TW201443023A - 作爲ｒｏｃｋ抑制劑之酞□酮及異喹啉酮 - Google Patents

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彼得Ｗ 克勞斯
鄒岩
彌米Ｌ 關
佛萊德米爾 雷德利雅塔
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Abstract

本發明提供式(I)化合物：□或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中所有變量係如本文中所定義。該等化合物係選擇性ROCK抑制劑。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物及使用其治療心血管、平滑肌、腫瘤、神經病理學、自體免疫、纖維變性及/或發炎性病症之方法。

Description

作為ROCK抑制劑之酞 酮及異喹啉酮
概言之，本發明係關於為Rho激酶抑制劑之新穎酞酮及異喹啉酮化合物及其類似物、含有其之組合物，及使用其用於(例如)治療或預防與異常Rho激酶活性相關之病症之方法。
Rho-激酶(ROCK)係絲胺酸-蘇胺酸蛋白質激酶家族之成員。ROCK以兩種同種型存在，即ROCK1及ROCK2(Ishizaki,T.等人，EMBO J.,15：1885-1893(1996))。ROCK已鑑別為RhoA之效應分子，一種在多個細胞信號傳導路徑中起關鍵作用之小GTP結合蛋白(G蛋白質)。ROCK及RhoA普遍表現於各種組織中。RhoA/ROCK信號傳導路徑參與多種細胞功能，例如ACTIN®組織、細胞黏著、細胞遷移及細胞質分裂(Riento,K.等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,4：446-456(2003))。其亦直接參與調控平滑肌收縮(Somlyo,A.P.,Nature,389：908-911(1997))。在激活其受體時，RhoA得到激活，且進而其激活ROCK。經激活ROCK使肌凝蛋白輕鏈磷酸酶之肌凝蛋白結合亞單位磷酸化，此抑制該磷酸酶之活性並導致收縮。脈管系統中之平滑肌之收縮增加血壓，從而導致高血壓。
文獻中有大量證據證明Rho A/ROCK信號傳導路徑在藉由若干如下血管活性因子起始之信號轉導中起重要作用：例如血管收縮素II (Yamakawa,T.等人，Hypertension,35：313-318(2000))、尾體素II(Sauzeau,V.等人，Circ.Res.,88：1102-1104(2001))、內皮素-1(Tangkijvanich,P.等人，Hepatology,33：74-80(2001))、血清素(Shimokawa,H.,Jpn.Circ.J.,64：1-12(2000))、去腎上腺素(Martinez,M.C.等人，Am.J.Physiol.,279：H1228-H1238(2000))及血小板源生長因子(PDGF)(Kishi,H.等人，J.Biochem.,128：719-722(2000))。許多該等因子參與心血管疾病之發病機制。
文獻中之其他研究(一些使用已知ROCK抑制劑法舒地爾(fasudil)(Asano,T.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,241：1033-1040(1987))或Y-27632(Uehata,M.等人，Nature,389：990-994(1997)))進一步闡釋ROCK與心血管疾病之間之聯繫。例如，已顯示ROCK表現及活性在自發性高血壓大鼠中升高，此表明與該等動物中之高血壓之發生之聯繫(Mukai,Y.等人，FASEB J.,15：1062-1064(2001))。顯示ROCK抑制劑Y-27632(Uehata,M.等人，Nature，出處同上)在高血壓之三種大鼠模型(包括自發性高血壓大鼠、腎性高血壓大鼠及乙酸去氧可體松鹽(deoxycortisone acetate salt)高血壓大鼠模型)中顯著降低血壓，而對對照大鼠中之血壓僅具有微小效應。此加強ROCK與高血壓之間之聯繫。
其他研究表明ROCK與動脈粥樣硬化之間之聯繫。例如，ROCK之顯性負性形式之基因轉殖阻抑在豬股動脈中之球囊損傷後之新內膜形成(Eto,Y.等人，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.,278：H1744-H1750(2000))。在類似模型中，ROCK抑制劑Y-27632亦抑制大鼠中之新內膜形成(Sawada,N.等人，Circulation,101：2030-2033(2000))。在IL-1 β誘導之冠狀動脈狹窄之豬模型中，顯示利用ROCK抑制劑法舒地爾之長期治療逐漸減少冠狀動脈狹窄，並促進冠狀動脈縮窄性重塑之消退(Shimokawa,H.等人，Cardiovascular Res.,51：169-177 (2001))。
其他調查表明ROCK抑制劑可用於治療其他心血管疾病。例如，在大鼠中風模型中，顯示法舒地爾減少梗塞大小及神經性缺損二者(Toshima,Y.,Stroke,31：2245-2250(2000))。顯示ROCK抑制劑Y-27632在Dahl鹽敏感大鼠中之鬱血性心臟衰竭模型中改良心室肥大、纖維變性及功能(Kobayashi,N.等人，Cardiovascular Res.,55：757-767(2002))。
其他動物或臨床研究已在包括以下之其他疾病中涉及ROCK：冠狀動脈痙攣(Shimokawa,H.等人，Cardiovasc.Res.,43：1029-1039(1999))、腦血管痙攣(Sato,M.等人，Circ.Res.,87：195-200(2000))、局部缺血/再灌注損傷(Yada,T.等人，J.Am.Coll.Cardiol.,45：599-607(2005))、肺高血壓(Fukumoto,Y.等人，Heart,91：391-392(2005))、心絞痛(Shimokawa,H.等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.,39：319-327(2002))、腎疾病(Satoh,S.等人，Eur.J.Pharmacol.,455：169-174(2002))及勃起功能障礙(Gonzalez-Cadavid,N.F.等人，Endocrine,23：167-176(2004))。
在另一研究中，已證明RhoA/ROCK信號傳導路徑之抑制允許形成多個破壞單核細胞之繁殖性遷移之競爭性板狀偽足(Worthylake,R.A.等人，J.Biol.Chem.,278：13578-13584(2003))。已報導Rho激酶之小分子抑制劑能夠活體外抑制MCP-1介導之趨化作用(Iijima,H.,Bioorg.Med.Chem.,15：1022-1033(2007))。由於免疫細胞遷移對RhoA/ROCK信號傳導路徑之依賴性，人們可預期Rho激酶之抑制亦應為諸如類風濕性關節炎、牛皮癬及發炎性腸疾病等疾病提供益處。
以上研究為ROCK與包括以下之心血管疾病之間之聯繫提供證據：高血壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、心臟衰竭、冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣、局部缺血/再灌注損傷、肺高血壓及心絞痛以及腎 疾病及勃起功能障礙。考慮到ROCK對平滑肌之已證明之效應，ROCK抑制劑亦可用於涉及平滑肌高反應性之其他疾病，包括氣喘及青光眼(Shimokawa,H.等人，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.,25：1767-1775(2005))。此外，已指明Rho-激酶為用於治療包括以下之各種其他疾病之藥物標靶：氣道發炎及高反應性(Henry,P.J.等人，Pulm.Pharmacol Ther.,18：67-74(2005))、癌症(Rattan,R.等人，J.Neurosci.Res.,83：243-255(2006)；Lepley,D.等人，Cancer Res.,65：3788-3795(2005))、纖維變性疾病(Jiang,C.等人，Int.J.Mol.Sci.,13：8293-8307(2012)；Zhou,L.等人，Am.J.Nephrol.,34：468-475(2011))以及諸如脊髓損傷、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、多發性硬化症、中風及神經病性病症疼痛等神經性病症(Mueller,B.K.等人，Nat.Rev.Drug Disc.,4：387-398(2005)；Sun,X.等人，J.Neuroimmunol.,180：126-134(2006))。
業內仍對治療心血管疾病之新藥物存在未滿足之醫學需求。在2012年更新之來自美國心臟協會(American Heart Association)之心臟病及中風統計數據(Circulation,125：e2-e220(2012))中，已報導心血管疾病佔美國(U.S.)所有死亡之32.8%，其中在美國冠狀動脈心臟病佔全部死亡之約1/6。對該等數字有貢獻的是，發現約33.5%之成年美國群體患有高血壓，且估計2010年約660萬個美國成人將患有心臟衰竭。因此，儘管許多藥品可用於治療心血管疾病(CVD)(包括利尿劑、β阻斷劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素阻斷劑及鈣通道阻斷劑)，但對於許多患者而言CVD仍控制不佳或對目前藥品具有抗性。
儘管有許多關於在調查中之ROCK抑制劑之報導(例如參見US 2012/0122842 A1、US 2010/0041645 A1、US 2008/0161297 A1及Hu,E.等人，Exp.Opin.Ther.Targets,9：715-736(2005))，但此時法舒地爾為唯一市售ROCK抑制劑。在日本(Japan)批准靜脈內調配物用於治 療腦血管痙攣。業內仍需要用於治療心血管疾病、癌症、神經性疾病、腎疾病、纖維變性疾病、枝氣管氣喘、勃起功能障礙及青光眼之新治療劑(包括ROCK抑制劑)。
本發明提供新穎酞酮及異喹啉酮化合物、其類似物(包括其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)，其用作Rho激酶之選擇性抑制劑。
本發明亦提供用於製備本發明化合物之製程及中間體。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
本發明化合物可用於治療及/或預防與異常ROCK活性相關之病狀。
本發明化合物可用於療法。
本發明化合物可用於製造用以治療及/或預防與異常ROCK活性相關之病狀之醫藥。
在另一態樣中，本發明係關於治療心血管或相關疾病之方法，該方法包含向需要該治療之患者投與上文所闡述之本發明化合物。可治療之該等疾病之實例包括(例如)高血壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、心臟衰竭、腎衰竭、冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣、局部缺血/再灌注損傷、肺高血壓、心絞痛、勃起功能障礙及腎疾病。
在另一態樣中，本發明係關於治療涉及平滑肌高反應性之疾病之方法，該等疾病包括氣喘、勃起功能障礙及青光眼，該方法包含向需要該治療之患者投與上文所闡述之本發明化合物。
在另一態樣中，本發明係關於治療至少部分地由Rho激酶介導之 疾病之方法，該等疾病包括纖維變性疾病、腫瘤、脊髓損傷、阿茲海默氏病、多發性硬化症、中風、神經病性病症疼痛、類風濕性關節炎、牛皮癬及發炎性腸疾病，該方法包含向需要該治療之患者投與上文所闡述之本發明化合物。
在再其他態樣中，本發明係關於包含上述化合物之醫藥組合物、製備上述化合物之製程及該等製程中所使用之中間體
本發明化合物可單獨使用、與本發明之其他化合物組合使用或與一或多種、較佳地一至兩種其他藥劑組合使用。
隨著本發明之繼續將以展開形式闡述本發明之該等及其他特徵。
I. 本發明化合物
在一態樣中，本發明尤其提供式(I)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：M係選自N及CR10；L係選自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-、-NR6C(O)-及-NR6-； R1係選自NR5R5、C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之4員至15員雜環；其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；R2在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵代烷基、-OH、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵代烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵代烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R4在每次出現時獨立地選自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4鹵代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳環及雜環，其中該烷基、烷氧基、鹵代烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n- 4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至15員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳環、-(CH2)n-C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-C(O)O-烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳環、-(CH2)n-C(O)O-雜環、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳環、-(CH2)n-SO2雜環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；另一選擇為，R8及R8連同其所附接之氮原子一起形成經0個至4個R9取代之4員至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、- (CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n碳環、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)nNRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；R10係選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；另一選擇為，Ra及Ra連同其所附接之氮原子一起形成4員至10員雜環，其中該烷基、伸烷基及雜環係經0個至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5員至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分係經0個至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；前提條件係 1)當L係NHC(O)時，R1不為及 ，其中X係N或經取代或未經取代碳原子； 2)當L係NR6時，R1係經1個至4個R7取代之雜環。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：M係CR10；L係選自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-及-NR6C(O)-；R1係選自NR5R5、C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之4員至15員雜環；其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基；R4係H；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至15員雜環；R7在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基；R10係選自H及C1-4烷基； n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2；其他變量係如上式(I)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：M係選自N及CR10；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至10員雜環；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、 -SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；R10係選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；另一選擇為，Ra及Ra連同其所附接之氮原子一起形成4員至10員雜環，其中該烷基、伸烷基及雜環係經0個至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc； Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5員至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分係經0個至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；其他變量係如上式(I)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R5係選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳環、-(CH2)n-芳基、選自以下之-(CH2)n-4員至10員雜環： 其中該烷基、環烷基、芳基係經1個至4個R7取代；且 其他變量係如上式(II)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成選自以下之雜環： R7在每次出現時獨立地選自H、=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代； 另一選擇為，R8及R8連同其所附接之氮原子一起形成經0個至4個R9取代之4員至10員雜環；且R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；另一選擇為，Ra及Ra連同其所附接之氮原子一起形成4員至10員雜環，其中該烷基、伸烷基及雜環係經0個至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5員至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分係經0個至2個Rd取代；且Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p； 其他變量係如上式(II)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：M係選自N及CR10；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至10員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、- O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2；其他變量係如上式(I)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：L係-NR6-；R1係經1個至4個R7取代之雜芳基；R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；其他變量係如上式(I)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： L係-NR6-； R1係選自 其他變量係如上式(I)中所定義。
在又一態樣中，本發明提供式(IV)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係選自NR5R5、C3-10碳環及5員至10員雜環，其中該碳環及雜環係經1個至4個R7取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至10員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4 烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；其他變量係如上式(I)中所定義。
在又一態樣中，本發明提供式(IV)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1係選自 R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、- (CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；另一選擇為，R8及R8連同其所附接之氮原子一起形成經0個至4個R9取代之4員至10員雜環；且R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；另一選擇為，Ra及Ra連同其所附接之氮原子一起形成4員至10員雜環，其中該烷基、伸烷基及雜環係經0個至4個Rb取代； Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5員至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分係經0個至2個Rd取代；且Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其他變量係如上式(IV)中所定義。
在又一態樣中，本發明提供式(IV)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係NR5R5；R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至10員雜環；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4 烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、-(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；且R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；且其他變量係如上式(IV)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：M係選自N及CR10；L係選自經1個至2個R4取代之C1-2伸烷基，其中一或兩個碳原子及其所附接之基團係經O、NR6及C(O)置換；R1係選自NR5R5、C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之4員至15員雜環；其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；R2在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵代烷基、-OH、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、- CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵代烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵代烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R4在每次出現時獨立地選自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4鹵代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳環及雜環，其中該烷基、烷氧基、鹵代烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至15員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、- (CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳環、-(CH2)n-C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-C(O)O-烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳環、-(CH2)n-C(O)O-雜環、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳環、-(CH2)n-SO2雜環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；另一選擇為，R8及R8連同其所附接之氮原子一起形成經0個至4個R9取代之4員至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n碳環、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)nNRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；R10係選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4 烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；另一選擇為，Ra及Ra連同其所附接之氮原子一起形成4員至10員雜環，其中該烷基、伸烷基及雜環係經0個至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5員至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分係經0個至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；前提條件係 (1)當L係NHC(O)時，R1不為，及 ，其中X係N或經取代或未經取代碳原子； (2)當L係NH時，R1不為或 (3)當L係O時，R1不為
在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：L係選自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-、-NR6C(O)-及-NR6-；R1係選自NR5R5、C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之4員至15員雜環；其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；R2在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵代烷基、-OH、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵代烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、- NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵代烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R4在每次出現時獨立地選自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4鹵代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳環及雜環，其中該烷基、烷氧基、鹵代烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至15員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、- (CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳環、-(CH2)n-C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-C(O)O-烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳環、-(CH2)n-C(O)O-雜環、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳環、-(CH2)n-SO2雜環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；另一選擇為，R8及R8連同其所附接之氮原子一起形成經0個至4個R9取代之4員至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n碳環、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)nNRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；另一選擇為，Ra及Ra連同其所附接之氮原子一起形成4員至10員雜環，其中該烷基、伸烷基及雜環係經0個至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、- NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5員至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分係經0個至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；前提條件係(1)當L係NHC(O)時，R1不為 ，其中X係N或經取代或未經取代 碳原子；(2)當L係NR6時，R1係經1個至4個R7取代之雜芳基。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物 或前藥，其中：R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至10員雜環；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0 個至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；另一選擇為，Ra及Ra連同其所附接之氮原子一起形成4員至10員雜環，其中該烷基、伸烷基及雜環係經0個至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5員至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分係經0個至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；其他變量係如上式(V)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R5係選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳環、-(CH2)n-芳基、選自 以下之-(CH2)n-4員至10員雜環： 其中該烷基、環烷基、芳基係經1個至4個R7取代；且其他變量係如上式(V)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成選自以下之雜環： R7在每次出現時獨立地選自H、=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷 基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；另一選擇為，R8及R8連同其所附接之氮原子一起形成經0個至4個R9取代之4員至10員雜環；且R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；另一選擇為，Ra及Ra連同其所附接之氮原子一起形成4員至10員雜環，其中該烷基、伸烷基及雜環係經0個至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、 -CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5員至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分係經0個至2個Rd取代；且Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其他變量係如上式(VI)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(VII)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至10員雜環； R6在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2；其他變量係如上式(V)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物或其立體異構體、互變 異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：L係-NR6-；R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；其他變量係如上式(V)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：L係-NR6-；且 R1係選自 其他變量係如上式(V)中所定義。
在又一態樣中，本發明提供式(VIII)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係選自NR5R5、C3-10碳環及5員至10員雜環，其中該碳環及雜 環係經1個至4個R7取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至10員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、- (CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；其他變量係如上式(V)中所定義。
在又一態樣中，本發明提供式(VIII)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1係選自 R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、 C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；另一選擇為，R8及R8連同其所附接之氮原子一起形成經0個至4個R9取代之4員至10員雜環；且R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；另一選擇為，Ra及Ra連同其所附接之氮原子一起形成4員至10員雜環，其中該烷基、伸烷基及雜環係經0個至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5員至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分係經0個至2個Rd取代；且Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)及含有碳 原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其他變量係如上式(VIII)中所定義。
在又一態樣中，本發明提供式(VIII)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係NR5R5；R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至10員雜環；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、-(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；且R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、- (CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；且其他變量係如上式(VIII)中所定義。
在一實施例中，本發明提供式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中M係N或CR10；L係選自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-及-NR6C(O)-；R1係選自NR5R5、C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之4員至12員雜環；其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代。
在一實施例中，本發明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中L係選自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-及-NR6C(O)-；R1係選自NR5R5、C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之4員至12員雜環；其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代。
在一實施例中，本發明提供式(I)、(IV)、(V)及(VIII)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中L係選自-NR6C(O)-及-NR6-；R1係包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子且經1個至4個R7取代之4員至12員雜環。
在一實施例中，本發明提供式(I)、(IV)、(V)及(VIII)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥， 其中L係選自-NR6C(O)-或NR6-；R1係選自
在一實施例中，本發明提供式(I)、(IV)、(V)及(VIII)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥， 其中L係-NR6C(O)-；R1係經1個至4個R7取代之C3-10碳環。
在一實施例中，本發明提供式(I)、(IV)、(V)及(VIII)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中L係選自-NR6C(O)-；R1係經1個至4個R7取代之C3-6環烷基或經1個至4個R7取代之芳基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、-(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代。
在一實施例中，本發明提供式(I)、(IV)、(V)及(VIII)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中L係選自-NR6C(O)-；R1係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基，各自經1個至4個R7取代；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、- SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、-(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代。
在一實施例中，本發明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中L係選自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-及-NR6C(O)-；R1係NR5R5；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4員至10員雜環，其中該碳環及雜環係經1個至4個R7取代。
在一實施例中，本發明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中L係選自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-及-NR6C(O)-；R1係NR5R5；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳環、-(CH2)n-芳基、選自以下之-(CH2)n-4員至10員雜環：
在一實施例中，本發明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中L係選自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-及-NR6C(O)-；R1係NR5R5；R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之4員至10員雜環，其中該雜環係經1個至4個R7取代。
在一實施例中，本發明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中L係選自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-及-NR6C(O)-；R1係NR5R5；R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成選自以下之雜環： R7在每次出現時獨立地選自H、=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、-(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環 及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代。
在一實施例中，本發明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中L係選自-CR4R4C(O)-、-OC(O)- 及-NR6C(O)-；R1係選自
在一實施例中，本發明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中L係選自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-及-NR6C(O)-；R1係選自NR5R5、C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之4員至12員雜環；其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至10員雜環。
在一實施例中，本發明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中L係選自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-及-NR6C(O)-；R1係選自C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、 NR8、O及S(O)p之雜原子之4員至12員雜環；其中該碳環及雜環係經1個至4個R7取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-經1個至4個R7取代之C3-10碳環及選自以下之-(CR6R6)n-4員至10員雜環： 另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成選自以下之雜環：
在另一態樣中，本發明提供選自本申請案中所例示化合物之任一亞群列表之化合物。
在另一實施例中，本發明化合物具有10μM之ROCK IC50值。
在另一實施例中，本發明化合物具有1μM之ROCK IC50值。
在另一實施例中，本發明化合物具有0.1μM之ROCK IC50值。
在另一實施例中，本發明化合物具有0.05μM之ROCK IC50值。
在另一實施例中，本發明化合物具有0.01μM之ROCK IC50值。
II. 本發明之其他實施例
在另一實施例中，本發明提供包含本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者之組合物。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含：醫藥上可接受之載劑及治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供製備本發明化合物之製程。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物之中間體。
在另一實施例中，本發明提供進一步包含其他治療劑之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防與異常ROCK活性相關之病狀之方法，其包含向需要該治療及/或預防之患者投與治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。本文所使用之術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
本文所使用之「治療(treating或treatment)」涵蓋治療哺乳動物(特定而言係人類)之疾病狀態，且包括：(a)抑制該疾病狀態，即， 阻止其發展；及/或(b)減輕該疾病狀態，即，使該疾病狀態消退。
本文所使用之「預防(prophylaxis或prevention)」涵蓋預防性治療哺乳動物(特定而言係人類)之亞臨床疾病狀態，其旨在減小發生臨床疾病狀態之概率。基於已知使與一般人群相比患有臨床疾病狀態之風險有所增加之因素來選擇用於預防性療法之患者。「預防」療法可分為(a)初級預防及(b)二級預防。將初級預防係定義為治療尚未呈現臨床疾病狀態之個體，而將二級預防係定義為預防相同或類似臨床疾病狀態之二次發生。在另一實施例中，本發明提供同時、單獨或依序用於療法中之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。
本發明可以其他具體形式體現，而並不背離其精神或基本特徵。本發明涵蓋本文所提及之本發明較佳態樣之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任一其他實施例或多個實施例來闡述其他實施例。亦應理解，實施例之每一個別要素係自身獨立之實施例。此外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合以闡述其他實施例。
II. 化學
在整個說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體及光學異構體及其存在該等異構體之外消旋物。除非另外指明，否則所有對掌性(鏡像異構體及非鏡像異構體)及外消旋形式均屬於本發明範圍內。該等化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及諸如此類之許多幾何異構體，且所有該等穩定異構體均涵蓋於本發明內。闡述本發明化合物之順式及反式(或E-及Z-)幾何異構體且可將其分離成異構體混合物或分開之異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備光學活性形式。用於製備本發明化合物及其中製得之中間體之所有製程均視為本發明之一部分。在製備鏡像異 構體或非鏡像異構體產物時，其可藉由習用方法(例如藉由層析或分段結晶)進行分離。視製程條件而定，以游離(中性)或鹽形式獲得本發明之最終產物。該等最終產物之游離形式及鹽均屬於本發明範圍內。若期望，則可將化合物之一種形式轉化成另一形式。可將游離鹼或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一鹽；可將本發明異構體化合物之混合物分離成個別異構體。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分上且由此分子原子之間之化學鍵發生重排。應理解，可存在之所有互變異構體形式均包括於本發明內。
術語「立體異構體」係指空間中之原子配置有所不同之具有相同成份之異構體。鏡像異構體及非鏡像異構體係立體異構體之實例。術語「鏡像異構體」係指彼此為鏡像且不可重疊之分子物質對中之一者。術語「非鏡像異構體」係指並非鏡像之立體異構體。術語「外消旋物」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量之兩種鏡像異構體物質構成之組合物，其中該組合物並無光學活性。
符號「R」及「S」代表對掌性碳原子周圍之取代基之組態。異構體描述語「R」及「S」如本文所闡述用於指示相對於核心分子之原子組態，且意欲如文獻中所定義來使用(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68,2193-2222(1996))。
術語「對掌性」係指分子之使得其不可能與其鏡像重疊之結構特性。術語「同對掌性」係指鏡像異構體純度之狀態。術語「光學活性」係指同對掌性分子或對掌性分子之非外消旋混合物在偏振光平面上旋轉之程度。
本文所使用之術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。例如，「C1至C10烷基」或「C1-10烷基」(或伸烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、 C8、C9及C10烷基。另外，例如，「C1至C6烷基」或「C1-6烷基」表示具有1個至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代(其中至少一個氫經另一化學基團置換)。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)。在使用「C0烷基」或「C0伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。
「烯基」或「伸烯基」意欲包括具有指定碳原子數及一或多個、較佳地一至兩個碳-碳雙鍵(其可存在於沿鏈之任一穩定點處)之直鏈或具支鏈組態之烴鏈。例如，「C2至C6烯基」或「C2-6烯基」(或伸烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有一或多個、較佳地一個至三個碳-碳三鍵(其可存在於沿鏈之任一穩定點處)之直鏈或具支鏈組態之烴鏈。例如，「C2至C6炔基」或「C2-6炔基」(或伸炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。例如，「C1至C6烷氧基」或「C1-6烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。實例性烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷基硫基」或「硫代烷基」代表指定數量之碳原子藉助硫橋進行附接之如上文所定義之烷基，例如甲基-S-及乙基-S-。
「鹵基」或「鹵素」包含氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。「鹵代烷基」意欲包括具有指定碳原子數且經1個或多個鹵素取代之具支鏈 及直鏈飽和脂肪族烴基團。鹵代烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵代烷基之實例亦包括意欲包括具有指定碳原子數且經1個或多個氟原子取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團之「氟烷基」。
「鹵代烷氧基」或「鹵代烷基氧基」代表指定數量之碳原子藉助氧橋進行附接之如上文所定義之鹵代烷基。例如，「C1至C6鹵代烷氧基」或「C1-6鹵代烷氧基」意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵代烷基硫基」或「硫代鹵代烷基」代表指定數量之碳原子藉助硫橋進行附接之如上文所定義之鹵代烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
術語「環烷基」係指環狀烷基，其包括單環、雙環或多環系統。「C3至C7環烷基」或「C3-7環烷基」意欲包括C3、C4、C5、C6及C7環烷基。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降莰烷基。具支鏈環烷基(例如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)包括於「環烷基」之定義中。
本文所使用之「碳環」或「碳環基團」意欲指任何穩定之3員、4員、5員、6員、7員或8員單環狀或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員雙環或三環烴環，其中之任一者可為飽和的、部分不飽和的、不飽和的或芳香族。該等碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所顯示，橋接環亦包括於碳環之定義內(例如， [2.2.2]雙環辛烷)。除非另外指定，否則較佳之碳環係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及二氫茚基。在使用術語「碳環」時，其意欲包括「芳基」。在一或多個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，產生橋接環。較佳之橋係一個或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在橋接環時，針對環所列舉之取代基亦可存於橋上。
本文所使用之術語「雙環碳環」或「雙環碳環基團」意欲指含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定9員或10員碳環系統。在兩個稠合環中，一個環係稠合至第二環之苯并環；且第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5員或6員碳環。雙環碳環基團可在任一碳原子處附接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雙環碳環基團可在任一碳上經取代。雙環碳環基團之實例係(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。
「芳基」係指單環或多環芳香族烴，其包括(例如)苯基、萘基及菲基。芳基部分已眾所周知且闡述於(例如)Lewis,R.J.編輯，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，第13版，J.Wiley & Sons公司，New York(1997)中。「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」係指苯基及萘基。除非另外指明，否則「芳基」、「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」或「芳香族基團」可未經取代或經1個至5個以下基團、較佳地1個至3個基團取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
本文所使用之術語「苄基」係指一個氫原子由苯基置換之甲基，其中該苯基可視情況經1個至5個以下基團、較佳地1個至3個基團取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
本文所使用之術語「雜環」或「雜環基團」意指穩定的3員、4員、5員、6員或7員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環雜環，其為飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的，且其含有碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；且包括任一上文所定義雜環稠合至苯環之任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況發生氧化(即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。雜環可在任何雜原子或碳原子處附接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雜環可在碳上或在氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。較佳地，若雜環基中之S及O原子總數超過1，則該等雜原子彼此不相鄰。較佳地，雜環中之S及O原子總數不大於1。在使用術語「雜環」時，其意欲包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁基、吖基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、哢啉基、基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、 啡啉基、啡基、啡噻基、啡噁噻基、啡噁基、呔基、六氫吡基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、4-六氫吡啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、嗒基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹噁啉基、啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及二苯并哌喃基。亦包括含有(例如)上述雜環之稠合環及螺環化合物。
5員至10員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡基、六氫吡基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二基、噻二唑基、噻唑基、三基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5員至6員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡基、六氫吡基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二基、噻二唑基、噻唑基、三基及三唑 基。亦包括含有(例如)上述雜環之稠合環及螺環化合物。
本文所使用之術語「雙環雜環」或「雙環雜環基團」意欲指穩定的9員或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子組成。在該兩個稠合環中，一個環係5員或6員單環芳香族環，其包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環且各自稠合至第二環。第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5員或6員單環，且包含5員雜環、6員雜環或碳環(前提條件係在第二環係碳環時第一環並非苯并環)。
雙環雜環基團可在任何雜原子或碳原子處附接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雙環雜環基團可在碳上或氮原子上經取代。較佳地，若雜環基中之S及O原子總數超過1，則該等雜原子彼此不相鄰。較佳地，雜環中之S及O原子總數不大於1。
雙環雜環基團之實例係(但不限於)喹啉基、異喹啉基、呔基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、基、1,2,3,4-四氫-喹噁啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。
本文所使用之術語「芳香族雜環基團」或「雜芳基」意欲指包括至少一個諸如硫、氧或氮等雜原子環成員之穩定單環及多環芳香族烴。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷。雜芳基係經取代或未經取代。氮原子係經取代或未經取代 (即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況發生氧化(即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。
橋接環亦包括於雜環之定義中。在一或多個原子(即，C、O、N或S)連接兩個非毗鄰碳或氮原子時，產生橋接環。橋接環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在橋接環時，針對環所列舉之取代基亦可存於橋上。
術語「抗衡離子」用於代表帶負電物質，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。
在環結構內使用虛環時，此指示該環結構可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。
如本文中所提及，術語「經取代」意指至少一個氫原子係經非氫基團置換，前提條件係維持正常化合價且該取代得到穩定化合物。當取代基係酮基(即=O)時，則原子上之2個氫可被置換。酮基取代基不存在於芳香族部分上。在提及環系統(例如，碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，羰基或雙鍵意欲係環之一部分(即，在環內)。本文所使用之環雙鍵係形成於兩個毗鄰環原子之間的雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如，胺)之情形下，可藉由使用氧化劑(例如，mCPBA及/或過氧化氫)進行處理來將該等氮原子轉化成N-氧化物，從而提供本發明之其他化合物。因此，所有所顯示及主張之氮原子均視為涵蓋所顯示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
當任何變量在化合物之任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時之定義均獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。因此，例如，若顯示基團經0個至3個R基團取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且在每次出現時R獨立地選自R之定義。而且，取代 基及/或變量之組合僅在該等組合得到穩定化合物時才容許存在。
當顯示鍵結至取代基之鍵與連接環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環之任一原子上。在列示取代基但未指明該取代基中鍵結至具有給定式之化合物的其餘部分上之原子時，則該取代基可經由該取代基中之任一原子來鍵結。取代基及/或變量之組合僅在該等組合可得到穩定化合物時才容許存在。
片語「醫藥上可接受」在本文中用於係指彼等如下化合物、材料、組合物及/或劑型：在合理醫學判斷之範圍內，其適用於接觸人類及動物之組織而無過高毒性、刺激性、過敏反應及/或其他問題或併發症並與合理益處/風險比率相稱。
本文所使用之「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性基團(例如胺)之無機或有機酸鹽；及酸性基團(例如羧酸)之鹼性或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包括自(例如)無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。例如，該等習用無毒鹽包括源自無機酸之彼等，該等無機酸係(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製得之鹽，該等有機酸係(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸(pamoic acid)、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，可藉由在水或有機溶劑、或二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適宜鹼或酸進行反應來製備該等鹽；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇 或乙腈等非水性介質較佳。適宜鹽之列表可參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing公司，Easton,PA(1990)，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。
另外，式I化合物可具有前藥形式。本發明之範圍及精神內之前藥係在活體內轉化以提供生物活性劑(即，式I化合物)之任一化合物。前藥之各種形式在本技術領域內已眾所周知。該等前藥衍生物之實例可參見：a)Bundgaard,H.編輯，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.等人編輯，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」，Krosgaard-Larsen,P.等人編輯，A Textbook of Drug Design and Development，第113頁至第191頁，Harwood Academic Publishers(1991)；c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77：285(1988)；及e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)。
含有羧基之化合物可形成生理學可水解酯，該等酯藉由在機體中自身水解從而得到式I化合物來用作前藥。較佳地經口投與該等前藥，此乃因在許多情形下主要在消化酶之影響下發生水解。非經腸投與可用於酯自身具有活性之情形或在血液中發生水解之彼等情形。式I化合物之生理學可水解酯之實例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如，乙醯氧基甲基、新戊醯基氧基甲基或丙醯基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、 (5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)之酯及用於(例如)青黴素及頭孢菌素技術中之其他熟知生理學可水解酯。可藉由本技術領域內已知之習用技術來製備該等酯。
前藥製備在本技術領域內已眾所周知，且闡述於(例如)King,F.D.編輯，Medicinal Chemistry：Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.編輯，The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San Diego,CA(1999)中。
本發明意欲包括在本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序數但具有不同質量數的原子。根據一般實例但不加以限制，氫之同位素包含氘及氚。氘在其核中具有一個質子和一個中子，且具有為普通氫之兩倍之質量。氘可由諸如「2H」或「D」等符號代表。在本文中本身或用於修飾化合物或基團之術語「氘化」係指用氘原子置換一或多個附接至碳之氫原子。碳之同位素包括13C及14C。
同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與本文中所述彼等方法類似之方法使用適當的同位素標記試劑代替原本採用之未經標記試劑來製備。該等化合物具有各種潛在用途，例如，用作測定潛在醫藥化合物結合至標靶蛋白或受體之能力之標準物及試劑，或用於使在活體內或活體外結合至生物受體之本發明化合物成像。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示健壯足以經受自反應混合物分離達有用純度並調配成有效治療劑之化合物。較佳地，本發明化合物不含N-鹵基、S(O)2H或S(O)H基團。
術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(有機或無機)之物理締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情形中，例如，在將一或多種溶劑分子納入結晶固體之晶格中時，溶劑合物能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以規則配置及/或無序配置存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物。實例性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法在本技術領域內已眾所周知。
本文所使用之縮寫係定義如下：「1×」係一次，「2×」係兩次，「3×」係三次，「℃」係攝氏度，「eq」係當量(equivalent或equivalents)，「g」係克(gram或grams)，「mg」係毫克(milligram或milligrams)，「L」係升(liter或liters)，「mL」係毫升(milliliter或milliliters)，「μL」係微升(microliter或microliters)，「N」係正常，「M」係莫耳，「mmol」係毫莫耳(millimole或millimoles)，「min」係分鐘(minute或minutes)，「h」係小時(hour或hours)，「rt」係室溫，「RT」係滯留時間，「atm」係大氣壓，「psi」係磅/立方英吋，「conc.」係濃縮物，「sat」或「saturated」係飽和，「MW」係分子量，「mp」係熔點，「ee」係鏡像異構體超越值，「MS」或「Mass Spec」係質譜，「ESI」係電噴射離子化質譜，「HR」係高解析度，「HRMS」係高解析度質譜，「LCMS」係液相層析質譜，「HPLC」係高壓液相層析，「RP HPLC」係逆相HPLC，「TLC」或「tlc」係薄層層析，「NMR」係核磁共振光譜，「nOe」係核奧佛豪瑟效應光譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，「1H」係質子，「δ」係德耳塔(delta)，「s」係單峰，「d」係雙重峰，「t」係三重峰，「q」係四重峰，「m」係多重峰，「br」係寬峰，「Hz」係赫茲(hertz)，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」係熟習 此項技術者所熟知之立體化學符號。
可以熟習有機合成技術者已知之諸多方式來製備本發明化合物。
IV. 生物學 活體外分析
可在30μL含有20mM HEPES(pH 7.5)、20mM MgCl2、0.015% Brij-35、4mM DTT、5μM ATP及1.5μM肽受質(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH)之試樣中測定本發明化合物作為ROCK抑制劑之有效性。將化合物溶解於DMSO中，以使得DMSO之最終濃度為<2%，且利用Rho激酶變體起始該反應。培育後，藉由添加EDTA及使用LABCHIP® 3000讀數器(Caliper Life Sciences)分離之經磷酸化及未經磷酸化之肽來終止該反應。對照係由不含化合物之試樣組成，且背景係由含有酶及受質但自反應開始時即含有EDTA來抑制激酶活性之試樣組成。以劑量-反應形式測試化合物，且計算在每一化合物濃度下之激酶活性之抑制。使用曲線-擬合程式擬合抑制數據來測定IC50；即，抑制50%之激酶活性所需要之化合物濃度。
在上文所闡述之ROCK分析中測試代表性實例，並發現具有ROCK抑制活性。觀測到50μM(50000nM)之ROCK抑制活性(IC50值)範圍。下表A列示針對以下實例所量測之ROCK IC50值。針對ROCK之IC50範圍係如下：+++=0.1nM至100nM；++=100nM至1000nM；+=1000nM至50000nM。
V. 醫藥組合物、調配物及組合
本發明化合物可以諸如錠劑、膠囊(每一者包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液等經口劑型投與。其亦可以靜脈內(濃注或輸注)、腹膜腔內、皮下或肌內形式投與，所有此等形式均使用熟習醫藥領域者所熟知之劑型。其可單獨投與，但通常使用基於所選投與途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥載劑投與。
術語「醫藥組合物」意指包含本發明化合物與至少一種其他醫藥上可接受之載劑之組合之組合物。「醫藥上可接受之載劑」係指本技術領域內通常接受用於將生物活性劑遞送至動物(特定而言係哺乳動物)之介質，包括(即)佐劑、賦形劑或媒劑，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑，此取決於投與模式及劑型之性質。根據熟習此項技術者範圍內之諸多因素來調配醫藥上可接受之載劑。該等因素包括(但不限於)：所調配活性劑之類型及性質；含欲投與有藥劑之組合物之個體；組合物之預期投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質以及各種固體及半固體劑型。該等載劑除活性劑外亦可包括諸多不同成份及添加劑，該等其他成份出於熟習此項技術者所熟知之各種原因(例如，穩定活性劑、黏合劑等)包括於調配物中。關於適宜醫藥上可接受之載劑及載劑選擇中所涉及之因素的描述可參見多個容易獲得之來源，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
當然，本發明化合物之劑量方案將視已知因素而有所變化，例如特定藥劑之藥效動力學特性及其投與模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病狀及重量；症狀之性質及程度；並行 治療之種類；治療頻率；投與途徑、患者之腎及肝功能及期望效應。醫師或獸醫可確定及開出預防、對抗或阻止病症進展所需藥物之有效量。
根據一般導則，在用於指定效應時，各活性成份之日經口劑量應介於約0.001mg/kg體重至約1000mg/kg體重之間，較佳地介於約0.01mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天之間，且最佳地介於約0.1mg/kg/天至20mg/kg/天之間。在恒速輸注期間，靜脈內最佳劑量將介於約0.001mg/kg/分鐘至約10mg/kg/分鐘之間。本發明化合物可以單一日劑量投與，或可以每日兩次、三次或四次之分開劑量投與總日劑量。
亦可藉由非經腸投與(例如，靜脈內、動脈內、肌內或皮下)投與本發明化合物。在經靜脈內或動脈內投與時，可連續或間歇性給予劑量。此外，可研發用於經肌內及皮下遞送以確保逐步釋放活性醫藥成份之調配物。
本發明化合物可以鼻內形式經由局部使用適宜鼻內媒劑或經由經皮途徑使用經皮皮膚貼片投與。在以經皮遞送系統形式投與時，在整個劑量方案期間當然應連續而非間歇性地投與劑量。
該等化合物通常以與根據預期投與形式(例如，經口錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且與習用醫藥實踐相符合之適宜醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混合物形式進行投與。
例如，對於錠劑或膠囊形式之經口投與而言，活性藥物組份可與經口、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑組合，例如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及諸如此類；對於液體形式之經口投與而言，經口藥物組份可與任一經口、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑(例如乙醇、甘油、水 及諸如此類)組合。此外，在期望或需要時，亦可將適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑納入混合物中。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(例如阿拉伯膠(acacia)、黃蓍膠(tragacanth)或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。用於該等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土(bentonite)、三仙膠(xanthan gum)及諸如此類。
本發明化合物亦可以脂質體遞送系統形式投與，例如小單層囊泡、大單層囊泡及多層囊泡。脂質體可自各種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼。
本發明化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯基吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或經棕櫚醯基團取代之聚環氧乙烷-聚離胺酸。此外，本發明化合物可與一類用於達成控制釋放藥物之生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸及聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚丙烯酸氰基酯、及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。
適於投與之劑型(醫藥組合物)可含有約1毫克至約1000毫克活性成份/劑量單位。在該等醫藥組合物中，基於組合物之總重，活性成份將通常以約0.1重量%至95重量%之量存在。
明膠膠囊可含有活性成份及粉末化載劑，例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸及諸如此類。可使用類似稀釋劑來製備經壓製錠劑。可將錠劑及膠囊製成持續釋放產物以經數小時時間連續釋放藥品。可對經壓製錠劑實施糖包覆或膜包覆以掩蔽任何不良氣 味並保護錠劑免受大氣影響，或實施腸包覆以在胃腸道中選擇性地崩解。
用於經口投與之液體劑型可含有著色劑及矯味劑以提高患者接受性。
通常，水、適宜油、鹽水、水性右旋糖(葡萄糖)及相關糖溶液及二醇(例如聚丙二醇或聚乙二醇)係用於非經腸溶液之適宜載劑。用於非經腸投與之溶液較佳含有活性成份之水溶性鹽、適宜穩定劑及(若需要)緩衝物質。諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸等抗氧化劑(單獨或組合)係適宜穩定劑。亦使用檸檬酸及其鹽及EDTA鈉。另外，非經腸溶液可含有防腐劑，例如氯化苄烷銨、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
本發明化合物可單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意指向所治療哺乳動物同時投與本發明化合物及一或多種其他治療劑。在組合投與時，每一組份可同時投與或在不同時間點以任一順序依序投與。因此，可單獨投與每一組份但時間足夠接近以提供期望治療效應。
本發明化合物亦可用作涉及ROCK之抑制之測試或分析中之標準或參考化合物，例如用作品質標準或對照。該等化合物可提供於商業套組中以(例如)用於涉及ROCK之醫藥研究。例如，本發明化合物可用作分析中之參考以比較其已知活性與具有未知活性之化合物。此將確保實驗者合理實施分析且提供比較依據，尤其在測試化合物係參考化合物之衍生物之情形下。在研發新分析或方案時，可使用本發明化合物測試其有效性。
本發明亦涵蓋製品。本文所使用之製品意欲包括(但不限於)套組及包裝。本發明製品包含：(a)第一容器；(b)醫藥組合物，其位於第一容器內，其中該組合物包含：第一治療劑，該第一治療劑包含： 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽形式；及(c)包裝插頁，其陳述該醫藥組合物可用於治療心血管及/或發炎性病症(如先前所定義)。在另一實施例中，包裝插頁陳述醫藥組合物可與第二治療劑組合(如前文所定義)用於治療心血管及/或發炎性病症。該製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組份(a)及(b)位於第二容器內且組份(c)位於第二容器內或位於其外側。位於第一及第二容器內意指各別容器將物品容納於其邊界內。
第一容器係用於容納醫藥組合物之貯器。此容器可用於製造、儲存、輸送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如，用於乳膏製備)或用於製造、容納、儲存或分佈醫藥產物之任一其他容器。
第二容器係用於容納第一容器及視情況包裝插頁。第二容器之實例包括(但不限於)盒(例如，紙板或塑膠)、簍、紙板箱、袋(例如，紙袋或塑膠袋)、小袋及包。包裝插頁可經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法物理附接至第一容器外側，或其可在與第一容器並無任一物理附接方式下置於第二容器內側。另一選擇為，包裝插頁位於第二容器外側。在位於第二容器外側時，較佳地，包裝插頁經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法發生物理附接。另一選擇為，其可毗鄰或接觸第二容器外側且並無物理附接。
包裝插頁係標記、標籤、標記物等，其列舉與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊。所列舉資訊通常將由管理欲出售製品之區域之管製機構(例如，美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration))確定。較佳地，包裝插頁具體列舉已批准使用醫藥組合物之適應症。包裝插頁可由任一材料製得，人們可在該材料上閱讀其中或其上所含有之資訊。較佳地，包裝插頁係上面形成(例如，印刷或施加)有期望資訊之可印刷材料(例如，紙、塑膠、紙板、 箔、黏著劑背襯紙或塑膠等)。
在下文闡述實例性實施例之過程中將明瞭本發明之其他特徵，給予該等實例性實施例以用於闡釋本發明且並不意欲限制本發明。使用本文所揭示之方法來製備、分離及表徵以下實例。
VI. 包括一般合成之反應圖
可藉由熟習有機化學技術者可使用之方法來合成本發明化合物(Maffrand,J.P.等人，Heterocycles,16(1)：35-37(1981))。下文闡述用於製備本發明化合物之一般合成反應圖。該等反應圖係闡釋性的且並不意欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示化合物之可能技術。熟習此項技術者將明瞭製備本發明化合物之不同方法。另外，可以替代順序實施合成中之各種步驟以得到一或多種期望化合物。
藉由一般反應圖中所闡述之方法所製得本發明化合物之實例係在下文所闡述之中間體及實例部分中給出。可藉由熟習此項技術者已知之技術來製備同對掌性實例。例如，可藉由對掌相製備型HPLC分離外消旋產物來製備同對掌性化合物。另一選擇為，可藉由已知得到鏡像異構體富集產物之方法來製備實例性化合物。該等方法包括(但不限於)將對掌性輔助官能團納入外消旋中間體中以用於控制轉變之非鏡像選擇性，從而在裂解對掌性助劑後提供鏡像異構體富集產物。
可以熟習有機合成技術者已知之諸多方式來製備本發明化合物。可使用下文所闡述方法以及合成有機化學技術中已知之合成方法或藉由熟習此項技術者所瞭解之其變化形式來合成本發明化合物。較佳方法包括(但不限於)下文所闡述之彼等。在適用於所用試劑及材料且適用於所實現轉變之溶劑或溶劑混合物中實施反應。熟習有機合成技術者應瞭解，分子上存在之官能團應與建議轉變保持一致。有時此需要進行判斷以修改合成步驟之順序或選擇一種特定製程方案而非另一種以獲得本發明之期望化合物。
亦應認識到，在計劃此領域中之任一合成途徑時的另一主要考慮因素係慎重選擇用於保護本發明所闡述化合物中存在之反應性官能團的保護基團。向訓練有素之從業者闡述許多替代方式之權威解釋係Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
反應圖1顯示自共同中間體1d合成一般化合物1e、1f、1g。在諸如K3PO4等鹼及諸如Pd(PPh3)4等觸媒之存在下芳基鹵化物1a與酸或酸酯(1b)之間之Suzuki-Miyaura偶合提供中間體1c。當PG=Boc時使用(例如)存於二噁烷中之TFA或HCl裂解保護基團提供芳基胺中間體1d。藉由用異氰酸酯或胺甲醯氯處理來將中間體1d轉化成脲標靶1e。藉由在諸如吡啶或DIEA等鹼之存在下用醯氯處理來將中間體1d轉化成醯胺標靶1f。另一選擇為，藉由在諸如HATU或BOP等偶合試劑及諸如DIEA等鹼之存在下使中間體1d與羧酸偶合來製備標靶1f。藉由在諸如DIEA或TEA等鹼之存在下用氯甲酸酯處理來將中間體1d轉化成胺基甲酸酯標靶1g。
另一選擇為，可如反應圖2中所顯示製備標靶1e至1g。藉由在諸如乙酸鉀等鹼及諸如PdCl2(dppf)等觸媒之存在下於二噁烷或DMSO中與雙(戊醯)二硼偶合來將芳基鹵化物2a(市面有售或藉由文獻方法製備)轉化成芳基酸或酸酯2b。在諸如K3PO4等鹼及諸如Pd(PPh3)4等觸媒之存在下芳基鹵化物1a與酸或酸酯(2b)之間之Suzuki-Miyaura偶合提供標靶化合物1e至1g。
另一選擇為，可如反應圖3中所顯示自異氰酸酯3a開始來製備標靶1e，異氰酸酯3a係市面有售或可自在用光氣(或等效物)及諸如TEA等適當鹼處理後之苯胺前體製備。使中間體3a與胺(3b)反應，從而提供脲3c。在諸如K3PO4等鹼及諸如Pd(PPh3)4等觸媒之存在下芳基鹵化物1a與酸或酸酯(3c)之間之Suzuki-Miyaura偶合提供標靶化合物1e。
反應圖4
反應圖4顯示胺基甲酸酯標靶4e之合成，其自氯甲酸酯4a(市面有售或藉由用光氣或光氣等效物處理適當鹵酚來製備)開始。在諸如TEA等鹼之存在下使中間體4a與胺(4b)反應，從而提供胺基甲酸酯4c。藉由在諸如乙酸鉀等鹼及諸如PdCl2(dppf)等觸媒之存在下於二噁烷或DMSO中與雙(戊醯)二硼偶合來將芳基鹵化物4c轉化成芳基酸或酸酯4d。在諸如K3PO4等鹼及諸如Pd(PPh3)4等觸媒之存在下芳基鹵化物1a與酸或酸酯(4d)之間之Suzuki-Miyaura偶合提供標靶化合物4e。
反應圖5顯示醯胺標靶5e之合成，其以酸/酯5a開始，5a係市面有售或自芳基鹵化物前體製備。在諸如K3PO4等鹼及諸如Pd(PPh3)4等觸媒之存在下芳基鹵化物1a與酸或酸酯(5a)之間之Suzuki-Miyaura偶合提供中間體5b。藉由鹼性水解(或視情況其他試劑)裂解保護基團(PG)提供羧酸5c。在諸如HATU或BOP等偶合試劑及諸如DIEA等鹼之存在下中間體5c與胺5d之偶合提供標靶5e。
反應圖6
反應圖6顯示標靶5e之替代合成，其自酸6a開始。在諸如HATU或BOP等偶合試劑及諸如DIEA等鹼之存在下中間體6a與胺6b之偶合提供中間體醯胺6c。藉由在之存在下諸如乙酸鉀等鹼及諸如PdCl2(dppf)等觸媒於二噁烷或DMSO中與雙(戊醯)二硼偶合來將芳基鹵化物6c轉化成芳基酸或酸酯6d。在諸如K3PO4等鹼及諸如Pd(PPh3)4等觸媒之存在下芳基鹵化物1a與酸或酸酯(6d)之間之Suzuki-Miyaura偶合提供標靶化合物5e。
反應圖7顯示標靶7b之合成，其以中間體苯胺1d開始。在熱SNAr條件下在諸如DIEA等鹼之存在下於諸如DMF等溶劑中使苯胺1d與雜芳基鹵化物7a偶合，從而提供7b。另一選擇為，可在Buchwald-Hartwig N-芳基化條件下使用諸如Cs2CO3等鹼、諸如Pd2(dba)3等觸媒及適當配體使1d及7a偶合，從而提供7b。
反應圖8
反應圖8顯示標靶7b之替代合成，其自中間體8a開始，中間體8a係市面有售或可藉由文獻方法製備。藉由用諸如碳酸鉀等鹼及諸如對甲氧基苄基氯等保護基團試劑處理來引入適當保護基團，從而提供8b。用疊氮化鈉、Cu2O及諸如脯胺酸等配體處理芳基溴8b提供苯胺8c。在熱SNAr條件下在諸如DIEA等鹼之存在下於諸如DMF等溶劑中使苯胺8c與雜芳基鹵化物7a偶合，從而提供中間體8d。另一選擇為，可在Buchwald-Hartwig N-芳基化條件下使用諸如Cs2CO3等鹼、諸如Pd2(dba)3等觸媒及適當配體使8c及7a偶合，從而提供中間體8d。在適當條件下(在對甲氧基苄基保護基團之情形下為TFA)裂解保護基團提供標靶7b。
反應圖9顯示標靶7b之替代合成，其自芳基溴8b開始。在Buchwald-Hartwig N-芳基化條件下使用諸如Cs2CO3等鹼、諸如Pd2(dba)3等觸媒及適當配體使中間體8b與雜芳基胺9a偶合提供中間體8d。在適當條件下(在對甲氧基苄基保護基團之情形下為TFA)裂解保護基團提供標靶7b。
反應圖10顯示中間體1a之合成，其中X=N。可藉由用諸如肼等試劑處理來將呋喃-2,5-二酮10a轉化成中間體10b。藉由用諸如POCl3等試劑處理來使中間體10b氯化，從而提供二氯中間體10c。用諸如AcOH等試劑部分水解10c提供中間體1a。
反應圖11顯示中間體1a之合成，其中X=CR。用諸如NBS等試劑使中間體11a溴化，從而提供中間體1a。
經由正相或逆相層析來純化中間體及最終產物。除非另外指明，否則使用預充填之SiO2筒(使用己烷及EtOAc或DCM及MeOH之梯度洗脫)實施正相層析。使用C18管柱實施逆相製備型HPLC，該管柱使用以下梯度進行溶析：溶劑A(90% H2O、10% MeOH、0.1% TFA)及溶劑B(10% H2O、90% MeOH、0.1% TFA，UV 220nm)之梯度或溶劑A(90% H2O、10% ACN、0.1% TFA)及溶劑B(10% H2O、90% ACN、0.1% TFA，UV 220nm)之梯度或溶劑A(98% H2O、2% ACN、 0.05% TFA)及溶劑B(98% ACN、2% H2O、0.05% TFA，UV 220nm)之梯度，(或)使用SunFire Prep C18 OBD 5μ 30×100mm，25分鐘自0%至100% B之梯度。A=H2O/ACN/TFA 90：10：0.1。B=ACN/H2O/TFA 90：10：0.1，(或)使用Waters XBridge C18，19×200mm，5μm顆粒；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm顆粒；溶劑A：具有20mM乙酸銨之水；溶劑B：具有20mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25%至65% B，然後保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。
除非另有所述，否則藉由逆相分析型HPLC來分析最終產物。
方法A：SunFire C18管柱(3.5μm C18,3.0×150mm)。使用經10分鐘自10%至100%溶劑B且然後在5分鐘內100%溶劑B之梯度溶析(1.0mL/min)。溶劑A係(95%水、5%乙腈、0.05% TFA)且溶劑B係(5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 254nm)。
方法B：XBridge苯基管柱(3.5μm C18,3.0×150mm)。使用經10分鐘自10%至100%溶劑B且然後在5分鐘內100%溶劑B之梯度溶析(1.0mL/min)。溶劑A係(95%水、5%乙腈、0.05% TFA)且溶劑B係(5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 254nm)。
方法C：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm顆粒；流動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；流動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：40℃；梯度：保持在0%B下0.5分鐘，經4分鐘0%至100% B，然後保持在100% B下0.5分鐘；流速：1mL/min。
方法D：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm顆粒；流動相A：具有10mM乙酸銨之5：95甲醇：水；流動相B：具有10mM乙酸銨之95：5甲醇：水；溫度：40℃；梯度：保持在0%B下0.5分鐘，經4分鐘0%至100% B，然後保持在100% B下0.5分鐘；流速：0.5mL/min。
方法E：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm顆粒；流動相A： 具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；流動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0%至100% B；流速：1.11mL/min。
方法F：Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7μm顆粒；流動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；流動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0%至100% B；流速：1.11mL/min。
中間體1：2-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)乙酸
中間體1A：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)乙酸乙酯
向含有2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(1g,4.11mmol)、雙(戊醯)二硼(1.25g,4.94mmol)及乙酸鉀(1.21g,12.3mmol)存於二噁烷(10mL)中之經脫氣(3×真空/Ar)混合物之小瓶中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.090g,0.123mmol)。使該反應混合物脫氣，密封，並在110℃下加熱16小時。將該混合物用水稀釋，然後用EtOAc萃取。將有機相濃縮，並經由急驟層析(EtOAc/己烷)純化，從而提供1.1g(92%)之中間 體1A。MS(ESI)m/z：291.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.84-7.71(m,2H),7.34-7.28(m,J=8.0Hz,2H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),3.63(s,2H),1.27(s,12H),1.26-1.22(m,3H)。
中間體1B：2-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)乙酸乙酯
向4-氯酞-1(2H)-酮(200mg,1.11mmol)、中間體1A(386mg,1.33mmol)及K3PO4(588mg,2.77mmol)中添加二噁烷(9mL)及水(1mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(64.0mg,0.055mmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封並在150℃下於微波反應器中加熱30分鐘。將該反應混合物濃縮並經由急驟層析(EtOAc/己烷)純化，從而提供218mg(46%)之中間體1B。MS(ESI)m/z：309.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.84(s,1H),8.46-8.28(m,1H),7.99-7.82(m,2H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.45(d,J=6.6Hz,2H),4.12(qd,J=7.1,1.8Hz,2H),3.79(s,2H),1.22(td,J=7.0,1.9Hz,3H)。
中間體1：
向中間體1B(210mg,0.681mmol)存於MeOH(5mL)及THF(5 mL)中之溶液中添加1M氫氧化鋰水溶液(3.41mL,3.41mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然後濃縮。用TFA使殘餘物酸化，然後溶解於DMSO/MeOH中，並經製備型HPLC純化，從而提供170mg(89%)之中間體1。MS(ESI)m/z：281.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),8.42-8.21(m,1H),7.99-7.82(m,2H),7.77-7.62(m,1H),7.59-7.50(m,2H),7.49-7.37(m,J=8.3Hz,2H),3.69(s,2H)。
中間體2：5-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)異吲哚啉，3 TFA
中間體2A：二(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向N-2-丙炔基-2-丙炔-1-胺(1.110mL,10.74mmol)存於THF(20mL)中之溶液中添加BOC2O(2.58g,11.81mmol)。向此混合物中添加TEA(0.150mL,1.074mmol)。在室溫下將該混合物攪拌14小時。將該反應混合物濃縮至油狀物。在0.2N HCl與EtOAc之間分配該油狀物。將有機相用H2O、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，經1" SiO2墊過濾並濃縮，從而提供2.40g(100%)呈黃色油狀物之中間體2A。MS(ESI)m/z：216.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.17(br.s.,4H),2.22(t,J=2.4Hz,2H),1.48(s,9H)。
中間體2B：5-(羥基甲基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
在50℃下向丙-2-炔-1-醇(0.961mL,16.11mmol)存於甲苯(5mL)中之經脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)溶液中以5份以10分鐘間隔添加存於經脫氣甲苯(5mL)中之中間體2A(1.20g,5.37mmol)以及三(三苯基膦)氯化銠(I)(0.124g,0.134mmol)。在最後一次添加後，在50℃下將 褐色混合物攪拌1.25小時。將該反應混合物濃縮，然後與CHCl3(2×)一起共蒸發。藉由急驟層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷，在75% EtOAc下溶析)純化粗產物，從而提供1.15g(86%產率)呈白色固體之中間體2B。MS(ESI)m/z：521.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.33-7.21(m,3H),4.63(dd,J=5.6,3.2Hz,4H),4.60(s,2H),1.52(s,9H)。
中間體2C：5-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
在0℃下向中間體2B(500mg,2.006mmol)存於DCM(10mL)中之溶液中添加DIEA(0.420mL,2.407mmol)及Ms-Cl(0.172mL,2.206mmol)。在0℃下將該混合物攪拌1.5小時。將該混合物用DCM稀釋，然後用半飽和NH4Cl及鹽水洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮，從而提供655mg(100%)呈褐色油狀物之中間體2C。該材料未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)m/z：272.0(M-t-Bu+2H)+。
中間體2D：5-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間體2C(657mg,2.007mmol)存於丙酮(10mL)中之溶液中添加K2CO3(416mg,3.01mmol)及1-甲基六氫吡(0.556mL,5.02mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2.5小時，然後在50℃下攪拌1小時。將該混合物濃縮，並於EtOAc與H2O之間分配。用EtOAc(2×)萃取水相。將合併之有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮，從而提供呈褐色油狀物之中間體2D。MS(ESI)m/z：332.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.30-7.21(m,3H),4.63(dd,J=5.5,2.0Hz,4H),3.53(s,2H),2.50(br.s.,8H),2.27(s,3H),1.52(s,9H)。
中間體2：
用存於二噁烷中之4N HCl(5mL,20.00mmol)處理中間體2D，且將所得懸浮液攪拌1小時，然後濃縮。將該混合物再溶解於TFA(10mL)中，並在室溫下攪拌20分鐘。濃縮該混合物。將褐色油狀物與DCM(2×)、醚、MeOH及CH3CN一起共蒸發，從而提供1.36g(100%產率，約85%純度)呈褐色半固體之中間體2，其未經進一步純化即按原樣使用。MS(ESI)m/z：232.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.49-7.40(m,3H),4.62(s,4H),3.82(s,2H),3.34(br.s.,4H),2.89(s,3H),2.90(br.s,4H)。
中間體3：4-(4-胺基苯基)酞-1(2H)-酮，TFA鹽
中間體3A：(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
向4-氯酞-1(2H)-酮(118mg,0.653mmol)、(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苯基)酸(170mg,0.719mmol)及磷酸鉀(347mg,1.634mmol)中添加二噁烷(9mL)及水(1mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(37.8mg,0.033mmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱35分鐘。將該反應混合物濃縮，並經由急驟層析純化，從而提供150mg (68%)之中間體3A。MS(ESI)m/z：338.1(M+H)+。
中間體3：
向存於CH2Cl2(3mL)中之中間體3A(150mg,0.445mmol)中添加TFA(2mL)。在室溫下將該化合物攪拌2小時，然後濃縮。經由急驟層析、然後製備型HPLC純化粗產物，從而提供62mg(59%)之中間體3。MS(ESI)m/z：238.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.44(dt,J=4.7,2.3Hz,1H),7.97-7.87(m,2H),7.81-7.75(m,1H),7.71-7.61(m,2H),7.41-7.30(m,2H)。
中間體4：2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-1-(異吲哚啉-2-基)乙酮
中間體4A：2-(4-溴-2-氟苯基)-1-(異吲哚啉-2-基)乙酮
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(300mg,1.287mmol)、異吲哚啉(0.161mL,1.416mmol)及HATU(587mg,1.545mmol)存於DMF(5mL)中添 加DIEA(0.450mL,2.57mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1小時。將所得異質混合物用EtOAc稀釋，然後用H2O、1N HCl、H2O、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷之梯度)純化粗產物，從而提供147mg(34%)呈白色固體之中間體4A。MS(ESI)m/z：333.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.30(m,3H),7.30-7.22(m,4H),4.89(s,2H),4.83(s,2H),3.73(s,2H)
中間體4：
向存於反應小瓶中之中間體4A(146mg,0.437mmol)、雙(戊醯)二硼(133mg,0.524mmol)及乙酸鉀(129mg,1.31mmol)之混合物中加二噁烷(3mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(3×)沖洗)。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(9.6mg,0.013mmol)，然後使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)。將小瓶密封，然後在110℃下加熱2小時。將該反應混合物用EtOAc稀釋，然後用H2O及鹽水洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析(0%至50%乙酸乙酯/己烷之梯度)純化粗產物，從而提供120mg(72%)呈黃色固體之中間體4。MS(ES1)m/z：386.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.50(d,J=10.1Hz,1H),7.39(t,J=7.4Hz,1H),7.32-7.22(m,4H),4.84(s,4H),3.80(s,2H),1.33(s,12H)。
中間體5：2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-1-(異吲哚啉-2-基)乙酮
中間體5A：2-(4-溴-3-氟苯基)-1-(異吲哚啉-2-基)乙酮
向2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸(300mg,1.287mmol)、異吲哚啉(0.161mL,1.416mmol)及HATU(734mg,1.931mmol)存於DMF(5mL)中之混合物中添加DIEA(0.450mL,2.6mmol)。在室溫下將該化合物攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc稀釋，然後用H2O、1N HCl、H2O、飽和Na2CO3及鹽水洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)，經1" SiO2墊過濾並濃縮。藉由急驟層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷之梯度)純化粗產物，從而提供379mg(88%)呈灰白色固體之中間體5A。MS(ESI)m/z：333.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(dd,J=8.0,7.4Hz,1H),7.33-7.22(m,4H),7.14(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),7.01(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),4.83(s,4H),3.72(s,2H)。
中間體5：
向存於反應小瓶中之中間體5A(200mg,0.598mmol)、雙(戊醯)二硼(182mg,0.718mmol)及乙酸鉀(176mg,1.80mmol)之混合物中添 加二噁烷(5mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(3×)沖洗)。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(13mg,0.018mmol)，然後使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)。將小瓶密封，然後在110℃下加熱2小時。添加其他觸媒(13mg)，且在110℃下將該反應混合物再攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，然後過濾並濃縮。藉由急驟層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷之梯度)純化粗產物，從而提供208mg(91%)呈黃色固體之中間體5。MS(ESI)m/z：386.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(t,J=6.9Hz,1H),7.35-7.20(m,4H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=10.1Hz,1H),4.83(s,2H),4.77(s,2H),3.78(s,2H),1.35(s,12H)。
中間體6：4-溴異喹啉-1(2H)-酮
向異喹啉-1(2H)-酮(105mg,0.723mmol)存於DMF(2mL)中之溶液中添加NBS(142mg,0.796mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2小時，然後濃縮。經由製備型HPLC純化粗產物，從而提供110mg(68%)之中間體6。MS(ESI)m/z：223.9(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.57(br.s.,1H),8.24(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.61(ddd,J=8.0,7.1,1.1Hz,1H),7.55(s,1H)。
中間體7：2-(4-溴苯基)-1-(異吲哚啉-2-基)乙酮
向2-(4-溴苯基)乙酸(300mg,1.395mmol)、異吲哚啉(183mg,1.535mmol)及HATU(796mg,2.093mmol)存於DMF(5mL)中之混合 物中添加DIEA(0.487mL,2.79mmol)。於室溫下將該混合物攪拌過夜。將該反應混合物用水淬滅，然後用EtOAc萃取。將有機相用10% LiCl、鹽水洗滌，並濃縮。經由急驟層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而提供390mg(88%)之中間體7。MS(ESI)m/z：316.0(M+H)+。
中間體8：(4-(2-(異吲哚啉-2-基)乙醯基)苯基)酸
使中間體7(30mg,0.095mmol)、雙(戊醯)二硼(24mg,0.095mmol)及乙酸鉀(27.9mg,0.285mmol)存於二噁烷(1mL)中之混合物脫氣(3×真空/Ar)。然後添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(2.083mg,2.85μmol)，使該反應混合物再次脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱2小時。經由製備型HPLC純化該反應，從而提供14mg(53%)之中間體8。MS(ESI)m/z：282.1(M+H)+。
中間體9：1-(異吲哚啉-2-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)乙酮
根據與中間體8製備類似之程序，中間體7(400mg,1.27mmol)在急驟層析(0%至60% EtOAc/己烷梯度)後提供406mg(88%)之中間體9。MS(ESI)m/z：364.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.82-7.77(m,J=8.3Hz,2H),7.39-7.33(m,J=8.0Hz,2H),7.27(d,J=0.6Hz,3H),7.27-7.24(m,1H),7.20(d,J=6.6Hz,1H),4.84(s,2H),4.77 (s,2H),3.81(s,2H),1.38-1.31(m,12H)。
中間體10： N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)吲哚啉-1-甲醯胺
中間體10A： N-(4-溴苯基)吲哚啉-1-甲醯胺
在室溫下將1-溴-4-異氰酸基苯(300mg,1.515mmol)及吲哚啉(199mg,1.667mmol)存於CH2Cl2(5mL)中之混合物攪拌1小時。該反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，然後用1N HCl、飽和Na2CO3及鹽水洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥，然後濃縮。藉由急驟層析(0%至60% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，從而提供470mg(98%)呈黃色泡沫狀之中間體10A。MS(ESI)m/z：317.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.22-7.17(m,2H),6.99(td,J=7.4,1.1Hz,1H),6.47(br.s.,1H),4.15-4.05(m,2H),3.25(t,J=8.5Hz,2H)。
中間體10：
向中間體10A(470mg,1.482mmol)、雙(戊醯)二硼(452mg,1.778mmol)及乙酸鉀(436mg,4.45mmol)存於二噁烷(20mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(32.5mg,0.044mmol)。使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱3小時。 將該反應用水淬滅，用EtOAc(2×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，亁燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟層析(0%至60% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，從而提供430mg(80%)呈白色固體之中間體10。MS(ESI)m/z：365.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.81-7.77(m,J=8.3Hz,2H),7.52-7.48(m,2H),7.23-7.18(m,2H),7.01-6.94(m,1H),6.56(s,1H),4.17-4.04(m,2H),3.25(t,J=8.5Hz,2H),1.39-1.32(m,12H)。
中間體11：2-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)丙酸
中間體11A：2-(4-溴苯基)丙酸乙酯
在-78℃下向2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(150mg,0.617mmol)存於THF(3mL)中之溶液中添加1.5M LDA(0.514mL,0.926mmol)。在-78℃下將該混合物攪拌20分鐘，然後添加碘甲烷(175mg,1.23mmol)。使該溶液升溫至室溫，並攪拌過夜。濃縮該反應混合物，且藉由急驟層析(0%至20% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，從而提供120mg(76%)呈黃色油狀物之中間體11A。MS(ESI)m/z：257.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.47-7.42(m,2H),7.21-7.16(m,2H),4.12(dddd,J=17.6,10.4,7.1,3.7Hz,2H),3.67(q,J=7.3Hz,1H),1.48(d,J=7.2Hz,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體11B：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯
向中間體11A(120mg,0.467mmol)、雙(戊醯)二硼(142mg,0.56mmol)及乙酸鉀(137mg,1.40mmol)存於二噁烷(4mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(10mg,0.014mmol)。使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，密封，並在110℃下加熱16小時。濃縮該反應混合物，且藉由急驟層析(0%至30% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，從而提供120mg(85%)呈黃色油狀物之中間體11B。MS(ESI)m/z：327.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.81-7.75(m,J=8.3Hz,2H),7.35-7.29(m,J=8.0Hz,2H),4.11(dddd,J=17.8,10.6,7.1,3.6Hz,2H),3.77-3.66(m,1H),1.49(d,J=7.2Hz,3H),1.37-1.30(m,12H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體11C：2-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)丙酸乙酯
向4-氯酞-1(2H)-酮(70mg,0.388mmol)、中間體11B(118mg,0.388mmol)及磷酸鉀(206mg,0.969mmol)中添加二噁烷(3mL)及水(0.333mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(22.40mg,0.019mmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱30分鐘。濃縮該反應混合物， 且藉由急驟層析(0%至80% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，從而提供100mg(80%)呈黃色泡沫狀之中間體11C。MS(ESI)m/z：323.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.84(s,1H),8.41-8.31(m,1H),7.98-7.84(m,2H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),4.20-4.02(m,2H),3.91(d,J=6.9Hz,1H),1.46(d,J=7.2Hz,3H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)。
中間體11：
向存於THF(3mL)中之中間體11C(100mg,0.310mmol)之溶液中添加1M LiOH(0.620mL,0.620mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3小時，然後濃縮。經由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供90mg(99%)呈白色固體之中間體11。MS(ESI)m/z：295.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),8.42-8.23(m,1H),7.99-7.82(m,2H),7.78-7.66(m,1H),7.61-7.52(m,J=8.0Hz,2H),7.50-7.40(m,J=8.0Hz,2H),3.80(q,J=7.2Hz,1H),1.44(d,J=6.9Hz,3H)。
中間體12：6-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)吲哚啉-1-甲醯胺
中間體12A： N-(4-溴苯基)-6-甲氧基吲哚啉-1-甲醯胺
將1-溴-4-異氰酸基苯(146mg,0.737mmol)與6-甲氧基吲哚啉(110mg,0.737mmol)混合於DCM(3mL)中，並在室溫下攪拌2小時。該反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，然後用1N HCl、飽和Na2CO3及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟層析(梯度0%至50% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供呈紫色固體之中間體12A(230mg，0.662mmol，90%產率)。MS(ESI)m/z：346.9(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.58(d,J=2.2Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.60(br.s.,1H),6.50(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),3.98(t,J=8.5Hz,2H),3.82-3.72(m,3H),3.07(t,J=8.4Hz,2H)。
中間體12：
向中間體12A(230mg,0.662mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(202mg,0.795mmol)及乙酸鉀(195mg,1.99mmol)存於二噁烷(20mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(14.5mg,0.020mmol)。使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱3小時。將該混合物用水稀釋，用EtOAc(2×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，亁燥(Na2SO4)，並濃縮。殘餘物係藉由急驟層析純化(梯度0%至60% EtOAc/Hex)，從而提供呈白色固體之中間體12(230mg，88%產率)。MS(ESI)m/z：395.1(M+H)+。
中間體13：4-(4-溴苯基)-2-(4-甲氧基苄基)酞-1(2H)-酮
將4-(4-溴苯基)酞-1(2H)-酮(1.50g,4.98mmol)、K2CO3(1.38g,9.96mmol)及無水DMF(25mL)添加至圓底燒瓶中。在室溫下經5分鐘向上述混合物中，逐滴添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.35mL,9.96mmol)，同時攪拌。然後，在50℃下將該反應混合物攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用水(150mL)及EtOAc(250mL)稀釋。將有機相分離，用水(3×100mL)、鹽水(1×50mL)洗滌，並乾燥(Na2SO4)。去在減壓下除EtOAc，且藉由急驟層析(0%至50% EtOAc/Hex)純化殘餘物。將該材料自己烷/EtOAc(7：3；約100mL)再結晶，用己烷洗滌並乾燥，從而提供呈白色固體之中間體13(1.39g，66.2%產率)。MS(ESI)m/z：421.0(M+H)+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.56-8.49(m,1H),7.75(quind,J=7.4,1.3Hz,2H),7.69-7.62(m,3H),7.47(t,J=7.9Hz,4H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),5.39(s,2H),3.77(s,3H)。
中間體14：4-(4-胺基苯基)-2-(4-甲氧基苄基)酞-1(2H)-酮
將中間體13(0.500g,1.187mmol)、L-脯胺酸(0.178g,1.543mmol)及氧化亞銅(0.170g,1.19mmol)置於20mL壓力小瓶中，且添加 DMSO(8mL)。使該反應混合物在攪拌下脫氣(3×真空/Ar)，且添加疊氮化鈉(0.154g,2.37mmol)。使該反應混合物再次脫氣(2×真空/Ar)，並在Ar下在100℃下攪拌5小時。將該反應混合物用飽和NH4Cl淬滅，用EtOAc(200mL)及水(100mL)稀釋。將有機相用飽和Na2CO3(2×)、水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。經由急驟層析(0%至80% EtOAc/Hex)純化產物，從而提供呈灰白色固體之中間體14(0.386g，91%產率)。MS(ESI)m/z：421.0(M+H)+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.54-8.46(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.77-7.66(m,2H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),7.41-7.35(m,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),5.40(s,2H),5.30(s,2H),3.77(s,3H)
中間體15：1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體15A：1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向含有1H-吲唑-3-甲酸乙酯(75mg,0.39mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(0.088mL,0.99mmol)之小瓶中添加乙腈(1.5mL)。向此混合物中添加Cs2CO3(193mg,0.591mmol)。將小瓶密封，且在90℃下將該混合物攪拌2.5小時。在EtOAc與H2O之間分配該反應混合物。用EtOAc萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，亁燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷之梯度)純化粗產物，從而提供呈無色油狀物之中間體15A(45mg，43.5%產率)。MS(ESI) m/z：263.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.24(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.32(ddd,J=8.0,6.9,0.9Hz,1H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),4.45(s,2H),2.73(s,1H),1.48(t,J=7.2Hz,3H),1.26(s,6H)。
中間體15：
向中間體15A(45mg,0.17mmol)存於THF(1mL)中之溶液中添加1M LiOH水溶液(0.20mL,0.20mmol)，接著添加MeOH(0.3mL)。在室溫下將均質混合物攪拌1.5小時。再添加1M LiOH水溶液(0.1mL,0.1mmol)，且在室溫下將該混合物攪拌14小時。使該反應混合物部分蒸發以去除揮發性溶劑。將該溶液用H2O稀釋，然後用1N HCl(約0.3mL)酸化。用EtOAc(3×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，從而提供呈灰白色固體之中間體15(40mg，100%產率)。MS(ESI)m/z：235.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.27(d,J=8.1Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.41-7.31(m,1H),4.48(s,2H),1.30(s,6H)。
中間體16：1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲酸
中間體16A：1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
向含有1H-吲哚-3-甲酸甲酯(200mg,1.14mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(0.254mL,2.85mmol)之小瓶中添加乙腈(3mL)。向此混合物中添加Cs2CO3(558mg,1.71mmol)。將小瓶密封，並在90℃下將該混合物攪拌2.5小時。在EtOAc與H2O之間分配該反應混合物。用EtOAc萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，亁燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷之梯度)純化粗產物，從而提供中間體16A(274mg，1.108mmol，97%產率)白色固體。MS(ESI)m/z：248.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.26-8.11(m,1H),7.91(s,1H),7.49-7.38(m,1H),7.31-7.23(m,2H),4.13(s,2H),3.91(s,3H),1.48(s,1H),1.29(s,6H)。
中間體16：
向中間體16A(272mg,1.10mmol)存於THF(5mL)中之溶液中添加1M LiOH水溶液(1.2mL,1.2mmol)，接著添加MeOH(1mL)。在室溫下將均質混合物攪拌1.5小時。再添加1M LiOH水溶液(1.0mL,1.0mmol)，且在室溫下將該混合物攪拌14小時。在50℃下將該反應混合物加熱24小時，然後在60℃下加熱9小時。部分地濃縮該反應混合物以去除有機溶劑。將部分不溶性混合物用H2O稀釋，並用Et2O洗滌。用H2O(2×)萃取有機相。用1N HCl使合併之水相酸化至pH 3，然後用EtOAc(3×)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃 縮，從而提供呈灰白色固體之中間體16(255mg，99%產率)。MS(ESI)m/z：234.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.27-8.20(m,1H),8.01(s,1H),7.49-7.42(m,1H),7.34-7.26(m,2H),4.15(s,2H),1.30(s,6H)。
中間體17：1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體18：2-(2-(二甲基胺基)乙基)-2H-吲唑-3-甲酸
中間體17A：1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯 中間體17B：2-(2-(二甲基胺基)乙基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯
在密封管中，將1H-吲唑-3-甲酸乙酯(50mg,0.263mmol)與2-溴-N,N-二甲基乙胺(120mg,0.789mmol)、K2CO3(182mg,1.314mmol)混合於DMF(5mL)中，在80℃下攪拌過夜(o/n)。濃縮並藉由製備型HPLC純化。收集兩個流分，將第一流分濃縮，從而提供呈白色固體之中間體17A(29mg，45%產率)。MS(ESI)m/z：248.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.43-7.36(m,1H),4.96(t,J=6.4Hz,2H),4.06(s,3H),3.81(t,J=6.4Hz,2H),2.88(s,6H)。
第二流分濃縮，從而提供呈白色固體之中間體17B(19mg，29%產率)。MS(ESI)m/z：248.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.38-7.29(m,1H),5.35(t,J=6.1Hz,2H),4.06(s,3H),3.80(t,J=6.1Hz,2H),3.00(s,6H)。
中間體17：
將中間體17A(28mg,0.113mmol)溶解於THF(2mL)中，添加1M氫氧化鋰(0.283mL,0.283mmol)，在室溫下攪拌過夜。濃縮並用TFA酸化，溶解於ACN中，經由製備型HPLC純化，從而提供中間體17(23mg，87%產率)。MS(ESI)m/z：234.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.20(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.57(ddd,J=8.5,7.2,1.1Hz,1H),7.40(ddd,J=8.1,7.1,0.9Hz,1H),4.97-4.91(m,2H),3.89-3.81(m,2H),3.04(s,6H)。
中間體18：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體17b(19mg)皂化提供中間體18(16mg,89%)。MS(ESI)m/z：234.1；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.10(dt,J=8.5,1.0Hz,1H),7.76(dt,J=8.7,0.9Hz,1H),7.41(ddd,J=8.6,6.7,1.2Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),5.38-5.32(m,2H),3.89-3.81(m,2H),3.02(s,6H)。
中間體19：2-(環氧丙烷-3-基甲基)-2H-吲唑-3-甲酸
中間體20：1-(環氧丙烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體19A：2-(環氧丙烷-3-基甲基)-2H-吲唑-3-甲酸乙酯 中間體19B：1-(環氧丙烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向含有存於乙腈(2mL)中之1H-吲唑-3-甲酸乙酯(50mg,0.263mmol)之小瓶中添加3-(溴甲基)環氧丙烷(59.5mg,0.394mmol)及Cs2CO3(128mg,0.394mmol)。將小瓶密封，並在90℃下將該混合物攪拌3小時。添加DCM，過濾，濃縮，且將殘餘物裝載至10g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至60%)溶析；在20% EtOAc下收集第一峰，濃縮，從而提供中間體19A(27mg，40%產率)。MS(ESI)m/z：261.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.03(dt,J=8.4,1.2Hz,1H),7.77(dt,J=8.5,1.0Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.33-7.28(m,1H),5.24(d,J=7.3Hz,2H),4.81(dd,J=7.9,6.4Hz,2H),4.67(t,J=6.3Hz,2H),4.50(q,J=7.0Hz,2H),3.80-3.64(m,1H),1.51(t,J=7.0Hz,3H)。
濃縮在35% EtOAc下收集之第二峰，從而提供中間體19B。(30mg，44%產率)。MS(ESI)261.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.23(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.54-7.44(m,2H),7.33(ddd,J=8.1,6.7,1.2Hz,1H),4.85-4.76(m,4H),4.59-4.55(m,2H),4.54-4.48(m,2H),3.70(tt,J=7.5,5.8Hz,1H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體19：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體19a(27mg)皂化提供中間體19(24mg,99%)。MS(ESI)233.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.39(dt,J=8.6,1.0Hz,1H),7.91-7.87(m,2H),7.65(ddd,J=8.5,5.4,2.3Hz,1H),5.18(dd,J=14.1,8.4Hz,1H),4.97(dd,J=13.9,5.3Hz,1H),4.90(dd,J=11.6,8.3Hz,1H),4.69(dd,J=11.6,5.2Hz,1H),3.86(d,J=5.3Hz,2H),3.69(tt,J=8.3,5.3Hz,1H)。
中間體20：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體19b(30mg)皂化提供中間體20(22mg,82%)。MS(ESI)233.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.15(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.71(dt,J=8.5,0.8Hz,1H),7.49(ddd,J=8.5,7.2,1.1Hz,1H),7.32(ddd,J=8.1,7.1,0.9Hz,1H),4.93-4.85(m,2H),4.61(t,J=6.2Hz,2H),3.76-3.60(m, 1H)。
中間體21：1-((1-((苄基氧基)羰基)六氫吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體21A：1-((1-((苄基氧基)羰基)六氫吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
向含有存於乙腈(5mL)中之1H-吲唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.526mmol)之小瓶中添加4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(246mg,0.789mmol)及Cs2CO3(257mg,0.789mmol)。將小瓶密封，並在90℃下將該混合物攪拌12小時。濃縮，並藉由製備型HPLC純化。收集兩個流分，將第一流分濃縮，從而提供呈白色固體之中間體21a(80mg,37%產率)。MS(ESI)408.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.62(br.s.,1H),8.24(dt,J=8.1,0.9Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.40-7.30(m,6H),5.17-5.10(m,2H),4.36(d,J=7.3Hz,2H),4.30-4.15(m,2H),4.06(s,3H),2.86-2.66(m,2H),2.30(ddt,J=15.4,7.8,3.8Hz,1H),1.67-1.50(m,2H),1.30(qd,J=12.4,4.1Hz,2H)。
中間體21：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體21A(80mg)皂化提供中間體21(46mg,60%)。MS(ESI)394.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.15(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.46(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.34-7.24(m,6H),4.87(br.s.,2H),4.38(d,J=7.3Hz,2H),4.11(d,J=13.6Hz,2H),2.76(br.s.,2H),2.25(ddt,J=15.2,7.7,3.9Hz,1H),1.52(d,J=11.4Hz,2H),1.25(qd,J=12.4,4.4Hz,2H)。
中間體22：1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體22A：1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
向含有存於DMF(2mL)中之1H-吲唑-3-甲酸乙酯(150mg,0.789mmol)之小瓶中添加4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃(212mg,1.18mmol)及Cs2CO3(385mg,1.18mmol)。將小瓶密封，並在90℃下將該混合物攪拌3小時。將該反應混合物濃縮，並藉由製備型HPLC純化。收集兩個 流分，將第一流分濃縮，從而提供呈白色固體之中間體22A(76mg，35%產率)。MS(ESI)275.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.23(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.34(ddd,J=8.1,4.6,3.2Hz,1H),4.37(d,J=7.5Hz,2H),4.09-3.99(m,5H),3.47-3.33(m,2H),2.46-2.30(m,1H),1.55-1.45(m,4H)。
中間體22：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體22A(78mg)皂化提供中間體22(66mg,89%)。MS(ESI)261.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.21-8.11(m,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.46(td,J=7.7,0.9Hz,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.1,0.7Hz,1H),4.37(d,J=7.3Hz,2H),3.88(dt,J=11.3,3.2Hz,2H),3.39-3.33(m,2H),2.29(dt,J=15.1,7.6Hz,1H),1.48-1.36(m,4H)。
中間體23：1-((3-甲基環氧丙烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體23A：1-((3-甲基環氧丙烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根據製備中間體19B之程序，利用3-(溴甲基)-3-甲基環氧丙烷使 1H-吲唑-3-甲酸乙酯(200mg)烷基化提供中間體23A(183mg,63%)。MS(ESI)275.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.26-8.20(m,1H),7.49-7.44(m,2H),7.35-7.28(m,1H),4.80(d,J=6.2Hz,2H),4.65(s,2H),4.56-4.47(m,2H),4.45-4.36(m,2H),1.48(t,J=7.2Hz,3H),1.30(s,3H)。
中間體23：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體23A(183mg)皂化以提供中間體23(145mg,88%)。MS(ESI)247.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.16(dt,J=8.3,1.0Hz,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.46(ddd,J=8.4,7.1,1.0Hz,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.1,0.9Hz,1H),4.83(d,J=6.2Hz,2H),4.69(s,2H),4.38(d,J=6.2Hz,2H),1.22(s,3H)。
中間體24：1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體24A：1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根據製備中間體19B之程序，利用3-(溴甲基)四氫呋喃使1H-吲唑 -3-甲酸乙酯(200mg)烷基化以提供中間體24A(140mg,49%)。MS(ESI)275.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.23(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.35-7.28(m,1H),4.53(q,J=7.1Hz,2H),4.45(d,J=7.7Hz,2H),3.97(td,J=8.4,5.5Hz,1H),3.80-3.70(m,2H),3.67-3.58(m,1H),3.14-3.00(m,1H),2.01(dtd,J=12.9,7.9,5.6Hz,1H),1.80-1.67(m,1H),1.49(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體24：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體24A(140mg)皂化提供中間體24(120mg,95%)。MS(ESI)247.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.39(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.28-7.19(m,1H),4.40(d,J=7.5Hz,2H),3.86(td,J=8.1,5.5Hz,1H),3.70-3.61(m,2H),3.56(dd,J=8.9,5.4Hz,1H),2.94-2.82(m,1H),2.00-1.84(m,1H),1.75-1.58(m,1H)。
中間體25：1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸(鏡像異構體1)
中間體26：1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸(鏡像異構體2)
經由以下條件分離中間體24(64mg)之鏡像異構體：管柱：CHIRALPAK® AD-H，4.6×250mm，5μ
流動相：15% MeOH/85% CO2
流動條件：2.0mL/min，150巴，35℃
檢測器波長：220nm
注射細節：10μL，約1mg/mL，存於MeOH中
第一異構體：中間體25(24mg,38%)。MS(ESI)247.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.16(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.48(t,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=7.4Hz,1H),4.49(d,J=7.7Hz,2H),3.93(td,J=8.1,5.5Hz,1H),3.82-3.71(m,2H),3.62(dd,J=8.9,5.2Hz,1H),3.05-2.86(m,1H),2.12-1.90(m,1H),1.87-1.66(m,1H)。
第二異構體：中間體26(25mg,39%)。MS(ESI)247.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.16(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.48(t,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=7.4Hz,1H),4.49(d,J=7.7Hz,2H),3.93(td,J=8.1,5.5Hz,1H),3.82-3.71(m,2H),3.62(dd,J=8.9,5.2Hz,1H),3.05-2.86(m,1H),2.12-1.90(m,1H),1.87-1.66(m,1H)。
中間體27：1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體27A：1-(環氧丙烷-2-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根據製備中間體19B之程序，利用2-(溴甲基)環氧丙烷使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(160mg)烷基化提供中間體27A(100mg,46%)。MS(ESI)247.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.21(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.66(dt,J=8.5,0.8Hz,1H),7.43(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.36-7.27(m,1H),5.33-5.21(m,1H),4.82-4.66(m,2H),4.64-4.48(m,3H),4.23(dt,J=9.1,6.0Hz,1H),2.80-2.64(m,1H),2.64-2.46(m,1H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體27：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體27A(100mg)皂化提供中間體27(90mg,99%)。MS(ESI)233.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.14(dt,J=8.3,1.0Hz,1H),7.80-7.69(m,1H),7.44(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.37-7.25(m,1H),5.25(dtd,J=7.7,6.4,3.7Hz,1H),4.81-4.64(m,2H),4.55(ddd,J=8.6,7.3,5.7Hz,1H),4.28(dt,J=9.1,6.0Hz,1H),2.74(dtd,J=11.4,8.2,6.3Hz,1H),2.61-2.51(m,1H)。
中間體28：1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體28A：1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根據製備中間體19B之程序，利用1-溴-2-甲氧基乙烷使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(150mg)烷基化提供中間體28A(104mg,53%)。MS(ESI)249.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.20(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.42(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.29(ddd,J=8.0,7.0,0.8Hz,1H),4.63(t,J=5.5Hz,2H),4.52(q,J=7.0Hz,2H),3.85(t,J=5.4Hz,2H),3.26(s,3H),1.48(t,J=7.0Hz,3H)。
中間體28：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體28A(104mg)皂化提供中間體28(90mg,98%)。MS(ESI)221.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.14(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.67(dt,J=8.6,0.9Hz,1H),7.45(ddd,J=8.5,7.2,1.1Hz,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.0,0.8Hz,1H),4.64(t,J=5.2Hz,2H),3.85(t,J=5.3Hz,2H),3.27-3.20(m,3H)。
中間體29：1-(2-羥基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體29A：1-(2-羥丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
向含有存於DMF(3mL)中之1H-吲唑-3-甲酸乙酯(200mg,1.052mmol)之小瓶中添加2-甲基環氧乙烷(122mg,2.103mmol)及Cs2CO3(411mg,1.262mmol)。將小瓶密封，並在80℃下將該混合物攪拌過夜。LC/MS顯示反應完全。用水淬滅，用EtOAc萃取，用10% LiCl、鹽水洗滌有機層，濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供中間體29A(35mg,14%)。MS(ESI)235.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.19(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.43(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.30(ddd,J=8.0,6.9,0.9Hz,1H),4.50-4.35(m,3H),4.03-3.94(m,3H),2.93(s,2H),2.85(d,J=0.4Hz,2H),1.37-1.24(m,3H)。
中間體29：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體29A(35mg)皂化提供中間體29(25mg,81%)。MS(ESI)221.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.15(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.73-7.65(m,1H),7.46(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.0,0.8Hz,1H),4.48-4.42(m,2H),4.29(td,J=6.4,5.4Hz,1H),1.28-1.18(m,3H)。
中間體30：1-(3-(苄基氧基)-2-羥基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
向含有存於DMF(3mL)中之1H-吲唑-3-甲酸乙酯(200mg,1.052mmol)之小瓶中添加2-((苄基氧基)甲基)環氧乙烷(345mg,2.103mmol)及Cs2CO3(514mg,1.577mmol)。將小瓶密封，並在80℃下將該混合物攪拌過夜。LC/MS顯示反應完全。用淬滅水，用EtOAc萃取，用10% LiCl、鹽水洗滌有機層，濃縮，並藉由製備型HPLC純化殘餘物。第一流分濃縮，從而提供呈白色固體之中間體30(120mg，35%產率)。MS(ESI)327.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.36-7.27(m,6H),4.63-4.57(m,2H),4.51-4.48(m,2H),4.45-4.36(m,1H),3.59-3.41(m,4H)。
中間體31：1-(2,3-二羥丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
將中間體30(90mg,0.276mmol)溶解於MeOH(3mL)中，脫氣，並添加10% Pd/C(20mg)。在H2氣球攪拌3小時，過濾並在真空下濃縮，從而提供呈無色油狀物之中間體31(58mg,89%)。MS(ESI)237.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.17-8.10(m,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.45(ddd,J=8.4,7.1,1.0Hz,1H),7.29(ddd,J=8.0,7.0,0.8Hz,1H),4.62(dd,J=14.3,4.4Hz,1H),4.51(dd,J=14.3,7.3Hz,1H),4.16(dq,J=7.3,5.0Hz,1H),3.66-3.53(m,2H)。
中間體32：1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體32A：1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根據製備中間體19B之程序，利用1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(150mg)烷基化提供中間體32A(105mg,46%)。MS(ESI)293.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.20(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.42(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.0,0.9Hz,1H),4.67(t,J=5.6Hz,2H),4.53(q,J=7.3Hz,2H),3.97(t,J=5.7Hz,2H),3.56-3.48(m,2H),3.43-3.37(m,2H),3.28(s,3H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體32：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體32A(105mg))皂化提供中間體32(93mg,98%)。MS(ESI)265.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.12(dt,J=8.2,0.9Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),7.42(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.27(ddd,J=8.1,7.0,0.8Hz,1H),4.62(t,J=5.4Hz,2H),3.93(t,J=5.4Hz,2H),3.49-3.43(m,2H),3.37-3.32(m,2H),3.17(s,3H)。
中間體33：1-((1-(第三丁氧基羰基)氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體33A：1-((1-(第三丁氧基羰基)氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根據製備中間體19B之程序，利用3-(溴甲基)氧雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(150mg)烷基化提供中間體33A(180 mg,48%)。MS(ESI)360.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.56-7.43(m,2H),7.32(ddd,J=8.0,6.8,1.1Hz,1H),4.67(d,J=7.7Hz,2H),4.57-4.44(m,2H),4.02(t,J=8.5Hz,2H),3.80(dd,J=8.9,5.2Hz,2H),3.24(ddd,J=7.9,5.1,2.6Hz,1H),1.48(t,J=7.0Hz,3H),1.44(s,9H)。
中間體33：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體33A(180mg)皂化提供中間體33(155mg,93%)。MS(ESI)332.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.16(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.50(ddd,J=8.5,7.2,1.1Hz,1H),7.33(ddd,J=8.0,7.0,0.8Hz,1H),4.72(d,J=7.3Hz,2H),4.06-3.96(m,2H),3.84(br.s.,2H),3.27-3.17(m,1H),1.41(s,9H)。
中間體34：1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體34A：1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根據製備中間體19B之程序，利用((2-溴乙氧基)甲基)苯使1H-吲 唑-3-甲酸乙酯(120mg)烷基化提供中間體34A(120mg,59%)。MS(ESI)325.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)d 8.21(d,J=8.3Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.40(d,J=1.4Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.25-7.20(m,3H),7.11-7.06(m,2H),4.66(t,J=5.5Hz,2H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),4.40(s,2H),3.93(t,J=5.4Hz,2H),1.47(t,J=7.0Hz,3H)。
中間體34：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體34A(120mg)皂化提供中間體34(100mg,91%)。MS(ESI)297.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)d 8.15(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.42(ddd,J=8.5,7.1,1.0Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,3H),7.05-6.90(m,2H),4.65(t,J=5.2Hz,2H),4.37(s,2H),3.91(t,J=5.1Hz,2H)。
中間體35：1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-3-甲酸
將中間體34(84mg,0.283mmol)溶解於MeOH(2mL)中，脫氣，並添加10% Pd/C(15mg)，在H2氣球下攪拌2小時。過濾並濃縮，從而提供呈白色固體之中間體35(55mg,94%)。MS(ESI)207.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.14(dt,J=8.3,1.0Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),7.45(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.29(ddd,J=8.1, 7.1,0.9Hz,1H),4.64-4.53(m,2H),4.07-3.97(m,2H)。
中間體36：1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體36A：1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根據製備中間體19B之程序，利用4-(2-溴乙基)四氫-2H-哌喃使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(120mg)烷基化提供中間體36A(90mg,47%)。MS(ESI)303.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)d 8.23(dt,J=8.3,1.0Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),7.31(ddd,J=8.0,5.9,1.8Hz,1H),4.62-4.43(m,4H),4.01-3.87(m,2H),3.34(td,J=11.8,2.1Hz,2H),1.98-1.85(m,2H),1.65(dd,J=12.9,1.9Hz,2H),1.54(dd,J=7.4,3.6Hz,1H),1.48(t,J=7.2Hz,3H),1.41-1.29(m,2H)。
中間體36：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體36A(90mg)皂化提供中間體36(80mg,98%)。MS(ESI)275.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.22-8.12(m,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.45 (ddd,J=8.4,7.0,0.9Hz,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.1,0.7Hz,1H),4.51(t,J=7.3Hz,2H),3.96-3.81(m,2H),3.38-3.24(m,2H),1.86(q,J=7.0Hz,2H),1.72-1.60(m,2H),1.54-1.42(m,1H),1.37-1.24(m,2H)。
中間體37：1-(3-(苄基氧基)丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體37A：1-(3-(苄基氧基)丙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根據製備中間體19B之程序，利用((3-溴丙氧基)甲基)苯使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(120mg)烷基化提供中間體37A(105mg,49%)。MS(ESI)339.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.22(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.37-7.25(m,6H),4.66-4.60(m,2H),4.56-4.48(m,2H),4.43(s,2H),3.40(t,J=5.7Hz,2H),2.35-2.21(m,2H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體37：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體37A(105mg)皂化提供中間體37(88mg,91%)。MS(ESI)339.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H), 7.38(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.31-7.20(m,7H),4.54(t,J=6.7Hz,2H),4.34(s,2H),3.41-3.36(m,2H),2.25-2.10(m,2H)。
中間體38：1-(3-羥基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
將中間體37(80mg,0.258mmol)溶解於MeOH(3mL)中，脫氣，並添加10% Pd/C(20mg)。在H2氣球下攪拌3小時，過濾並在真空下濃縮，從而提供呈無色油狀物之中間體38(50mg,75%)。MS(ESI)221.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)d 8.17-8.13(m,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.46(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.30(ddd,J=8.0,7.1,0.8Hz,1H),4.60(t,J=6.9Hz,2H),3.55(t,J=6.1Hz,2H),2.14(t,J=6.3Hz,2H)。
中間體39：1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體39A：1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根據製備中間體19B之程序，利用1-溴-3-甲氧基丙烷使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(80mg)烷基化提供中間體39A(50mg,45%)。MS(ESI)263.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)d 8.21(d,J=8.3Hz,1H), 7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.40(d,J=1.4Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.25-7.20(m,3H),7.11-7.06(m,2H),4.66(t,J=5.5Hz,2H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),4.40(s,2H),3.93(t,J=5.4Hz,2H),1.47(t,J=7.0Hz,3H)。
中間體39：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體39A(50mg)皂化提供中間體39(44mg,99%)。MS(ESI)235.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.14(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.29(ddd,J=8.1,7.0,0.8Hz,1H),4.61-4.54(m,2H),3.28(t,J=5.9Hz,2H),3.25(s,3H),2.16(t,J=6.1Hz,2H)。
中間體40：1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體40A：1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根據製備中間體19B之程序，利用4-(溴甲基)吡啶使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(70mg)烷基化提供中間體40A(50mg,48%)。MS(ESI)282.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 8.61-8.42(m,2H),8.26(dt, J=8.2,1.1Hz,1H),7.47-7.37(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.31(d,J=0.7Hz,1H),7.06-6.99(m,2H),5.70(s,2H),4.54(q,J=7.3Hz,2H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體40：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體40A(50mg)皂化提供中間體40(45mg,95%)。MS(ESI)254.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.56-8.44(m,2H),8.28-8.13(m,1H),7.70-7.57(m,1H),7.48(d,J=1.3Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),7.26-7.15(m,2H),5.84(s,2H)。
中間體41：1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體41A：1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根據製備中間體19B之程序，利用2-(溴甲基)吡啶使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(70mg)烷基化提供中間體41A(88mg,85%)。MS(ESI)282.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 8.61-8.54(m,1H),8.24(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.55(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.45(dt,J=8.5,0.9Hz, 1H),7.38(ddd,J=8.4,6.9,1.2Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.92(d,J=7.9Hz,1H),5.84(s,2H),4.54(q,J=7.3Hz,2H),1.49(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體41：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體41A(88mg)皂化提供中間體41(105mg,91%)。MS(ESI)254.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.67(dd,J=5.4,0.8Hz,1H),8.21(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),8.12(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.74-7.61(m,2H),7.51(ddd,J=8.4,7.1,1.0Hz,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.37(ddd,J=8.1,7.1,0.9Hz,1H),5.99(s,2H)。
中間體42：1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體42A：1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根據製備中間體19B之程序，利用3-(溴甲基)吡啶使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(70mg)烷基化提供中間體42A(18mg,18%)。MS(ESI)282.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 8.61(d,J=1.8Hz,1H),8.54 (dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.25(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.45-7.30(m,3H),7.22(ddd,J=7.9,4.8,0.8Hz,1H),5.73(s,2H),4.55(q,J=7.0Hz,2H),1.50(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體42：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體42A(18mg)皂化提供中間體42(23mg,98%)。MS(ESI)254.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)d 8.94-8.84(m,1H),8.78(d,J=5.5Hz,1H),8.49-8.37(m,1H),8.18(dt,J=8.3,0.8Hz,1H),8.02-7.92(m,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.52(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.36(ddd,J=8.1,7.2,0.7Hz,1H),5.98(s,2H)。
中間體43：6-氟-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體44：6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
向含有存於DMF(3mL)中之6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(200mg,1.030mmol)之小瓶中添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.458mL,5.15mmol)及Cs2CO3(403mg,1.236mmol)。將小瓶密封，並在80℃下將該混合物攪拌3小時。用水淬滅，用1N HCl酸化。用EtOAc萃取，將有機層濃縮，並裝載於10g管柱上，用MeOH/DCM溶析。收集兩個流分：第一流分：5% MeOH；第二流分：8% MeOH。
第一流分提供中間體43(26mg,11%)。MS(ESI)235.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.78(br.s.,1H),8.05(dd,J=9.1,5.5Hz,1H),7.55(dt,J=9.9,1.1Hz,1H),7.44-7.32(m,1H),7.21(td,J=9.3,2.3Hz,1H),1.93(d,J=1.1Hz,3H),1.79(d,J=1.4Hz,3H)。
第二流分提供中間體44(90mg,36%)。MS(ESI)253.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.10(dd,J=9.0,5.3Hz,1H),7.44(dd,J=9.5,2.0Hz,1H),7.08(td,J=9.1,2.1Hz,1H),4.39(s,2H),1.24(s,6H)。
中間體45：5-氟-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體46：5-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸
向含有存於ACN(3mL)中之5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(200mg,1.03mmol)之小瓶中添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.458mL,5.15mmol)及Cs2CO3(403mg,1.24mmol)。將小瓶密封，並在80℃下將該混合物攪拌3小時。過濾，濃縮，並將殘餘物裝載至10g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至60%)溶析；在40% EtOAc下收集第一流分。然後用MeOH/DCM(0%至10%)溶析；在10% MeOH下收集第二流分。
將第二流分濃縮，從而提供中間體45(20mg,8%)。MS(ESI)235.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 7.84-7.70(m,1H),7.63(ddd,J=9.4,2.5,0.7Hz,1H),7.29(dt,J=3.1,1.5Hz,1H),7.21(td,J=9.2,2.4Hz,1H),1.98(d,J=1.3Hz,3H),1.76(d,J=1.3Hz,3H)。
將第一流分濃縮，從而提供中間體46A(130mg,48%)。MS(ESI)267.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 7.81-7.76(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.18(td,J=8.9,2.4Hz,1H),4.42(s,2H),4.02-3.97(m,3H),1.26(s,6H)。
中間體46：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體46A(130mg)皂化提供呈白色固體之中間體46(115mg,93%)。MS(ESI)253.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)d 7.77-7.68(m,2H),7.32- 7.20(m,1H),4.43(s,2H),1.30-1.21(m,6H)。
中間體47：1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體47A：1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
根據製備中間體19B之程序，利用2-(溴甲基)四氫-2H-哌喃使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(150mg)烷基化提供中間體47A(163mg,72%)。MS(ESI)267.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 8.20(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.43(ddd,J=8.4,7.1,1.2Hz,1H),7.31(ddd,J=8.0,6.9,0.9Hz,1H),4.62-4.45(m,4H),4.00-3.81(m,2H),3.33(td,J=11.6,2.5Hz,1H),1.91-1.80(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.57-1.44(m,6H),1.42-1.28(m,1H)。
中間體47：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體47A(46mg)皂化提供呈白色固體之中間體47(30mg,72%)。MS(ESI)261.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.13(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),7.75-7.62(m,1H),7.52-7.40(m,1H),7.40-7.25(m,1H),4.59-4.41 (m,2H),3.94-3.80(m,2H),1.93-1.78(m,1H),1.65(d,J=11.7Hz,1H),1.59-1.42(m,3H),1.41-1.26(m,1H)。
中間體48：1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸
中間體48A：1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向含有存於DMF(3mL)中之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(120mg,0.681mmol)之小瓶中添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.303mL,3.41mmol)及Cs2CO3(266mg,0.817mmol)。將小瓶密封，並在80℃下將該混合物攪拌3小時。用水淬滅，用EtOAc萃取，濃縮，且將殘餘物裝載至10g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至60%)溶析；在40% EtOAc下收集流分。濃縮，從而提供中間體48A(134mg,79%)。MS(ESI)249.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 8.45(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.33(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.24(dd,J=7.9,4.6Hz,1H),4.44(s,1H),4.33(s,2H),3.92(s,3H),1.24(s,6H)。
中間體48：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體48A(134mg)皂化提供呈白色固體之中間體48(127mg,99%)。MS(ESI)235.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.47(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.29(d,J=4.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.23(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),4.33(s,2H),1.17(s,6H)。
中間體49：5-氟-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體49A：5-氟-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
根據製備中間體19B之程序，利用3-(溴甲基)四氫呋喃使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(100mg)烷基化提供中間體49A(66mg,46%)。MS(ESI)279.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 7.87-7.81(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.22(td,J=8.9,2.4Hz,1H),4.41(d,J=7.7Hz,2H),4.06-4.00(m,3H),3.97-3.92(m,1H),3.80-3.67(m,2H),3.60(dd,J=9.1,4.7Hz,1H),3.11-2.95(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.74-1.64(m,1H)。
中間體49：
根據製備之程序中間體17，利用氫氧化鋰使中間體49A(68mg)皂化提供呈白色固體之中間體49(63mg,98%)。MS(ESI)265.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)d 7.74-7.67(m,2H),7.26(td,J=8.9,2.5Hz,1H),4.47(d,J=7.7Hz,2H),3.92(td,J=8.3,5.5Hz,1H),3.77-3.69(m,2H),3.60(dd,J=8.8,5.2Hz,1H),3.01-2.87(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.80-1.69(m,1H)。
中間體50：6-氟-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體50A：6-氟-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
根據製備中間體19B之程序，利用3-(溴甲基)四氫呋喃使1H-吲唑-3-甲酸乙酯(100mg)烷基化提供中間體50A(68mg,47%)。MS(ESI)279.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 8.22-8.15(m,1H),7.18-7.04(m,2H),4.37(d,J=7.7Hz,2H),4.03(s,3H),3.96(td,J=8.3,5.4Hz,2H),3.82-3.72(m,2H),3.61(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),3.09-2.95(m,1H),2.02(dtd,J=12.9,8.0,5.5Hz,1H),1.74-1.63(m, 1H)。
中間體50：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體50A(68mg)皂化提供呈白色固體之中間體50(50mg,77%)。MS(ESI)265.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)d 8.12(dd,J=8.7,5.1Hz,1H),7.44(dd,J=9.4,1.9Hz,1H),7.10(td,J=9.1,2.2Hz,1H),4.43(d,J=7.7Hz,2H),3.93(td,J=8.2,5.4Hz,1H),3.84-3.71(m,2H),3.61(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),3.04-2.83(m,1H),2.12-1.93(m,1H),1.84-1.65(m,1H)。
中間體51：6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中間體51A：6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
將6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(130mg,0.59mmol)與三溴化鋁(787mg,2.95mmol)混合於EtSH(2ml)中，並在室溫下攪拌2小時。冷卻至0℃，逐滴添加MeOH，濃縮，且將殘餘物裝載至10g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至40%)溶析；在30% EtOAc下收集流分，濃縮，從而提供中間體51A(50mg,41%)。MS(ESI)207.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.25(s,1H),8.15(dd,J=2.1,0.8Hz,1H), 7.99(dd,J=9.5,0.7Hz,1H),7.27(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),4.35(q,J=7.3Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體51B：6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向中間體51A(50mg,0.24mmol)存於乙腈(3ml)及水(0.2ml)中之之溶液中添加K2CO3(134mg,0.970mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(0.646ml,7.27mmol)。藉由MW該反應混合物將加熱至120℃並持續35分鐘，LCMS顯示反應完全且形成期望產物。過濾，並藉助製備型HPLC純化，從而提供中間體51B(51mg,76%)。MS(ESI)279.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 8.35(s,1H),8.34-8.31(m,1H),8.11-8.04(m,1H),7.29(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),3.86(s,2H),1.45-1.39(m,9H)
中間體51：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體51B(51mg)皂化提供呈白色固體之中間體51(25mg,55%)。MS(ESI)251.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)d 8.33(dd,J=2.2,0.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.03(dd,J=9.6,0.6Hz,1H),7.37(dd,J=9.6,1.9Hz,1H),3.86(s,2H),1.35(s,6H)
中間體52：6-(2-甲氧基乙氧基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中間體52A：6-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向含有存於CH3CN(3mL)中之中間體51A(30mg,0.145mmol)之小瓶中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(30.3mg,0.218mmol)及Cs2CO3(95mg,0.29mmol)。將小瓶密封，並在70℃下將該混合物攪拌3小時。LC/MS顯示反應完全。過濾並濃縮。將殘餘物裝載至10g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至50%)溶析；在30% EtOAc下收集流分，濃縮，從而提供中間體52A(25mg,65%)。MS(ESI)265.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)d 8.35(dd,J=2.2,0.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.03-7.99(m,1H),7.34(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),4.22-4.15(m,2H),3.82-3.74(m,2H),3.50-3.41(m,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體52：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體52A(25mg)皂化提供呈白色固體之中間體52(12mg,54%)。MS(ESI)237.1(M+H)+。
中間體53：6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中間體53A：6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
根據製備中間體52A之程序，利用1-(2-溴乙基)吡咯啶使中間體51A(36mg)烷基化提供呈白色固體之中間體53A(29mg,55%)。MS(ESI)304.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 8.39-8.25(m,3H),8.07(d,J=9.5Hz,1H),7.21(dd,J=9.7,2.2Hz,1H),4.44-4.38(m,3H),4.38-4.33(m,1H),4.06-3.94(m,2H),3.69-3.62(m,2H),3.05(d,J=9.7Hz,2H),2.17(d,J=4.0Hz,4H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體53：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體53A(29mg)皂化提供呈白色固體之中間體53(16mg,61%)。MS(ESI)276.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.41(d,J=1.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.04(d,J=9.5Hz,1H),7.39(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),4.47-4.40(m,2H),3.80(d,J=7.5Hz,2H),3.76-3.68(m,2H),3.25(br.s.,2H),2.21-2.12(m,2H),2.09(br.s.,2H)。
中間體54：6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中間體54A：6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
根據製備中間體52A之程序，利用2-溴-N,N-二甲基乙胺使中間體 51A(35mg)烷基化提供呈白色固體之中間體54A(20mg,43%)。MS(ESI)278.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)d 8.47(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.07(dd,J=9.6,0.5Hz,1H),7.42(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),4.52-4.42(m,2H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),3.70-3.61(m,2H),3.06-2.99(m,6H),1.45-1.35(m,3H)。
中間體54：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體54A(18mg)皂化提供呈白色固體之中間體54(8mg,61%)。MS(ESI)250.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)d 8.47(dd,J=2.2,0.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.11-8.07(m,1H),7.41(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),4.49-4.40(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.02(s,6H)。
中間體55：6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中間體55A：6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
根據製備中間體52A之程序，利用4-(2-溴乙基)嗎啉使中間體51A(40mg)烷基化提供呈白色固體之中間體55A(47mg,76%)。MS(ESI)320.3(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 8.30(s,1H),8.13-8.10(m,1H),8.02(dd,J=9.7,0.7Hz,1H),7.20(dd,J=9.7,2.2Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),4.11(t,J=5.6Hz,2H),3.77-3.69(m,4H),2.83(t,J=5.6Hz,2H),2.61-2.53(m,4H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體55：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體55A(47mg)皂化提供呈白色固體之中間體55(58mg,97%)。MS(ESI)320.3(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.38(dd,J=2.2,0.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.09(dd,J=9.7,0.7Hz,1H),7.36(dd,J=9.7,2.2Hz,1H),4.51-4.43(m,2H),3.97(br.s.,4H),3.72-3.64(m,2H),3.61-3.35(m,4H)。
中間體56：5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中間體56A：5-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
將5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg,1.36mmol)與三溴化鋁(1817mg,6.81mmol)混合於EtSH(5ml)中，並在室溫下攪拌3小時。冷卻至0℃，逐滴添加MeOH，然後添加水。用EtOAc萃取。濃縮，並將殘餘物裝載至24g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至40%)溶析；在30% EtOAc下收集流分，濃縮，從而提供中間體56A(90mg,32%)。MS(ESI)207.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.42(dd,J=7.5,0.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.41-7.27(m,1H),6.67(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),4.32(q,J=7.0Hz,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體56B：5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向中間體56A(22mg,0.107mmol)存於乙腈(3ml)及水(0.2ml)中之溶液中添加K2CO3(59.0mg,0.427mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(0.142ml,1.600mmol)。藉由微波爐將該反應混合物加熱至120℃並持續30分鐘。再添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.142ml,1.60mmol)，且在120℃下將該混合物攪拌30分鐘。濃縮該混合物，且將殘餘物裝載至10g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至40%)溶析；在30% EtOAc下收集產物，濃縮，從而提供中間體56B(27mg,91%)。MS(ESI)279.3(M+H)+。
中間體56：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體56B(27mg)皂化提供呈白色固體之中間體56(19mg,78%)。MS(ESI)251.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.54-8.42(m,1H),8.25(s,1H),7.42(d,J=2.6Hz,1H),6.82(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),3.92(s,2H),1.35(s,6H)。
中間體57：5-甲氧基吡咯并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(19mg)皂化提供呈白色固體之中間體57(16mg,97%)。MS(ESI)193.1(M+H)+。
中間體58：5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中間體58A：5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向含有存於DMF(3mL)中之中間體56A(45mg,0.22mmol)之小瓶中添加1-(2-溴乙基)吡咯啶、氫溴酸鹽(85mg,0.33mmol)及Cs2CO3(213mg,0.655mmol)。將小瓶密封，並在70℃下將該混合物攪拌16小時。LC/MS顯示反應完全。過濾並濃縮。藉助製備型HPLC純化，從而提供中間體58A(48mg,73%)。MS(ESI)304.3(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)d 8.55(dd,J=7.4,0.6Hz,1H),8.30(s,1H),7.52(d,J=2.8Hz,1H),6.86(dd,J=7.7,2.8Hz,1H),4.55-4.47(m,2H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),3.84-3.73(m,4H),3.29-3.19(m,2H),2.21(br.s.,2H),2.08(br.s.,2H),1.46-1.33(m,3H)。
中間體58：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體58A(48mg)皂化提供呈白色固體之中間體58(34mg,55%)。MS(ESI)276.3(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)d ppm 8.54(1 H,dd,J=7.57,0.69Hz),8.29(1 H,s),7.5(1 H,d,J=2.75Hz),6.85(1 H,dd,J=7.43,2.75Hz),4.44-4.56(2 H,m),3.71-3.84(4 H,m),3.26-3.28(2 H,m),2.21(2 H,br.s.),2.07(2 H,br.s.)。
中間體59：5-(2-甲氧基乙氧基)吡咯并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中間體59A：5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
根據製備中間體58A之程序，利用1-溴-2-甲氧基乙烷使中間體56A(35mg)烷基化提供呈白色固體之中間體59A(37mg,82%)。MS(ESI)265.3(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)d 8.31(dd,J=7.4,0.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.42(d,J=2.8Hz,1H),6.66(dd,J=7.4,2.8Hz,1H),4.35(q,J=7.0Hz,2H),4.28-4.17(m,2H),3.85-3.74(m,2H),3.51-3.42(m,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體59：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體59A(37mg)皂化提供呈白色固體之中間體59(28mg,85%)。MS(ESI)237.3(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.47(dd,J=7.6,0.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.44(d,J=2.6Hz,1H),6.77(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),4.31-4.19(m,2H),3.90-3.75(m,2H),3.47-3.39(m,3H)。
中間體60：5-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中間體60A：5-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
根據製備中間體58A之程序，利用4-(2-溴乙基)嗎啉使中間體56A(40mg)烷基化提供呈白色固體之中間體60A(51mg,82%)。MS(ESI)320.3(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 8.30(dd,J=7.5,0.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.40(d,J=2.6Hz,1H),6.60(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),4.33(q,J=7.0Hz,2H),4.19(t,J=5.6Hz,2H),3.78-3.67(m,4H),2.83(t,J=5.6Hz,2H),2.61-2.53(m,4H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體60：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體60A(51mg)皂化提供呈白色固體之中間體60(60mg,93%)。MS(ESI)292.3(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.53(dd,J=7.6,0.5Hz,1H),8.29(s,1H),7.50(d,J=2.6Hz,1H),6.83(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),4.58-4.51(m,2H),4.05(br.s.,2H),3.88(br.s.,2H),3.78-3.70(m,2H),3.65-3.48(m,2H),3.45-3.34(m,2H)。
中間體61：5-(2-羥基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中間體61A：5-(2-羥基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向中間體56A(41mg,0.20mmol)存於乙腈(3ml)及水(0.2ml)中之 溶液中添加K2CO3(137mg,0.994mmol)及2-甲基環氧乙烷(0.417ml,5.97mmol)。在MW上將該反應混合物加熱至120℃並持續30分鐘。反應完全。濃縮，並將殘餘物裝載至10g管柱上，用EtOAc/Hex(0%至50%)溶析；在30% EtOAc下收集流分，濃縮，從而提供中間體61A(26mg,50%)。MS(ESI)265.2(M+H)+。
中間體61：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體61A(26mg)皂化提供呈白色固體之中間體61(21mg,82%)。MS(ESI)265.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.46(dd,J=7.6,0.6Hz,1H),8.27-8.23(m,1H),7.41(d,J=2.6Hz,1H),6.84-6.75(m,1H),4.17(td,J=6.5,4.0Hz,1H),4.08-3.90(m,2H),1.38-1.23(m,3H)。
中間體62：5-(2-羥基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中間體62A：5-(2-(苄基氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
根據製備中間體58A之程序，利用((2-溴乙氧基)甲基)苯使5-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(43mg)烷基化提供中間體62A(71mg,99%)。MS(ESI)327.3(M+H)+。
中間體62B：5-(2-(苄基氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體62A(75mg)皂化提供呈白色固體之中間體62B(46mg,64%)。MS(ESI)313.2(M+H)+。
中間體62：
將中間體62B(43mg,0.138mmol)與MeOH(5mL)混合，脫氣，添加10% Pd/C(約20mg)，在H2氣球下攪拌過夜並持續16小時。過濾並濃縮，從而提供中間體62(26mg,85%)。MS(ESI)223.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.46(d,J=7.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.42(d,J=2.6Hz,1H),6.78(dd,J=7.6,2.8Hz,1H),4.25-4.14(m,2H),3.97-3.87(m,2H)。
中間體63：5-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
中間體63A：5-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向中間體56A(38mg,0.184mmol)存於乙腈(3ml)及水(0.2ml)中之溶液中添加K2CO3(102mg,0.737mmol)及2-(甲氧基甲基)環氧乙烷(487mg,5.53mmol)。在MW上將該反應混合物加熱至120℃並持續35min，LCMS顯示反應完全且形成期望產物。過濾，並藉助製備型 HPLC純化，從而提供中間體63A(30mg,55%)。MS(ESI)295.2(M+H)+。
中間體63：
根據製備中間體17之程序，利用氫氧化鋰使中間體63A(60mg)皂化提供呈白色固體之中間體63(47mg,87%)。MS(ESI)267.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.48-8.45(m,1H),8.26(s,1H),7.43(d,J=2.8Hz,1H),6.78(dd,J=7.4,2.8Hz,1H),4.24-4.06(m,3H),3.60-3.53(m,2H),3.46-3.38(m,3H)。
中間體66：4-(4-胺基苯基)異喹啉-1(2H)-酮，TFA
向4-溴異喹啉-1(2H)-酮(166mg,0.741mmol)、(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苯基)酸(176mg,0.741mmol)及K3PO4(393mg,1.85mmol)中添加二噁烷(9mL)及水(1mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(43mg,0.037mmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱40分鐘。將該反應混合物濃縮，然後藉由急驟層析(0%至100% EtOAc/Hex)純化殘餘物。將產物溶解於DCM(2mL)中，然後用TFA(1mL)處理。在室溫下將該化合物攪拌1小時，濃縮，並經由製備型HPLC純化，從而提供中間體66(117mg，45%產率)。MS(ESI)m/z：237.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.41(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.70(ddd,J=8.3,7.0,1.5Hz,1H),7.61-7.50(m,5H),7.49-7.42(m,2H),7.14 (s,1H),3.35(s,1H)。
中間體67：2-(4-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基)乙酸
中間體67A：2-(4-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基)乙酸乙酯
向4-溴異喹啉-1(2H)-酮(166mg,0.741mmol)、中間體1A(215mg,0.741mmol)及K3PO4(393mg,1.85mmol)中添加二噁烷(9mL)及水(1mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(43mg,0.037mmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱40分鐘。將該反應混合物濃縮，然後經由製備型HPLC純化，從而提供中間體67A(21mg，9.2%產率)。MS(ESI)m/z：308.1(M+H)+。
中間體67：
用1M氫氧化鋰(0.2ml,0.200mmol)處理中間體67A(21mg,0.068mmol)存於THF中之溶液。在室溫下將該化合物攪拌16小時，然後濃縮。經由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供中間體67(13mg，68%產率)。MS(ESI)m/z：280.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.40(br.s.,1H),11.43(d,J=5.2Hz,1H),8.30(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.69(ddd,J=8.1,7.0,1.4Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.42-7.33(m,5H),7.08(d,J=5.8Hz,1H),3.31(br.s.,2H)。
中間體68：4-溴-6,7-二甲氧基異喹啉-1(2H)-酮
向6,7-二甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(205mg,1.00mmol)存於AcOH(2mL)中之溶液中添加存於AcOH(1mL)中之溴(192mg,1.199mmol)。在室溫下將該化合物攪拌1小時，然後傾倒至冰上，並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，然後濃縮。藉由急驟層析(0%至80% EtOAc/Hex)純化產物，從而提供呈白色泡沫狀之中間體68(230mg，0.81mmol，81%產率)。MS(ESI)m/z：283.9(M+H)+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.42(br.s.,1H),7.62(s,1H),7.44(br.s.,1H),7.13(s,1H),3.94(s,3H),3.89(s,3H)。
中間體69：6-異丙氧基吲哚啉
中間體69A：6-(苄基氧基)吲哚啉
在0℃下向6-(苄基氧基)-1H-吲哚(580mg,2.60mmol)存於EtOH(5mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(326mg,5.20mmol)。在室溫下 將該化合物攪拌16小時，然後濃縮。經由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供呈黃色油狀物之實例69A(280mg；32%產率)。MS(ESI)m/z：226.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.54(br.s.,2H),7.46-7.32(m,5H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),7.13(d,J=2.2Hz,1H),6.99(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),4.99(s,2H),3.97-3.84(m,2H),3.23(t,J=7.6Hz,2H)。
中間體69B：6-(苄基氧基)吲哚啉-1-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間體69A(270mg,1.20mmol)及Boc2O(0.334mL,1.44mmol)存於THF中之混合物中添加觸媒DMAP。在室溫下將所得混合物攪拌16小時，然後濃縮。經由急驟層析(0%至50% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體69B(150mg；39%產率)。MS(ESI)m/z：326.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.54-7.46(m,2H),7.45-7.37(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),6.60(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),5.10(s,2H),4.10-3.91(m,2H),3.04(t,J=8.7Hz,2H),1.71-1.55(m,9H)。
中間體69C：6-羥基吲哚啉-1-甲酸第三丁酯
向中間體69B(140mg,0.43mmol)存於MeOH(5mL)中之經脫氣溶液中添加10% Pd/C(30mg)。在H2(氣球)下將該混合物攪拌4小時。將該混合物過濾並濃縮，從而提供呈白色固體之中間體69C(90mg；89%產率)。MS(ESI)m/z：236.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.32-7.12(m,1H),6.93-6.85(m,1H),6.41-6.30(m,1H),3.95-3.85(m,2H),3.01-2.88(m,2H),1.54(br.s.,9H)。
中間體69D：6-異丙氧基吲哚啉-1-甲酸第三丁酯
將中間體69C(45mg,0.19mmol)與2-碘丙烷(163mg,0.956mmol)、Cs2CO3(93mg,0.287mmol)混合於DMF(3mL)中。在80℃下將該混合物攪拌16小時，然後濃縮。經由急驟層析(0%至40% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供呈無色泡沫狀之中間體69D(35mg；66%產率)。MS(ESI) m/z：277.9(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.50-7.26(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.46(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.50(dt,J=11.9,6.0Hz,1H),3.99-3.83(m,2H),3.03-2.92(m,2H),1.64-1.48(m,9H),1.32-1.25(m,6H)。
中間體69：
將中間體69D(35mg,0.13mmol)與TFA(0.5mL)及DCM(1mL)混合，並在室溫下攪拌20分鐘。濃縮該混合物，從而提供呈無色泡沫狀之中間體69(36mg；99%產率)。MS(ESI)m/z：177.9(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.40-7.31(m,1H),7.05-6.95(m,2H),4.61(dt,J=12.1,6.1Hz,1H),3.86(t,J=7.7Hz,2H),3.24(t,J=7.7Hz,2H),1.34-1.27(m,6H)。
中間體70：1-(異吲哚啉-2-基)-2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)乙酮
中間體70A：2-(4-溴-3-甲基苯基)-1-(異吲哚啉-2-基)乙酮
向2-(4-溴-3-甲基苯基)乙酸(200mg,0.87mmol)、異吲吩啉(0.109mL,0.96mmol)及DIEA(0.305mL,1.75mmol)存於DMF(3mL)中之溶液中添加HATU(398mg,1.05mmol)。在室溫下將該混合物攪拌19小時。該反應混合物用EtOAc稀釋，然後用H2O、飽和Na2CO3及鹽水洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由急驟層析純化粗產物，從而提供呈灰白色固體之中間體70A(128mg，44%產率)。MS(ESI)329.9(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.32-7.27(m,3H),7.25-7.20(m,2H),7.01(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),4.82(d,J=5.3Hz,4H),3.69(s,2H),2.38(s,3H)。
中間體70：
向中間體70A(128mg,0.388mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(118mg,0.465mmol)及乙酸鉀(114mg,1.16mmol)存於二噁烷(2mL)中之經脫氣(抽空並用Ar(3×)沖洗)混合 物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(15.8mg,0.019mmol)。使該混合物脫氣(2×)，然後將小瓶密封，並在110℃下攪拌2.5小時。該反應混合物用EtOAc稀釋，並用H2O及鹽水洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)，經1" SiO2墊過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷之梯度)純化粗產物，從而提供呈黃色固體之中間體70(126mg，86%產率)。MS(ESI)378.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),7.21-7.10(m,3H),4.82(s,2H),4.75(s,2H),3.75(s,2H),2.52(s,3H),1.32(s,12H)。
中間體71：1-(吲哚啉-1-基)-2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)乙酮
根據製備中間體70之程序，用吲哚啉替代異吲哚啉提供中間體71。MS(ESI)378.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.26(d,J=7.9Hz,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.23-7.07(m,4H),7.04-6.96(m,1H),4.01(t,J=8.5Hz,2H),3.78(s,2H),3.13(t,J=8.5Hz,2H),2.52(s,3H),1.33(s,12H)。
中間體72：2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-1-(吲哚啉-1-基)乙酮
根據製備中間體5之程序，用吲哚啉替代異吲哚啉提供中間體72。MS(ESI)382.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.24(d,J=8.1Hz,1H),7.71(dd,J=7.5,6.6Hz,1H),7.23-7.13(m,2H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),7.06-6.99(m,2H),4.03(t,J=8.5Hz,2H),3.82(s,2H),3.16(t,J=8.5Hz,2H),1.35(s,12H)。
中間體73：4-溴-6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮
向6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(112mg,0.639mmol)存於DMF(2mL)中之溶液中添加NBS(137mg,0.767mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然後濃縮。經由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供呈白色固體之中間體73(120mg，74%產率)。MS(ESI)m/z：253.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.41(br.s.,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=4.4Hz,1H),7.18(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),3.99-3.87(m,3H)。
中間體74：1-(吲哚啉-6-基氧基)-2-甲基丙-2-醇，TFA
中間體74A：6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吲哚啉-1-甲酸第三丁酯
向中間體69C(12mg,0.051mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(37mg,0.51mmol)存於乙腈(1mL)中之混合物中添加存於水(0.1mL)中之K2CO3(35mg,0.26mmol)。在100℃下於密封管中該混合物將攪拌3小時，然後濃縮。經由急驟層析(0%至40% EtOAc/Hex)純化殘餘物， 從而提供中間體74A(12mg，64%產率)。MS(ESI)m/z：308.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.61-7.46(m,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.50(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),3.99(t,J=8.3Hz,2H),3.80(s,2H),3.07-2.96(m,2H),1.59(d,J=18.4Hz,9H),1.33(s,6H)。
中間體74：
將中間體74A(12mg,0.039mmol)與TFA(0.5mL)及DCM(0.5mL)一起攪拌20分鐘，然後濃縮，從而提供中間體74(12mg，96%產率)。MS(ESI)m/z：208.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.41-7.32(m,1H),7.07-6.97(m,2H),3.84(t,J=7.7Hz,2H),3.81(s,2H),3.24(t,J=7.7Hz,2H),1.32(s,6H)。
中間體75：6-(吡啶-3-基甲氧基)吲哚啉，2TFA
中間體75A：6-(吡啶-3-基甲氧基)吲哚啉-1-甲酸第三丁酯
向吡啶-3-基甲醇(26.4mg,0.242mmol)、中間體69C(38mg,0.162mmol)及三苯基膦(106mg,0.404mmol)存於THF(3mL)中之溶液中添加DEAD(0.064mL,0.404mmol)。在室溫下將該反應攪拌過夜。藉由製備型HPLC純化該混合物，從而提供呈白色固體之中間體75A(42mg，59%產率)。MS(ESI)m/z：327.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 15.42(br.s.,1H),8.91(s,1H),8.81(d,J=5.2Hz,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),7.82(dd,J=8.0,5.5Hz,1H),7.63(br.s.,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.54(d,J=7.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.00(t, J=8.5Hz,2H),3.04(t,J=8.5Hz,2H),1.56(br.s.,9H)。
中間體75：
在室溫下將中間體75A(45mg,0.102mmol)與TFA(1mL)及DCM(2mL)一起攪拌20分鐘，然後濃縮，從而提供呈黃色油狀物之中間體75(47mg，100%產率)。MS(ESI)m/z：227.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 9.01(s,1H),8.85(d,J=5.5Hz,1H),8.70(d,J=8.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,5.8Hz,1H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.24(d,J=2.2Hz,1H),7.21(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),5.40(s,2H),3.94-3.85(m,2H),3.28(t,J=7.7Hz,2H)。
中間體76：6-(吡啶-2-基甲氧基)吲哚啉，2TFA
根據製備之程序中間體75，用吡啶-2-基甲醇替代吡啶-3-基甲醇提供中間體76。MS(ESI)m/z：227.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.82(dd,J=5.5,0.8Hz,1H),8.48(td,J=7.8,1.7Hz,1H),8.07(d,J=7.7Hz,1H),7.98-7.82(m,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.35-7.14(m,2H),5.56-5.39(m,2H),3.93-3.82(m,2H),3.30-3.25(m,2H)。
中間體77：6-(吡啶-4-基甲氧基)吲哚啉，2TFA
根據製備中間體75之程序，用吡啶-4-基甲醇替代吡啶-3-基甲醇提供中間體77。MS(ESI)m/z：227.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.94-8.84(m,2H),8.22-8.15(m,2H),7.48-7.41(m,1H), 7.25(d,J=2.2Hz,1H),7.21(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),5.51(s,2H),3.93-3.87(m,2H),3.28(t,J=7.7Hz,2H)。
中間體78：(R)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)吲哚啉，TFA
根據製備中間體75之程序，用(S)-四氫呋喃-3-醇替代吡啶-3-基甲醇提供中間體78。MS(ESI)m/z：206.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.05(d,J=2.2Hz,1H),7.01(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),5.03(qd,J=4.0,1.5Hz,1H),4.02-3.79(m,6H),3.25(t,J=7.7Hz,2H),2.32-2.21(m,1H),2.12-2.04(m,1H)。
中間體79：(S)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)吲哚啉，TFA
根據製備中間體75之程序，用(R)-四氫呋喃-3-醇替代吡啶-3-基甲醇提供中間體79。MS(ESI)m/z：206.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.40-7.35(m,1H),7.08-6.97(m,2H),4.05-3.81(m,6H),3.25(t,J=7.7Hz,2H),2.38-2.23(m,1H),2.17-2.03(m,1H)。
中間體80：(R)-6-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吲哚啉，2TFA
根據製備中間體75之程序，用(S)-1-甲基吡咯啶-3-醇替代吡啶-3-基甲醇提供中間體80。MS(ESI)m/z：219.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.46-7.39(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.10-7.03(m,1H),5.24(br.s.,1H),3.98-3.79(m,4H),3.50-3.35(m,1H),3.27(t,J=7.7Hz,2H),3.01(br.s.,3H),2.68(br.s.,1H),2.49-2.33(m,1H),2.27(br.s.,1H)。
中間體81：(S)-6-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)吲哚啉，2TFA
根據製備中間體75之程序，用(R)-1-甲基吡咯啶-3-醇替代吡啶-3-基甲醇提供中間體81。MS(ESI)m/z：219.1(M+H)+。
中間體82：2-(吲哚啉-6-基氧基)-N,N-二甲基乙胺，2TFA
根據製備中間體75之程序，用2-(二甲基胺基)乙醇替代吡啶-3-基甲醇提供中間體82。MS(ESI)m/z：207.2(M+H)+。
中間體83：6-((1-甲基六氫吡啶-4-基)氧基)吲哚啉，2TFA
根據製備中間體75之程序，用1-甲基六氫吡啶-4-醇替代吡啶-3-基甲醇提供中間體83。MS(ESI)m/z：233.2(M+H)+。
中間體84：2-(吲哚啉-6-基氧基)乙酸甲酯
根據製備中間體69之程序，用2-溴乙酸甲酯替代2-碘丙烷提供中間體84。MS(ESI)m/z：208.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.05(d,J=2.2Hz,1H),7.02(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),4.77(s,2H),3.86(t,J=7.7Hz,2H),3.78-3.75(m,3H),3.24(t,J=7.7Hz,2H)。
中間體85：6-(環氧丙烷-3-基甲氧基)吲哚啉，TFA
根據製備中間體75之程序，用3-(溴甲基)環氧丙烷替代吡啶-3-基甲醇提供中間體85。MS(ESI)m/z：206.1(M+H)+。
中間體86：6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吲哚啉，2TFA
根據製備中間體69之程序，用甲基1-(2-溴乙基)吡咯啶氫溴酸鹽替代2-碘丙烷提供中間體86。MS(ESI)m/z：233.1(M+H)+。
中間體87：1-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吲哚啉-1-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)乙酮
中間體87A：2-(4-溴苯基)-1-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吲哚啉-1-基)乙酮
向2-(4-溴苯基)乙酸(92mg,0.43mmol)、中間體74(138mg,0.43mmol)及HATU(245mg,0.644mmol)存於DMF(5mL)中之混合物中添加DIEA(0.375mL,2.15mmol)。在室溫下將該化合物攪拌16小時。將該反應混合物濃縮，且藉由急驟層析(0%至80% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供呈無色泡沫狀之中間體87A(162mg，93%產率)。MS(ESI)m/z：404.0(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.20-7.14(m,J=8.3Hz,2H),7.04 (d,J=8.3Hz,1H),6.60(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),4.11-4.02(m,2H),3.77(s,2H),3.72(s,2H),3.10(t,J=8.4Hz,2H),1.36-1.28(m,6H)。
中間體87：
向中間體87A(163mg,0.403mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(123mg,0.484mmol)及乙酸鉀(119mg,1.21mmol)存於二噁烷(4mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(8.9mg,0.012mmol)。使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱2小時。將該反應混合物用稀釋水，然後用EtOAc萃取。濃縮有機相，且藉由急驟層析(0%至80% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體87(178mg，98%產率)。MS(ESI)m/z：452.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.95(d,J=2.2Hz,1H),7.81-7.77(m,J=8.3Hz,2H),7.34-7.30(m,J=8.0Hz,2H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.59(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),4.05(t,J=8.4Hz,2H),3.80(d,J=13.2Hz,4H),3.07(t,J=8.3Hz,2H),1.34(s,12H),1.24-1.22(m,6H)。
中間體88： N,N-二甲基吲哚啉-6-甲醯胺，TFA
中間體88A： N,N-二甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺
向1H-吲哚-6-甲酸(110mg,0.683mmol)、二甲基胺HCl(83mg,1.024mmol)及HATU(389mg,1.024mmol)存於DMF(3mL)中之混合物中添加DIEA(0.596mL,3.41mmol)。在室溫下將該化合物攪拌2小時，然後濃縮。藉由製備型HPLC純化該混合物，從而提供中間體88A(125mg，97%產率)。MS(ESI)m/z：189.0(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 9.56(br.s.,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.12(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.53-6.48(m,1H),3.27-3.05(m,3H),2.99(br.s.,3H)。
中間體88：
在0℃下向中間體88A(125mg,0.664mmol)存於AcOH(3mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(83mg,1.328mmol)。在0℃下將該混合物攪拌5分鐘，升溫至室溫，並攪拌5小時。在0℃下利用20%NaOH使該反應混合物變成鹼性，然後用DCM(3×70mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，並經由製備型HPLC純化，從而提供呈黃色油狀物之中間體88(155mg，0.509mmol，77%產率)。MS(ESI)m/z：191.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.60-7.53(m,1H),7.52-7.46(m,2H),3.89(t,J=7.8Hz,2H),3.36(t,J=7.8Hz,2H),3.11(s,3H),3.00(s,3H)。
中間體89：吲哚啉-6-基(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮，2TFA
根據製備中間體88之程序，用1-甲基六氫吡替代二甲基胺HCl提供中間體89。MS(ESI)m/z：246.1(M+H)+。
中間體90：(4-羥基六氫吡啶-1-基)(吲哚啉-5-基)甲酮
根據製備中間體88之程序，用六氫吡啶-4-醇替代二甲基胺HCl且用1H-吲哚-5-甲酸替代1H-吲哚-6-甲酸提供中間體90。MS(ESI)m/z：247.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.16-7.12(m,1H),7.03(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),6.51(d,J=7.9Hz,1H),3.93(br.s.,1H),3.84(tt,J=8.3,4.0Hz,2H),3.64-3.41(m,4H),3.19(ddd,J=13.2,9.5,3.3Hz,2H),2.99(t,J=8.5Hz,2H),1.88-1.73(m,2H),1.57-1.41(m,2H)。
中間體91：(4-羥基六氫吡啶-1-基)(吲哚啉-6-基)甲酮，TFA
根據製備中間體88之程序，用六氫吡啶-4-醇替代二甲基胺HCl提供中間體91。MS(ESI)m/z：247.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.57(dd,J=7.7,0.8Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),4.16(br.s.,1H),3.95-3.88(m,3H),3.60(br.s.,1H),3.37(t,J=7.8Hz,3H),3.28-3.17(m,1H),2.02-1.88(m,1H),1.82(br.s.,1H),1.57(br.s.,1H),1.46(br.s.,1H)。
中間體92：吲哚啉-6-基(嗎啉基)甲酮，TFA
根據製備中間體88之程序，用嗎啉替代二甲基胺HCl提供中間體92。MS(ESI)m/z：233.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 12.19(br.s.,3H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.35(dd,J=7.8,1.2Hz,1H), 7.20(s,1H),3.93(t,J=7.8Hz,2H),3.77(br.s.,4H),3.60(br.s.,2H),3.42-3.24(m,4H)。
中間體93：吲哚啉-5-基(嗎啉基)甲酮
根據製備中間體88之程序，用嗎啉替代二甲基胺HCl且用1H-吲除-5-甲酸替代1H-吲哚-6-甲酸提供中間體93。MS(ESI)m/z：233.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.19(d,J=1.1Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),6.53(d,J=8.1Hz,1H),4.04(br.s.,1H),3.76-3.54(m,10H),3.02(t,J=8.6Hz,2H)。
中間體94：4-(4-胺基-2-甲基苯基)酞-1(2H)-酮，TFA
中間體94A：(4-溴-3-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯
向4-溴-3-甲基苯胺(2.0g,10.8mmol)及Boc2O(2.82g,12.9mmol)存於MeOH(20mL)中之溶液中添加碳酸鈉(2.51g,23.7mmol)。在室溫下將該混合物攪拌5小時。再添加Boc2O(0.28g,1.3mmol)，並在室溫下將該混合物攪拌20小時。過濾該反應混合物以去除無機鹽。濃縮濾液，從而得到白色固體，將其懸浮於EtOAc(約100mL)中。經1" SiO2墊過濾該懸浮液。濃縮濾液，從而提供呈白色固體之中間體94A(3.03g，98%產率)。MS(ESI)m/z：307.9(M+Na)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=1.8Hz,1H),7.02(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.38(br.s.,1H),2.36(s,3H),1.51(s,9H)。
中間體94B：(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼環己烷-2-基)-3-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯
向含有中間體94A(1.5g,5.24mmol)、5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-雙(1,3,2-dioxaborinane)(1.30g,5.77mmol)及乙酸鉀(1.54g,15.7mmol)之小瓶中添加二噁烷(15ml)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(3×)沖洗)，然後添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.214g,0.262mmol)。使該混合物脫氣(3×)，然後將小瓶密封，並在110℃下加熱2.5小時。在EtOAc與H2O之間分配該反應混合物。將有機相用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，經1" SiO2墊過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0%至50%乙酸乙酯/己烷之梯度)純化粗產物，從而提供呈橙色泡沫狀之中間體94B(1.545g，4.84mmol，92%產率)。MS(ESI)m/z：250.2(M(酸)-H)-；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.41(br.s.,1H),3.75(s,4H),2.49(s,3H),1.51(s,9H),1.02(s,6H)。
中間體94C：(3-甲基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
向4-氯酞-1(2H)-酮(400mg,2.22mmol)、中間體94B(778mg,2.44mmol)及磷酸鉀鹽(1175mg,5.54mmol)中添加二噁烷(6mL)及水(0.667mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(128mg,0.111mmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱40分鐘。在EtOAc與H2O之間分配該反應混合物。將有機相用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷之梯度)純化粗產物，從而提供呈白色固體之中間體94C(540mg，1.54mmol，69%產率)。MS(ESI)m/z：352.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.46-8.40(m,1H),7.91-7.80(m,2H),7.47-7.35(m,3H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),2.09(s,3H),1.54(s,9H)。
中間體94：
向中間體94C(540mg,1.54mmol)存於DCM(5mL)中之懸浮液中添加TFA(2mL)。在室溫下將該混合物攪拌2小時。將該反應混合物濃縮，然後與DCM(3×)一起共蒸發，從而提供呈固體之中間體94(723mg，98%產率)。MS(ESI)m/z：252.1(M+H)+；1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 8.45(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),7.93-7.82(m,2H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.38-7.27(m,3H),2.19(s,3H)
中間體95：4-(二甲基胺基)-N-(吲哚啉-6-基)苯甲醯胺，2TFA
中間體95A：6-硝基吲哚啉-1-甲酸第三丁酯
在室溫下向6-硝基吲哚啉(300mg,1.83mmol)及Boc2O(0.509mL,2.19mmol)存於THF中之混合物中添加觸媒DMAP。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。將該反應混合物濃縮，且藉由急驟層析(0%至20% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體95A(480mg，99%產率)。MS(ESI)m/z：287.0(M+Na)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.51(br.s.,1H),7.81(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),4.12-4.02(m,2H),3.25-3.16(m,2H),1.67-1.49(m,9H)。
中間體95B：6-胺基吲哚啉-1-甲酸第三丁酯
向中間體95A(450mg,1.70mmol)存於MeOH(10mL)中之經脫氣混合物中添加10% Pd/C。在室溫下在H2(氣球)下將該化合物攪拌2小時。將該反應混合物過濾並濃縮。藉由急驟層析(0%至40% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體95B(300mg，75%產率)。MS(ESI)m/z：235.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.78-7.14(m,1H),6.54-6.42(m,2H),3.90(br.s.,2H),3.61-3.40(m,2H),2.96(t,J=8.5Hz,2H),1.71-1.46(m,9H)。
中間體95C：6-(4-(二甲基胺基)苯甲醯胺基)吲哚啉-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-(二甲基胺基)苯甲醯氯(22mg,0.12mmol)及中間體95B(23mg,0.098mmol)存於DCM(2mL)中之混合物中添加DIEA(0.051mL,0.30mmol)。在室溫下將該化合物攪拌1小時，然後濃縮。藉由急驟層析(0%至60% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體95C(17mg，45.4%產率)。MS(ESI)m/z：382.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.17-8.02(m,1H),7.91-7.82(m,2H),7.60(br.s.,1H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),4.07-3.97(m,2H),3.19-3.14(m,6H),3.12-3.05(m,2H),1.58(br.s.,9H)
中間體95：
將中間體95C(17mg,0.045mmol)與TFA及DCM一起攪拌20分鐘，然後濃縮，從而提供中間體95(19mg)。MS(ESI)m/z：282.1(M+H)+：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.94-7.85(m,3H),7.76-7.67(m,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),6.90-6.81(m,2H),3.93-3.87(m,2H),3.35(t,J=7.7Hz,2H),3.07(s,6H)。
中間體96：4-(4-胺基-2-氯苯基)酞-1(2H)-酮
中間體96A：(4-溴-3-氯苯基)胺基甲酸第三丁酯
向4-溴-3-氯苯胺(1.5g,7.3mmol)及Boc2O(2.38g,10.9mmol)存於MeOH(20mL)中之溶液中添加碳酸鈉(1.694g,15.98mmol)。在室溫下將該混合物攪拌16小時。濃縮該反應混合物。將殘餘物懸浮於水中，然後用DCM萃取。濃縮有機相，且藉由急驟層析(0%至20% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體96A(2.0g，6.52mmol，90%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.64(d,J=2.4Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.08(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.46(br.s.,1H),1.53-1.51(m,9H)。
中間體96B：(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
中間體96A(1.96g,6.39mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(1.79g,7.03mmol)及乙酸鉀(1.88g,19.2mmol)存於二噁烷(10mL)中之混合物。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.14g,0.19mmol)，使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱16小時。將該反應用水淬滅，用EtOAc萃取，濃縮，並經由急驟層析(0%至40% EtOAc/Hex)純化，以提供中間體96B(1.40g，62%產率)。MS(ESI)m/z：298.1(M-(t-Bu)+2H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz, 1H),7.18(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.50(s,1H),1.52(s,9H),1.40-1.33(m,12H)。
中間體96C：(3-氯-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
向4-氯酞-1(2H)-酮(100mg,0.554mmol)、中間體96B(206mg,0.581mmol)及磷酸鉀鹽(294mg,1.38mmol)中添加二噁烷(5mL)及水(0.556mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(32mg,0.028mmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱30分鐘。將該反應混合物濃縮，然後藉由急驟層析(0%至80% EtOAc/Hex)純化，從而提供中間體96C(200mg，97%產率)。(ESI)m/z：372.0(M+H)+。
中間體96：
在室溫下將中間體96C(200mg,0.538mmol)與TFA(2mL)及DCM(3ml)一起攪拌30分鐘。將該反應混合物濃縮，且藉由急驟層析(0%至100% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體96(120mg，82%產率)。MS(ESI)m/z 272.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.73(s,1H),8.36-8.22(m,1H),7.93-7.78(m,2H),7.41-7.24(m,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.76(d,J=2.2Hz,1H),6.64(dd,J=8.4, 2.2Hz,1H),5.75(s,1H)。
中間體97： N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)吲哚啉-1-甲醯胺
中間體97A： N-(4-溴-3-甲基苯基)吲哚啉-1-甲醯胺
向1-溴-4-異氰酸基-2-甲基苯(111mg,0.523mmol)存於CH2Cl2(1mL)中之溶液中添加存於CH2Cl2(1mL)中之吲哚啉(68.6mg,0.576mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1小時，然後濃縮。藉由急驟層析(0%至50% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供呈白色固體之中間體97A(170mg，0.513mmol，98%產率)。MS(ESI)m/z：331.0(M+H)+。
中間體97：
中間體97A(170mg,0.513mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(143mg,0.565mmol)及乙酸鉀(151mg,1.54mmol)存於二噁烷(10mL)中之混合物。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 加合物(11.27mg,0.015mmol)，使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱3小時。將該反應用水淬滅，並用EtOAc萃取。濃縮有機相，且經由急驟層析(0%至40% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體97(100mg，0.264mmol，51.5%產率)。MS(ESI)m/z：379.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.89(d,J=7.9Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.26-7.16(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.50(s,1H),4.08(t,J=8.5Hz,2H),3.23(t,J=8.6Hz,2H),2.54(s,3H),1.35(s,12H)。
中間體98：2-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
中間體98A：3-((4-溴苯基)胺甲醯基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
向4-溴苯胺(63.0mg,0.366mmol)、1-(I-丁氧基羰基)-1H-吲唑-3-甲酸(96mg,0.366mmol)及HATU(146mg,0.384mmol)存於DMF(3mL)中之溶液中添加DIEA(0.32mL,1.83mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌16小時，然後用水稀釋。用EtOAc萃取該混合物。將有機相用10% LiCl及鹽水洗滌，然後濃縮。藉由急驟層析(0%至20% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體98A(118mg，77%產率)。MS(ESI)m/z：416.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.98(s, 1H),8.48(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.63-7.56(m,1H),7.54-7.48(m,2H),7.45(ddd,J=8.1,7.1,0.9Hz,1H),1.78(s,9H)。
中間體98B： N-(4-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
在室溫下將中間體98A(118mg,0.283mmol)與TFA(1mL)及DCM(2mL)一起攪拌30分鐘，然後濃縮。藉由急驟層析(0%至50% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供呈黃色固體之中間體98B(65mg，0.206mmol，72.5%產率)。MS(ESI)m/z：316.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.80(br.s.,1H),10.49(s,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),7.99-7.84(m,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.46(ddd,J=8.3,7.0,1.0Hz,1H),7.34-7.24(m,1H)。
中間體98C：2-(3-((4-溴苯基)胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向含有中間體98B(65mg,0.21mmol)in DMF(3mL)之小瓶中添加2-溴乙酸甲酯(38mg,0.25mmol)及K2CO3(43mg,0.31mmol)。將小瓶密封，並在室溫下將該混合物攪拌3小時。將該反應混合物濃縮，然後將殘餘物用水稀釋，並用EtOAc萃取。將有機相經Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(0%至50% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供呈黃色固體之中間體98C(70mg，88%產率)。MS(ESI)m/z：388.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.80(s,1H),8.44(dt, J=8.1,1.0Hz,1H),7.70-7.60(m,2H),7.55-7.45(m,3H),7.41-7.32(m,2H),5.20(s,2H),3.79(s,3H)。
中間體98：
向中間體98C(72mg,0.19mmol)/4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(51.8mg,0.204mmol)及乙酸鉀(54.6mg,0.556mmol)存於二噁烷(10mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(4.1mg,5.6μmol)。使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱3小時。將該反應用水稀釋，然後用EtOAc萃取。濃縮有機相，然後藉由急驟層析(0%至50% EtOAc/Hex)純化產物，從而提供呈無色油狀物之中間體98(80mg，99%產率)。MS(ESI)m/z：388.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.89(s,1H),8.46(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.89-7.82(m,2H),7.81-7.73(m,2H),7.53-7.43(m,1H),7.35(td,J=8.1,1.0Hz,2H),5.21(s,2H),3.78(s,3H),1.36(s,12H)。
中間體99：3-(3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基)丙酸甲酯
根據製備中間體98之程序，用3-溴丙酸甲酯替代2-溴乙酸甲酯提 供中間體99。MS(ESI)m/z：450.3(M+H)+。
中間體100：1-(3-羥基-3-甲基丁基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
中間體100A：3-(3-((4-溴苯基)胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基)丙酸甲酯
向含有中間體98B(150mg,0.474mmol)存於DMF(3mL)中之小瓶中添加3-溴丙酸甲酯(95mg,0.569mmol)及K2CO3(98mg,0.712mmol)。將小瓶密封，並在室溫下將該混合物攪拌3小時。將該反應混合物濃縮，且將殘餘物用水稀釋，並用EtOAc萃取。將有機相經Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(0%至50% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體100A(180mg，94%產率)。MS(ESI)m/z：402.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.80(s,1H),8.39(d,J=8.3Hz,1H),7.68-7.63(m,2H),7.56-7.44(m,4H),7.32(ddd,J=8.0,6.9,0.8Hz,1H),4.71(t,J=6.9Hz,2H),3.73-3.66(m,3H),3.05(t,J=6.7Hz,2H)。
中間體100B： N-(4-溴苯基)-1-(3-羥基-3-甲基丁基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
在0℃下用3M氯化鉀鎂(0.704mL,2.11mmol)處理中間體100A(85mg,0.211mmol)，從而提供呈無色油狀物之中間體100B(68mg，80%產率)。MS(ESI)m/z：402.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.84(s,1H),8.40(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.71-7.63(m,2H),7.52-7.40(m,4H),7.31(ddd,J=8.1,6.7,1.1Hz,1H),4.64-4.52(m,2H),2.20-2.09(m,2H),1.34(s,6H)。
中間體100：
中間體100B(70mg,0.17mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(49mg,0.191mmol)及乙酸鉀(51mg,0.52mmol)存於二噁烷(10mL)中之混合物。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(3.8mg,5.22μmol)，使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱3小時。將該反應進程用水淬滅，用EtOAc萃取。將有機相濃縮，並藉由急驟層析(0%至50% EtOAc/Hex)純化，從而提供中間體100(78mg，100%產率)。MS(ESI)m/z：450.3。
中間體101：1-((1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
根據製備中間體21之程序，用4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁 酯氫溴酸鹽替代4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯提供中間體101。MS(ESI)m/z：360.3(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.31-7.25(m,1H),4.36(d,J=7.2Hz,2H),4.06-3.97(m,2H),2.66(br.s.,2H),2.21(ddt,J=11.2,7.5,3.8Hz,1H),1.53-1.45(m,2H),1.44-1.35(m,9H),1.26-1.17(m,2H)。
中間體102：4-(4-胺基-2-甲氧基苯基)酞-1(2H)-酮，TFA
中間體102A：(4-溴-3-甲氧基苯基)胺基甲酸第三丁酯
向4-溴-3-甲氧基苯胺HCl(0.6g,2.5mmol)及Boc2O(0.824g,3.77mmol)存於MeOH(10mL)中之溶液中添加碳酸鈉(0.80g,7.55mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3小時。將該反應混合物濃縮，且藉由急驟層析(0%至20% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體102A(550mg，72%產率)。MS(ESI)m/z：302.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.32(s,1H),6.63(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.49(br.s.,1H),3.91(s,3H),1.55-1.48(m,9H)。
中間體102B：(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
向中間體102A(340mg,1.13mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(314mg,1.24mmol)及乙酸鉀(331mg,3.38mmol)存於二噁烷(8mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(24.7mg,0.034mmol)。使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱3小時。將該反應用水稀釋，並用EtOAc萃取。濃縮有機相，且藉由急驟層析(0%至50% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供呈無色泡沫狀之中間體102B(200mg，51%產率)。MS(ESI)m/z：350.3(M+H)+；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.18(br.s.,1H),6.81(br.s.,1H),6.75(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),3.81(s,3H),1.54-1.48(m,9H),1.36-1.31(m,12H)。
中間體102C：(3-甲氧基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向5mL含有中間體102B(155mg,0.443mmol)存於二噁烷(3mL)中之溶液之微波小瓶中添加磷酸三鉀(235mg,1.107mmol)、二噁烷(3mL)、水(0.3mL)及PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(36.2mg,0.044mmol)。將該反應用氮氣吹洗，且然後利用微波爐在130℃下加熱15分鐘。將該反應混合物濃縮，且藉由急驟層析(0%至80% EtOAc/Hex) 純化殘餘物，從而提供中間體102C(88mg，54%產率)。MS(ESI)m/z：368.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.83(s,1H),8.47(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.84-7.63(m,2H),7.48(s,1H),7.45-7.34(m,1H),6.84(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.64(s,1H),3.76(s,3H),1.57(s,9H)。
中間體102：
在室溫下將中間體102C(85mg,0.231mmol)與TFA(1ml)及DCM(2ml)一起攪拌30分鐘，濃縮，從而得到中間體102(78mg，88%產率)。MS(ESI)m/z：268.2(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.42-8.37(m,1H),7.83(quind,J=7.3,1.5Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.17(d,J=1.9Hz,1H),7.14(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),3.82-3.76(m,3H)。
中間體103：4-(4-胺基-2-乙氧基苯基)酞-1(2H)-酮
根據製備中間體102之程序，用4-溴-3-乙氧基苯胺替代4-溴-3-甲氧基苯胺HCl在急驟層析(0%至90% EtOAc/Hex)後提供中間體103。MS(ESI)m/z：282.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.57(s,1H),8.33-8.13(m,1H),7.90-7.72(m,2H),7.44-7.33(m,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.34(d,J=1.8Hz,1H),6.26(dd,J=7.9,2.0Hz, 1H),5.38(s,2H),3.97-3.81(m,2H),0.97(t,J=7.0Hz,3H)。
中間體104：4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)酞-1(2H)-酮
根據製備中間體102之程序，用4-溴-2-甲氧基苯胺HCl替代4-溴-3-甲氧基苯胺HCl在急驟層析(0%至100% EtOAc/Hex)後提供中間體104。MS(ESI)m/z：268.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,THF)δ 11.64(br.s.,1H),8.43-8.34(m,1H),7.87-7.81(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.01(d,J=1.8Hz,1H),6.91(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),6.71(d,J=7.9Hz,1H),3.84(s,3H)。
中間體105：4-(4-胺基-3-羥基苯基)酞-1(2H)-酮
中間體105A：(2-甲氧基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
根據製備中間體102C之程序，用4-溴-2-甲氧基苯胺HCl替代4-溴-3-甲氧基苯胺HCl提供中間體105A。
中間體105：
向中間體105A(25mg,0.068mmol)存於DCM(2mL)中之溶液中添加三溴化硼(0.34mL,0.34mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然後用水稀釋，並利用Na2CO3變成鹼性。用EtOAc萃取該混合物，然後濃縮有機相。藉由急驟層析(0%至100% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體105(8mg，46%產率)。MS(ESI)m/z：254.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.21-7.15(m,1H),6.72-6.65(m,1H),6.64-6.57(m,2H),5.72(d,J=1.8Hz,1H),5.70-5.58(m,2H)。
中間體106：5-胺基-2-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯甲酸甲酯
中間體106A：2-溴-5-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲酸甲酯
向5-胺基-2-溴苯甲酸甲酯(0.45g,1.96mmol)及Boc2O(0.64g,2.93mmol)存於MeOH(10mL)中之溶液中添加碳酸鈉(0.456g,4.30mmol)。在室溫下將該混合物攪拌16小時，然後濃縮。將殘餘物用水稀釋，並用DCM萃取。濃縮有機相，且藉由急驟層析(0%至20% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體106A(540mg，84%產率)。MS(ESI)m/z：330.1(M+H)+。
中間體106B：5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯
向中間體106A(360mg,1.09mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(305mg,1.20mmol)及乙酸鉀(321mg,3.27mmol)存於二噁烷(3mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(24mg,0.033mmol)。使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱3小時。將該反應混合物用水稀釋，然後用EtOAc萃取。濃縮有機相，且藉由急驟層析(0%至40% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供呈黃色油狀物之中間體106B(310mg，75%產率)。MS(ESI)m/z：376.3(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 7.95(1 H,d,J=1.98Hz),7.54(1 H,dd,J=8.14,1.76Hz),7.40(1 H,d,J=7.92Hz),7.03(1 H,s),3.87(3 H,s),1.50(9 H,s),1.39(12 H,s)。
中間體106C：5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯甲酸甲酯
在室溫下向5mL含有中間體106B(92mg,0.24mmol)存於二噁烷(3mL)中之溶液之微波小瓶中添加4-氯酞-1(2H)-酮(40mg,0.22mmol)、磷酸三鉀(118mg,0.554mmol)、水(0.3mL)及PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(18.09mg,0.022mmol)。將該反應用氮氣吹洗，密封，且然後在微波反應器中在130℃下加熱15分鐘。將該反應混合物用水稀釋，然後用EtOAc萃取。濃縮有機相，且藉由急驟層析(0%至80% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供呈白色固體之中間體106C(38mg，43%產率)。MS(ESI)m/z：396.3(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.44-8.38(m,1H),8.22(d,J=2.4Hz,1H),7.88-7.76(m,3H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),3.55(s,3H),1.56(s,9H)。
中間體106：
在室溫下將中間體106C(66mg,0.17mmol)與TFA(1mL)及DCM(1mL)一起攪拌30分鐘，然後濃縮。藉由急驟層析(0%至90% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體106(47mg，95%產率)。MS(ESI)m/z：296.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.48-8.36(m,1H),7.87-7.75(m,2H),7.46-7.38(m,1H),7.36(d,J=2.4Hz,1H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),6.96(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),3.49(s,3H)。
中間體107：4-(4-胺基-3-氟苯基)酞-1(2H)-酮，TFA
中間體107A：(2-氟-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
向含有4-氯酞-1(2H)-酮(100mg,0.554mmol)、(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氟苯基)酸(155mg,0.609mmol)及磷酸三鉀(294mg,1.38mmol)之小瓶中添加二噁烷(1.8mL)及水(0.2mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(3×)沖洗)，然後用Pd(Ph3P)4(32mg,0.028mmol)處理。使該混合物脫氣(3×)，然後將小瓶密封，並在微波反應器中在150℃下加熱30分鐘。在EtOAc與H2O之間分配該混合物。用EtOAc萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟層析(0%至100%乙酸乙酯/己烷之梯度)純化粗產物，從而提供呈白色固體之中間體107A(124mg，63%產率)。MS(ESI)m/z：356.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.40-8.48(m,1H),8.06(t,J=8.36Hz,1H),7.86-7.96(m,2H),7.81-7.86(m,1H),7.35-7.43(m,2H),1.56(s,9H)；19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ -129.38(s,1F)。
中間體107：
向中間體107A(123mg,0.346mmol)存於DCM(2mL)中之懸浮液中添加TFA(2mL)。在室溫下將所得黃色溶液攪拌1.25小時，然後濃縮，從而提供呈白色固體之中間體107(128mg，100%產率)。MS(ESI)m/z：256.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.39-8.46(m,1H),7.82-7.96(m,3H),7.25(dd,J=1.98,11.88Hz,1H),7.19(dd,J=1.98,8.14Hz,1H),6.94-7.04(m,1H)。
中間體108：4-(4-胺基-2-(羥基甲基)苯基)酞-1(2H)-酮
在室溫下向中間體106C(220mg,0.556mmol)存於THF(1mL)中之溶液中添加2.0M(存於THF中)硼氫化鋰(0.684mL,1.37mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌16小時，然後用MeOH淬滅，並濃縮。藉由急驟層析(0%至90% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供(3-(羥基甲基)-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(88mg，59%產率)。將該材料與TFA(1mL)及DCM(1mL)一起攪拌30分鐘，然後濃縮。藉由急驟層析(0%至20% MeOH/DCM)純化殘餘物，從而提供中間體108(88mg，59%產率)。MS(ESI)m/z：268.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.48-8.36(m,1H),7.83(quind,J=7.3,1.5Hz,2H),7.54-7.41(m,1H),7.23-7.15(m,2H),6.93(dd,J=7.9,2.6 Hz,1H),4.42(br.s.,2H)。
中間體109：1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸
中間體109A：1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向含有存於乙腈(3mL)中之1H-吲唑-3-甲酸乙酯(200mg,1.05mmol)之小瓶中添加2-(溴甲基)四氫呋喃(226mg,1.37mmol)及Cs2CO3(514mg,1.58mmol)。將小瓶密封，且將在70℃下該混合物攪拌過夜。將該反應混合物用水稀釋，然後用EtOAc萃取。有機相係利用10% LiCl及鹽水洗滌，然後濃縮。藉由急驟層析(0%至60% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供中間體109A(199mg，69%產率)。MS(ESI)m/z：275.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.19(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.41(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.29(ddd,J=8.1,7.0,0.9Hz,1H),4.64-4.47(m,4H),4.40(qd,J=6.3,4.5Hz,1H),3.81-3.63(m,2H),2.05-1.94(m,1H),1.88-1.64(m,3H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體109：
向中間體109A(205mg,0.747mmol)存於THF(3mL)中之溶液中添加1M氫氧化鋰(2.242mL,2.242mmol)，在室溫下攪拌過夜。濃縮該反應混合物，然後將殘餘物吸收於水及EtOAc中，然後用1N HCl酸化。分離各相，然後用EtOAc(3×)萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮，從而提供呈無色油狀物之中間體109(175mg，95%產率)。MS(ESI)m/z：247.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.15(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.72(dt,J=8.6,0.9Hz,1H),7.47(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.31(ddd,J=8.1,7.0,0.9Hz,1H),4.65-4.52(m,2H),4.46-4.33(m,1H),3.87-3.62(m,2H),2.16-1.94(m,1H),1.93-1.65(m,3H)。
中間體110：4-(4-胺基苯基)-7-甲氧基酞-1(2H)-酮，TFA
中間體110A：2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲醯基)-5-甲氧基苯甲酸乙酯
將(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苯基)酸(915mg,3.86mmol)、2-溴-5-甲氧基苯甲酸乙酯(500mg,1.930mmol)、PEPPSI-IPR觸媒(65.8mg,0.096mmol)及Cs2CO3(1886mg,5.79mmol)置於小瓶中。添加PhCl(10mL)，且將小瓶排空，並用CO氣體(3×)回填。在80℃下於CO之氣球下在攪拌下將該混合物加熱20小時。在減壓下去除大部分 PhCl，藉由急驟層析(0-70% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供呈琥珀色油狀物之中間體110A(308mg，40%產率)，其在靜置後固化。MS(ESI)m/z：400.2(M+H)+：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.78(s,1H),7.67-7.57(m,2H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.37(d,J=2.4Hz,1H),7.26(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),3.97(q,J=7.1Hz,2H),3.88(s,3H),1.48(s,9H),0.98(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體110B：(4-(6-甲氧基-4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
將中間體110A(308mg,0.799mmol)置於壓力小瓶中，且依序添加二噁烷(4mL)及水合肼(0.581mL,12.0mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌15分鐘，且然後在100℃下攪拌3小時。將該反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(3×)、鹽水洗滌，並乾燥(Na2SO4)。濃縮有機相，且藉由急驟層析(5%至100% EtOAc/Hex)純化殘餘物，從而提供呈白色固體之中間體110B(172mg，59%產率)。MS(ESI)m/z：368.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.69(s,1H),9.56(s,1H),7.71(d,J=2.9Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,2H),7.49-7.42(m,3H),3.95(s,3H),1.50(s,9H)。
中間體110：
將中間體110B(172mg,0.468mmol)溶解於TFA(2mL)中，且在室溫下將該反應混合物攪拌15分鐘。在減壓下去除TFA，將殘餘物與Et2O一起研磨，從而得到呈灰白色固體之中間體110(171mg，96%產率)。MS(ESI)m/z：268.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.65(s,1H),7.71(d,J=2.6Hz,1H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),7.46(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,2H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),3.95(s,3H)。
中間體111： N-(4-(3-(二環丙基甲基)-4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
中間體111A：4-(4-溴苯基)-2-(二環丙基甲基)酞-1(2H)-酮
將Ph3P(4.35g,16.60mmol)溶解於無水THF(40mL)中，且將經攪拌反應混合物冷卻至0℃。其後，經5分鐘逐滴添加DIAD(3.23mL, 16.60mmol)，且在0℃下將該反應混合物攪拌15分鐘(形成濃懸浮液)。然後，添加4-(4-溴苯基)酞-1(2H)-酮(2.000g,6.64mmol)及二環丙基甲醇(0.979mL,8.30mmol)存於無水THF(20mL)中之懸浮液，且使該反應混合物達到室溫，並在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物用MeOH(5mL)淬滅，用EtOAc(250mL)稀釋。然後添加CELITE®，在減壓下去除溶劑，且以急驟層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而提供1.396g(53.2%)呈白色固體之中間體111A。MS(ESI)m/z：395.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.56-8.47(m,1H),7.85-7.72(m,3H),7.71-7.63(m,2H),7.59-7.48(m,2H),3.81(t,J=9.2Hz,1H),1.63-1.56(m,2H),0.75-0.63(m,2H),0.57-0.46(m,2H),0.43-0.30(m,4H)。
中間體111B：4-(4-胺基苯基)-2-(二環丙基甲基)酞-1(2H)-酮
在防暴屏蔽後面實施以下反應。將中間體111A(1.396g,3.53mmol)、L-脯胺酸(0.529g,4.59mmol)及氧化亞銅(0.505g,3.53mmol)置於中圓底燒瓶中，且添加DMSO(20mL)。在攪拌下使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，且添加疊氮化鈉(0.459g,7.06mmol)。使該反應混合物再次脫氣(2×真空/Ar)，並在Ar下在100℃下攪拌3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用NH4Cl(標準水溶液，10mL)淬滅，用EtOAc(500mL)及水(200mL)稀釋。將有機相分離，用Na2CO3(標準水溶液，2×50mL)、水(1×100mL)、鹽水(1×50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，並過濾。在減壓下去除EtOAc，且藉由急驟層析(EtOAc/己 烷)純化殘餘物，從而提供呈灰白色固體之中間體111B(0.742g，63.4%產率)。MS(ESI)m/z：332.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.34(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.97-7.81(m,3H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),6.72(d,J=8.6Hz,2H),5.45(s,2H),3.67(t,J=9.0Hz,1H),1.58-1.45(m,2H),0.70-0.60(m,2H),0.55(dq,J=9.4,4.9Hz,2H),0.40-0.29(m,2H),0.18(dq,J=9.4,4.9Hz,2H)。
中間體111：
將1H-吡唑-4-甲酸(0.301g,2.69mmol)懸浮於DCM(20mL)中，且添加一滴DMF。然後，逐滴添加草醯氯(2M，存於DCM中)(5.60mL,11.19mmol)，且在室溫下將該反應混合物攪拌2小時(反應混合物變得均質)。然後，在減壓下去除DCM，且在後續步驟中使用所獲得之醯氯(白色固體)。在單獨燒瓶中，向中間體111B(0.742g,2.239mmol)存於THF(20mL)中之溶液中添加三甲基氰矽烷(2.99mL,22.39mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌10分鐘，且然後用上文所獲得之1H-吡唑-4-甲醯氯存於THF(5mL)中之溶液處理。在50℃下將該混合物攪拌1.5小時。其後，濃縮該反應混合物，然後添加三氟乙醇(10mL)。在70℃下將該混合物攪拌15分鐘，且然後濃縮。藉由急驟層析(MeOH/DCM)純化所獲得之殘餘物，從而得到0.781g(82%)之中間體111。MS(ESI)m/z：426.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.29(br.s.,1H),10.01(s,1H),8.37(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),8.27 (br.s.,1H),7.99-7.87(m,4H),7.87-7.81(m,1H),7.66(d,J=8.6Hz,2H),3.70(t,J=9.2Hz,1H),1.61-1.47(m,2H),0.72-0.61(m,2H),0.57(dq,J=9.5,4.8Hz,2H),0.42-0.31(m,2H),0.20(dq,J=9.6,4.9Hz,2H)
中間體112：5-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
中間體112A：5-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
在0℃下向苯胺(0.33g,3.54mmol)存於乙腈(6mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸異戊酯(0.524mL,3.90mmol)，接著添加疊氮三甲基矽烷(0.513mL,3.90mmol)。5分鐘後，去除冷浴，且在室溫下將該反應攪拌10分鐘，然後添加丁-2-炔酸乙酯(0.795g,7.09mmol)，且在80℃下於密封管中將該反應攪拌20小時，然後冷卻至室溫。濃縮該反應混合物，然後經由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供中間體112A(50mg，6%產率)。MS(ESI)m/z：232.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.63-7.55(m,3H),7.49-7.41(m,2H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),2.60(s,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體112：
將中間體112A(36mg,0.16mmol)與1M氫氧化鋰(0.3mL,0.3mmol)混合於THF(2mL)及MeOH(2mL)中，在室溫下攪拌2小時。濃縮該反應混合物，且經由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供中間體112(26mg,，82%產率)。MS(ESI)m/z：204.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.70-7.61(m,3H),7.60-7.52(m,2H),2.59-2.54(m,3H)。
中間體113：1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
中間體113A：1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯 中間體113B：1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向4-甲氧基苯胺(0.31g,2.5mmol)存於乙腈(6mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸異戊酯(0.372mL,2.77mmol)，接著添加疊氮三甲基矽烷(0.364mL,2.77mmol)。5分鐘後，去除冷浴，且在室溫下將該反應攪拌10分鐘，然後添加丁-2-炔酸乙酯(0.564g,5.03mmol)，且在80℃下於密封管中攪拌該反應。在80℃下將該反應攪拌20小時，然後冷卻至室溫。濃縮該反應混合物，然後經由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供中間體113A(60mg，9%產率)及中間體113B(22mg，3%產率)。
中間體113A：MS(ESI)m/z：262.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.36-7.30(m,2H),7.06-7.00(m,2H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.53(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體113B：MS(ESI)m/z：262.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.37-7.31(m,2H),7.03-6.97(m,2H),4.27(q,J=7.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.62(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體113：
將中間體113A(60mg,0.23mmol)與1M氫氧化鋰(0.5mL,0.5mmol)混合於THF(1mL)及MeOH(1mL)中。在室溫下將該反應混合物攪拌3小時。濃縮該反應混合物，且經由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供呈白色固體之中間體113(48mg，90%產率)。MS(ESI)m/z：234.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.48-7.41(m,2H),7.17-7.11(m,2H),3.88(s,3H),2.52(s,3H)。
中間體114：1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
將中間體113B(22mg,0.084mmol)與1M氫氧化鋰(0.2mL,0.2mmol)混合於THF(1mL)及MeOH(1mL)中，並在室溫下攪拌2小時。濃縮該反應混合物，且用TFA使殘餘物酸化。濃縮該混合物，且藉由急驟層析(0%至20% MeOH/DCM)純化殘餘物，從而提供中間體114。 MS(ESI)m/z：234.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.45-7.24(m,2H),7.08-6.90(m,2H),3.87(s,3H),2.58(s,3H)。
實例1：4-(4-(2-(異吲哚啉-2-基)-2-側氧基乙基)苯基)酞-1(2H)-酮
向4-氯酞-1(2H)-酮(9.9mg,0.055mmol)、中間體8(14mg,0.050mmol)及磷酸鉀(26.4mg,0.125mmol)中添加二噁烷(3mL)及水(0.5mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(2.9mg,2.5μmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱25分鐘。將該反應混合物濃縮，然後藉由製備型HPLC純化，從而提供4.4mg(18%)之實例1。MS(ESI)m/z：382.20(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),8.42-8.29(m,1H),7.96-7.84(m,2H),7.77-7.67(m,1H),7.61-7.52(m,2H),7.52-7.43(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.36-7.27(m,2H),4.98(s,2H),4.70(s,2H),3.89(s,2H)；分析HPLC RT=1.51分鐘(方法E)，1.52分鐘(方法F)。
實例2：4-(4-(2-(5-氟異吲哚啉-2-基)-2-側氧基乙基)苯基)酞-1(2H)-酮
根據與製備實例1類似之方法，用5-氟異吲哚啉替代異吲哚啉提 供實例2。MS(ESI)m/z：400.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),8.38-8.31(m,1H),7.93-7.86(m,2H),7.74-7.69(m,1H),7.66-7.36(m,5H),7.23(d,J=9.1Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),4.95(d,J=16.8Hz,2H),4.68(d,J=16.8Hz,2H),3.87(s,2H)；分析HPLC RT=1.53分鐘(方法E)，1.52分鐘(方法F)。
實例3：4-(4-(2-(5-甲氧基異吲哚啉-2-基)-2-側氧基乙基)苯基)酞-1(2H)-酮
向中間體1(25mg,0.089mmol)存於DMF(3mL)中之溶液中添加5-甲氧基異吲哚啉(20mg,0.134mmol)、PyBOP(69.6mg,0.134mmol)及DIEA(0.078mL,0.446mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2小時，然後藉由製備型HPLC純化，從而提供28.1mg(59%)之實例3。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),8.36-8.31(m,1H),7.93-7.86(m,2H),7.73-7.68(m,1H),7.55(d,J=7.7Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.26(dd,J=8.3,4.4Hz,1H),6.95(d,J=11.6Hz,1H),6.88(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),4.95-4.86(m,2H),4.69-4.59(m,2H),3.87(s,2H),3.75(s,3H)；分析HPLC RT=1.61分鐘(方法E)，1.61分鐘(方法F)。
藉由使用與實例3中所顯示相同之程序製備表1中之以下實例。使中間體1與適當胺偶合。可使用除實例3中所闡述偶合試劑以外之各種偶合試劑，例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或HATU。
實例36：2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-1-(異吲哚啉-2-基)乙酮
向含有中間體4(34.8mg,0.091mmol)、4-氯酞-1(2H)-酮(15mg,0.083mmol)及磷酸鉀(44mg,0.21mmol)之小瓶中添加二噁烷(0.9mL)及水(0.1mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(3×)沖洗)。向此混合物中添加Pd(Ph3P)4(4.8mg,4.2μmol)。使該混合物脫氣(3×)，然後將小瓶密封。於微波反應器中在150℃下將小瓶加熱25分鐘。將該混合物濃縮，然後用4mL 1：1 DMSO/MeOH稀釋。添加TFA(0.1mL)，然後過濾該懸浮液且收集固體。將固體用H2O(約5mL)、然後MeOH(約5mL)洗滌，吸乾，並在真空下乾燥，從而提供34.8mg(42%)呈白色固體之實例36。MS(ESI)m/z：400.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.89(s,1H),8.38-8.32(m,1H),7.92(quind,J=7.1,1.7Hz,2H),7.76-7.71(m,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.43(dd,J=10.5,1.4Hz,1H),7.41-7.37(m,3H),7.35-7.30(m,2H),5.02(s,2H),4.71(s,2H),3.92(s,2H)；HPLC RT=7.96分鐘(方法A)，8.02分鐘(方法B)。
實例37：4-(2-氟-4-(2-(異吲哚啉-2-基)-2-側氧基乙基)苯基)酞-1(2H)-酮
向含有中間體5(34.8mg,0.091mmol)、4-氯酞-1(2H)-酮(15mg,0.083mmol)及磷酸鉀(44.1mg,0.208mmol)之小瓶中添加二噁烷(0.9mL)及水(0.1mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(3×)沖洗)。向此混合物中添加Pd(Ph3P)4(4.8mg,4.15μmol)。使該混合物脫氣(3×)，然後將小瓶密封。於微波反應器中在150℃下將小瓶加熱25分鐘。在冷卻後將該反應混合物分離成兩個相。收集有機相，並藉由製備型HPLC進行純化，從而提供11.7mg(35%)之實例37。MS(ESI)m/z：400.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.94(br.s.,1H),8.37-8.29(m,1H),7.92-7.86(m,2H),7.65-7.49(m,4H),7.45-7.28(m,4H),4.99(s,2H),4.71(s,2H),3.93(s,2H)；HPLC RT=1.56分鐘(方法E)，1.52分鐘(方法F)。
實例38：4-(4-(2-(異吲哚啉-2-基)-2-側氧基乙基)苯基)異喹啉-1(2H)-酮
根據製備實例36之程序，中間體6(30mg,0.13mmol)及中間體9(51mg,0.14mmol)之偶合提供17mg(33%)之實例38。MS(ESI)m/z：381.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.43(d,J=5.8Hz, 1H),8.29(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.69(td,J=7.7,1.4Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),7.44-7.35(m,6H),7.33-7.28(m,2H),7.08(s,1H),4.97(s,2H),4.69(s,2H),3.84(s,2H)；HPLC RT=8.20分鐘(方法A)，7.53分鐘(方法B)。
實例42：4-(4-(1-(吲哚啉-1-基)-1-側氧基丙-2-基)苯基)酞-1(2H)-酮
根據製備實例3之程序，中間體11(13mg,0.044mmol)及吲哚啉(7.9mg,0.066mmol)使用HATU之偶合提供8.2mg(46%)之實例42。MS(ESI)m/z：396.15(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.85(s,1H),8.38-8.30(m,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.92-7.84(m,2H),7.74-7.68(m,1H),7.62-7.55(m,J=8.4Hz,2H),7.55-7.49(m,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=7.4Hz,1H),7.16(t,J=7.7Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),4.37(td,J=10.4,6.4Hz,1H),4.23(q,J=6.4Hz,1H),3.91-3.75(m,1H),3.16-3.00(m,2H),1.46(d,J=6.4Hz,3H)；HPLC RT=1.77分鐘(方法E)，1.75分鐘(方法F)。
實例43：4-(4-(1-(異吲哚啉-2-基)-1-側氧基丙-2-基)苯基)酞-1(2H)-酮
根據製備實例3之程序，中間體11(13mg,0.044mmol)及異吲哚啉(7.9mg,0.066mmol)使用HATU之偶合提供9.0mg(52%)之實例43。MS(ESI)m/z：396.15(M+H)+；1H NMR(500MHz,1：1 CD3OD/CDCl3)δ 8.49-8.43(m,1H),7.90-7.83(m,2H),7.83-7.78(m,1H),7.61-7.58(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.35-7.23(m,4H),5.04(d,J=13.9Hz,1H),4.92-4.85(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.66(d,J=13.9Hz,1H),4.09(q,J=6.9Hz,1H),1.58(d,J=6.9Hz,3H)。
實例44： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯胺
實例44A： N-(4-溴苯基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯胺
向2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸(141mg,0.872mmol)存於DMF(3mL)中之溶液中添加4-溴苯胺(150mg,0.872mmol)、PyBOP(499mg,0.959mmol)及DIEA(0.457mL,2.62mmol)。在室溫下將該混合物攪拌16小時。濃縮該反應混合物，並將殘餘物溶解於EtOAc中，用10% LiCl、1N HCl及鹽水洗滌。經由急驟層析純化粗產物，從而提供90mg(33%)之實例44A。MS(ESI)m/z：316.0(M+H)+。
實例44B： N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯胺
使實例44A(62mg,0.20mmol)、雙(戊醯)二硼(74.7mg,0.294mmol)及乙酸鉀(57.7mg,0.588mmol)存於二噁烷(3mL)中之混合物脫氣(3×真空/Ar)。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(4.3mg,5.9μmol)。使該反應混合物再次脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱2小時。將該反應混合物過濾並濃縮，從而提供40mg(56%)之實例44B，其按原樣用於下一步驟中。MS(ESI)m/z：364.2(M+H)+。
實例44：
向4-氯酞-1(2H)-酮(28.3mg,0.157mmol)、實例44B(40mg,0.11mmol)及磷酸鉀(76mg,0.36mmol)中添加二噁烷(3mL)及水(0.5mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(8.2mg,7.1μmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱25分鐘。將該反應混合物濃縮，然後藉由製備型HPLC純化，從而得到17.1mg(24%)之實例44。MS(ESI)m/z：382.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.26(s,1H),8.38-8.31(m,1H),7.93-7.85(m,2H),7.84-7.79(m,J=8.5Hz,2H),7.76-7.69(m,1H),7.59-7.50(m,J=8.5Hz,2H),7.24(dd,J=5.1,3.4Hz,2H),7.15(dd,J=5.4,3.2Hz,2H),3.46(t,J=8.5Hz, 1H),3.21(dd,J=8.4,3.2Hz,4H)；HPLC RT=1.67分鐘(方法E)，1.66分鐘(方法F)。
實例45： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲醯胺
向中間體3(25mg,0.105mmol)、2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酸(44mg,0.21mmol)及HATU(60mg,0.16mmol)存於THF(1mL)中之混合物中添加DIEA(0.046mL,0.26mmol)及DMF(1mL)。在室溫下將該混合物攪拌2小時，然後濃縮。經由製備型HPLC純化粗產物，從而提供25mg(36%)之實例45。MS(ESI)m/z：426.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.84(s,1H),10.53(s,1H),8.86(d,J=4.1Hz,2H),8.73(s,1H),8.44-8.32(m,1H),8.25(d,J=6.1Hz,2H),8.12-8.02(m,2H),7.97-7.86(m,2H),7.82-7.76(m,1H),7.68-7.60(m,2H)；HPLC RT=5.13分鐘(方法A)，5.69分鐘(方法B)。
藉由使用與實例45中所顯示相同之程序製備表2中之以下實例。使中間體3與適當羧酸偶合。可使用除實例45中所闡述偶合試劑以外之各種偶合試劑，例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或T3P。
實例68：異吲哚啉-2-甲酸4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基酯
實例68A：異吲哚啉-2-甲酸4-溴苯基酯
向異吲哚啉(167mg,1.401mmol)及DIEA(0.445mL,2.55mmol)存於CH2Cl2(3mL)中之溶液中添加氯甲酸4-溴苯基酯(300mg,1.274mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1小時，然後用水淬滅。將該混合物用EtOAc(100mL)稀釋，然後用1N HCl、飽和Na2CO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮。經由急驟層析純化粗產物，從而提供310mg(76%)之實例68A。MS(ESI)m/z：318.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.53-7.48(m,2H),7.36-7.29(m,4H),7.13-7.07(m,2H),4.94(s,2H),4.84(s,2H)。
實例68B：(4-((異吲哚啉-2-羰基)氧基)苯基)酸
使實例68A(100mg,0.314mmol)、雙(戊醯)二硼(104mg,0.409mmol)及乙酸鉀(93mg,0.943mmol)存於二噁烷(3mL)中之混合物脫氣(3×真空/Ar)。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(6.90mg,9.43μmol)， 然後使該反應混合物再次脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱2小時。將該反應濃縮，並經由製備型HPLC純化，從而提供75mg(84%)之實例68B。MS(ESI)m/z：284.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83-7.76(m,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.40-7.28(m,4H),7.24-7.10(m,2H),4.95(s,2H),4.78(s,2H)。
實例68：
向4-氯酞-1(2H)-酮(18.24mg,0.101mmol)、實例68B(26mg,0.092mmol)及磷酸鉀(48.7mg,0.230mmol)中添加二噁烷(3mL)及水(0.5mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(5.31mg,4.59μmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱25分鐘。藉由製備型HPLC純化粗產物，從而提供9mg(20%)之實例68。MS(ESI)m/z：384.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1H),8.45-8.29(m,1H),7.92(qd,J=7.3,5.8Hz,2H),7.75-7.69(m,1H),7.67-7.59(m,2H),7.46-7.37(m,4H),7.36-7.28(m,2H),4.96(s,2H),4.76(s,2H)；HPLC RT=1.77分鐘(方法E)，1.78分鐘(方法F)。
實例69：3-苯基吡咯啶-1-甲酸4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基酯
實例69A：3-苯基吡咯啶-1-甲酸4-溴苯基酯
在0℃下向3-苯基吡咯啶(141mg,0.956mmol)及DIEA(0.223mL,1.274mmol)存於CH2Cl2(3mL)中之混合物中添加氯甲酸4-溴苯基酯(150mg,0.637mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1小時。將該反應混合物用水淬滅，並添加EtOAc(100mL)。將有機相用1N HCl、飽和Na2CO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，並急驟層析純化，從而提供210mg(95%)之實例69A。MS(ESI)m/z：345.9(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.56-7.44(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.31-7.26(m,3H),7.09-6.99(m,2H),4.12-3.94(m,1H),3.89-3.73(m,1H),3.64(td,J=10.2,6.7Hz,1H),3.60-3.40(m,3H),2.36(ddtd,J=18.5,12.4,6.3,2.6Hz,1H),2.18-2.01(m,1H)。
實例69B：3-苯基吡咯啶-1-甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基酯
向實例69A(210mg,0.607mmol)、雙(戊醯)二硼(185mg,0.728mmol)及乙酸鉀(179mg,1.820mmol)存於二噁烷(5mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(13.31mg,0.018mmol)。使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱2小時。將該反應混合物用水稀釋，並用EtOAc萃取。將有機相濃縮，然後經由急驟層析(EtOAc/己烷)純化，從而提供220mg(92%)之實例69B。 MS(ESI)m/z：394.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,J=7.8,3.7Hz,2H),7.42-7.35(m,2H),7.33-7.26(m,3H),7.22(t,J=7.0Hz,2H),4.13-3.99(m,1H),3.92-3.77(m,1H),3.72-3.41(m,3H),2.38(t,J=13.1Hz,1H),2.19-2.07(m,1H),1.37(s,12H)。
實例69：
向4-氯酞-1(2H)-酮(28mg,0.16mmol)、實例69B(79mg,0.20mmol)及磷酸鉀(82mg,0.39mmol)中添加二噁烷(3mL)及水(0.33mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(9.0mg,7.8μmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱35分鐘。將該反應混合物濃縮，然後藉由製備型HPLC純化，從而提供8.2mg(10%)之實例69。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.85(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),7.99-7.86(m,2H),7.70(d,J=7.4Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,3.9Hz,2H),7.44-7.30(m,6H),7.29-7.19(m,1H),4.13-3.97(m,1H),3.97-3.76(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.55-3.42(m,2H),2.42-2.26(m,1H),2.17-1.99(m,1H)；HPLC RT=1.73分鐘(方法E)，1.74分鐘(方法F)。
實例70：5-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基酯
實例70A：5-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸4-溴苯基酯
在0℃下向5-甲氧基異吲哚啉(80mg,0.54mmol)及DIEA(0.18mL,1.02mmol)存於CH2Cl2(3mL)中之溶液中添加氯甲酸4-溴苯基酯(120mg,0.51mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌1小時，然後用水淬滅。用EtOAc(100mL)稀釋該混合物。將有機相用1N HCl、飽和Na2CO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮。經由急驟層析純化粗產物，從而提供112mg(63%)之實例70A。MS(ESI)m/z：348.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.55-7.45(m,2H),7.19(dd,J=12.2,8.4Hz,1H),7.13-7.03(m,2H),6.88(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.82(dd,J=10.5,1.9Hz,1H),4.87(d,J=16.2Hz,2H),4.78(d,J=17.1Hz,2H),3.83(s,3H)。
實例70B：5-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基酯
向實例70A(112mg,0.322mmol)、雙(戊醯)二硼(98mg,0.39mmol)及乙酸鉀(95mg,0.97mmol)存於二噁烷(10mL)之混合物中添 加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(7.1mg,9.7μmol)。使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱2小時。將該反應用水稀釋，並用EtOAc萃取。濃縮有機相，並經由急驟層析純化殘餘物，從而提供100mg(79%)之實例70B。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.85(d,J=8.3Hz,2H),7.25-7.15(m,3H),6.92-6.80(m,2H),4.89(d,J=16.5Hz,2H),4.79(d,J=18.2Hz,2H),3.83(s,3H),1.44-1.32(m,12H)。
實例70：
向4-氯酞-1(2H)-酮(13mg,0.072mmol)、實例70B(29.9mg,0.076mmol)及磷酸鉀(38.2mg,0.180mmol)中添加二噁烷(3mL)及水(0.33mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(4.2mg,3.6μmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱25分鐘。將該反應混合物濃縮，然後經由製備型HPLC純化，從而提供9mg(23%)之實例70。MS(ESI)m/z：414.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1H),8.35(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.98-7.88(m,2H),7.76-7.70(m,1H),7.68-7.61(m,J=8.5Hz,2H),7.43-7.36(m,J=8.5Hz,2H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),6.99(br.s.,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),4.92(s,1H),4.87(s,1H),4.72(s,1H),4.68(s,1H),3.81-3.72(m,3H)；HPLC RT=9.48分鐘(方法A)，8.98分鐘(方法B)。
實例71：5-氟異吲哚啉-2-甲酸4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基酯
實例71A：5-氟異吲哚啉-2-甲酸4-溴苯基酯
在0℃下向5-氟異吲哚啉(141mg,1.03mmol)及DIEA(0.326mL,1.87mmol)存於CH2Cl2(3mL)中之混合物中添加氯甲酸4-溴苯基酯(220mg,0.934mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1小時，然後用水淬滅。將該混合物用EtOAc(100mL)稀釋，然後用1N HCl、飽和Na2CO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮。經由急驟層析(EtOAc/己烷)純化粗產物，從而提供190mg(61%)之實例71A。MS(ESI)m/z：414.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.56-7.46(m,2H),7.34-7.21(m,1H),7.16-7.07(m,2H),7.05-6.97(m,2H),4.92(d,J=14.0Hz,2H),4.82(d,J=14.0Hz,2H)。
實例71B：5-氟異吲哚啉-2-甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基酯
向實例71A(182mg,0.541mmol)、雙(戊醯)二硼(165mg,0.65mmol)及乙酸鉀(159mg,1.62mmol)存於二噁烷(4mL)中之混合物中 添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(11.9mg,0.016mmol)。使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱2小時。在EtOAc與H2O之間分配該反應混合物。濃縮有機相，並經由急驟層析純化殘餘物，從而提供150mg(72%)之實例71B。MS(ESI)m/z：384.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.88-7.83(m,2H),7.28-7.19(m,3H),7.09-6.95(m,2H),4.93(d,J=14.3Hz,2H),4.82(d,J=14.0Hz,2H),1.43-1.34(m,12H)。
實例71：
向4-氯酞-1(2H)-酮(20mg,0.11mmol)、實例71B(44.6mg,0.116mmol)及磷酸鉀(58.8mg,0.277mmol)中添加二噁烷(3mL)及水(0.33mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(6.4mg,5.5μmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱25分鐘。濃縮該反應混合物，並經由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供5mg(8%)之實例71。MS(ESI)m/z：402.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1H),8.39-8.32(m,1H),7.95-7.89(m,2H),7.75-7.69(m,1H),7.66-7.60(m,2H),7.44-7.35(m,4H),7.29-7.15(m,4H),4.94(d,J=17.3Hz,2H),4.74(d,J=17.1Hz,2H)；HPLC RT=9.62分鐘(方法A)，9.15分鐘(方法B)。
實例72：5-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)異吲哚啉-2-甲酸4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基酯，2 TFA
實例72A：5-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)異吲哚啉-2-甲酸4-溴苯基酯，2 TFA
在0℃下向中間體2(196mg,0.849mmol)及DIEA(0.297mL,1.70mmol)存於CH2Cl2(3mL)之溶液中添加氯甲酸4-溴苯基酯(200mg,0.849mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1小時。將該反應混合物用水淬滅並用EtOAc(100mL)稀釋。將有機相用1N HCl、飽和Na2CO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析、接著製備型HPLC純化粗產物，從而提供280mg(50%)之實例72A。MS(ESI)m/z：430.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.60-7.51(m,2H),7.49-7.38(m,3H),7.21-7.10(m,2H),4.96(s,2H),4.79(s,2H),4.15(s,2H),3.49(br.s.,4H),3.30-3.19(m,4H),2.94(s,3H)。
實例72B：5-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)異吲哚啉-2-甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基酯
向實例72A(70mg,0.106mmol)、雙(戊醯)二硼(32.4mg,0.128mmol)及乙酸鉀(31.3mg,0.319mmol)存於二噁烷(10mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(2.3mg,3.2μmol)。使該反應混合物 脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱2小時。將該反應用水淬滅，然後用EtOAc萃取。濃縮有機相，從而提供80mg之實例72B，其未經進一步純化即按原樣用於下一步驟中。MS(ESI)m/z：478.4(M+H)+。
實例72：
向含有4-氯酞-1(2H)-酮(22mg,0.12mmol)、實例72B(80mg,0.106mmol)及磷酸鉀(64.6mg,0.305mmol)之小瓶中添加二噁烷(3mL)及水(0.33mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(7.0mg,6.1μmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱25分鐘。將該反應混合物濃縮，並經由製備型HPLC純化，從而提供22mg(25%)之實例72。MS(ESI)m/z：496.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1H),8.43-8.31(m,1H),8.02-7.86(m,2H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.47-7.34(m,4H),7.30(d,J=7.4Hz,1H),4.95(s,2H),4.76(br.s.,2H),3.65(br.s.,2H),2.99(br.s.,4H),2.77(br.s.,3H),2.36(br.s.,2H)；HPLC RT=4.32分鐘(方法A)，5.17分鐘(方法B)。
實例73：4-(4-((5-苯基噁唑-2-基)胺基)苯基)酞-1(2H)-酮
實例73A： N-(4-溴苯基)-5-苯基噁唑-2-胺
在80℃下向2-疊氮基-1-苯基乙酮(Angew.Chem.Int.Ed.,46：4489-4491(2007))(126mg,0.782mmol)及1-溴-4-異硫氰基苯(167mg,0.782mmol)存於二噁烷(4mL)中之溶液中添加三苯基膦(205mg,0.782mmol)。在85℃下將該混合物攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。濃縮該反應混合物。使固體自熱CH3Cl(約5mL)再結晶。將沈澱物懸浮於EtOAc(約3mL)中，過濾，並收集，從而提供134mg(54%)呈白色固體之實例73A。MS(ESI)m/z：315.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.62-7.57(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.39(t,J=7.7Hz,2H),7.26(dt,J=7.4,1.3Hz,1H),7.24(s,1H)。
實例73B：5-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)噁唑-2-胺
向含有實例73A(136mg,0.432mmol)、雙(戊醯)二硼(164mg,0.647mmol)及乙酸鉀(127mg,1.30mmol)之小瓶中添加二噁烷(2 mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(3×)沖洗)。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(17.6mg,0.022mmol)，然後使該混合物脫氣(2×)，然後密封。在110℃下將該混合物攪拌2小時。該反應混合物用EtOAc稀釋。將有機相用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。藉由急驟層析(0%至50%乙酸乙酯/己烷之梯度)純化粗產物，從而提供122mg(78%)呈白色固體之實例73B。MS(ESI)m/z：363.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.55(dd,J=8.3,1.2Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.29-7.23(m,1H),7.18(s,1H),1.35(s,12H)。
實例73：
向存於二噁烷(3mL)及水(0.5mL)中之4-氯酞-1(2H)-酮(36.7mg,0.203mmol)、實例73B(67mg,0.185mmol)及磷酸鉀(98mg,0.46mmol)中添加Pd(PPh3)4(10.7mg,9.25μmol)。使該混合物脫氣(3×)，然後將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱25分鐘。藉由製備型HPLC純化粗產物，從而提供9.7mg(11%)之實例73。MS(ESI)m/z：381.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H),10.60(s,1H),8.40-8.30(m,1H),7.96-7.87(m,2H),7.84-7.73(m,3H),7.62(d,J=7.7Hz,2H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.51(s,1H),7.45(t,J=7.7Hz,2H),7.33-7.24(m,1H)；HPLC RT=8.99分鐘(方法A)，8.46分鐘(方法B)。
實例74：4-(4-((4-苯基噻唑-2-基)胺基)苯基)酞-1(2H)-酮
實例74A： N-(4-溴苯基)-4-苯基噻唑-2-胺
將2-溴-1-苯基乙酮(105mg,0.528mmol)及1-(4-溴苯基)硫脲(122mg,0.528mmol)混合於甘油(5mL)中，並在90℃下攪拌2小時。在EtOAc與水之間分配該反應混合物。將有機相濃縮，並經由急驟層析(EtOAc/己烷)純化，從而提供165mg(94%)之實例74A。MS(ESI)m/z：331.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.87-7.82(m,2H),7.44-7.38(m,4H),7.36-7.31(m,1H),7.29-7.22(m,2H),6.84(s,1H)。
實例74B：4-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)噻唑-2-胺
向實例74A(160mg,0.483mmol)、雙(戊醯)二硼(147mg,0.580mmol)及乙酸鉀(142mg,1.45mmol)存於二噁烷(10mL)中之混合物中添加PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(10.6mg,0.014mmol)。使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，密封於小瓶中，並在110℃下加熱2小時。將該 反應用水稀釋，並用EtOAc萃取。濃縮有機相，並經由急驟層析純化產物，從而提供130mg(71%)之實例74B。MS(ESI)m/z：379.0(M+H)+。
實例74：
向4-氯酞-1(2H)-酮(18mg,0.10mmol)、實例74B(45.2mg,0.120mmol)及磷酸鉀(53mg,0.25mmol)中添加二噁烷(3mL)及水(0.33mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(5.8mg,5.0μmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱35分鐘。將該反應混合物濃縮，然後藉由製備型HPLC純化，從而提供2.0mg(3.9%)之實例74。MS(ESI)m/z：397.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H),10.53(s,1H),8.39-8.31(m,1H),8.01-7.86(m,6H),7.81(d,J=7.4Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.48-7.38(m,3H),7.37-7.30(m,1H)；HPLC RT=1.85分鐘(方法E)，1.90分鐘(方法F)。
實例75：4-(4-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)苯基)酞-1(2H)-酮
將中間體3(35mg,0.100mmol)、2-氯苯并[d]噁唑(0.015mL,0.130mmol)及DIEA(0.087mL,0.498mmol)溶解於NMP(1mL)中，且於加蓋小瓶中在150℃下將該反應混合物加熱18小時。藉由製備型HPLC純化該反應混合物，從而提供5.0mg(14%)之實例75。MS(ESI)m/z：355.05(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),10.90(br.s.,1H),8.39-8.30(m,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.93-7.87(m,2H),7.80-7.76(m,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.51(dd,J=16.6,7.7Hz,2H),7.28-7.22(m,1H),7.19-7.14(m,1H)；HPLCRT=1.58分鐘(方法E)，1.64分鐘(方法F)。
實例76： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)吲哚啉-1-甲醯胺
向4-氯酞-1(2H)-酮(29mg,0.16mmol)、中間體10及磷酸鉀(85 mg,0.40mmol)中添加二噁烷(3mL)及水(0.33mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(9.28mg,8.03μmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱30分鐘。將該反應混合物濃縮，並經由製備型HPLC純化，從而提供6.1mg(9.4%)之實例76。MS(ESI)m/z：383.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1H),8.74(s,1H),8.34(dd,J=7.7,1.2Hz,1H),8.00-7.85(m,3H),7.76(d,J=8.9Hz,3H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=7.4Hz,1H),7.14(t,J=7.7Hz,1H),6.92(t,J=7.4Hz,1H),4.18(t,J=8.7Hz,2H),3.20(t,J=8.7Hz,2H)；HPLC RT=1.65分鐘(方法E)，1.66分鐘(方法F)。
實例77： N-(4-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基)吲哚啉-1-甲醯胺
根據製備實例76之程序，中間體6(28mg,0.125mmol)及中間體10(54.6mg,0.150mmol)之偶合提供7.5mg(16%)之實例77。MS(ESI)m/z：382.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.41(br.s.,1H),8.63(s,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.75-7.66(m,3H),7.59-7.51(m,2H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=7.4 Hz,1H),7.13(t,J=7.7Hz,1H),7.07(s,1H),6.91(t,J=7.3Hz,1H),4.17(t,J=8.5Hz,2H),3.20(t,J=8.3Hz,2H)；HPLC RT=1.77分鐘(方法E)，1.73分鐘(方法F)。
實例78：4-{4-[(喹唑啉-2-基)胺基]苯基}-1,2-二氫酞-1-酮，TFA
根據製備實例75之程序，在150℃下使中間體3(35mg,0.100mmol)與2-氯喹唑啉反應40小時，從而提供4.1mg(8.6%)之實例78。MS(ESI)m/z：366.2(M+H)+；1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.78(s,1H),10.14(s,1H),9.37(s,1H),8.38-8.31(m,1H),8.19(d,J=8.5Hz,2H),7.96(d,J=7.7Hz,1H),7.93-7.87(m,2H),7.84-7.78(m,2H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.42(t,J=7.3Hz,1H)；HPLC RT=1.45分鐘(方法E)，1.70分鐘(方法F)。
實例79：4-(4-(喹唑啉-2-基胺基)苯基)酞-1(2H)-酮，TFA
根據製備實例76之程序，4-氯酞-1(2H)-酮(25mg,0.14mmol)及中間體12(60.0mg,0.152mmol)之偶合提供2.5mg(4.3%)之實例79。MS(ESI)m/z：413.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 12.79(br.s.,1H),8.72(s,1H),8.38-8.30(m,1H),8.01-7.86(m,2H),7.76(d,J=8.5Hz,3H),7.60-7.49(m,3H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),6.49(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.19(t,J=8.7Hz,2H),3.72(s,3H),3.12(t,J=8.5Hz,2H)；HPLC RT=1.67分鐘(方法E)，1.67分鐘(方法F)。
實例80：6-甲氧基-N-(4-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基)吲哚啉-1-甲醯胺
根據製備實例76之程序，中間體6(29mg,0.129mmol)及中間體12(61.2mg,0.155mmol)之偶合提供5.9mg(11%)之實例80。MS(ESI) m/z：412.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.42(br.s.,1H),8.63(s,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.66(m,3H),7.60-7.51(m,3H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.11-7.03(m,2H),6.48(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),4.18(t,J=8.5Hz,2H),3.72(s,3H),3.11(t,J=8.5Hz,2H)；HPLC RT=1.47分鐘(方法E)，1.48分鐘(方法F)。
實例81：(R)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)乙醯胺
根據製備實例3之程序，中間體1(25mg,0.089mmol)與(R)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(14.3mg,0.107mmol)之偶合提供13.7mg(38%)之實例81。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),8.53(d,J=8.3Hz,1H),8.38-8.32(m,1H),7.94-7.85(m,2H),7.74-7.68(m,1H),7.58-7.52(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.24-7.14(m,3H),5.29(q,J=7.8Hz,1H),3.64-3.54(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.46-2.37(m,1H),1.81(dq,J=12.7,8.4Hz,1H)；HPLC RT=1.58分鐘(方法E)，1.60分鐘(方法F)。
實例82：(S)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)乙醯胺
根據製備實例3之程序，中間體1(25mg,0.089mmol)與(S)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(14.3mg,0.107mmol)之偶合提供19.7mg(56%)之實例82。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),8.53(d,J=8.3Hz,1H),8.38-8.31(m,1H),7.94-7.86(m,2H),7.75-7.68(m,1H),7.58-7.52(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.24-7.14(m,3H),5.29(q,J=7.9Hz,1H),3.65-3.54(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.81(dt,J=16.0,8.3Hz,1H),2.46-2.37(m,1H),1.81(dq,J=12.5,8.4Hz,1H)；HPLC RT=1.63分鐘(方法E)，1.63分鐘(方法F)。
實例83：4-(4-(2-(6-(苄基氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)酞-1(2H)-酮
根據製備實例3之程序，中間體1(56mg,0.20mmol)與6-(苄基氧基)吲哚啉(71.2mg,0.21mmol)之偶合提供38mg(38%)之實例83。MS(ESI)m/z：488.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),8.40-8.30(m,1H),7.99-7.81(m,3H),7.76-7.69(m,1H),7.60-7.53(m,2H),7.50-7.44(m,J=8.0Hz,2H),7.44-7.40(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),6.66(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),5.05(s,2H),4.24(t,J=8.5Hz,2H),3.96(s,2H),3.10(t,J=8.3Hz,2H)；HPLC RT=10.56分鐘(方法A)，9.34分鐘(方法B)。
實例84
於壓力小瓶中添加中間體13(50mg,0.12mmol)、苯并[d]噻唑-2-胺(17.8mg,0.119mmol)、二-第三丁基(2’,4’,6’-三異丙基-3,6-二甲氧 基-[1,1’-聯苯]-2-基)膦(7.6mg,0.016mmol)、Pd2(dba)3(3.3mg,3.6μmol)及K2CO3(23mg,0.17mmol)。使該反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，且然後添加tBuOH(1mL)及AcOH(1滴)。使該反應混合物再次脫氣，加蓋，並在110℃下攪拌3小時。將該反應混合物用MeOH/DMSO稀釋，過濾，並藉由製備型HPLC純化，從而提供呈白色固體之4-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)苯基)-2-(4-甲氧基苄基)酞-1(2H)-酮(45.9mg，79%產率)。MS(ESI)m/z：491.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.77(br.s.,1H),8.38(br.s.,1H),7.99(d,J=7.9Hz,2H),7.92(d,J=3.3Hz,2H),7.85(d,J=7.7Hz,2H),7.69-7.56(m,3H),7.35(d,J=6.2Hz,3H),7.19(t,J=7.0Hz,1H),6.90(d,J=7.9Hz,2H),5.32(br.s.,2H),3.71(s,3H)。將殘餘物溶解於TFA(3mL)中，並密封於小瓶，並於微波反應器中在150℃下加熱30分鐘。使該反應混合物蒸發，並藉由製備型HPLC純化，從而提供2.3mg(6%)之實例84。MS(ESI)m/z：371.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.80(s,1H),10.72(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),7.98(d,J=8.5Hz,2H),7.94-7.89(m,2H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.79(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H)；HPLC RT=1.68分鐘(方法E)，1.84分鐘(方法F)。
實例85：4-(4-(酞-1-基胺基)苯基)酞-1(2H)-酮
根據製備實例84之程序，中間體13(50mg,0.12mmol)及1-氯酞(25.3mg,0.154mmol)在偶合及去保護後提供6.6mg(40%)之實例85。MS(ESI)m/z：366.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.81(s,1H),9.39(s,1H),9.20(s,1H),8.65(d,J=8.0Hz,1H),8.36(d,J=7.7Hz,1H),8.16(d,J=8.3Hz,2H),8.09-8.05(m,1H),8.03(d,J=7.7Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.96-7.88(m,2H),7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,2H)；HPLC RT=1.07分鐘(方法E)，1.40分鐘(方法F)。
實例86：4-{4-[(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)胺基]苯基}-1,2-二氫酞-1-酮
根據製備實例76之程序，2-氯-5-甲基苯并[d]噁唑(25.05mg,0.149mmol)及中間體12(35mg,0.10mmol)之偶合提供6.8mg(18%)之實例86。MS(ESI)m/z：469.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 12.80(br.s.,1H),8.34(d,J=7.7Hz,1H),7.97-7.84(m,4H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),2.38(s,3H)；HPLC RT=1.75分鐘(方法E)，1.81分鐘(方法F)。
實例87：4-(4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)苯基)酞-1(2H)-酮
將中間體14(50mg,0.14mmol)及2-氯-5-苯基-1,3,4-噻二唑(33mg,0.17mmol)溶解於無水THF(2mL)中。然後，將LiHMDS(1M，存於THF中)(0.364mL,0.364mmol)逐滴添加至經攪拌反應混合物中。在50℃下將該反應混合物攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用MeOH(1mL)淬滅，並在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於TFA(3mL)中，並在微波輻照下在150℃下攪拌15分鐘。蒸發掉TFA，然後藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供14.1mg(25%)之實例87。MS(ESI)m/z：498.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.80(s,1H),10.79(br.s.,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),7.98-7.87(m,4H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.56-7.48(m,3H)；HPLC RT=1.67分鐘(方法E)，1.68分鐘(方法F)。
實例88：4-(4-((5-苯基噻唑-2-基)胺基)苯基)酞-1(2H)-酮
根據製備實例87之程序，中間體14(40mg,0.112mmol)及2-氯-5-苯基噻唑(26.3mg,0.134mmol)偶合並在TFA去保護及HPLC純化後提供1.3mg(3%)之實例88。MS(ESI)m/z：397.2(M+H)+；1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.78(br.s.,1H),10.59(br.s.,1H),8.34(d,J=7.2Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.85-7.76(m,3H),7.74(s,1H),7.56(d,J=7.7Hz,4H),7.40(t,J=7.2Hz,2H),7.31-7.24(m,1H)；HPLC RT=1.74分鐘(方法E)，1.95分鐘(方法F)。
藉由使用與實例45中所顯示相同之程序製備表3中之以下實例。使中間體3與適當羧酸偶合。可使用除實例45中所闡述偶合試劑以外之各種偶合試劑，例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或T3P。
實例244：3-(二甲基胺基)-N-[4-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基]苯甲醯胺，TFA
將中間體66(15mg,0.043mmol)、3-(二甲基胺基)苯甲酸(14mg,0.086mmol)及HATU(24mg,0.064mmol)溶解於DMF(1mL)中。添加DIEA(0.037mL,0.21mmol)，然後在室溫下將該混合物攪拌24小時。將該混合物濃縮，然後藉由製備型HPLC純化，從而提供實例244(9mg，41%產率)。MS(ESI)m/z：384.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.43(d,J=5.8Hz,1H),10.24(s,1H),8.30(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.97-7.86(m,2H),7.77-7.68(m,1H),7.60-7.52(m,2H),7.49-7.39(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.09(d,J=5.8Hz,1H),6.99-6.91(m,1H),2.98(s,6H)；HPLC RT=5.63分鐘(方法A)，5.22分鐘(方法B)。
實例245：4-(二甲基胺基)-N-(4-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基)苯甲醯胺甲酸鹽
根據製備實例244之程序，中間體66(15mg,0.043mmol)及4-(二甲基胺基)苯甲酸(14.15mg,0.086mmol)之偶合提供實例245(2.1mg，11%產率)。MS(ESI)m/z：384.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.42(d,J=4.4Hz,1H),9.98(s,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,4H),7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),7.38(d,J=7.7Hz,2H),7.08(d,J=5.0Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,2H),3.01(s,6H)；HPLC RT=1.51分鐘(方法E)，1.71分鐘(方法F)。
實例246： N-(4-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
根據製備實例244之程序，中間體66(15mg,0.043mmol)及4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲酸(12mg,0.064mmol)之偶合提供實例246(7.9mg，46%產率)。MS(ESI)m/z：402.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.51(br.s.,1H),10.86(br.s.,1H),8.29(d,J=7.2Hz,1H),8.02-7.94(m,2H),7.71(br.s.,1H),7.58-7.51(m,2H),7.47-7.37(m,J=7.7Hz,2H),7.10(br.s.,1H),2.95-2.81(m,4H),1.85(br.s.,4H)；HPLC RT=2.02分鐘(方法E)，2.02分鐘(方法F)。
實例247： N-(4-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基)苯并[c]異噁唑- 3-甲醯胺
根據製備實例244之程序，中間體66(15mg,0.043mmol)及苯并[c]異噁唑-3-甲酸(10.5mg,0.064mmol)之偶合提供實例247(4mg，19%產率)。MS(ESI)m/z：382.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.46(br.s.,1H),11.25(br.s.,1H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),8.00(d,J=6.9Hz,2H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.72(br.s.,1H),7.56(d,J=7.2Hz,3H),7.47(d,J=6.9Hz,2H),7.39-7.31(m,1H),7.13(d,J=5.5Hz,1H)；HPLC RT=8.83分鐘(方法A)，7.54分鐘(方法B)。
實例248：1-甲基-N-(4-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
根據製備實例244之程序，中間體66(15mg,0.043mmol)及1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(11.3mg,0.064mmol)之偶合提供實例248(1.4mg，8%產率)。MS(ESI)m/z：394.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.44(br.s.,1H),10.44(br.s.,1H),8.31(d,J=7.7Hz, 1H),7.92-7.88(m,J=7.7Hz,2H),7.71(br.s.,2H),7.64-7.51(m,3H),7.48-7.40(m,J=7.7Hz,2H),7.37-7.29(m,2H),7.15(t,J=7.0Hz,1H),7.10(br.s.,1H),4.04(br.s.,3H)；HPLC RT=1.96分鐘(方法E)，1.94分鐘(方法F)。
實例249： N-(4-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基)-4-(六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺
根據製備實例244之程序，中間體66(15mg,0.043mmol)及4-(六氫吡啶-l-基)苯甲酸(12mg,0.059mmol)之偶合提供實例249(4.8mg，26%產率)。MS(ESI)m/z：424.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.43(br.s.,1H),10.03(br.s.,1H),8.30(d,J=7.7Hz,1H),7.93-7.85(m,4H),7.75-7.67(m,1H),7.58-7.49(m,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.08(s,1H),7.00(d,J=8.3Hz,2H),1.60(br.s.,6H)；HPLC RT=1.39分鐘(方法E)，1.97分鐘(方法F)。
實例250：4-嗎啉基-N-(4-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基)苯甲醯胺
根據製備實例244之程序，中間體66(13mg,0.037mmol)及4-嗎啉基苯甲酸(11.54mg,0.056mmol)之偶合提供實例250(3.7mg，22% 產率)。MS(ESI)m/z：422.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.41(br.s.,1H),10.08(br.s.,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),8.02-7.86(m,4H),7.71(t,J=7.4Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.11-7.02(m,3H),3.76(br.s.,4H),3.27(br.s.,4H)；HPLC RT=1.51分鐘(方法E)，1.51分鐘(方法F)。
實例251： N-(4-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基)-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醯胺
根據製備實例244之程序，中間體66(13mg,0.037mmol)及4-(吡咯啶-1-基)苯甲酸(10.65mg,0.056mmol)之偶合提供實例251(0.4mg，3%產率)。MS(ESI)m/z：410.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.95(br.s.,1H),8.30(d,J=7.7Hz,1H),7.89(d,J=7.7Hz,4H),7.76-7.67(m,1H),7.59-7.51(m,2H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.08(s,1H),6.61(d,J=8.3Hz,2H),3.90(s,1H),1.99(br.s.,4H)；HPLC RT=1.92分鐘(方法E)，1.91分鐘(方法F)。
實例252：4-(4-(2-(5-甲氧基-7-甲基吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)酞-1(2H)-酮
將中間體1(15mg,0.038mmol)、5-甲氧基-7-甲基吲哚啉(9.3mg,0.057mmol)及HATU(21.8mg,0.057mmol)溶解於DMF(1mL)中。向此混合物中添加DIEA(0.017mL,0.095mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然後濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供實例252(11mg，65%產率)。MS(ESI)m/z：426.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),8.34(d,J=6.9Hz,1H),7.98-7.85(m,2H),7.71(d,J=6.6Hz,1H),7.63-7.54(m,J=7.4Hz,2H),7.50-7.42(m,J=7.4Hz,2H),6.72(br.s.,1H),6.57(br.s.,1H),4.12(t,J=7.0Hz,2H),4.00(br.s.,2H),3.71(s,3H),2.97(t,J=6.9Hz,2H),2.13(s,3H)；HPLC RT=1.77分鐘(方法E)，1.76分鐘(方法F)。
實例253：4-(4-(2-(7-溴-5-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)酞-1(2H)-酮
根據製備實例252之程序，中間體1(15mg,0.038mmol)及7-溴-5-(三氟甲氧基)吲哚啉HCl(18.2mg,0.057mmol)之偶合提供實例253(11mg，54%產率)。MS(ESI)m/z：544.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),8.34(d,J=6.9Hz,1H),8.00-7.82(m,2H),7.71(d,J=6.9Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.51-7.43(m,3H),7.40(br.s.,1H),4.22(t,J=7.3Hz,2H),4.06(s,2H),3.15(t,J=7.2Hz,2H)；HPLC RT=2.08分鐘(方法E)，2.06分鐘(方法F)。
實例254：4-(4-(2-(6-乙氧基吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)異喹啉-1(2H)-酮
根據製備實例252之程序，中間體67(12mg,0.043mmol)及6-乙氧基吲哚啉(0.430mL,0.086mmol)之偶合提供實例254(10.5mg，55%產率)。MS(ESI)m/z：425.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.44(br.s.,1H),8.30(d,J=7.7Hz,1H),7.75(br.s.,1H),7.73-7.66(m,1H),7.54(d,J=7.7Hz,2H),7.40(s,4H),7.13-7.05(m,2H),6.55(d,J=8.0Hz,1H),4.23(t,J=7.8Hz,2H),3.95(q,J=6.6Hz,2H),3.91(br.s.,2H),3.08(t,J=8.0Hz,2H),1.29(t,J=6.7Hz,3H)；HPLCRT=1.95分鐘(方法E)，1.95分鐘(方法F)。
實例255：4-(4-(2-(異吲哚啉-2-基)-2-側氧基乙基)苯基)-6,7-二甲氧基異喹啉-1(2H)-酮
向中間體68(20mg,0.070mmol)、中間體9(25.6mg,0.070mmol)及K3PO4(37.4mg,0.176mmol)中添加二噁烷(3mL)及水(0.333mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(4.1mg,3.5μmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱25分鐘。將該反應混合物濃縮，然後藉由製備型HPLC純化，從而提供實例255(7.5mg，24%產率)。 MS(ESI)m/z：441.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.30(br.s.,1H),7.68(s,1H),7.50-7.33(m,6H),7.31(br.s.,2H),6.98(br.s.,2H),4.96(br.s.,2H),4.69(br.s.,2H),3.95-3.86(m,3H),3.84(br.s.,2H),3.72(s,3H)；HPLC RT=1.62分鐘(方法E)，1.62分鐘(方法F)。
實例256：4-(2-氟-4-(2-(異吲哚啉-2-基)-2-側氧基乙基)苯基)異喹啉-1(2H)-酮
根據製備實例255之程序，中間體5(37mg,0.098mmol)及4-溴異喹啉-1(2H)-酮(20mg,0.089mmol)之偶合提供實例256(6.6mg，18%產率)。MS(ESI)m/z：339.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.50(br.s.,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),7.69(t,J=7.4Hz,1H),7.53(t,J=7.3Hz,1H),7.37(d,J=4.4Hz,3H),7.34-7.20(m,5H),7.16(br.s.,1H),4.98(br.s.,2H),4.70(br.s.,2H),3.88(br.s.,2H)；HPLC RT=1.72分鐘(方法E)，1.70分鐘(方法F)。
實例257： N-(4-(6,7-二甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基)-6-甲氧基吲哚啉-1-甲醯胺
根據製備實例255之程序，中間體12(33mg,0.084mmol)及中間 體68(20mg,0.070mmol)之偶合提供實例257(8.9mg，27%產率)。MS(ESI)m/z：472.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.28(br.s.,1H),8.61(br.s.,1H),7.95(br.s.,1H),7.74-7.66(m,3H),7.55(br.s.,1H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),7.03-6.93(m,2H),6.48(d,J=8.0Hz,1H),4.17(t,J=8.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),3.11(t,J=8.3Hz,2H)；HPLC RT=1.71分鐘(方法E)，1.70分鐘(方法F)。
實例258：4-(4-(2-(6-異丙氧基吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)酞-1(2H)-酮
向中間體1(12mg,0.043mmol)、中間體69(12.5mg,0.043mmol)及HATU(24.4mg,0.064mmol)存於DMF(1mL)中之溶液中添加DIEA(0.037mL,0.21mmol)。在室溫下將該化合物攪拌16小時，然後經由製備型HPLC純化該混合物，從而提供呈白色固體之實例258(13mg；69%產率)。MS(ESI)m/z：440.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.86(br.s.,1H),8.40-8.32(m,1H),7.90(br.s.,2H),7.74(br.s.,2H),7.60-7.53(m,2H),7.48-7.42(m,2H),7.10(d,J=7.2Hz,1H),6.55(d,J=7.7Hz,1H),4.48(d,J=5.2Hz,1H),4.28-4.17(m,2H),3.96(br.s.,2H),3.09(br.s.,2H),1.23(br.s.,6H)；HPLC RT=1.93分鐘(方法E)，191分鐘(方法F)。
實例259：4-(4-(2-(吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基苯基)酞- 1(2H)-酮
根據製備實例76之程序，4-氯酞-1(2H)-酮(15mg,0.083mmol)及中間體71(34.5mg,0.091mmol)之偶合提供1.8mg(5.5%)之實例259。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(br.s.,1H),8.33(d,J=3.3Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.87(d,J=3.3Hz,2H),7.34-7.21(m,5H),7.15(br.s.,1H),7.00(br.s.,1H),4.23(t,J=7.8Hz,2H),3.92(br.s.,2H),3.19(br.s.,2H),2.07(br.s.,3H)；HPLC RT=1.96分鐘(方法E)，1.99分鐘(方法F)。
實例260：4-(4-(2-(異吲哚啉-2-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基苯基)酞-1(2H)-酮
根據製備實例76之程序，4-氯酞-1(2H)-酮(15mg,0.083mmol)及中間體70(34.5mg,0.091mmol)之偶合提供10.4mg(32%)之實例260。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.90-7.81(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.34-7.29(m,3H),7.27(s,2H),7.24-7.20(m,1H),4.98(s,2H),4.70(s,2H),3.84(s,2H),2.07(s,3H)；HPLC RT=1.70分鐘(方法E)，1.73分鐘(方法F)。
實例261：4-(2-氟-4-(2-(吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)酞-1(2H)-酮
根據製備實例76之程序，4-氯酞-1(2H)-酮(15mg,0.083mmol)及中間體72(34.8mg,0.091mmol)之偶合提供10.6mg(31%)之實例261。MS(ESI)m/z：400.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.98(br.s.,1H),8.36-8.30(m,1H),8.08(d,J=8.3Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.36(d,J=11.0Hz,1H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),7.26(d,J=7.2Hz,1H),7.16(t,J=7.7Hz,1H),7.05-6.97(m,1H),4.24(t,J=8.5Hz,2H),4.01(s,2H),3.20(t,J=8.4Hz,2H)；HPLC RT=1.81分鐘(方法E)，1.83分鐘(方法F)。
實例262：4-{4-[2-(2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2-側氧基乙基]苯基}-6-甲氧基-1,2-二氫異喹啉-1-酮
根據製備實例76之程序，中間體73(25mg,0.098mmol)及中間體9(35.7mg,0.098mmol)之偶合提供14.4mg(35%)之實例262。MS(ESI)m/z：411.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.30(br.s.,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),7.41(s,4H),7.38-7.34(m,2H), 7.32-7.28(m,2H),7.14(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.06(s,1H),6.92(d,J=2.5Hz,1H),4.96(s,2H),4.69(s,2H),3.84(s,2H),3.75(s,3H)；HPLC RT=1.61分鐘(方法E)，1.62分鐘(方法F)。
實例263：4-(4-(2-(異吲哚啉-2-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基苯基)異喹啉-1(2H)-酮
根據製備實例255之程序，中間體70(32.8mg,0.087mmol)及4-溴異喹啉-1(2H)-酮(15mg,0.067mmol)之偶合提供實例263(2.1mg，8%產率)。MS(ESI)m/z：395.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.40(d,J=5.8Hz,1H),8.27(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.64(ddd,J=8.3,7.0,1.5Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.40-7.34(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.28(s,1H),7.24-7.19(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.03-6.97(m,2H),4.97(s,2H),4.69(s,2H),3.80(s,2H),2.03(s,3H)；HPLC RT=1.68分鐘(方法E)，1.67分鐘(方法F)。
實例264：4-(4-(2-(吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基苯基)異喹啉-1(2H)-酮
根據製備實例255之程序，中間體71(32.8mg,0.087mmol)及4-溴異喹啉-1(2H)-酮(15mg,0.067mmol)之偶合提供實例264(1.7mg， 6%產率)。MS(ESI)m/z：395.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.41(d,J=4.4Hz,1H),8.28(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.64(td,J=7.6,1.5Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.28(s,1H),7.25(d,J=7.4Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.16-7.13(m,1H),7.01(d,J=7.4Hz,3H),4.23(t,J=8.7Hz,2H),3.88(s,2H),3.18(t,J=8.5Hz,2H),2.04(s,3H)；HPLC RT=1.81分鐘(方法E)，1.80分鐘(方法F)。
實例265：4-(4-(2-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)酞-1(2H)-酮
根據製備實例258之程序，中間體1(10mg,0.036mmol)、中間體74(11.5mg,0.036mmol)之偶合提供實例265(13.2mg，0.028mmol，78%產率)。MS(ESI)m/z：470.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1H),8.39-8.30(m,1H),7.93-7.88(m,2H),7.76(d,J=2.5Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.60-7.54(m,J=8.3Hz,2H),7.50-7.43(m,J=8.3Hz,2H),7.11(d,J=8.3Hz,1H),6.57(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.61(s,1H),4.24(t,J=8.5Hz,2H),3.96(s,2H),3.63(s,2H),3.10(t,J=8.4Hz,2H),1.18(s,6H)；HPLC RT=1.61分鐘(方法E)，1.61分鐘(方法F)。
實例266： N-(4-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基)吲哚啉 -1-甲醯胺
根據製備實例76之程序，中間體73(18mg,0.071mmol)及中間體10(28.4mg,0.078mmol)之偶合提供5.3mg(17%)之實例266。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.28(d,J=6.1Hz,1H),8.64(s,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),7.05(d,J=6.1Hz,1H),6.94(d,J=2.5Hz,1H),6.93-6.88(m,1H),4.16(t,J=8.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.19(t,J=8.5Hz,2H)；HPLC RT=1.71分鐘(方法E)，1.71分鐘(方法F)。
實例267：5-甲氧基異吲哚啉-2-甲酸4-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基酯
根據製備實例76之程序，中間體73(18mg,0.071mmol)及實例70B(28mg,0.071mmol)之偶合提供11.9mg(36%)之實例267。MS(ESI)m/z：443.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.33(br.s.,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),7.54-7.44(m,2H),7.35-7.26(m,3H),7.15(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),6.98(s,1H),6.94-6.86(m,2H),4.89(s,1H),4.85(s,1H),4.71(s,1H),4.66(s,1H),3.77(d,J=2.2Hz,6H)；HPLC RT=1.86分鐘(方法E)，1.86分鐘 (方法F)。
實例268：6-甲氧基-N-(4-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基)吲哚啉-1-甲醯胺
根據製備實例76之程序，中間體73(25mg,0.098mmol)及中間體12(42.7mg,0.108mmol)之偶合提供3.9mg(9%)之實例268。MS(ESI)m/z：442.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.64(s,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),7.74-7.65(m,j=8.8Hz,2H),7.55(d,J=2.5Hz,1H),7.42-7.34(m,J=8.5Hz,2H),7.14(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.04(d,J=6.1Hz,1H),6.94(d,J=2.5Hz,1H),6.48(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.17(t,J=8.5Hz,2H),3.77(s,3H),3.71(s,3H),3.11(t,J=8.5Hz,2H)；HPLC RT=1.71分鐘(方法E)，1.71分鐘(方法F)。
實例269：異吲哚啉-2-甲酸4-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)苯基酯
根據製備實例76之程序，中間體73(18mg,0.071mmol)及實例68B(25.9mg,0.071mmol)之偶合提供7.1mg(23%)之實例269。MS(ESI)m/z：413.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.34 (d,J=5.5Hz,1H),8.23(d,J=9.1Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.36-7.33(m,3H),7.16(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.10(d,J=5.8Hz,1H),6.90(d,J=2.5Hz,1H),4.94(s,2H),4.75(s,2H),3.77(s,3H)；HPLC RT=1.88分鐘(方法E)，1.88分鐘(方法F)。
藉由使用與實例3中所顯示相同之程序製備表4中之以下實例。使中間體1與適當胺偶合。可使用除實例3中所闡述偶合試劑以外之各種偶合試劑，例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或HATU。
實例287：4-(2-氟-4-(2-(吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)異喹啉-1(2H)-酮
根據製備實例76之程序，中間體6(15mg,0.067mmol)及中間體72(33.2mg,0.087mmol)之偶合提供10.6mg(31%)之實例287。MS(ESI)m/z：399.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.55(br.s.,1H),8.28(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.69(ddd,J=8.3,7.1,1.4Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.27-7.20(m,3H),7.19-7.12(m,2H),7.04-6.97(m,1H),4.23(t,J=8.5Hz,2H),3.97(s,2H),3.19(t,J=8.5Hz,2H)；HPLC RT=1.76分鐘(方法E)，1.76分鐘(方法F)。
實例288：4-(4-(2-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)異喹啉-1(2H)-酮
根據製備實例76之程序，中間體6(20mg,0.089mmol)及中間體87(40.3mg,0.089mmol)之偶合提供11.9mg(28%)之實例287。MS(ESI)m/z：469.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.47(d,J=5.5Hz,1H),8.33-8.27(m,1H),7.76(d,J=1.9Hz,1H),7.73- 7.67(m,1H),7.58-7.51(m,2H),7.40(s,4H),7.13-7.06(m,2H),6.57(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),4.62(s,1H),4.23(t,J=8.5Hz,2H),3.91(d,J=7.2Hz,2H),3.63(s,2H),3.09(t,J=8.4Hz,2H),1.18(s,6H)；HPLC RT=1.70分鐘(方法E)，1.69分鐘(方法F)。
實例289：4-(4-(2-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)-6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮
根據製備實例76之程序，中間體73(22mg,0.087mmol)及中間體87(39.1mg,0.087mmol)之偶合提供12.4mg(29%)之實例289。MS(ESI)m/z：499.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.30(d,J=5.8Hz,1H),8.23(d,J=9.1Hz,1H),7.76(d,J=1.9Hz,1H),7.48-7.37(m,4H),7.23-7.09(m,2H),7.06(d,J=5.5Hz,1H),6.94(d,J=2.2Hz,1H),6.57(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),4.61(s,1H),4.23(t,J=8.4Hz,2H),3.92(s,2H)，3.77(s,3H),3.63(s,2H),3.09(t,J=8.4Hz,2H),1.17(s,6H)；HPLC RT=1.70分鐘(方法E)，1.70分鐘(方法F)。
實例290：2-((1-(2-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)乙醯基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸
在室溫下將實例283(32mg,0.068mmol)及1M氫氧化鋰(0.2mL,0.200mmol)存於THF(2mL)中之混合物攪拌2小時。將該混合物濃縮，然後藉由製備型HPLC純化，從而提供實例290(28mg，90%產率)。MS(ESI)m/z：456.0(M+H)+；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.50-8.44(m,1H),7.96-7.84(m,4H),7.63-7.58(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.11(d,J=8.3Hz,1H),6.64(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.62(s,2H),4.27(t,J=8.4Hz,2H),4.00(s,2H),3.16(t,J=8.3Hz,2H)；HPLC RT=7.44分鐘(方法A)，7.57分鐘(方法B)。
實例297：4-(4-(2-(6-(2-嗎啉基-2-側氧基乙氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)酞-1(2H)-酮
向實例290(8mg,0.018mmol)、嗎啉(3.06mg,0.035mmol)及HATU(10.02mg,0.026mmol)存於DMF(1mL)中之溶液中添加DIEA(0.015mL,0.088mmol)。在室溫下將該化合物攪拌1小時，然後藉由製備型HPLC純化，從而提供實例297(6.1mg，64%產率)。MS(ESI) m/z：525.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.86(br.s.,1H),8.34(d,J=6.1Hz,1H),7.90(br.s.,2H),7.73(br.s.,2H),7.56(d,J=6.6Hz,2H),7.46(d,J=6.9Hz,2H),7.12(d,J=5.8Hz,1H),6.57(d,J=8.0Hz,1H),4.75(br.s.,2H),4.24(t,J=7.4Hz,2H),3.96(br.s.,2H),3.59(br.s.,2H),3.55(br.s.,2H),3.44(d,J=11.8Hz,4H),3.10(t,J=7.6Hz,2H)；HPLC RT=1.45分鐘(方法E)，1.45分鐘(方法F)。
實例298：2-((1-(2-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)乙醯基)吲哚啉-6-基)氧基)乙醯胺
根據製備實例297之程序，實例290(8mg,0.018mmol)及氯化銨(1.9mg,0.035mmol)之偶合提供實例298(5.1mg，63%產率)。MS(ESI)m/z：455.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.86(br.s.,1H),8.34(d,J=6.3Hz,1H),7.90(br.s.,2H),7.79(br.s.,1H),7.73(d,J=6.6Hz,1H),7.56(d,J=7.4Hz,2H),7.53-7.45(m,3H),7.35(br.s.,1H),7.13(d,J=6.3Hz,1H),6.65-6.55(m,1H),4.35(br.s.,2H),4.24(t,J=7.8Hz,2H),3.96(br.s.,2H),3.10(t,J=7.8Hz,2H)；HPLC RT=1.48分鐘(方法E)，1.49分鐘(方法F)。
實例299：4-(4-(2-(6-(2-(4-甲基六氫吡-1-基)-2-側氧基乙氧基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯基)酞-1(2H)-酮
根據製備實例297之程序，實例290(8mg,0.018mmol)及1-甲基六氫吡(4.40mg,0.044mmol)之偶合提供實例299(1.2mg，9%產率)。MS(ESI)m/z：538.4(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.87(br.s.,1H),9.98(br.s.,1H),8.40-8.29(m,1H),7.91(br.s.,2H),7.76-7.67(m,2H),7.57(d,J=6.9Hz,2H),7.46(d,J=6.9Hz,2H),7.19-7.09(m,1H),6.59(d,J=7.7Hz,1H),4.87(br.s.,1H),4.79(br.s.,1H),4.39(br.s.,1H),4.26(br.s.,2H),4.06(br.s.,1H),3.98(br.s.,2H),3.17-3.04(m,3H),2.65(br.s.,3H)；HPLC RT=1.30分鐘(方法E)，1.30分鐘(方法F)。
實例300：4-(二甲基胺基)-N-(1-(2-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)乙醯基)吲哚啉-6-基)苯甲醯胺
根據製備實例3之程序，中間體1(11mg,0.039mmol)及中間體95(22mg,0.043mmol)之偶合提供實例300(8.6mg，40%產率)。MS(ESI)m/z：544.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.84 (s,1H),9.81(s,1H),8.38-8.31(m,1H),8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.92-7.81(m,4H),7.76-7.69(m,2H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,3H),6.75(d,J=9.1Hz,2H),4.24(t,J=8.5Hz,2H),3.96(s,2H),3.19(t,J=8.4Hz,2H),2.99(s,6H)；HPLC RT=1.55分鐘(方法E)，1.70分鐘(方法F)。
藉由使用與實例45中所顯示相同之程序表5中之以下實例。使中間體94與適當羧酸偶合。可使用除實例45中所闡述偶合試劑以外之各種偶合試劑，例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或T3P。
藉由使用與實例45中所顯示相同之程序表6中之以下實例。使中間體96與適當羧酸偶合。可使用除實例45中所闡述偶合試劑以外之各種偶合試劑，例如BOP、PyBop、EDC/HOBt或T3P。
實例321：1-((1-(4-羥基丁基)六氫吡啶-4-基)甲基)-N-(3-甲基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
向實例307(24mg,0.038mmol)存於THF(2mL)中之經脫氣溶液中添加10% Pd/C(5mg)。在H2(氣球)下攪拌該混合物。將該混合物過濾，然後藉由製備型HPLC純化，從而提供實例321(20mg，0.034mmol，88%產率)。MS(ESI)m/z：565.3(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.48-8.43(m,1H),8.33(d,J=8.1Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.85-7.82(m,1H),7.80(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.39-7.32(m,2H),4.60-4.52(m,2H),3.66-3.56(m,2H),3.41(d,J=13.0Hz,1H),3.18-3.07(m,1H),3.05-2.89(m,2H),2.48(ddt,J=11.2,7.5,3.9Hz,1H),2.22-2.14(m,3H),2.03-1.75(m,4H),1.74-1.51(m,4H)；HPLC RT=5.67分鐘(方法A)，6.19分鐘(方法B)。
實例322：1-((1-(4-羥基丁基)六氫吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據實例45之程序使中間體3(23.7mg,0.051mmol)與中間體21(20mg,0.051mmol)偶合，從而藉由製備型HPLC後提供醯胺產物(21mg，67%產率)。MS(ESI)m/z：613.2(M+H)+。將殘餘物(21mg)溶解於THF(2mL)中。向此混合物中添加10% Pd/C(5mg)。在H2(氣球)下將該混合物攪拌16小時。將該混合物過濾，並藉由製備型HPLC純化，從而提供實例322(15mg，79%產率)。MS(ESI)m/z：551.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.46-8.42(m,1H),8.32(d,J=8.1Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.92-7.83(m,3H),7.74-7.69(m,1H),7.66-7.61(m,2H),7.52(td,J=7.7,0.9Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),4.54(dd,J=6.7,3.2Hz,2H),3.63-3.55(m,2H),3.41(d,J=13.0Hz,1H),3.18-3.05(m,2H),3.05-2.87(m,2H),2.55-2.37(m,1H),1.93(d,J=14.7Hz,2H),1.89-1.76(m,2H),1.75-1.53(m,3H)；HPLC RT=5.53分鐘(方法A)，6.33分鐘(方法B)。
實例323： N-(4-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)-3-甲基苯基)吲哚啉-1-甲醯胺
根據製備實例76之程序，中間體73(10mg,0.039mmol)及中間體97(14.9mg,0.039mmol)之偶合提供2.7mg(15%)之實例323。MS(ESI)m/z：426.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.19(d,J=5.8Hz,1H),8.55(s,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),7.12(t,J=7.0Hz,3H),6.96(d,J=5.8Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),6.39 (s,1H),4.15(t,J=8.7Hz,2H),3.70(s,3H),3.19(t,J=8.5Hz,2H),2.06(s,3H)；HPLC RT=1.77分鐘(方法E)，1.78分鐘(方法F)。
實例324： N-(3-甲基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)吲哚啉-1-甲醯胺
根據製備實例76之程序，4-氯酞-1(2H)-酮(20mg,0.11mmol)及中間體97(46mg,0.12mmol)之偶合提供4.4mg(10%)之實例324。MS(ESI)m/z：397.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.76(s,1H),8.63(s,1H),8.37-8.28(m,1H),7.93-7.83(m,3H),7.61(s,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.21(d,J=7.4Hz,1H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),7.14(t,J=7.7Hz,1H),6.92(t,J=7.3Hz,1H),4.17(t,J=8.4Hz,2H),3.20(t,J=8.5Hz,2H),2.07(s,3H)；HPLC RT=1.73分鐘(方法E)，1.73分鐘(方法F)。
實例326：1-(氧雜環丁-3-基甲基)-N-(3-甲基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，TFA
實例326A：3-((3-((3-甲基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氧雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
向中間體94(55mg,0.12mmol)、中間體33(38mg,0.12mmol)及HATU(45.8mg,0.12mmol)存於DMF(1mL)中之溶液中添加DIEA(0.1mL,0.57mmol)。在室溫下將該混合物攪拌4小時，然後濃縮。經由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供實例326A(45mg，70%產率)。MS(ESI)m/z：565.3(M+H)+。
實例326：
將實例326A(30mg,0.053mmol)與TFA(0.5ml)一起於DCM(1ml)中攪拌10分鐘，然後濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供實例326(30mg，97%產率)。MS(ESI)m/z：465.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.53-8.42(m,1H),8.35(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.85-7.82(m,1H),7.80(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.56(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.39-7.33(m,2H),4.82-4.79(m,2H),4.27-4.12(m,4H),3.76-3.61(m,1H),2.19(s,3H)；HPLC RT=5.38分鐘(方法A)，5.98分鐘(方法B)。
實例327：1-(氧雜環丁-3-基甲基)-N-[3-氯-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞- 1-基)苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺，TFA
將實例316(24mg,0.041mmol)與TFA(0.5ml)及DCM(2ml)一起攪拌10分鐘，然後濃縮。經由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供實例327(20mg，81%產率)。MS(ESI)m/z：485.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.49-8.40(m,1H),8.39-8.31(m,1H),8.24-8.17(m,1H),7.96-7.85(m,3H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.61-7.48(m,2H),7.46-7.35(m,2H),4.83-4.81(m,2H),4.31-4.10(m,4H),3.67(t,J=7.8Hz,1H)；HPLC RT=5.83分鐘(方法A)，6.83分鐘(方法B)。
實例328：2-(3-{[4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基]胺甲醯基}-1H-吲唑-1-基)乙酸
向4-氯酞-1(2H)-酮(40.8mg,0.226mmol)、中間體98(82mg,0.188mmol)及磷酸鉀鹽(100mg,0.47mmol)中添加二噁烷(5mL)及水(0.56mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(5×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(10.9mg,9.42μmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱25分鐘。藉由製備型HPLC純化產 物，從而提供實例328(20mg，24%產率)。MS(ESI)m/z：440.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),10.60(s,1H),8.40-8.32(m,1H),8.28(d,J=8.1Hz,1H),8.15-8.06(m,J=8.6Hz,2H),7.97-7.87(m,2H),7.82(d,J=8.6Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.63-7.56(m,J=8.6Hz,2H),7.53(td,J=7.7,1.1Hz,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),5.46(s,2H)；HPLC RT=7.28分鐘(方法A)，6.64分鐘(方法B)。
實例329：1-((1-乙醯基氧雜環丁-3-基)甲基)-N-(3-氯-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
將實例327(10mg,0.021mmol)與乙酸酐(3.2mg,0.031mmol)及TEA(4.17mg,0.041mmol)一起混合於CH2Cl2(1mL)中，並在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物濃縮，然後藉由製備型HPLC純化，從而提供實例329(9.6mg，87%產率)。MS(ESI)m/z：527.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.89(s,1H),10.62(br.s.,1H),8.38-8.31(m,2H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),8.04(d,J=8.3Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.92-7.85(m,2H),7.60-7.50(m,2H),7.37(t,J=7.2Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.20(s,1H),7.10(s,1H),7.00(s,1H),4.83(br.s.,2H),4.21(t,J=8.3Hz,1H),4.05(br.s.,1H),3.96-3.86(m,1H),3.79(br.s.,1H),3.25(br.s.,2H),2.55(br.s.,2H),1.74(s,3H)；HPLC RT=1.55分鐘(方法E)，1.55分鐘(方法F)。
實例330： N-(3-甲基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-((1-甲基 氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
向實例326(10mg,0.017mmol)存於CH2Cl2(1mL)中之溶液中添加TEA(1.7mg,0.017mmol)，接著添加甲醛(2.8mg,0.035mmol)、乙酸(5.2mg,0.086mmol)及Na(OAc)3BH(7.3mg,0.035mmol)。在室溫下將該化合物攪拌16小時，然後濃縮，並藉由製備型HPLC純化，從而提供實例330(3.8mg，46%產率)。MS(ESI)m/z：479.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.30(s,1H),8.34(d,J=4.7Hz,1H),8.25(d,J=7.7Hz,1H),7.92-7.77(m,4H),7.52(t,J=7.4Hz,1H),7.39-7.21(m,3H),4.76(d,J=6.9Hz,2H),3.14(br.s.,4H),3.05-2.96(m,1H),2.25(br.s.,3H),2.10(s,3H)；HPLC RT=1.35分鐘(方法E)，1.35分鐘(方法F)。
實例331：3-(3-((4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基)丙酸 實例332：3-(3-((4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基)丙酸甲酯
根據製備實例76之程序，4-氯酞-1(2H)-酮(40.7mg,0.225mmol)及中間體99(92mg,0.205mmol)之偶合提供實例331(8mg， 8.5%產率)及實例332(42mg，43%產率)。
實例331：MS(ESI)m/z：454.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),12.45(br.s.,1H),10.45(s,1H),8.41-8.31(m,1H),8.24(d,J=8.3Hz,1H),8.13-8.05(m,2H),8.00-7.83(m,3H),7.82-7.73(m,1H),7.65-7.57(m,2H),7.52(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.39-7.29(m,1H),4.77(t,J=6.7Hz,2H),3.04(t,J=6.9Hz,2H))；HPLC RT=7.51分鐘(方法A)，6.78分鐘(方法B)。
實例332：MS(ESI)m/z：468.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),10.45(s,1H),8.42-8.28(m,1H),8.26-8.20(m,1H),8.12-8.03(m,2H),7.97-7.83(m,3H),7.83-7.73(m,1H),7.67-7.59(m,2H),7.53(ddd,J=8.5,7.1,1.0Hz,1H),7.41-7.28(m,1H),4.81(t,J=6.7Hz,2H),3.58(s,3H),3.13(t,J=6.7Hz,2H)；HPLC RT=8.90分鐘(方法A)，7.84分鐘(方法B)。
實例333：1-(3-羥基-3-甲基丁基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例76之程序，4-氯酞-1(2H)-酮(22.6mg,0.113mmol)及中間體100(51mg,0.125mmol)之偶合提供實例333(5.2mg，9.7%產率)。MS(ESI)m/z：468.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),10.48(s,1H),8.35(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),7.97-7.90(m,2H),7.81-7.74(m,2H),7.60(s,1H),7.57-7.48(m,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),4.69- 4.63(m,2H),4.57(br.s.,1H),2.55(t,J=5.0Hz,1H),2.09-2.00(m,2H),1.21(s,6H)；HPLC RT=1.68分鐘(方法E)，1.68分鐘(方法F)。
實例334：1-(2-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
向存於DMF(1mL)中之實例328(8mg,0.018mmol)、1-胺基-2-甲基丙-2-醇(3.3mg,0.036mmol)及HATU(7.6mg,0.020mmol)中添加DIEA(0.016mL,0.091mmol)。在室溫下將該混合物攪拌16小時，然後藉由製備型HPLC純化，從而提供實例334(6mg，64%產率)。MS(ESI)m/z：511.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),10.55(s,1H),8.39-8.34(m,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),8.18(t,J=6.1Hz,1H),8.12-8.03(m,2H),7.98-7.86(m,2H),7.83-7.76(m,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.51(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.42-7.32(m,1H),5.36(s,2H),3.10(d,J=6.1Hz,2H),1.10(s,6H)；HPLC RT=1.42分鐘(方法E)，1.41分鐘(方法F)。
實例335：1-(2-(((1-羥基環丁基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例334之程序，實例328(8mg,0.018mmol)及1-(胺基甲基)環丁醇(3.7mg,0.036mmol)之偶合提供實例335(2.7mg，26%產率)。MS(ESI)m/z：523.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1H),10.57(s,1H),8.41-8.32(m,1H),8.29-8.21(m,2H),8.14-8.06(m,2H),7.98-7.86(m,3H),7.78(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.63-7.55(m,2H),7.53-7.47(m,1H),7.40-7.31(m,1H),5.36(s,2H),3.90(s,1H),3.26(d,J=5.8Hz,2H),2.00-1.86(m,4H),1.70-1.55(m,1H),1.42(dt,J=11.2,9.0Hz,1H)；HPLC RT=1.47分鐘(方法E)，1.46分鐘(方法F)。
實例336：1-(3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-側氧基丙基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例334之程序，實例331(9mg,0.02mmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(3.5mg,0.040mmol)之偶合提供實例336(7.4mg，65%產率)。MS(ESI)m/z：525.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),10.44(s,1H),8.35(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H),8.12-8.05(m,J=8.5Hz,2H),7.98-7.84(m,3H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.78(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.63-7.58(m,J=8.5Hz, 2H),7.53-7.47(m,1H),7.33(t,J=7.4Hz,1H),4.79(t,J=6.7Hz,2H),2.98(d,J=6.1Hz,2H),2.93-2.86(m,2H),0.92(s,6H)；HPLC RT=1.46分鐘(方法E)，1.46分鐘(方法F)。
實例337：1-(3-嗎啉基-3-側氧基丙基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例334之程序，實例331(9mg,0.02mmol)及嗎啉(3.5mg,0.040mmol)之偶合提供實例337(7.3mg，70%產率)。MS(ESI)m/z：523.2(M+H)+；1H NMR 12.82(s,1H),10.46(s,1H),8.40-8.30(m,1H),8.24(d,J=8.3Hz,1H),8.13-8.05(m,2H),7.98-7.83(m,3H),7.81-7.73(m,1H),7.62-7.58(m,2H),7.51(ddd,J=8.3,7.1,0.8Hz,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),4.80(t,J=7.0Hz,2H),3.52-3.37(m,8H),3.09(t,J=6.9Hz,2H)；HPLC RT=1.55分鐘(方法E)，1.51分鐘(方法F)。
實例338：1-(氧雜環丁-3-基甲基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例326之程序，中間體3及中間體33之偶合、接著TFA去保護提供實例338。MS(ESI)m/z：451.1(M+H)+；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),10.40(s,1H),8.68(br.s.,1H),8.52(br.s.,1H),8.40-8.34(m,1H),8.29-8.23(m,1H),8.09-8.03(m,2H),7.97-7.85(m,3H),7.80-7.72(m,1H),7.67-7.60(m,2H),7.57(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),4.81(d,J=6.9Hz,2H),4.14-4.02(m,2H),3.99-3.87(m,2H)；HPLC RT=5.09分鐘(方法A)，5.73分鐘(方法B)。
實例339：1-((1-乙醯基氧雜環丁-3-基)甲基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例329之程序，利用乙酸酐之實例338(9mg,0.016mmol)醯化提供實例339(5.0mg，63%產率)。MS(ESI)m/z：493.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.85(s,1H),10.46(s,1H),8.35(d,J=7.7Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.11-8.06(m,J=8.3Hz,2H),7.97-7.90(m,3H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.64-7.58(m,J=8.5Hz,2H),7.54(t,J=7.7Hz,1H),7.36(t,J=7.4Hz,1H),4.83(dd,J=6.9,4.7Hz,2H),4.21(t,J=8.4Hz,1H),4.05(dd,J=8.1,5.6Hz,1H),3.97-3.89(m,2H),3.79(dd,J=9.4,5.5Hz,1H),3.30-3.19(m,1H),1.74(s,3H)；HPLC RT=1.48分鐘(方法E)，1.47分鐘(方法F)。
實例340：1-((1-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例330之程序，實例339(12mg,0.021mmol)之還原胺化提供實例340(9.1mg，90%產率)。MS(ESI)m/z：465.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1H),10.41(d,J=13.5Hz,1H),9.82(br.s.,1H),8.36(d,J=7.7Hz,1H),8.30-8.24(m,1H),8.11-8.03(m,J=8.3Hz,2H),7.98-7.87(m,3H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.65-7.60(m,J=8.3Hz,2H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),4.84(t,J=7.3Hz,2H),4.31(d,J=5.5Hz,1H),4.27-4.14(m,1H),4.03(d,J=6.9Hz,2H),2.85(dd,J=16.4,4.5Hz,3H)；HPLC RT=1.33分鐘(方法E)，1.36分鐘(方法F)。
實例341：3-((3-((4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氧雜環丁烷-1-甲酸甲酯
根據製備實例329之程序，利用氯甲酸甲酯之實例338(8mg,0.014mmol)醯化提供實例341(5.1mg，67%產率)。MS(ESI)m/z：509.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.85(s,1H),10.46(s,1H),8.35(d,J=7.7Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.12-8.04(m,J=8.0Hz,2H),7.97-7.88(m,3H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.63-7.59 (m,J=8.0Hz,2H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.35(t,J=7.6Hz,1H),4.82(d,J=7.2Hz,2H),4.01(br.s.,2H),3.93-3.84(m,2H),3.54(s,3H),3.27-3.14(m,1H)；HPLC RT=1.74分鐘(方法E)，1.74分鐘(方法F)。
實例342： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，TFA
根據製備實例45之程序，中間體3(95mg,0.20mmol)及中間體101(88mg,0.245mmol)偶合並在TFA去保護後提供實例342(78mg，79%產率)。MS(ESI)m/z：479.4(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),10.49(s,1H),8.48(d,J=9.9Hz,1H),8.38-8.34(m,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),8.15(d,J=11.3Hz,1H),8.11-8.07(m,2H),7.94-7.88(m,3H),7.79-7.74(m,1H),7.64-7.59(m,2H),7.54(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),4.55(d,J=6.6Hz,2H),3.27(d,J=12.4Hz,2H),2.93-2.80(m,2H),2.39-2.27(m,1H),1.71(d,J=13.8Hz,2H),1.54-1.39(m,2H)；HPLC RT=8.74分鐘(方法A)，9.34分鐘(方法B)。
實例343：1-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例329之程序，利用乙酸酐之實例342(12mg,0.020mmol)醯化提供實例343(8.9mg，84%產率)。MS(ESI)m/z：521.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.85(s,1H),10.52(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.14-8.04(m,J=8.0Hz,2H),7.98-7.87(m,3H),7.78(d,J=7.4Hz,1H),7.62-7.58(m,J=7.7Hz,2H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),4.49(d,J=6.6Hz,2H),4.37(d,J=12.4Hz,1H),3.80(d,J=13.5Hz,1H),2.96(t,J=12.9Hz,1H),2.30(br.s.,1H),1.97(s,3H),1.50(t,J=15.5Hz,2H),1.37-1.25(m,1H),1.18(d,J=12.1Hz,1H)；HPLC RT=1.61分鐘(方法E)，1.61分鐘(方法F)。
實例344：4-((3-((4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯
根據製備實例329之程序，利用氯甲酸甲酯之實例342(10mg,0.017mmol)醯化提供實例344(4.7mg，52%產率)。MS(ESI)m/z：537.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.85(s,1H),10.51(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.12-8.05(m,J=8.0Hz,2H),7.95-7.87(m,3H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.63-7.57 (m,J=7.7Hz,2H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=7.3Hz,1H),4.48(d,J=6.9Hz,2H),3.96(br.s.,2H),3.57(s,3H),2.73(br.s.,2H),2.25(br.s.,1H),1.47(br.s.,2H),1.32-1.19(m,2H)；HPLC RT=1.83分鐘(方法E)，1.83分鐘(方法F)。
實例345：1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-(3-甲氧基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體102(16mg,0.042mmol)及中間體15(9.8mg,0.042mmol)之偶合提供實例345(14.8mg，73%產率)。MS(ESI)m/z：484.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.75(br.s.,1H),10.37(br.s.,1H),8.35-8.28(m,1H),8.24(d,J=7.2Hz,1H),7.90-7.80(m,4H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.48(br.s.,1H),7.40-7.28(m,3H),4.79(br.s.,1H),4.49(br.s.,2H),3.72(br.s.,3H),1.20(br.s.,6H)；HPLC RT=1.65分鐘(方法E)，1.66分鐘(方法F)。
實例346： N-(3-乙氧基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體103(14mg,0.050mmol)及中間體15(11.7mg,0.050mmol)之偶合提供實例346(22.9mg，92%產 率)。MS(ESI)m/z：498.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.74(br.s.,1H),10.35(br.s.,1H),8.33-8.27(m,1H),8.24(d,J=7.7Hz,1H),7.92-7.81(m,4H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.48(br.s.,1H),7.42-7.37(m,1H),7.33(d,J=7.7Hz,2H),4.77(br.s.,1H),4.49(br.s.,2H),4.06(br.s.,2H),1.20(br.s.,6H),1.06(br.s.,3H)；HPLC RT=1.76分鐘(方法E)，1.76分鐘(方法F)。
實例347： N-(3-乙氧基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體103(11mg,0.039mmol)及中間體24(9.6mg,0.039mmol)之偶合提供實例347(17.6mg，87%產率)。MS(ESI)m/z：510.4(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.74(s,1H),10.40(s,1H),8.34-8.24(m,2H),7.90(s,1H),7.86-7.82(m,3H),7.71(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.53(ddd,J=8.3,7.1,1.1Hz,1H),7.43-7.29(m,3H),4.58(d,J=7.7Hz,2H),4.14-4.00(m,2H),3.87-3.81(m,1H),3.72-3.64(m,2H),3.58(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),2.96(s,1H),1.94(s,1H),1.72(d,J=7.4Hz,1H),1.06(t,J=7.0Hz,3H)；HPLC RT=1.81分鐘(方法E)，1.81分鐘(方法F)。
實例348： N-(3-甲氧基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體102(15mg,0.039mmol)及中間體24(9.7mg,0.039mmol)之偶合提供實例348(19.1mg，97%產率)。MS(ESI)m/z：496.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.79(br.s.,1H),10.48(br.s.,1H),8.28(br.s.,2H),7.90(d,J=7.2Hz,1H),7.88-7.81(m,3H),7.73(br.s.,1H),7.53(br.s.,1H),7.35(d,J=8.8Hz,3H),4.58(br.s.,2H),3.86(br.s.,1H),3.72(br.s.,3H),3.68(br.s.,2H),3.59(br.s.,1H),2.96(br.s.,1H),1.94(br.s.,1H),1.77-1.65(m,1H)；HPLC RT=1.71分鐘(方法E)，1.71分鐘(方法F)。
實例349：4-[(3-{[4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基]胺甲醯基}-1H-吲唑-1-基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸丙-2-基酯
根據製備實例329之程序，利用氯甲酸異丙基酯之實例342(10mg,0.017mmol)醯化提供實例349(8mg，84%產率)。MS(ESI)m/z：565.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),10.47(s,1H),8.35(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),8.13-8.06(m,J=8.8Hz,2H),7.97-7.85(m,3H),7.81-7.73(m,1H),7.63-7.58(m,J=8.5Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.34(t,J=7.4Hz,1H),4.75(quin,J=6.2Hz,1H),4.48(d,J=7.2Hz,2H),4.07-3.93(m,2H),2.82-2.66(m,2H),2.25(ddd,J=11.1,7.4,3.7Hz,1H),1.48(d,J=11.0Hz, 2H),1.30-1.22(m,2H),1.20-1.10(m,6H)；HPLC RT=2.04分鐘(方法E)，2.04分鐘(方法F)。
實例350：4-[(3-{[4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基]胺甲醯基}-1H-吲唑-1-基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸2-氟乙基酯
根據製備實例329之程序，利用氯甲酸2-氟乙基酯之實例342(10mg,0.017mmol)醯化提供實例350(8.5mg，86%產率)。MS(ESI)m/z：569.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(br.s.,1H),10.48(s,1H),8.35(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),8.12-8.05(m,J=8.5Hz,2H),7.96-7.84(m,3H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.65-7.56(m,J=8.5Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),4.66-4.61(m,1H),4.55-4.51(m,1H),4.49(d,J=7.2Hz,2H),4.27-4.23(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.99(d,J=13.2Hz,2H),2.77(br.s.,1H),2.73(s,1H),2.27(ddd,J=11.1,7.4,3.7Hz,1H),1.51(d,J=11.0Hz,2H),1.27(qd,J=12.4,4.1Hz,2H)；HPLC RT=1.93分鐘(方法E)，1.95分鐘(方法F)。
實例351：4-[(3-{[4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基]胺甲醯基}-1H-吲唑-1-基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙基酯
根據製備實例329之程序，利用氯甲酸2,2,2-三氟乙基酯之實例342(10mg,0.017mmol)醯化提供實例351(6.6mg，62%產率)。MS(ESI)m/z：605.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(br.s.,1H),10.47(s,1H),8.35(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),8.13-8.06(m,J=8.5Hz,2H),7.98-7.85(m,3H),7.81-7.72(m,1H),7.64-7.56(m,J=8.5Hz,2H),7.56-7.48(m,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),4.68(q,J=9.1Hz,2H),4.50(d,J=7.2Hz,2H),3.97(br.s.,2H),2.95-2.80(m,2H),2.29(ddt,J=11.2,7.5,3.9Hz,1H),1.65-1.47(m,2H),1.28(qd,J=12.3,4.3Hz,2H)；HPLC RT=2.02分鐘(方法E)，2.02分鐘(方法F)。
實例352： N-(2-甲氧基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體104(15mg,0.056mmol)及中間體24(13.8mg,0.056mmol)之偶合提供實例352(19.4mg，68%產率)。MS(ESI)m/z：496.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.84(s,1H),9.58(s,1H),8.55(d,J=8.3Hz,1H),8.35(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),8.27(d,J=8.3Hz,1H),7.95-7.88(m,3H),7.86-7.80(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),7.34(d,J=1.7Hz,1H),7.25(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),4.65-4.52(m,2H),4.00(s,3H),3.89-3.84(m,1H),3.75(dd,J=8.5,6.9Hz,1H),3.72-3.66(m,1H),3.59(dd,J=8.5,5.8Hz,1H),2.99-2.86(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.72 (dd,J=12.9,6.6Hz,1H)；HPLC RT=1.82分鐘(方法E)，1.82分鐘(方法F)。
實例353：1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-(2-羥基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體105(8mg,0.032mmol)及中間體15(7.4mg,0.032mmol)之偶合提供實例353(0.9mg，6%產率)。MS(ESI)m/z：470.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.80(s,1H),9.59(s,1H),8.53(d,J=8.3Hz,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),7.98-7.80(m,4H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.11(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),4.76(s,1H),4.56-4.43(m,2H),1.28-1.15(m,6H)；HPLC RT=1.60分鐘(方法E)，1.56分鐘(方法F)。
實例354： N-(2-羥基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體105(16mg,0.063mmol)及中間體24(15.6mg,0.063mmol)之偶合提供實例354(4mg，13%產率)。 MS(ESI)m/z：482.4(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.80(s,1H),10.63(s,1H),9.59(s,1H),8.51(d,J=8.4Hz,1H),8.37-8.32(m,1H),8.31-8.26(m,1H),7.96-7.87(m,3H),7.86-7.80(m,1H),7.54(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.44-7.33(m,1H),7.17(d,J=1.8Hz,1H),7.12(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),4.67-4.54(m,2H),3.95-3.82(m,1H),3.75(dd,J=8.6,7.0Hz,1H),3.70-3.63(m,1H),3.63-3.50(m,1H),2.96-2.82(m,1H),2.06-1.91(m,1H),1.72(dt,J=13.5,6.6Hz,1H)；HPLC RT=9.20分鐘(方法A)，8.67分鐘(方法B)。
實例355： N-(3-(羥基甲基)-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
實例355A：2-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)-5-(1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯
向中間體106(34mg,0.12mmol)、中間體24(28mg,0.12mmol)及HATU(48.2mg,0.127mmol)存於DMF(2mL)中之混合物中添加DIEA(0.100mL,0.58mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌16小時，然後濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供實例355A (39mg，64%產率)。MS(ESI)m/z：524.4(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.71(s,1H),8.70(d,J=2.2Hz,1H),8.39-8.31(m,1H),8.28(td,J=5.5,2.8Hz,2H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.88-7.80(m,2H),7.61-7.51(m,2H),7.42-7.34(m,1H),7.32-7.25(m,1H),4.68-4.52(m,2H),3.86(td,J=8.0,5.6Hz,1H),3.77-3.63(m,2H),3.63-3.58(m,1H),3.55(s,3H),3.06-2.92(m,1H),2.03-1.87(m,1H),1.78-1.67(m,1H)。
實例355：
在室溫下向實例355A(13.2mg,0.025mmol)存於THF(1mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(2M，存於THF中，0.684mL，1.37mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌4小時，然後用MeOH及DMSO稀釋，且藉由製備型HPLC純化該溶液，從而提供實例355(7.6mg，58%產率)。MS(ESI)m/z：496.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.40(s,1H),8.39-8.30(m,1H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),8.22(d,J=1.9Hz,1H),7.93(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.91-7.83(m,3H),7.55-7.49(m,1H),7.39-7.28(m,3H),4.65-4.52(m,2H),4.35(br.s.,2H),3.87-3.81(m,1H),3.73-3.65(m,2H),3.59(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),3.04-2.93(m,1H),2.04-1.89(m,1H),1.80-1.68(m,1H)；HPLC RT=1.55分鐘(方法E)，1.55分鐘(方法F)。
實例356：1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例330之程序，實例342(12mg,0.021mmol)之還原胺化提供實例356(6.4mg，64%產率)。MS(ESI)m/z：493.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),10.47(s,1H),8.42-8.32(m,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),8.13-8.05(m,J=8.5Hz,2H),7.99-7.84(m,3H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.65-7.55(m,J=8.8Hz,2H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.34(t,J=7.4Hz,1H),4.47(d,J=7.2Hz,2H),2.83-2.66(m,2H),2.14(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.81(t,J=11.1Hz,2H),1.52-1.30(m,4H)；HPLC RT=1.30分鐘(方法E)，1.28分鐘(方法F)。
實例357：1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-(2-甲氧基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體104(16mg,0.060mmol)及中間體15(14mg,0.060mmol)之偶合提供實例357(6.1mg，20%產率)。MS(ESI)m/z：484.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),9.59(s,1H),8.57(d,J=8.3Hz,1H),8.35(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),7.98-7.78(m,4H),7.54-7.46(m,1H), 7.39-7.31(m,2H),7.25(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),4.77(s,1H),4.47(s,2H),3.99(s,3H),1.21(s,6H)；HPLC RT=1.69分鐘(方法E)，1.70分鐘(方法F)。
實例358： N-(2-氟-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
在室溫下向中間體107(15mg,0.041mmol)、中間體15(10.5mg,0.045mmol)及DIEA(0.035mL,0.20mmol)存於DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(17mg,0.045mmol)。在室溫下將該混合物攪拌5天。將該反應混合物用MeOH(1mL)稀釋，然後過濾，並藉由製備型HPLC純化，從而提供實例358(6.0mg，30%產率)。MS(ESI)m/z：472.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.90(s,1H),9.85(s,1H),8.29-8.44(m,1H),8.17-8.29(m,2H),7.89-7.99(m,2H),7.88(d,J=8.80Hz,1H),7.78(d,J=7.43Hz,1H),7.60(dd,J=1.65,11.28Hz,1H),7.46-7.53(m,2H),7.33(t,J=7.43Hz,1H),4.48(s,2H),1.20(s,6H)；HPLC RT=1.67分鐘(方法E)，1.66分鐘(方法F)。
實例359：1-(2-羥乙基)-N-(3-(羥基甲基)-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例355之程序，用中間體35替代中間體24提供實例359。MS(ESI)m/z：456.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.80(s,1H),10.45(s,1H),8.36-8.30(m,1H),8.27-8.19(m,2H),7.93-7.84(m,3H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.38-7.28(m,3H),4.61(t,J=5.0Hz,2H),4.34(br.s.,2H),3.94(d,J=5.4Hz,2H)；HPLC RT=1.31分鐘(方法E)，1.31分鐘(方法F)。
實例360：1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-(3-(羥基甲基)-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例355之程序，用中間體15替代中間體24提供實例360。MS(ESI)m/z：484.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.80(s,1H),10.39(s,1H),8.38-8.28(m,1H),8.23(d,J=8.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.99-7.80(m,4H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.38-7.20(m,3H),5.17(t,J=5.4Hz,1H),4.84(s,1H),4.48(s,2H),4.34(br.s.,2H),3.89(s,1H),1.19(s,6H)；HPLC RT=1.39分鐘(方法E)，1.40分鐘(方法F)。
實例361： N-(3-(羥基甲基)-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體108(12.5mg,0.047mmol)及中間體15(14mg,0.051mmol)之偶合提供實例361(13.4mg，53%產率)。MS(ESI)m/z：484.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.40(s,1H),8.34-8.29(m,1H),8.28-8.19(m,2H),7.97-7.80(m,4H),7.52(td,J=7.7,1.1Hz,1H),7.40-7.27(m,3H),5.11(t,J=5.4Hz,1H),4.61(t,J=7.4Hz,2H),4.34(br.s.,2H),3.85-3.79(m,2H),3.29-3.19(m,3H),1.96-1.85(m,2H)；HPLC RT=1.63分鐘(方法E)，1.64分鐘(方法F)。
實例362： N-(3-(羥基甲基)-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體108(13mg,0.049mmol)及吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(7.9mg,0.049mmol)之偶合提供實例362(4.1mg，20%產率)。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.78(br.s.,1H),10.16(br.s.,1H),8.90-8.77(m,2H),8.43-8.24(m,2H),8.04(br.s.,1H),7.96-7.81(m,3H),7.55(t,J=7.5Hz,1H),7.39-7.26(m,2H),7.14(t,J=6.4Hz,1H),4.33(br.s.,2H)； HPLC RT=1.28分鐘(方法E)，1.16分鐘(方法F)。
實例363： N-(3-(羥基甲基)-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體108(8mg,0.030mmol)及1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(5.3mg,0.030mmol)之偶合提供實例363(7mg，55%產率)。MS(ESI)m/z：426.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1H),10.49(s,1H),8.37-8.29(m,1H),8.28-8.20(m,2H),7.92-7.83(m,3H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.53(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.41-7.25(m,3H),5.10(t,J=5.4Hz,1H),4.34(br.s.,2H),4.23(s,3H)；HPLC RT=1.40分鐘(方法E)，1.41分鐘(方法F)。
實例364： N-(3-(羥基甲基)-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體108(8mg,0.030mmol)及1-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸(6.1mg,0.030mmol)之偶合提供實例364(6.9mg，51%產率)。MS(ESI)m/z：454.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.78(s,1H),10.25(s,1H),8.37-8.30(m,1H),8.25(d,J=8.0 Hz,1H),8.19(d,J=1.9Hz,1H),8.01-7.92(m,1H),7.91-7.83(m,3H),7.50(td,J=7.7,0.8Hz,1H),7.38-7.28(m,3H),5.25-5.06(m,2H),4.35(br.s.,2H),1.62(d,J=6.6Hz,6H)；HPLC RT=1.81分鐘(方法E)，1.69分鐘(方法F)。
實例365： N-(3-(羥基甲基)-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體108(10mg,0.037mmol)及咪唑[1,2-a]吡啶-3-甲酸(6.7mg,0.041mmol)之偶合提供實例365(10.7mg，68%產率)。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.51(d,J=7.0Hz,1H),8.66(s,1H),8.41-8.23(m,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.92-7.83(m,3H),7.78(d,J=8.9Hz,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=7.9Hz,2H),7.21(t,J=6.7Hz,1H),4.34(br.s.,2H),3.11(d,J=7.3Hz,1H)；HPLC RT=0.95分鐘(方法E)，1.14分鐘(方法F)。
實例366：5-氟-N-(3-(羥基甲基)-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體108(10mg,0.037mmol)及中間體49(10.9mg,0.041mmol)之偶合提供實例366(8.6mg，45%產率)。MS(ESI)m/z：514.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.43(s,1H),8.32(d,J=5.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.99-7.77(m,6H),7.42(t,J=9.0Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),4.54(d,J=7.3Hz,2H),4.33(br.s.,2H),3.91-3.76(m,1H),3.61-3.51(m,1H),2.99-2.90(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.69(dq,J=12.7,6.6Hz,1H)；HPLC RT=1.52分鐘(方法E)，1.48分鐘(方法F)。
實例367： N-(3-(羥基甲基)-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體108(9.5mg,0.036mmol)及中間體109(9.6mg,0.039mmol)之偶合提供實例367(13.7mg，74%產率)。MS(ESI)m/z：496.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.46(s,1H),8.41-8.30(m,1H),8.29-8.18(m,2H),8.00-7.78(m,4H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.38-7.26(m,3H),4.62(d,J=5.4Hz,2H), 4.41(quin,J=6.1Hz,1H),4.34(br.s.,2H),3.73(q,J=6.8Hz,1H),3.68-3.56(m,1H),3.44-3.33(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.86-1.71(m,3H)；HPLC RT=1.54分鐘(方法E)，1.66分鐘(方法F)。
實例368：6-氟-N-(3-(羥基甲基)-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體108(9.5mg,0.036mmol)及中間體50(10.3mg,0.039mmol)之偶合提供實例368(8.6mg，47%產率)。MS(ESI)m/z：514.2(M+H)+；(500MHz,DMSO-d6)δ 10.47(s,1H),8.39-8.30(m,1H),8.30-8.17(m,2H),7.96-7.77(m,4H),7.39-7.31(m,2H),7.24(t,J=8.9Hz,1H),4.63-4.49(m,2H),4.34(br.s.,2H),3.88-3.80(m,1H),3.76-3.64(m,2H),3.58(dd,J=8.6,5.6Hz,1H),2.95(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.07-1.89(m,1H),1.71(dq,J=12.9,6.6Hz,1H)；HPLC RT=1.55分鐘(方法E)，1.76分鐘(方法F)。
實例369：1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-(4-(6-甲氧基-4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體110(15mg,0.039mmol)及中間 體15(11mg,0.047mmol)之偶合提供實例369(0.9mg，6%產率)。MS(ESI)m/z：484.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm12.75(s,1H),10.40(s,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,2H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.53-7.42(m,2H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),4.79(s,1H),4.49(s,2H),3.97(s,3H),1.20(s,6H)；HPLC RT=1.76分鐘(方法E)，1.64分鐘(方法F)。
實例370： N-(4-(6-甲氧基-4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
根據製備實例45之程序，中間體110(15mg,0.039mmol)及中間體15(7.7mg,0.047mmol)之偶合提供實例370(0.5mg，3%產率)。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.74(s,1H),10.51(s,1H),8.64(d,J=6.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.09(d,J=8.3Hz,2H),7.76-7.64(m,3H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.49(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.04(t,J=6.7Hz,1H),3.96(s,3H)；HPLC RT=1.18分鐘(方法E)，1.37分鐘(方法F)。
實例371： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)螺[吲哚啉-3,4’-六氫吡啶]-1-甲醯胺
將2-(4-異氰酸基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(50mg,0.204mmol)及螺[吲哚啉-3,4’-六氫吡啶]-1’-甲酸第三丁酯(58.8mg,0.204mmol)溶解於THF(3mL)中，並添加DIEA(0.053mL,0.31mmol)。該反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下去除THF。向所獲得之殘餘物中添加4-氯酞-1(2H)-酮(18.4mg,0.102mmol)及磷酸鉀鹽(54.1mg,0.255mmol)，接著添加二噁烷(3mL)及水(0.333mL)。使該混合物脫氣(抽空並用Ar(3×)沖洗)。添加Pd(PPh3)4(11.8mg,10.2μmol)，然後使該混合物脫氣(2×)。將反應小瓶密封，並在150℃下於微波反應器中加熱30分鐘。在減壓下去除溶劑，且用TFA(2mL)處理殘餘物。將該反應混合物攪拌15分鐘。在減壓下去除TFA。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供實例371(11.9mg，25%產率)。MS(ESI)m/z：452.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.83(s,1H),8.90(br.s.,1H),8.81(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.02-7.85(m,4H),7.76(d,J=8.4Hz,3H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.18(d,J=7.4Hz,1H),7.06-6.95(m,1H),4.18(s,2H),3.48-3.33(m,1H),3.02(br.s.,2H),2.11-1.99(m,2H),1.88(d,J=13.8Hz,2H)；HPLC RT=1.13分鐘(方法E)，1.09分鐘(方法F)。
實例372： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(六氫吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
向中間體12(20mg,0.084mmol)、1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(25mg,0.084mmol)、HATU(38.5mg,0.101mmol)存於DMF(1.5mL)中之混合物中添加DIEA(0.074mL,0.42mmol)。在室溫下將該化合物攪拌16小時，然後濃縮。將殘餘物與TFA(0.5mL)一起於DCM(1mL)中攪拌30分鐘，然後濃縮，並藉由製備型HPLC純化，從而提供實例372(9.6mg，27%產率)。MS(ESI)m/z：416.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.88-12.81(m,1H),10.71(s,1H),8.88(s,1H),8.34(d,J=7.4Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.95-7.85(m,2H),7.75(d,J=7.1Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),4.94(br.s.,1H),3.46(d,J=12.1Hz,1H),3.18-3.04(m,2H),2.38(d,J=12.8Hz,2H),2.23(d,J=10.8Hz,2H)；HPLC RT=0.78分鐘(方法E)，0.75分鐘(方法F)。
實例373：1-環己基-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，TFA
將中間體111(25mg,0.059mmol)懸浮於無水MeCN(1.5mL)中，然後添加溴環己烷(0.072mL,0.588mmol)，接著添加碳酸銫(96mg,0.294mmol)，並在微波輻照下在150℃下將該反應混合物加熱30分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫，在減壓下去除大部分MeCN。所獲得之殘餘物用TFA(2mL)處理，且在室溫下將該反應混合物攪拌15分鐘。在減壓下去除TFA。藉由製備型HPLC純化粗產物，從而提供17.6mg(57%)之實例373。MS(ESI)m/z：414.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.81(s,1H),10.01(s,1H),8.40(s,1H),8.36-8.30(m,1H),8.05(s,1H),7.93-7.84(m,4H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),4.27-4.14(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.82(d,J=13.4Hz,2H),1.77-1.60(m,3H),1.41(q,J=12.9Hz,2H),1.22(q,J=13.0Hz,1H)；HPLC RT=1.61分鐘(方法E)，1.62分鐘(方法F)。
實例374：1-環戊基-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，TFA
根據製備實例373之程序，用溴環戊烷替代溴環己烷提供實例374。MS(ESI)m/z：400.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.82(s,1H),10.04(s,1H),8.39(s,1H),8.35-8.31(m,1H),8.04(s,1H),7.94-7.88(m,2H),7.86(d,J=8.5Hz,2H),7.74(d,J=7.3Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),4.74(quin,J=6.9Hz,1H),2.17-2.05(m,2H),1.91(dd,J=12.8,7.0Hz,2H),1.84-1.74(m,2H),1.71-1.60(m,2H)；HPLC RT=1.50分鐘(方法E)，1.51分鐘(方法F)。
實例375：1-(環丙基甲基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，TFA
根據製備實例373之程序，用(溴甲基)環丙烷替代溴環己烷提供實例375。MS(ESI)m/z：386.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.82(s,1H),10.08(s,1H),8.40(s,1H),8.33(d,J=7.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.95-7.82(m,4H),7.74(d,J=7.3Hz,1H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),4.02(d,J=7.3Hz,2H),1.32-1.22(m,1H),0.59-0.52(m,2H),0.42-0.34(m,2H)；HPLC RT=1.36分鐘(方法E)，1.36分鐘(方法F)。
實例376： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，TFA
根據製備實例373之程序，用三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯替代溴環己烷提供實例376。MS(ESI)m/z：386.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.83(s,1H),10.23(s,1H),8.50(s,1H),8.33(d,J=7.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.95-7.82(m,4H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),5.20(q,J=9.1Hz,2H)；HPLC RT=1.34分鐘(方法E)，1.35分鐘(方法F)。
實例377：1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
根據製備實例373之程序，用2,2-二甲基環氧乙烷替代溴環己烷提供實例377。MS(ESI)m/z：404.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.84(s,1H),10.10(s,1H),8.36-8.28(m,2H),8.05(s,1H),7.95-7.84(m,4H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),4.91(s,1H),4.07(s,2H),1.08(s,6H)；HPLC RT=0.98分鐘(方法E)，0.98分鐘(方法F)。
實例378： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥 基丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
根據製備實例373之程序，用2-(三氟甲基)環氧乙烷替代溴環己烷提供實例378。MS(ESI)m/z：440.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.83(s,1H),10.11(s,1H),8.44(s,1H),8.36-8.30(m,1H),8.14(s,1H),7.99-7.84(m,5H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),4.53-4.40(m,2H),4.39-4.27(m,1H)；HPLC RT=1.11分鐘(方法E)，1.11分鐘(方法F)。
實例379：1-(2-羥基-3-甲氧基丙基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
根據製備實例373之程序，用2-(甲氧基甲基)環氧乙烷替代溴環己烷提供實例379。MS(ESI)m/z：420.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.07(s,1H),8.38-8.29(m,2H),8.06(s,1H),7.96-7.84(m,4H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),4.23(dd,J=13.8,3.7Hz,1H),4.13-4.04(m,1H),3.98(br.s.,1H),3.31-3.25(m,5H)；HPLC RT=0.91分鐘(方法E)，1.00分鐘(方法F)。
實例380： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
根據製備實例373之程序，用2,2-雙(三氟甲基)環氧乙烷替代溴環己烷提供實例380。MS(ESI)m/z：512.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.83(s,1H),10.17(s,1H),8.40(s,1H),8.33(d,J=7.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.97-7.81(m,4H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,2H),4.81(s,2H)；HPLC RT=1.48分鐘(方法E)，1.50分鐘(方法F)。
實例381：1-(第三丁基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將中間體111(25mg,0.059mmol)懸浮於無水MeCN(1.5mL)中，然後添加2-溴-2-甲基丙烷(0.066mL,0.59mmol)，接著添加碳酸銀(81mg,0.29mmol)，且在微波輻照下在150℃下將該反應混合物攪拌15分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下去除大部分MeCN。用TFA(2mL)處理所獲得之殘餘物，且在室溫下將該反應混合物攪拌15 分鐘。在減壓下去除TFA，將殘餘物用DMF(2mL)稀釋，過濾，並藉由製備型HPLC純化，從而提供實例381(2.6mg，11%產率)。MS(ESI)m/z：388.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.82(s,1H),10.03(s,1H),8.46(s,1H),8.33(d,J=7.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.95-7.88(m,2H),7.86(d,J=8.5Hz,2H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),1.55(s,9H)；HPLC RT=1.42分鐘(方法E)，1.44分鐘(方法F)。
實例382： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺，TFA
根據製備實例373之程序，用1-溴丙烷替代溴環己烷提供實例382。MS(ESI)m/z：374.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.82(s,1H),10.09(s,1H),8.32(s,2H),8.05(s,1H),7.94-7.87(m,2H),7.85(d,J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,2H),4.10(t,J=6.9Hz,2H),1.79(sxt,J=7.2Hz,2H),0.81(t,J=7.3Hz,3H)；HPLC RT=1.30分鐘(方法E)，1.32分鐘(方法F)。
實例383： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(2,2,3,3-四氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，TFA
根據製備實例373之程序，用三氟甲烷磺酸2,2,3,3-四氟丙酯替代溴環己烷提供實例383。MS(ESI)m/z：446.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.83(s,1H),10.22(s,1H),8.46(s,1H),8.33(d,J=7.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.95-7.87(m,2H),7.85(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),6.73-6.25(m,1H),4.99(t,J=15.0Hz,2H)；HPLC RT=1.40分鐘(方法E)，1.40分鐘(方法F)。
實例384： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
根據製備實例373之程序，用4-溴四氫-2H-哌喃替代溴環己烷提供實例384。MS(ESI)m/z：416.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.81(s,1H),10.01(s,1H),8.46(s,1H),8.34(d,J=7.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.98-7.85(m,4H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.57(d,J=8.2Hz,2H),4.49(t,J=11.3Hz,1H),3.98(d,J=10.1Hz,2H),3.49(t,J=11.4Hz,1H),2.10-1.89(m,4H)；HPLC RT=1.22分 鐘(方法E)，1.22分鐘(方法F)。
實例385：1-(環丙基甲基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，TFA
根據製備實例373之程序，用溴環丁烷替代溴環己烷提供實例385。MS(ESI)m/z：386.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.81(s,1H),10.02(s,1H),8.46(s,1H),8.34(d,J=7.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.94-7.84(m,4H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),4.90(quin,J=8.3Hz,1H),2.49-2.37(m,4H),1.87-1.76(m,2H)；HPLC RT=1.39分鐘(方法E)，1.39分鐘(方法F)。
實例386：1-(2,2-二氟乙基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
根據製備實例373之程序，用三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯替代溴環己烷提供實例386。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.83(s,1H),10.14(s,1H),8.46(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.97-7.85(m,4H),7.76(d,J=7.4Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),6.42(t,J=54.2Hz,1H),4.73(td,J=15.2,3.2Hz,2H)；HPLC RT=1.17分鐘(方法E)，1.17分鐘(方法F)。
實例387：1-(2-羥基丙基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
根據製備實例373之程序，用2-甲基環氧乙烷替代溴環己烷提供實例387。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.83(s,1H),10.06(s,1H),8.37-8.31(m,2H),8.06(s,1H),7.95-7.86(m,4H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),5.06(d,J=4.7Hz,1H),4.15-4.08(m,1H),4.07-3.95(m,2H),1.07(d,J=6.1Hz,3H)；HPLC RT=0.99分鐘(方法E)，0.99分鐘(方法F)。
實例388：1-(4-氯苯基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將中間體111(20mg,0.047mmol)、1-氯-4-碘苯(34mg,0.141mmol)、柳醛肟(6.5mg,0.047mmol)及碳酸銫(46mg,0.14mmol)懸浮於DMF(1.5mL)中。使所獲得之懸浮液脫氣(3×真空/Ar)，然後添加氧化銅(I)(1.7mg,0.012mmol)。使該反應混合物再次脫氣(2×真空/Ar)，並在微波輻照下在200℃下攪拌30分鐘。將該反應混合物冷卻 至室溫，並蒸發掉大部分DMF。所獲得之殘餘物用TFA(2mL)處理，且在室溫下將該反應混合物攪拌15分鐘。在減壓下去除TFA，藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供實例388(2.2mg，10%產率)。MS(ESI)m/z：442.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.82(s,1H),10.22(s,1H),9.13(s,1H),8.37(s,1H),8.34(d,J=7.6Hz,1H),8.02-7.84(m,6H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.61(dd,J=13.9,8.4Hz,4H)；HPLC RT=1.77分鐘(方法E)，1.76分鐘(方法F)。
實例389：1-(環氧丙烷-3-基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
根據製備實例373之程序，用3-溴環氧丙烷替代溴環己烷提供實例389。MS(ESI)m/z：388.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.84(s,1H),10.12(s,1H),8.54(s,1H),8.37-8.30(m,1H),8.21(s,1H),7.96-7.85(m,4H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),5.65(quin,J=6.9Hz,1H),5.00-4.93(m,2H),4.93-4.87(m,2H)；HPLC RT=1.03分鐘(方法E)，0.94分鐘(方法F)。
實例390： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
根據製備實例373之程序，用3-溴四氫呋喃替代溴環己烷提供實例390。MS(ESI)m/z：402.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.83(s,1H),10.07(s,1H),8.45(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.97-7.85(m,4H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),5.10(br.s.,1H),4.06-3.97(m,2H),3.97-3.90(m,1H),3.88-3.78(m,1H),2.48-2.36(m,1H),2.27(d,J=3.7Hz,1H)；HPLC RT=1.10分鐘(方法E)，1.02分鐘(方法F)。
實例391： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，TFA
用TFA(2mL)處理中間體111(20mg,0.047mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌15分鐘。減壓下去除TFA在，然後藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供實例391(11.6mg，53%產率)。MS(ESI)m/z：332.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.81(s,1H),10.02(s,1H),8.41(br.s.,1H),8.34(d,J=7.3Hz,1H),8.10(br.s.,1H),7.96-7.84(m,4H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz, 2H)；HPLC RT=1.01分鐘(方法E)，1.01分鐘(方法F)。
實例392：1-(雙環[2.2.1]庚-7-基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 實例393：1-((1S,2S,4R)-雙環[2.2.1]庚-2-基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將中間體111(20mg,0.047mmol)懸浮於無水MeCN(1.5mL)中，然後添加(1R,4S)-7-溴雙環[2.2.1]庚烷(0.060mL,0.470mmol)，接著添加碳酸銫(153mg,0.470mmol)，且在微波輻照下在150℃下將該反應混合物加熱15分鐘。在175℃下將該反應混合物加熱30分鐘(3×)。將該反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下去除大部分MeCN。用TFA(2mL)處理所獲得之殘餘物，且在室溫下將該反應混合物攪拌15分鐘。在減壓下去除TFA，藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供實例392(7.8mg，38%產率)及實例393(2.5mg，13%產率)。
實例392：MS(ESI)m/z：426.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.81(s,1H),9.98(s,1H),8.46(s,1H),8.34(d,J=7.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.98-7.87(m,4H),7.76(d,J=7.3Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),4.38-4.29(m,1H),2.47(br.s.,1H),2.39(br.s.,1H),2.05(d,J=13.4Hz,1H),1.91-1.83(m,1H),1.75(d,J=9.8Hz,1H),1.65-1.46(m,2H),1.38-1.30(m,1H),1.21(d,J=9.2Hz,2H)；HPLC RT=1.51分鐘(方法E)，1.52分鐘(方法F)。
實例393：MS(ESI)m/z：426.0(M+H)+；1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.81(br.s.,1H),9.99(br.s.,1H),8.51-8.40(m,1H),8.34(d,J=7.0Hz,1H),8.07(br.s.,1H),7.89(d,J=7.9Hz,4H),7.76(d,J=7.0Hz,1H),7.57(d,J=7.3Hz,2H),4.73(br.s.,1H),2.34(br.s.,1H),2.08(d,J=14.3Hz,1H),1.90(br.s.,1H),1.78(br.s.,1H),1.65-1.47(m,2H),1.46-1.27(m,4H)；HPLC RT=1.49分鐘(方法E)，1.49分鐘(方法F)。
實例394：5-甲基-N-(3-甲基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
將中間體94(50mg,0.137mmol)溶解於無水DMF(2mL)中，然後添加5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(55.4mg,0.274mmol)及DIEA(0.143mL,0.821mmol)。在室溫下攪拌5分鐘後，添加HATU(52mg,0.137mmol)，且在60℃下將該反應混合物攪拌4小時。將該反應混合物用MeOH(0.1mL)淬滅，並藉由製備型HPLC純化，從而提供呈灰白色固體之實例394(18mg，29%產率)。MS(ESI)m/z：436.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.78(s,1H),9.97(s,1H),8.37(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.91-7.84(m,2H),7.79(d,J=1.8Hz,1H),7.74(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.63-7.54(m,4H),7.54-7.46(m,1H),7.32-7.26(m,2H),2.58(s,3H),2.09(s,3H)；HPLC RT=8.43分鐘(方法A)，8.11分鐘(方法B)。
實例395：5-(第三丁基)-1-甲基-N-(3-甲基-4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據製備之程序實例394，中間體94(40mg,0.109mmol)與5-(第三丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(31.9mg,0.175mmol)之持續2天之60℃偶合提供實例395(18.2mg，39%產率)。MS(ESI)m/z：416.1(M+H)+；1H NMR 1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.77(s,1H),10.00(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.91-7.83(m,3H),7.79(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),6.59(s,1H),4.05(s,3H),2.07(s,3H),1.39(s,9H)；HPLC RT=13.24分鐘(方法A)，11.79分鐘(方法B)。
實例396：1-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，TFA
根據製備實例373之程序，用3-溴四氫噻吩1,1-二氧化物替代溴環己烷提供實例396。MS(ESI)m/z：450.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.81(s,1H),10.09(s,1H),8.54(s,1H),8.34(d,J=7.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.98-7.84(m,4H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,2H),5.35(t,J=7.3Hz,1H),3.78(dd,J=13.6,8.4Hz,1H),3.51(dd,J=13.9,7.5Hz,1H),3.49-3.38(m,1H),2.73-2.65(m, 1H),2.64-2.55(m,1H)；HPLC RT=1.13分鐘(方法E)，1.14分鐘(方法F)。
實例397： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
根據製備實例373之程序，用3-溴吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代溴環己烷提供實例397。MS(ESI)m/z：401.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.09(s,1H),8.45(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.95-7.83(m,5H),7.74(d,J=7.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),4.96(br.s.,1H),3.29(dd,J=12.1,7.1Hz,1H),3.17-3.06(m,2H),3.03-2.93(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.15-2.01(m,1H)；HPLC RT=0.85分鐘(方法E)，0.85分鐘(方法F)。
實例398： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
根據製備實例373之程序，用3-溴-1,1,1-三氟丙烷替代溴環己烷提供實例398。MS(ESI)m/z：428.2(M+H)+；1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.84(s,1H),10.11(s,1H),8.44(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.95-7.83(m,4H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),4.46(t,J=6.6Hz,2H),2.98-2.89(m,2H)；HPLC RT=1.35分鐘(方法E)，1.35分鐘(方法F)。
實例399： N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
根據製備實例373之程序，用1-(3-溴丙基)吡咯啶HCl替代溴環己烷提供實例399。MS(ESI)m/z：443.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.83(s,1H),10.02(s,1H),8.39(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.97-7.85(m,4H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),4.21(t,J=6.9Hz,2H),2.43(br.s.,4H),2.37(t,J=7.1Hz,2H),1.97(quin,J=6.9Hz,2H),1.69(br.s.,4H)；HPLC RT=0.91分鐘(方法E)，0.90分鐘(方法F)。
實例400：5-甲基-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
向中間體12(15mg,0.043mmol)、中間體112(9.5mg,0.047 mmol)及HATU(18mg,0.047mmol)存於DMF(1.5mL)中之混合物中添加DIEA(0.037mL,0.21mmol)。在室溫下將該化合物攪拌3小時，然後在50℃下攪拌過夜。藉由製備型PHLC純化該混合物，從而提供實例400(4.6mg，24%產率)。MS(ESI)m/z：423.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 12.82(s,1H),10.73(s,1H),8.35(d,J=6.7Hz,1H),8.09-8.03(m,J=7.9Hz,2H),7.97-7.87(m,2H),7.76(d,J=7.3Hz,1H),7.67(br.s.,5H),7.61-7.55(m,J=7.9Hz,2H),2.60(s,3H)；HPLC RT=1.70分鐘(方法E)，1.71分鐘(方法F)。
實例401：1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
根據製備實例400之程序，中間體12(12mg,0.034mmol)及中間體113(8.8mg,0.038mmol)之偶合提供實例401(1.8mg，11%產率)。MS(ESI)m/z：453.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),10.70(s,1H),8.34(d,J=7.6Hz,1H),8.05(d,J=7.9Hz,2H),7.91(t,J=7.6Hz,2H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),7.58(d,J=8.2Hz,4H),7.19(d,J=8.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.56(s,3H)；HPLC RT=1.69分鐘(方法E)，1.70分鐘(方法F)。
實例402：1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺
根據製備實例400之程序，中間體12(12mg,0.034mmol)及中間體114(8.8mg,0.038mmol)之偶合提供實例402(2.5mg，16%產率)。MS(ESI)m/z：453.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),10.98(s,1H),8.33(d,J=7.6Hz,1H),7.89(d,J=4.3Hz,2H),7.76(d,J=7.9Hz,2H),7.70(d,J=7.0Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,2H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.11(d,J=8.5Hz,2H),3.80(s,3H),2.45(s,3H)；HPLC RT=1.44分鐘(方法E)，1.45分鐘(方法F)。
實例403：5-(二氟甲氧基)-1-甲基-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
實例403A：5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
將5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(J.Med.Chem.,54：8174(2011))(0.35g,2.24mmol)、K2CO3(0.62g,4.48mmol)及氯二氟乙酸鈉(0.684g,4.48mmol)溶解於DMF(10ml)及水(1ml)中。該反應將加 熱至130℃並持續20分鐘。用水(100mL)及EtOAc(200mL)稀釋該反應。將有機相分離，用水(5×)、鹽水洗滌，並乾燥(Na2SO4)。在減壓下去除EtOAc，且藉由急驟層析純化殘餘物：(40g)0%至80% EtOAc/Hex。將流分合併在一起，並在減壓下濃縮，從而得到呈無色漿液之實例403A(0.373g，81%產率)。MS(ESI)m/z：207.0(M+H)+；1H-NMR：(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.44(t,J=1.0Hz,1H),6.46(t,J=72.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.82(s,3H)；19F-NMR：(376MHz,CDCl3)δ ppm -84.02(s,2F)。
實例403B：5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
將實例403A(0.373g,1.809mmol)溶解於THF(7.5ml)及MeOH(1.5ml)中，然後添加LiOH(1M，存於水中)(5.43ml,5.43mmol)。將該反應加熱至50℃並持續2小時。將該反應混合物用TFA(0.418ml,5.43mmol)淬滅，並在減壓下濃縮。將殘餘物用DMSO/MeOH/水稀釋，並藉由製備型HPLC純化。將流分合併在一起，並濃縮，從而提供呈白色固體之實例403B(0.230g，66%產率)。MS(ESI)m/z：192.9(M+H)+；1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.30(t,J=70.4Hz,1H),6.42(s,1H),3.74(s,3H)；19F-NMR：(376MHz,DMSO-d6)δ ppm -84.72(s,2F)
實例403：
根據製備實例400之程序，中間體12(30mg,0.064mmol)及實例403B(24.8mg,0.129mmol)之偶合提供實例403(14.7mg，55%產率)。MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.83(s,1H),10.37(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.93-7.84(m,2H),7.74(d,J=7.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.52-7.14(m,1H),6.58(s,1H),3.81(s,3H)；HPLC RT=1.45分鐘(方法E)，1.45分鐘(方法F)。
實例404：1-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例404A：1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
在0℃下向3-甲氧基苯胺(0.3g,2.44mmol)存於乙腈(6mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸異戊酯(0.327mL,2.44mmol)，接著添加疊氮三 甲基矽烷(0.320mL,2.44mmol)。在5分鐘後，去除冰浴，且在室溫下將該反應混合物攪拌10分鐘，然後添加乙(0.494mL,4.87mmol)。在80℃下於密封管中將該反應混合物攪拌20小時，然後冷卻至室溫。濃縮該反應混合物，且藉由急驟層析(0%至40% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而提供實例404A。MS(ESI)m/z：248.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.48(s,1H),7.42-7.32(m,1H),7.28(t,J=2.2Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),6.99-6.88(m,1H),4.38(q,J=7.0Hz,2H),3.81(s,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)。
實例404B：1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
將實例404A(120mg,0.485mmol)與1M氫氧化鋰(1.2mL,1.2mmol)一起混合於THF(2mL)及THF(2mL)中。在室溫下將該反應混合物攪拌2小時，然後濃縮。藉由急驟層析(0%至20% MeOH/DCM)純化殘餘物，從而提供呈黃色固體之實例404B(100mg，94%產率)。MS(ESI)m/z：220.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.03(s,1H),7.59-7.43(m,3H),7.08-7.00(m,1H),3.86(s,3H)。
實例404：
根據製備實例400之程序，中間體12(10mg,0.028mmol)及實例404B(6.9mg,0.031mmol)之偶合提供實例404(1.9mg，15%產率)。 MS(ESI)m/z：439.15(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.90(s,1H),10.88(s,1H),9.59(s,1H),8.42(d,J=7.6Hz,1H),8.13(d,J=7.9Hz,2H),7.98(t,J=7.6Hz,2H),7.83(d,J=7.3Hz,1H),7.73-7.64(m,4H),7.61(d,J=7.0Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),3.95(s,3H)；HPLC RT=1.66分鐘(方法E)，1.66分鐘(方法F)。
實例405：1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
實例405A：1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
在0℃下向2-甲氧基苯胺(0.30g,2.44mmol)存於乙腈(3mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸異戊酯(0.360mL,2.68mmol)，接著添加疊氮三甲基矽烷(0.352mL,2.68mmol)。在5分鐘後，去除冷浴，且在室溫下將該反應混合物攪拌10分鐘，然後添加丁-2-炔酸乙酯(0.546g,4.87mmol)，且在80℃下於密封管中將該反應混合物攪拌20小時，然後冷卻至室溫。將該反應混合物濃縮，且藉由急驟層析(0%至40% EtOAc/己烷)純化殘餘物，從而提供在30% EtOAc下之第一峰及在35% EtOAc下之第二峰。
第一峰：1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(55mg，8.6%產率)黃色固體。MS(ESI)m/z：262.2(M+H)+；1H NMR (400MHz，氯仿-d)d 7.47(ddd,J=8.3,7.6,1.8Hz,1H),7.40(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.08(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.01(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),4.21(q,J=7.3Hz,2H),3.74(s,3H),2.62(s,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。
第二峰：實例405A(0.177g，28%產率)黃色固體。MS(ESI)m/z：262.2(M+H)+；1H NMR δ 7.57-7.50(m,1H),7.36(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.16-7.07(m,2H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),3.80(s,3H),2.42(s,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
實例405B：1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
在室溫下將實例405A(177mg,0.677mmol)與1M LiOH一起於THF(2mL)中攪拌3小時。用TFA使該反應混合物酸化，然後濃縮。經由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供實例405B。MS(ESI)m/z：234.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.64-7.57(m,1H),7.40(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.16(td,J=7.6,1.1Hz,1H),3.83(s,3H),2.38(s,3H)。
實例405：
將中間體12(12mg,0.051mmol)、實例405B(13mg,0.056mmol)、HATU(21mg,0.056mmol)混合於DMF(1.5mL)中，添加 DIEA(0.044mL,0.253mmol)，在45℃下攪拌4小時。藉由製備型HPLC純化該反應混合物，從而提供實例405(7.1mg，31%產率)。MS(ESI)m/z：453.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.68(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.95-7.91(m,2H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),3.82(s,3H),2.39(s,3H)；HPLC RT=1.67分鐘(方法E)，1.58分鐘(方法F)。
實例406：1-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
根據製備實例404之程序，用2-甲氧基苯胺替代3-甲氧基苯胺提供實例406。MS(ESI)m/z：439.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.87(s,1H),10.77(s,1H),9.04(s,1H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.95-7.90(m,2H),7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.64-7.56(m,3H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.19(t,J=7.7Hz,1H),3.88(s,3H)；HPLC RT=1.51分鐘(方法E)，1.51分鐘(方法F)。
實例407：3-環丙基-1-甲基-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
將中間體12，2 TFA(30mg,0.064mmol)溶解於無水DMF(1mL)中，然後添加3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(21.4mg,0.129mmol)及DIEA(0.068mL,0.387mmol)。在室溫下攪拌5分鐘後，添加HATU(37mg,0.097mmol)，且在60℃下將該反應混合物攪拌3小時。將該反應混合物用MeOH(0.1mL)淬滅，用DMF稀釋，過濾，並藉由製備型HPLC純化，從而提供實例407(21.7mg，87%產率)。MS(ESI)m/z：386.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.85(s,1H),10.33(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),7.97-7.83(m,4H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),6.78(s,1H),3.99(s,3H),1.97-1.83(m,1H),0.96-0.82(m,2H),0.67(d,J=3.7Hz,2H)；HPLC RT=1.47分鐘(方法E)，1.48分鐘(方法F)。
實例408：1-甲基-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
將中間體12，2 TFA(30mg,0.064mmol)溶解於無水DMF(1mL)中，然後添加1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(25.0mg,0.129mmol)及DIEA(0.068mL,0.387mmol)。在室溫下攪拌5分鐘後，添加 HATU(36.8mg,0.097mmol)，且在60℃下將該反應混合物攪拌3小時。將該反應混合物用MeOH(0.1mL)淬滅，用DMF稀釋，過濾，並藉由製備型HPLC純化，從而提供實例408(19.6mg，73%產率)。MS(ESI)m/z：414.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1H),10.64(s,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),7.98-7.84(m,4H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.54(s,1H),4.18(s,3H)；HPLC RT=1.68分鐘(方法E)，1.68分鐘(方法F)。
實例409：N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
將中間體12，2 TFA(30mg,0.064mmol)溶解於無水DMF(1mL)中，然後添加1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(25.0mg,0.129mmol)及DIEA(0.068mL,0.387mmol)。在室溫下攪拌5分鐘後，添加HATU(36.8mg,0.097mmol)，且在60℃下將該反應混合物攪拌3小時。將該反應混合物用MeOH(0.1mL)淬滅，用DMF稀釋，過濾，並藉由製備型HPLC純化，從而提供實例409(21.2mg，79%產率)。MS(ESI)m/z：414.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.82(s,1H),10.32(s,1H),8.34(d,J=7.3Hz,1H),8.03(br.s.,1H),7.98(d,J=7.6Hz,2H),7.90(t,J=7.6Hz,2H),7.75(d,J=7.3Hz,1H),7.57(d,J=7.9Hz,2H),6.95(br.s.,1H),5.28(q,J=8.5Hz,2H)；HPLC RT=1.46分鐘(方法E)，1.47分鐘(方法F)。
實例410：1-(二氟甲基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H- 吡唑-3-甲醯胺
將中間體12，2 TFA(30mg,0.064mmol)溶解於無水DMF(1mL)中，然後添加1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(20.9mg,0.129mmol)及DIEA(0.068mL,0.387mmol)。在室溫下攪拌5分鐘，添加HATU(36.8mg,0.097mmol)，且在60℃下將該反應混合物攪拌3小時。將該反應混合物用MeOH(0.1mL)淬滅，用DMF稀釋，過濾，並藉由製備型HPLC純化，從而提供實例410(16.6mg，67%產率)。MS(ESI)m/z：382.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.84(s,1H),10.58(s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.09-7.80(m,5H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.06(d,J=2.0Hz,1H)；HPLC RT=1.34分鐘(方法E)，1.25分鐘(方法F)。
實例411：1-(2,2-二氟乙基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
中間體411A：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 中間體411B：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
將1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.500g,3.96mmol)溶解於無水MeCN(30mL)中，然後添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(0.633mL,4.76mmol)，接著添加碳酸銫(1.94g,5.95mmol)，且在60℃下將該反應混合物攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋。然後添加CELITE®，且在減壓下去除溶劑。藉由急驟層析(固體裝載於CELITE®上)純化殘餘物：0%至60% EtOAc/Hex，從而提供兩種產物。
呈無色漿液之實例411A(0.271g，1.425mmol，35.9%產率)：峰1，在約25% EtOAc下溶析。MS(ESI)m/z：190.9(M+H)+；1H-NMR：(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.57(d,J=2.0Hz,1H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),6.31-5.95(m,1H),4.98(td,J=13.1,4.4Hz,2H),3.91(s,3H)；19F-NMR：(376MHz,CDCl3)δ ppm -122.87(s,2F)。
實例411B：(0.398g，2.093mmol，52.8%產率)呈無色漿液：峰2，在約45% EtOAc下溶析。MS(ESI)m/z：190.9(M+H)+；1H-NMR：(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.51(d,J=2.4Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.29-5.94(m,1H),4.55(td,J=13.4,4.3Hz,2H),3.94(s,3H)；19F-NMR：(376MHz,CDCl3)δ ppm -122.42(s,2F)。
實例411C：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸
將實例411A(0.398g,2.093mmol)溶解於THF(8.7ml)及MeOH (1.7ml)中，然後添加LiOH(1M，存於水中)(6.28ml,6.28mmol)。將該反應加熱至50℃並持續2小時。將該反應混合物用TFA(0.484ml,6.28mmol)淬滅，並在減壓下濃縮。將殘餘物用DMSO/MeOH/水稀釋，並藉由製備型HPLC純化，從而提供呈白色固體之實例411C(0.173g，46.9%產率)。MS(ESI)m/z：176.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.59(br.s.,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),6.60-6.12(m,1H),4.98(td,J=14.5,4.0Hz,2H)。
實例411：
將中間體12，2 TFA(30mg,0.064mmol)溶解於無水DMF(1mL)中，然後添加實例411C(22.7mg,0.129mmol)及DIEA(0.068mL,0.387mmol)。在室溫下攪拌5分鐘後，添加HATU(36.8mg,0.097mmol)，且在60℃下將該反應混合物攪拌3小時。將該反應混合物用MeOH(0.1mL)淬滅，用DMF稀釋，過濾，並藉由製備型HPLC純化，從而提供實例411(16.6mg，67%產率)。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.85(s,1H),10.56(s,1H),8.35(d,J=7.1Hz,1H),7.98-7.85(m,4H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=1.7Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=1.7Hz,1H),6.56-6.25(m,1H),5.03(td,J=14.6,3.5Hz,2H)；HPLC RT=1.38分鐘(方法E)，1.28分鐘(方法F)。
實例412：1-(2,2-二氟乙基)-N-(4-(4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)苯基)- 1H-吡唑-3-甲醯胺
實例412A：1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸
將實例411B(0.271g,1.43mmol)溶解於THF(5.9ml)及MeOH(1.2ml)中，然後添加LiOH(1M，存於水中)(4.28ml,4.28mmol)。將該反應將加熱至50℃並持續2小時。將該反應混合物用TFA(0.329ml,4.28mmol)淬滅，並在減壓下濃縮。將殘餘物用DMSO/MeOH/水稀釋，並藉由製備型HPLC純化，從而提供呈白色固體之實例412A(0.177g，71%產率)。MS(ESI)m/z：176.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.76(s,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),6.75(d,J=2.4Hz,1H),6.59-6.19(m,1H),4.72(td,J=15.2,3.7Hz,2H)。
實例412：
將中間體12，2 TFA(30mg,0.064mmol)溶解於無水DMF(1mL)中，然後添加實例412A(22.7mg,0.129mmol)及DIEA(0.068mL, 0.387mmol)。在室溫下攪拌5分鐘，添加HATU(36.8mg,0.097mmol)，且在60℃下將該反應混合物攪拌3小時。將該反應混合物用MeOH(0.1mL)淬滅，用DMF稀釋，過濾，並藉由製備型HPLC純化，從而提供實例412(23.3mg，91%產率)。MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.79(s,1H),10.26(s,1H),8.30(d,J=7.1Hz,1H),7.99-7.81(m,5H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=2.0Hz,1H),6.58-6.30(m,1H),4.74(td,J=15.1,3.2Hz,2H)；HPLC RT=1.31分鐘(方法E)，1.31分鐘(方法F)。

Claims (19)

  1. 一種式(I)之化合物， 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：M係選自N及CR10；L係選自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-、-NR6C(O)-及-NR6-；R1係選自NR5R5、C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之4員至15員雜環；其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；R2在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵代烷基、-OH、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵代烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵代烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、- OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵代烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R4在每次出現時獨立地選自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4鹵代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳環及雜環，其中該烷基、烷氧基、鹵代烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至15員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4 烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳環、-(CH2)n-C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-C(O)O-烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳環、-(CH2)n-C(O)O-雜環、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳環、-(CH2)n-SO2雜環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；另一選擇為，R8及R8連同其所附接之氮原子一起形成經0個至4個R9取代之4員至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n碳環、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)nNRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；R10係選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；另一選擇為，Ra及Ra連同其所附接之氮原子一起形成4員至10員雜環，其中該烷基、伸烷基及雜環係經0個至4 個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5員至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分係經0個至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；前提條件係 當L係NHC(O)時，R1不為及 ，其中X係N或經取代或未經取代碳原子； 當L係NR6時，R1係經1個至4個R7取代之雜環。
  2. 如請求項1之化合物，其中：M係CR10； L係選自-CR4R4C(O)-、-OC(O)-及-NR6C(O)-；R1係選自NR5R5、C3-13碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之4員至15員雜環；其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基；R4係H；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至15員雜環；R7在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基；R10係選自H及C1-4烷基；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
  3. 如請求項1之化合物，其具有式(II)： 或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中：M係選自N及CR10；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至10員雜環；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自 N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；R10係選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；另一選擇為，Ra及Ra連同其所附接之氮原子一起形成4員至10員雜環，其中該烷基、伸烷基及雜環係經0個至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc； Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5員至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分係經0個至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
  4. 如請求項3之化合物，其中：R5係選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳環、-(CH2)n-芳基、選 自以下之-(CH2)n-4員至10員雜環： 其中該烷基、環烷基、芳基係經1個至4個R7取代。
  5. 如請求項3之化合物，其中：R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成選自以下之雜環： R7在每次出現時獨立地選自H、=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；另一選擇為，R8及R8連同其所附接之氮原子一起形成經0個至4個R9取代之4員至10員雜環；且R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、 C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；另一選擇為，Ra及Ra連同其所附接之氮原子一起形成4員至10員雜環，其中該烷基、伸烷基及雜環係經0個至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5員至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分係經0個至2個Rd取代；且Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p。
  6. 如請求項1之化合物，其具有式(III)： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：M係選自N及CR10；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至10員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包 含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
  7. 如請求項1之化合物，其中：L係-NR6-；R1係經1個至4個R7取代之雜芳基；R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代。
  8. 如請求項7之化合物，其中：L係-NR6-；且 R1係選自
  9. 如請求項2之化合物，其具有式(IV)： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：R1係選自NR5R5、C3-10碳環及5員至10員雜環，其中該碳環及雜環係經1個至4個R7取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4員至10員雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經1個至4個R7取代；另一選擇為，R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至10員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O (C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
  10. 如請求項9之化合物，其中： R1係選自 R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、 C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；另一選擇為，R8及R8連同其所附接之氮原子一起形成經0個至4個R9取代之4員至10員雜環；且R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及 CONHRc；另一選擇為，Ra及Ra連同其所附接之氮原子一起形成4員至10員雜環，其中該烷基、伸烷基及雜環係經0個至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5員至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分係經0個至2個Rd取代；且Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)及含有碳原子及1個至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p。
  11. 如請求項9之化合物，其中：R1係NR5R5；R5及R5連同其所附接之氮原子一起形成經1個至4個R7取代之4員至10員雜環；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷 基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2、-(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環及包含碳原子及1個至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)O-烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-雜環，其中該烷基、碳環及雜環係經0個至4個R9取代；且R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)(2-4)NRaRa、-(CR10R10)n-4員至10員雜環，其中該烷基、烷氧基、碳環及雜環係經0個至4個Rb取代。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其用於療法。
  13. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至11中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑。
  14. 一種如請求項1至11中任一項之化合物之用途，其用於製造用以預防及/或治療與異常Rho激酶活性相關之病症之醫藥。
  15. 如請求項14之用途，其中該病症係選自由心血管病症、平滑肌相關病症、纖維變性疾病、發炎性疾病、神經病性病症、腫瘤病症及自體免疫病症組成之群。
  16. 如請求項15之用途，其中該心血管病症係選自由心絞痛、動脈粥樣硬化、中風、腦血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心 肌梗塞、外周血管疾病、狹窄、血管痙攣、高血壓及肺高血壓組成之群。
  17. 如請求項15之用途，其中該平滑肌相關病症係選自由青光眼、勃起功能障礙及枝氣管氣喘組成之群。
  18. 如請求項15之用途，其中該自體免疫病症係選自由類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、刺激性腸症候群及全身性硬化症組成之群。
  19. 一種如請求項1至11中任一項之化合物之用途，其用於製造用以抑制Rho激酶活性之醫藥。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105232542A (zh) * 2015-11-10 2016-01-13 邢丽丽 一种治疗小儿肺炎的药物组合物

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3252049A1 (en) 2013-01-18 2017-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
JP6423372B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力なｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体
US9902702B2 (en) 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
ES2838573T3 (es) 2014-08-21 2021-07-02 Bristol Myers Squibb Co Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK
EP3242873B1 (en) 2015-01-09 2020-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic ureas as inhibitors of rock
US11072592B2 (en) 2015-02-27 2021-07-27 The Regents Of The University Of California Small molecules that enable cartilage rejuvenation
EP3268360B1 (en) 2015-03-09 2019-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Lactams as inhibitors of rock
EP3364976A4 (en) 2015-10-19 2019-06-05 Board of Regents, The University of Texas System PIPERAZINYL-NORBENZOMORPHAN COMPOUNDS AND METHOD FOR USE THEREOF
WO2017114275A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 成都先导药物开发有限公司 一种抑制rock的化合物及其制备方法与应用
AR107354A1 (es) 2016-01-13 2018-04-18 Bristol Myers Squibb Co Salicilamidas espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de rock
CA3019145A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
US10954217B2 (en) * 2016-04-29 2021-03-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
WO2017205709A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Triazolones and tetrazolones as inhibitors of rock
ES2821877T3 (es) 2016-07-07 2021-04-28 Bristol Myers Squibb Co Espirolactamas como inhibidores de ROCK
ES2829550T3 (es) 2016-07-07 2021-06-01 Bristol Myers Squibb Co Ureas cíclicas espiro-condensadas como inhibidores de ROCK
KR102473481B1 (ko) * 2016-07-07 2022-12-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 강력하고 선택적인 rock 억제제로서의 락탐, 시클릭 우레아 및 카르바메이트, 및 트리아졸론 유도체
WO2018102325A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic rho kinase inhibitors
ES2951212T3 (es) 2017-07-12 2023-10-18 Bristol Myers Squibb Co Fenilacetamidas como inhibidores de ROCK
TW201908293A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
JP7313331B2 (ja) 2017-07-12 2023-07-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロヘプタニルヒダントイン
JP7234201B2 (ja) 2017-07-12 2023-03-07 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 心不全の治療のためのｒｏｃｋの５員アミノヘテロ環および５，６－または６，６員二環式アミノヘテロ環の阻害剤
EP3704121B1 (en) 2017-11-03 2022-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Diazaspiro rock inhibitors
CN110041328A (zh) * 2019-05-22 2019-07-23 南京合巨药业有限公司 一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法
AR122854A1 (es) 2020-07-02 2022-10-12 Pi Industries Ltd Compuestos de isoxazolina y su uso como agentes para el control de plagas
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN114106211A (zh) * 2021-08-31 2022-03-01 海南医学院 一种云南鸡油菌多糖及其分离纯化方法
AR126996A1 (es) 2021-09-08 2023-12-06 Pi Industries Ltd Compuestos de isoxazolina y su uso como agentes de control de plagas
WO2023230542A2 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Katholieke Universiteit Leuven PYRAZOLO[1,5-a]PYRIDINE DERIVATIVES FOR TREATING TRPM3-MEDIATED DISORDERS
WO2023227695A1 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Katholieke Universiteit Leuven New derivatives for treating trpm3 mediated disorders

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2531776A1 (de) 1975-07-16 1977-02-03 Basf Ag Azopigmente mit einem phthalazonrest
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
TW245719B (zh) 1990-09-10 1995-04-21 Sterling Winthrop Inc
DE69110828T2 (de) 1990-10-16 1995-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Heterozyklische Aminderivate, deren Herstellung und deren Verwendung.
EP0634402A1 (en) 1993-07-14 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isochinolinone derivatives, their production and use
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
DE19804085A1 (de) 1998-02-03 1999-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2002502844A (ja) 1998-02-03 2002-01-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用
JP2000072675A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
AU3076700A (en) 1999-01-26 2000-08-18 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. 2h-phthalazin-1-one derivatives and drugs comprising these derivatives as the active ingredient
DE19907813A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
FI20000577A0 (fi) * 2000-03-13 2000-03-13 Orion Yhtymae Oy Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja
IL155645A0 (en) 2000-10-30 2003-11-23 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7402595B2 (en) 2002-02-13 2008-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited JNK inhibitor
JP2004043458A (ja) * 2002-05-22 2004-02-12 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリン誘導体およびその製造法
JPWO2004024694A1 (ja) 2002-09-10 2006-01-05 杏林製薬株式会社 ４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体
JP2007008816A (ja) * 2003-10-15 2007-01-18 Ube Ind Ltd 新規イソキノリン誘導体
PE20060285A1 (es) * 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
EP1799651A2 (en) 2004-09-28 2007-06-27 Angion Biomedica Corp. Small molecule modulators of cytokine activity
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
RS52241B (en) * 2005-07-26 2012-10-31 Sanofi CYCLOHEXYLAMINE ISOHINOLONE DERIVATIVES AS RHO-KINASE INHIBITORS
CA2664335C (en) 2006-09-20 2014-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
CL2007003874A1 (es) 2007-01-03 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de benzamida; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades cardiovasculares, hipertension, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, lesion isquemica, hipertensio
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
EP2214667A2 (en) * 2007-10-22 2010-08-11 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
US8193177B2 (en) 2007-11-13 2012-06-05 Angion Biomedica Corp. Hepatocyte growth factor pathway activators in fibrotic connective tissue diseases
WO2011019400A2 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Angion Biomedica Corp. Enhancement of cellular transplantation using small molecule modulators hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
CN103313968A (zh) 2010-11-15 2013-09-18 Abbvie公司 Nampt和rock抑制剂
CN102485721B (zh) 2010-12-03 2015-12-09 曹亚 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途
CN102180909B (zh) 2011-03-18 2014-10-22 南京邮电大学 以酞嗪衍生物为配体的铱配合物磷光材料及其制备方法
EP3252049A1 (en) 2013-01-18 2017-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors
CN103242647B (zh) 2013-04-27 2015-06-17 大连理工大学 一种阻燃耐热聚氨酯泡沫塑料及其制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105232542A (zh) * 2015-11-10 2016-01-13 邢丽丽 一种治疗小儿肺炎的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EA027138B1 (ru) 2017-06-30
US20140206686A1 (en) 2014-07-24
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WO2014113620A3 (en) 2014-10-09
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US20150353505A1 (en) 2015-12-10
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