOAc之間分配。有機層用半飽和NaHCO3水溶液，接著鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。粗物質藉由急驟管柱層析，用0-50% EtOAc/DCM溶離來純化。獲得呈無色膜狀之(R)-1-(2-羥基丙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈(760mg)。
MS(ESI)m/z 247
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.84(d,J=2.0Hz,1H),8.37(dd,J=9.4,2.1Hz,1H),8.15(d,J=9.5Hz,1H),5.00(d,J=5.3Hz,1H),4.55(dtd,J=14.1,12.7,5.8Hz,2H),4.16-4.06(m,1H),1.16(d,J=6.5Hz,3H)
(392B)：將(R)-1-(2-羥基丙基)-5-硝基-1H-吲唑-3-甲腈(0.76g，2.93mmol)於EtOH(10ml)中之溶液添加至鐵(粉末)(1.310g，23.46mmol)及氯化銨(1.569g，29.3mmol)於水(10ml)中之懸浮液中。反應混合物在微波反應器中在80℃下加熱15分鐘。反應小瓶冷卻至室溫且反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOH、水、又EtOH且接著EtOAc沖洗。合併濾液且用EtOAc稀釋。有機層用NaHCO3飽和水溶液，水，接著鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。獲得呈淺黃色固體狀之(R)-5-胺基-1-(2-羥基丙基)-1H-吲唑-3-甲腈(470mg)。
MS(ESI)m/z 217(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.58(d,J=9.0Hz,1H),6.92(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),6.70(d,J=2.0Hz,1H),5.35(s,2H),4.94(d,J=5.0Hz,1H),4.30(dd,J=5.9,2.9Hz,2H),4.15-3.97(m,1H), 1.08(d,J=6.3Hz,3H)
(392C)：將(R)-5-胺基-1-(2-羥基丙基)-1H-吲唑-3-甲腈(180mg，0.832mmol)溶解於DCM(6mL)中且添加咪唑(227mg，3.33mmol)及DMAP(10.17mg，0.083mmol)，隨後添加TBS-Cl(439mg，2.91mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。反應混合物用NH4Cl飽和溶液淬滅且用DCM稀釋。收集有機層且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析，用0-40% EtOAc/己烷溶離來純化。獲得呈橙色固體狀之(R)-5-胺基-1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-1H-吲唑-3-甲腈(230.5mg)。
MS(ESI)m/z 331(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.57(d,J=9.0Hz,1H),6.93(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),6.70(d,J=1.5Hz,1H),4.53-4.29(m,2H),4.29-4.19(m,1H),1.20(d,J=5.9Hz,3H),0.72-0.52(m,9H),-0.19(s,3H),-0.56(s,3H)
實例392：在氬氣氛圍下，將(R)-5-胺基-1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-1H-吲唑-3-甲腈(38.0mg，0.115mmol)、4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(43.5mg，0.096mmol，實例55C)、Cs2CO3(94mg，0.288mmol)及DMSO(1mL)在密封小瓶中在80℃下加熱8小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌一次並用鹽水洗滌兩次。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析，用0-2% MeOH/DCM溶離來純化。獲得11mg中間物。將該化合物溶解於DCE(1ml)中且添加苯甲醚(0.021mL，0.192mmol)及TFA(0.148mL，1.919mmol)。在40℃下加熱反應3小時，接著再添加0.5ml TFA且在室溫下攪拌反應72小時。在真空中移除溶劑且將該物質溶解於MeOH中。將溶液裝載至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附劑)上，將其用 MeOH，接著7N氨之甲醇溶液沖洗以回收產物。在真空中移除溶劑且產物藉由急驟管柱層析，用0-5% MeOH/DCM溶離來純化。產物藉由製備型HPLC再純化且產物藉由溶解於EtOAc中且用NaHCO3飽和水溶液萃取而轉化成游離鹼，得到2.2mg最終產物。將該物質溶解於1ml 1：1之ACN/H2O中且添加1N HCl水溶液(4.7μL，4.7μmol)。該溶液在乾冰浴中冷凍並凍乾隔夜，得到呈灰白色固體狀之(R)-2-((3-氰基-1-(2-羥基丙基)-1H-吲唑-5-基)胺基)-4-((1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽(1.0mg)。
MS(ESI)m/z 470
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.75(s,1H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.83(q,J=9.2Hz,2H),7.02(寬單峰，1H),4.42(t,J=5.3Hz,2H),4.11(dt,J=11.9,5.8Hz,1H),3.80(s,3H),2.44(s,3H),1.15-1.07(m,3H)
實例393
(R)-2-((3-氰基-1-(2-羥基丙基)-1H-吲唑-5-基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽
將(R)-5-胺基-1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-1H-吲唑-3-甲腈(49.8mg，0.151mmol，實例392C)、4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物2)(50mg，0.125mmol)、Cs2CO3(123mg，0.376mmol)及DMSO(2mL)在密封小瓶中在80℃下加熱8小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌一次並用鹽水洗滌兩次。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將 中間物溶解於DCE(2mL)中且添加苯甲醚(0.027mL，0.251mmol)及TFA(0.483mL，6.27mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。在真空中移除溶劑且將該物質溶解於MeOH中。將該溶液裝載至SCX管柱(5g，苯磺酸吸附劑)上且用MeOH，接著7N NH3/MeOH沖洗，得到產物。產物藉由急驟管柱層析，用0-30% EtOAc/DCM溶離來純化。該物質接著用MeOH濕磨，得到9.5mg灰白色固體。將該化合物懸浮於1ml CH3CN/H2O之1：1混合物中且添加1N HCl水溶液(23μL，23μmol)。溶液在乾冰浴中冷凍並凍乾隔夜。獲得呈灰白色固體狀之(R)-2-((3-氰基-1-(2-羥基丙基)-1H-吲唑-5-基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽(9.5mg)。
MS(ESI)m/z 415
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.76(寬單峰，1H),9.32(寬單峰，1H),8.61(s,1H),8.21(s,1H),7.85(d,J=9.2Hz,1H),7.77-7.69(m,1H),4.98(寬單峰，1H),4.43(t,J=5.5Hz,1H),4.19-3.99(m,J=11.8,11.8Hz,1H),3.21-3.09(m,1H),1.14(d,J=6.2Hz,3H),0.98-0.73(m,J=4.8Hz,4H)
實例394
(S)-2-((3-氰基-1-(1-(2-羥基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(394A)：經3小時向5-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(2.0g，10.69mmol)、4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.30g，21.37mmol)及三苯基膦(5.61g， 21.37mmol)於90ml THF中之溶液中緩慢添加溶於50ml THF中之DEAD(3.38mL，21.37mmol)。混合物在25℃下攪拌32小時。濃縮混合物且在二氧化矽上純化：100% DCM 500ml，接著(含5-60% EtOAc之己烷)，得到4-(3-氰基-5-硝基-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.3g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.80(s,1H),8.59-8.43(m,1H),8.31-8.18(m,1H),8.13-8.04(m,1H),4.93-4.80(m,1H),4.23-4.03(m,2H),3.06-2.85(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.45-1.36(m,9H)
將4-(3-氰基-5-硝基-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.02g，2.75mmol)、鐵(0.923g，16.52mmol)及氯化銨(1.031g，19.28mmol)懸浮於乙醇(10mL)/水(10mL)之混合物中。反應混合物在油浴之在85℃下加熱20分鐘。反應混合物經由矽藻土過濾，接著用水、MeOH及EtOAc洗滌。合併之濾液濃縮至幾乎乾燥，接著與NaHCO3水溶液及EtOAc乾燥。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到4-(5-胺基-3-氰基-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.16(s,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),6.73(d,J=1.4Hz,1H),6.69(s,1H),4.97(寬單峰，2H),4.61-4.45(m,1H),4.24-3.94(m,2H),3.07-2.82(m,2H),2.04-1.89(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.44(s,9H)
(394B)：在5ml微波小瓶中，將2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物10)(200mg，0.583mmol)、4-(5-胺基-3-氰基-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(199mg，0.583mmol)、Pd(OAc)2(13.10mg，0.058mmol)、Brettphos(62.6mg，0.117mmol)及K2CO3(242mg，1.750mmol)之混合物懸浮 於二噁烷(4mL)中。密封小瓶，用氮氣清洗4次，且接著在微波中在115℃下加熱2小時。混合物用CH3CN及CH2Cl2稀釋，經由矽藻土過濾且濃縮。粗品用於下一反應中。
MS(ESI)m/z 647
將4-(3-氰基-5-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，0.503mmol)與苯甲醚(.5mL，4.58mmol)及DCE(5mL)混合。添加TFA(1mL，12.98mmol)。混合物在25℃下攪拌24小時。LC/MS顯示產物形成。混合物濃縮至乾，用MeOH稀釋且施加至Phenomenex Strata-X-C 33 μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨之甲醇溶液溶離。移除溶劑，留下呈固體狀之2-((3-氰基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(80mg)。
MS(ESI)m/z 427
實例394：在1打蘭的小瓶中，將2-((3-氰基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(25mg，0.044mmol)溶解於MeOH(.5mL)/DCM(.5mL)中。向其中添加TEA(0.012mL，0.088mmol)及(S)-2-甲基環氧乙烷(25.5mg，0.440mmol)。反應混合物在25℃下攪拌16小時。移除溶劑且粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。
合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到(S)-2-((3-氰基-1-(1-(2-羥基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-4-(乙基胺 基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(10.9mg)。
MS(ESI)m/z 485
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.17-9.96(m,1H),9.55-9.37(m,1H),9.19-8.97(m,1H),8.18(s,1H),7.86-7.78(m,1H),7.69-7.60(m,1H),5.59-5.34(m,1H),4.88-4.67(m,1H),4.30-4.16(m,1H),3.81-3.68(m,1H),3.67-3.54(m,2H),3.31-3.11(m,3H),3.08-2.97(m,1H),2.90(s,2H),2.74(s,2H),2.30-2.16(m,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.21-1.09(m,3H)
實例395
(R)-2-((3-氰基-1-(1-(2-羥基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
以與實例394類似之方式製備。
MS(ESI)m/z 485
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.16-9.95(m,1H),9.48(s,1H),9.16-9.00(m,1H),8.28-8.13(m,2H),7.99-7.93(m,1H),7.87-7.75(m,1H),7.69-7.56(m,1H),5.60-5.42(m,1H),4.85-4.72(m,1H),4.28-4.10(m,1H),3.84-3.68(m,1H),3.65-3.55(m,2H),3.28-3.11(m,2H),3.08-2.97(m,1H),2.90(s,2H),2.74(s,2H),2.30-2.14(m,2H),1.28(s,3H),1.21-1.09(m,3H)
實例396
2-((3-氰基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
向溶於甲醇(2ml)/四氫呋喃(2ml)中之2-((3-氰基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(25mg，0.059mmol)中添加氧雜環丁烷-3-酮(0.052ml，0.879mmol)、乙酸(6.71μl，0.117mmol)及原甲酸三甲酯(0.350ml，3.17mmol)。混合物在25℃下攪拌15分鐘。添加氰基硼氫化鈉(29mg，0.461mmol)且反應物在室溫下攪拌12小時。移除溶劑且粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-80% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。
合併含所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到2-((3-氰基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(13.6mg)。
MS(ESI)m/z 483
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.16-11.86(m,1H),9.49(s,1H),9.21-8.96(m,1H),8.33-8.21(m,2H),8.18(s,1H),7.99-7.91(m,1H),7.88-7.75(m,1H),7.66-7.52(m,1H),5.01-4.63(m,5H),4.54-4.37(m,1H),3.68-3.48(m,3H),3.20-2.99(m,2H),2.90(s, 3H),2.74(s,3H),2.37-2.17(m,2H),1.28(s,3H)
實例397
4-氯-3-(7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-2-基胺基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基胺基甲酸甲酯
(397A)：在一個微波小瓶中，將(3-溴-4-氯-5-硝基苯基)胺基甲酸甲酯(229mg，0.740mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(150mg，0.672mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(78mg，0.067mmol)及K3PO4(527mg，2.487mmol)之混合物用氮氣清洗。添加充以氮氣之二噁烷(5602μL)及水(1120μL)之混合物且密封該小瓶並在80℃下加熱隔夜。使反應物在EtOAc與水之間分配。水相用EtOAc萃取且合併之有機相用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。在移除溶劑後，將粗物質施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨之甲醇溶液溶離。移除溶劑，留下呈固體狀之(4-氯-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-硝基苯基)胺基甲酸甲酯(213mg)，以原樣使用。
MS(ESI)m/z 326.07
1H NMR(500MHz，氯仿-d)d 8.43(s,1H),7.94(寬單峰，1H),5.68(dt,J=3.1,1.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.11(q,J=2.7Hz,2H),3.04(寬單峰，1H),2.69(t,J=5.6Hz,2H),2.51-2.4(m,2H),2.40(s,3H)
(397B)：使(4-氯-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-硝基苯基)胺基甲酸甲酯(213mg，0.654mmol)及氧化鉑(IV)(240mg，0.654 mmol)於MeOH(50mL)及乙酸乙酯(3mL)之混合物中之混合物氫化(氫氣球)。反應在1小時內完成。藉由經矽藻土墊過濾來移除催化劑且該墊用MeOH沖洗。移除溶劑且進行環形矽膠層析，用含有0至3% MeOH之DCM溶離，得到呈白色固體狀之(3-胺基-4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)胺基甲酸甲酯(131mg)。
MS(ESI)m/z 298.10(M+1)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.04(d,J=1.8Hz,1H),6.64(d,J=2.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.09-2.91(m,3H),2.35(s,3H),2.26-2.13(m,2H),1.91-1.80(m,2H),1.72(dd,J=12.8,3.3Hz,2H)
(397C)：將4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物2)(77mg，0.193mmol)、(3-胺基-4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)胺基甲酸甲酯(48mg，0.161mmol)及Cs2CO3(158mg，0.484mmol)於DMF(1.2mL)中之混合物在70℃下加熱3小時。將其用EtOAc稀釋且用水洗滌。移除溶劑，隨後進行製備型HPLC(100×30mm Luna C18管柱，溶劑A=10%甲醇，90% H2O，0.1% TFA；溶劑B=90%甲醇，10% H2O，0.1% TFA；流速42ml/min，經20分鐘20-100% B)。以速度真空移除含中間物之溶離份中的溶劑。將中間物溶解於DCE(3mL)中且添加苯甲醚(0.088mL，0.806mmol)及TFA(1.5mL)。將其在50℃下加熱3小時。移除溶劑，隨後進行製備型HPLC(100×30mm Luna C18管柱，溶劑A=10%甲醇，90% H2O，0.1% TFA；溶劑B=90%甲醇，10% H2O，0.1% TFA；流速42ml/min，經20分鐘20-100% B)。將含產物之HPLC溶離份施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨之甲醇溶液溶離。移除溶劑，留下呈固體狀之(4-氯-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)胺基甲酸甲酯(7mg)。
MS(ESI)m/z 496.20
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.52(s,1H),7.84(s,1H),7.52(s,1H),7.21(寬單峰，1H),6.79(s,1H),6.63(寬單峰，1H),3.79(s,3H),3.51(s,3H),3.25-3.03(m,3H),2.32(d,J=8.2Hz,2H),2.03-1.86(m,5H),1.06-0.95(m,2H),0.82-0.71(m,2H)。
實例398
(4-氯-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)胺基甲酸甲酯
以與實例397類似之方式製備
MS(ESI)m/z 484.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.73(s,1H),9.04(t,J=5.6Hz,1H),8.66(s,1H),8.17(s,1H),7.77(d,J=2.1Hz,1H),7.28(d,J=1.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.48-3.43(m,2H),2.96-2.81(m,3H),2.21(s,3H),2.05-1.94(m,2H),1.75(d,J=12.5Hz,2H),1.59(qd,J=12.3,3.8Hz,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)
實例399
2-((2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(399A)：在一個微波小瓶中，將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1)(200mg，0.603mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(121mg，0.905mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(44mg，0.060mmol)之混合物用氮氣清洗。添加EtOH(3mL)及TEA(126μL，0.905mmol)且使混合物脫氣並用氮氣清洗。將其密封且在80℃下加熱18小時。將其用水稀釋且用EtOAc：己烷=3：1之混合物萃取。有機相用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑，隨後進行矽膠環形層析，用含有0至20% EtOAc之己烷溶離，得到呈白色固體狀之(2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)胺基甲酸第三丁酯(122mg)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.51(d,J=1.5Hz,1H),7.50(d,J=1.8Hz,1H),7.20(寬單峰，1H),7.04(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.81(d,J=17.4Hz,1H),5.54(d,J=11.3Hz,1H),1.58-1.54(m,9H)。
(399B)：將(2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)胺基甲酸第三丁酯(122mg，0.438mmol)於TFA(1.9mL)及DCM(1.9mL)之混合物中之溶液在室溫下攪拌1小時。移除溶劑且殘餘物溶解於DCM中。將其用NaHCO3飽和水溶液洗滌。分離有機相且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑，留下呈白色固體狀之3-胺基-4-氯-5-乙烯基苯甲腈(76mg)。
MS(ESI)m/z 179.0(M+1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.23(d,J=1.8Hz,1H),7.04(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),6.93(d,J=1.8Hz,1H),5.78(dd,J=17.5,0.7Hz,1H),5.50(dd,J=11.0,0.6Hz,1H),4.35(寬單峰，2H)。
(399C)：在一個微波小瓶中，將3-胺基-4-氯-5-乙烯基苯甲腈(75mg，0.42mmol)、2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9)(149mg，0.420mmol)、Cs2CO3(274mg，0.840mmol)、DPPF(23mg，0.042mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(24mg，0.042mmol)及Pd(OAc)2(28mg，0.13 mmol)之混合物用氮氣清洗。添加二噁烷(3.5mL)且密封該小瓶並在100℃下加熱4小時。反應物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。移除濾液中之溶劑且進行環形矽膠層析，用含有5至40% EtOAc之己烷溶離，得到呈油狀之2-((2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(106mg，51%產率)。將其溶解於DCM(3mL)中且添加苯甲醚(0.582mL，5.33mmol)及TFA(3mL)。在室溫下攪拌隔夜後，移除溶劑且將黃色固體溶解於DCM中。將其用NaHCO3飽和水溶液洗滌且分離有機相。水相含有一些懸浮的黃色固體並用DCM萃取2次。合併之有機相用硫酸鈉乾燥且移除溶劑。殘餘物懸浮於EtOAc：己烷=1：1之混合物中且過濾，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(59mg)。
MS(ESI)m/z 377.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.36(d,J=4.1Hz,1H),8.93(s,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H),8.23-8.18(m,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.06(dd,J=17.4,11.1Hz,1H),6.08(d,J=17.5Hz,1H),5.60(d,J=11.6Hz,1H),2.99-2.90(m,1H),0.84-0.72(m,4H)9.36(d,J=4.1Hz,1H),8.93(s,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H),8.23-8.18(m,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.06(dd,J=17.4,11.1Hz,1H),6.08(d,J=17.5Hz,1H),5.60(d,J=11.6Hz,1H),2.99-2.90(m,1H),0.84-0.72(m,4H)。
實例400
2-((2-氯-5-氰基-3-甲醯基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(400)：將2-((2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例399)(210mg，0.557mmol)於丙酮(50mL)中之懸浮液加熱以得到混濁溶液。在冷卻至室溫後，添加水(5mL)、四氧化鋨(0.350mL，2.5wt%於t-BuOH中，0.028mmol)及高碘酸鈉(262mg，1.23mmol)。攪拌隔夜後，再添加水(20mL)且攪拌反應1天。移除大部分的丙酮且藉由過濾來收集懸浮的固體，用水洗滌，且空氣乾燥，留下呈淡黃色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-甲醯基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(188mg)。
MS(ESI)m/z 379.0(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.34(s,1H),9.41(d,J=3.5Hz,1H),9.27(s,1H),8.71(d,J=1.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.96(d,J=1.5Hz,1H),2.92(d,J=4.1Hz,1H),0.82-0.75(m,4H)。
實例401
2-((2-氯-5-氰基-3-((4-(甲基磺醯基)哌-1-基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
將2-((2-氯-5-氰基-3-甲醯基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例400)(18mg，0.048mmol)、1-(甲基磺醯基)哌(9.5mg，0.058mmol)、原甲酸三甲酯(0.027mL，0.242mmol)及乙酸(3μL，0.05mmol)於MeOH(0.5mL)及DCM(0.5mL)之混合物中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。添加氰基硼氫化鈉之溶液(0.097mL，1M之THF溶液，0.097mmol)且在室溫下攪拌反應隔夜。再添加氰基硼氫化鈉(0.097mL，1M之THF溶液，0.097mmol)且攪拌 反應1天。添加NaHCO3飽和水溶液且15分鐘後，將其用5% MeOH於DCM中之混合物(5×)萃取。合併之有機萃取液用硫酸鈉乾燥且移除溶劑。殘餘物矽膠環形層析，用含有0至2% MeOH之DCM溶離，得到呈泡沫狀之標題化合物(7.9mg)。
MS(ESI)m/z 527.2(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.00(d,J=1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),6.79(寬單峰，1H),3.72(s,2H),3.34-3.28(m,4H),3.07(tq,J=7.1,3.5Hz,1H),2.83(s,3H),2.73-2.64(m,4H),1.16-1.07(m,2H),0.87-0.78(m,2H)。
實例402
2-((2-氯-5-氰基-3-(羥基甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物(7.3mg，38%產率)係作為實例401中之副產物獲得。
MS(ESI)m/z 381.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4/氯仿-d)δ 8.90(d,J=2.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.57-7.51(m,1H),4.73(s,2H),3.01(dt,J=7.2,3.5Hz,1H),1.06-0.98(m,2H),0.81-0.73(m,2H)。
實例403
2-((2-氯-5-氰基-3-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽
(403A)：在一個微波小瓶中，將充以氮氣之THF(2.2mL)及水(0.22mL)之混合物添加至氮氣清洗之三氟硼酸(4-Boc-哌-1-基)甲酯鉀鹽(200mg，0.653mmol)、(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1)(197mg，0.594mmol)、2-二環己基膦基-2'-4'-6'-三異丙基聯苯(34.0mg，0.071mmol)、Pd(OAc)2(8.0mg，0.036mmol)及Cs2CO3(580mg，1.78mmol)之混合物中。將其密封且在80℃下加熱17小時。反應物用EtOAc萃取3次且合併之有機萃取液用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑，隨後矽膠環形層析，用含有10至50% EtOAc之己烷溶離，得到呈膜狀之4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯甲基)哌-1-甲酸第三丁酯(59mg)。
MS(ESI)m/z 451.1
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.50(d,J=1.5Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.18(s,1H),3.61(s,2H),3.50-3.43(m,4H),2.46(寬單峰，4H),1.58-1.54(m,9H),1.48(s,9H)。
(403B)：在室溫下，將TFA(1.0mL)添加至4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯甲基)哌-1-甲酸第三丁酯(59mg，0.13mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液中。在1小時後，移除溶劑且殘餘物溶解於MeOH中且施加至SCX管柱上。將其用MeOH洗滌且產物用2N NH3之MeOH溶液溶離，得到呈油狀之3-胺基-4-氯-5-(哌-1-基甲基)苯甲腈(22mg)。
MS(ESI)m/z 251.0
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.26-7.21(m,1H),6.94-6.89(m,1H),4.33(寬單峰，2H),3.56(s,2H),2.95-2.90(m,4H),2.50(寬單峰，4H)。
(403C)：將3-胺基-4-氯-5-(哌-1-基甲基)苯甲腈(22mg，0.088mmol)、Boc2O(24mg，0.097mmol)及TEA(0.013mL，0.097mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且進行環形矽膠層析，用含有0至30% EtOAc之己烷溶離，得到呈膜狀之4-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯甲基)哌-1-甲酸第三丁酯(28mg)。
MS(ESI)m/z 351.1
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.20(d,J=1.8Hz,1H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),4.35(s,2H),3.59(s,2H),3.49-3.44(m,4H),2.46(寬單峰，4H),1.48(s,9H)。
(403D)：在一個微波小瓶中，將4-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯甲基)哌-1-甲酸第三丁酯(28mg，0.079mmol)、2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9)(28mg，0.079mmol)、Cs2CO3(51.4mg，0.158mmol)、DPPF(4.4mg，7.9μmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(4.6mg，7.9μmol)之混合物用氮氣清洗。添加二噁烷(0.7mL)且密封小瓶，並在100℃下加熱3小時。反應物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。移除溶劑且用含有5至40% EtOAc之己烷進行環形矽膠層析，得到呈油狀之4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯甲基)哌-1-甲酸第三丁酯(22mg)。
MS(ESI)m/z 669.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.10-8.58(m,1H),7.95(s,1H),7.48(d,J=1.8Hz,2H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),5.78-5.58(m,1H),3.82-3.77(m,3H),3.71(s,2H),3.65(s,2H),3.52-3.44(m,4H),3.04-2.83(m,1H),2.48(t,J=4.4Hz,4H),1.50-1.46(m,9H),1.20-1.07(m,2H),0.92(dd,J=4.1,1.1Hz,2H)。
實例403：將4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲 基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯甲基)哌-1-甲酸第三丁酯(22mg，0.033mmol)及苯甲醚(0.090mL，0.822mmol)於DCM(0.5mL)及TFA(0.5mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物溶解於MeOH中並施加至SCX管柱上。該管柱用MeOH洗滌且接著用含有DCM之2N NH3之MeOH溶液溶離，得到粗2-((2-氯-5-氰基-3-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(15mg)。將粗品溶解於DCM(0.25mL)及MeOH(0.25mL)之混合物中且添加氧雜環丁烷-3-酮(48mg，0.67mmol)、原甲酸三甲酯(0.19mL，1.7mmol)及乙酸(0.019mL，0.33mmol)。攪拌15分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(1M之THF溶液，0.33mL，0.33mmol)且攪拌反應3小時。使反應物在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配。攪拌15分鐘後，分離水相且用EtOAc洗滌。合併之有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，且移除溶劑。製備型HPLC(管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經16分鐘20-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min)，得到標題化合物(5.9mg，39%)。將其轉化成單鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z 505.4
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.92(寬單峰，1H),8.38(s,1H),8.22(s,1H),7.69-7.56(m,1H),4.56(寬單峰，4H),3.66(寬單峰，2H),3.58-3.39(m,2H),3.32-3.25(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.66-2.54(m,2H),2.50-2.10(m,4H),0.79(d,J=5.5Hz,4H)。
實例404
2-((2-氯-5-氰基-3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(404A)：在一個微波小瓶中，將充以氮氣之THF(1.6mL)及水(0.16mL)混合物添加至氮氣清洗之氟化4-((二氟硼烷基)甲基)嗎啉-4-鎓鹽(0.112g，0.663mmol)、(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1)(0.20g，0.603mmol)、2-二環己基膦基-2'-4'-6'-三異丙基聯苯(0.069g，0.15mmol)、Pd(OAc)2(0.016g，0.072mmol)及Cs2CO3(0.590g，1.809mmol)之混合物中。將其密封且在80℃下加熱22小時。反應物用EtOAc萃取3次且合併之有機萃取液用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑，隨後進行矽膠環形層析，用含有10至30% EtOAc之己烷溶離，得到呈膜狀之(2-氯-5-氰基-3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(46mg)。
MS(ESI)m/z 352.2
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.50(d,J=1.8Hz,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),7.18(s,1H),3.77-3.71(m,4H),3.60(s,2H),2.55-2.49(m,4H),1.56-1.54(m,9H)。
(404B)：將(2-氯-5-氰基-3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(45mg，0.128mmol)於DCM(2mL)及TFA(2mL)之混合物中之溶液在室溫下攪拌1小時。移除溶劑且殘餘物溶解於MeOH中且施加至SCX管柱上。將其用MeOH洗滌且產物用2N NH3之MeOH溶液溶離。移除溶劑，留下3-胺基-4-氯-5-((N-嗎啉基)甲基)苯甲腈(32mg)。
MS(ESI)m/z 252.0
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.21(d,J=2.0Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),4.34(寬單峰，2H),3.77-3.72(m,4H),3.57(s,2H),2.55-2.49(m,4H)。
實例404：在一個微波小瓶中，將3-胺基-4-氯-5-((N-嗎啉基)甲基)苯甲腈(32mg，0.13mmol)、2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9)(47mg，0.13mmol)、Cs2CO3(85mg，0.262mmol)、DPPF(7.3mg，0.013mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.6mg，0.013mmol)之混合物用氮氣清洗。添加二噁烷(1mL)且密封小瓶並在100℃下加熱4小時。反應物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。移除溶劑且進行環形矽膠層析，用含有5至40% EtOAc之己烷溶離，得到呈油狀之2-((2-氯-5-氰基-3-((N-嗎啉基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(33mg，44%產率)。將其溶解於DCM(1.5mL)中且添加苯甲醚(0.158mL，1.447mmol)及TFA(0.9mL)。在室溫下攪拌隔夜後，移除溶劑且殘餘物溶解於MeOH中並施加至SCX管柱上。將其用MeOH洗滌且接著用含有DCM之2N NH3之MeOH溶液溶離。進行矽膠環形層析，用含有1% MeOH之DCM溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(19mg)。
MS(ESI)m/z 450.2
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.98(d,J=2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.59(s,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),6.87(寬單峰，1H),3.80-3.73(m,4H),3.66(s,2H),3.06(td,J=7.0,3.5Hz,1H),2.60-2.52(m,4H),1.16-1.07(m,2H),0.87-0.77(m,2H)。
實例405
2-((2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(405A)：在室溫下，將1,3-二溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)苯(4.38g，13.02mmol)、胺基甲酸第三丁酯(1.220g，10.42mmol)、乙酸鈀(ii)(0.146g，0.651mmol)、XANTPHOS(0.942g，1.628mmol)及碳酸銫(16.97g，52.1mmol)懸浮於二噁烷(87ml)中。經由在真空下抽空且回填N2(重複3次)來使反應混合物脫氣且加熱至105℃，保持2小時。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾且濃縮。管柱層析(120g SiO2，0至20% EtOAc-己烷梯度溶離)，得到(3-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.79g)。
MS(ESI)m/z 372.1
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.13(d,J=2.6Hz,1H),7.18(d,J=2.2Hz,1H),7.14(d,J=2.9Hz,1H),6.78-6.28(m,1H),1.57(s,9H)
(405B)：在室溫下，將(3-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.78g，7.46mmol)溶解於DMF(37.3ml)中。逐滴添加NaHMDS(8.95ml，8.95mmol)且反應混合物攪拌30分鐘，隨後添加4-甲氧基苯甲基氯(1.321ml，9.70mmol)。使反應物攪拌隔夜。添加EtOAc(250mL)且有機層用10% LiCl溶液洗滌2次，經Na2SO4乾燥且濃縮。管柱層析(120g SiO2，0至10% EtOAc-己烷梯度溶離)，得到呈澄清油狀之(3-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲 酸第三丁酯(2.68g)。
MS(ESI)m/z 435.9
(405C)：在室溫下，將1-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基哌(95mg，0.609mmol)、(3-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.609mmol)、碳酸銫(397mg，1.218mmol)、Pd2(dba)3(27.9mg，0.030mmol)及BINAP(56.9mg，0.091mmol)懸浮於甲苯(6088μl)中。在真空下使反應物脫氣且回填N2(4次)，且接著加熱至105℃，保持4小時。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾且濃縮。管柱層析(24g SiO2，0至10% CH3OH-CH2Cl2梯度溶離)，得到(2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(213.1mg)。
MS(ESI)m/z 567.5
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.22-7.07(m,2H),6.82(d,J=8.6Hz,2H),6.38-5.93(m,3H),5.10(d,J=15.0Hz,1H),4.40-4.09(m,3H),3.97-3.70(m,5H),3.26(t,J=6.5Hz,1H),2.69-2.42(m,8H),2.34(s,3H),1.59-1.27(m,9H)
(405D)：將(2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(210mg，0.370mmol)溶解於CH2Cl2(3000μl)中。依序添加苯甲醚(405μl,3.70mmol)及TFA(1000μL)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮後，殘餘物溶解於MeOH中且裝載至5g Phenomenex陽離子交換濾筒之頂部上，用MeOH洗滌。所需產物使用7N NH3-CH3OH自管柱溶離。濃縮且乾燥，得到呈淡琥珀色油狀之2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯胺(129mg)、乙酸鈀(ii)(129.2mg)。
MS(ESI)m/z 347.2
(405E)：在室溫下，將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9)(120mg，0.338mmol)、2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯胺(129mg，0.372mmol)、乙酸鈀(ii)(22.78mg，0.101mmol)、XANTPHOS(19.57mg，0.034mmol)、DPPF(18.75mg，0.034mmol)及碳酸銫(220mg，0.676mmol)懸浮於二噁烷(3382μl)中。抽空反應容器且用N2(4次)吹掃且接著加熱至105℃，保持4小時。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾且濃縮。管柱層析(40g SiO2，0至10% CH3OH-CH2Cl2梯度溶離)，得到2-((2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(139.8mg)。
MS(ESI)m/z 665.5
實例405：在室溫下，將2-((2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-甲基哌-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(140mg，0.210mmol)溶解於DCE(2105μl)中。依序添加苯甲醚(115μL)及TFA(400μL)且反應物加熱至50℃，保持2小時。濃縮後，粗化合物用7N NH3-CH3OH處理且音波處理。茶色沈澱藉由過濾來收集且進一步用ACN濕磨，得到呈膏狀固體狀之預期產物(32.3mg)。
MS(ESI)m/z 545.4(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.27(寬單峰，1H),8.40-8.28(m,1H),8.20(d,J=0.9Hz,1H),7.54-7.40(m,1H),7.39-6.97(m,1H),6.17(d,J=2.6Hz,1H),4.16(t,J=7.5Hz,2H),3.86-3.75(m,2H),3.24-3.15(m,1H),3.15-3.03(m,1H),2.46-2.28(m,8H),2.20(d,J=1.3Hz,3H),0.79(d,J=5.7Hz,4H)。
實例406
2-(2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-(N-嗎啉基)苯基胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三-7-甲腈
以與實例405類似之方式製備。
MS(ESI)m/z 477.87
實例407
2-((2-氯-5-(二氟甲基)-3-(1-(3-氧雜環丁烷基)-4-哌啶基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
以與實例242類似之方式製備。
MS(ESI)m/z 514.97
實例408
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-氧雜環丁烷基)-1-哌基)苯基)胺基)-4-(乙基 胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
使用與實例242類似之程序製備。
MS(ESI)m/z 478.95
實例409
2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽
(409A)：在乾燥的微波小瓶中，將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(實例357A)(300mg，0.624mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(162mg，0.811mmol)、Pd2(dba)3(28.6mg，0.031mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(36.1mg，0.062mmol)及Cs2CO3(610mg，1.872mmol)之混合物用氮氣清洗。添加二噁烷(6mL)且密封小瓶並在95℃下加熱隔夜。反應物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。移除濾液中之溶劑，隨後環形矽膠層析，用含有0至40% EtOAc之己烷溶離，得到呈泡沫狀之4-((3-((第三丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(211mg，56%產率)。將其溶解於DCM(3mL)中且添加苯甲醚(0.202ml，1.847mmol)及TFA(2ml)。4小時後，移除溶劑且殘餘物溶解於MeOH中且施加至SCX管柱上。將其用MeOH洗滌，且接著用2N NH3之MeOH溶液溶離。移除溶劑，隨後用含有0至12% 2N NH3之MeOH溶液之DCM進行矽膠環形層析，得到3-胺基-4-氯-5-(哌啶-4-基胺基)苯甲腈(84mg)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 6.40(d,J=1.8Hz,1H),6.33(d,J=1.7Hz,1H),4.36(d,J=7.8Hz,1H),4.20(寬單峰，2H),3.43-3.33(m,1H),3.15(dt,J=12.9,3.5Hz,2H),2.80-2.71(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.47-1.37(m,2H)。
(409B)：將3-胺基-4-氯-5-(哌啶-4-基胺基)苯甲腈(54.8mg，0.219mmol)、Boc2O(53mg，0.240mmol)及TEA(33.5μL，0.240mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。移除溶劑且進行環形矽膠層析，用含有0至30% EtOAc之己烷溶離，得到4-((3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(57.6mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.43(d,J=1.8Hz,1H),6.34(d,J=1.8Hz,1H),4.34(d,J=7.8Hz,1H),4.21(s,2H),4.12-4.01(m,2H),3.52-3.37(m,1H),3.06-2.90(m,2H),2.06-1.98(m,2H),1.49(s,9H),1.47-1.37(m,2H)。
(409C)：在一個微波小瓶中，將4-((3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(57mg，0.16mmol)、2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9)(58mg，0.16mmol)、Cs2CO3(106mg，0.325mmol)、dppf(9mg，0.016mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(9mg，0.016mmol)及Pd(OAc)2(11mg，0.049mmol)之混合物用氮氣清洗。添加二噁烷(3mL)且密封小瓶並在100℃下加熱3小時。反應物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。移除濾液中之溶劑且用含有0至10% EtOAc之DCM進行環形矽膠層析，得到呈白色固體狀之4-((2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(74mg，68%產率)。將其溶解於DCM(1mL)中且添加苯甲醚(0.238mL，2.18mmol)及TFA(1mL)。在室溫下攪拌隔夜後，移除溶劑且殘餘物施加至SCX管柱上。將其用 MeOH洗滌且粗產物用2N NH3之MeOH溶液溶離。移除溶劑，隨後進行矽膠環形層析，用含有0至5% 2N NH3之MeOH溶液之DCM溶離，得到呈白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基胺基)苯基)胺基)-4-(-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(38mg，0.085mmol，78%產率)。將其懸浮於MeOH(0.5mL)及DCM(0.5mL)之混合物中。在攪拌下添加氧雜環丁烷-3-酮(117mg，1.62mmol)、原甲酸三乙酯(0.448mL，4.05mmol)及乙酸(0.046mL，0.811mmol)。15分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(1M之THF溶液，0.811mL，0.811mmol)且攪拌反應4小時。使其在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配。攪拌15分鐘後，分離水相且用EtOAc洗滌。合併之有機相用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。製備型HPLC(管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經25分鐘20-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/mins)，得到標題化合物(7.3mg)。將其轉化成單鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z 505.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.32(寬單峰，1H),8.65(寬單峰，1H),8.20(s,1H),7.95(s,1H),7.73(寬單峰，1H),7.03(寬單峰，1H),5.78(寬單峰，1H),4.89(寬單峰，2H),4.68(寬單峰，2H),4.37(寬單峰，1H),3.70(寬單峰，1H),2.98(寬單峰，2H),2.08(寬單峰，2H),1.91(寬單峰，3H),0.78(寬單峰，4H)。
實例410
2-((2-氯-5-氰基-4-(哌啶-4-基胺基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(410A)：在0℃下，將雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(1M之THF溶液，37.0mL，37.0mmol)添加至5-胺基-2-溴-4-氯苯甲腈(3.43g，14.8mmol)於無水THF(75ml)中之溶液中。在0℃下攪拌15分鐘後，添加二碳酸二第三丁酯(3.56g，16.3mmol)於THF(10ml)中之溶液。使反應物升溫至室溫隔夜。緩慢添加0.1N HCl水溶液以使pH達到10。反應物用EtOAc萃取兩次且合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。移除溶劑且以己烷/EtOAc作為溶離劑進行管柱層析，得到呈白色固體狀之(4-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.76gm)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.65(s,1H),7.69(s,1H),7.06(寬單峰，1H),1.57(s,9H)。
(410B)：在乾燥的微波小瓶中，將(4-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.452mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(118mg，0.588mmol)、Pd2(dba)3(20.7mg，0.023mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(26mg，0.045mmol)及Cs2CO3(442mg，1.36mmol)之混合物用氮氣清洗。添加二噁烷(4mL)且密封小瓶並在95℃下加熱隔夜。反應物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。移除濾液中之溶劑且用己烷/EtOAc溶離進行環形矽膠層析，得到4-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯-2-氰基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(168mg)。將其溶解於DCM(4mL)中且添加TFA(4mL)。在1小時 後，移除溶劑且殘餘物溶解於MeOH中且施加至SCX管柱上。用MeOH洗滌後，產物用2N NH3之MeOH溶液溶離。移除溶劑，留下呈油狀之4-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯-2-氰基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(89mg)。將其中一部分(49.6mg，0.198mmol)溶解於DCM(1mL)中且添加Boc2O(0.051ml，0.218mmol)及TEA(0.030ml，0.218mmol)。在室溫下攪拌1小時後，移除溶劑且用含有0至30% EtOAc之己烷進行環形矽膠層析，得到呈黃色油狀之4-((4-胺基-5-氯-2-氰基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(67mg)，使其固化。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)d 6.85(s,1H),6.67(s,1H),4.09-3.98(m,2H),3.38(s,1H),2.93(寬單峰，2H),2.03-1.96(m,2H),1.47(s,9H),1.43-1.34(m,2H)。
實例410：在一個微波小瓶中，將4-((4-胺基-5-氯-2-氰基苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(67mg，0.191mmol)、2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9)(57mg，0.161mmol)、Cs2CO3(124mg，0.382mmol)、dppf(10.6mg，0.019mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(11.1mg，0.019mmol)及Pd(OAc)2(12.9mg，0.057mmol)之混合物用氮氣清洗。添加二噁烷(4mL)且密封小瓶並在100℃下加熱3小時。反應物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。移除溶劑且用含有0至10% EtOAc之DCM進行環形矽膠層析，得到呈膜狀之4-((5-氯-2-氰基-4-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(94mg，74%產率)。將其溶解於DCM(1.5mL)中且添加苯甲醚(0.152mL，1.39mmol)及TFA(1mL)並在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物施加至SCX管柱上。將其用MeOH洗滌且粗產物用混有DCM之2N NH3之MeOH溶液溶離。移除溶劑，留下62mg含雜質的2-((2-氯-5-氰基-4-(哌啶-4-基胺基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺 基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈。樣品藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘10-50% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min)純化，得到純標題化合物。
MS(ESI)m/z 449.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.18(d,J=4.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.16(s,1H),7.81(s,1H),7.35(s,1H),7.22(s,1H),7.10(s,1H),6.24(d,J=8.0Hz,1H),3.74(d,J=7.5Hz,1H),3.33(d,J=11.8Hz,3H),3.10-2.92(m,3H),2.03(d,J=12.5Hz,2H),1.83-1.68(m,2H),0.78-0.74(m,4H)。
實例411
2-((2-氯-5-氰基-4-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)胺基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
將2-((2-氯-5-氰基-4-(哌啶-4-基胺基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例410)(36mg，0.080mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(116mg，1.604mmol)、原甲酸三甲酯(0.443mL，4.01mmol)及乙酸(0.046mL，0.802mmol)於MeOH(0.5mL)及DCM(0.5mL)之混合物中之懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。添加氰基硼氫化鈉(1M之THF溶液，0.802mL，0.802mmol)且攪拌反應9小時。使其在 EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配。攪拌15分鐘後，分離水相且用EtOAc(3×)洗滌且接著用10% MeOH於DCM中之混合(4×)洗滌。合併之有機相用硫酸鈉乾燥且移除溶劑。製備型HPLC(管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘10-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min)，得到標題化合物(13mg)。
MS(ESI)m/z 505.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.15(d,J=4.0Hz,1H),8.66(s,1H),8.14(s,1H),7.95(s,1H),7.80(寬單峰，1H),7.06(寬單峰，1H),4.86(寬單峰，2H),4.67(寬單峰，2H),4.36(寬單峰，1H),3.70(寬單峰，1H),3.31-3.25(m,1H),3.30-3.17(m,2H),2.94(d,J=4.3Hz,3H),2.15-1.79(m,5H),0.75(寬單峰，4H)。
實例412
2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(412A)：將(4-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.0g，3.02mmol)於DMF(10mL)中之溶液在冰浴中冷卻且添加NaHMDS(1M之THF溶液，4.52ml，4.52mmol)。20分鐘後，添加4-甲氧基苯甲基氯(0.616ml，4.52mmol)且將反應物自浴槽移開並在室溫下攪拌隔夜。使反應物在EtOAc與NH4Cl飽和水溶液之間分配。水相用EtOAc萃取且合併之有機萃取液用鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥後，移除溶劑且 用含有0至30% EtOAc之己烷進行矽膠層析，得到呈白色固體狀之(4-溴-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.04g)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.75(寬單峰，1H),7.11(d,J=8.5Hz,3H),6.84(d,J=7.9Hz,2H),5.04(d,J=14.6Hz,1H),4.29(d,J=14.6Hz,1H),3.82(s,3H),1.56-1.31(m,9H)。
(412B)：在一個乾燥的微波小瓶中，將(4-溴-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(363mg，0.803mmol)、(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(182mg，1.05mmol)、Pd2(dba)3(51.5mg，0.056mmol)、BINAP(105mg，0.169mmol)及Cs2CO3(524mg，1.61mmol)之混合物用氮氣清洗。添加甲苯(5mL)且密封小瓶並在100℃下加熱隔夜。反應物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。移除濾液中之溶劑且進行矽膠環形層析，用含有5至30% EtOAc之己烷溶離，得到呈油狀之(4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(397mg)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.17-6.89(m,4H),6.82(d,J=7.6Hz,2H),5.04(d,J=14.5Hz,1H),4.85(寬單峰，1H),4.17(d,J=14.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.58-3.33(m,4H),3.02(寬單峰，3H),1.61-1.32(m,18H)。
(412C)：在室溫下，將TFA(4mL)添加至(4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(397mg，0.728mmol)及苯甲醚(1.59ml，14.8mmol)於DCM(5ml)中之溶液中，保持3小時。移除溶劑且殘餘物溶解於MeOH中，施加至SCX管柱上。將其用MeOH洗滌且接著用2N NH3之MeOH溶液溶離。移除溶劑，留下呈油狀之5-胺基-2-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-4-氯苯甲腈。
MS(ESI)m/z 225.1
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.04(s,1H),6.95(s,1H),4.05(寬單峰，2H),3.11(t,J=6.3Hz,2H),2.89(t,J=6.3Hz,2H),2.80(s,3H),1.52(寬單峰，2H)。
(412D)：將5-胺基-2-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-4-氯苯甲腈(153mg，0.681mmol)、Boc2O(163mg，0.749mmol)及TEA(104μL，0.749mmol)於DCM(1mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。移除溶劑且用含有0至30% EtOAc之己烷進行環形矽膠層析，得到呈油狀之(2-((4-胺基-5-氯-2-氰基苯基)(甲基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(207mg)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.03(s,1H),6.96(s,1H),4.96(寬單峰，1H),4.04(s,2H),3.35(q,J=6.0Hz,2H),3.22-3.16(m,2H),2.82(s,3H),1.44(s,9H)。
(412E)：在一個微波小瓶中，將(2-((4-胺基-5-氯-2-氰基苯基)(甲基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(207mg，0.637mmol)、2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9)(226mg，0.637mmol)、Cs2CO3(415mg，1.28mmol)、dppf(35.3mg，0.064mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(36.9mg，0.064mmol)及Pd(OAc)2(42.9mg，0.191mmol)之混合物用氮氣清洗。添加二噁烷(9mL)且密封小瓶並在100℃下加熱4小時。反應物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。移除溶劑且用含有5至40% EtOAc之己烷進行環形矽膠層析，得到呈油狀之(2-((5-氯-2-氰基-4-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2基)胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(283mg)。
MS(ESI)m/z 643.3
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.79(寬單峰，1H),7.95-7.88(m,1H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),7.16-6.98(m,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),5.85-5.53(m,1H),4.88(寬單峰，1H),3.79(s,3H),3.41(d,J=2.9Hz, 4H),2.97(s,3H),2.94-2.81(m,1H),1.52-1.38(m,9H),1.13(d,J=4.0Hz,2H),0.93-0.82(m,2H)。
實例412：將(2-((5-氯-2-氰基-4-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)(甲基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(283mg，0.440mmol)及苯甲醚(0.481mL，4.40mmol)於DCM(3mL)及TFA(3mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物溶解於MeOH中並施加至SCX管柱上。將其用MeOH洗滌且接著用混有DCM之2N NH3之MeOH溶液溶離。移除溶劑，隨後進行矽膠環形層析，用含有0至5% 2N NH3之MeOH溶液之DCM溶離，得到呈油狀之標題化合物(146mg)，使其固化。
MS(ESI)423.1
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.79(s,1H),7.84(s,1H),7.18(s,1H),7.07(s,1H),6.95(寬單峰，1H),3.37(t,J=6.5Hz,2H),3.08-3.00(m,3H),2.98(s,3H),1.60-1.30(m,2H),1.12-1.07(m,2H),0.83-0.77(m,2H)。
實例413
2-((2-氯-5-氰基-4-(甲基(2-(氧雜環丁烷-3-基胺基)乙基)胺基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
將2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例412)(63mg，0.149mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(215mg，2.98mmol)、原甲酸三甲酯(0.823mL，7.45mmol)及乙酸(0.085mL，1.490mmol)於MeOH(0.5mL)及 DCM(0.5mL)之混合物中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。添加氰基硼氫化鈉(1M之THF溶液，1.49mL，1.49mmol)且攪拌反應3小時。使反應物在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配。攪拌15分鐘後，分離水相且用EtOAc洗滌。合併之有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，且移除溶劑。製備型HPLC(管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min)，得到標題化合物(10mg)。
MS(ESI)m/z 379.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.22(寬單峰，1H),8.75(寬單峰，1H),8.17(s,1H),8.02(s,1H),7.19(s,1H),4.61(t,J=6.6Hz,2H),4.29(t,J=6.3Hz,2H),3.88(五重峰，J=6.4Hz,1H),3.41-3.37(m,2H),3.00-2.93(m,4H),2.72(t,J=7.0Hz,2H),0.78(d,J=5.5Hz,4H)。
實例414
2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(414A)：使2,4-二氟-5-硝基苯甲腈(1.0g，5.43mmol)及Pd/C 10%(0.1g，0.94mmol)於MeOH(20mL)中之懸浮液氫化(氣球)5小時。將其過濾且移除溶劑。進行矽膠急驟層析，用含有20% EtOAc之己烷溶離，得到呈淡黃色固體狀之5-胺基-2,4-二氟苯甲腈(0.59g)。
MS(ESI)155.0
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 6.98(dd,J=9.1,6.0Hz,1H),6.93(dd,J=10.5,8.5Hz,1H),3.84(寬單峰，2H)。
(414B)：在一個微波小瓶中，將5-胺基-2,4-二氟苯甲腈(300mg，1.947mmol)、2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9)(691mg，1.947mmol)、Cs2CO3(1268mg，3.89mmol)、DPPF(108mg，0.195mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(113mg，0.195mmol)及Pd(OAc)2(131mg，0.584mmol)之混合物用氮氣清洗。添加二噁烷(16mL)且密封小瓶並在100℃下加熱4小時。反應物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。移除溶劑且進行環形矽膠層析，用含有5至40% EtOAc之己烷溶離，得到呈泡沫狀之2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(799mg)。
實例414：將一部分2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(61mg，0.129mmol)溶解於DCM(1.5mL)中且添加苯甲醚(0.141mL，1.291mmol)及TFA(1mL)。在室溫下攪拌隔夜後，移除溶劑。製備型HPLC(管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含20mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含20mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min)，得到標題化合物(36mg)。
MS(ESI)m/z 353.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.36(寬單峰，2H),8.47(t,J=7.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.74(t,J=10.1Hz,1H),2.96(d,J=4.6Hz,1H),0.88-0.49(m,4H)。
實例415
2-((5-氰基-2-氟-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(415A)：在室溫下，將DMAP(10.3mg，0.085mmol)添加至2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例414B)(200mg，0.423mmol)、TEA(0.089mL，0.635mmol)及Boc2O(148mg，0.677mmol)於THF(1mL)中之溶液中。15分鐘後，反應物用EtOAc稀釋，用水，隨後鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥後，移除溶劑且進行矽膠環形層析，用含有10至30% EtOAc之己烷溶離，得到呈泡沫狀之(5-氰基-2,4-二氟苯基)(7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基甲酸第三丁酯(203mg)。
MS(ESI)m/z 573.2
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.09-7.94(m,1H),7.74-7.41(m,1H),7.23-6.62(m,4H),5.71-5.49(m,1H),4.72(寬單峰，1H),3.81(d,J=11.3Hz,2H),3.90-3.72(m,3H),3.68-2.43(m,1H),1.57-1.53(m,9H),0.88(寬單峰，4H)。
實例415：在室溫下，將NaH(60%於礦物油中，13.4mg，0.335mmol)添加至1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-醇(53.8mg，0.314mmol)於無水DMF(1mL)中之溶液中。攪拌30分鐘後，添加固體(5-氰基-2,4-二氟苯基)(7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基甲酸第三丁酯(60mg，0.11mmol)。0.5小時後，添加 NH4Cl飽和水溶液且反應物用DCM萃取。有機相用水洗滌且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，將粗(5-氰基-2-氟-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)(7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基甲酸第三丁酯(76mg)溶解於DCM(1.5mL)中且添加苯甲醚(0.287mL，2.62mmol)及TFA(1.5mL)。在室溫下攪拌隔夜後，移除溶劑且殘餘物溶解於MeOH中並施加至SCX管柱上。該管柱用MeOH洗滌且粗產物用混有DCM之2N NH3之MeOH溶液溶離。移除溶劑，隨後進行矽膠環形層析，用含有0至6% MeOH之DCM溶離，得到呈膜狀之標題化合物(16.8mg)。
MS(ESI)m/z 504.2
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.77(d,J=9.0Hz,1H),7.85(s,1H),6.94(d,J=2.6Hz,1H),6.80(d,J=12.5Hz,2H),4.55(tt,J=11.0,4.0Hz,1H),3.02(dd,J=7.0,3.7Hz,1H),2.31(s,3H),2.02(d,J=3.8Hz,2H),1.74(t,J=11.6Hz,2H),1.24(s,5H),1.27-1.22(m,6H),1.15(s,6H),1.12-1.08(m,2H),0.83-0.78(m,2H)。
實例416
2-((5-氰基-2-氟-4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係根據實例415中所述之程序，由(5-氰基-2,4-二氟苯基)(7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基甲酸第三丁酯(實例414B)與2-(N-嗎啉基)乙醇之間之反應作為主要產物獲得。
MS(ESI)m/z 464.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.32-9.26(m,1H),9.22-9.14(m,1H),8.29-8.22(m,1H),8.21-8.16(m,1H),7.48-7.39(m,1H),4.60(寬單峰，2H),3.99(寬單峰，2H),3.80(寬單峰，2H),3.69-3.49(m,4H),3.31-3.22(m,2H),2.96(d,J=4.3Hz,1H),0.82-0.76(m,4H)。
實例417
(S)-2-((5-氰基-2-氟-4-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係根據實例416中所述之程序，以類似方式由(5-氰基-2,4-二氟苯基)(7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基甲酸第三丁酯(實例414B)與(R)-3-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯之間之反應，隨後用TFA移除Boc保護基而作為主要產物獲得。
MS(ESI)m/z 450.4(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.31-9.27(m,1H),9.20-9.17(m,1H),8.28-8.23(m,1H),8.21-8.17(m,1H),7.51-7.44(m,1H),4.41(d,J=5.2Hz,2H),4.09(d,J=11.3Hz,1H),3.94(d,J=12.5Hz,1H),3.75-3.66(m,2H),3.29(寬單峰，2H),3.22-3.12(m,1H),2.96(d,J=4.6Hz,1H),0.79(寬單峰，4H)。
實例418
2-((5-氰基-2-氟-4-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係根據實例416中所述之程序，以類似方式由(5-氰基-2,4-二氟苯基)(7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基甲酸第三丁酯(實例414B)與2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇之間之反應作為主要產物獲得。
MS(ESI)m/z 464.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.31-9.28(m,1H),9.20-9.16(m,1H),8.28-8.23(m,1H),8.20-8.17(m,1H),7.56-7.49(m,1H),5.19-5.09(m,1H),2.97(d,J=5.2Hz,1H),2.20(d,J=10.4Hz,2H),1.79-1.70(m,2H),1.51(s,6H),1.49(s,6H),0.79(d,J=5.5Hz,4H)。
實例419
2-((5-氰基-4-氟-2-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
在室溫下，將NaH(60%於礦物油中，18mg，0.45mmol)添加至1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-醇(73mg，0.43mmol)於無水DMF(1mL)中之溶液中。將其攪拌30分鐘且接著添加固體2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)胺 基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例414)(50mg，0.14mmol)。在室溫下攪拌反應3/4小時且接著在55℃下加熱7小時。將其用NH4Cl飽和水溶液(0.5mL)淬滅且用DCM稀釋。用水(3×)洗滌後，有機相用硫酸鈉乾燥。移除溶劑且用含有0至3% MeOH之DCM且接著1至4% 2N NH3之MeOH溶液進行環形矽膠層析，得到呈玻璃狀之標題化合物(37mg)。
MS(ESI)m/z 504.2
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.91(d,J=7.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.37(s,1H),6.80-6.70(m,2H),4.73-4.64(m,1H),3.07(tq,J=7.0,3.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.09(dd,J=12.4,4.0Hz,2H),1.81-1.75(m,2H),1.27(s,6H),1.18(s,6H),1.14-1.09(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。
實例420
2-((5-氰基-2,4-雙((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係在實例419之製備期間作為次要產物獲得(10mg)。
MS(ESI)m/z 555.5
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.24(寬單峰，1H),8.29(寬單峰，1H),8.17(寬單峰，2H),7.00(寬單峰，1H),5.10(寬單峰，2H),3.02(寬單峰，1H),2.73(寬單峰，4H),2.45-1.75(m,10H),1.34(寬單峰， 24H),0.80(d,J=12.5Hz,4H)。
實例421
2-((5-氰基-4-氟-2-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係根據實例419中所述之程序，由2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例414)與2-(N-嗎啉基)乙醇之間之反應作為主要產物獲得(34)。
MS(ESI)m/z 464.4
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.36(d,J=3.4Hz,1H),8.68(寬單峰，1H),8.51(d,J=7.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.41(d,J=11.0Hz,1H),4.59(寬單峰，2H),4.02-3.77(m,4H),3.71-3.46(m,4H),3.19(寬單峰，2H),3.02(d,J=3.1Hz,1H),0.86-0.76(m,4H)。
實例422
2-((5-氰基-2,4-雙(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係根據實例419中所述之程序，由2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例414)與2-(N-嗎啉基)乙醇之間之反應作為次要產物獲得(33)。
MS(ESI)m/z 575.5.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.26(寬單峰，1H),8.36(寬單峰，1H),8.27(寬單峰，1H),8.18(s,1H),4.45(寬單峰，4H),3.92-3.54(m,9H),3.93-3.52(m,10H),3.28-2.53(m,11H),0.78(寬單峰，4H)。
實例423
2-((5-氰基-4-氟-2-(哌啶-4-基氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係根據實例419中所述之程序，由2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例414)與4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯之間之反應且隨後用TFA移除Boc保護基而作為主要產物獲得。
MS(ESI)m/z 434.1(M+1)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.81(d,J=7.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.12(d,J=10.8Hz,1H),4.76-4.68(m,1H),3.19-3.10(m,2H),3.05(dt,J=7.3,3.5Hz,1H),2.80(ddd,J=13.0,9.8,3.0Hz,2H),2.19-2.07(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.04-0.94(m,2H),0.85-0.75(m,2H)。
實例424
(S)-2-((5-氰基-4-氟-2-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係根據實例423中所述之程序，由2-((5-氰基-2,4-二氟苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例414)與(R)-3-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯之間之反應作為主要產物獲得。
MS(ESI)m/z 450.3
實例425
2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(425A)：將三乙醯氧基硼氫化鈉(3.18g，15.00mmol)及乙酸(0.859mL，15.00mmol)添加至哌啶-4-醇(1.011g，10mmol)及氧雜環丁烷-3-酮(0.721g，10.00mmol)於DCE(35mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將矽藻土添加至黏性反應混合物中且過濾反應混合物，濾液在真空中濃縮，得到褐色油狀物。固體藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(120g管柱，用0-8% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈白色固體狀之1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-醇(0.80g)。
(425B)：將3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛(5g，27.3mmol)、羥胺鹽酸鹽(2.467g，35.5mmol)、對甲苯磺酸(0.779g，4.10mmol)及硫酸鎂(26.3g，218mmol)於甲苯(25ml)中之混合物在回流下加熱6小時。反應混合物冷卻至室溫，使反應混合物在乙酸乙酯與水之間分配。分離各層且水層再用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮至較小體積且形成褐色沈澱。藉由過濾來收集沈澱且在真空下乾燥後，得到4.1g 4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲腈。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.19(s,1H),10.45(寬單峰，2H),8.07(s,1H),7.53(d,J=1.9Hz,1H),7.39(d,J=1.9Hz,1H)
(425C)：將DIAD(0.368mL，1.781mmol)添加至4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲腈(265mg，1.336mmol)、1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-醇(200mg，1.272mmol)及三苯基膦樹脂(3mmol/g裝載量，890mg，2.672mmol)於THF(5mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物且濃縮濾液。含有4-氯-3-硝基-5-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基氧基)苯甲腈之粗品不經純化即用於後續操作。
(425D)：在20PSI下，使4-氯-3-硝基-5-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(430mg，1.272mmol)及Pd/C(271mg，0.127mmol)於甲醇(20mL)中之混合物氫化1.5小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且濾液在真空中濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g gold管柱，用1-5% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈發泡固體狀之3-胺基-4-氯-5-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(50mg)。
MS(ESI)m/z 308.3
(425E)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9)(57.6mg，0.162mmol)、3-胺基-4-氯- 5-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(50mg，0.162mmol)、乙酸鈀(II)(9.67mg，0.043mmol)、xantphos(9.40mg，0.016mmol)、DPPF(9.01mg，0.016mmol)及碳酸銫(138mg，0.422mmol)於二噁烷(1ml)中之混合物抽空且回填氮氣三次並在60℃下加熱2小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，濃縮濾液且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g gold管柱，用0-6% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化。將來自ISCO之化合物懸浮於甲醇(1ml)中且藉由過濾來收集白色沈澱。獲得呈白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(50mg)。
MS(ESI)m/z 626.4(M+H)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4/氯仿-d之混合物)δ 7.99(s,1H),7.57(s,1H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),6.97(d,J=1.7Hz,1H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),4.76-4.70(m,2H),4.64(t,J=6.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.57(五重峰，J=6.5Hz,1H),2.57(t,J=8.5Hz,2H),2.36(寬單峰，2H),2.09-2.00(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.10(d,J=6.4Hz,2H),0.94-0.89(m,2H)
實例425：將TFA(25%之DCE溶液，2ml，6.49mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(50mg，0.080mmol)及苯甲醚(0.035ml，0.319mmol)於DCE(1mL)中之溶液中且反應混合物在45℃下加熱3小時。真空蒸發溶劑且殘餘物在真空下乾燥隔夜。殘餘物用己烷(2×2ml)洗滌，溶解於乙腈(2ml)中且添加2N氨之甲醇溶液，得到懸浮液。蒸發溶劑直至極少量殘留且藉由過濾來收集沈澱。獲得呈白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1- f][1,2,4]三-7-甲腈(27mg)。
MS(ESI)m/z 506.4
1H NMR(500MHz，甲醇-d4/氯仿-d之混合物)δ 8.67(d,J=1.4Hz,1H),7.92(s,1H),6.99(d,J=1.7Hz,1H),4.76-4.69(m,2H),4.65(t,J=6.2Hz,2H),3.58(五重峰，J=6.5Hz,1H),3.05(tt,J=7.2,3.7Hz,1H),2.58(t,J=8.3Hz,2H),2.37(d,J=4.4Hz,2H),2.11-2.01(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.06-0.98(m,2H),0.84-0.77(m,2H)
實例426
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(426A)：將DIAD(0.309mL，1.495mmol)添加至4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲腈(實例425B)(223mg，1.122mmol)、(+/-)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，1.068mmol)及三苯基膦樹脂(3mmol/g裝載量，560mg，2.136mmol)於THF(5mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物且濃縮濾液，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用0-20%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈黃色固體狀之(+/-)-3-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(272mg)。
MS(ESI)m/z 389.9
(426B)：在20psi下，使(+/-)-3-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(278mg，0.756mmol)及Pd/C(80mg，0.038 mmol)於甲醇(20mL)中之混合物氫化2小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且濃縮濾液。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用5-60%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化，得到(+/-)-3-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(48mg)。
MS(ESI)m/z 360.0
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 6.72(寬單峰，1H),6.52(d,J=1.1Hz,1H),4.91(寬單峰，1H),4.44(寬單峰，2H),3.68-3.50(m,4H),2.21(寬單峰，2H),1.49(s,9H)
(426C)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9)(50mg，0.141mmol)、(+/-)-3-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(47.6mg，0.141mmol)、乙酸鈀(II)(8.38mg，0.037mmol)、xantphos(8.15mg，0.014mmol)、DPPF(7.81mg，0.014mmol)及碳酸銫(119mg，0.366mmol)於二噁烷(1ml)中之混合物抽空且回填氮氣三次且在70℃下加熱3小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，濃縮濾液，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g gold管柱，用0-40%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈無色油狀之(+/-)-3-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(60mg)，以原樣進行下一反應。
MS(ESI)m/z 656.0
(426D)：在室溫下，將(+/-)-3-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.091mmol)用TFA(25%之DCE溶液，2ml，6.49mmol)處理1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉/1N氫氧化鈉(pH 10)洗滌。水層再用二氯甲烷/甲醇(4/1)萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物(36mg) 不經純化即用於下一反應中。
MS(ESI)m/z 556.1
(426E)：將(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(36mg，0.065mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(8.30μl，0.129mmol)、乙酸(7.41μl，0.129mmol)及分子篩(30mg)於二氯甲烷(1mL)/甲醇(1mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加氰基硼氫化鈉(12.21mg，0.194mmol)且反應混合物攪拌1小時。經由矽藻土塞過濾反應混合物且濃縮濾液。粗產物(38mg)不經純化即使用。
MS(ESI)m/z 612.0
實例426：將TFA(25%之DCE溶液，2ml，26.0mmol)添加至(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(38mg，0.062mmol)及苯甲醚(0.027ml，0.248mmol)於DCE(1mL)中之溶液中且反應混合物在60℃下加熱2小時。真空蒸發溶劑且殘餘物在真空下乾燥隔夜。粗品用己烷(3×1ml)濕磨，溶解於乙腈中且用2N氨之甲醇溶液中和。蒸發溶劑，得到固體，藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g gold管柱，用1-4% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈白色固體狀之(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(22mg)。
MS(ESI)m/z 492.0(M+H)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4/氯仿-d之混合物)δ 8.69(d,J=1.7Hz,1H),7.92(s,1H),6.89(d,J=1.7Hz,1H),5.05-4.96(m,1H),4.77(td,J=6.7,1.7Hz,2H),4.67(dt,J=12.6,6.2Hz,2H),3.88-3.80(m,1H),3.11(dd,J=11.1,6.1Hz,1H),3.05(tt,J=7.2,3.7Hz,1H),2.88- 2.80(m,2H),2.70(ddd,J=9.2,7.5,5.3Hz,1H),2.39(dq,J=14.1,7.2Hz,1H),2.16-2.07(m,1H),1.06-1.00(m,2H),0.83-0.78(m,2H)
實例427
2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(427A)：將哌啶-4-醇(100mg，0.989mmol)及3-((苯基磺醯基)亞甲基)氧雜環丁烷(根據公開之文獻程序製備：Wuitschik等人，J.Med.Chem.53(8)3227-3246,2010；416mg，1.977mmol)於甲醇(5mL)中之溶液在50℃下加熱20小時。真空蒸發溶劑且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用0-8% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈無色油狀之1-(3-((苯基磺醯基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-醇(300mg)。
MS(ESI)m/z 312.0
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.95(dd,J=8.5,1.2Hz,2H),7.69-7.63(m,1H),7.60-7.55(m,2H),4.67(s,4H),3.72-3.62(m,1H),3.57(s,2H),2.71-2.61(m,2H),2.39-2.30(m,2H),1.95(s,1H),1.84-1.73(m,2H),1.49-1.38(m,2H)
(427B)：將1-(3-((苯基磺醯基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-醇(300mg，0.963mmol，97)溶解於甲醇(5mL)中且添加鎂(用1N HCl預處理且用甲醇沖洗，120mg，4.94mmol)。反應混合物音波處理1分鐘且攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且添加矽藻土。過濾混合物且濃縮濾液並藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管 柱，用2-12% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈白色固體狀之1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-醇(78mg)。
MS(ESI)m/z 172.1
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 4.55(d,J=5.3Hz,2H),4.20(d,J=5.8Hz,2H),3.66(寬單峰，1H),2.56-2.44(m,3H),2.33(寬單峰，1H),2.17-2.09(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.58(dtd,J=12.8,9.2,3.6Hz,2H),1.34(s,3H)
(427C)：將DIAD(0.132mL，0.638mmol)添加至4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲腈(95mg，0.478mmol)、1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-醇(78mg，0.456mmol)及三苯基膦樹脂(3mmol/g裝載量，560mg，2.136mmol)於THF(2mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物且濃縮濾液，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用1-6% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈黃色固體狀之4-氯-3-((1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)-5-硝基苯甲腈(106mg)。
MS(ESI)m/z 352.0
(427D)：將氯化銨(584mg，10.92mmol)及鋅(356mg，5.46mmol)添加至4-氯-3-((1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)-5-硝基苯甲腈(96mg，0.273mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物經由矽藻土過濾且濃縮濾液，粗品藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(裝載至24g乾燥管柱上，24g管柱，用0-6% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈發泡固體狀之3-胺基-4-氯-5-((1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(87mg)。
MS(ESI)m/z 322.0
(427E)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1- f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9)(47.4mg，0.134mmol)、3-胺基-4-氯-5-((1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(43mg，0.134mmol)、乙酸鈀(II)(7.95mg，0.035mmol)、xantphos(7.73mg，0.013mmol)、DPPF(7.41mg，0.013mmol)及碳酸銫(113mg，0.347mmol)於二噁烷(2ml)中之混合物抽空且回填氮氣三次且在80℃下加熱6小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，濃縮濾液且粗品藉由製備型HPLC純化。獲得2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(35mg)。
MS(ESI)m/z 640.1
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.98(s,1H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),7.10(d,J=1.7Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),5.04(d,J=7.5Hz,2H),4.43(d,J=7.5Hz,2H),3.77(s,3H),3.24-3.12(m,2H),2.45-2.33(m,2H),2.27(d,J=13.6Hz,2H),1.80(s,3H),1.09(d,J=6.4Hz,2H),0.96-0.88(m,2H)
實例427：將TFA(25%之DCE溶液，2ml，6.49mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(35mg，0.055mmol)及苯甲醚(0.024ml，0.219mmol)之溶液中且反應混合物在35℃下加熱隔夜。蒸發溶劑且殘餘物真空乾燥。粗品用己烷(3×1ml)洗滌，溶解於乙腈中且用2N氨之甲醇溶液中和，濃縮後，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g gole管柱，用0-4% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-((1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽(21mg)。
MS(ESI)m/z 520.1
1H NMR(500MHz，甲醇-d4/氯仿-d之混合物)δ 8.67(d,J=1.7Hz,1H),7.93(s,1H),6.99(d,J=1.7Hz,1H),4.63(d,J=5.8Hz,2H),4.28(d,J=5.8Hz,2H),3.05(tt,J=7.3,3.8Hz,1H),2.70-2.60(m,2H),2.34(ddd,J=11.0,6.7,3.7Hz,2H),2.10-2.01(m,2H),1.96(td,J=6.5,3.1Hz,2H),1.44(s,3H),1.07-0.99(m,2H),0.83-0.77(m,2H)
實例428
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2,2-二氟乙基)-1-哌基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
以與實例52類似之方式製備。
MS(ESI)m/z 486.92
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.42-9.26(m,1H),8.90(s,1H),8.32-8.02(m,2H),7.49(d,J=1.5Hz,1H),3.62-3.19(m,8H),3.09-2.86(m,1H),0.78(d,J=5.7Hz,4H)。
實例429
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((2R)-2-羥基丙基)-1-哌基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
以與實例57類似之方式製備。
MS(ESI)m/z 480.96
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.42-9.26(m,1H),8.90(s,1H),8.32-8.02(m,2H),7.49(d,J=1.5Hz,1H),3.62-3.19(m,8H),3.09-2.86(m,1H),0.78(d,J=5.7Hz,4H)。
實例430
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(430A)：(+/-)-3-胺基-4-氯-5-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲腈係使用與用於製備實例1類似之方法，以(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1)及(+/-)-(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽為起始物質製備。
MS(ESI)m/z 263.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.67(d,J=1.8Hz,1H),6.59(d,J=1.5Hz,1H),4.39(寬單峰，1H),4.09(寬單峰，1H),3.84-3.71(m,1H),3.42(d,J=10.8Hz,2H),3.10(d,J=10.3Hz,1H),2.73(寬單峰，3H),2.16(寬單峰，1H),2.00(d,J=11.0Hz,1H)。
實例430：該化合物係使用與用於製備實例1類似之方法，自4-((4-甲氧基苯甲基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物2)及(+/-)-3-胺基-4-氯-5-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲腈製備。
MS(ESI)m/z 503.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.67(寬單峰，1H),9.00(s,1H),8.26(s,1H),7.56(d,J=1.7Hz,1H),7.10(d,J=1.7Hz,1H),4.33-4.21(m,3H),3.67(dd,J=9.4,2.5Hz,1H),3.40(s,1H),2.84(dd,J=9.8,2.1Hz,1H),2.71(d,J=9.7Hz,1H),2.28(s,3H),1.86(d,J=9.2Hz,1H),1.73(d,J=9.4Hz,1H)。
實例431
(+/-)-((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸甲酯
(431A)：將裝有(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1，500mg，1.508mmol)、乙酸鈀(II)(1.693mg，7.54μmol)、DPPF(62.7mg，0.113mmol)、三乙胺(0.631mL，4.52mmol)及乙醇(40mL)之鋼製高壓釜抽空且填充氮氣三次以移除反應容器中之空氣且接著填充一氧化碳至80psi且在100℃下加熱5小時。反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮；粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(80g管柱，用5-20%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化。獲得呈無色油狀之3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯甲酸乙酯(222mg)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.72(d,J=1.7Hz,1H),7.71(d,J=1.9Hz,1H),7.35(s,1H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),1.55(s,9H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。
(431B)：將1N NaOH(1.367mL，1.367mmol)添加至3-((第三丁 氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯甲酸乙酯(222mg，0.684mmol)於甲醇(1mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加1N HCl以中和反應混合物至pH 5且反應混合物接著在真空中濃縮並凍乾，得到粗白色固體(309mg，65%純)。粗品不經純化即用於下一步驟中。
MS(ESI)m/z 319.2
(431C)：將HATU(150mg，0.394mmol)添加至粗3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯甲酸(實例431B)(150mg，0.329mmol)、(+/-)-4-(4-甲基哌-1-基)吡咯啶-3-醇三鹽酸鹽(97mg，0.329mmol)及二異丙基乙胺(0.230mL，1.314mmol)於DMF(1mL)中之溶液中且所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用2-12% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化，得到(+/-)-(2-氯-5-氰基-3-(3-羥基-4-(4-甲基哌-1-基)吡咯啶-1-羰基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(119mg)。
MS(ESI)m/z 464.4。
(431D)：將三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(0.240mL，1.026mmol)添加至(+/-)-(2-氯-5-氰基-3-(3-羥基-4-(4-甲基哌-1-基)吡咯啶-1-羰基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(119mg，0.256mmol)及咪唑(69.8mg，1.026mmol)於DMF(3mL)中之溶液中且反應溶液在室溫下攪拌過週末。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用1-6%甲醇/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈無色油狀之(+/-)-(3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(4-甲基哌-1-基)吡咯啶-1-羰基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(120mg)。
MS(ESI)m/z 578.4
(431E)：在室溫下，將(+/-)-(3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(4-甲基哌-1-基)吡咯啶-1-羰基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(120mg，0.208mmol)用TFA(25%之1,2-二氯乙烷溶液，2mL，6.49mmol)處理1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用冷飽和碳酸氫鈉/1N氫氧化鈉水溶液(pH 10)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用1-7.5%甲醇/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈褐色油狀之(+/-)-3-胺基-5-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(4-甲基哌-1-基)吡咯啶-1-羰基)-4-氯苯甲腈(86mg)。
MS(ESI)m/z 478.4
實例431：標題化合物係使用與用於製備實例1類似之方法，自(+/-)-3-胺基-5-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-(4-甲基哌-1-基)吡咯啶-1-羰基)-4-氯苯甲腈製備。
MS(ESI)m/z 562.3.1
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.10(d,J=1.5Hz,0.5H),8.99(d,J=1.5Hz,0.5H),7.87(d,J=4.0Hz,1H),7.58(d,J=6.2Hz,1H),7.25(dd,J=8.58,1.54Hz,1H),7.02(寬單峰，1H),4.50(q,J=5.7Hz,0.5H),4.40(q,J=5.9Hz,0.5H),4.05(dd,J=13.0,6.6Hz,0.5H),3.98(dd,J=12.8,7.5Hz,0.5H),3.73-3.45(m,2H),3.28-3.12(m,1H),2.98(q,J=6.6Hz,1H),2.85-2.58(m,4H),2.57-2.37(m,5H),2.31(s,1.5H),2.27(s,1.5H),1.14-1.06(m,2H),0.85-0.79(m,2H)。
實例432
2-((2-氯-5-氰基-4-(4-甲基-1-哌基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
以與實例410類似之方式製備。
MS(ESI)m/z 448.92
實例433
2-((5-氯-2-氰基嘧啶-4-基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(433A)：在室溫下，將2-溴-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物9)(168mg，0.421mmol)、4-胺基-5-氯嘧啶-2-甲腈(65mg，0.421mmol)、Pd2(dba)3(77mg，0.084mmol)、xantphos(48.7mg，0.084mmol)及碳酸銫(274mg，0.841mmol)懸浮於二噁烷(4206μl)中。使用真空/吹掃法使反應物脫氣(4次)以使反應物處於N2下。將反應物加熱至70℃，保持4小時，隨後冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析(40g SiO2，0至100% EtOAc-己烷梯度溶離)來純化，得到30mg 2-((5-氯-2-氰基嘧啶-4-基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈。
MS(ESI)m/z 473.2(M+1)。
實例433：將2-((5-氯-2-氰基嘧啶-4-基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基 苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈溶解於DCE中。依序添加苯甲醚(50μL)及TFA(200μL)且在50℃下攪拌反應隔夜。濃縮反應物且真空乾燥。粗產物藉由在以下條件下進行製備型LC/MS來純化：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘0-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。
濃縮溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到3.6mg 2-((5-氯-2-氰基嘧啶-4-基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈。
MS(ESI)m/z 353.1(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.77(s,1H),9.59(寬單峰，1H),8.83(寬單峰，1H),8.36(s,1H),3.08-2.98(m,1H),0.84-0.70(m,4H)。
實例434
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(434A)：將LiAlH4之THF溶液(2M之THF溶液，20ml，40mmol)緩慢添加至(+/-)-(7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-1,4-二酮(根據公開之文獻程序製備：Pharmaceutical Chemistry Journal，第46卷，第2期，96(2012)；2g，11.75mmol)於THF(60mL)中之溶液中且所得混合物在回流下加熱5小時。藉由小心添加0.6ml水、0.6ml之15% NaOH及1.2ml水來淬滅反應。接著添加矽藻土及無水硫酸鎂且混合物攪拌1小時。過濾混合物且濃縮濾液，得到(+/-)-(7R)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇(0.925g)，不經進一步純化即使用。
(434B)：將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(413mg，1.245mmol)、(+/-)-(7R)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-醇(177mg，1.245mmol)、Pd2dba3(114mg，0.124mmol)、BINAP(233mg，0.373mmol)及碳酸銫(1217mg，3.73mmol)於二噁烷(25ml)中之混合物抽空且回填氮氣3次且在105℃下加熱隔夜。經由矽藻土塞過濾反應混合物且濃縮濾液。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(80g管柱，用1-6% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化，得到兩種區位異構體。
異構體A(順式)：(+/-)-(2-氯-5-氰基-3-((7R,8aR)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(113mg)。
MS(ESI)m/z 393.0(M+H)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.29(d,J=1.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.01(d,J=1.9Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),3.35(dt,J=10.6,2.2Hz,1H),3.27(dd,J=11.1,1.9Hz,1H),3.12-3.08(m,1H),3.06(d,J=10.0Hz,1H),2.97(td,J=11.3,2.9Hz,1H),2.69(t,J=10.3Hz,1H),2.61(寬單峰，1H),2.48-2.35(m,3H),2.28(tdd,J=9.8,7.0,2.5Hz,1H),1.55(s,9H),1.46-1.39(m,1H)
異構體B(反式)：(+/-)-(2-氯-5-氰基-3-((7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(304mg)。
MS(ESI)m/z 393.0(M+H)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.26(d,J=1.4Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(d,J=1.9Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),3.52(dd,J=9.7,6.7Hz,1H),3.33(dt,J=10.8,2.0Hz,1H),3.23(dd,J=11.0,1.8Hz,1H), 3.02(dt,J=10.8,2.3Hz,1H),2.85(td,J=11.2,2.8Hz,1H),2.73-2.64(m,2H),2.58(td,J=11.0,2.9Hz,1H),2.51(t,J=10.3Hz,1H),2.24(dd,J=9.6,5.1Hz,1H),1.84-1.72(m,2H),1.52(s,9H)
(434C)：在室溫下，將(+/-)-(2-氯-5-氰基-3-((7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(異構體B，304mg，0.774mmol)用25% TFA之二氯乙烷溶液(6ml，19.47mmol)處理1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉/1N氫氧化鈉(pH 10)洗滌。水層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g gold管柱，用2-5% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈白色固體狀之(+/-)-3-胺基-4-氯-5-((7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)苯甲腈(181mg)。
MS(ESI)m/z 293.0(M+H)
(434D)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(60.6mg，0.171mmol)、(+/-)-3-胺基-4-氯-5-((7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)苯甲腈(50mg，0.171mmol)、乙酸鈀(II)(10.16mg，0.045mmol)、xantphos(9.88mg，0.017mmol)、DPPF(9.47mg，0.017mmol)及碳酸銫(145mg，0.444mmol)於二噁烷(3ml)中之混合物抽空且回填氮氣三次且在80℃下加熱5小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，濃縮濾液且粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g gold管柱，用0.5-5% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化。將其藉由製備型HPLC純化(Pursuit XRs 10u C18管柱，30×250mm，RT 13.171min，經12分鐘30-100%梯度之含有0.1% TFA之甲醇水溶液，40ml/min，在254nm下)。獲得呈褐色固體狀之(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基) 胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(57mg)。
MS(ESI)m/z 611.1(M+H)
實例434：將25% TFA之二氯乙烷溶液(2ml，6.49mmol)添加至(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(57mg，0.093mmol)及苯甲醚(0.041ml，0.373mmol)於二氯乙烷(1mL)中之溶液中且反應混合物在60℃下加熱2小時。LCMS顯示反應完成且形成產物及產物之TFA酯。蒸發溶劑且粗品在真空下乾燥隔夜。粗品用己烷(3×1ml)洗滌，溶解於乙腈中且用2N氨之甲醇溶液中和，濃縮後，粗產物懸浮於甲醇(1ml)中。藉由過濾來收集沈澱，用甲醇(0.5ml)洗滌，真空乾燥。(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(31mg)。
MS(ESI)m/z 491.0(M+H),RT=0.69min,Waters Acquity BEH C18 1.7μm管柱，2.1×50mm，2-98%之含有0.05% TFA之乙腈水溶液，梯度時間1分鐘，流速0.8mL/min，在254nm下監測。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4/氯仿-d之混合物)δ 8.71(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.07(d,J=1.8Hz,1H),4.50-4.41(m,1H),3.49(dd,J=9.9,6.8Hz,1H),3.42(d,J=11.0Hz,1H),3.10-3.00(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.74(d,J=9.5Hz,1H),2.66-2.55(m,2H),2.25(dd,J=9.7,5.5Hz,1H),1.85-1.73(m,2H),1.06-0.97(m,2H),0.83-0.75(m,2H)
以下所列化合物係藉由與實例434中所述類似之合成程序製備。
*=HPLC條件：Waters Acquity BEH C18 1.7μm管柱，2.1×50mm，含有0.05% TFA之2-98%乙腈水溶液，梯度時間1分鐘，流速0.8mL/min，在254nm下監測。
實例438
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((8R,8aS)-8-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(438A)：向(2S,3S)-3-羥基吡咯啶-2-甲酸(5.44g，41.5mmol)於無水甲醇(50mL)中之0℃攪拌懸浮液中逐滴添加亞硫醯氯(4.24mL， 58.1mmol)，1小時後，起始物質完全溶解。反應混合物在室溫下攪拌24小時，接著減壓蒸發至極少量且形成白色沈澱。向該懸浮液中添加乙醚(20ml)且藉由過濾來收集沈澱，用乙醚洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之(2S,3S)-3-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(7.06g)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 4.69(td,J=3.3,1.9Hz,1H),4.31(d,J=1.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.59-3.52(m,2H),2.12-2.06(m,2H)
(438B)：(8S)-8-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-1,4-二酮係遵循以下公開之文獻程序，以(2S,3S)-3-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽為起始物質製備：Pharmaceutical Chemistry Journal，第46卷，第2期，96(2012)。
實例438：標題化合物係藉由與實例434中所述類似之合成程序，自(8S)-8-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡-1,4-二酮製備。
MS(ESI)m/z 491.0(M+H)，RT=0.69min，Waters Acquity BEH C18 1.7μm管柱，2.1×50mm，含有0.05% TFA之2-98%乙腈水溶液，梯度時間1分鐘，流速0.8mL/min，在254nm下監測。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4/氯仿-d之混合物)δ 8.72(d,J=1.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.12(d,J=1.7Hz,1H),4.06-3.96(m,1H),3.59(d,J=10.5Hz,1H),3.37-3.34(m,1H),3.11-3.01(m,3H),2.88(td,J=11.4,2.8Hz,1H),2.69(t,J=10.4Hz,1H),2.61-2.50(m,2H),2.38-2.26(m,2H),1.73-1.62(m,1H),1.08-0.98(m,2H),0.84-0.76(m,2H)
實例439
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(439A)：將4M HCl之二噁烷溶液(2.428mL，9.71mmol)添加至(R)-3-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(211mg，0.971mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌3小時。真空蒸發溶劑，得到白色固體且粗品在真空下乾燥隔夜。粗(R)-嗎啉-3-基甲醇鹽酸鹽不經純化即使用。
(439B)：將(R)-嗎啉-3-基甲醇鹽酸鹽(149mg，0.971mmol)、2,4-二甲氧基苯甲醛(161mg，0.971mmol)、乙酸鈉(80mg，0.971mmol)、乙酸(0.056ml，0.971mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(288mg，1.359mmol)於二氯乙烷(20mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間分配。分離各層且水層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用10-100%丙酮/己烷溶離，在232nm下監測)來純化。獲得呈無色油狀之(R)-(4-(2,4-二甲氧基苯甲基)嗎啉-3-基)甲醇(104mg)。
MS(ESI)m/z 268.0(M+H)
(439C)：將(S)-4-氯-3-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)嗎啉-3-基)甲氧基)-5-硝基苯甲腈及DIAD(0.119mL，0.584mmol)添加至4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲腈(85mg，0.428mmol)、(R)-(4-(2,4-二甲氧基苯甲基)嗎啉-3-基)甲醇(104mg，0.389mmol)及聚合物結合之三苯基膦(3 mmol/g裝載量，0.542g，1.627mmol)於THF(3mL)中之懸浮液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物且濾液在真空中濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g gold管柱，用10-35%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化。分離出兩種異構體且藉由NMR研究測定其結構。
異構體A：(+/-)-4-氯-3-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)氧基)-5-硝基苯甲腈(30mg)。
MS(ESI)m/z 448.2(M+H)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.58(d,J=1.7Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),6.96(d,J=1.7Hz,1H),6.42(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),6.39(d,J=2.2Hz,1H),4.63-4.57(m,1H),4.18(dd,J=13.0,5.8Hz,1H),4.03(dd,J=13.0,4.7Hz,1H),3.97-3.91(m,1H),3.85-3.82(m,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.62(d,J=3.6Hz,2H),3.06-2.79(m,4H)
異構體B：(S)-4-氯-3-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)嗎啉-3-基)甲氧基)-5-硝基苯甲腈(73mg)。
MS(ESI)m/z 448.2
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.66(d,J=1.9Hz,1H),7.29(d,J=1.7Hz,2H),6.48-6.43(m,2H),4.43(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),4.23(dd,J=9.2,6.9Hz,1H),3.95(dd,J=11.1,3.1Hz,1H),3.87(d,J=14.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.77-3.69(m,3H),3.62(d,J=14.1Hz,1H),3.10-3.02(m,1H),2.84(ddd,J=12.2,6.1,3.1Hz,1H),2.53(ddd,J=12.0,6.7,3.2Hz,1H)
(439D)：將鋅(107mg，1.630mmol)添加至(S)-4-氯-3-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)嗎啉-3-基)甲氧基)-5-硝基苯甲腈(異構體B，73mg，0.163mmol)及氯化銨(174mg，3.26mmol)於甲醇(5mL)中之混合物 中且混合物在室溫下攪拌2小時。再添加鋅(107mg，1.630mmol)且持續攪拌，直至反應完成。反應混合物用二氯甲烷稀釋且氯化銨沈澱。過濾固體且濃縮濾液。殘餘物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間分配。分離各層且水層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(12g管柱，用5-35%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化，得到呈油狀之(S)-3-胺基-4-氯-5-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)嗎啉-3-基)甲氧基)苯甲腈(53mg)。
MS(ESI)m/z 418.1(M+H)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.68(d,J=1.7Hz,1H),6.55(d,J=1.7Hz,1H),6.50-6.45(m,2H),4.40-4.33(m,3H),4.07(dd,J=9.2,7.2Hz,1H),3.98(dd,J=11.4,3.1Hz,1H),3.90(d,J=13.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.76(ddd,J=8.5,5.7,2.8Hz,1H),3.73-3.66(m,2H),3.58(d,J=13.9Hz,1H),3.01(tt,J=6.9,3.6Hz,1H),2.81(ddd,J=12.0,5.5,2.8Hz,1H),2.51-2.42(m,1H)
(439E)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(47.2mg，0.133mmol)、(S)-3-胺基-4-氯-5-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)嗎啉-3-基)甲氧基)苯甲腈(53mg，0.127mmol)、乙酸鈀(ii)(7.55mg，0.034mmol)、xantphos(7.34mg，0.013mmol)、DPPF(7.03mg，0.013mmol)及碳酸銫(107mg，0.330mmol)於二噁烷(1ml)中之混合物抽空且回填氮氣三次且在80℃下加熱10小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(80g管柱，用5-40%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化，得到呈淡黃色固體狀之(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)嗎啉-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺 基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(80mg)。
MS(ESI)m/z 736.2(M+H)
實例439：在1打蘭小瓶中，將50% TFA之二氯乙烷溶液(1ml)添加至(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)嗎啉-3-基)甲氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(80mg，0.109mmol)及苯甲醚(0.095ml，0.869mmol)之溶液中且反應混合物在60℃下加熱4小時。濃縮反應混合物且殘餘物在真空下乾燥隔夜。粗品溶解於乙腈(2ml)中且用2N氨之甲醇溶液(2ml)中和，形成白色沈澱且藉由過濾來收集。此物質藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g gold管柱，用1-6% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來進一步純化。獲得呈白色固體狀之(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(嗎啉-3-基甲氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(35mg)。
MS(ESI)m/z 466.1(M+H)
1H NMR(500MHz，甲醇-d/氯仿-d之混合物)δ 8.70(寬單峰，1H),7.92(s,1H),6.97(寬單峰，1H),4.10-3.95(m,3H),3.85(dt,J=11.6,2.7Hz,1H),3.60(ddd,J=11.7,7.9,5.1Hz,1H),3.50(dd,J=11.1,9.4Hz,1H),3.33(dt,J=3.1,1.6Hz,3H),3.05(tt,J=7.1,3.7Hz,1H),3.02-2.97(m,2H),1.06-0.99(m,2H),0.84-0.78(m,2H)
實例440
(+/-)-2-((3-((1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)氧基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例439中所述類似之合成程序，自4-氯-3-((4-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-6-基)氧基)-5-硝基苯甲腈(實例439C，異構體A)製備。
MS(ESI)m/z 466.3(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.38(寬單峰，1H),8.75(寬單峰，1H),8.21(s,1H),8.15(d,J=1.2Hz,1H),7.40(s,1H),4.82(t,J=4.9Hz,1H),4.02-3.96(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.78(dt,J=12.1,4.0Hz,1H),3.56(ddd,J=11.9,7.6,3.7Hz,1H),3.29(dd,J=14.0,5.5Hz,1H),3.02-2.95(m,1H),2.94-2.89(m,2H),2.88-2.83(m,2H),0.82-0.77(m,4H)
實例441
2-((2-氯-5-氰基-3-(嗎啉-2-基甲氧基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例439中所述類似之合成程序，自(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯製備。
MS(ESI)m/z 466.3(M+H)
1H NMR(500MHz，甲醇-d/氯仿-d之混合物)δ 8.70(d,J=1.7Hz,1H),7.92(s,1H),6.98(d,J=1.7Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.97-3.89(m,2H),3.69(td,J=11.3,2.9Hz,1H),3.10-3.02(m,2H),2.94-2.79(m,3H),1.06-1.00(m,2H),0.83-0.78(m,2H)
實例442
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(442A)：經5分鐘將溶於二氯甲烷(5ml)中之BOC酸酐(5.40mL，23.28mmol)添加至5-氮雜吲哚(2.5g，21.16mmol)及三乙胺(4.42mL，31.7mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中且迅速放出氣體。反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(80g管柱，用5-30%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化。獲得呈黃色油狀之1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.455g)。
MS(ESI)m/z 219.0(M+H)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.91(d,J=0.8Hz,1H),8.49(d,J=5.8Hz,1H),8.00(d,J=5.3Hz,1H),7.63(d,J=3.6Hz,1H),6.67(dd,J=3.7,0.7Hz,1H),1.71(s,9H)
(442B)：在50psi及60℃下，使1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.45g，11.23mmol)及氫氧化鈀/碳(20%，1g，1.424mmol)於乙醇(8ml)/乙酸(16mL)中之混合物氫化隔夜。經由矽藻土過濾反應混合物。真空蒸發溶劑且殘餘物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。水層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗品不經純化即使用。獲得呈無色油狀之八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.896g)。
(442C)：將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(440mg，1.326mmol)、八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，1.326mmol)、Pd2dba3(121mg，0.133mmol)、BINAP(248mg，0.398mmol)及碳酸銫(1296mg，3.98mmol)於二噁烷(12mL)中之混合物抽空且回填氮氣3次且在105℃下加熱隔夜。經由矽藻土塞過濾反應混合物且濃縮濾液。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(80g管柱，用5-35%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化。獲得呈發泡固體狀之5-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(358mg)。
MS(ESI)m/z 477.1(M+H)
(442D)：在室溫下，將5-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(358mg，0.751mmol)用25% TFA之二氯乙烷溶液(2ml，6.49mmol)處理1小時。真空蒸發溶劑且殘餘物用二氯甲烷稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗中間物溶解於二氯甲烷(10mL)中。隨後添加三乙胺(0.209ml，1.501mmol)及BOC酸酐(0.261ml，1.126mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時且反應完成。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。水層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用10-30%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化，得到呈無色油狀之5-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(266mg)。
MS(ESI)m/z 377.1(M+H)
(442E)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(263mg，0.741mmol)、5-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(266mg，0.706 mmol)、乙酸鈀(ii)(42.0mg，0.187mmol)、xantphos(40.8mg，0.071mmol)、DPPF(39.1mg，0.071mmol)及碳酸銫(598mg，1.835mmol)於二噁烷(10ml)中混合物抽空且回填氮氣三次且在80℃下加熱10小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(80g管柱，用5-40%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化，得到呈發泡固體狀之5-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(360mg)。
MS(ESI)m/z 695.2(M+H)
(442F)：將MS-OTf(0.281ml，1.553mmol)添加至5-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(360mg，0.518mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.181ml，1.553mmol)於二氯甲烷(3ml)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。水層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(40g管柱，用5-40%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化。獲得呈灰白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(288mg)。
MS(ESI)m/z 595.2(M+H)
實例442：將2-((2-氯-5-氰基-3-(六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(58mg，0.097mmol)、苯甲醚(0.043ml，0.390mmol)及25% TFA之二氯乙烷溶液(2ml，6.49mmol)之溶液在35℃下加熱隔夜。真空蒸發溶劑且粗品溶解於乙腈(1ml)中且用2N氨之甲醇 溶液(1ml)中和。粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g gold管柱，用1-12% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(41mg)。
MS(ESI)m/z 475.3(M+H)
1H NMR(500MHz，甲醇-d/氯仿-d之混合物)δ 7.92(s,1H),7.58(s,1H),7.07(d,J=1.9Hz,1H),3.25(q,J=5.8Hz,1H),3.17(ddd,J=11.2,9.2,5.7Hz,1H),3.11-2.98(m,4H),2.98-2.90(m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.07-1.86(m,4H),1.06-0.99(m,2H),0.83-0.78(m,2H)
實例443
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(443A)：將三乙醯氧基硼氫化鈉(20.66mg，0.097mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例442F，29mg，0.049mmol)、多聚甲醛(14.63mg，0.487mmol)及乙酸(5.58μl，0.097mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌5小時。再添加多聚甲醛(14.63mg，0.487mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(20.66mg，0.097mmol)且持續攪拌隔夜。反應混 合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。水層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(80g管柱，用5-30%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化。獲得呈白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(27mg)。
MS(ESI)m/z 595.2(M+H)
實例443：將2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(27mg，0.044mmol)、苯甲醚(0.024ml，0.222mmol)及25% TFA之二氯乙烷溶液(2ml，6.49mmol)之溶液在35℃下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物用己烷(2×1ml)洗滌且溶解於0.5ml乙腈中，用1ml 2N氨之甲醇溶液中和。再次蒸發溶劑。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-100% B，接著在100% B下保持0分鐘；流速：20mL/min。
獲得呈白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(19.7mg)。
MS(ESI)m/z 595.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.34(寬單峰，1H),8.83(s,1H),8.20(s,1H),8.06(d,J=1.2Hz,1H),7.26(d,J=1.2Hz,1H),3.10-3.02(m,2H),2.99(寬單峰，2H),2.89-2.82(m,1H),2.66(t,J=11.0Hz,1H),2.38(寬單峰，1H),2.29(寬單峰，1H),2.22(s,3H),2.21-2.13(m, 1H),1.90-1.80(m,3H),1.37-1.28(m,1H),0.79(d,J=5.5Hz,4H)
實例444
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用實例210中所述之方法，自2-((2-氯-5-氰基-3-(六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例443F)製備。
MS(ESI)m/z 531.3(M+H)
1H NMR(500MHz，甲醇-d/氯仿-d之混合物)δ 8.69(d,J=1.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.04(d,J=1.9Hz,1H),4.79-4.74(m,2H),4.73-4.68(m,2H),3.94(五重峰，J=6.7Hz,1H),3.14-2.97(m,5H),2.92-2.85(m,1H),2.75(q,J=5.4Hz,1H),2.62(td,J=9.6,6.7Hz,1H),2.54-2.42(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.89-1.76(m,2H),1.73-1.65(m,1H),1.06-0.99(m,2H),0.82-0.77(m,2H)
實例445
5-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2- 基)胺基)苯基)八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸甲酯
將氯甲酸甲酯(5.66μl，0.073mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例443F，29mg，0.049mmol)及三乙胺(0.020ml，0.146mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。真空蒸發溶劑且粗中間物藉由矽膠急驟層析，使用自動化ISCO系統(24g管柱，用1-4% 2N氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離)來純化，得到28mg 5-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸甲酯。
將苯甲醚(0.027ml，0.244mmol)及25% TFA之二氯乙烷溶液(2ml，6.49mmol)添加至5-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸甲酯(28mg，0.0429mmol)中且所得溶液在室溫下攪拌過週末。真空蒸發溶劑且殘餘物溶解於乙腈中且用2N氨之甲醇溶液中和。所需產物沈澱且藉由過濾來收集。獲得呈白色固體狀之5-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸甲酯(17.2mg)。
MS(ESI)m/z 533.4(M+H)
1H NMR(500MHz，甲醇-d/氯仿-d之混合物)δ 8.71(d,J=1.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.06(d,J=1.7Hz,1H),3.94(寬單峰，1H),3.71(寬單峰，3H),3.63-3.55(m,1H),3.51-3.42(m,1H),3.21(寬單峰，1H),3.13-3.01(m,2H),2.84-2.69(m,1H),2.57-2.39(m,2H),2.28-2.10(m,1H),2.01-1.78(m,2H),1.06-0.99(m,2H),0.83-0.77(m,2H)。
實例446
2-((3-(1-乙醯基六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用實例445中所述之方法，自2-((2-氯-5-氰基-3-(六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例HW-443F)製備。
MS(ESI)m/z 517.4(M+H)
1H NMR(500MHz，甲醇-d/氯仿-d之混合物)δ 8.71(d,J=1.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.07(d,J=1.9Hz,1H),4.18(dt,J=10.5,6.7Hz,1H),4.01-3.92(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.61-3.48(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.27-3.20(m,1H),3.13-3.01(m,2H),2.81-2.57(m,2H),2.43(d,J=6.4Hz,1H),2.16-1.87(m,5H),1.07-0.97(m,2H),0.84-0.76(m,2H)
實例447
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羥基丙基)六氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
在密封的1打蘭小瓶中，將2-((2-氯-5-氰基-3-(六氫-1H-吡咯并 [3,2-c]吡啶-5(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例443F，29mg，0.049mmol)及2-(=/-)-甲基環氧乙烷(14.15mg，0.244mmol)於乙醇(0.8mL)/THF(0.2mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。觀察到澄清溶液且LCMS顯示反應完成。蒸發溶劑且向粗中間物中添加苯甲醚(0.027ml，0.244mmol)及25% TFA之二氯乙烷溶液(2ml，6.49mmol)且所得溶液在35℃下攪拌隔夜。蒸發溶劑且粗品藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.8mg)。
MS(ESI)m/z 532.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.34(寬單峰，1H),8.83(寬單峰，1H),8.20(s,1H),8.05(d,J=1.2Hz,1H),7.29(d,J=1.2Hz,1H),3.70(寬單峰，1H),3.22-3.15(m,2H),3.05-2.94(m,3H),2.93(寬單峰，1H),2.81(t,J=10.7Hz,1H),2.62-2.56(m,2H),2.39-2.27(m,2H),2.10(dd,J=12.5,3.4Hz,1H),1.88-1.79(m,3H),1.42(寬單峰，1H),1.06(d,J=6.1Hz,3H),0.79(d,J=5.5Hz,4H)。
以下所列化合物係藉由與實例447中所述類似之合成程序製備。
*=HPLC條件
Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm管柱，2.1×50mm，5-95%含有0.1%三氟乙酸之乙腈水溶液，3分鐘梯度，流速1.11ml/min，在220nm下監測。
**=LCMS條件：Waters Acquity BEH C18 1.7μm管柱，2.1×50mm，含有0.05% TFA之2-98%乙腈水溶液，梯度時間1分鐘，流速0.8mL/min，在254nm下監測。
實例454
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(六氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用實例443中所述之方法，自6-氮雜吲哚製備。
MS(ESI)m/z 475.2(M+H)
1H NMR(500MHz，甲醇-d/氯仿-d之混合物)δ 8.78(d,J=1.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.14(d,J=1.7Hz,1H),3.79-3.73(m,1H),3.64-3.56(m,2H),3.44(ddd,J=12.1,10.5,4.3Hz,1H),3.29(d,J=11.9Hz,1H),3.18(dd,J=13.3,2.8Hz,1H),3.04(tt,J=7.2,3.7Hz,1H),2.93(td,J=11.3,2.6Hz,1H),2.53(d,J=4.2Hz,1H),2.33-2.21(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.77(dtd,J=14.3,10.7,4.0Hz,1H),1.06-0.98(m,2H),0.84-0.77(m,2H)
實例455
2-((2-氯-5-氰基-3-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用實例443中所述之方法，自六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯製備。
MS(ESI)m/z 461.0(M+H)
1H NMR(500MHz，甲醇-d/氯仿-d之混合物)δ 7.93(s,1H),7.58 (s,1H),7.07(s,1H),3.71-3.60(m,2H),3.49(d,J=9.7Hz,2H),3.22-3.14(m,4H),3.12-3.00(m,3H),1.06-0.99(m,2H),0.84-0.77(m,2H)
以下所列化合物係藉由與實例443、實例445及實例446中所述類似之合成程序製備。
*=HPLC條件
Waters Acquity BEH C18 1.7μm管柱，2.1×50mm，含有0.05% TFA之2-98%乙腈水溶液，梯度時間1分鐘，流速0.8mL/min，在254nm下監測。
實例463
2-((3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基甲基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
將2-((2-氯-5-氰基-3-甲醯基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例400)(20mg，0.053mmol)、乙酸(9.07μl，0.158mmol)及2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷(16.79mg，0.132mmol)於THF(0.5ml)中之懸浮液在室溫下攪拌5分鐘以獲得溶液。添加DCE(0.5mL)且在25分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(33.6mg，0.158mmol)。LCMS分析發現所需產物質量。混合物攪拌隔夜。反應混合 物接著用NaHCO3飽和水溶液淬滅且攪拌10分鐘。將其用氮氣流乾燥且接著溶解於DMF(1.5mL)中並藉由逆相製備型LCMS來純化。
MS(ESI)m/z 490.3(M+H)，RT=4.34min
以下所列化合物係藉由與實例463中所述類似之合成程序製備。
實例480
2-({3-[4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)哌-1-基]-2-氯-5-氰基苯基}胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(480A)：向2-((2-氯-5-氰基-3-(哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(500mg，0.901mmol)於THF(2.5mL)及MeOH(2.5mL)中之溶液中添加3-側氧 基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(185mg，1.081mmol)、乙酸(0.052mL，0.901mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至0℃，添加氰基硼氫化鈉(113mg，1.802mmol)且使反應混合物達到室溫且在該溫度下攪拌5小時。在真空下完全移除溶劑，所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(100ml)中，將其用10% NaHCO3溶液、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。粗物質經由ISCO純化(12gm二氧化矽redisep柱，0至10% CH3OH-CHCl3梯度溶離)。濃縮溶離份，得到呈灰白色固體狀之3-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(500mg)。
MS(ESI+)m/z 711.8(M+H)。
(481B)：在0℃下，向3-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(400mg，0.563mmol)於二氯甲烷(4.0mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.197mL，1.690mmol)。此後，逐滴添加TMS-OTf(0.305mL，1.690mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌5小時。反應混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋且傾入含有液氨(5mL)之分液漏斗中。水層用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質用戊烷(3×10ml)及乙醚(3×5mL)洗滌。洗滌後，所得固體在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-((3-(4-(氮雜環丁烷-3-基)哌-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(250mg)。
MS(ESI+)m/z 610.2(M+H)+。
(481C)：向2-((3-(4-(氮雜環丁烷-3-基)哌-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7- 甲腈(100mg，0.164mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液中以逐滴方式依序添加TEA(0.069mL，0.492mmol)及乙醯氯(0.014mL，0.197mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋且傾入含有飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)之分液漏斗中。水層用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質自DCM/己烷沈澱(溶解於微量DCM中，藉由添加己烷沈澱)，過濾並乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-((3-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)哌-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(110mg)。
MS(ESI+)m/z 651.8(M+H)+。
實例481：在室溫下，向2-((3-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)哌-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(110mg，0.169mmol)於DCE(1.1mL)及苯甲醚(0.108mL，0.985mmol)中之溶液中緩慢逐滴添加TFA(0.296mL，3.84mmol)且反應混合物在50℃下加熱隔夜。濃縮反應混合物以完全移除溶劑；所得殘餘物用己烷洗滌以移除苯甲醚。殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用氨水溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。粗物質藉由逆相HPLC來純化，濃縮溶離份且所得固體溶解於HPLC級氯仿(20ml)中，用10% NaHCO3溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。固體溶解於乙腈/水(1：3)中。使用乾冰丙酮浴冷混合物凍且接著在凍乾下乾燥2天。凍乾得到呈灰白色固體狀之2-((3-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)哌-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(50mg)。
在室溫下，經10秒時間向2-((3-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)哌-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三 -7-甲腈(48mg，0.090mmol)於乙腈(1.0mL)及水(1.0mL)中之懸浮液中緩慢添加HCl(0.090mL，0.090mmol)。添加HCl後，懸浮液變為澄清溶液。使用乾冰丙酮浴冷凍混合物且接著在凍乾下乾燥隔夜。凍乾得到呈灰白色固體狀之2-((3-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)哌-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈鹽酸鹽(48mg)。
MS(ESI+)m/z 533.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 11.34(bs,1H),9.35(d,J=4.00Hz,1H),8.92(s,1H),8.21(s,1H),8.17(d,J=1.20Hz,1H),7.44(s,1H),4.036-4.422(m,5H),3.493-3.615(m,4H),3.169-3.346(m,4H),2.935-3.001(m,1H),1.802(s,3H),0.779-0.794(m,4H)。
以下所列化合物係藉由與實例480中所述類似之合成程序製備。
以下所列化合物係藉由與表2所用類似之合成程序製備。
表20
以下所列化合物係藉由與表8所用類似之合成程序製備。
以下所列化合物係藉由與化合物383所用類似之合成程序製備。
以下化合物係類似於化合物405而製備。
實例563
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基哌-2-甲醯胺
(563A)：將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(834mg， 2.52mmol)、2-(二甲基胺甲醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(647mg，2.52mmol)、Pd2(dba)3(230mg，0.252mmol)、BINAP(157mg，0.252mmol)、Cs2CO3(1229mg，3.77mmol)及甲苯(20mL)組合於250ml燒瓶中。將該燒瓶抽空且回填N2 3次，且反應物在105℃下加熱12小時。LCMS指示仍存在起始物質，因此再添加催化劑及配位體各0.1當量，且反應物再次用N2吹掃且在105℃下加熱13小時。再添加催化劑及配位體各0.1當量，且反應物再次用N2吹掃且在105℃下加熱2小時。反應物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。溶液經由矽藻土過濾且濾液在真空中濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析(0-50% EtOAc/己烷；120g管柱)來純化。獲得呈橙色玻璃狀之4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-(二甲基胺甲醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(450mg)。
MS(ESI+)m/z 508(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.34(d,J=1.5Hz,1H),7.16(s,1H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),5.01(寬單峰，1H),4.12-3.99(m,J=10.1Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.19(s,1H),3.11-2.96(m,6H),2.95-2.84(m,2H),1.55(s,9H),1.49(s,9H)
(563B)：將4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-二甲基胺甲醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(450mg，0.886mmol)溶解於DCM(4mL)中且添加TFA(1.365mL，17.72mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。在真空中移除溶劑且該物質與甲苯共沸3次。真空乾燥粗物質。中間物溶解於DCM(4mL)中且添加Et3N(0.370mL，2.66mmol)及BOC2O(0.267mL，1.152mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。反應混合物用DCM稀釋且用水，接著鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-100% EtOAc/DCM；40g管柱)來純化。獲得呈黃色固體狀之4-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-2-(二甲基胺甲醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(227mg)。
MS(ESI+)m/z 408(M=+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 6.89(d,J=1.9Hz,1H),6.68(d,J=1.9Hz,1H),5.58-5.51(m,2H),4.86(dd,J=5.0,2.2Hz,1H),3.86-3.68(m,2H),3.56-3.47(m,1H),3.23-3.11(m,1H),2.93(五重峰，J=4.4Hz,7H),2.82(td,J=11.1,5.0Hz,1H),1.41(s,9H)
(563C)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(197mg，0.555mmol)、4-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-2-(二甲基胺甲醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(227mg，0.557mmol)、乙酸鈀(II)(37.4mg，0.167mmol)、dppf(30.8mg，0.056mmol)、xantphos(32.1mg，0.056mmol)及碳酸銫(271mg，0.833mmol)組合於100ml圓底燒瓶中且添加二噁烷(5mL)。抽空燒瓶且回填N2 3次，接著在100℃下加熱1小時。LCMS指示有一些起始物質剩餘。反應物冷卻至室溫且再添加0.15當量催化劑及0.05當量每一配位體。燒瓶用N2吹掃且再加熱30分鐘。反應物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。在真空中移除溶劑，留下褐色固體。粗物質藉由急驟管柱層析(0-40% EtOAc/DCM；40g管柱)來純化。獲得呈黃色固體狀之4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-2-(二甲基胺甲醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(321mg)。
MS(ESI+)m/z 726(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.82(寬單峰，1H),7.94(s,1H),7.51(寬單峰，1H),7.25-7.13(m,2H),6.95(d,J=1.8Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),5.70(寬單峰，2H),5.03(寬單峰，1H),4.06(寬單峰，1H),4.01-3.89(m,1H),3.79(s,3H),3.66-3.53(m,1H),3.29-2.97(m,8H),2.93(dd,J=11.8,5.0Hz,2H),1.49(s,9H),1.15(br.s,2H),0.97-0.86(m,2H)
(563D)：將4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-2-(二甲基胺甲醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.275mmol)溶解於DCM(2mL)中且冷卻至0℃。添加2,6-二甲基吡啶(0.096mL，0.826mmol)，隨後逐滴添加TMS-OTf(0.149mL，0.826mmol)。在0℃下攪拌反應10分鐘，接著使其達到室溫且攪拌20分鐘。反應物用2M K3PO4溶液淬滅且用DCM萃取2次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到188mg黃色固體。該物質藉由急驟管柱層析(0-70% 10% MeOH/DCM；24g管柱)來純化。獲得呈黃色固體狀之4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基哌-2-甲醯胺(133mg)。
MS(ESI+)m/z 626(M)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) 8.43(寬單峰，1H),8.17(s,1H),8.10-7.98(m,1H),7.23(d,J=2.2Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),6.86(d,J=8.9Hz,2H),5.46-5.21(m,2H),3.87(dd,J=10.3,3.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.34-3.21(m,1H),3.16-3.05(m,3H),3.01-2.86(m,8H),2.72(td,J=11.2,3.1Hz,1H),2.64(dd,J=11.8,9.8Hz,1H),0.97-0.83(m,4H)
實例563：將4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-2-二甲基胺甲醯基)哌-1-甲酸第三丁酯(120mg，0.165mmol)溶解於DCE(1mL)中且依序添加苯甲醚(0.090mL，0.826mmol)及TFA(0.255mL，3.30mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。再添加40當量TFA，且反應物在40℃下加熱5小時。在真空中移除溶劑且該物質與甲苯共沸3次以移除過量的TFA。添加10ml 2N NH3之MeOH溶液，且攪拌溶液20分鐘。在真空中移除溶劑且該物質用MeOH/Et2O(1：20比率)濕磨。固體藉由 真空過濾來收集，得到呈黃色固體狀之4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基哌-2-甲醯胺(57mg)。20mg藉由製備型HPLC進一步純化，得到4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基哌-2-甲醯胺(2.8mg)。
MS(ESI+)m/z 506(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.43-9.25(m,1H),8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J=1.8Hz,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),4.51(d,J=11.4Hz,1H),3.59(d,J=12.8Hz,1H),3.36(d,J=8.4Hz,2H),3.17(寬單峰，1H),3.13-3.03(m,4H),3.04-2.94(m,2H),2.94-2.83(m,3H),2.81(dd,J=12.4,10.9Hz,1H),0.84-0.69(m,4H)
實例564
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌-2-甲醯胺
將4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基哌-2-甲醯胺(37mg，0.073mmol，實例563)溶解於MeOH(0.2mL)THF(0.2mL)中且添加氧雜環丁烷-3-酮(9.38μl，0.146mmol)及原甲酸三甲酯(0.081mL，0.731mmol)。在室溫下攪拌反應3小時。接下來，添加氰基硼氫化鈉(9.19mg，0.146mmol)及1滴AcOH且在室溫下攪拌反應隔夜。LCMS僅偵測到微量產物，因此再添加氧雜環丁酮及NaCNBH3各2當量且反應物在 50℃下加熱8小時。反應物冷卻至室溫且再添加氧雜環丁酮及還原劑各2當量。在室溫下攪拌反應過週末。再添加氧雜環丁酮及NaCNBH3各2當量，以及1滴AcOH，且反應物在50℃下加熱6小時。反應物冷卻至室溫且添加水；黃色固體析出。固體藉由過濾來收集並藉由製備型HPLC來純化，得到4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌-2-甲醯胺(1.9mg)。
MS(ESI+)m/z 562(M)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.36-9.28(m,1H),8.86(s,1H),8.19(s,1H),8.12-8.08(m,1H),7.34-7.29(m,1H),4.60-4.51(m,2H),4.41(t,J=6.7Hz,1H),4.35(t,J=6.7Hz,1H),4.02-3.91(m,1H),3.19-3.09(m,2H),3.09-3.00(m,4H),2.96(tt,J=8.0,5.0Hz,2H),2.83(s,1H),2.77(s,3H),2.58-2.52(m,2H),0.87-0.68(m,4H)
實例565
4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-N,N-二甲基哌-2-甲醯胺
(565A)：將4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基哌-2-甲醯胺(38mg，0.061mmol，實例563D)溶解於DMF(0.5mL)中且添加Cs2CO3(39.5mg，0.121mmol)及2-溴-1,1-二氟乙烷(5.79μl，0.073mmol)。反應物在80℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫且用 EtOAc稀釋。有機層用水萃取2次且用鹽水萃取1次，接著經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。獲得呈橙色玻璃狀之4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-N,N-二甲基哌-2-甲醯胺(37mg)。粗物質用於下一步驟。
MS(ESI+)m/z 690(M)
實例565：將4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-N,N-二甲基哌-2-甲醯胺(37mg，0.054mmol)溶解於DCE(0.5mL)中且依序添加苯甲醚(0.029mL，0.268mmol)及TFA(0.124mL，1.608mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。LCMS指示存在大部分起始物質。再添加30當量TFA且反應物在50℃下加熱。4小時後，再添加30當量TFA，且加熱反應1.5小時。在真空中移除溶劑且該物質與甲苯共沸2次，接著用Et2O濕磨以移除苯甲醚。該物質藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-N,N-二甲基哌-2-甲醯胺(20.1mg)。
MS(ESI+)m/z 570(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) 9.13(寬單峰，1H),8.13(s,1H),7.68(d,J=1.9Hz,1H),7.53(d,J=1.9Hz,1H),6.57-6.16(m,1H),4.29(寬單峰，2H),3.89(dt,J=7.0,3.0Hz,1H),3.45-3.31(m,J=11.5,2.4Hz,1H),3.16(d,J=11.1Hz,1H),3.08-3.02(m,2H),2.95-2.87(m,2H),2.85(寬單峰，3H),2.75(s,3H),2.60(寬單峰，1H),0.73-0.54(m,4H)
實例566
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-羥基丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(566A)：將5-胺基-2-溴-4-氯苯甲腈(1g，4.32mmol)、丙-2-烯-1-醇(0.382mL，5.62mmol)、Pd2(dba)3(0.079g，0.086mmol)、二第三丁基(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.081g，0.259mmol)及N-環己基-N-甲基環己胺(1.388mL，6.48mmol)組合於20打蘭的小瓶中且添加CH3CN(8mL)。抽空小瓶且回填Ar 4次，且反應物在90℃下加熱45分鐘。反應物冷卻至室溫且用水稀釋，用EtOAc萃取3次。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到1.3g黃色玻璃狀物。該物質藉由急驟管柱層析(0-70% EtOAc/己烷；80g管柱)來純化。獲得呈黃色泡沫狀之5-胺基-4-氯-2-(3-側氧基丙基)苯甲腈(262mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.83-9.80(m,1H),7.25(s,1H),6.98(s,1H),3.10-3.00(m,2H),2.87-2.79(m,2H)
(566B)：將5-胺基-4-氯-2-(3-側氧基丙基)苯甲腈(200mg，0.959mmol)溶解於MeOH(2mL)及THF(2mL)中且冷卻至0℃。添加NaBH4(54.4mg，1.438mmol)，且在0℃下攪拌反應6小時(反應，隨後TLC)。用水淬滅反應且用DCM萃取2次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-50% EtOAc/DCM；40g管柱)來純化。獲得呈黃色玻璃狀之5-胺基-4-氯-2-(3-羥基丙基)苯甲腈(125mg)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.26(s,1H),7.05(s,1H),3.57(t,J=6.4Hz,2H),2.77-2.68(m,2H),1.88-1.70(m,2H)
(566C)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1- f][1,2,4]三-7-甲腈(211mg，0.595mmol)、5-胺基-4-氯-2-(3-羥基丙基)苯甲腈(125mg，0.595mmol)、乙酸鈀(II)(40.1mg，0.178mmol)、DPPF(33.0mg，0.059mmol)、xantphos(34.4mg，0.059mmol)及碳酸銫(388mg，1.189mmol)組合於20打蘭的小瓶中且添加二噁烷(6mL)。抽空小瓶且回填N2 3次，接著在100℃下加熱30分鐘。反應物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc沖洗。在真空中移除溶劑且該物質藉由ISCO Companion來純化(0-3% MeOH/DCM；12g管柱)。獲得呈黃色玻璃狀之2-((2-氯-5-氰基-4-(3-羥基丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(253mg)。
MS(ESI+)m/z 529(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.98(d,J=4.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.39(s,1H),7.33(br.s,1H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),5.70(br.s,2H),3.79(s,3H),3.74-3.68(m,2H),2.99-2.85(m,3H),1.98-1.89(m,2H),1.49(t,J=5.3Hz,1H),1.20-1.08(m,2H),0.95-0.86(m,2H)
實例566：將2-((2-氯-5-氰基-4-(3-羥基丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(30mg，0.057mmol)溶解於DCE(0.6mL)中且依序添加苯甲醚(0.031mL，0.284mmol)及TFA(0.175mL，2.268mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。LCMS指示形成TFA酯。在真空中移除溶劑且該物質溶解於2N NH3之MeOH溶液中。該溶液在室溫下攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑且該物質用Et2O濕磨以移除苯甲醚。該物質藉由製備型HPLC純化，得到2-((2-氯-5-氰基-4-(3-羥基丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(6.2mg)。
MS(ESI+)m/z 409(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.38-9.30(m,1H),8.88(s,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.63(s,1H),4.60(t,J=5.0Hz,2H),3.00-2.90(m,1H),2.79(dt,J=7.8,4.0Hz,2H),1.83-1.71(m,2H),0.82-0.72(m,4H)
實例567
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(N-嗎啉基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(567A)：在室溫下，向5-胺基-4-氯-2-(3-側氧基丙基)苯甲腈(50mg，0.240mmol，實例566A)於THF(0.5mL)中之溶液中添加嗎啉(37.6mg，0.431mmol)、氰基硼氫化鈉(30.1mg，0.479mmol)及1滴乙酸。在室溫下攪拌反應1小時，此時LCMS指示完全轉化。用Na2CO3水溶液淬滅反應且用DCM萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析(0-10% MeOH/DCM)來純化，得到呈黃色油狀之5-胺基-4-氯-2-(3-(N-嗎啉基)丙基)苯甲腈(54mg)。
MS(ESI+)m/z 280(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.21(s,1H),6.97(s,1H),4.19(寬單峰，2H),3.74-3.67(m,4H),2.78-2.68(m,2H),2.47-2.38(m,4H),2.36(t,J=7.2Hz,2H),1.80(五重峰，J=7.4Hz,2H)
實例567：向2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(53.2mg，0.15mmol)、碳酸銫(98mg，0.300mmol)、乙酸鈀(II)(10.10mg，0.045mmol)、DPPF(8.32mg，0.015mmol)及xantphos(8.68mg，0.015mmol)中添加5-胺基-4-氯-2-(3-(N- 嗎啉基)丙基)苯甲腈(46.2mg，0.165mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液。反應物加熱至100℃，保持1.5小時，此時LCMS顯示完全轉化。反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋，經由矽藻土墊過濾，濃縮並藉由急驟管柱層析來純化。中間物接著用TFA/DCM/苯甲醚(0.25mL，0.25mL，0.25mL)處理且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物在真空中濃縮且接著用MeOH(3ml)稀釋，裝載至SCX管柱上，用MeOH(3×4mL)，且接著7N NH3/MeOH(4mL)洗滌。收集含氨濾液，在真空中濃縮，並藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(N-嗎啉基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(4.8mg)。
MS(ESI+)m/z 478(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.30(寬單峰，1H),8.83(寬單峰，1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),7.66(s,1H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.95(dt,J=11.1,5.5Hz,1H),2.84-2.75(m,2H),2.37-2.24(m,6H),1.81-1.72(m,2H),0.78(d,J=5.5Hz,4H)
實例568
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(568A)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(170mg，0.479mmol)、5-胺基-4-氯-2-(3-側氧基丙基)苯甲腈(100mg，0.479mmol，實例566A)、乙酸鈀(II)(32.3mg，0.144mmol)、dppf(26.6mg，0.048mmol)、xantphos(27.7mg，0.048mmol)及碳酸銫(312mg，0.958mmol)組合於50ml圓底燒瓶中 且添加二噁烷(4mL)。抽空燒瓶且回填N2 3次，接著在100℃下加熱2小時。反應物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。在真空中移除溶劑且該物質藉由急驟管柱層析(0-80% EtOAc/己烷；40g管柱)來純化。獲得2-((2-氯-5-氰基-4-(3-側氧基丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(49mg)。
MS(ESI+)m/z 527(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.83(s,1H),9.01(寬單峰，1H),7.94(s,1H),7.41(s,1H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),5.70(寬單峰，2H),3.79(s,3H),3.19-3.06(m,2H),2.92-2.86(m,2H),2.86-2.79(m,J=4.5,2.8Hz,1H),1.23-1.06(m,2H),0.97-0.85(m,2H)
(568B)：將2-((2-氯-5-氰基-4-(3-側氧基丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(49mg，0.093mmol)溶解於THF(1mL)中且添加2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(26.6mg，0.186mmol)、AcOH(5.32μl，0.093mmol)及氰基硼氫化鈉(11.69mg，0.186mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。反應混合物用2M K3PO4溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-100% EtOAc/DCM，接著用10% MeOH/DCM清洗；24g管柱)來純化。獲得呈黃色玻璃狀之2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(43mg)。
MS(ESI+)m/z 654(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.96(寬單峰，1H),7.93(s,1H),7.38(s,1H),7.32(寬單峰，1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),6.89-6.80(m,2H),5.69(寬單峰，2H),3.78(s,3H),3.15-3.00(m,2H),2.92(s,1H),2.81(t,J=7.7Hz,2H),2.43(t,J=7.5Hz,2H),2.05-1.83(m,4H),1.81 -1.68(m,2H),1.55-1.39(m,2H),1.35-1.23(m,1H),1.24-1.09(m,9H),0.97-0.85(m,2H)
實例568：將2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(43mg，0.066mmol)溶解於DCE(1mL)中且依序添加苯甲醚(0.036mL，0.329mmol)及TFA(0.203mL，2.63mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。LCMS指示仍有一些起始物質剩餘。再添加40當量TFA且反應物在50℃下加熱1小時。反應物冷卻至室溫，在真空中移除溶劑且該物質溶解於MeOH中。該物質裝載至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且該管柱用MeOH，接著2N NH3/MeOH清洗，得到產物。在真空中移除溶劑且藉由製備型HPLC純化。獲得2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(21.8mg)。
MS(ESI+)m/z 534(M)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39-9.28(m,1H),8.85(s,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),7.65(s,1H),2.98-2.84(m,3H),2.81-2.74(m,2H),2.25(t,J=7.0Hz,2H),1.84-1.67(m,4H),1.65-1.56(m,2H),1.29-1.05(m,3H),1.00(s,6H),0.77(d,J=5.5Hz,4H)
實例569
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(569A)：將2-((2-氯-5-氰基-4-(3-羥基丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(95mg，0.180 mmol，實例566C)溶解於DCM(1.5mL)中且冷卻至0℃。依序添加Et3N(0.038mL，0.269mmol)及MsCl(0.017mL，0.216mmol)。在0℃下攪拌反應30分鐘。反應物用DCM稀釋且用飽和NH4Cl溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。獲得甲烷磺酸1-(3-(5-氯-2-氰基-4-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)丙基)氮雜環丁烷-3-基酯(101mg)。粗物質用於下一步驟。
MS(ESI+)m/z 607(M)
(569B)：將甲烷磺酸3-(5-氯-2-氰基-4-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)丙酯(45mg，0.074mmol)溶解於乙腈(1mL)中且添加Et3N(0.015mL，0.111mmol)及氮雜環丁烷-3-醇(6.50mg，0.089mmol)。反應物在60℃下加熱隔夜。LCMS偵測到產物與起始物質之混合物。再添加1.2當量溶於0.2ml DMF中之胺，且反應物在60℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。有機層用水洗滌2次且用鹽水洗滌1次，接著經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-10% MeOH/DCM；24g管柱)來純化。獲得呈紫色玻璃狀之2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(13mg)。
MS(ESI+)m/z 584(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.97(d,J=2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.36(s,2H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),6.90-6.80(m,2H),5.91-5.57(m,2H),4.47(dt,J=11.6,5.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.77-3.67(m,2H),3.13-2.97(m,2H),2.92(dt,J=15.6,7.6Hz,1H),2.81(dd,J=8.5,6.9Hz,2H),2.58(t,J=7.3Hz,2H),1.81-1.66(m,2H),1.22-1.05(m,2H),0.96-0.87(m,2H)
實例569：將2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(13mg，0.022mmol)溶解於DCE(0.5mL)中且依序添加苯甲醚(0.012mL，0.111mmol)及TFA(0.069mL，0.890mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。在真空中移除溶劑且該物質溶解於MeOH中。該物質裝載至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且該管柱用MeOH，接著2N NH3/MeOH清洗，得到產物。在真空中移除溶劑且該物質藉由製備型HPLC純化。獲得2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(3.6mg)。
MS(ESI+)m/z 464(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.87(s,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),7.95(s,1H),7.62(s,1H),4.23-4.10(m,J=5.4Hz,1H),3.90(s,2H),2.93(寬單峰，1H),2.79-2.73(m,2H),2.42(寬單峰，2H),1.90(s,2H),1.67-1.55(m,J=6.7Hz,2H),0.77(d,J=5.0Hz,4H)
實例570
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(570A)：將2-((2-氯-5-氰基-4-(3-羥基丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三7-甲腈(82mg，0.155mmol，實例566C)溶解於DCM(1mL)中且冷卻至0℃。添加戴斯-馬丁高碘烷(85mg，0.202mmol)，且在室溫下攪拌反應1.5小時。再添加0.2當量戴斯-馬丁(13mg)且攪拌反應1小時。反應混合物用2M K3PO4溶液淬滅且用DCM萃取2次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且 濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-60% EtOAc/己烷；40g管柱)來純化。獲得呈黃色玻璃狀之2-((2-氯-5-氰基-4-(3-側氧基丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(40mg)。
MS(ESI+)m/z 527(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.82(s,1H),9.00(d,J=0.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.40(s,2H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),5.70(寬單峰，2H),3.78(s,3H),3.19-3.06(m,2H),2.98-2.79(m,3H),1.21-1.03(m,2H),0.96-0.87(m,2H)
(570B)：將2-((2-氯-5-氰基-4-(3-側氧基丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(40mg，0.076mmol)溶解於THF(0.5mL)中且添加3-甲氧基氮雜環丁烷(9.92mg，0.114mmol)於MeOH(0.2mL)中之溶液，隨後添加1滴AcOH及氰基硼氫化鈉(9.54mg，0.152mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。反應物用EtOAc稀釋且用水，接著鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-10% MeOH/DCM；24g管柱)來純化。獲得呈無色玻璃狀之2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(30mg)。
MS(ESI+)m/z 598(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.98(br.s,1H),7.92(s,1H),7.44-7.29(m,2H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),6.95-6.79(m,2H),5.69(寬單峰，2H),4.26-4.13(m,1H),4.10-3.98(m,2H),3.78(s,3H),3.34-3.20(m,5H),3.04-2.73(m,5H),1.92-1.73(m,2H),1.24-1.06(m,2H),0.98-0.86(m,2H)
實例570：將2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)丙 基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(36mg，0.060mmol)溶解於DCE(1mL)中且依序添加苯甲醚(0.033mL，0.301mmol)及TFA(0.185mL，2.408mmol)。在室溫下攪拌反應過週末。在真空中移除溶劑且該物質溶解於MeOH中。該物質裝載至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且該管柱用MeOH，接著2NNH3/MeOH清洗，得到產物。在真空中移除溶劑並藉由製備型HPLC來純化。獲得2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(15.8mg)。
MS(ESI+)m/z 478(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.34(d,J=3.4Hz,1H),8.88(s,1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),7.63(s,1H),3.95(d,J=6.1Hz,1H),3.55(s,2H),3.14(s,3H),2.98-2.91(m,2H),2.85-2.73(m,3H),2.45(寬單峰，2H),1.62(dt,J=8.7,4.2Hz,2H),0.77(d,J=5.7Hz,4H)
實例571
2-((2-氯-5-氰基-4-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)丁基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(571A)：將5-胺基-2-溴-4-氯苯甲腈(4g，17.28mmol)及N-環己基-N-甲基環己胺(5.55mL，25.9mmol)組合於250ml圓底燒瓶中且添加2ml DMF。抽空燒瓶且回填Ar 4次。將Pd2(dba)3(0.316g，0.346mmol)及二第三丁基(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.324g，1.037mmol)於CH3CN(32mL)中之懸浮液在60℃下加熱1分鐘，直至固體溶解且接著冷卻至室溫。將溶液藉由注射器添加至燒瓶中，且接著添加 丁-3-烯-1-醇(1.933mL，22.46mmol)。反應物在90℃下加熱45分鐘。反應物冷卻至室溫且用H2O稀釋，用EtOAc萃取3次。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-70% EtOAc/己烷；330g管柱)來純化。獲得呈黃色泡沫狀之5-胺基-4-氯-2-(4-側氧基丁基)苯甲腈(0.9g)。
MS(ESI+)m/z 222(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.80(s,1H),7.22(s,1H),6.98(s,1H),4.20-4.16(m,2H),2.80-2.70(m,2H),2.61-2.46(m,2H),1.97(五重峰，J=7.5Hz,2H)
(571B)：將5-胺基-4-氯-2-(4-側氧基丁基)苯甲腈(544mg，2.443mmol)溶解於MeOH(6mL)及THF(2.000mL)中且冷卻至0℃。添加NaBH4(277mg，7.33mmol)，且在0℃下攪拌反應2小時(反應，隨後TLC，直至偵測不到起始物質)。用水淬滅反應且用DCM萃取2次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-50% EtOAc/DCM；40g管柱)來純化。獲得呈黃色玻璃狀之5-胺基-4-氯-2-(4-羥基丁基)苯甲腈(260mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.20(s,1H),6.97(s,1H),4.17(寬單峰，2H),3.68(q,J=6.1Hz,2H),2.73(t,J=7.5Hz,2H),1.77-1.57(m,4H),1.51(q,J=5.3Hz,1H)
(571C)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(269mg，0.758mmol)、5-胺基-4-氯-2-(4-羥基丁基)苯甲腈(170mg，0.758mmol)、乙酸鈀(II)(51.1mg，0.227mmol)、dppf(42.0mg，0.076mmol)、xantphos(43.9mg，0.076mmol)及碳酸銫(494mg，1.516mmol)組合於20打蘭的小瓶中且添加二噁烷(8mL)。抽空小瓶且回填N2 3次，接著在100℃下加熱30分鐘。反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。在真空中 移除溶劑且該物質藉由急驟管柱層析(0-40% EtOAc/DCM；80g管柱)來純化。獲得呈黃色泡沫狀之2-((2-氯-5-氰基-4-(4-羥基丁基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(186mg)。
MS(ESI+)m/z 543(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.10-8.88(m,1H),7.94(s,1H),7.36(s,2H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),5.71(寬單峰，2H),3.79(s,3H),3.76-3.65(m,2H),2.91(寬單峰，1H),2.82(t,J=7.6Hz,2H),1.82-1.60(m,4H),1.38-1.30(m,1H),1.18-1.08(m,2H),0.96-0.84(m,2H)
(571D)：將2-((2-氯-5-氰基-4-(4-羥基丁基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(186mg，0.343mmol)溶解於DCM(3mL)中且冷卻至0℃。添加戴斯-馬丁高碘烷(189mg，0.445mmol)，且在室溫下攪拌反應1.5小時。反應混合物用2M K3PO4溶液淬滅且用DCM萃取2次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-60% EtOAc/己烷；40g管柱)來純化。獲得呈黃色玻璃狀之2-((2-氯-5-氰基-4-(4-側氧基丁基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(135mg)。
MS(ESI+)m/z 541(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.84-9.78(m,1H),8.98(br.s,1H),7.92(s,1H),7.35(s,2H),7.22-7.15(m,2H),6.86-6.78(m,2H),5.69(d,J=1.3Hz,2H),3.77(s,3H),2.99-2.86(m,1H),2.84-2.77(m,2H),2.61-2.51(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.19-1.06(m,2H),1.00-0.85(m,2H)
(571E)：將2-((2-氯-5-氰基-4-(4-側氧基丁基)苯基)胺基)-4-(環丙 基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(22mg，0.041mmol)溶解於THF(0.3mL)中且添加3-甲氧基氮雜環丁烷(5.31mg，0.061mmol)於MeOH(0.1mL)中之溶液，隨後添加1滴AcOH及氰基硼氫化鈉(5.11mg，0.081mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。反應物用EtOAc稀釋且用水，接著鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-7% MeOH/DCM；24g管柱)來純化。獲得呈黃色玻璃狀之2-((2-氯-5-氰基-4-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)丁基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(12mg)。
MS(ESI+)m/z 612(M)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 9.08-8.85(m,1H),7.93(s,1H),7.36(s,2H),7.24-7.14(m,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),5.69(寬單峰，2H),4.27-4.18(m,1H),4.18-4.05(m,2H),3.79(s,3H),3.40-3.28(m,5H),3.00-2.84(m,3H),2.82-2.72(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.14(s,2H),0.97-0.86(m,2H)
實例571：將2-((2-氯-5-氰基-4-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)丁基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(12mg，0.020mmol)溶解於DCE(1mL)中且依序添加苯甲醚(10.71μl，0.098mmol)及TFA(0.060mL，0.784mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。LCMS指示仍有一些起始物質剩餘，因此再添加60μLTFA且反應物在50℃下加熱1小時。在真空中移除溶劑且該物質溶解於MeOH中。該物質裝載至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且該管柱用MeOH，接著2N NH3/MeOH清洗，得到產物。在真空中移除溶劑並藉由製備型HPLC來純化，得到2-((2-氯-5-氰基-4-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)丁基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(10mg)。
MS(ESI+)m/z 492(M+1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 9.00(s,1H),7.87(s,1H),7.41(s,1H),7.37(s,1H),6.73-6.67(m,1H),3.63(寬單峰，2H),3.36(s,3H),3.06(ddt,J=10.6,7.0,3.6Hz,2H),3.02-2.86(m,J=5.3Hz,4H),2.83(t,J=7.4Hz,2H),1.82-1.71(m,2H),1.37-1.23(m,2H),1.11(ddt,J=7.1,5.7,3.6Hz,2H),0.85-0.78(m,2H)
實例572
2-((2-氯-5-氰基-4-(4-(N-嗎啉基)丁基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(572A)：在室溫下，向5-胺基-4-氯-2-(4-側氧基丁基)苯甲腈(35mg，0.157mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加嗎啉(24.65mg，0.283mmol)、氰基硼氫化鈉(19.76mg，0.314mmol)及1滴乙酸。在室溫下攪拌反應1小時，此時LCMS指示完全轉化。用Na2CO3水溶液淬滅反應，用DCM萃取，濃縮並藉由急驟管柱層析(0-10% MeOH/DCM)來純化，得到呈黃色油狀之5-胺基-4-氯-2-(4-(N-嗎啉基)丁基)苯甲腈(29mg)。
MS(ESI+)m/z 294(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.20(s,1H),6.97(s,1H),4.13(寬單峰，2H),3.78-3.67(m,4H),2.73(t,J=7.6Hz,2H),2.48-2.40(m,4H),2.40-2.32(m,2H),1.72-1.46(m,4H)
實例572：向2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(53.2mg，0.15mmol)、碳酸銫(98mg，0.300 mmol)、乙酸鈀(II)(10.10mg，0.045mmol)、dppf(8.32mg，0.015mmol)及xantphos(8.68mg，0.015mmol)中添加5-胺基-4-氯-2-(4-(N-嗎啉基)丁基)苯甲腈(48.5mg，0.165mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液。反應物在100℃下加熱1.5小時，此時LCMS顯示完全轉化。反應物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋，經由矽藻土墊過濾，濃縮並藉由急驟管柱層析來純化。中間物接著用TFA/DCM/苯甲醚(0.25mL，0.25mL，0.25mL)處理且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物在真空中濃縮且接著用MeOH(3ml)稀釋，裝載至SCX管柱上，用MeOH(3×4mL)，且接著7N NH3/MeOH(4mL)洗滌。收集含氨濾液，在真空中濃縮，並藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-4-(4-(N-嗎啉基)丁基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(10.5mg)。
LCMS RT=0.73min
MS(ESI+)m/z 492(M+1)
實例573
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丙-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(573A)：將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(6.2g，18.70mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(5.22g，20.57mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.458g，0.561mmol)及乙酸鉀(5.51g，56.1mmol)裝入250mL圓底燒瓶中，將其抽空且再填充Ar。添加二噁烷(80mL)，且反應物加熱至90℃隔夜。反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，且真空濃縮。該物質藉由 急驟管柱層析(0-100%己烷/EtOAc；330g管柱)來純化。獲得呈白色固體狀之(2-氯-5-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(6g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.64(d,J=1.8Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.22(s,1H),1.55(s,9H),1.38(s,12H)
(573B)：將(2-氯-5-氰基-3-(3-羥基丙-1-烯-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(161mg，0.521mmol)溶解於EtOH(3mL)中且溶液用N2吹掃。接下來，添加Pd/C(55.5mg，0.052mmol)且再抽空溶液且用N2吹掃3次。接下來，添加裝有H2之氣球，且攪拌反應1小時。經由矽藻土過濾反應混合物，用MeOH沖洗。在真空中移除溶劑且該物質藉由急驟管柱層析(0-50% EtOAc/己烷；40g管柱)來純化。獲得呈無色玻璃狀之(2-氯-5-氰基-3-(1-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(36mg)。
MS(ESI+)m/z 311(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.45(dd,J=1.5,0.4Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.20(寬單峰，1H),3.83-3.69(m,2H),3.54(sxt,J=6.7Hz,1H),1.54(s,9H),1.29(d,J=7.0Hz,3H)
(573C)：將(2-氯-5-氰基-3-(1-羥基丙-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.161mmol)溶解於CH2Cl2(1mL)中且添加TFA(0.248mL，3.22mmol)。在室溫下攪拌反應1.5小時。LCMS偵測到兩個峰-所需產物及TFA酯。在真空中移除溶劑且該物質真空乾燥隔夜，得到41mg物質。藉由將該物質溶解於MeOH中且通過SCX管柱(1g，苯磺酸吸附劑)，首先用MeOH，接著用2N NH3之MeOH溶液沖洗以釋放產物，來將該物質轉化成游離鹼。在真空中移除溶劑，得到呈黃色玻璃狀之3-胺基-4-氯-5-(1-羥基丙-2-基)苯甲腈(25mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.96(d,J=2.0Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),4.35(寬單峰，2H),3.83-3.68(m,2H),3.53(sxt,J=6.7 Hz,1H),1.28(d,J=7.0Hz,3H)
(573D)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(42mg，0.118mmol)、3-胺基-4-氯-5-(1-羥基丙-2-基)苯甲腈(24.94mg，0.118mmol)、乙酸鈀(II)(7.97mg，0.036mmol)、DPPF(6.56mg，0.012mmol)、xantphos(6.85mg，0.012mmol)及碳酸銫(77mg，0.237mmol)組合於2打蘭的小瓶中且添加二噁烷(1.2mL)。抽空小瓶且回填N2 3次，接著在100℃下加熱1.5小時。反應物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。在真空中移除溶劑且該物質藉由急驟管柱層析(0-3% MeOH/DCM；40g管柱)來純化。獲得呈黃色玻璃狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羥基丙-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(37mg)。
MS(ESI+)m/z 529(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.93(寬單峰，1H),7.93(s,1H),7.54(s,1H),7.25(d,J=2.0Hz,1H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),5.70(br.s,2H),3.86-3.76(m,5H),3.59(dq,J=13.1,6.8Hz,1H),2.91(s,1H),1.32(d,J=7.0Hz,3H),1.17-1.10(m,2H),0.95-0.87(m,2H)
(573E)：將2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羥基丙-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(37mg，0.070mmol)溶解於DCM(1mL)中且溶液冷卻至0℃。添加戴斯-馬丁高碘烷(35.6mg，0.084mmol)，且在0℃下攪拌反應1.5小時。仍有一些起始物質剩餘，因此再添加0.4當量(12mg)戴斯-馬丁，且攪拌反應30分鐘。用2M K3PO4淬滅反應且用DCM萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0%-60% EtOAc/己烷；12g管柱)來純化。獲得呈玻璃狀液體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(1- 側氧基丙-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(25mg)。
MS(ESI+)m/z 526(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.74(s,1H),9.06(br.s,1H),7.95(s,1H),7.53(寬單峰，1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),5.71(br.s,2H),4.19(q,J=7.4Hz,1H),3.79(s,3H),2.93(br.s,1H),1.52(d,J=7.0Hz,3H),1.15(s,2H),0.96-0.88(m,2H)
(573F)：將2-((2-氯-5-氰基-3-(1-側氧基丙-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(25mg，0.047mmol)溶解於THF(0.5mL)中且添加氮雜環丁烷-3-醇(6.94mg，0.095mmol)於MeOH(0.333mL)中之溶液。添加1滴AcOH且溶液攪拌10分鐘。接下來，添加氰基硼氫化鈉(5.96mg，0.095mmol)且攪拌反應1小時。反應物用EtOAc稀釋且用2M K3PO4溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-10% MeOH/DCM；12g管柱)來純化。獲得呈黃色玻璃狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丙-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(17.5mg)。
MS(ESI+)m/z 584(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.92(br.s,1H),7.94(s,1H),7.54(s,1H),7.24-7.11(m,3H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),5.70(寬單峰，2H),4.41(五重峰，J=5.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.69-3.61(m,2H),3.47-3.37(m,1H),3.06-2.97(m,2H),2.91(寬單峰，1H),2.79-2.60(m,2H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.07(m,2H),0.98-0.87(m,2H)
實例573：將2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丙-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三 -7-甲腈(17.5mg，0.030mmol)溶解於DCE(1mL)中且依序苯甲醚(0.016mL，0.150mmol)及TFA(0.092mL，1.198mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。仍有一些起始物質剩餘，因此再添加20當量(46μL)TFA且反應物在50℃下加熱2小時。在真空中移除溶劑且該物質溶解於MeOH中。該物質裝載至SCX管柱(1g，磺酸)上且該管柱用MeOH，接著2N NH3/MeOH清洗，得到產物。在真空中移除溶劑且該物質藉由製備型HPLC純化。獲得2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丙-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(6.6mg)。
MS(ESI+)m/z 464(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.35(d,J=3.0Hz,1H),8.89(寬單峰，1H),8.28(寬單峰，1H),8.20(s,1H),7.61(d,J=0.7Hz,1H),4.33-4.02(m,1H),3.48-3.26(m,3H),3.01-2.92(m,2H),2.88-2.82(m,1H),2.46(寬單峰，2H),1.18(d,J=6.4Hz,3H),0.78(d,J=5.4Hz,4H)
實例574
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羥基丁-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(574A)：將(2-氯-5-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(864mg，2.282mmol)、氯化(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(84mg，0.114mmol)及磷酸氫二鉀(1192mg，6.85mmol)添加至100ml圓底燒瓶中，且燒瓶用N2吹掃。添加3-溴丁-3-烯-1-醇(0.226mL，2.282 mmol)及THF(12mL)，隨後添加水(2.182mL)。反應物在60℃下加熱1小時。反應物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。有機層用水，接著鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-50% EtOAc/己烷；120g管柱)來純化。獲得呈無色玻璃狀之(2-氯-5-氰基-3-(4-羥基丁-1-烯-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(317mg)。
MS(ESI+)m/z 323(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.52(d,J=1.5Hz,1H),7.19(寬單峰，1H),7.16(d,J=1.8Hz,1H),5.43(s,1H),5.14(s,1H),3.67(q,J=5.9Hz,2H),2.68(t,J=6.3Hz,2H),1.55(s,9H)
(574B)：將(2-氯-5-氰基-3-(4-羥基丁-1-烯-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(272mg，0.843mmol)溶解於EtOH(8mL)中且抽空燒瓶且填充N2 3次。接下來，添加氧化鉑(IV)(19.14mg，0.084mmol)，且再次清洗燒瓶。在1atm氫氣下在室溫下攪拌反應3小時。藉由TLC監測反應。經由矽藻土過濾反應混合物，用MeOH沖洗。在真空中移除溶劑且該物質藉由急驟管柱層析(0-40% EtOAc/己烷；40g管柱)來純化。獲得呈無色玻璃狀液體狀之(2-氯-5-氰基-3-(4-羥基丁-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(161mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.45(d,J=1.3Hz,1H),7.22(s,1H),7.20(寬單峰，1H),3.73-3.56(m,2H),3.56-3.46(m,1H),1.95-1.79(m,2H),1.55(s,9H),1.28(d,J=6.8Hz,3H)
(574C)：將(2-氯-5-氰基-3-(4-羥基丁-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(184mg，0.566mmol)溶解於DCM(6mL)中且添加TFA(1.746mL，22.66mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。LCMS指示醇與TFA酯之混合物。在真空中移除溶劑且該物質溶解於2N NH3之MeOH溶液中。溶液在室溫下攪拌10分鐘且在真空中移除溶劑。獲得3-胺基-4-氯-5-(4-羥基丁-2-基)苯甲腈(162mg)。粗物質不經純化即用於後續操 作。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.92(d,J=1.3Hz,1H),6.87(d,J=1.3Hz,1H),4.35(寬單峰，2H),3.70-3.55(m,2H),3.48(dq,J=14.1,7.0Hz,1H),1.94-1.77(m,2H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)
(574D)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(218mg，0.614mmol)、3-胺基-4-氯-5-(4-羥基丁-2-基)苯甲腈(138mg，0.614mmol)、乙酸鈀(II)(41.4mg，0.184mmol)、DPPF(34.1mg，0.061mmol)、xantphos(35.6mg，0.061mmol)及碳酸銫(400mg，1.229mmol)組合於50ml圓底燒瓶中且添加二噁烷(6mL)。抽空燒瓶且回填N2 3次，接著在100℃下加熱1小時。反應物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。在真空中移除溶劑。該物質藉由急驟管柱層析(0%-50% EtOAc/DCM；80g管柱)來純化。獲得呈橙色玻璃狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羥基丁-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(179mg)。
MS(ESI+)m/z 543(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.89(寬單峰，1H),7.92(s,1H),7.55(br.s,1H),7.23-7.13(m,3H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),5.69(br.s,2H),3.77(s,3H),3.67-3.49(m,3H),3.00-2.85(m,1H),1.97-1.77(m,2H),1.36-1.27(m,3H),1.20-1.06(m,2H),0.94-0.86(m,2H)
實例574：將2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羥基丁-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(25mg，0.046mmol)溶解於DCE(0.5mL)中且依序添加苯甲醚(10.06μl，0.092mmol)及TFA(0.142mL，1.842mmol)。反應物在50℃下加熱2小時。在真空中移除溶劑且該物質溶解於2N NH3之MeOH溶液中。溶液攪拌10分鐘以裂解酯，且在真空中移除溶劑。該物質藉由製備型HPLC純 化。獲得2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羥基丁-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(10.7mg)。
MS(ESI+)m/z 423(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.35(d,J=3.7Hz,1H),8.84(s,1H),8.29(s,1H),8.20(s,1H),7.59(s,1H),4.48(t,J=4.9Hz,1H),3.48-3.40(m,2H),2.96(dq,J=9.9,5.2Hz,1H),1.83(dq,J=13.4,6.5Hz,1H),1.72(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),1.20(d,J=7.3Hz,3H),0.77(d,J=4.9Hz,4H)
實例575
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丁-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(575A)：將2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羥基丁-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(179mg，0.330mmol，實例574D)溶解於DCM(3mL)中且溶液冷卻至0℃。添加戴斯-馬丁高碘烷(168mg，0.396mmol)，且在0℃下攪拌反應1小時。仍有一些起始物質剩餘，因此再添加0.4當量(56mg)戴斯-馬丁，且攪拌反應30分鐘。用2M K3PO4淬滅反應且用DCM萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0%-60% EtOAc/己烷；40g管柱)來純化。獲得呈黃色玻璃狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-側氧基丁-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(131mg)。
MS(ESI+)m/z 541(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.77(s,1H),9.06-8.83(m,J=0.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.54(寬單峰，1H),7.23-7.14(m,3H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),5.70(寬單峰，2H),4.00-3.87(m,1H),3.82-3.72(m,3H),3.01-2.88(m,1H),2.87-2.67(m,2H),1.34(d,J=6.8Hz,3H),1.17-1.09(m,2H),0.94-0.87(m,2H)
(575B)：將2-((2-氯-5-氰基-3-(4-側氧基丁-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(23mg，0.043mmol)溶解於THF(0.3mL)中且添加氮雜環丁烷-3-醇(6.21mg，0.085mmol)於MeOH(0.200mL)中之溶液。添加1滴AcOH且溶液攪拌10分鐘。接下來，添加氰基硼氫化鈉(5.34mg，0.085mmol)且攪拌反應1小時。反應物用EtOAc稀釋且用2M K3PO4溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-10% MeOH/DCM；12g管柱)來純化。獲得呈黃色玻璃狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丁-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(13mg)。
MS(ESI+)m/z 598(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.88(寬單峰，1H),7.91(s,1H),7.51(br.s,1H),7.24(d,J=0.4Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),6.88-6.78(m,2H),5.66(寬單峰，2H),4.70(s,1H),4.27-4.11(m,2H),3.77(s,3H),3.74-3.65(m,2H),3.47-3.33(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.98-2.85(m,2H),2.01-1.78(m,2H),1.31(d,J=7.0Hz,3H),1.11(s,2H),0.90(s,2H)
實例575：將2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丁-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(13mg，0.022mmol)溶解於DCE(1mL)中且依序添加苯甲醚(0.012mL，0.109mmol)及TFA(0.067mL，0.869mmol)。在室溫下 攪拌反應隔夜。仍有一些起始物質剩餘，因此再添加40當量(67μL)TFA且反應物在50℃下加熱1小時。在真空中移除溶劑且該物質溶解於MeOH中。該物質裝載至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且該管柱用MeOH，接著2N NH3/MeOH清洗，得到產物。在真空中移除溶劑且該物質藉由製備型HPLC純化。獲得2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)丁-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(8.6mg)。
MS(ESI+)m/z 478(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.34(寬單峰，1H),8.86(寬單峰，1H),8.27(d,J=1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.59(d,J=1.2Hz,1H),4.12(五重峰，J=6.1Hz,1H),3.48(dd,J=12.8,6.1Hz,2H),3.36-3.28(m,1H),2.95(dt,J=11.1,5.7Hz,1H),2.69-2.56(m,2H),2.39-2.19(m,2H),1.69-1.48(m,2H),1.19(d,J=6.7Hz,3H),0.77(d,J=5.5Hz,4H)
實例576
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)丁-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
將2-((2-氯-5-氰基-3-(4-側氧基丁-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(22mg，0.041mmol，實例575A)溶解於THF(1mL)中且添加3,3,3-三氟丙-1-胺鹽酸鹽(12.16mg，0.081mmol)及Et3N(0.011mL，0.081mmol)。在室溫下攪拌反應10分鐘，接著添加AcOH(4.66μl，0.081mmol)及三乙醯氧 基硼氫化鈉(25.9mg，0.122mmol)且在室溫下攪拌反應1小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用2M K3PO4溶液萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。粗中間物溶解於DCE(1mL)中且添加苯甲醚(0.022mL，0.203mmol)及TFA(0.125mL，1.627mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。LCMS指示仍有一些起始物質剩餘，因此反應物在50℃下加熱3小時。在真空中移除溶劑且該物質溶解於MeOH中。該物質裝載至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且該管柱用MeOH，接著2N NH3/MeOH清洗，得到產物。在真空中移除溶劑並藉由製備型HPLC來純化。獲得2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)丁-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(10.5mg)。
MS(ESI)m/z 518(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.34(寬單峰，1H),8.85(寬單峰，1H),8.29(d,J=1.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),2.96(五重峰，J=5.5Hz,1H),2.77-2.65(m,2H),2.55-2.43(m,2H),2.43-2.27(m,2H),1.87-1.61(m,2H),1.21(d,J=7.3Hz,3H),0.77(d,J=5.5Hz,4H)
實例577
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(577A)：將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，1.508mmol)、2-(二第三丁基膦基)-2'-甲基聯苯(14.13mg，0.045mmol)及Pd2(dba)3(13.81mg，0.015mmol)組合於40打蘭的小瓶中， 將其抽空且回填N2 3次。向其中添加乙腈(3mL)、N,N-二環己基甲胺(0.388mL，1.809mmol)及丙-2-烯-1-醇(0.154mL，2.262mmol)。再次抽空小瓶且回填N2 3次，且在90℃下加熱3小時。反應混合物冷卻至室溫且在真空中移除溶劑。該物質藉由急驟管柱層析(0%-50% EtOAc/己烷；80g管柱)來純化。獲得呈黃色玻璃狀之(2-氯-5-氰基-3-(3-側氧基丙基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(184mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.83(s,1H),8.46(d,J=1.8Hz,1H),7.21(d,J=1.8Hz,1H),7.16(s,1H),3.15-3.01(m,2H),2.87-2.77(m,2H),1.54(s,9H)
(577B)：將(2-氯-5-氰基-3-(3-側氧基丙基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(113mg，0.366mmol)溶解於THF(2mL)中且添加1-甲基哌(0.081mL，0.732mmol)及乙酸(0.042mL，0.732mmol)。攪拌反應10分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(233mg，1.098mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。反應混合物用飽和NaHCO3淬滅且用EtOAc萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-10% MeOH/DCM；24g管柱)來純化。獲得呈無色油狀之(2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(120mg)。
MS(ESI+)m/z 393(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.44(d,J=1.7Hz,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H),7.17(s,1H),2.83-2.75(m,2H),2.47(寬單峰，8H),2.41-2.33(m,2H),2.30(s,3H),1.80(dt,J=14.9,7.5Hz,2H),1.55(s,9H)
(577C)：將(2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(49mg，0.125mmol)溶解於DCM(0.8mL)中且添加TFA(0.192mL，2.494mmol)。在室溫下攪拌反應1小時。在真空中移除溶劑且該物質與甲苯共沸2次。該物質在真空下乾燥隔夜。獲得呈灰白 色固體狀之3-胺基-4-氯-5-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯甲腈TFA(88mg)。
MS(ESI+)m/z 293(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),3.64-3.37(m,2H),2.98(寬單峰，8H),2.82(s,3H),2.69(t,J=7.8Hz,2H),1.87(dt,J=14.4,7.3Hz,2H)
(577D)：將3-胺基-4-氯-5-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯甲腈TFA(104mg)藉由溶解於MeOH中且通過SCX管柱，首先用MeOH，接著2N NH3之MeOH溶液沖洗以釋放物質而轉化成游離鹼。在2打蘭小瓶中，向此苯胺(38.8mg，0.132mmol)添加2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(47mg，0.132mmol)、乙酸鈀(I1)(8.92mg，0.040mmol)、DPPF(7.34mg，0.013mmol)、xantphos(7.67mg，0.013mmol)、碳酸銫(86mg，0.265mmol)及二噁烷(1ml)。抽空小瓶且回填N2 3次，接著在100℃下加熱1小時。反應物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。在真空中移除溶劑且該物質藉由急驟管柱層析(0-10% MeOH/DCM；24g管柱)來純化。獲得呈黃色玻璃狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(48mg)。
MS(ESI+)m/z(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.90(寬單峰，1H),7.93(s,1H),7.52(寬單峰，1H),7.23-7.14(m,3H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),5.69(寬單峰，2H),3.78(s,3H),2.95-2.86(m,J=6.4Hz,1H),2.82(t,J=7.6Hz,2H),2.47(寬單峰，8H),2.42-2.36(m,2H),2.29(s,3H),1.82(五重峰，J=7.5Hz,2H),1.19-1.08(m,2H),0.94-0.87(m,2H)
實例577：將2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯基)胺 基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(48mg，0.079mmol)溶解於DCE(0.8mL)中且依序添加苯甲醚(0.043mL，0.393mmol)及TFA(0.242mL，3.14mmol)。反應物在50℃下加熱5小時。在真空中移除溶劑且該物質溶解於MeOH中。該物質裝載至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且該管柱用MeOH，接著2N NH3/MeOH清洗，得到產物。在真空中移除溶劑且該物質藉由製備型HPLC純化。獲得2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(20.8mg)。
MS(ESI+)m/z 491(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.34(寬單峰，1H),8.85(s,1H),8.28(d,J=1.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.56(d,J=1.2Hz,1H),3.00-2.91(m,J=3.7Hz,1H),2.77(t,J=7.6Hz,2H),2.30(t,J=6.7Hz,10H),2.14(s,3H),1.73(五重峰，J=7.2Hz,2H),0.77(d,J=5.5Hz,4H)
實例578
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(578A)：2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈係使用實例577D中所述之程序，自2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈及3-胺基-4-氯-5-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯甲腈製備。
MS(ESI+)m/z 599(M)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.78-8.57(m,1H),7.91(d,J=10.3Hz,1H),7.45-7.33(m,1H),7.25-7.15(m,2H),6.88(t,J=7.9Hz,2H),5.68(s,1H),4.98(s,1H),4.37(q,J=6.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.75(q,J=7.2Hz,1H),2.83(q,J=7.5Hz,2H),2.63-2.35(m,10H),2.31(s,3H),1.83(dq,J=14.4,7.2Hz,2H),1.41-1.20(m,3H)
實例578：2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈係使用實例577中所見之程序，自2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈製備。
MS(ESI+)m/z 479(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.18(t,J=5.8Hz,1H),8.83(s,1H),8.18(s,1H),8.15(d,J=1.8Hz,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),3.40-3.31(m,2H),2.77(t,J=7.6Hz,2H),2.45-2.23(m,J=7.0,7.0Hz,10H),2.16(s,3H),1.82-1.65(m,2H),1.17(t,J=7.3Hz,3H)
以下所列化合物係藉由與實例52所用類似之合成程序製備。
實例615
2-((2-氯-5-氰基-3-((2-羥基乙基)胺基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(615A)：三頸圓底燒瓶裝備有冷凝器。向燒瓶中裝載入4-氯-3,5-二硝基苯甲腈(4.5g，19.18mmol)及乙酸(60mL)。溶液加熱至110℃。緩慢添加(分三份)鐵(粉末)(2.5g，44.8mmol)，觀察到鼓泡以及顏色變為深紅色。混合物在110℃下劇烈攪拌2小時。LC-MS指示存在所需單胺及二胺。接著將其冷卻至室溫且用DCM稀釋，且緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液以進行中和。分離各層後，水層進一步用DCM萃取。合併之有機萃取液用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。經由急驟層析(含0-20% EtOAc之DCM，120g)來純化，得到分別呈亮黃色固體狀及呈褐色固體狀之3-胺基-4-氯-5-硝基苯甲腈(1.8g)及3,5-二胺基-4-氯苯甲腈(1g)。
MS(ESI+)m/z 167.9(二胺)，198.0(單胺)
單胺：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.17(d,J=1.8Hz,1H),4.72(寬單峰，2H)
二胺：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.44(s,2H),4.20(寬單峰， 4H)
(615B)：向3,5-二胺基-4-氯苯甲腈(200mg，1.193mmol)於DMF(2mL)中之溶液中依序添加漢氏鹼(2.501mL，14.32mmol)及2-溴乙醇(0.506mL，7.16mmol)。所得溶液在100℃下加熱10小時。LC-MS指示約30%轉化。使其通過矽藻土墊，用EtOAc沖洗。濃縮後，經由矽膠層析(含0-70% EtOAc之己烷，24g)來純化，得到呈橙色油狀之3-胺基-4-氯-5-((2-羥基乙基)胺基)苯甲腈(75mg)。
MS(ESI+)m/z 212.05
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.44(d,J=2.0Hz,1H),6.33(d,J=1.8Hz,1H),3.89(t,J=5.3Hz,2H),3.33(q,J=5.3Hz,2H)
(615C)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(126mg，0.354mmol)、3-胺基-4-氯-5-((2-羥基乙基)胺基)苯甲腈(75mg，0.354mmol)、乙酸鈀(II)(21.08mg，0.094mmol)、XANTPHOS(20.50mg，0.035mmol)、DPPF(19.65mg，0.035mmol)及碳酸銫(300mg，0.921mmol)於二噁烷(3mL)中之混合物抽空且回填氮氣三次並在60℃下加熱1小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗且濃縮濾液。經由急驟層析(含0-70% EtOAc之己烷，24g)來純化，得到呈淡黃色泡沫狀之2-((2-氯-5-氰基-3-((2-羥基乙基)胺基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(65mg)。
MS(ESI+)m/z 530.06。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.92(s,2H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),6.58(d,J=1.8Hz,1H),4.88(t,J=5.3Hz,2H),3.92(q,J=5.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.36(q,J=5.5Hz,2H),1.98(t,J=5.1Hz,1H),1.13(d,J=4.4Hz,2H),0.96-0.84(m,2H)
實例615：將TFA(1ml)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-((2-羥基乙基)胺 基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(60mg，0.113mmol)及苯甲醚(0.049ml，0.453mmol)於二氯乙烷(1mL)中之溶液中且反應混合物在60℃下加熱2小時。LC-MS顯示形成產物及產物之TFA酯。蒸發溶劑且粗品在真空下乾燥10分鐘。粗品用己烷(3×1mL)洗滌，溶解於甲醇中且用7N氨之甲醇溶液中和，觀察到灰色沈澱。濃縮後，用MeOH濕磨且過濾後獲得約40mg粗產物。藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.4mg)。
MS(ESI+)m/z 409.99
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.29(寬單峰，1H),8.62(s,1H),8.18(s,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H),6.88(d,J=1.2Hz,1H),5.72(t,J=5.8Hz,1H),4.90(t,J=5.5Hz,1H),3.58(q,J=5.5Hz,2H),3.26(q,J=5.5Hz,2H),2.97(寬單峰，1H),0.84-0.70(m,4H)
實例616
2-((2-氯-5-氰基-3-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(616A)：向3,5-二胺基-4-氯苯甲腈(220mg，1.313mmol)於DMF(3mL)中之溶液中依序添加漢氏鹼(2.75mL，15.75mmol)及1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(1442mg，7.88mmol)。所得溶液在100℃下加熱16小時。LC-MS指示約30%轉化。將其用EtOAc及水稀釋。分離各層後，水層進一步用EtOAc萃取。合併之有機萃取液用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(含0-70% EtOAc之己烷，24g)來純化，得到呈橙色油狀之3-胺基-4-氯-5-((2-(2-甲氧基乙氧基) 乙基)胺基)苯甲腈(100mg)。
MS(ESI+)m/z 270.0
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.28(d,J=1.8Hz,1H),6.11(d,J=1.8Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),3.57-3.50(m,2H),3.49-3.43(m,2H),3.41-3.34(m,2H),3.21(s,3H),3.15(t,J=5.3Hz,2H)
實例616：標題化合物係使用與用於製備實例615類似之方法，自3-胺基-4-氯-5-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺基)苯甲腈製備。
MS(ESI+)m/z 468.05
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.31(寬單峰，1H),8.64(s,1H),8.19(s,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),6.93(d,J=1.2Hz,1H),5.75(t,J=5.8Hz,1H),3.60(t,J=5.8Hz,2H),3.55(dd,J=5.5,3.7Hz,2H),3.48-3.42(m,2H),3.24(s,3H),3.01-2.91(m,1H),0.82-0.73(m,4H)(一個CH2被掩蔽在水峰下)
實例617
2-((2-氯-5-氰基-3-((3-羥基丙基)胺基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例615類似之方法，自3-胺基-4-氯-5-((3-羥基丙基)胺基)苯甲腈製備。
MS(ESI+)m/z 424.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.29(d,J=3.7Hz,1H),8.59(s,1H),8.18(s,1H),7.67(s,1H),6.82(s,1H),5.98(t,J=5.5Hz,1H),4.69(t,J=4.3Hz,1H),3.51(q,J=5.5Hz,2H),3.25(q,J=6.1Hz,2H),2.96(d,J=4.3Hz,1H),1.79-1.61(m,2H),0.86-0.66(m,4H)
實例618
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(618A)：在0℃下，向3-胺基-4-氯-5-硝基苯甲腈(300mg，1.518mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加TEA(0.317mL，2.278mmol)且接著逐滴添加2-溴乙醯溴(0.145mL，1.670mmol)。反應混合物在0℃下攪拌3小時。LC-MS指示一個新峰。接著將其用DCM稀釋且添加飽和碳酸氫鈉水溶液。分離各層後，水層進一步用DCM萃取。合併之有機萃取液用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗品不經純化即用於下一步驟中。向以上獲得的粗2-溴-N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)乙醯胺(500mg，1.570mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加TEA(0.438mL，3.14mmol)，接著緩慢添加2-(甲基胺基)乙醇(118mg，1.570mmol)於THF(4mL)中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，LC-MS指示完成。濃縮後，經由急驟層析(含0-5% MeOH之DCM，12g)來純化，得到呈黃色油狀之N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺(170mg)。
MS(ESI+)m/z 313.0
(618B)：向三苯基膦(252mg，0.959mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加DIAD(0.187mL，0.959mmol)。反應混合物攪拌10分鐘。接著逐滴添加N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺(120mg，0.384mmol)於THF(2mL)中之溶液。反應混合物接著在室溫下攪拌2小時。LC-MS指示所需峰，但反應約80%完成。 將其用EtOAc及水稀釋。水層用EtOAc萃取且合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷，12g)來純化，得到呈灰白色固體狀之4-氯-3-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)-5-硝基苯甲腈(40mg)。
MS(ESI+)m/z 295.0
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.12(d,J=2.0Hz,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H),3.65(寬單峰，2H),3.45-3.21(m,2H),3.01-2.75(m,2H),2.45(s,3H)
(618C)：向4-氯-3-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)-5-硝基苯甲腈(40mg，0.136mmol)於MeOH(4mL)中之溶液中添加氯化銨(218mg，4.07mmol)及鋅(133mg，2.036mmol)(分兩份，在第一份後，反應未完成)。在室溫下攪拌12小時，LC-MS指示完成。接著添加5mL飽和碳酸氫鈉水溶液，隨後添加10mL EtOAc。混合物經由矽藻土墊過濾且濾餅用EtOAc洗滌。蒸發濾液中之溶劑。經由急驟層析(含0-10% MeOH之DCM，24g)來純化，得到呈灰白色固體狀之3-胺基-4-氯-5-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)苯甲腈(28mg)。
MS(ESI+)m/z 264.6
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.00-6.83(m,1H),6.80-6.64(m,1H),3.54-3.34(m,2H),3.29-2.98(m,2H),2.85-2.53(m,2H),2.25(s,3H)
(618D)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(40mg，0.113mmol)、3-胺基-4-氯-5-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)苯甲腈(28mg，0.106mmol)、乙酸鈀(ii)(12mg，0.053mmol)、XANTPHOS(12mg，0.021mmol)、DPPF(12mg，0.022mmol)及碳酸銫(90mg，0.275mmol)於二噁烷(1.5mL)中之混合物抽空且回填氮氣三次並在80℃下加熱3小時。LC-MS顯示反應完 成。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗且濃縮濾液，並經由急驟層析(含0-70% EtOAc之己烷，24g)來純化，得到呈明亮油狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(60mg)。
MS(ESI+)m/z 583.2
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.94(s,1H),7.24-7.11(m,4H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),5.30(s,2H),3.78(s,3H),3.62(t,J=5.4Hz,2H),3.38-3.21(m,2H),3.00-2.77(m,3H),2.44(s,3H),1.14(寬單峰，2H),0.97-0.85(m,2H)
實例618：將TFA(1mL)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(60mg，0.103mmol)及苯甲醚(0.045mL，0.412mmol)(1滴)於DCE(1mL)中之溶液中。反應混合物在60℃下加熱2小時。LC-MS顯示反應完成。蒸發溶劑且粗品在真空下乾燥10分鐘。將粗品溶解於甲醇中且用7N氨之甲醇溶液中和。攪拌10分鐘後，將其濃縮，經由急驟層析(含0-10% MeOH之DCM，24g)來純化，得到35mg不純產物。經由製備型HPLC進一步純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(9.6mg)。
MS(ESI+)m/z 463.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39(d,J=3.7Hz,1H),9.12(s,1H),8.45(s,1H),8.22(s,1H),7.73(s,1H),3.62(d,J=6.7Hz,1H),3.52-3.42(m,1H),3.20-3.09(m,2H),2.97(d,J=4.9Hz,1H),2.79(寬單峰，1H),2.74(d,J=7.9Hz,1H),2.31(s,3H),0.78(d,J=5.5Hz,4H)
實例619
N-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)乙醯胺
標題化合物係使用與用於製備實例618類似之方法製備。
MS(ESI+)m/z 481.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.20(寬單峰，1H),9.38(d,J=3.7Hz,1H),9.09(s,1H),8.26(s,1H),8.23-8.17(m,1H),4.63(寬單峰，1H),3.63-3.50(m,2H),3.29(寬單峰，2H),2.98-2.91(m,1H),2.62(寬單峰，2H),2.40(寬單峰，3H),0.86-0.71(m,4H)
實例620
N-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺
標題化合物係使用與用於製備實例618類似之方法製備。
MS(ESI+)m/z 451.0
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.01(寬單峰，1H),9.37(寬單峰，1H),9.10(s,1H),8.30-8.15(m,2H),3.18(寬單峰，2H),2.93(d,J=4.9Hz,1H),2.36(s,6H),0.77(d,J=5.5Hz,4H)
實例621
N-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-2-(N-嗎啉基)乙醯胺
標題化合物係使用與用於製備實例618類似之方法製備。
MS(ESI+)m/z 493.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),8.20(d,J=10.4Hz,2H),6.60(寬單峰，1H),3.67(寬單峰，4H),3.23(s,2H),2.92(寬單峰，1H),2.59(寬單峰，4H),0.77(寬單峰，4H)
實例622
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(3-氟-2-羥基丙基)-2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(622A)：在0℃下，向3-胺基-4-氯-5-硝基苯甲腈(300mg，1.518mmol)於DCM(12mL)中之溶液中添加TEA(0.635mL，4.56mmol)且接著逐滴添加2-溴乙醯基溴(0.291mL，3.34mmol)。反應混合物在0℃下攪拌1小時。LC-MS指示一個新峰。接著將其用DCM稀釋且添加飽和碳酸氫鈉水溶液。分離各層後，水層進一步用DCM萃取。合併之有機萃取液用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。經由急驟層析(含0-70% EtOAc之DCM，40g)來純化，得到呈淡黃色固體狀 之2-溴-N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)乙醯胺(400mg)。
向以上獲得的2-溴-N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)乙醯胺(400mg，1.256mmol)於DCM(6mL)中之溶液中添加TEA(0.350mL，2.51mmol)接著緩慢添加2-((2,4,6-三甲氧基苯甲基)胺基)乙醇(364mg，1.507mmol)於THF(2mL)中之溶液。在室溫下攪拌1小時後，LC-MS指示完成。濃縮後，經由急驟層析(含0-70% EtOAc之己烷，24g)來純化，得到呈黃色油狀之N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)-2-((2-羥基乙基)(2,4,6-三甲氧基苯甲基)胺基)乙醯胺(400mg)。
MS(ESI+)m/z 479.3
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.89(d,J=1.8Hz,1H),7.71(d,J=2.0Hz,1H),6.03(s,2H),3.84(d,J=3.5Hz,2H),3.79(s,6H),3.74(s,5H),3.40(s,2H),2.83(t,J=5.4Hz,2H)
(622B)：向三苯基膦(263mg，1.002mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加DIAD(0.195mL，1.002mmol)。反應混合物攪拌10分鐘。接著逐滴添加N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)-2-((2-羥基乙基)(2,4,6-三甲氧基苯甲基)胺基)乙醯胺(160mg，0.334mmol)於THF(1.000mL)中之溶液。反應混合物接著在室溫下攪拌3小時。LC-MS指示所需峰。將其用EtOAc及水稀釋。水層用EtOAc萃取且合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷，12g)來純化，得到呈黃色固體狀之4-氯-3-硝基-5-(2-側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)哌-1-基)苯甲腈(30mg)。將TFA(1mL)添加至以上獲得的4-氯-3-硝基-5-(2-側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苯甲基)哌-1-基)苯甲腈(30mg，0.065mmol)及苯甲醚(0.028mL，0.260mmol)於DCM(1mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌2小時。LC-MS顯示完成。蒸發溶劑且經由急驟層析(含0-10% MeOH之DCM，24g)來純化，得到呈黃色油狀之4-氯-3-硝基-5-(2-側氧基哌-1-基)苯甲腈 (20mg)。
向以上獲得的4-氯-3-硝基-5-(2-側氧基哌-1-基)苯甲腈(20mg，0.071mmol)於MeOH(4mL)中之溶液中添加氯化銨(114mg，2.138mmol)及鋅(69.9mg，1.069mmol)。在室溫下攪拌1小時後，LC-MS指示完成。接著依序添加5mL飽和碳酸氫鈉水溶液及10mL EtOAc。混合物經由矽藻土墊過濾且濾餅用EtOAc洗滌。合併濾液中之溶劑且蒸發。經由急驟層析(含0-10% MeOH之DCM，12g)來純化，得到約15mg二胺。
將此胺溶解於THF(2.000mL)及DCM(2.000mL)中且依序添加TEA(0.030mL，0.214mmol)及BOC2O(0.033mL，0.143mmol)。在室溫下攪拌2小時後，LC-MS指示完成，將其濃縮且經由急驟層析(含0-10% MeOH之DCM，12g)來純化，得到呈灰白色固體狀之4-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-側氧基哌-1-甲酸第三丁酯(20mg)。
MS(ESI+)m/z 295.1(胺基甲酸之質量)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.82(d,J=1.8Hz,1H),6.63(d,J=2.0Hz,1H),4.05-3.87(m,2H),3.69-3.57(m,1H),3.55-3.43(m,1H),3.41-3.29(m,2H),1.23(s,9H)
(622C)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(72.8mg，0.205mmol)、4-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-側氧基哌-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.171mmol)、乙酸鈀(II)(12mg，0.053mmol)、XANTPHOS(12mg，0.021mmol)、DPPF(12mg，0.022mmol)及碳酸銫(145mg，0.445mmol)於二噁烷(2mL)中之混合物抽空且回填氮氣三次並在80℃下加熱3小時。LC-MS顯示反應完成。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc、DCM沖洗且濃縮濾液，並經由急驟層析(含0-10% MeOH之DCM，12g)來純化，得到呈黃色油狀之4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺 基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-側氧基哌-1-甲酸第三丁酯(85mg)。
MS(ESI+)m/z 669.6
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.95(s,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),7.19(d,J=8.6Hz,3H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),4.40-4.21(m,2H),4.01-3.86(m,1H),3.84-3.74(m,4H),3.64(t,J=5.2Hz,2H),2.05(s,2H),1.63(寬單峰，1H),1.52(s,9H),1.22-1.09(m,2H),0.96-0.88(m,2H)
(622D)：將TFA(2mL)添加至4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-側氧基哌-1-甲酸第三丁酯(85mg，0.127mmol)於DCM(4mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑且粗品在真空下乾燥10分鐘。將粗品溶解於MeOH中且用7N氨之甲醇溶液中和。攪拌10分鐘後，將其濃縮且經由急驟層析(含0-10% MeOH之DCM，12g)來純化，得到呈淡黃色油狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(50mg)。
MS(ESI+)m/z 569.4
實例622：在密封的1打蘭小瓶中，將2-((2-氯-5-氰基-3-(2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(18mg，0.032mmol)及2-(氟甲基)環氧乙烷(24.06mg，0.316mmol)於乙醇(0.8mL)/THF(0.2mL)中之懸浮液在90℃下加熱5小時。LC-MS指示完成。冷卻至室溫後，將其濃縮。接著將其溶解於二氯乙烷(1mL)中，接著添加1滴苯甲醚，隨後添加1mL TFA。反應混合物在60℃下攪拌1小時。LC-MS指示完成，接著將其冷卻且濃縮。粗品溶解於甲醇中且用7N氨之甲醇溶液中和。攪拌10分鐘後，將其濃縮且經由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之標題化 合物(6.1mg)。
MS(ESI+)m/z 525.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39(d,J=3.7Hz,1H),9.12(s,1H),8.46(s,1H),8.21(s,1H),7.73(s,1H),5.14(d,J=4.9Hz,1H),4.51-4.24(m,2H),3.94(寬單峰，1H),3.61(d,J=5.5Hz,1H),3.47(d,J=4.9Hz,1H),3.33-3.23(m,2H),3.03-2.80(m,3H),2.61-2.52(m,1H),0.78(寬單峰，4H)
實例623
2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-側氧基哌-1-基)乙醯胺
向2-((2-氯-5-氰基-3-(2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例628)(10mg，0.018mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中依序添加2-溴乙醯胺(4.85mg，0.035mmol)及K2CO3(29.1mg，0.211mmol)且在室溫下攪拌1小時，LC-MS指示完成。經由急驟層析(含0-10% MeOH之DCM，12g)來純化，得到9mg PMB保護之產物。將其溶解於1mL二氯乙烷中且接著添加1滴苯甲醚，隨後添加0.5mL TFA。溶液在60℃下加熱1小時。LC-MS指示完成，接著將其冷卻且濃縮。粗品溶解於甲醇中且用7N氨之甲醇溶液中和。攪拌10分鐘後，將其濃縮，經由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.7mg)。
MS(ESI+)m/z 506.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.37(寬單峰，1H),9.10(s,1H),8.47(d,J=1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.40(寬單峰，1H),7.19(寬單峰，1H),3.72-3.56(m,2H),3.39-3.25(m,2H),3.16-3.04(m,2H),2.96(d,J=4.9Hz,2H),2.88(s,1H),0.86-0.67(m,4H)
實例624
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2-羥基丙基)-2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
在密封的1打蘭小瓶中，將2-((2-氯-5-氰基-3-(2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(16mg，0.028mmol)及2-甲基環氧乙烷(8.17mg，0.141mmol)於乙醇(0.8mL)及THF(0.2mL)中之懸浮液在80℃下加熱6小時。LC-MS指示完成。濃縮後，經由急驟層析(含0-10% MeOH之DCM，12g)來純化，得到20mg PMB保護之產物。將其溶解於1mL二氯乙烷中且接著添加1滴苯甲醚，隨後添加0.5mL TFA。溶液在60℃下加熱1小時。LC-MS指示完成，接著將其冷卻且濃縮。粗品溶解於甲醇中且用7N氨之甲醇溶液中和。攪拌10分鐘後，將其濃縮，經由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.1mg)。
MS(ESI+)m/z 507.5
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H),4.61(d,J=3.7Hz,1H),4.23(寬單峰，1H), 3.83(寬單峰，1H),3.34-3.19(m,2H),3.02-2.90(m,2H),2.86-2.76(m,1H),2.45-2.29(m,2H),1.07(d,J=6.1Hz,3H),0.83-0.71(m,4H)
實例625
2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-側氧基哌-1-基)-N-甲基乙醯胺
在室溫下，向2-((2-氯-5-氰基-3-(2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例628)(20mg，0.045mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中依序添加2-溴-N-甲基乙醯胺(13.54mg，0.089mmol)及K2CO3(73.9mg，0.535mmol)且在室溫下攪拌1小時，LC-MS指示完成。經由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.9mg)。
MS(ESI+)m/z 520.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39(d,J=3.7Hz,1H),9.12(s,1H),8.47(d,J=1.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.87(寬單峰，1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),3.66(寬單峰，1H),3.49(d,J=11.6Hz,1H),3.34-3.26(m,2H),3.21-3.08(m,2H),2.97(d,J=4.3Hz,2H),2.89(寬單峰，1H),2.64(d,J=4.9Hz,3H),0.78(寬單峰，4H)
實例626
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(8-甲基-9-側氧基六氫-1H-噠并[1,2-a]吡-2(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(626A)：向(+/-)-哌-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(500mg，1.797mmol)於1,2-二氯乙烷(16mL)中之溶液中添加(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(343mg，2.156mmol)、乙酸(0.514mL，8.98mmol)。攪拌20分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(571mg，2.69mmol)。反應混合物在N2下攪拌12小時。LC-MS指示存在所需產物。在真空中移除溶劑且經由急驟層析(含0-10% MeOH之DCM，24g)來純化，得到100mg中間物。將其接著溶解於2mL DCM中，接著添加1mL TFA。在室溫下攪拌1小時後，LC-MS觀察到所需的脫保護基產物。在真空下移除DCM及TFA，且接著將其溶解於2mL MeCN中，向此經攪拌溶液中添加2mL 2M氨之MeOH溶液。攪拌1小時後，LC-MS觀察到環化產物。在真空中移除溶劑且經由急驟層析(含0-10% MeOH之DCM，24g)來純化，得到呈淡黃色油狀之(+/-)-9-側氧基六氫-1H-噠并[1,2-a]吡-2(6H)-甲酸苯甲酯(80mg)。
MS(ESI+)m/z 290.1
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.44-7.29(m,5H),6.14(寬單峰，1H),5.24-5.07(m,2H),4.63(d,J=11.2Hz,1H),4.13(d,J=7.3Hz,1H),3.57(td,J=11.6,4.7Hz,1H),3.23(dt,J=11.3,3.5Hz,1H),3.12-2.94(m,1H),2.93-2.78(m,3H),2.70(dd,J=10.6,2.9Hz,1H),2.56(td,J=11.9,4.2Hz,1H),2.28(td,J=11.6,3.3Hz,1H)
(626B)：在0℃下，向(+/-)-9-側氧基六氫-1H-噠并[1,2-a]吡- 2(6H)-甲酸苯甲酯(160mg，0.553mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加氫化鈉(24.33mg，0.608mmol)。移除冰浴且攪拌10分鐘，觀察到鼓泡，但仍有一些NaH固體剩餘。接著添加碘甲烷(0.038mL，0.608mmol)且在室溫下攪拌10分鐘後，大部分NaH固體溶解。再攪拌30分鐘後，LC-MS指示完成。將其用水淬滅且用EtOAc稀釋。分離各層後，水層進一步用EtOAc萃取。合併之有機萃取液用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。經由急驟層析(含0-5% MeOH之DCM，12g)來純化，得到呈淡黃色油狀之(+/-)-8-甲基-9-側氧基六氫-1H-噠并[1,2-a]吡-2(6H)-甲酸苯甲酯(120mg)。
MS(ESI+)m/z 304.13
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.42-7.28(m,5H),5.21-5.07(m,2H),4.68(d,J=9.9Hz,1H),4.20-4.01(m,1H),3.56(td,J=11.8,5.0Hz,1H),3.12(dd,J=11.6,3.9Hz,1H),3.03-2.87(m,5H),2.86-2.74(m,2H),2.69-2.51(m,2H),2.23(td,J=11.6,3.3Hz,1H)
(626C)：在氮氣下，向(+/-)-8-甲基-9-側氧基六氫-1H-噠并[1,2-a]吡-2(6H)-甲酸苯甲酯(120mg，0.396mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中添加Pd/C 10%(126mg，0.119mmol)。用真空及氮氣吹掃3次，接著用真空及氫氣(氣球)吹掃三次。在氫氣球下攪拌2小時。LC-MS指示完成。經由矽藻土墊過濾且濃縮。呈黃色油狀之粗品(100mg)以原樣用於後續步驟中。
MS(ESI+)m/z 170.14
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.80(dd,J=12.5,2.0Hz,1H),3.51(td,J=11.8,5.1Hz,1H),3.33(d,J=12.5Hz,1H),3.17-3.07(m,2H),2.99(td,J=12.3,3.4Hz,1H),2.93-2.84(m,5H),2.79(dd,J=12.4,11.3Hz,1H),2.72-2.59(m,2)
(626D)：將粗品(+/-)-(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯 (78mg，0.236mmol)、2-甲基八氫-1H-噠并[1,2-a]吡-1-酮(40mg，0.236mmol)、Pd2dba3(21.65mg，0.024mmol)、BINAP(44.2mg，0.071mmol)及Cs2CO3(231mg，0.709mmol)於二噁烷(2.5mL)中之混合物抽空且填充氮氣3次並在105℃下加熱8小時。LC-MS顯示反應完成。經由矽藻土塞過濾反應混合物且濃縮濾液。經由急驟層析(含0-5% MeOH之DCM，12g)來純化，得到呈黃色油狀之(+/-)-(2-氯-5-氰基-3-(8-甲基-9-側氧基六氫-1H-噠并[1,2-a]吡-2(6H)-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(60mg)。
MS(ESI+)m/z 420.05
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.30(d,J=1.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.00(d,J=1.8Hz,1H),3.86(dt,J=11.5,2.6Hz,1H),3.59(td,J=11.8,5.2Hz,1H),3.28-3.10(m,2H),3.03-2.90(m,6H),2.89-2.82(m,1H),2.73-2.61(m,2H),2.56(td,J=10.8,3.0Hz,1H),1.53(s,9H)
實例626：向外消旋(2-氯-5-氰基-3-(8-甲基-9-側氧基六氫-1H-噠并[1,2-a]吡-2(6H)-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(60mg，0.143mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加1mL TFA。攪拌1小時後，LC-MS指示完成。將其濃縮且經由急驟層析(含0-5% MeOH之DCM，12g)來純化，得到呈黃色固體狀之外消旋3-胺基-4-氯-5-(8-甲基-9-側氧基六氫-1H-噠并[1,2-a]吡-2(6H)-基)苯甲腈(35mg，0.109mmol，77%產率)。
將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(38.8mg，0.109mmol)、以上獲得的3-胺基-4-氯-5-(8-甲基-9-側氧基六氫-1H-噠并[1,2-a]吡-2(6H)-基)苯甲腈(35mg，0.109mmol)、乙酸鈀(II)(6.51mg，0.029mmol)、XANTPHOS(6.33mg，10.94μmol)、DPPF(6.07mg，10.94μmol)及碳酸銫(93mg，0.285mmol)於二噁烷(1.5mL)中之混合物抽空且回填氮氣三次並在60℃下 加熱2小時。LC-MS顯示反應僅約50%完成。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗且濃縮濾液並經由急驟層析(含0-70% EtOAe之己烷，24g)來純化，得到40mg且純度為約80%。其不經進一步純化即用於後續步驟中。將TFA(1mL)添加至以上獲得的2-((2-氯-5-氰基-3-(8-甲基-9-側氧基六氫-1H-噠并[1,2-a]吡-2(6H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(40mg，0.063mmol)及苯甲醚(0.027mL，0.251mmol)於二氯乙烷(1mL)中之溶液中且反應混合物在60℃下加熱1小時。LC-MS顯示反應完成。蒸發溶劑且粗品在真空下乾燥10分鐘。粗品溶解於乙腈中且用7N氨之甲醇溶液中和。攪拌10分鐘後，將其濃縮，經由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(14.3mg)。
MS(ESI+)m/z 518.6
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.34(寬單峰，1H),8.90(寬單峰，1H),8.20(s,1H),8.13(s,1H),7.35(s,1H),3.73(d,J=11.0Hz,1H),3.51-3.42(m,2H),3.25-3.13(m,2H),3.04-2.87(m,4H),2.82(s,3H),2.62-2.53(m,2H),2.40(t,J=10.4Hz,1H),0.84-0.70(m,4H)
實例627
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
向2-((2-氯-5-氰基-3-((3-羥基丙基)胺基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(15mg，0.028mmol)於二氯乙烷(1mL)中之溶液中依序添加漢氏鹼(0.048mL，0.276 mmol)及三光氣(40.9mg，0.138mmol)。在室溫下攪拌1小時後，LC-MS指示所需峰。濃縮後，經由急驟層析(含0-10% MeOH之DCM，12g)來純化，得到15mg PMB保護之產物。將其溶解於1mL二氯乙烷中且接著添加1滴苯甲醚，隨後添加0.5mL TFA。溶液在60℃下加熱1小時。LC-MS指示完成，接著將其冷卻且濃縮。粗品溶解於甲醇中且用7N氨之甲醇溶液中和。攪拌10分鐘後，將其濃縮，經由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.2mg)。
MS(ESI+)m/z 450.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.38(寬單峰，1H),9.13(寬單峰，1H),8.44(寬單峰，1H),7.81(寬單峰，1H),4.39(寬單峰，2H),2.97(寬單峰，1H),2.14(寬單峰，2H),0.78(寬單峰，6H)
實例628
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
將TFA(1mL)添加至4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-側氧基哌-1-甲酸第三丁酯(10mg，0.015mmol)及苯甲醚(6.53μl，0.060mmol)於DCE(1mL)中之溶液中且反應混合物在60℃下加熱30分鐘。LC-MS指示完成，接著將其冷卻且濃縮。粗品溶解於甲醇中且用7N氨之甲醇溶液中和。攪拌10分鐘後，將其濃縮，經由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.8mg)。
MS(ESI+)m/z 449.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.38(d,J=4.3Hz,1H),9.10(s,1H),8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),3.58(d,J=6.1Hz,2H),3.19-3.03(m,2H),2.97(d,J=4.3Hz,1H),0.83-0.72(m,4H)(2個質子被掩蔽在水峰下)
實例629
2-((3-氰基-5-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係在實例618之製備期間作為副產物獲得。
MS(ESI+)m/z 429.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.96(s,1H),9.38(d,J=4.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.10(s,1H),7.44(s,1H),3.69(t,J=5.2Hz,2H),3.48-3.41(m,1H),3.07(寬單峰，1H),2.77-2.67(m,3H),2.28(s,3H),0.90-0.74(m,4H)
實例630
2-((2-氯-5-氰基-3-((2-羥基乙基)胺基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例615類似之方法製備。
MS(ESI+)m/z 398.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.15(t,J=5.5Hz,1H),8.61(s,1H),8.18(s,1H),7.55(d,J=1.2Hz,1H),6.90(d,J=1.2Hz,1H),5.72(t,J=5.5Hz,1H),4.89(t,J=5.5Hz,1H),3.58(q,J=5.5Hz,2H),3.50-3.45(m,2H),3.26(q,J=5.7Hz,2H),1.18(t,J=7.3Hz,3H)
實例631
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例618類似之方法製備。
MS(ESI+)m/z 569.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.38(d,J=3.7Hz,1H),9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.21(s,1H),7.74(s,1H),7.28(d,J=8.5Hz,2H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),3.75(s,3H),3.59(寬單峰，3H),3.44(寬單峰，1H),3.17(d,J=6.1Hz,2H),3.02-2.91(m,1H),2.84(寬單峰，1H),2.73(s,1H),0.78(d,J=5.5Hz,4H)
實例632
11-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-6-側氧基-1,2,3,5,6,7-六氫苯并[e][1,4,7]噁二唑啉-9-甲腈
(632A)：向2-溴-N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)乙醯胺(30mg， 0.094mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加2-胺基乙醇(5.75mg，0.094mmol)於THF(2mL)中之溶液，接著添加碳酸銫(30.7mg，0.094mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，LC-MS指示完成。濃縮後，經由急驟層析(含0-100% EtOAc之己烷，12g)來純化，得到呈黃色固體狀之N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)-2-((2-羥基乙基)胺基)乙醯胺(15mg)。
MS(ESI+)m/z 263.0
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.76(d,J=1.8Hz,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),4.05(s,2H),3.72(t,J=5.1Hz,2H),3.24(t,J=5.1Hz,2H)
實例632：標題化合物係使用與用於製備實例618類似之方法，自N-(2-氯-5-氰基-3-硝基苯基)-2-((2-羥基乙基)胺基)乙醯胺製備。
MS(ESI+)m/z 431.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.70(s,1H),9.32(d,J=3.7Hz,1H),9.16(s,1H),8.46(s,1H),8.21(s,1H),6.88(d,J=1.2Hz,1H),3.68(s,2H),3.57(d,J=4.9Hz,2H),3.12(d,J=3.7Hz,1H),2.95(t,J=4.3Hz,2H),0.89-0.70(m,4H)
實例633
2-((3-(4-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-2-側氧基哌-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例622類似之方法製備。
MS(ESI+)m/z 546.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39(寬單峰，1H),9.12(寬單峰， 1H),8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.73(s,1H),4.15(q,J=7.5 Hz,1H),4.04(d,J=4.3Hz,1H),3.93-3.84(m,1H),3.73(dd,J=10.1, 4.6Hz,1H),3.68-3.58(m,1H),3.50(dd,J=11.3,5.2Hz,1H),3.36- 3.29(m,2H),3.21(s,1H),3.16(d,J=4.3Hz,1H),3.02-2.93(m,1H), 2.86-2.76(m,1H),1.77(s,3H),0.88-0.72(m,4H)
實例634
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(2-羥基乙基)-2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
向2-((2-氯-5-氰基-3-(2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(10mg，0.018mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中依序添加碳酸銫(25mg，0.077mmol)及(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(8mg，0.033mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LC-MS指示存在所需產物。接著將其羥由矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗。粗品溶解於DCE(1mL)中，添加苯甲醚(7.68μl，0.070mmol)(1滴)，隨後添加TFA(0.5mL，6.49mmol)。所得反應混合物在60℃下加熱1小時。LC-MS指示完成，接著將其冷卻且濃縮。粗品溶解於甲醇中且用7N氨之甲醇溶液中和。攪拌10分鐘後，將其濃縮，經由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.4mg)。
HPLC Rt=0.61min
MS(ESI+)m/z 493.4
實例635
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基-2-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例618類似之方法製備。
MS(ESI+)m/z 477.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.37(寬單峰，1H),9.06(寬單峰，1H),8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),3.74(寬單峰，1H),3.67-3.53(m,2H),3.16(d,J=5.5Hz,1H),2.97(寬單峰，1H),2.89(d,J=7.9Hz,2H),2.42(s,3H),1.97(寬單峰，1H),1.84(寬單峰，1H),0.86-0.69(m,4H)MS(ESI+)m/z
實例636
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-乙基-2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
向2-((2-氯-5-氰基-3-(2-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(17mg，0.030mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加乙醛(13.16mg，0.299mmol)及 乙酸(3.42μl，0.060mmol)。攪拌15分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(12.66mg，0.060mmol)。在室溫下攪拌2小時後，LC-MS指示完成。濃縮後，經由急驟層析(含0-10% MeOH之DCM，12g)來純化，得到20mg PMB保護之產物。將其溶解於1mL DCE中且接著添加1滴苯甲醚，隨後添加0.5mL TFA。溶液在60℃下加熱2.5小時。LC-MS指示完成，接著將其冷卻且濃縮。粗品溶解於甲醇中且用7N氨之甲醇溶液中和。攪拌10分鐘後，將其濃縮，經由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(10mg)。
HPLC Rt=0.66min
MS(ESI+)m/z 477.4
實例637
2-((3-(1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-2-氟-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(637A)：標題化合物係藉由與實例318所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,2.860min
MS(ESI)m/z 473.30(M+1)
實例637. 標題化合物係藉由與實例319所用類似之合成程序，自實例318製備。
HPLC Rt,2.971min
MS(ESI)m/z 515.33(M+1)
實例638
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-(2,2,2-三氟乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例319所用類似之合成程序自實例318製備。
HPLC Rt,3.236min
MS(ESI)m/z 585.31(M+1)
實例639
(+/-)-2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-基)丙醯胺
將2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例208)(20mg，0.046mmol)、2-溴丙醯胺(8.41mg，0.055mmol)、碘化鈉(8.29mg，0.055mmol)及Et3N(0.025mL，0.138mmol)於DMF(1.2mL)中之混合物在室溫下攪拌2 天。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到(+/-)-2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-基)丙醯胺(4.8mg)。
HPLC Rt,3.138min
MS(ESI)m/z 505.28(M+1)
實例640
(+/-)-2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)丙醯胺
標題化合物係藉由與實例639所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,3.20min
MS(ESI)m/z 493.40(M+1)
實例641
2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三- 2-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)-2-甲基丙醯胺
使用微波照射將2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例208D)(25mg，0.045mmol)、2-溴-2-甲基丙醯胺(37.5mg，0.226mmol)、碘化鈉(33.8mg，0.226mmol)及Cs2CO3(58.8mg，0.180mmol)於CH3CN(1.2mL)中之混合物在120℃下加熱2小時。反應混合物用DCM稀釋，過濾以移除不溶物質。濃縮濾液。殘餘物溶解於DCE(1mL)中。向其中添加TFA(0.5ml)、苯甲醚(0.1ml，0.918mmol)且接著在50℃下加熱3小時。移除溶劑。殘餘物施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用大量(3 CV)2N氨之甲醇溶液/DCM(1：1)之混合物溶離。移除溶劑，留下23mg物質，其在以下條件下經由製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘50-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)-2-甲基丙醯胺(3.6mg)。
HPLC Rt,3.185min
MS(ESI)m/z 519.16(M+1)
實例642
2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)-N-甲基乙醯胺
在一個微波小瓶中，將2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例208D)(在12163-US-psp中)(25mg，0.045mmol)、2-氯-n-甲基乙醯胺(97mg，0.090mmol)、碘化鈉(13.53mg，0.090mmol)及Et3N(0.024mL，0.135mmol)於DMF(1.2mL)中之混合物在微波反應器中在100℃下加熱2小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，隨後進行矽膠層析，用含有0至2% MeOH之DCM來溶離，得到PMB保護之產物，將其溶解於DCM(0.7ml)中，且添加TFA(0.7ml)及苯甲醚(0.025mL，0.226mmol)。所得混合物在50℃下加熱3小時。移除溶劑。殘餘物溶解於MeOH/DCM中且施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用大量(5 CV)2N氨之甲醇溶液及DCM(1：1)之混合物溶離。移除溶劑，得到2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)-N-甲基乙醯胺(15.6mg)。
HPLC Rt,3.086min
MS(ESI)m/z 505.30(M+1)
實例643
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4- (環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(643A)：2-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯係藉由與實例640所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,3.800min
MS(ESI)m/z 654.92(M+1)
實例643. 在氮氣下，向7(A)(26mg，0.040mmol)於THF(1ml)中之溶液中逐滴添加2M硼氫化鋰之THF溶液(160μL，0.318mmol)。在室溫下攪拌0.5小時後，混合物在60℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫且在EtOAc與NH4Cl飽和水溶液之間分配。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。移除溶劑且將粗PMB保護之產物溶解於DCM(1mL)中，且添加苯甲醚(87μL，0.795mmol)及TFA(0.5mL)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘40-80% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(2.4mg)。
HPLC Rt,3.176min
MS(ESI)m/z 506.67(M+1)
實例644
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-側氧基環丁基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
在0℃下，在氮氣下向2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例208)(20mg，0.046mmol)於THF(1ml)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加1,2-雙((三甲基矽烷基)氧基)環丁-1-烯(12.75mg，0.055mmol)於MeOH(0.4ml)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌5天(轉變成澄清溶液)。移除溶劑。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經18分鐘30-70% B，接著在100% B下保持7分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-側氧基環丁基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(6.6mg)。
HPLC Rt,3.230min
MS(ESI)m/z 502.66(M+1)
實例645及646
順式及反式2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(2-羥基環丁基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
在0℃下，在氮氣下向1,2-雙((三甲基矽烷基)氧基)環丁-1-烯(16.64mg，0.072mmol)於MeOH(0.5ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加2-((2-氯-5-氰基-3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈，(208D),(20mg，0.036mmol)於THF(0.6ml)中之溶液。反應混合物在0℃下攪拌達到室溫隔夜。
反應混合物冷卻至0℃，且添加硼氫化鈉(4.10mg，0.108mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，移除冷卻浴，且在室溫下攪拌0.5小時。
反應混合物再次冷卻至0℃，向其中添加碳酸氫鈉飽和水溶液(1ml)，且攪拌2分鐘。接著使反應混合物在EtOAc與水之間分配。有機層用鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。移除溶劑。將粗PMB保護之產物溶解於DCM(1ml)中，且添加苯甲醚(0.1ml，0.918mmol)及TFA(0.5ml)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑，隨後在以下條件下經製備型LC/M純化：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘40-100% B，接著在100% B下保持10分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到兩種異構體：2.2mg異構體1，及3.9mg異構體2(實例645及646)。該等異構體之相關立體化學未確定。
實例645： HPLC Rt,2.20min
MS(ESI)m/z 504.71(M+1)
實例646： HPLC Rt,2.15min
MS(ESI)m/z 504.71(M+1)
實例647
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(647A)：在0℃下，在氮氣下向(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.221mmol)於THF(0.5ml)中之溶液中逐滴添加氯化異丙基鎂鋰(1.3M之THF溶液)(0.187mL，0.244mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌30分鐘。LCMS顯示Br/Mg交換完成(實驗值M+23=395)。反應混合物冷卻至-14℃(NaCl-冰浴)，向其中逐滴添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(41.7mg，0.244mmol)於THF(0.5mL)中之溶液，且在冷卻浴中攪拌1小時，在此期間溫度升至-4℃。用NH4Cl飽和水溶液(1ml)淬滅反應。用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑。將粗Boc及PMB保護之產物溶解於CH2Cl2(0.8mL)中，且添加苯甲醚(0.025mL)及TFA(0.4ml)。所得混合物在室溫下攪拌2小時。移除溶劑。殘餘物溶解於MeOH中且施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨之甲醇溶液溶離。移除溶劑，留呈淡黃色固體狀之下3-胺基-4-氯-5-(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)苯甲腈(38.6mg)，以原樣用於下一步驟。
HPLC Rt,0.388min
MS(ESI)m/z 224.07(M+1)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.04(d,J=1.8Hz,1H),6.87(d,J=2.0Hz,1H),4.19(d,J=10.2Hz,2H),3.84(d,J=10.7Hz,2H)。
(647B)：向3-胺基-4-氯-5-(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)苯甲腈(38.6mg，0.116mmol)於DCM(2.5mL)中之懸浮液中依序添加Et3N(0.023mL,0.165mmol)及二碳酸二第三丁酯(37.9mg，0.173mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑，得到粗產物，以原樣用於下一步驟。
HPLC Rt,3.288min
MS(ESI)m/z 346.43(M+23實驗值，未離子化)
(647C)：在一個微波小瓶中，將3-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(實例647B)(37.4mg，0.116mmol)、2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(49.2mg，0.139mmol)、DPPF(6.40mg，0.012mmol)、Cs2CO3(75mg，0.231mmol)、XANTPHOS(6.68mg，0.012mmol)及乙酸鈀(II)(7.78mg，0.035mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物抽空且回填氮氣3次，接著混合物在油浴中在100℃下加熱3小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。移除溶劑且粗物質藉由環形矽膠層析，用含有10至40% EtOAc之己烷溶離來純化，得到40.5mg 3-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。
HPLC Rt,4.545min
MS(ESI)m/z 642.93(M+1)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 9.03(寬單峰，1H),7.92(s,1H),7.54(d,J=9.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.20(d,J=8.1Hz,2H),6.85(d, J=8.2Hz,2H),5.71(寬單峰，1H),5.02(寬單峰，1H),4.48(d,J=9.8Hz,2H),4.25(d,J=9.8Hz,2H),3.78(s,3H),2.99-2.85(m,1H),1.46(s,9H),1.14(m,2H),0.96-0.91(m,2H)
(647D)：將上述物質(實例647C)溶解於DCM(5mL)中，且添加TFA(2.5ml)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。移除溶劑。殘餘物溶解於DCM/MeOH中並施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌，且產物用大量2N氨之甲醇溶液及DCM(1：1)之混合物溶離。移除溶劑，留下呈固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(14.4mg)。
HPLC Rt,3.513min
MS(ESI)m/z 542.72(M+1)。
實例647：向2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例647D)(14.4mg，0.027mmol)於甲醇(0.5ml)中之懸浮液中添加原甲酸三甲酯(0.2ml,1.809mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(30.1mg，0.266mmol)及乙酸(6.08μl，0.106mmol)。混合物在室溫下攪拌40分鐘。接著添加1M氰基硼氫化鈉之THF溶液(0.22mL，0.213mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，隨後進行環形矽膠層析，用含有0至2% MeOH之DCM溶離，得到PMB保護之產物，將其溶解於DCM(3ml)中，且添加苯甲醚(0.015mL，0.133mmol)及TFA(1.5ml)。混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘20-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流 速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得呈固體狀之到2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(5.8mg)。
MS(ESI)m/z 519.72(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.38(寬單峰，1H),9.01(寬單峰，1H),8.41(寬單峰，1H),8.22(s,1H),7.62(寬單峰，1H),3.72-3.70(m,2H),3.35-3.33(m,2H),3.09-3.07(m,1H),2.97-2.95(m,2H),2.90(s,1H),2.74-2.67(m,5H),1.92-1.89(m.,3H),1.66-1.63(m.,2H),0.80-0.77(m,4H)
實例648
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羥基-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例647所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,2.905min
MS(ESI)m/z 506.69(M+1)。
實例649
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例647所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,3.000min
MS(ESI)m/z 464.57(M+1)。
實例650
2-((3-(1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-4-羥基哌啶-4-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例647所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,2.901min
MS(ESI)m/z 547.77(M+1)。
實例651
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羥基吡咯啶-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例647所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,2.931min
MS(ESI)m/z 436.30(M+1)。
實例652
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羥基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例647所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,2.815min
MS(ESI)m/z 492.22(M+1)。
實例653
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例647所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,3.678min
MS(ESI)m/z 423.48(M+1)。
實例654
2-((2-氯-5-氰基-3-(羥基(哌啶-4-基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪 唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例647所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,2.908min
MS(ESI)m/z 464.65(M+1)。
實例655
2-((2-氯-5-氰基-3-(羥基(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例647所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,2.871min
MS(ESI)m/z 520.72(M+1)。
實例656
2-((2-氯-5-氰基-3-(羥基(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例647所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,2.995min
MS(ESI)m/z 492.67(M+1)。
實例657
2-((2-氯-5-氰基-3-(羥基(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例647所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,3.680min
MS(ESI)m/z 451.52(M+1)。
實例658
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(658A)：在氮氣下，在0℃下向(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物(500mg，1.107mmol)於THF(2.5ml)中之溶液中逐滴添加氯化三異丙基鎂鋰(1.3M之THF溶液)(0.937mL，1.218mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物冷卻至-14℃(NaCl-冰浴)，向其中逐滴添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(208mg，1.218mmol)於THF(2mL)中之溶液，且在冷卻浴中攪拌2小時，在此期間溫度升至-4℃。用NH4Cl飽和水溶液(5ml)淬滅反應，且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥。移除溶劑。粗殘餘物藉由ISCO(12g)管柱層 析，用含有0至40% EtOAc之己烷溶離來純化，得到3-(3-((第三丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(408mg)。
HPLC Rt,4.321min
MS：(ESI)m/z 566.71(M+23)
(658B)：在-78℃下，在氮氣下向3-(3-((第三丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(408mg，0.75mmol)於無水CH2Cl2(12mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(153μL，0.90mmol)。使混合物經4小時升溫至0℃且藉由在-5℃下添加1M NaOH水溶液淬滅。反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑。殘餘物藉由ISCO管柱(12g)層析，用含有0至40% EtOAc之己烷溶離來純化，得到3-(3-((第三丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(321mg)。
HPLC Rt,4.670min
MS：(ESI)m/z 568.77(M+23，未離子化)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.60(寬單峰，1H),7.18(寬單峰，1H),7.10(d,J=8.2Hz,2H),6.83(d,J=7.6Hz,2H),5.10(d,J=14.5Hz,1H),4.64-4.36(m,4H),4.25(d,J=14.5Hz,1H),3.81(s,3H),1.61-1.31(m,18H)。
19F NMR(500MHz，氯仿-d)δ 139.28
(658C)：3-胺基-4-氯-5-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯甲腈
向3-(3-((第三丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(實例658B)(321mg)於DCM(15ml)中之溶液中依序添加苯甲醚(0.5mL，4.52mmol)及TFA(7ml)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑。殘餘物溶解於MeOH中並 施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨之甲醇溶液溶離。移除溶劑，留下呈固體狀之3-胺基-4-氯-5-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯甲腈(127mg)。
HPLC Rt,1.573min
MS：(ESI)m/z 226.20(M+1)。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.13(t,J=1.8Hz,1H),6.99-6.91(m,1H),4.34-4.20(m,2H),4.15-4.02(m,2H)
19F NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 142.132
(658D)3-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
向3-胺基-4-氯-5-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯甲腈(127mg，0.563mmol)於DCM(10mL))中之懸浮液中依序添加Et3N(0.118mL，0.844mmol)及二碳酸二第三丁酯(135mg，0.619mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物藉由ISCO管柱(4g)層析，用含有0至40% EtOAc之己烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之3-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(163mg，0.500mmol，89%產率)。
HPLC Rt,3.968min
MS：(ESI)m/z 348.37(M+23實驗值)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.10(t,J=1.5Hz,1H),7.01(t,J=1.8Hz,1H),4.59-4.49(m,2H),4.46-4.35(m,2H),1.46(s,9H)
19F NMR(500MHz，氯仿-d)δ 138.73
(658E)：2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
在一個微波小瓶中，將3-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(21-D)(163mg，0.500mmol)、2-氯-4-(環丙基 (4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(186mg，0.525mmol)、DPPF(27.7mg，0.050mmol)、Cs2CO3(326mg，1.001mmol)、XANTPHOS(29.0mg，0.050mmol)及乙酸鈀(II)(33.7mg，0.150mmol)於二噁烷(4.5mL)中之混合物抽空且回填氮氣3次，且接著在油浴中在100℃下加熱5小時。反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾以移除不溶物質。濾液用水及鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥後，移除溶劑且產物藉由ISCO管柱(4g)層析，用含有0至35% EtOAc之己烷溶離來純化，得到167mg Boc-PMB保護之產物，將其溶解於DCM(6ml)中，添加TFA(3ml)並在室溫下攪拌30分鐘。移除溶劑。粗品施加至Phenomenex Strata-X-C 33μm混合模式聚合物陽離子交換濾筒上。將其用甲醇洗滌且產物用2N氨之甲醇溶液及DCM(1：1)之混合物溶離。移除溶劑，留下呈固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(143mg)，以原樣用於下一步驟。
HPLC Rt,3.880min
MS(ESI)m/z 544.78(M+1)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.14(寬單峰，1H),8.02-7.89(m,1H),7.33(t J=1.8Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),5.71(寬單峰，1H),5.01(寬單峰，1H),4.43-4.08(m,4H),3.79(s,3H),3.01-2.76(m,1H),1.23-1.03(m,2H),0.98-0.80(m,2H)
19F NMR(500MHz，氯仿-d)δ 135.83
實例658：向2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例658E),(25mg，0.046mmol)於甲醇(0.5ml)中之溶液中添加原甲酸三甲酯(0.2ml,1.809mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(52.0mg，0.460mmol)及乙酸(10.52μl，0.184mmol)。混合物在室溫下攪拌40分鐘。 接著添加1M氰基硼氫化鈉之THF溶液(0.22mL，0.368mmol)且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。移除溶劑且殘餘物藉由ISCO管柱層析，用含有0至2% MeOH之DCM溶離來純化，得到Boc及PMB保護之產物，將其溶解於DCM(3ml)中，且添加苯甲醚(0.025mL，0.230mmol)及TFA(1.5ml)。混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑，隨後在以下條件下進行製備型LC/MS：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子，移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘45-85% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(14.6mg)。
HPLC Rt,2.970min
MS(ESI)m/z 521.77(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(寬單峰，1H),9.14(寬單峰，1H),8.49(s,1H),8.22(s,1H),7.84(s,1H),3.95-3.73(m,4H),3.21-3.18(m,2H),3.01-2.85(m,3H),2.67(s,3H),1.86-1.92(m,2H),1.56-1.53(m,2H),0.79-0.76(m,4H)。
實例659
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由在DCM中用TFA及苯甲醚處理(實例658E)隔夜，隨後進行製備型HPLC純化來製備。
HPLC Rt,3.303min
MS(ESI)m/z 424.51(M+1)。
實例660
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例658所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,4.010min
MS(ESI)m/z 424.49(M+1)。
實例661
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例658所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,3.243min
MS(ESI)m/z 466.64(M+1)。
實例662
2-((2-氯-5-氰基-3-(氟(哌啶-4-基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例658所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,3.453min
MS(ESI)m/z 466.59(M+1)。
實例663
2-((3-((1-乙醯基哌啶-4-基)氟甲基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係藉由與實例658所用類似之合成程序製備。
HPLC Rt,4.145min
MS(ESI)m/z 508.4(M+1)。
實例637至663使用以下HPLC條件進行分析：起始B%=0
最終B%=100
梯度時間=4min
流速=.8ml/min
波長=220nm
溶劑對=甲醇：水：0.1% TFA
溶劑A=5%水：95%甲醇：0.1% TFA
溶劑B=95%水：5%甲醇：0.1% TFA
管柱=PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm 3μm
烘箱溫度=40
下表中之化合物係以與實例463類似之方式製備。在起始胺為鹽酸鹽之情況下，添加等量TEA。在其中一個胺基經保護而呈Boc衍生物之二胺的情況下，粗產物之Boc基團藉由在DCM中用TFA處理來移除。
實例675
2-((3-乙醯基-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(675A)：在一個微波小瓶中，將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1)(750mg，2.262mmol)、異丙烯基三氟硼酸鉀(502mg，3.39mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)(83mg，0.11mmol)之混合物用氮氣清洗。添加EtOH(11mL)及TEA(0.473mL，3.39mmol)且使混合物脫氣且用氮氣清洗3次。將其密封且在 80℃下加熱隔夜。將其用水稀釋且用EtOAc：己烷=3：1之混合物萃取。有機相用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑，隨後進行矽膠層析，用含有0至20% EtOAc之己烷溶離，得到呈白色固體狀之(2-氯-5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(583mg)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.51(d,J=1.8Hz,1H),7.22(寬單峰，1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),5.33-5.29(m,1H),5.00(d,J=0.8Hz,1H),2.08(t,J=1.1Hz,3H),1.56(s,9H)
(675B)：將(2-氯-5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(583mg，2.00mmol)於TFA(7.68mL，100mmol)及DCM(8mL)之混合物中之溶液在室溫下攪拌1小時。移除溶劑且殘餘物懸浮於DCM中。將其用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌且接著用硫酸鈉乾燥。移除溶劑，留下呈油狀之3-胺基-4-氯-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(367mg)，以原樣使用。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 6.94(d,J=1.8Hz,1H),6.90-6.87(m,1H),5.29-5.26(m,1H),4.99(dd,J=1.5,0.9Hz,1H),4.19(寬單峰，2H),2.08(t,J=1.2Hz,3H)
(675C)：在一個微波小瓶中，將3-胺基-4-氯-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(367mg，1.91mmol)、2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(676mg，1.91mmol)、Cs2CO3(1.24gm,3.81mmol)、DPPF(106mg，0.191mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(110mg，0.191mmol)及Pd(OAc)2(128mg，0.572mmol)中之混合物用氮氣清洗。添加二噁烷(16mL)且密封小瓶並在100℃下加熱4小時。反應物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。移除濾液中之溶劑且進行環形矽膠層析，用含有5至40% EtOAc之己烷溶離，得到呈固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(748 mg)。
MS(ESI)m/z 511.30(M+1)
(675D)：將2-((2-氯-5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(748mg，1.46mmol)及苯甲醚(4.00mL，36.6mmol)於DCM(23mL)及TFA(23mL，290mmol)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且將黃色固體懸浮於DCM中。將其用NaHCO3飽和水溶液洗滌且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑且殘餘物懸浮於EtOAc：己烷=1：1之混合物中。將其過濾，得到呈淡黃色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(365mg)。
MS(ESI)m/z 391.17(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.36(d,J=4.1Hz,1H),8.95(s,1H),8.37-8.32(m,1H),8.21(s,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),5.35(t,J=1.5Hz,1H),5.03(s,1H),3.04-2.86(m,1H),2.08(s,3H),0.82-0.74(m,4H)。
實例675：將2-((2-氯-5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(300mg，0.768mmol)溶解於丙酮(70mL)及水(7mL)之混合物中。添加OsO4(2.5wt%之t-BuOH溶液，0.482mL，0.038mmol)及NaIO4(361mg，1.69mmol)。在室溫下攪拌3小時後，添加水(25mL)且攪拌反應6天。在此期間，3次添加OsO4溶液(0.5mL)且1次添加NaIO4(150mg)。移除丙酮且懸浮的固體藉由過濾來收集，用水洗滌，且空氣乾燥，留下呈茶色固體狀之標題化合物(282mg)。
MS(ESI)m/z 393.13(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.39(1 H,d,J=4.12Hz),9.15(1 H,s),8.53(1 H,d,J=1.98Hz),8.22(1 H,s),7.88(1 H,d, J=1.98Hz),2.94(1 H,d,J=4.27Hz),2.61(3 H,s),0.78-0.80(4 H,m)
實例676
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-羥基丙-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
將2-((3-乙醯基-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例675)(60mg，0.15mmol)於THF(8mL)中之溶液在冰浴中冷卻且添加MeMgBr(3M之THF溶液，0.26mL，0.76mmol)且使反應物升溫至室溫。將其用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，且移除溶劑。HPLC純化，得到7.7mg標題化合物。
MS(ESI)m/z 409.18(M+1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.94(1 H,d,J=1.98Hz),7.90(1 H,s),7.83(1 H,d,J=1.98Hz),7.76(1 H，寬單峰)，7.70(1 H,s),3.11(1 H,tq,J=7.18,3.66Hz),1.81(6 H,s),1.10-1.13(2 H,m),0.85-0.88(2 H,m)。
實例677
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羥基乙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
將固體NaBH4(58mg，1.53mmol)添加至2-((3-乙醯基-2-氯-5-氰 基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例675)(120mg，0.305mmol)於THF(8mL)中之冰冷的溶液中。使其經1小時升溫至室溫。將其用2mL 1N NaOH淬滅且用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑且進行環形矽膠層析，用含有0至3% MeOH之DCM溶離，得到呈白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羥基乙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(62mg)。
MS(ESI)m/z 395.15(M+1)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.87-8.82(m,1H),7.80(s,1H),7.57(d,J=1.8Hz,1H),5.19(q,J=6.4Hz,1H),2.99(tt,J=7.2,3.8Hz,1H),1.42(d,J=6.4Hz,3H),1.05-0.96(m,2H),0.79-0.72(m,2H)。
實例678
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(4-(甲基磺醯基)哌-1-基)乙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(678A)：將2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羥基乙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例677)(56mg，0.14mmol)於THF(4mL)中之溶液在冰浴中冷卻且添加甲烷磺醯氯(28μL，0.36mmol)。移除浴槽且在5分鐘後用少量水淬滅。將其用EtOAc萃取且有機萃取液用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑，留下呈白色固體狀之甲烷磺酸1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)乙酯(67mg)，以原樣使用。
MS(ESI)m/z 473.20(M+1)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.99(d,J=1.8Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.13(d,J=6.6Hz,1H),3.05-2.97(m,4H),1.69(d,J=6.6Hz,3H),1.03(dd,J=7.1,1.3Hz,2H),0.78(td,J=2.6,1.3Hz,2H)
實例678：在密封小瓶中，將甲烷磺酸1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)乙酯(36mg，0.076mmol)、1-(甲基磺醯基)哌(37mg，0.23mmol)及碳酸鉀(31mg，0.23mmol)於無水乙腈(1mL)中之混合物在80℃下加熱5小時。添加水且反應物用EtOAc萃取兩次。有機萃取液用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑，隨後進行環形矽膠層析，用含有0至1% MeOH之DCM溶離，得到呈膜狀之標題化合物(6mg)。
MS(ESI)m/z 541.30(M+1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.96(1 H,d,J=1.98Hz),7.89(1 H,s),7.61(1 H,s),7.59(1 H,d,J=1.98Hz),6.82(1 H,d,J=1.98Hz),4.00(1 H,q,J=6.66Hz),3.21-3.34(4 H,m),3.07(1 H,tq,J=7.10,3.56Hz),2.83(3 H,s),2.68-2.77(2 H,m),2.50-2.58(2 H,m),1.35(3 H,d,J=6.71Hz),1.09-1.15(2 H,m),0.81-0.86(2 H,m)
實例679
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-(3-側氧基哌-1-基)乙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
其係以與實例678類似之方式，自甲烷磺酸1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)乙酯及 哌-2-酮(22.74mg)製備。
HPLC Rt,3.64min
MS(ESI)m/z 477.16(M+1)
實例680
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
在冰浴中，在氮氣下將TBAF(1M之THF溶液，0.026mL，0.026mmol)添加至(三氟甲基)三甲基矽烷(2M之THF溶液，0.079mL，0.16mmol)及2-((2-氯-5-氰基-3-甲醯基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(20mg，0.053mmol)於無水THF(1mL)中之懸浮液中。移除浴槽且在室溫下攪拌反應隔夜。添加1N HCl水溶液且攪拌反應20分鐘。將其用1.3N磷酸鉀緩衝液中和且用EtOAc萃取三次。有機萃取液用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。進行環形矽膠層析，用含有0至15% EtOAc之DCM溶離，得到呈油狀之標題化合物(4.1mg)。
HPLC Rt,4.11min
MS(ESI)m/z 449.15(M+1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 9.14(d,J=1.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.59(s,1H),6.88(寬單峰，1H),5.72(d,J=5.8Hz,1H),3.39(寬單峰，1H),3.07(td,J=7.0,3.4Hz,1H),1.17-1.09(m,2H),0.87-0.80(m,2H)
實例681
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1,2-二羥基乙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(35)：當LCMS判斷二醇形成時，取出實例400中反應混合物之等分試樣。將其用5%硫代硫酸鈉水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機萃取液用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。HPLC純化，得到呈油狀之標題化合物。
MS(ESI)m/z 411.10(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.84-8.98(1 H,m),8.31-8.38(1 H,m),8.21(1 H,s),7.91-7.96(1 H,m),7.59-7.65(1 H,m),5.74(1 H,d,J=4.58Hz),4.86-5.03(2 H,m),3.54-3.62(1 H,m),3.40-3.45(1 H,m),2.92-2.99(1 H,m),0.78(4 H,d,J=5.49Hz)
實例682
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1,2-二羥基丙-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
依序將四氧化鋨(2.5wt%之t-BuOH溶液，0.032mL，2.6μmol)及NaIO4(11mg，0.051mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例675A)(20mg，0.051mmol)於丙酮(2mL)及水(0.2mL)之混合物中之溶液中。將其在室溫下攪拌3天，在此期間再添加三次四氧化鋨(2.5 wt%之t-BuOH溶液，0.032mL，2.6μmol)。移除溶劑且使殘餘物在DCM與水之間分配。分離有機相且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑且殘餘物進行HPLC，得到標題化合物(6.8mg)，藉由添加2N HCl之乙醚溶液至標題化合物於DCE：MeOH=1：1之混合物中之溶液中且接著移除溶劑，將其轉化成單鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z 425.12(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.43-9.23(m,1H),8.87(寬單峰，1H),8.31(s,1H),8.23-8.15(m,1H),7.89(s,1H),5.45(s,1H),4.81(t,J=5.5Hz,1H),3.92(dd,J=10.8,6.0Hz,1H),3.70(dd,J=10.8,5.3Hz,1H),2.96(寬單峰，1H),1.56(s,3H),0.78(寬單峰，4H)。
實例683
2-((3-(疊氮基甲基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
將2-((2-氯-5-氰基-3-(羥基甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例402)(120mg，0.315mmol)、二苯基磷醯基疊氮化物(0.102mL，0.473mmol)及DBU(0.071mL，0.473mmol)於無水二噁烷(3mL)中之混合物在70℃下加熱20小時。將其用EtOAc稀釋且用水洗滌。水相用EtOAc洗滌且合併之有機相用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑，隨後進行環形矽膠層析，用含有0至3% MeOH之DCM溶離，得到呈白色固體狀之2-((3-(疊氮基甲基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(80mg)。
MS(ESI)m/z 406.10(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.30-9.42(1 H,m),9.00-9.11(1 H,m),8.44-8.52(1 H,m),8.18-8.25(1 H,m),7.70-7.76(1 H,m),4.68(2 H,s),2.92-2.98(1 H,m),0.78(4 H,d,J=5.19Hz)
實例684
2-((2-氯-5-氰基-3-(1-羥基-2-(N-嗎啉基)乙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(684A)：將MCPBA(70%潮濕，3330mg，13.5mmol)分數份添加至2-((2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例399)(339mg，0.900mmol)於CHCl3(90mL)中之冰冷的懸浮液中。移除浴槽且在室溫下攪拌反應2天。將其用CHCl3稀釋且用5% NaHSO3水溶液且接著1N Na2CO3溶液(3次)洗滌。用硫酸鈉乾燥後，移除溶劑且進行環形矽膠層析，用含有0至10% EtOAc之DCM溶離，得到呈白色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(環氧乙烷-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(293mg)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d及甲醇-d4之混合物)δ 8.96-8.91(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.18(d,J=1.8Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),3.26-3.17(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.69-2.64(m,1H),1.05-0.99(m,2H),0.79-0.74(m,2H)
(684B)：在一個小瓶中，將嗎啉(0.040mL，0.46mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(環氧乙烷-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并 [2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(9.1mg，0.023mmol)於DCE(1.0mL)及MeOH(0.5mL)之混合物中之溶液中。將其密封且在70℃下加熱隔夜。反應物用DCM稀釋且用水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥且移除溶劑。進行環形矽膠層析，用含有0至3% MeOH之DCM溶離，得到呈膜狀之標題化合物(5mg)。
MS(ESI)m/z 480.1(M+1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 9.00(d,J=1.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.54(s,1H),6.82(寬單峰，1H),5.21(dd,J=10.2,2.9Hz,1H),4.12(寬單峰，1H),3.89-3.71(m,4H),3.07(tq,J=7.1,3.6Hz,1H),2.82(dd,J=12.5,3.1Hz,3H),2.59-2.48(m,2H),2.33(dd,J=12.5,10.4Hz,1H),1.15-1.10(m,2H),0.86-0.80(m,2H)。
下表之化合物係以類似方式製備。在胺以鹽酸鹽形式提供之情況下，添加等量TEA。
以下HPLC條件供分析用：起始B%=0
最終B%=100
梯度時間=4min
流速=.8ml/min
波長=220nm
溶劑對=甲醇：水：0.1% TFA
溶劑A=5%水：95%甲醇：0.1% TFA
溶劑B=95%水：5%甲醇：0.1% TFA
管柱=PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm3μm
烘箱溫度=40
實例694
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(4-甲基嗎啉-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(694A)：將m-CPBA 50%(1.92gm，5.56mmol)分數份添加至(2-氯-5-氰基-3-乙烯基苯基)胺基甲酸第三丁酯(實例399A)(517mg，1.86mmol)於DCM(30mL)中之冰冷的溶液中。移除浴槽且在室溫下攪拌反應隔夜。再添加50% MCPBA(0.6gm)且攪拌隔夜。添加20mL 0.5M NaHCO3溶液且攪拌4小時。分離水相且用DCM洗滌。合併之有機相用1N Na2CO3溶液洗滌三次。用硫酸鈉乾燥後，移除溶劑，留下粗(2-氯-5-氰基-3-(環氧乙烷-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(516mg，94%產率)。在一個微波小瓶中將其溶解於DCE(12mL)及MeOH(6mL)之混合物中。添加乙醇胺(2.12mL，35.0mmol)且密封小瓶並在60℃下加熱隔夜。移除溶劑且殘餘物溶解於DCM中且用水(2×)及鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥後，移除溶劑且進行環形矽膠層析，用含有0至14% MeOH之DCM且接著10% 2N NH3之MeOH溶液溶離，得到(2-氯-5-氰基-3-(1-羥基-2-((2-羥基乙基)胺基)乙基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(337 mg)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.50(d,J=1.4Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.15(s,1H),5.16-5.06(m,1H),3.80-3.65(m,2H),3.04(dd,J=12.5,2.6Hz,1H),2.86(tdd,J=17.6,12.6,4.5Hz,2H),2.78-2.33(m,4H),1.56(s,9H)。
(694B)：將Boc2O(264μl，1.14mmol)添加至(2-氯-5-氰基-3-(1-羥基-2-((2-羥基乙基)胺基)乙基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(337mg，0.947mmol)於THF(10mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2小時後，反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥且移除溶劑。進行環形矽膠層析，用含有0至10% MeOH之DCM溶離，得到呈泡沫狀之(2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-羥基乙基)(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯(389mg)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.50(d,J=1.4Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.15(s,1H),5.16-5.06(m,1H),3.80-3.65(m,2H),3.04(dd,J=12.5,2.6Hz,1H),2.86(tdd,J=17.6,12.6,4.5Hz,2H),2.78-2.33(m,4H),1.56(s,9H)。
(694C)：在室溫下，將偶氮二甲酸二乙酯(203μL，1.28mmol)添加至(2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-羥基乙基)(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯(389mg，0.853mmol)及三苯基膦(336mg，1.28mmol)於無水甲苯(9.0mL)中之溶液中。將其攪拌隔夜。添加水且反應物用EtOAc萃取。有機相用硫酸鈉乾燥且移除溶劑。進行環形矽膠層析，用含有0至20% EtOAc之己烷溶離，得到呈無色泡沫狀之2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(252mg)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.55(d,J=1.7Hz,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),7.17(s,1H),4.78-4.68(m,1H),4.44-3.68(m,4H), 3.05(寬單峰，1H),2.59(寬單峰，1H),1.56(s,9H),1.50(s,9H)。
(694D)：在室溫下，將TFA(4.5mL)添加至2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(252mg，0.575mmol)於DCM(4.5mL)中之溶液中。0.5小時後，移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH中且將其施加至SCX管柱上。用MeOH洗滌後，產物用2N NH3之MeOH溶液溶離，得到呈油狀之3-胺基-4-氯-5-(嗎啉-2-基)苯甲腈(132mg)。將其溶解於DCM(7mL)中且添加TEA(0.096mL，0.69mmol)及BOC2O(0.16mL，0.69mmol)。攪拌隔夜後，移除溶劑且進行環形矽膠層析，用含有0至30% EtOAc之己烷溶離，得到2-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(203mg)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.27(d,J=1.5Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),4.72(d,J=9.3Hz,1H),4.45-4.20(m,3H),4.12-3.84(m,2H),3.78-3.67(m,1H),3.11-2.93(m,1H),2.71-2.48(m,1H),1.50(s,9H)。
(694E)：在一個微波小瓶中，將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(213mg，0.60lmmol)、Cs2CO3(392mg，1.20mmol)、DPPF(33mg，0.060mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(35mg，0.060mmol)、2-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(203mg，0.601mmol)及Pd(OAc)2(41mg，0.18mmol)之混合物用氮氣清洗。添加二噁烷(5mL)且密封小瓶並在100℃下加熱4小時。反應物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。移除溶劑且進行環形矽膠層析，用含有5至40% EtOAc之己烷溶離，得到呈泡沫狀之2-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯。將其溶解於DCM(9mL)中且依序添加苯甲醚(1.64mL，15mmol)及TFA(9mL)。攪拌隔夜後，移除溶劑且殘餘物溶解於MeOH中，且 施加至SCX管柱上。將其用MeOH洗滌，且粗產物用2N NH3之MeOH溶液溶離。進行環形矽膠層析，用含有0至10% MeOH之DCM溶離，得到呈泡沫狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(嗎啉-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(96mg)。
MS(ESI)m/z 436.51(M+1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.98(d,J=1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.56(s,1H),6.96(寬單峰，1H),4.88(dd,J=9.9,2.1Hz,1H),4.11(dd,J=11.4,2.6Hz,1H),3.84(td,J=11.5,2.7Hz,1H),3.28(d,J=12.2Hz,1H),3.11-2.91(m,3H),2.59(dd,J=12.2,10.2Hz,1H),1.15-1.08(m,2H),0.86-0.79(m,2H)。
實例694：將2-((2-氯-5-氰基-3-(嗎啉-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(21mg，0.048mmol)、甲醛(37%之水溶液，5μL，0.072mmol)及HOAc(4μL，0.072mmol)於DCE(0.4mL)中之懸浮液在室溫下攪拌5分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1M之THF溶液，96uL,0.096mmol)且在0.5小時後，用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應且用DCM萃取。有機萃取液用硫酸鈉乾燥並移除溶劑。進行環形矽膠層析，用含有0至5% MeOH之DCM溶離，得到呈膜狀之標題化合物(3.8mg，15%產率)。
MS(ESI)m/z 450.55(M+1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 9.00(d,J=1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.57(s,1H),6.89(寬單峰，1H),4.98(dd,J=9.9,2.1Hz,1H),4.11(dd,J=11.4,2.3Hz,1H),3.91(td,J=11.6,2.4Hz,1H),3.10-3.04(m,2H),2.80(d,J=11.6Hz,1H),2.29(td,J=11.6,3.4Hz,1H),1.87(dd,J=11.4,10.1Hz,1H),1.15-1.09(m,2H),0.86-0.80(m,2H)。
實例695
(+/-)-2-((3-(4-乙醯基嗎啉-2-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
將乙醯氯(1M之DCM溶液，0.072mL，0.072mmol)添加至(+/-)-2-(2-氯-5-氰基-3-(嗎啉-2-基)苯氧基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(21mg，0.048mmol)及TEA(0.013mL，0.096mmol)於無水DCM(2mL)中之冰冷的溶液中。在1小時後，移除浴槽且反應物用DCM稀釋且用水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並移除溶劑。用含有0至5% MeOH之DCM進行環形矽膠層析，得到呈膜狀之標題化合物(15.6mg)。
MS(ESI)m/z 478.61(M+1)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 9.05(dd,J=6.5,1.8Hz,1H),7.89(d,J=5.0Hz,1H),7.66-7.49(m,2H),6.85(d,J=18.2Hz,1H),4.97-4.56(m,2H),4.21-3.71(m,3H),3.50-2.43(m,3H),2.19(d,J=1.7Hz,3H),1.18-1.06(m,2H),0.87-0.78(m,2H)。
實例696
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3-(三氟甲基)哌-1-基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(696A)：將甲烷磺醯氯(0.153ml，1.97mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(羥基甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三 -7-甲腈(300mg，0.788mmol)於THF(20ml)中之冰冷的溶液中。移除浴槽且15分鐘後，添加水且反應用EtOAc萃取。有機萃取液用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。移除溶劑，留下呈茶色固體狀之粗甲烷磺酸2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯甲酯(323mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6及D2O)δ 8.54(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.79(d,J=1.8Hz,1H),5.39(s,2H),3.33(s,3H),2.98-2.91(m,1H),0.80-0.78(m,4H)。
實例696：在密封小瓶中，將甲烷磺酸2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯甲酯(25mg，0.054mmol)、2-(三氟甲基)哌(25.2mg，0.163mmol)及K2CO3(23mg，0.16mmol)於無水乙腈(1mL)中之混合物在80℃下加熱2小時。添加水且反應物用EtOAc萃取兩次。有機萃取液用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。進行製備型HPLC，得到標題化合物(17mg，57%產率)，藉由添加2N HCl之乙醚溶液至標題化合物於DCE：MeOH=1：1之混合物中之溶液中且接著移除溶劑，將其轉化成單鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z 517.15(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.37(d,J=3.7Hz,1H),8.93(s,1H),8.39(s,1H),8.22(s,1H),7.68(寬單峰，1H),7.37-7.08(m,2H),3.71(寬單峰，3H),3.04-2.91(m,3H),2.84(寬單峰，1H),2.74(寬單峰，1H),2.31(寬單峰，2H),0.79(寬單峰，4H)。
實例697
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(羥基甲基)(N-嗎啉基))苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(697A)：向裝有溶於DMF(2mL)中之(+/-)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(2g，9.21mmol)之圓底燒瓶中添加咪唑及TBS-Cl(1.387g，9.21mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2天。反應混合物傾入含有半飽和氯化銨水溶液及乙醚之分液漏斗中。水層用乙醚(2×)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。分離出呈白色漿狀固體狀之(+/-)-2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(3.039g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.03(d,J=13.0Hz,1H),3.87(dd,J=11.2,2.6Hz,2H),3.71(dd,J=10.6,4.8Hz,1H),3.60-3.41(m,3H),2.99-2.86(m,1H),2.73-2.61(m,1H),1.47(s,9H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)
(697B)：向裝有溶於二氯甲烷(45.8ml)中之(+/-)-2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(3.04g，9.17mmol)且冷卻至0℃之圓底燒瓶中添加2,6-二甲基吡啶(2.136ml，18.34mmol)。經5分鐘逐滴添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯(3.31ml，18.34mmol)。使反應物經4小時緩慢升溫至室溫。反應混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷來淬滅。將混合物轉移至分液漏斗中且水層用二氯甲烷(3×)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由在Isco系統上進行管柱層析(0- 10% MeOH/CH2Cl2)來純化。分離出呈澄清油狀之(+/-)-2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)嗎啉(1.692g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.90(dt,J=11.6,2.4Hz,1H),3.73-3.64(m,2H),3.63-3.51(m,2H),3.09(dd,J=12.2,2.1Hz,1H),2.97(寬單峰，1H),2.93-2.87(m,2H),2.67(dd,J=12.3,9.9Hz,1H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)
(697C)：在圓底燒瓶中裝入溶於甲苯(20.31ml)中之(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.020g，6.09mmol)、(+/-)-2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)嗎啉(1.692g，7.31mmol)、Pd2(dba)3(0.558g，0.609mmol)及BINAP(0.379g，0.609mmol)。抽空燒瓶且用氮氣(4×)吹掃並在100℃下加熱8小時並冷卻至室溫隔夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土墊真空過濾。濾液在真空中濃縮。粗殘餘物藉由在Isco系統上進行管柱層析(80g，0-100% EtOAc/CH2Cl2)來純化，得到呈黃色固體狀之(+/-)-(3-(2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)(N-嗎啉基))-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.2321g)。
MS(ESI)m/z 482.4(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.33(d,J=1.5Hz,1H),7.19(s,1H),6.98(d,J=1.8Hz,1H),4.03-3.96(m,1H),3.86(td,J=11.1,2.4Hz,1H),3.81-3.73(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.36(d,J=11.2Hz,1H),3.11(dd,J=11.6,1.9Hz,1H),2.88(td,J=11.2,3.1Hz,1H),2.58(dd,J=11.2,9.9Hz,1H),1.55(s,9H),0.91(s,9H),0.08(d,J=1.5Hz,6H)
(697D)：向裝有溶於二氯甲烷(12.78ml)中之(+/-)-(3-(2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)(N-嗎啉基))-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.2321g，2.56mmol)且冷卻至0℃之圓底燒瓶中添加2,6-二甲基吡啶(0.595ml，5.11mmol)。經數分鐘逐滴添加三氟甲烷磺酸三甲酯(0.924ml，5.11mmol)。反應混合物在0℃下攪拌2小時且升溫至室 溫隔夜。反應混合物傾入含有1：1二氯甲烷：飽和碳酸氫鈉水溶液之分液漏斗中。水層用二氯甲烷(2×)萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由在Isco系統上進行管柱層析(40g，0-50% EtOAc/CH2Cl2)來純化。分離出呈黃色黏性固體狀之(+/-)-3-胺基-5-(2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)(N-嗎啉基))-4-氯苯甲腈(0.860g)。
MS(ESI)m/z 382.1(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.77(d，J=1.8Hz,1H),6.69(d,J=1.8Hz,1H),4.32(寬單峰，2H),4.02-3.95(m,1H),3.86(td,J=11.1,2.4Hz,1H),3.82-3.71(m,2H),3.64-3.55(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.15(dd,J=11.6,2.1Hz,1H),2.84(td,J=11.2,3.1Hz,1H),2.61-2.52(m,1H),0.91(s,9H),0.08(d,J=1.3Hz,6H)
(697E)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲脂(0.799g，2.251mmol)、(+/-)-3-胺基-5-(2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)(N-嗎啉基))-4-氯苯甲腈(0.860g，2.251mmol)、乙酸鈀(0.152g，0.675mmol)、DPPF(0.125g，0.225mmol)、Xantphos(0.130g，0.225mmol)及碳酸銫(1.467g，4.50mmol)組合於圓底燒瓶中且添加二噁烷(15.01ml)。抽空燒瓶且回填氮氣(3×)，接著在100℃下加熱1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土墊真空過濾。濾液在真空中濃縮且粗物質藉由在Isco系統上進行管柱層析(40g，0-5% MeOH/CH2Cl2)來純化。LCMS指示終產物混雜有一些苯胺起始物質。物質以原樣用於後續操作。
MS(ESI)m/z 700.5(M+1)
(697F)：向裝有溶於THF(11.26ml)中之(+/-)-2-((3-(2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)(N-嗎啉基))-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(1.576g， 2.251mmol)之圓底燒瓶中添加TBAF(3.38ml，3.38mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物傾入含有1：1飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯之分液漏斗中。水層用乙酸乙酯(2×)萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗固體溶解於微量二氯甲烷中且藉由在Isco系統上進行管柱層析(80g，0-50% EtOAc/CH2Cl2)來純化。分離出呈黃色固體狀之(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(羥基甲基)(N-嗎啉基))苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(0.926g)。
MS(ESI)m/z 586.3(M+1)
實例697：向裝有溶於二氯甲烷(200μl)中之(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(羥基甲基)(N-嗎啉基))苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(35.2mg，0.06mmol)之圓底燒瓶中依序添加苯甲醚(32.8μl，0.300mmol)及三氟乙酸(185μl，2.400mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS指示主要存在三氟乙酸酯產物。在真空中移除過量的TFA。殘餘物用甲苯處理且真空濃縮(2×)。粗固體用2N NH3/MeOH(約1.5mL)處理-固體立即沈澱析出。20分鐘後，固體藉由真空過濾來分離。LCMS指示固體為所需醇產物。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。分離出(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(羥基甲基)(N-嗎啉基))苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(3.5mg)。
MS(ESI)m/z 466.2(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.34(d,J=4.3Hz,1H),8.88(s, 1H),8.20(s,1H),8.13(d,J=1.2Hz,1H),7.32(d,J=1.2Hz,1H),4.77(t,J=5.8Hz,1H),3.92(d,J=11.0Hz,1H),3.73-3.65(m,1H),3.62(d,J=7.9Hz,1H),3.49(dt,J=11.0,5.5Hz,1H),3.43-3.36(m,1H),3.29(d,J=11.6Hz,1H),3.16(d,J=11.0Hz,1H),3.01-2.92(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.58(t,J=11.0Hz,1H),0.78(d,J=5.5Hz,4H)
實例698
(+/-)-2-({2-氯-5-氰基-3-[3-(羥基甲基)-4-甲基哌-1-基]苯基}胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
以與實例697類似之方式製備。
HPLC Rt,1.12分鐘
LC/MS：m/z 466.2(M+1)。
實例699
乙基胺基甲酸(+/-)-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)嗎啉-2-基)甲酯
(699A)：向裝有溶於四氫呋喃(256μl)中之2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(羥基甲基)(N-嗎啉基))苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪 唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例1)(30mg，0.051mmol)的小瓶中添加異氰酸乙酯(4.86μl，0.061mmol)。封蓋小瓶且在50℃下加熱過週末。使反應溫度升至70℃，保持6小時，達到完全轉化。在真空中移除溶劑且粗殘餘物以原樣用於後續操作。
MS(ESI)m/z 657.0(M+1)
實例699：向裝有溶於二氯甲烷(204μl)中之乙基胺基甲酸(+/-)-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)嗎啉-2-基)甲酯(33.5mg，0.051mmol)的小瓶中依序添加苯甲醚(27.9μl，0.255mmol)及三氟乙酸(157μl，2.040mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由在真空中濃縮來移除過量的TFA。粗殘餘物溶解於甲醇中且使用1g Phenomenex Strata SCX管柱形成游離鹼。該管柱用3管柱體積MeOH及1管柱體積7N NH3/MeOH清洗。含有氨之溶離份在真空中濃縮。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘15-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。分離出乙基胺基甲酸(+/-)-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)嗎啉-2-基)甲酯(5.9mg)。
MS(ESI)m/z 537.2(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.34(d,J=3.7Hz,1H),8.89(s,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),7.34(s,1H),7.25-7.18(m,1H),4.07-3.91(m,3H),3.81(寬單峰，1H),3.68(t,J=10.7Hz,1H),3.27-3.12(m,2H),3.04-2.93(m,3H),2.88-2.80(m,1H),2.67(t,J=11.0Hz,1H),1.00(t,J=7.0Hz,3H),0.77(d,.J=5.5Hz,4H)
實例700
(+/-)-N-((4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)嗎啉-2-基)甲基)甲烷磺醯胺
(700A)：向裝有溶於THF(0.427ml)中之(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(羥基甲基)(N-嗎啉基))苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(0.05g，0.085mmol)之圓底燒瓶中添加三乙胺(0.036ml，0.256mmol)及甲烷磺醯氯(9.97μl，0.128mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物傾入含有1：1飽和碳酸氫鈉水溶液：乙酸乙酯之分液漏斗中。水層用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。分理處呈淺黃色固體狀之甲烷磺酸(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)嗎啉-2-基)甲酯且以原樣用於其他化學操作。
MS(ESI)m/z 663.9(M+1)
(700B)：在小瓶中裝入溶於乙腈(904μl)中之甲烷磺酸(+/-)-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)嗎啉-2-基)甲酯(56.5mg，0.085mmol)及4-甲氧基苯甲胺(33.3μl，0.255mmol)。添加碳酸鉀(58.7mg，0.425mmol)且封蓋小瓶並在80℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫後，反應混合物用水及乙酸乙酯稀釋。水層用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機物經 無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。分離出呈白色固體狀之(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(((4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)(N-嗎啉基))苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(38.9mg)且以原樣用於後續化學操作。
MS(ESI)m/z 705.5(M+1)
(700C)：向裝有溶於四氫呋喃(276μl)中之(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(((4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)(N-嗎啉基))苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(38.9mg，0.055mmol)之圓底燒瓶中添加三乙胺(13.84μl，0.099mmol)及甲烷磺醯氯(5.59μl，0.072mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且轉移至含有飽和碳酸氫鈉水溶液之分液漏斗中。水層用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質進行脫保護基反應。
MS(ESI)m/z 783.0(M+1)
實例700：向裝有溶於二氯甲烷(220μl)中之(+/-)-N-((4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)嗎啉-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲烷磺醯胺(43.1mg，0.055mmol)之圓底燒瓶中依序添加苯甲醚(30.0μl，0.275mmol)及三氟乙酸(169μl，2.200mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由在真空中濃縮來移除過量的TFA。粗殘餘物溶解於甲醇中且在1g Phenomenex Strata SCX管柱上形成游離鹼。該管柱用3管柱體積MeOH及1管柱體積7N NH3/MeOH清洗。含有氨之溶離份在真空中濃縮。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經15分鐘10-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。分離出(+/-)-N-((4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)嗎啉-2-基)甲基)甲烷磺醯胺(3.9mg)。
MS(ESI)m/z 543.1(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.33(d,J=4.3Hz,1H),8.86(s,1H),8.17(d,J=14.0Hz,2H),7.31(s,1H),7.16(t,J=6.1Hz,1H),3.94(d,J=11.0Hz,1H),3.69(t,J=10.1Hz,2H),3.27(d,J=11.6Hz,1H),3.20-3.01(m,3H),3.00-2.79(m,5H),2.60(t,J=10.7Hz,1H),0.84-0.69(m,4H)
下表之化合物係以與實例700類似方式製備。
*=HPLC條件
Waters Acquity BEH C18 1.7μm管柱，2.1×50mm，含有0.05% TFA之2-98%乙腈水溶液，梯度時間2分鐘，流速0.8mL/min，在254nm下監測。
實例714
2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(甲基(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(714A)：在小瓶中裝入溶於四氫呋喃(263μl)中之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-((1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(35mg，0.053mmol)及碘甲烷(3.94μl，0.063mmol)。添加碳酸銫(34.2mg，0.105mmol)且反應混合物在室溫下攪拌5小時。反應混合物用水及乙酸乙酯淬滅。水層用乙酸乙酯(2×)萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質以原樣用於最終脫保護基反應。
MS(ESI)m/z 680.1(M+1)
實例714：向裝有溶於二氯甲烷(265μl)中之2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(甲基(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(36.1mg，0.053mmol)之圓底燒瓶中添加苯甲醚(28.9μl，0.265mmol)及三氟乙酸(204μl，2.65mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由在真空中濃縮來移除過量的TFA。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘15-100% B，接著在100% B下保持0分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。分離出2-((2-氯-5-氰基-3-(4-(甲基(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(4.5mg)。
MS(ESI)m/z 560.2(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.14(寬單峰，1H),8.15(s,1H),7.71(s,1H),7.51(s,1H),3.59-3.48(m,2H),3.36(寬單峰，3H),3.29(d,J=11.6Hz,3H),3.06(d,J=4.9Hz,1H),2.77-2.66(m,5H),2.62(寬單峰，1H),2.45(dd,J=16.5,7.3Hz,1H),2.04(dd,J=16.8,4.6Hz,1H),1.90(s,2H),1.40(d,J=11.0Hz,2H),0.68-0.39(m,4H)
下表之化合物係以與實例714類似方式製備。
*=HPLC條件
Waters Acquity BEH C18 1.7μm管柱，2.1×50mm，含有0.05% TFA之2-98%乙腈水溶液，梯度時間2分鐘，流速0.8mL/min，在254nm下監測。
實例717
2-((2-氯-5-氰基-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(717A)：在小瓶中裝入1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.117g，0.498mmol)、(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺 基甲酸第三丁酯(0.15g，0.452mmol)、PdCl2(dppf)(0.033g，0.045mmol)及二噁烷(3.62ml)。抽空漿液且回填氮氣(4×)。添加磷酸鉀鹽(0.588ml，1.176mmol)且封蓋小瓶並升溫至85℃，保持2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土墊真空過濾。濃縮濾液且粗殘餘物藉由在Isco系統上進行管柱層析(12g，0-70% EtOAc/己烷)來純化，得到呈黃色油狀之(2-氯-5-氰基-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(82.7mg)。
MS(ESI)m/z 361.1(M+1)
(717B)：向裝有溶於二氯甲烷(1812μl)中之(2-氯-5-氰基-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(87.2mg，0.242mmol)之圓底燒瓶中添加TFA(604μl)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中移除過量的TFA。此物質以原樣用於後續化學操作。
MS(ESI)m/z 261.0(M+1)
(717C)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(42.6mg，0.120mmol)、3-胺基-4-氯-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈TFA(45mg，0.120mmol)、乙酸鈀(8.09mg，0.036mmol)、DPPF(6.66mg，0.012mmol)、Xantphos(6.95mg，0.012mmol)及碳酸銫(117mg，0.360mmol)組合於小瓶中且添加二噁烷(801μl)。抽空小瓶且回填氮氣(3×)，接著在100℃下加熱4小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土墊真空過濾。濾液在真空中濃縮且粗物質藉由在Isco系統上進行管柱層析(12g，0-5% MeOH/CH2Cl2)來純化。分離出呈淡黃色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(30mg)。
MS(ESI)m/z 579.1(M+1)
實例717：向裝有溶於二氯甲烷(345μl)中之2-((2-氯-5-氰基-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(30mg，0.052mmol)之圓底燒瓶中依序添加苯甲醚(22.64μl，0.207mmol)及三氟乙酸(200μl，2.59mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2天。藉由在真空中濃縮來移除過量的TFA。粗殘餘物溶解於甲醇中且使用Phenomenex Strata SCX 1g管柱形成游離鹼。該管柱用3管柱體積MeOH及1管柱體積7N NH3/MeOH清洗。含有氨之溶離份在真空中濃縮。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-100% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。分離出2-((2-氯-5-氰基-3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(8mg)。
MS(ESI)m/z 459.1(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.35(寬單峰，1H),8.93(s,1H),8.37(d,J=1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.50(d,J=1.8Hz,1H),3.71(s,3H),3.01(寬單峰，1H),2.08(s,3H),1.99(s,3H),0.84-0.75(m,4H)
下表之化合物係以與實例717類似方式製備。
*=HPLC條件
Waters Acquity BEH C18 1.7μm管柱，2.1×50mm，含有0.05% TFA之2-98%乙腈水溶液，梯度時間2分鐘，流速0.8mL/min，在254nm下監測。
實例720
2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(N-嗎啉基)丁基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(720A)：將5-胺基-2-溴-4-氯苯甲腈(1.1g，4.75mmol)、丁-3-烯-2-醇(0.445g，6.18mmol)、Pd2(dba)3(0.044g，0.048mmol)、二第三丁基(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.045g，0.143mmol)及N-環己基-N- 甲基環己胺(1.392g，7.13mmol)組合於20打蘭的小瓶中且添加CH3CN(8mL)。抽空小瓶且回填Ar 4次，且反應物在90℃下加熱45分鐘。反應物冷卻至室溫且用水稀釋，用EtOAc萃取3次。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮。該物質接著藉由急驟管柱層析(0-70% EtOAc/己烷；80g管柱)來純化。獲得呈黃色泡沫狀之5-胺基-4-氯-2-(3-側氧基丁基)苯甲腈(635mg)。
MS(ESI)m/z 223.0(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.27(s,1H),6.99(s,1H),4.18(寬單峰，2H),2.99(t,J=7.5Hz,2H),2.80(t,J=7.5Hz,2H),2.18(s,3H)
(720B)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(150mg，0.423mmol)、5-胺基-4-氯-2-(3-側氧基丁基)苯甲腈(104mg，0.465mmol)、乙酸鈀(II)(28.5mg，0.127mmol)、DPPF(23.4mg，0.042mmol)、Xantphos(24.5mg，0.042mmol)及碳酸銫(207mg，0.643mmol)組合於20打蘭的小瓶中且添加二噁烷(2mL)。抽空小瓶且回填N2 3次，接著在90℃下加熱1.5小時。反應物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc沖洗。在真空中移除溶劑且該物質藉由ISCO Companion(0-100% EtOAc/己烷)來純化。獲得呈黃色泡沫狀之2-((2-氯-5-氰基-4-(3-側氧基丁基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(172mg)。
MS(ESI)m/z 541.0(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.96(s,1H),7.44(s,1H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),3.82(s,3H),3.07(t,J=7.5Hz,2H),2.87(t,J=7.5Hz,2H),2.20(s,3H),1.31(m,1H),1.17(m.,2H),0.93(m,2H)
實例720：將2-((2-氯-5-氰基-4-(3-側氧基丁基)苯基)胺基)-4-(環 丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(38mg，0.070mmol)及嗎啉(9.2mg，0.10mmol)溶解於THF(0.2mL)及MeOH(0.2mL)中。接著添加原甲酸三甲酯(0.078mL，0.070mmol)及氰基硼氫化鈉(8.8mg，0.14mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。反應物用EtOAc稀釋且用NaHCO3水溶液，接著鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。將該物質溶解於DCM(0.25mL)中且依序添加苯甲醚(0.025mL)及TFA(0.25mL)。在室溫下攪拌反應隔夜。反應物接著在真空中濃縮並藉由製備型HPLC來純化，得到2-((2-氯-5-氰基-4-(3-(N-嗎啉基)丁基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(15.3mg，0.030mmol，42.5%產率)。
MS(ESI)m/z 492.1(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.33(d,J=3.7Hz,1H),8.86(s,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),7.67(s,1H),3.55(d,J=5.4Hz,3H),3.17(d,J=5.4Hz,1H),2.95(d,J=4.4Hz,1H),2.88-2.75(m,2H),2.49-2.45(m,2H),2.31(寬單峰，2H),1.79(d,J=8.4Hz,1H),1.60(d,J=6.4Hz,1H),0.94(d,J=6.4Hz,3H),0.85-0.72(m,4H)
下表之化合物係以與實例720類似方式製備。
分析條件：
條件A： 管柱-Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm，流速=0.5mL/min
溶劑-移動相A：含0.05% TFA之H2O：MeCN(95：5)；移動相B：含0.05% TFA之H2O：MeCN(5：95)
梯度：經12分鐘10-100% B，接著在100% B下保持3分鐘；偵測：在220下UV
條件B： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒 子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min；偵測：在220nm下UV。
實例725
(=/-)順式及反式-2-((2-氯-5-氰基-3-(3-(N-嗎啉基)環己基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(725A)：向20公克打蘭的小瓶中裝入(2-氯-5-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(實例573A)(379mg，1mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(9.86mg，0.020mmol)。接著添加二噁烷(10mL)，隨後添加KOH水溶液(2M，1mL)。所得溶液接著抽空且再填充N2，隨後經由注射器添加環己-2-烯酮(144mg，1.500mmol)。所得反應物在80℃下加熱1小時，隨後將其冷卻至室溫。反應物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析(0-60% EtOAc/己烷)來純化，得到呈白色泡沫狀之(2-氯-5-氰基-3-(3-側氧基環己基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(145mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.64-8.39(m,1H),7.27(d,J=1.8Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),3.63-3.26(m,1H),2.70-2.36(m,5H),2.29-2.18(m,1H),2.14-2.07(m,1H),1.90-1.81(m,2H),1.56(s, 9H)
(725B)：向(2-氯-5-氰基-3-(3-側氧基環己基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(145mg，0.416mmol)中添加30% TFA之DCM溶液(2mL)。所得溶液在室溫下攪拌2小時，隨後將其在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之3-胺基-4-氯-5-(3-側氧基環己基)苯甲腈TFA鹽(150mg)。
MS(ESI)m/z 270.9(M+Na)
(725C)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(140mg，0.395mmol)、3-胺基-4-氯-5-(3-側氧基環己基)苯甲腈TFA鹽(143mg，0.395mmol)、乙酸鈀(II)(26.6mg，0.118mmol)、DPPF(21.9mg，0.039mmol)、Xantphos(22.8mg，0.039mmol)及碳酸銫(257mg，0.789mmol)組合於10打蘭的小瓶中且添加二噁烷(2mL)。抽空小瓶且回填N2 3次，接著在90℃下加熱1.5小時。反應物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc沖洗。在真空中移除溶劑且該物質藉由ISCO Companion(0-100% EtOAc/己烷)來純化。獲得呈黃色泡沫狀之(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(3-側氧基環己基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(127mg)。
MS(ESI)m/z 567.0(M+1)
實例725：向小瓶中裝入2-((2-氯-5-氰基-3-(3-側氧基環己基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(31mg，0.055mmol))及嗎啉(7.14mg，0.082mmol)。接著添加甲醇(176μl)及四氫呋喃(176μl)，隨後添加原甲酸三甲酯(78μl，0.704mmol)及氰基硼氫化鈉(6.87mg，0.109mmol)。添加1滴AcOH且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物用EtOAc稀釋且用NaHCO3水溶液，接著鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。將該物質溶解於DCM(0.25mL)中且依序添加苯甲醚(0.025mL)及TFA(0.25 mL)。在室溫下攪拌反應隔夜。反應物接著在真空中濃縮且藉由製備型HPLC分離兩種非對映異構體。
非對映異構體1：(5.7mg，0.011mmol，19.5%產率)。
LCMS RT=1.34min
MS(ESI)m/z 518.2(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.40-9.28(m,1H),8.87(s,1H),8.25(s,1H),8.20(s,1H),7.62(s,1H),3.64(寬單峰，2H),2.94(d,J=4.7Hz,1H),2.41(寬單峰，2H),2.31(寬單峰，1H),2.01(寬單峰，2H),1.86-1.35(m,6H),0.85-0.66(m,4H)
非對映異構體2：(4.5mg，0.008mmol，15%產率)。
LCMS RT=1.88min
MS(ESI)m/z 518.2(M+1)
下表之化合物係以與實例725類似方式製備。
分析條件： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水； 溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min；偵測：在220nm下UV。
實例732
2-((2-氯-5-氰基-4-(4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)戊-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(732A)：將5-胺基-2-溴-4-氯苯甲腈(0.5g，2.16mmol)、(E)-戊-3-烯-2-酮(0.273g，3.24mmol)、Pd2(dba)3(0.020g，0.022mmol)、二第三丁基(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.020g，0.065mmol)及N-環己基-N-甲基環己胺(0.633g，3.24mmol)組合於20打蘭的小瓶中且添加CH3CN(4mL)。抽空小瓶且回填N2，且反應物在90℃下加熱3小時。反應物冷卻至室溫且用水稀釋，用EtOAc萃取3次。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化。獲得呈黃色固體狀之(E)-5-胺基-4-氯-2-(4-側氧基戊-2-烯-2-基)苯甲腈(120mg)。
MS(ESI)m/z 256.9(M+Na)
(732B)：將(E)-5-胺基-4-氯-2-(4-側氧基戊-2-烯-2-基)苯甲腈(120mg，0.51mmol)及Pd(OH)2/碳(10% w/w，10mg)懸浮於MeOH(3mL)中。接著添加乙酸(0.06mL)且在氫氣球下在室溫下攪拌反應48小時。反應物接著經由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。溶離液接著在真空中濃縮且該物質在ISCO上純化(0-80% EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之5-胺基-4-氯-2-(4-側氧基戊-2-基)苯甲腈(73mg)。
MS(ESI)m/z 237.0(M+1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.24-7.20(m,1H),7.02-6.97(m,1H),4.20(寬單峰，2H),3.61(sxt,J=7.0Hz,1H),2.83(dd,J=16.5,7.3Hz,1H),2.73(dd,J=16.9,7.5Hz,1H),2.18-2.13(m,3H),1.31(d,J=6.8Hz,4H)
(732C)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(100mg，0.282mmol)、5-胺基-4-氯-2-(4-側氧基戊-2-基)苯甲腈(67mg，0.282mmol)、乙酸鈀(II)(18.9mg，0.085mmol)、DPPF(15.6mg，0.028mmol)、Xantphos(16.3mg，0.028mmol)及碳酸銫(184mg，0.564mmol)組合於10打蘭的小瓶中且添加二噁烷(2mL)。抽空小瓶且回填N2 3次，接著在90℃下加熱1小時。反應物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc沖洗。在真空中移除溶劑且該物質藉由ISCO Companion(0-100% EtOAc/己烷)來純化。獲得呈黃色泡沫狀之2-((2-氯-5-氰基-4-(4-側氧基戊-2基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(97mg)。
MS(ESI)m/z 555.1(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.11(寬單峰，1H),8.61(d,J=3.7Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.51-7.28(m,1H),3.07-2.75(m,1H),2.26(寬單峰，1H),2.20(寬單峰，1H),1.69-1.20(m,2H),0.99(t,J=7.2Hz,3H),0.75(dd,J=11.9,6.2Hz,3H),0.53(d,J=5.0Hz,4H)
實例732：向小瓶中裝入溶於THF(1mL)中之2-((2-氯-5-氰基-4-(4-側氧基戊-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(20mg，0.036mmol))及2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(9.8mg，0.072mmol)，添加三乙胺(10.04μl，0.072mmol)且反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著添加乙酸(4.13μl，0.072mmol)及 三乙醯氧基硼氫化鈉(22.91mg，0.108mmol)。反應物接著在室溫下攪拌7天。
反應物用EtOAc稀釋且用NaHCO3水溶液，接著鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。將該物質溶解於DCM(0.25mL)中且依序添加苯甲醚(0.025mL)及TFA(0.25mL)。在室溫下攪拌反應隔夜。反應物接著在真空中濃縮且接著藉由製備型HPLC純化，得到2-((2-氯-5-氰基-4-(4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)戊-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(9.6mg，49%)。
MS(ESI)m/z 518.2(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.11(寬單峰，1H),8.61(d,J=3.7Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.51-7.28(m,1H),3.07-2.75(m,1H),2.26(寬單峰，1H),2.20(寬單峰，1H),1.69-1.20(m,2H),0.99(t,J=7.2Hz,3H),0.75(dd,J=11.9,6.2Hz,3H),0.53(d,J=5.0Hz,4H)
下表之化合物係以與實例732類似方式製備。
分析條件： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min；偵測：在220nm下UV。
實例737
2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(737A)：向小瓶中裝入(2-氯-5-氰基-3-(3-羥基丙-1-烯-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(350mg，1.134mmol)及DCM(5mL)。所得溶液接著冷卻至0℃，且依序添加三乙胺(0.316mL，2.267mmol)及乙醯氯 (0.121mL，1.700mmol)。反應物接著攪拌1小時，隨後將其用DCM溶解，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。
粗物質接著溶解於DCM(5mL)中，且依序添加4-甲基嗎啉4-氧化物(159mg，1.360mmol)及四氧化鋨(0.712mL，0.057mmol)(2.5%之異丙醇溶液)。反應物接著在室溫下攪拌，直至LCMS指示反應完成。反應物接著用飽和NaHSO3溶液淬滅且用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到粗二醇。
將粗二醇溶解於丙酮(8mL)中，且依序添加水(2mL)及過碘酸鈉(485mg，2.267mmol)。反應物接著在室溫下攪拌隔夜，隨後將其經由矽藻土墊過濾，用丙酮沖洗。溶劑接著在真空中濃縮且接著用DCM溶解。溶液接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，且在ISCO上純化(0-100% EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(298mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.76(d,J=1.8Hz,1H),7.45(d,J=1.8Hz,1H),7.26(s,1H),5.08(s,2H),2.18(s,3H),1.57(s,9H)
(737B)：向小瓶中裝入乙酸2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-側氧基乙酯(195mg，0.553mmol)及DCM(0.5mL)。經由注射器逐滴添加DAST(0.584mL，4.42mmol)。反應物接著在室溫下攪拌隔夜。反應物接著用DCM溶解且傾入NaHCO3水溶液中。氣體放出停止後，分離DCM層且真空濃縮。粗物質接著在ISCO上純化(0-30% EtOAC/己烷)，得到呈無色油狀之2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(63mg)。
MS(ESI)m/z 397.0(M+Na)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.79(d,J=1.5Hz,1H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.31(s,1H),4.73(t,J=12.9Hz,2H),2.07(s,3H),1.58(s,9H)
(737C)：向小瓶中裝入乙酸2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-2,2-二氟乙酯(63mg，0.168mmol)及MeOH(1mL)。接著添加NaOH(30mg)，且在室溫下攪拌反應30分鐘，此時LCMS顯示乙酸酯完全脫保護基。反應物接著用EtOAc溶解且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得物質接著在室溫下用TFA/DCM(30%,1mL)處理2小時且接著在真空中濃縮。
向粗物質中添加2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(30mg，0.085mmol)、乙酸鈀(II)(5.7mg，0.025mmol)、DPPF(4.7mg，0.008mmol)、Xantphos(4.9mg，0.08mmol)及碳酸銫(55mg，0.17mmol)。接著添加二噁烷(2mL)，且抽空反應物且回填N2，接著在90℃下加熱1.5小時。反應物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc沖洗。在真空中移除溶劑且該物質藉由ISCO Companion(0-100% EtOAc/己烷)來純化。獲得呈黃色泡沫狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(40mg)。
MS(ESI)m/z 551.0(M+1)
實例737：將2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(40mg，0.036mmol)溶解於DCM(0.7mL)中且依序添加苯甲醚(0.7mL)及TFA(0.7mL)。在室溫下攪拌反應隔夜。在真空中移除溶劑且該物質溶解於MeOH中。該物質裝載至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且該管柱用MeOH，接著2N NH3/MeOH清洗，得到產物。在真空中移除溶劑且該物質藉由製備型HPLC純化。獲得2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(6.6mg)。
MS(ESI)m/z 431.0(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.40(寬單峰，1H),9.18(s,1H),8.59(s,1H),8.22(s,1H),7.74(s,2H),5.83(s,1H),4.06(d,J=6.1Hz,3H),2.97-2.91(m,1H),0.78(d,J=5.4Hz,6H)
實例738
2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(738A)：將2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-3-羥基丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(25mg，0.044mmol，遵循與實例737C之合成類似之程序製備(實例737))溶解於DCM(1mL)中。接著添加三乙胺(0.1mL)及TsCl(12mg)，隨後添加DMAP(2mg)。反應物接著在室溫下攪拌1小時且再添加TsCl(6mg)。反應物接著在室溫下攪拌2.5小時且接著用DCM(10mL)稀釋，用NaHCO3水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得甲苯磺酸酯接著溶解於ACN(0.5mL)中，且添加1-甲基哌(0.15mL)。反應物接著在90℃下加熱3小時，隨後將其冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，依序用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到呈黃色泡沫狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(29mg)。
MS(ESI)m/z 647.4(M+1)
實例738：將2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4] 三-7-甲腈(29mg，0.039mmol)溶解於DCM(0.3mL)中且依序添加苯甲醚(0.3mL)及TFA(0.3mL)。在40℃下攪拌反應4小時。在真空中移除溶劑且該物質溶解於MeOH中。該物質裝載至SCX管柱(1g，苯磺酸)上且該管柱用MeOH，接著2N NH3/MeOH清洗，得到產物。在真空中移除溶劑並藉由製備型HPLC來純化。獲得2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氟-3-(4-甲基哌-1-基)丙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(13.5mg)。
MS(ESI)m/z 527.3(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.56(s,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),2.94(寬單峰，1H),2.67-2.54(m,2H),2.38(t,J=6.6Hz,3H),2.23(寬單峰，2H),0.78(d,J=5.4Hz,5H)
實例739
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(嗎啉-2-基)乙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(739A)：將(3-溴-4-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1)(0.97g，2.93mmol)及N-環己基-N-甲基環己胺(1.013g，5.18mmol)、Pd2(dba)3(0.040g，0.043mmol)、二第三丁基(2'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.040g，0.130mmol)及丁-3-烯-1,2-二醇(0.571g，6.48mmol)組合於20打蘭的小瓶中且添加CH3CN(6mL)。抽空小瓶且回填N2 4次，且反應物在90℃下加熱3小時。反應物冷卻至室溫且用水稀釋，用EtOAc萃取3次。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮。該物質藉由急驟管柱層析(0-50% EtOAc/己烷)來純化。獲得呈黃色固 體狀之(2-氯-5-氰基-3側氧基丁基苯基)胺基甲酸第三丁酯(675mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.47(d,J=1.8Hz,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H),7.16(s,1H),4.25(d,J=4.4Hz,2H),3.12(t,J=7.6Hz,2H),3.02(t,J=4.7Hz,1H),2.76(t,J=7.5Hz,2H),1.54(s,9H)
(739B)：向圓底燒瓶中添加(2-氯-5-氰基-3-(4-羥基-3-側氧基丁基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，1.476mmol)及MeOH(1mL)。溶液接著冷卻至0℃，隨後添加NaBH4(100mg)。反應物接著在0℃下攪拌30分鐘且接著緩慢升溫至室溫，且再攪拌1小時。反應物接著用NaHCO3水溶液淬滅，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。
該殘餘物接著溶解於DCM(10mL)中。添加吡啶(1mL)。反應物冷卻至0℃後，添加Ts-Cl(310mg，1.623mmol)，且接著使反應物升溫至室溫且攪拌5小時。反應物接著用DCM溶解，用鹽水洗滌，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀4-甲基苯磺酸之4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-羥基丁酯(810mg)。
MS(ESI)m/z 495.2(M+H)
(739C)：向小瓶中裝入4-甲基苯磺酸4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-羥基丁酯(100mg，0.202mmol)、三乙胺(0.084mL，0.606mmol)、2-胺基乙醇(24.68mg，0.404mmol)及乙腈(1mL)。反應物接著在60℃下加熱5小時，隨後將其冷卻至室溫，且接著用NaHCO3水溶液淬滅。粗反應物接著用EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。
所得化合物接著溶解於DCM(2mL)中，依序添加BOC2O(0.154mL，0.664mmol)及三乙胺(0.1mL)。所得溶液在室溫下攪拌2小時，隨後將其用鹽水洗滌，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之(4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-羥基丁基)(2-羥基乙基)胺基甲 酸第三丁酯(77mg)。
MS(ESI)m/z 484(M+H)
(739D)：向小瓶中裝入(4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-5-氰基苯基)-2-羥基丁基)(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯(77mg，0.16mmol)及三苯基膦(116mg，0.443mmol)及THF(1mL)。所得溶液冷卻至0℃，隨後逐滴添加DEAD(0.175mL，0.443mmol)。所得溶液在0℃下攪拌15分鐘，隨後使其緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。反應物接著真空濃縮且在ISCO上純化。所得化合物接著在室溫下用TFA/DCM(30%，2mL)處理3小時且接著真空濃縮，得到呈黃色油狀之3-胺基-4-氯-5-(2-(嗎啉-2-基)乙基)苯甲腈TFA鹽(16mg)。
MS(ESI)m/z 266.1(M+H)
實例739：向小瓶中添加2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(21mg，0.06mmol)、碳酸銫(31mg，0.095mmol)、乙酸鈀(II)(2.7mg，0.012mmol)、dppf(2.2mg，0.004mmol)及Xantphos(2.29mg，0.004mmol)、呈黃色油狀之3-胺基-4-氯-5-(2-(嗎啉-2-基)乙基)苯甲腈TFA鹽(15mg，0.039mmol)及二噁烷(1mL)。所得混合物抽空且再填充N2且接著在90℃下加熱1.5小時。反應物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋，經由矽藻土墊過濾，在真空中濃縮，並藉由急驟管柱層析來純化。中間物接著用TFA/DCM/苯甲醚(0.25mL，0.25mL，0.25mL)處理且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物在真空中濃縮且接著用MeOH(3ml)稀釋，裝載至SCX管柱上，用MeOH(3×4mL)，且接著7N NH3/MeOH(4mL)洗滌。收集含氨濾液，在真空中濃縮，並藉由製備型HPLC來純化，得到(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(嗎啉-2-基)乙基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(3.3mg)。
MS(ESI)m/z 464.2(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),8.19(s,1H),7.53(s,1H),3.77(d,J=10.8Hz,1H),3.34(寬單峰，1H),2.95(寬單峰，1H),2.86(寬單峰，1H),2.86-2.75(m,2H),2.72-2.62(m,2H),2.40(t,J=11.1Hz,1H),1.90(s,2H),1.65(d,J=7.1Hz,2H),0.77(寬單峰，5H)
實例740
(R)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-側氧基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
在4ml小瓶中裝載入((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例328)(31mg，0.061mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(52mg，0.123mmol)。添加DMSO(1ml)(起始物質完全溶解)。反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。藉由添加2-丙醇(0.10ml，1.298mmol)淬滅反應。反應混合物傾入NaHCO3及NH4Cl於水中之稀溶液中。沈澱呈灰白色固體狀之產物，將其藉由過濾來收集，用水洗滌且在空氣流中乾燥。藉由在以下條件下經製備型HPLC純化獲得分析純樣品：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-80% B，接著在100% B下保持0分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。該物質在以下條件下經由製備型LC/MS進一步純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm 粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘25-65% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到(R)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-側氧基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(4.2mg)。產物以酮及水合物之混合物形式存在(且若在MeOH溶液中分析亦存在單甲基縮醛及二甲基縮醛)
MS(ESI)m/z 509/511([M+H]+,1 Cl同位素模式)。
實例741
((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
在20ml小瓶中裝載入((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(131mg，0.255mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(405mg，0.955mmol)。添加DMSO(4ml)(起始物質完全溶解)。反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。藉由添加2-丙醇(1.0ml，13mmol)淬滅過量的戴斯-馬丁試劑。5分鐘(使過量的戴斯-馬丁試劑消耗)後，添加NaBH4(73mg，1.930mmol)(放熱，起泡)且混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用100ml水(+少量NH4Cl及NaHCO3以緩衝pH)稀釋。形成無色沈澱且藉由過濾來收集，固體用水洗滌且在氮氣流中乾燥隔夜，得到99 mg灰白色固體，其為非對映異構體之混合物。所需產物在製備型HPLC後分離。管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-80% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。產物((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯之產量為3.9mg，且LCMS分析估計其純度為94%。使用兩次分析性LC/MS注射以測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：40℃；梯度：在0%B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：在220nm下UV。注射2條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；溫度：40℃；梯度：在0%B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：在220nm下UV。
LC/MS：m/z+=511/513([M+H]+,1 Cl同位素模式)。
HPLC條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：在0%B下保持0.5分鐘，經3分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：在220nm下UV。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(br,1H),8.82(br,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J=1.6Hz,1 H),7.32(d,J=1.6Hz,1 H),6.85(d,J=7.1Hz,1 H),4.77(br,1H),3.83(m,1H),3.66(m,1H),3.56(s,3H), 3.46(q,J=7Hz,2H),3.28-3.18(m,2H),3.03(d,J=10.4Hz,1H),2.82(br.t.,J=8.8Hz,1H),1.98-1.89(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.18(t,J=7Hz,3H)。
實例742
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
目標化合物係遵循實例741所述之程序，自((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例327)製備。
MS(ESI)m/z 511/513([M+H]+,1 Cl同位素模式)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(br,1H),8.82(br,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J=1.6Hz,1 H),7.32(d,J=1.6Hz,1 H),6.85(d,J=7.1Hz,1 H),4.77(br,1H),3.83(m,1H),3.66(m,1H),3.56(s,3H),3.46(q,J=7Hz,2H),3.28-3.18(m,2H),3.03(d,J=10.4Hz,1H),2.82(br.t.,J=8.8Hz,1H),1.98-1.89(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.18(t,J=7Hz,3H)。
實例743
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
實例743係遵循實例741所述之程序，自((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例174)製備。
MS(ESI)m/z 523/525(1 Cl同位素模式)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.34(br,1H),8.82(br,1H),8.21(s,1H),8.10(d,J=1.8Hz,1 H),7.32(d,J=1.6Hz,1 H),6.83(d,J=7.3Hz,1 H),4.76(d,J=4.7Hz,1H),3.84(m,1H),3.67(m,1H),3.57(s,3H),3.28-3.18(m,2H),3.03-2.96(m,1H),2.83(br.t.,J=8.8Hz,1H),2.59-2.50(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.70-1.60(m,1H),0.80(d,J=7.5Hz,4H)。
實例744及745
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4] 三-2-基)胺基)苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯及((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
(744A)：(S)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-側氧基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯係遵循實例741所述之程序，自((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯獲得。
LC/MS：m/z+=521/523([M+H]+,1 Cl同位素模式)。
實例744及745：將(S)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-側氧基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(21mg，0.040mmol)溶解於DMF(2.5ml)+甲醇(1ml)中。添加氧雜環丁烷-3-胺(15mg，0.205mmol)及原甲酸三甲酯(0.5ml，4.52mmol)。逐滴添加乙酸(0.05ml，0.873mmol)，直至pH為約5。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加氰基硼氫化鈉(21mg，0.334mmol)且在室溫下持續攪拌1小時。反應混合物在氮氣流下濃縮隔夜。粗品溶解於DMSO中，過濾並藉由在以下條件下進行逆相HPLC來純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-70% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。分離兩種非對映異構體。
將((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-4-基)胺 基甲酸甲酯(實例744)(在XBridge C18管柱最先溶離之異構體，含10mM乙酸銨之乙腈-水梯度，5.5mg)及((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例745)(在XBridge C18管柱上第二溶離之異構體，含10mM乙酸銨之乙腈-水梯度，6.1mg，10.45μmol，26%產率)
HPLC Rt,2.49min.(實例744)及2.61分鐘(實例745)
實例744及745之MS(ESI)m/z 578.3(與[M+H]+一致)。
HPLC條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：40℃；梯度：在0%B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：在220nm下UV。
1H NMR(500MHz,dmso-d6，實例744)δppm 9.34(br,1H),8.85(br,1H),8.20(s,1H),8.09(s,1 H),7.30(s,1 H),7.16(d,J=8.3Hz,1 H),4.62-4.58(m,2H),4.33-4.22(m,2H),4.00(m,1H),3.57(s,3H),3.35-3.18(m,4H),3.01-2.95(m,1H),2.76(br.t.,J=12.5Hz,1H),2.62(br,1H),2.41(t,J=10.2Hz,1H),1.90(br.d.,J=10.4Hz,1H),1.63-1.53(m,1H),0.79(d,J=5.5Hz,4H)。
1H NMR(500MHz,dmso-d6，實例745)δppm 9.34(br,1H),8.86(br,1H),8.21(s,1H),8.11(d,J=1.8Hz,1 H),7.31(d,J=1.6Hz,1 H),6.88(d,J=7.6Hz,1 H),4.59(t,J=6.4Hz,2H),4.27(t,J=6.3Hz,1H),4.23(t,J=,6.3Hz,1H),3.98(五重峰，J=6.0Hz,1H),3.66(br,1H),3.58(s,3H),3.13-3.06(m,1H),3.01-2.93(m,3H),2.87-2.80(m,2H),1.87-1.79(m,1H),1.74-1.66(m,1H),0.79(d,J=5.5Hz,4H)一個質子信號遺失，很可能隱藏在dmso信號下。
實例746及747
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯及((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
實例746及747係遵循實例744及745所述之程序，自(R)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-側氧基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯及氧雜環丁烷-3-胺製備。
HPLC Rt,1.64min.(實例746)及1.72min(實例747)
實例746及747之MS(ESI)m/z 566.3(與[M+H]+一致)。
HPLC條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：在0%B下保持0.5分鐘，經3分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：在220nm下UV。
實例748及749
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯及((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
實例748及749係遵循實例744及745所述之程序，自(S)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-側氧基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯及2,2-二氟乙胺製備。
((3S,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例748)之分析資料
HPLC Rt,1.92min.
MS(ESI)m/z 586.3(與[M+H]+一致)
HPLC條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：在0%B下保持0.5分鐘，經3分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：在220nm下UV。
((3R,4S)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1- f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例749)之分析資料
HPLC Rt,3.12min.
MS(ESI)m/z 586.3(與[M+H]+一致)
HPLC條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：40℃；梯度：在0%B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100%B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：在220nm下UV，滯留時間以分鐘表示。MS信號係針對正離子(m/e+)報導。
實例750及751
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯及((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
實例751及752：將(R)-(1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-側氧基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(44mg，0.039mmol)溶解於DMF(2.5ml)及甲醇(1ml)中。添 加氧雜環丁烷-3-胺(20μl，0.039mmol)及原甲酸三甲酯(0.25ml，2.262mmol)。逐滴添加乙酸(0.05ml，0.873mmol)，直至pH為約5。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加氰基硼氫化鈉(21mg，0.334mmol)且在室溫下持續攪拌1小時。添加甲醛(50μl，0.672mmol)及另外的氰基硼氫化鈉(21mg，0.334mmol)及乙酸(0.05ml，0.873mmol)且混合物在室溫下攪拌3小時，接著在氮氣流中蒸發隔夜。將2種非對映異構產物之粗混合物溶解於DMSO中，過濾並藉由在以下條件下進行製備型HPLC來純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；梯度：經30分鐘50-90% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(1.7mg)(實例750)及((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(1.9mg)(實例751)。
((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例750)之分析資料
HPLC Rt,2.85min。
MS(ESI)m/z 580.3(與[M+H]+一致)
HPLC條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：40℃；梯度：在0%B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100%B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵 測：在220nm下UV。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.19(br,1H),8.87(br,1H),8.20(s,1H),7.93(s,1 H),7.35(s,1 H),7.00(d,J=8.8Hz,1 H),4.54(t,J=6.2Hz,1H),4.49(t,J=6.8Hz,1H),4.44(q,J=6.5Hz,2H),4.08(五重峰，J=6.8Hz,1H),3.64-3.53(m,1H),3.55(s,3H),3.46(q,J=7.0Hz,2H),3.26-3.17(m,2H),2.74(t,J=11.3Hz,1H),2.66-2.59(m,2H),2.24(s,3H),1.93-1.88(m,1H),1.63-1.55(m,1H),1.20(t,J=7.1Hz,3H)
((3S,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(實例751)之分析資料
HPLC Rt,2.83min。
MS(ESI)m/z 580.3(與[M+H]+一致)
HPLC條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：40℃；梯度：在0%B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100%B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：在220nm下UV。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.19(br,1H),8.85(br,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J=1.2Hz,1 H),7.33(d,J=1.5Hz,1 H),7.18(d,J=7.9Hz,1 H),4.51-4.41(m,4H),4.08-4.01(br,1H),3.99(五重峰，J=6.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.50-3.45(m,1H),3.48(q,J=7.0Hz,2H),3.15-3.08(t,J=10.8Hz,1H),3.01-2.93(m,2H),2.70-2.64(m,1H),2.25(s,3H),1.83-1.76(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.20(t,J=7.1Hz,3H)。
下表之化合物係以與實例744-751類似方式製備。
分析條件： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min；偵測：在220nm下UV。
實例773
2-((2-氯-5-氰基-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(773A)：在5ml微波小瓶中裝載入2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(71.8mg，0.209mmol)、3-胺基-4-氯-5-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯甲腈(50mg，0.190mmol)、Pd(OAc)2(6.41mg，0.029mmol)、XANTPHOS(17.62mg，0.030mmol)及磷酸鉀(145mg，0.685mmol)。抽空小瓶且回填氮氣4次。添加甲苯(2ml)且燒瓶再次抽空且回填氮氣4次，接著在攪拌下加熱至80℃，保持5小時。反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且固體用二氯甲烷洗滌。蒸發至乾，得到163mg粗產物2-((2-氯-5-氰基-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈，其以「原樣」用於以下脫保護基反應中。
MS(ESI)m/z 569([M+H]+)
實例773：將2-((2-氯-5-氰基-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(163mg，0.186mmol)(粗品，<=0.190mmol)溶解於ClCH2CH2Cl(10mL)中。添加苯甲醚(1ml，9.15mmol)及TFA(2ml，26.0mmol)且混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物蒸發成黏性油狀物，溶解於DMSO中並藉由製備型HPLC來純化，得到48.5mg 2-((2-氯-5-氰基-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈。
製備型HPLC條件
管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘20-60% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。藉由添加1當量1.00N HCl水溶液至游離鹼之MeOH/DMF溶液中並再蒸 發，將產物轉化成單鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z 449.3
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 10.39(br,1H),9.20(t,J=5.6Hz,1H),8.83(br,1H),8.21(s,1H),7.84(s,1H),7.29(br,1H),4.55(br,1H),4.33(br,1H),3.90(d,J=11.9Hz,1H),3.90-3.81(m,1H),3.64(d,J=10.9Hz,1H),3.51-3.45(m,2H),3.14-3.07(m,1H),2.85(br.s.,3H),2.42-2.36(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)。
實例774及775
最先溶離之對映異構體第二溶離之對映異構體 對映異構體藉由對掌性HPLC分離 絕對組態任意地指定 2-(6-氰基-3-((1S,2S)-2-((二甲基胺基)甲基)環丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈及2-(6-氰基-3-((1R,2R)-2-((二甲基胺基)甲基)環丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(774A)：在5ml微波小瓶中裝載入2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(中間物10)(110mg，0.321mmol)、外消旋-3-((1r,2r)-2-((二甲基胺基)甲基)環丙基)-1H-吲哚-6-甲腈(50mg，0.209mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol)、Brettphos(CAS 1070663-78-3)(35mg，0.065mmol)及Cs2CO3(粉末，80目，210mg，0.645mmol)。密封小瓶，抽空且用氮氣清洗4次。添加二噁 烷(3ml)且抽空小瓶且回填氮氣4次。反應物加熱至110℃，保持12小時。LCMS顯示產物之m/e+=546，與[M+H]+一致。僅微量的吲哚起始物質剩餘。使反應混合物冷卻至室溫，用乙腈稀釋且經由矽藻土過濾。矽藻土用乙腈洗滌。合併之溶液蒸發至乾。粗品藉由在二氧化矽上進行管柱層析來純化(40g濾筒，樣品以於二氯甲烷中之溶液形式裝載，溶離以100% DCM至100% EtOAc之梯度(產物不溶離)，接著100%二氯甲烷至80% DCM+20%(MeOH+1%濃NH4OH水溶液)之梯度)。合併含有產物之溶離份且蒸發至乾，得到92.8mg淺黃色膜狀物(+/-)-2-(6-氰基-3-((1r,2r)-2-((二甲基胺基)甲基)環丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(92.8mg，0.163mmol)。
MS(ESI)m/z 546.7
實例774及775：(+/-)-2-(6-氰基-3-((1r,2r)-2-((二甲基胺基)甲基)環丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈之PMB基團係使用先前實例773中所述之方法裂解。
純化的外消旋產物藉由在Chiralpak AS 21×250mm 10μm管柱(在10%乙醇及90%(庚烷+0.1%二乙胺)經50分鐘等度溶離)上層析而分離成對映異構體。產物藉由在254nm下UV偵測來進行收集。
實例774為最先溶離之對映異構體且任意地指定為2-(6-氰基-3-((1S,2S)-2-((二甲基胺基)甲基)環丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(13.8mg)。
實例775為第二溶離之對映異構體且任意地指定為2-(6-氰基-3-((1R,2R)-2-((二甲基胺基)甲基)環丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(13.1mg)。
2-(6-氰基-3-((1S,2S)-2-((二甲基胺基)甲基)環丙基)-1H-吲哚-1- 基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例774)及2-(6-氰基-3-((1R,2R)-2-((二甲基胺基)甲基)環丙基)-1H-吲哚-1-基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(實例775)之分析資料
HPLC Rt,2.17min。
LC/MS：m/z-=424.3(與[M-H]-一致)，HPLC條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：40℃；梯度：在0%B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100%B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：在220nm下UV。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 9.65(br,1H),8.80(s,1H),8.31(s,1H),7.90(s,1 H),7.81(d,J=8.3Hz,1 H),7.54(d,J=7.9Hz,1 H),3.66(q,J=7Hz,2H),2.35(dq,Jd=15Hz,Jq=7Hz,2H),2.23(s,6H),1.84-1.78(m,1H),1.31(t,J=7Hz,3H),1.22-1.17(m,1H),1.06-1.02(m,1H),0.87-0.81(m,1H)。
實例776
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(776A)：在4ml小瓶中，將(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑 并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(29mg，0.046mmol)溶解於DMF(1ml)中。添加DIPEA(0.25ml，1.431mmol)且使混合物升溫至70℃。緩慢添加2-(氯甲基)環氧乙烷(100μl，1.279mmol)於DMF(1ml)中之溶液。反應混合物在70℃下保持30分鐘。粗反應混合物經由MCX濾筒(Waters，5g吸附劑)過濾。濾筒用MeOH洗滌且產物用(CH3CN+2莫耳NH3之MeOH溶液)之1：1混合物溶離。蒸發至乾，得到30mg(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈。粗品以「原樣」用於以下脫保護基反應中。
MS(ESI)m/z 629/631反應。
實例776：(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈之PMB基團係使用先前實例773中所述之方法裂解。
HPLC Rt,2.50min。
MS(ESI)m/z 509/511(1 Cl同位素，與[M+H]+一致)且m/e-=507/509(1 Cl同位素，與[M-H]-一致。
HPLC條件：管柱：Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：40℃；梯度：在0%B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100%B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：在220nm下UV。
實例777
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((4aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(777A)：將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1)(1314mg，3.96mmol)、(+/-)-(4aS,7aS)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(500mg，3.96mmol)、Pd2dba3(363mg，0.396mmol)、BINAP(740mg，1.189mmol)及Cs2CO3(3873mg，11.89mmol)於二噁烷(25mL)中之混合物抽空且填充氮氣3次並在105℃下加熱隔夜。經由矽藻土塞過濾反應混合物且濃縮濾液。粗產物藉由在矽膠上使用自動化ISCO系統急驟層析(80g管柱，用0%-10%甲醇/DCM溶離)來純化。收集正確的溶離份且濃縮，得到(2-氯-5-氰基-3-((4aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(813mg)。
MS(ESI)m/z 377(M+1)
(777B)：在室溫下，將溶於DCM(10mL)中之(+/-)-(2-氯-5-氰基-3-((4aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(800mg，2.123mmol)用TFA(3.11mL，40.3mmol)處理1小時。蒸發溶劑且殘餘物再溶解於DCM中且再次濃縮。剩餘TFA用TEA中和且在真空中蒸發過量的TEA。
將BOC2O(0.591mL，2.55mmol)添加至上述粗中間物於DCM中之溶液(15mL)中且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。真空蒸發溶劑且粗產物藉由在矽膠上使用自動化ISCO系統急驟層析(80管柱，用0-70%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化。獲得呈白色固體狀之(+/-)-(4aS,7aS)-6-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁 酯(501mg，1)。
MS(ESI)m/z 377(M+1)
(777C)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(395mg，1.114mmol)、(4aS,7aS)-6-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(420mg，1.114mmol)、乙酸鈀(II)(66.3mg，0.295mmol)、XANTPHOS(64.5mg，0.111mmol)、DPPF(61.8mg，0.111mmol)及碳酸銫(944mg，2.90mmol)於二噁烷(7ml)中之混合物抽空且回填氮氣三次並在80℃下加熱5小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。粗產物藉由在矽膠上使用自動化ISCO系統急驟層析(40g管柱，用含0-5% MeOH之DCM溶離)來純化獲得呈褐色固體狀之(+/-)-(4aS,7aS)-6-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(379mg)。
MS(ESI)m/z 695(M+1)
實例777D：TFA(0.382mL，4.96mmol)添加至(4aS,7aS)-6-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.072mmol)及苯甲醚(0.031mL，0.288mmol)於DCE(1mL)中之溶液中且反應混合物在60℃下加熱1小時。在真空中移除溶劑且該物質與甲苯共沸3次以移除過量的TFA。添加10ml 2N NH3之MeOH溶液，且溶液攪拌20分鐘。在真空中移除溶劑且該物質用MeOH/Et2O(1：20比率)濕磨。藉由真空過濾來收集固體，得到黃色固體，將其藉由製備型HPLC純化，得到2-((2-氯-5-氰基-3-((4aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(23.9mg)。
HPLC Rt,0.74min。
LC/MS：m/z 475(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.19(s,1H),7.76(s,1H),7.02(s,2H),3.87-3.62(m,3H),3.17(t,J=8.1Hz,1H),3.10(d,J=10.1Hz,1H),3.00(寬單峰，1H),2.93-2.81(m,2H),2.23(寬單峰，2H),1.76-1.55(m,6H),1.38(d,J=15.5Hz,2H)
實例778
2-((2-氯-5-氰基-3-((4aS,7aS)-1-(氧雜環丁烷-3-基)六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用了用於製備實例387C之方法來製備。
MS(ESI)m/z 531(M+1)。
實例779
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(779A)：將1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(330mg，1.298mmol)及碘甲烷(0.085mL，1.362mmol)於THF(10mL)中 之溶液在冰浴中冷卻。添加氫化鈉(78mg，1.946mmol)且移除冰浴。在室溫下攪拌反應4小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3洗滌，水層用EtOAc萃取。接著合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由層析(矽膠，己烷/EtOAc梯度0至100% EtOAc)來純化，得到2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(315mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.03-3.88(m,1H),3.56-3.44(m,1H),3.35-3.23(m,2H),3.19-3.12(m,1H),3.03-2.91(m,1H),2.83(d,J=1.8Hz,3H),2.27(s,1H),1.99-1.76(m,2H),1.56(t,J=5.7Hz,3H),1.44(s,9H)
(779B)：向2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(315mg，1.174mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(1.718mL，22.30mmol)且混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應物獲得粗品，並藉由SCX濾筒(用MeOH裝載，再用MeOH洗滌)來純化。產物用用2M NH3之MeOH溶液溶離來回收。蒸發溶劑，得到2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮(177mg)。
MS(ESI)m/z 169(M+1)。
(779C)：將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(349mg，1.052mmol)、2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮(177mg，1.052mmol)、Pd2dba3(96mg，0.105mmol)、BINAP(197mg，0.316mmol)及Cs2CO3(1028mg，3.16mmol)於二噁烷(15mL)中之混合物抽空且填充氮氣3次且在105℃下加熱隔夜。經由矽藻土塞過濾反應混合物且濃縮濾液。粗產物藉由在矽膠上使用自動化ISCO系統急驟層析(40g管柱，用含10%至100% EtOAc之己烷溶離)來純化，得到(2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(197mg)。
MS(ESI)m/z 419(M+1)。
(779D)：在室溫下，將溶於DCM(3mL)中之(2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(336mg，0.802mmol)用TFA(1.174mL，15.24mmol)處理2小時。蒸發溶劑且殘餘物再溶解於DCM中且再次濃縮。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。水層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由在矽膠上使用自動化ISCO系統急驟層析(40g管柱，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈淡黃色油狀之3-胺基-4-氯-5-(2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲腈(179mg)。
MS(ESI)m/z 319(M+1)。
(779F)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(167mg，0.471mmol)、3-胺基-4-氯-5-(2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲腈(150mg，0.471mmol)、乙酸鈀(II)(28.0mg，0.125mmol)、XANTPHOS(27.2mg，0.047mmol)、DPPF(26.1mg，0.047mmol)及碳酸銫(399mg，1.223mmol)於二噁烷(5ml)中之混合物抽空且回填氮氣三次並在80℃下加熱3小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。粗產物藉由在矽膠上使用自動化ISCO系統急驟層析(24g管柱，用含10%至100% EtOAc之己烷溶離)來純化，得到呈淡黃色固體狀之(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(137mg)。
MS(ESI)m/z 637(M+1)。
實例779：將TFA(0.417mL，5.41mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(50mg，0.078 mmol)及苯甲醚(0.034mL，0.314mmol)於DCE(1mL)中之溶液中且反應混合物在60℃下加熱1小時。在真空中移除溶劑且該物質與甲苯共沸3次以移除過量的TFA。添加10ml 2N NH3之MeOH溶液，且溶液攪拌20分鐘。在真空中移除溶劑且該物質藉由製備型HPLC純化，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(17.4mg)。
MS(ESI)m/z 517(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.35(d,J=4.0Hz,1H),8.85(s,1H),7.33(s,1H),3.39-3.30(m,1H),3.24(s,1H),3.08-2.91(m,4H),2.74(s,3H),2.51(寬單峰，1H),2.23(s,2H),1.72(寬單峰，4H),0.79(d,J=5.7Hz,4H)
實例780
2-((2-氯-5-氰基-3-(3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例779類似之方法，自2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯製備。
MS(ESI)m/z 519(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.44-9.25(m,1H),8.97-8.82(m,1H),7.41-7.32(m,1H),3.40(s,2H),3.15-2.94(m,5H),2.90(s,3H),1.95(寬單峰，4H),0.79(d,J=5.5Hz,4H)
實例781
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例779類似之方法，自2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯及2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈製備。
MS(ESI)m/z 507(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.20(寬單峰，1H),8.88(s,1H),8.20(s,1H),8.03-7.90(m,1H),7.46-7.32(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.39-3.30(m,3H),3.09(d,J=10.8Hz,3H),2.78(s,3H),1.95(寬單峰，4H),1.29-1.10(m,4H)
實例782
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-3-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例781類似之方法，自3-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯製備。
MS(ESI)m/z 517(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39-9.29(m,1H),8.89-8.78 (m,1H),8.24-8.17(m,1H),8.14-8.07(m,1H),7.36-7.26(m,1H),3.38(s,1H),3.23(s,2H),3.12-2.91(m,4H),2.74(s,3H),2.23(s,2H),1.82-1.59(m,4H),0.79(d,J=6.1Hz,4H)
實例783
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-3-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例779類似之方法，自3-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯及2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈製備。
MS(ESI)m/z 505(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.32-9.08(m,1H),8.91-8.76(m,1H),8.27-8.12(m,1H),8.03-7.90(m,1H),7.43-7.23(m,1H),3.55-3.44(m,2H),3.28-3.18(m,2H),3.12-2.92(m,4H),2.74(s,3H),2.31-2.12(m,2H),1.87-1.56(m,4H),1.27-1.10(m,3H)
實例784
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例779類似之方法，自2-氯-4-(乙 基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈製備。
MS(ESI)m/z 505(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.28-9.13(m,1H),8.93-8.77(m,1H),8.25-8.16(m,1H),8.01-7.87(m,1H),7.42-7.24(m,1H),3.29-3.19(m,4H),2.88-2.79(m,2H),2.78-2.71(m,4H),2.03-1.95(m,2H),1.93-1.80(m,2H),1.51-1.43(m,2H),1.23-1.13(m,4H)
實例785
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1-甲基-2-側氧基-1,4,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例779類似之方法，自2-側氧基-1,4,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯製備。
MS(ESI)m/z 518(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.40-9.29(m,1H),8.91-8.79(m,1H),8.25-8.17(m,1H),8.15-8.07(m,1H),7.40-7.26(m,1H),3.26(寬單峰，4H),3.09-2.94(m,3H),2.71(s,4H),2.16-1.99(m,2H),1.62-1.49(m,2H),0.79(寬單峰，4H)
實例786
2-((3-(2-乙醯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4- (環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(786A)：將2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(400mg，1.445mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液用TEA(0.604mL，4.34mmol)，隨後Ac2O(0.164mL，1.734mmol)處理，在室溫下攪拌2小時。向此反應混合物中添加TFA(2.115mL，27.5mmol)且在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮，得到粗物質，將其藉由SCX濾筒(用MeOH裝載，再用MeOH洗滌)來純化。產物用2M NH3之MeOH溶液溶離來回收。蒸發溶劑，得到1-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)乙酮(165mg)
MS(ESI)m/z 183(M+1)。
(786B)：將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(291mg，0.878mmol)、1-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)乙酮(160mg，0.878mmol)、Pd2dba3(80mg，0.088mmol)、BINAP(164mg，0.263mmol)及Cs2CO3(858mg，2.63mmol)於二噁烷(15mL)中之混合物抽空且填充氮氣3次且在105℃下加熱隔夜。經由矽藻土塞過濾反應混合物且濃縮濾液。粗產物藉由在矽膠上使用自動化ISCO系統急驟層析(40g管柱，用含10%至100% EtOAc之己烷溶離)來純化，得到(3-(2-乙醯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(192mg)。
MS(ESI)m/z 433(M+1)。
(786C)：在室溫下，將溶於DCM(2mL)中之(3-(2-乙醯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.231mmol)用TFA(0.338mL，4.39mmol)處理2小時。蒸發溶劑且殘餘物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。水層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由在矽膠上使用自動化ISCO系統急驟層析(24g gold管柱，用0-5%甲醇/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈淡黃色油狀之3-(2-乙醯基-2,8-二氮雜螺 [4.5]癸-8-基)-5-胺基-4-氯苯甲腈(70mg)。
MS(ESI)m/z 333(M+1)。
(786D)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(37.3mg，0.105mmol)、3-(2-乙醯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-胺基-4-氯苯甲腈(35mg，0.105mmol)、乙酸鈀(II)(6.26mg，0.028mmol)、XANTPHOS(6.08mg，10.52μmol)、DPPF(5.83mg，10.52μmol)及碳酸銫(89mg，0.273mmol)於二噁烷(2ml)中之混合物抽空且回填氮氣三次並在80℃下加熱3小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。粗產物藉由在矽膠上使用自動化ISCO系統急驟層析(24g管柱，用0-10%甲醇/DCM)溶離來純化。獲得呈淡黃色固體狀之2-((3-(2-乙醯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(37mg)。
MS(ESI)m/z 651(M+1)。
實例786：將TFA(0.302mL，3.92mmol)添加至2-((3-(2-乙醯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(37mg，0.057mmol)及苯甲醚(0.025mL，0.227mmol)於DCE(1.0mL)中之溶液中且反應混合物在60℃下加熱1小時。在真空中移除溶劑且該物質與甲苯共沸3次以移除過量的TFA。添加10ml 2N NH3之MeOH溶液，且溶液攪拌20分鐘。在真空中移除溶劑且該物質藉由製備型HPLC來純化。2-((3-(2-乙醯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(16mg)。
MS(ESI)m/z 531(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.43-9.27(m,1H),8.88-8.77(m,1H),8.22-8.17(m,1H),8.13-8.08(m,1H),7.39-7.32(m,1H), 3.56-3.43(m,3H),3.27-3.20(m,1H),3.10-2.87(m,5H),1.95(d,J=8.5Hz,3H),1.89-1.81(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.71-1.61(m,4H),0.79(d,J=5.5Hz,4H)
實例787
2-((3-(2-乙醯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例786類似之方法，自2-氯-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈製備。
MS(ESI)m/z 519(M+1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.27-9.11(m,1H),8.90-8.74(m,1H),8.19(s,1H),8.02-7.92(m,1H),7.46-7.28(m,1H),3.57-3.43(m,4H),3.23(s,1H),3.10-2.89(m,5H),1.95(d,J=8.5Hz,3H),1.89-1.82(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.66(寬單峰，4H),1.19(t,J=7.0Hz,3H)
實例788
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氧離子基四氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡-5(3H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(788A)：在氮氣下，在0℃下向3-(羥基甲基)哌-1-甲酸第三丁 酯(1.5g，6.94mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加TEA(3.38mL，24.27mmol)，隨後緩慢添加甲烷磺醯氯(2.383g，20.81mmol)。在室溫下劇烈攪拌12小時後，反應混合物用DCM/水溶解，分離各相且水相用DCM反萃取。收集的有機物經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到粗物質，將其藉由在二氧化矽上層析，用含0%至20% MeOH之DCM溶離來純化，得到呈無色泡沫狀之4-(甲基磺醯基)-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌-1-甲酸第三丁酯(1.13g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.50-3.97(m,5H),3.78-3.65(m,1H),3.13-3.20(s,2H),3.09(s,3H),3.00(s,3H),1.53-1.44(m,9H)
(788B)：在氮氣下，在-78℃下向4-(甲基磺醯基)-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基哌-1-甲酸第三丁酯(1.85g，4.97mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中逐滴添加溶於己烷中之第二丁基(3.90mL，5.46mmol)。30分鐘後，使混合物緩慢達到室溫。2.5小時後，用10ml水淬滅反應，用30ml EtOAc溶解且分離各相。水相用EtOAc(2×30ml)反萃取。收集之有機物經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到粗物質，將其藉由在二氧化矽上層析，用含0%至70% EtOAc之己烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之四氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡-5(3H)-甲酸第三丁酯1,1-二氧化物(296mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.45-4.09(m,2H),3.49-3.37(m,1H),3.34-3.07(m,3H),2.87-2.77(m,1H),2.74-2.59(m,2H),2.49-2.36(m,1H),2.07-1.92(m,1H),1.50(s,9H)
(788C)：在室溫下，將溶於DCM(3mL)中之四氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡-5(3H)-甲酸第三丁酯1,1-二氧化物(200mg，0.724mmol)用TFA(1.059mL，13.75mmol)處理1小時。蒸發溶劑且殘餘物再溶解於DCM中且再次濃縮。粗品藉由SCX濾筒(用MeOH裝載，再用MeOH洗滌)來純化。產物用2M NH3之MeOH溶液溶離來回收。蒸發溶劑，得 到六氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡1,1-二氧化物(107mg)。
MS(ESI)m/z 177(M+1)。
(788D)：將(3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(160mg，0.482mmol)、六氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡1,1-二氧化物(85mg，0.482mmol)、Pd2dba3(44.2mg，0.048mmol)、BINAP(90mg，0.145mmol)及Cs2CO3(471mg，1.447mmol)於二噁烷(5mL)中之混合物抽空且填充氮氣3次並在105℃下加熱隔夜。經由矽藻土塞過濾反應混合物且濃縮濾液。粗產物藉由在矽膠上使用自動化ISCO系統急驟層析(40g管柱，用含1-10%甲醇之DCM溶離)來純化，得到(2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氧離子基四氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡-5(3H)-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(77mg)。
MS(ESI)m/z 427(M+1)
(788E)：在室溫下，將溶於DCM(1mL)中之(2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氧離子基四氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡-5(3H)-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.164mmol)用TFA(0.240mL，3.12mmol)處理2小時。蒸發溶劑且殘餘物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。水層再用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，粗產物藉由在矽膠上使用自動化ISCO系統急驟層析(24g管柱，用0-5%甲醇/二氯甲烷溶離)來純化。獲得呈黃色固體狀之3-胺基-4-氯-5-(1,1-二氧離子基四氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡-5(3H)-基)苯甲腈(37mg)。
MS(ESI)m/z 327(M+1)
(788F)：將2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(40.2mg，0.113mmol)、3-胺基-4-氯-5-(1,1-二氧離子基四氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡-5(3H)-基)苯甲腈(37mg，0.113mmol)、乙酸鈀(II)(6.74mg，0.030mmol)、XANTPHOS(6.55mg， 0.011mmol)、DPPF(6.28mg，0.011mmol)及碳酸銫(96mg，0.294mmol)於二噁烷(2ml)中之混合物抽空且回填氮氣三次並在80℃下加熱3小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。粗產物藉由在矽膠上使用自動化ISCO系統急驟層析(24g管柱，用0-5%甲醇/DCM溶離)來純化。獲得呈淡褐色固體狀之2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氧離子基四氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡-5(3H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(21mg)。
MS(ESI)m/z 645(M+1)
實例788：將TFA(0.107mL，1.390mmol)添加至2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氧離子基四氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡-5(3H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(13mg，0.020mmol)及苯甲醚(8.80μl，0.081mmol)於DCE(0.3mL)中之溶液中且反應混合物在60℃下加熱1小時。在真空中移除溶劑且該物質與甲苯共沸3次以移除過量的TFA。添加2ml 2N NH3之MeOH溶液，且溶液攪拌20分鐘。在真空中移除溶劑且該物質藉由製備型HPLC純化，得到2-((2-氯-5-氰基-3-(1,1-二氧離子基四氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡-5(3H)-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(5.1mg)。
MS(ESI)m/z 525(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.43-9.26(m,1H),8.92(s,1H),8.21(s,1H),7.96(s,1H),7.40(s,1H),3.53-3.43(m,2H),3.32-3.22(m,2H),3.05-2.94(m,1H),2.87(寬單峰，2H),2.74(s,3H),2.46-2.33(m,1H),2.08-1.89(m,1H),0.79(d,J=5.5Hz,4H)
實例789
N-(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌-1-基)乙醯胺
標題化合物係使用製備中間物11之方法及與用於製備實例1類似之方法，自哌-1-基胺基甲酸第三丁酯製備。
HPLC Rt,0.88min。
MS(ESI)m/z 491(M+1)
實例790
(4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌-1-基)胺基甲酸甲酯
標題化合物係使用與用於製備實例1類似之方法製備。
HPLC Rt,0.95min。
MS(ESI)m/z 507(M+1)。
實例791
2-((4-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三 -2-基)胺基)苯基)哌-1-基)胺基)乙醯胺
標題化合物係使用與用於製備實例52類似之方法製備。
HPLC Rt,0.69min。
MS(ESI)m/z 507(M+1)。
實例792
2-((2-氯-5-氰基-3-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用製備中間物11之方法及與用於製備實例1類似之方法，自2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯製備。
HPLC Rt,0.8min。
MS(ESI)m/z 475(M+1)
實例793
2-((3-(2-乙醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例480類似之方法，自實例792製備。
HPLC Rt,0.96min。
MS(ESI)m/z 517(M+1)
實例794
(R)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(2-羥基丙醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例793類似之方法製備。
HPLC Rt,0.96min。
MS(ESI)m/z 547(M+1)
實例795
(S)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(2-羥基丙醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例794類似之方法製備。
HPLC Rt,0.94min。
MS(ESI)m/z 547(M+1)
實例796
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(3-氟-2-羥基丙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例52類似之方法，自實例792製備。
HPLC Rt,0.85min。
MS(ESI)m/z 551(M+1)
實例797
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(2-羥基丙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例52類似之方法製備。
HPLC Rt,0.76min。
LC/MS：m/z 533(M+1)
實例798
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例1類似之方法製備。
HPLC Rt,0.75min。
MS(ESI)m/z 489(M+1)
實例799
2-(7-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-N-甲基乙醯胺
標題化合物係使用與用於製備實例52類似之方法製備。
HPLC Rt,0.74min。
MS(ESI)m/z 546(M+1)
實例800
2-(7-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙醯胺
標題化合物係使用與用於製備實例52類似之方法製備。
HPLC Rt,0.72min。
MS(ESI)m/z 532(M+1)
實例801
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-乙基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例52類似之方法製備。
HPLC Rt,0.76min。
MS(ESI)m/z 503(M+1)
實例802
(+/-)-2-(7-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙醯胺
標題化合物係使用與用於製備實例52類似之方法製備。
HPLC Rt,0.73min。
MS(ESI)m/z 546(M+1)
實例803
2-(7-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-甲基丙醯胺
標題化合物係使用與用於製備實例52類似之方法製備。
HPLC Rt,0.74min。
LC/MS：m/z 560(M+1)
實例804
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-(2-側氧基-2-(哌-1-基)乙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例52類似之方法製備。
HPLC Rt,0.69min。
LC/MS：m/z 601(M+1)
實例805
2-((2-氯-5-氰基-3-(2-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例52類似之方法製備。
HPLC Rt,0.74min。
MS(ESI)m/z 582(M+1)
實例806
2-((3-(7-乙醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用製備中間物11之方法及與用於製備實例52類似之方法，自2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯製備。
HPLC Rt,0.91min。
MS(ESI)m/z 517(M+1)
實例807
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-(7-(3-氟-2-羥基丙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
標題化合物係使用與用於製備實例52類似之方法製備。
HPLC Rt,0.75min。
MS(ESI)m/z 551(M+1)
實例808
2-胺基-5-胍基戊酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯三鹽酸鹽
(808A)：在氮氣下，向(實例328)((3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(50mg，0.098mmol)、BOC-ARG(BOC)2-OH(96mg，0.202mmol)、DMAP(2.391mg，0.020mmol)及DCC(60.6mg，0.294mmol)中之溶液中溶解於DCM(5mL)中。反應混合物在室溫下攪拌12小時；LCMS顯示完成轉化。移除溶劑且該物質用丙酮稀釋並過濾(移除1,3-二環己基脲)。
移除溶劑且該物質用DCM稀釋且施加至矽膠管柱上，用10-80%丙酮-己烷溶離，得到5-((Z)-2,3-雙(第三丁氧基羰基)胍基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)戊酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯(94mg)。
MS(ESI)：m/z 967(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.23-9.17(m,1H),9.13-8.98(m,2H),8.90-8.83(m,1H),8.25-8.16(m,1H),8.03-7.97(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.28-7.16(m,2H),4.88-4.76(m,1H),3.99-3.91 (m,1H),3.82-3.73(m,2H),3.59-3.51(m,3H),3.49-3.42(m,2H),3.42-3.36(m,1H),3.29-3.22(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.78-2.68(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.66-1.52(m,4H),1.46(s,9H),1.39(s,18H),1.21-1.15(m,3H)
實例808：在20mL微波燒瓶中，向5-((Z)-2,3-雙(第三丁氧基羰基)胍基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)戊酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯(93mg，0.096mmol)添加乙腈(3mL)及14當量HCl(40μl，1.316mmol)。封蓋燒瓶且在70℃下攪拌反應2小時(除精胺酸外之胺基酸在室溫下執行)。LCMS顯示反應完成且混合物在室溫下攪拌隔夜，沈澱出呈白色固體狀之2-胺基-5-胍基戊酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯三鹽酸鹽(31mg)。
MS(ESI)：m/z 667(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.28-9.18(m,1H),8.94-8.82(m,1H)，8.57-8.40(m,3H),8.22(s,1H),8.07-7.97(m,1H),7.74-7.62(m,1H),7.40-7.29(m,2H),5.00-4.84(m,1H),4.09-3.98(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.62-3.54(m3H),3.53-3.43(m,3H),3.19-3.06(m,2H),2.96-2.78(m,2H),2.07-1.96(m,1H),1.88-1.71(m,3H),1.70-1.58(m,1H),1.57-1.45(m,1H),1.26-1.12(m,3H)
以下所列化合物係藉由與實例808所用類似之合成程序製備。
HPLC條件；b=HPLC條件
* PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm，3μm，0-100%含有0.1% TFA之甲醇水溶液，梯度(分鐘)，梯度時間=4min，流速=.8ml/min，在254nm下監測
b PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm，3μm，0-100%含有0.1% TFA之乙腈水溶液，梯度(分鐘)，梯度時間=4min，流速=.8ml/min，在220nm下監測
實例822
2-((S)-2,6-二胺基己醯胺基)-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯二鹽酸鹽
(822A)：2-胺基-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯二鹽酸鹽係藉由用於實例821A之合成程序製備。
MS(ESI)：m/z 610(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.27-9.15(m,1H),8.89(s,1H),8.50-8.35(m,3H),8.21(s,1H),8.06-7.95(m,1H),7.42-7.28(m,2H),5.06-4.88(m,1H),3.93-3.84(m,2H),3.56(s,4H),3.50-3.41(m,2H),3.30-3.19(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.23-2.12(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.83-1.69(m,1H),1.25-1.13(m,3H),1.03-0.86(m,6H)
實例822：在N2氛圍下，向(S)-2,6-雙((第三丁氧基羰基)胺基)己酸(30mg，0.087mmol)於無水DCM(1mL)中之冰冷的溶液中添加TBTU(27.5mg，0.086mmol)及TEA(0.030mL，0.214mmol)。反應混合物在相同溫度下攪拌0.5小時且添加2-胺基-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(36.5mg，0.053mmol)。在室溫下攪拌反應1小時；LCMS顯示完全轉化。反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，且經Na2SO4乾燥。移除溶劑且反應混合物溶解於DCM中且在矽膠管柱上純化：用10-80%丙酮-己烷溶離，得到2-((S)-2,6-雙((第三丁氧基羰基)胺基)己醯胺基)-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯。
向此中間物中添加乙腈(2mL)及HCl(0.013mL，0.428mmol)(8eq)；在室溫下攪拌反應隔夜(精胺酸在70℃下攪拌2小時)以沈澱出呈白色固體狀之2-((S)-2,6-二胺基己醯胺基)-3-甲基丁酸(S)-(3R,4R)-1- (2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)-4-((甲氧基羰基)胺基)哌啶-3-基酯二鹽酸鹽(15mg)。
MS(ESI)：m/z 738(M+1)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.48(d,J=1.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.29-7.15(m,1H),5.03-4.94(m,1H),4.46-4.32(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.84-3.75(m,1H),3.68(d,J=7.1Hz,5H),3.64-3.55(m,1H),3.10-3.01(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.16-2.10(m,1H),2.04-1.85(m,3H),1.85-1.75(m,2H),1.68-1.55(m,2H),1.36(s,3H),1.32(s,4H),1.03(s,6H)
以下所列化合物係藉由與實例822所用類似之合成程序製備。
*=HPLC條件
* PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm，3μm，0-100%甲醇含有0.1% TFA之甲醇水溶液，梯度(分鐘)，梯度時間=4min，流速=.8ml/min，在254nm下監測
以下所列化合物係藉由與實例394所用類似之合成程序製備。
*=HPLC條件
* Waters BEH C18，2.0×50mm,1.7μm粒子；移動相A：5：95 乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：40℃；梯度：在0%B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100%B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：在220nm下UV。
實例831
3-(4-(3-氰基-5-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
該化合物係藉由用於實例396之合成程序製備。
MS(ESI)：m/z 582(M+1)
1H NMR(500MHz，丙酮)δ 8.31-8.25(m,1H),8.15-8.08(m,1H),8.02(s,1H),7.84-7.79(m,1H),7.74-7.68(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.36-7.27(m,1H),4.61-4.48(m,1H),4.11-3.99(m,2H), 3.91-3.82(m,2H),3.82-3.74(m,2H),3.32-3.22(m,1H),3.15-3.07(m,2H),2.23(s,4H),2.13-2.11(m,1H),1.56(s,10H),1.46(s,3H)
實例832
2-((1-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3-氰基-1H-吲哚-5-基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
該化合物係藉由實例394所用之脫保護基程序製備。
MS(ESI)：m/z 482(M+1)
以下所列化合物係藉由與實例394所用類似之合成程序製備。
*=HPLC條件
Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：40℃；梯度：在0%B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100%B下保持0.5分鐘；流速：1mL/min；偵測：在220nm下UV。
實例835
2-((3-氰基-1-(1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
該化合物係藉由實例374所用之脫保護基程序製備。
MS(ESI)：m/z 538(M+1)
實例836
3-(4-(3-氰基-5-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯
該化合物係藉由實例372所用之脫保護基程序製備。
MS(ESI)：m/z 540(M+1)
實例837
2-((1-(1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3-氰基-1H-吲哚-5-基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
該化合物係藉由實例319所用之脫保護基程序製備。
MS(ESI)：m/z 524(M+1)
實例838
(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-2-側氧基六氫噁唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈
(838A)：(+/-)-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯係根據實例1G之程序，以(+/-)-((3R,4R)-1-(3-胺基-2-氯-5-氰基苯基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯及中間物10為起始 物質製備。
(838B)：在5℃下，向溶於乙腈(19mL)中之(+/-)-((3R,4R)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(600mg，0.762mmol)中添加HF(1mL)；使反應物升溫至25℃，攪拌4小時。LCMS確定形成所需物質且移除溶劑。粗物質用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌4次。溶劑經Na2SO4乾燥且移除溶劑，得到(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(470mg)。
MS(ESI)：m/z 573(M+1)
(838C)：將(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(390mg，0.681mmol)與苯甲醚(0.372mL，3.40mmol)及DCE(3mL)混合。添加TFA(1.049mL，13.61mmol)且混合物在25℃下攪拌1小時。混合物在高真空下濃縮至乾。
添加30ml 2N NH3/MeOH且攪拌30分鐘。藉由過濾來收集白色沈澱且用20ml冷MeOH、乙醚洗滌並在空氣抽吸下乾燥2小時，得到外消旋-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(193mg)。
MS(ESI)：m/z 453(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.98-8.64(m,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J=1.9Hz,1H),7.31(d,J=1.9Hz,1H),5.16-4.88(m,1H),3.57-3.40(m,2H),3.29-3.14(m,3H),2.83-2.68(m,1H),2.48-2.39(m,2H),2.15-2.01(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.50-1.38(m,1H),1.20(s,3H)
(838D)：將(+/-)-2-((3-((3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-基)-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(80mg，0.177mmol)溶解於MeOH(1.0mL)及DMF(1.0mL)中且添加原甲酸三甲酯(1.464mL，13.25mmol)、AcOH(0.040mL，0.707mmol)及氧雜環丁烷-3-酮(0.113mL，1.766mmol)。在室溫下攪拌反應2小時，接著添加NaCNBH3(111mg，1.766mmol)且在25℃下攪拌反應隔夜。
反應混合物用EtOAc稀釋；用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。該物質在矽膠上純化(5% MeOH-DCM)，得到呈白色固體狀之838D，即外消旋-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(90mg)。
MS(ESI)：m/z 509(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.29-9.11(m,1H),8.94-8.72(m,1H),8.20(s,1H),8.05-7.87(m,1H),7.39-7.22(m,1H),5.08-4.91(m,1H),4.73-4.54(m,2H),4.42-4.24(m,2H),4.14-3.95(m,1H),3.52-3.42(m,2H),3.42-3.35(m,2H),3.26-3.14(m,1H),2.78-2.62(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.35-2.22(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.47-1.30(m,1H),1.19(s,3H)
實例838：向溶於DMF(5mL)中之(+/-)-2-((2-氯-5-氰基-3-((3R,4R)-3-羥基-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(90mg，0.177mmol)添加1,1'-羰基二咪唑(200mg，1.233mmol)且在25℃下攪拌反應16小時。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘30-70% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶 離份且經由離心蒸發來乾燥，得到外消旋-2-((2-氯-5-氰基-3-((3aR,7aR)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-2-側氧基六氫噁唑并[5,4-c]吡啶-5(2H)-基)苯基)胺基)-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(48.8mg)。
MS(ESI)：m/z 535(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39-9.11(m,1H),9.03-8.81(m,1H),8.20(s,1H),8.00(d,J=1.7Hz,1H),7.49(d,J=1.7Hz,1H),4.82(s,3H),4.76-4.66(m,2H),4.19-4.06(m,1H),3.74-3.60(m,2H),3.47(s,3H),3.20-3.16(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.07-1.93(m,1H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)
以下所列化合物係藉由與實例838所用類似之合成程序製備。
(1)該化合物係藉由與實例838所用類似之合成程序，使用對掌性中間物(375B)製備。HPLC條件；b,c=對掌性SFC
a Waters BEH C18，2.0×50mm，1.7μm粒子；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；溫度：40℃；梯度：在0%B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100%B下保持0.5分鐘；流速：0.5mL/min；偵測：在220nm下UV。
Chiralpak IB製備型管柱，30×250mm，5μm；移動相：於CO2中之90% MeOH(0.1% DEA)，100巴；溫度：35℃；流速：40.0mL/min，持續22分鐘。在254nm下監測UV，注射：0.75ml於1：1：1 DMSO：MeOH：CHCl3中之約5mg/mL溶液(約44mg，藉由疊層式來純化)
c Chiralpak IB製備型管柱，30×250mm，5μm；移動相：於CO2中之90% EtOH(0.1% DEA)，100巴；溫度：35℃；流速：40.0mL/min.，持續22分鐘。在254nm下UV監測
注射：0.45ml於1：1 MeOH：DMSO中之約5mg/mL溶液(約29mg，藉由疊層式注射來純化)
實例846
(3R,4R)-4-((2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)胺基)-3-羥基哌啶-1-甲酸甲酯
(846A)：在0℃(冰浴)下，將(3R,4R)-4-((E)-(4-甲氧基苯亞甲基) 胺基)哌啶-3-醇(400mg，1.707mmol)及DIPEA(0.447mL，2.56mmol)於MeOH(50mL)中之溶液用氯碳酸甲酯(1mL，12.94mmol)處理。攪拌反應12小時，接著濃縮混合物。粗物質用MeOH稀釋且施加至SCX管柱(Phenomenex,Strata XC)上。管柱用2N氨之甲醇溶液溶離且移除溶劑，得到(3R,4R)-3-羥基-4-((E)-(4-甲氧基苯亞甲基)胺基)哌啶-1-甲酸甲酯(499mg)。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 8.33(s,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),4.26(br,1H),4.13(br.d.,J=13Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(s,3H),3.63-3.57(m,1H),3.18(q,J=8Hz,1H),2.93(br,1H),2.77(br,1H),1.83-1.77(m,1H),1.37-1.32(m,1H)。
(846B)：向(3R,4R)-3-羥基-4-((E)-(4-甲氧基苯亞甲基)胺基)哌啶-1-甲酸甲酯(499mg，1.707mmol)於MeOH(17ml)中之溶液中添加水(1ml，55.5mmol)及TFA(2ml，26.0mmol)。在50℃下攪拌反應隔夜。反應混合物施加至SCX管柱(Phenomenex,Strata XC)上且用2N氨之甲醇溶液溶離。移除溶劑，得到(3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-甲酸甲酯(290mg)。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 4.21(br,1H),4.11(br.d.,J=12.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.30-3.24(m,1H),2.87(br,1H),2.81-2.75(m,1H),2.64(br,1H),1.97-1.90(m,1H),1.46-1.36(m,1H)。
(846C)：在一個乾燥的微波小瓶中，將3,5-二溴-4-氯苯甲腈(160mg，0.542mmol)、(3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-甲酸甲酯(88mg，0.505mmol)、Pd2(dba)3(69.4mg，0.076mmol)、BINAP(47.2mg，0.076mmol)及Cs2CO3(494mg，1.516mmol)之混合物用氮氣清洗。添加甲苯(3.7mL)且密封小瓶並在105℃下加熱4小時。使反應物在EtOAc與水之間分配。有機相用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。移除溶 劑，隨後進行矽膠層析，用含有20%至50% EtOAc之己烷溶離，得到(3R,4R)-4-((3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-3-羥基哌啶-1-甲酸甲酯(20mg)。
MS(ESI)：m/z 386/388/390([M-H
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 7.28(d,J=1.5Hz,1H),7.25(d,J=1.5Hz,1H),4.22(br,1H),4.08(br.d.,J=11.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.59-3.53(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.03(br,1H),2.84(br,1H),2.08-2.02(m,1H),1.56-1.47(m,1H)。
實例846：在烘箱乾燥的10ml微波燒瓶中裝載入2-胺基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-甲腈(16mg，0.049mmol)、(3R,4R)-4-((3-溴-2-氯-5-氰基苯基)胺基)-3-羥基哌啶-1-甲酸甲酯(19mg，0.049mmol)、Pd(OAc)2(3mg，0.013mmol)、XANTPHOS(8mg，0.014mmol)及Cs2CO3(50mg，0.153mmol)。抽空燒瓶且回填氮氣4次。添加1,4-二噁烷(.5mL)且再次抽空燒瓶且回填氮氣4次，接著在攪拌下加熱至70℃，保持2小時。Lcms顯示反應完成；所有起始物質均消耗。反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。移除溶劑，得到(3R,4R)-4-((2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)胺基)-3-羥基哌啶-1-甲酸甲酯(30.9mg)。該物質以原樣使用。
MS(ESI)：m/z 631.25(M+1)
向(3R,4R)-4-((2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)胺基)-3-羥基哌啶-1-甲酸甲酯(30.9mg，0.049mmol)中添加DCE(3mL)、苯甲醚(5.35μl，0.049mmol)及TFA(.5mL，6.49mmol)；在40℃下攪拌反應2小時且移除溶劑。粗物質在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱： XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；梯度：經20分鐘10-60% B，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到(3R,4R)-4-((2-氯-5-氰基-3-((7-氰基-4-(乙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)胺基)苯基)胺基)-3-羥基哌啶-1-甲酸甲酯(5.1mg)。
MS(ESI)：m/z 511.2(M+1)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.24-9.03(m,1H),8.57(s,1H),8.17(s,1H),7.55(s,1H),7.06(s,1H),5.53-5.39(m,1H),5.32-5.18(m,1H),4.11-3.95(m,1H),3.95-3.78(m,1H),3.60(s,5H),3.07-2.85(m,1H),2.83-2.60(m,1H),1.98-1.83(m,1H),1.51-1.34(m,1H),1.19(t,.J=7.2Hz,3H)

Claims (15)

  1. 一種根據式(I)之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN及C1-6烷基；R2係選自由經1-5個R6取代之芳基及經1-5個R6取代之雜芳基組成之群；R3係選自由氫及經1-5個Re取代之C1-6烷基組成之群；視情況R2及R3連同其所連接之氮原子一起形成經1-5個R6取代之雜環；R4係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rd、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R5係選自由H及經1-5個Re取代之C1-6烷基組成之群；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN、-(CRgRg)rNR7R7、NO2、-ORb、-C(=O)NR7R7、- C(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-NRaC(=O)(CRgRg)rNRaRa、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-4烯基、經1-5個R8取代之-(CRgRg)rC3-6碳環基及經1-5個R8取代之-(CRgRg)r雜環基；或兩個相鄰的R6基團與其所連接之環原子連在一起形成稠合雜環基或碳環基，各自經1-5個R8取代；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個R8取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個R8取代之雜環；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、=O、-(CRgRg)rORb、-(CRgRg)rS(O)pRc、-(CRgRg)rC(=O)(CRgRg)rRd、-(CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rC(=O)NRaRa、-(CRgRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CRgRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CRgRg)rNRaC(=O)ORb、-(CRgRg)rOC(=O)(CRgRg)rRd、-(CRgRg)rOC(=O)(CRgRg)rC(=O)ORd、-(CRgRg)rOC(=O)(CRgRg)rC(=O)NRaRa、-(CRgRg)rOC(=O)(CRgRg)rNRaC(=O)Rb、-(CRgRg)rOC(=O)(CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)NRaRa、-(CRgRg)rC(=O)(CH2)rORb、-(CRgRg)rC(=O)(CRgRg)rOC(=O)Rb、-(CRgRg)rs(O)2NRaRa、-(CRgRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CRgRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、-(CRgRg)rNRaC(=O)O(CRgRg)rO(CRgRg)rO(CRgRg)rO(CRgRg)rO(CRgRg)rO(CRgRg)rOC1-4烷基、經1-5個Re取代之-(CRgRg)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CRgRg)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代 之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、OH、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、N3、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、=O、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rO(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2Rf、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf、-(CH2)rNHC(=O)Rf、-(CH2)rNHC(=NH)NRfRf、-(CH2)rC(=O)(CH2)rRf及-(CH2)rC(=O)ORf；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-5烷基、C1-5烷基(視情況經F、Cl、OH、NH2取代)、視情況經NH2取代之C3-6環烷基、-(CH2)rS(O)pC1-4烷 基、-NHC(=O)C1-4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基、-(CH2)r苯基、視情況經烷基及CN取代之-(CH2)r雜環基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；Rg在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、OH及C1-5烷基；p在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2、3、4及5。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(II)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2係選自由經1-4個R6取代之芳基及經1-4個R6取代之雜芳基組成之群，其中該雜芳基包含碳原子及1-4個選自由N、NR6a、O及S(O)p組成之群之雜原子；R4係選自由以下組成之群：H、經1-4個Re取代之C1-4烷基、經1-4個Re取代之C3-6環烷基、經1-4個Re取代之芳基及經1-4個Re取代之雜環基；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CRgRg)rNR7R7、-C(=O)NR7R7、-NRaC(=O)ORb、-C(=O)Rb、經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個R8取代之-(CRgRg)rC3-6碳環基及經1-3個R8取代之-(CRgRg)r雜環 基；R6a係選自由以下組成之群：H、經1-3個Re取代之C1-4烷基及經1-5個R8取代之-(CRgRg)r雜環基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個R8取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環包含碳原子及1-4個選自由N、NR8a、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-5個R8取代；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNRaC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、-(CHRg)rNRaC(=O)O(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rOC1-4烷基、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；及R8a係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、- (CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CRgRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNRaC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)tNRa(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2係選自由以下組成之群：經1-4個R6取代之4至7員單環或8至12員雙環芳基，及4至7員單環或7至12員雙環雜芳基，該雜芳基包含碳原子及1-4個選自由N、NR6a組成之群之雜原子且經1-4個R6取代；R4係選自由以下組成之群：經1-3個Re取代之C1-4烷基、C3-6環烷基、經1-3個Re取代之苯基及5至6員雜芳基，該雜芳基包含碳原子及1-4個選自由N、NH、NC1-4烷基、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-3個Re取代；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN、-ORb、-(CRgRg)rNR7R7、-C(=O)NR7R7、-NHC(=O)ORb、經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個R8取代之C3-6環烷基及經1-3個R8取代之-(CRgRg)r-5至6員雜環基；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個R8取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形 成雜環，該雜環包含碳原子及1-4個選自由N、NR8a、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-4個R8取代；及R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRgRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNRaC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；及R8a係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNHC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)ORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基 及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2係選自由以下組成之群： R6a係選自由以下組成之群：H、經1-3個Re取代之C1-4烷基及經1-4個Re取代之雜環基；R6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN、NR7R7、-C(=O)NR7R7、-NHC(=O)ORb、經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個R8取代之C3-6環烷基及經1-3個R8取代之5至6員雜環基；及Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、N3、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、=O、CO2H、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rO(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2Rf、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf、-(CH2)rNHC(=O)Rf、-(CH2)rNHC(=NH)NRfRf、-(CH2)rC(=O)(CH2)rRf及-(CH2)rC(=O)ORf。
  5. 如請求項4之化合物，其具有式(UIa)或(IV)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q係選自由CR6及N組成之群；R4係選自由以下組成之群：經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之C3-6環烷基及5至6員雜芳基，該雜芳基包含碳原子及1-4個選自由N、NH、NC1-4烷基、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-3個Re取代；R6a係選自由以下組成之群：H及視情況經OH取代之C1-4烷基，及經1-3個R8取代之5至6員雜環基；R6係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、CN及經1-2個Re取代之C1-4烷基；及R8係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基。
  6. 如請求項2之化合物，其具有式(Vb)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自由以下組成之群：經1-3個Re取代之C1-4烷基、經1-3個Re取代之C3-6環烷基、經1-3個Re取代之芳基及經1-3個Re取代之雜環基；R6b在每次出現時係選自由以下組成之群：H、F、經1-2個Re取代之C1-4烷基、-ORb、-(CRgRg)rNR7R7、-C(O)NR7R7、-C(=O)Rb-NRaC(=O)(CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rC3-6環烷基及經1-3個R8取代之-(CRgRg)r雜環基；R6c係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br及-ORb； R6d係選自由以下組成之群：CN、-NHC(=O)O(C1-4烷基)、OCHF2及CHF2；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個R8取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個R8取代之-(CH2)r-雜環基；或R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環包含碳原子及1-4個選自由N、NR8a、O及S(O)p組成之群之雜原子且經1-4個R8取代；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNRaC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；R8a係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNHC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、- (CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)ORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、OH、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、N3、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、=O、-OPO3H、- OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rO(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2Rf、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf、-(CH2)rNHC(=O)Rf、-(CH2)rNHC(=NH)NRfRf、-(CH2)rC(=O)(CH2)rRf及-(CH2)rC(=O)ORf；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-5烷基、C1-5烷基(視情況經F、Cl、OH、NH2取代)、視情況經NH2取代之C3-6環烷基、-(CH2)rS(O)pC1-4烷基、-NHC(=O)C1-4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基、-(CH2)r苯基、視情況經烷基及CN取代之-(CH2)r雜環基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；Rg在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、OH及C1-5烷基；p在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2、3、4及5。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6b係選自、、及，其中-----為視情況存在之鍵；R8a係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、經 1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNHC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)ORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、=O、CO2H、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2-苯基、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf、-(CH2)rNHC(=O)Rf及-(CH2)rC(=O)ORf；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-5烷基、OH、OC1-5烷基、C3-6環烷基及苯基，經烷基及CN取代之雜環基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；及Rg在每次出現時獨立地選自由H及C1-5烷基組成之群。
  8. 如請求項6之化合物，其具有式(VIa)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自由以下組成之群：經1-3個Re取代之C1-4烷基、C3-6環烷基及經1-3個Re取代之雜環基；R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成4至7員單環或7至12員雙環雜環，該雜環含有碳原子及選自由NR8a、O及S(O)2組成之群之另外1至3個雜原子且經1-4個R8取代；R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNRaC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；R8a係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、經 1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNHC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)ORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、OH、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之C2-6烯基、經1-5個Re取代 之C2-6炔基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、N3、經1-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、=O、-OPO3H、-OSi(C1-4烷基)3、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rO(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rS(O)2C1-5烷基、-(CH2)rS(O)2Rf、-(CH2)rNHS(O)2C1-5烷基、-S(O)2NH2、SH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNHC(=O)ORf、-(CH2)rNHC(=O)Rf、-(CH2)rNHC(=NH)NRfRf、-(CH2)rC(=O)(CH2)rRf及-(CH2)rC(=O)ORf；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、-(CH2)rOH、-(CH2)rOC1-5烷基、C1-5烷基(視情況經F、Cl、OH、NH2取代)、視情況經NH2取代之C3-6環烷基、-(CH2)rS(O)pC1-4烷基、-NHC(=O)C1-4烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基、-(CH2)r苯基、視情況經烷基及CN取代之-(CH2)r雜環基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；Rg在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、OH及C1-5烷基；p在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2、3、4及5。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中NR7R7係選自由以下組成之群： R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、經1-4個Re取代之C1-4烷基、=O、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、- (CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNRaC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)(CH2)rORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；R8a係選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-4烷基、經1-5個Re取代之C2-4烯基、-(CHRg)rORb、-(CHRg)rS(O)pRc、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa(CRgRg)rC(=O)Rd、-(CHRg)rNHC(=O)ORb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rRd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rC(=O)ORd、-(CHRg)rOC(=O)(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaC(=O)Rb、-(CHRg)rOC(=O)(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRa(CHRg)rC(=O)NRaRa、-(CHRg)rC(=O)ORb、-(CHRg)rC(=O)(CHRg)rOC(=O)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、-OPO3H、經1-5個Re取代之-(CHRg)r-C3-6環烷基、經1-4個Re取代之-(CHRg)r-芳基及經1-4個Re取代之-(CHRg)r-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-6烷基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環選自由以下組成之群： Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Rf取代之C1-6烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、NH、NH(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)2及-NHC(=O)OC1-5烷基；m在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2及3；及r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1、2、3、4及5。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自由以下組成之群：C1-4烷基、C3-6環烷基及雜環基，各自經1-3個Re取代；R6c係選自由F及Cl組成之群；及R6d係選自由以下組成之群：CN、-NHC(=O)O(C1-4烷基)及CHF2；NR7R7係選自由以下組成之群： R8係選自由以下組成之群：F、經1-4個Re取代之C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)(CH2)rNH2、-NHC(=O)NRaRa及-NHS(O)2(C1-4烷基)；及 R8a係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基及經1-4個Re取代之5至6員雜環基。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基及環丙基；R6c為Cl；R6d係選自由以下組成之群：CN、OCHF2及CHF2；NR7R7係選自由以下組成之群： R8係選自由以下組成之群：F、經1-4個Re取代之C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NHC(=O)C1-4烷基、-NHC(=O)OC1-4烷基及-NHS(O)2(C1-4烷基)；及m在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2。
  12. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H；R2係選自由以下組成之群： R4係選自由以下組成之群：CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH2OCH3、、及；R6a係選自由以下組成之群：H及CH3、CH2CH3及CH2CHOHCH3；R6b係選自由以下組成之群：-NR7R7及 ---為視情況存在之鍵；R6d係選自由以下組成之群：CN、-NHC(=O)OCH3及CHF2；R7及R7連同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環選自由以下組成之群： R8係選自由以下組成之群：F、經1-4個Re取代之C1-4烷基、-OH、-O(C1-4烷基)、-NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)(CH2)rNH2、-NHC(=O)NRaRa及-NHS(O)2(C1-4烷基)；R8a係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基及經1-4個Re取代之5至6員雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連 同此二者連接之氮原子一起形成雜環，該雜環選自由以下組成之群： Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、NH2、NH(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)2、-NHC(=O)OC1-5烷基、-(CH2)r-雜環基及視情況經OH取代之C1-6烷基；及r在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：0、1及2；Ra在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、CN、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra連同此二者連接之氮原子一起形成經1-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：經1-5個Re取代之C1-6烷基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、OH、經1-5個Re取代之C1-6烷基、經1-5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經1-5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、經1-5個Rf取 代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH、-(CH2)rNRfRf及-(CH2)rNHC(=O)ORf；及Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-5烷基及苯基，或Rf及Rf連同此二者連接之氮原子一起形成雜環。
  13. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至12中任一項之化合物與醫藥學上可接受之載劑及一或多種其他抗癌劑或細胞毒性劑之組合。
  14. 一種如請求項1至12中任一項之一或多種化合物的用途，其係用於製造供治療癌症、牛皮癬及類風濕性關節炎用之藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中該癌症為前列腺癌、胰腺導管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌及甲狀腺癌、神經母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤及/或急性骨髓性白血病(AML)。
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WO (1) WO2014011974A1 (zh)
ZA (1) ZA201501009B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI776815B (zh) * 2016-06-24 2022-09-11 美商北極星藥品公司 Ｃｋ２抑制劑，其組成物及方法

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2134749B1 (en) 2007-03-22 2013-11-06 The Regents of the University of California Therapeutic monoclonal antibodies that neutralize botulinum neurotoxins
US9000131B2 (en) 2008-07-31 2015-04-07 The Regents Of The University Of California Antibodies that neutralize botulinum neurotoxins
US9243057B2 (en) 2010-08-31 2016-01-26 The Regents Of The University Of California Antibodies for botulinum neurotoxins
NZ631027A (en) 2012-04-26 2016-03-31 Bristol Myers Squibb Co Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
TW201414737A (zh) 2012-07-13 2014-04-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
CA2897200C (en) 2013-01-14 2021-07-06 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9200004B2 (en) 2013-01-15 2015-12-01 Incyte Holdings Corporation Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
SG11201601259YA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Incyte Corp Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
DE102014111834A1 (de) * 2014-08-19 2016-02-25 Illinois Tool Works Inc. Einfülleinrichtung für einen Betriebsstofftank
EA201792214A1 (ru) 2015-04-10 2018-01-31 Араксис Фарма Ллк Соединения замещенного хиназолина
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2017070137A1 (en) * 2015-10-20 2017-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Combination of ck2 inhibitors and immune checkpoint modulators for cancer treatment
WO2017070135A1 (en) * 2015-10-20 2017-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of 2-(4-(3-((4-amino-7-cyano-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)amino)phenyl)piperaz in-1-yl)propanamide derivatives as ck2 inhibitors for the treatment of cancer
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
WO2019051469A1 (en) * 2017-09-11 2019-03-14 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. SHP2 OCTAHYDROCYCLOPENTA [C] PYRROLE ALLOSTERIC INHIBITORS
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US20210380595A1 (en) * 2018-10-24 2021-12-09 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
AR119494A1 (es) * 2019-07-29 2021-12-22 Servier Lab DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-5H-PIRIDO[2,3-c]PIRIDAZIN-8-ILO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SUS USOS COMO AGENTES PROAPOPTÓTICOS
JP7395723B2 (ja) * 2019-10-02 2023-12-11 トルレモ・セラピューティクス・アクチェンゲゼルシャフト 複素環式誘導体、医薬組成物および癌の処置または寛解におけるそれらの使用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
WO2006065755A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2006065788A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US20070078136A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
CN101312977B (zh) * 2005-09-22 2012-06-13 布里斯托尔-迈尔斯.斯奎布公司 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物
WO2008057402A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Cytovia, Inc. N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
CN101730699A (zh) * 2007-03-21 2010-06-09 百时美施贵宝公司 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物
WO2010011837A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
TWI491610B (zh) * 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
WO2010068810A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
AU2010292116A1 (en) * 2009-09-11 2012-05-03 Cylene Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutically useful heterocycle-substituted lactams
RU2607453C2 (ru) * 2009-12-04 2017-01-10 Сенхва Байосайенсиз, Инк. Пиразолопиримидины и родственные гетероциклы как ск2 ингибиторы
ES2627703T3 (es) 2010-01-22 2017-07-31 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Inhibidores de PI3·quinasa
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
TW201414737A (zh) 2012-07-13 2014-04-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI776815B (zh) * 2016-06-24 2022-09-11 美商北極星藥品公司 Ｃｋ２抑制劑，其組成物及方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104470925A (zh) 2015-03-25
AR092349A1 (es) 2015-04-15
ZA201501009B (en) 2017-11-29
CN104470925B (zh) 2017-12-05
US8940736B2 (en) 2015-01-27
MX2015000310A (es) 2015-04-10
US20150210697A1 (en) 2015-07-30
JP6228199B2 (ja) 2017-11-08
JP2015524798A (ja) 2015-08-27
SG11201500158RA (en) 2015-02-27
CO7180199A2 (es) 2015-02-09
BR112015000704A2 (pt) 2017-06-27
IL236605A0 (en) 2015-02-26
EP2872514A1 (en) 2015-05-20
AU2013290054A1 (en) 2015-03-05
PH12015500064B1 (en) 2015-03-02
US20160108050A1 (en) 2016-04-21
HK1210775A1 (zh) 2016-05-06
CA2878852A1 (en) 2014-01-16
US20150065465A1 (en) 2015-03-05
US9556178B2 (en) 2017-01-31
PH12015500064A1 (en) 2015-03-02
PE20150332A1 (es) 2015-02-28
EP2872514B1 (en) 2017-08-30
KR20150059647A (ko) 2015-06-01
TN2015000002A1 (en) 2016-06-29
US9273057B2 (en) 2016-03-01
WO2014011974A1 (en) 2014-01-16
CL2015000094A1 (es) 2015-06-19
US20140018319A1 (en) 2014-01-16
EA201590224A1 (ru) 2015-09-30

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