EA034395B1 - Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock - Google Patents

Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock Download PDF

Info

Publication number
EA034395B1
EA034395B1 EA201891501A EA201891501A EA034395B1 EA 034395 B1 EA034395 B1 EA 034395B1 EA 201891501 A EA201891501 A EA 201891501A EA 201891501 A EA201891501 A EA 201891501A EA 034395 B1 EA034395 B1 EA 034395B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
oxo
dihydrophthalazin
carboxamide
alkyl
Prior art date
Application number
EA201891501A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891501A1 (ru
Inventor
Питер В. Гланц
Янь Цзоу
Мими Л. Кван
Владимир Ладзиата
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201891501A1 publication Critical patent/EA201891501A1/ru
Publication of EA034395B1 publication Critical patent/EA034395B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)или фармацевтически приемлемым солям, где все переменные являются таковыми, как определено в данном описании. Эти соединения представляют собой селективные ROCK ингибиторы. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с аберрантной активностью Rho киназы.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится, в общем, к новым соединениям фталазинона и изохинолинона и их аналогам, которые являются ингибиторами Rho-киназ, композициям, содержащим их, и способам их применения, например, для лечения или профилактики расстройств, связанных с аберрантной активностью Rho-киназы.
Уровень техники
Rho-киназа (ROCK) является членом семейства серин-треониновых протеинкиназ. ROCK существует в двух изоформах, ROCK1 и ROCK2 (Ishizaki, Т. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)). ROCK была идентифицирована в качестве эффекторной молекулы RhoA, небольшого ГТФ-связывающего белка (G-белка), который играет ключевую роль в сложных путях сигнальной системы клетки. ROCK и RhoA повсеместно экспрессируются в тканях. Сигнальный путь RhoA/ROCK включен в ряд клеточных функций, таких как формирование ACTIN® (белок мышечных волокон), клеточная адгезия, миграция клеток и цитокинез (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol, 4:446-456 (2003)). Он также непосредственно участвует в регуляции сокращения гладких мышц (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)). В результате активации его рецептора активируется RhoA, и, в свою очередь, активирует ROCK. Активированная ROCK фосфорилирует миозин-связывающую субъединицу фосфатазы легких цепей миозина, которая ингибирует активность фосфатазы и приводит к сокращению. Сокращение гладкой мускулатуры в сосудистой системе повышает кровяное давление, что приводит к гипертензии.
Существует немало фактов в литературе о том, что сигнальный путь Rho A/ROCK играет важную роль в передаче сигналов, инициированной некоторыми вазоактивными факторами, например, ангиотензином II (Yamakawa, Т. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), уротензином II (Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001)), эндотелином-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), серотонином (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)), норэпинефрином (Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000)) и фактором роста тромбоцитов (PDGF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)). Многие из этих факторов участвуют в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.
Дополнительные исследования в литературе, использующие известные ингибиторы ROCK фазудил (Asano, Т. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987)) или Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997)), также иллюстрируют эту связь между ROCK и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Например, было показано, что экспрессия и активность ROCK повышаются у спонтанно гипертензивных крыс, предполагая связь с развитием гипертонии у этих животных (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). Было показано, что ингибитор ROCK Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.) существенно снижает артериальное давление в трех моделях гипертонии у крыс, в том числе на моделях у спонтанно гипертензивных крыс, ренально гипертензивных крыс и у крыс с соль-индуцированной (ацетат дезоксикортизона) гипертензией, вместе с тем оказывая лишь незначительное влияние на кровяное давление у контрольных крыс. Это подтверждает связь между ROCK и гипертонией. Другие исследования свидетельствуют о связи между ROCK и атеросклерозом. Например, перенос генов доминантнонегативной формы ROCK подавлял образование неоинтимы после повреждения баллона в бедренных артериях свиньи (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000)). В аналогичной модели ингибитор ROCK Y-27632 также подавлял образование неоинтимы у крыс (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). На модели IL-1 бета-индуцированного коронарного стеноза у свиньи было показано, что длительное применение ингибитора ROCK фазудила постепенно уменьшает коронарный стеноз, а также способствует регрессии коронарного стенозирующего ремоделирования (Shimokawa, H. et al., Cardiovascular Res., 51:169-177 (2001)).
Дополнительные исследования показывают, что ингибитор ROCK был бы полезен при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний. Например, было показано, что в модели инсульта у крыс фазудил уменьшает и размер инфаркта, и неврологический дефицит (Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)). Было показано, что ингибитор ROCK Y-27632 снижает гипертрофию желудочка, фиброз и функции в модели застойной сердечной недостаточности у крыс линии Dahl, чувствительных к солевой диете (Kobayashi, N. et al., Cardiovascular Res., 55:757-767 (2002)).
Другие исследования на животных или клинические исследования связывают ROCK с дополнительными заболеваниями, включая коронарный вазоспазм (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:10291039 (1999)), спазм сосудов головного мозга (Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), ишемию/реперфузионное повреждение (Yada, Т. et al., J. Am. Coll. Cardiol, 45:599-607 (2005)), легочную гипертензию (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), стенокардию (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol, 39:319-327 (2002)), заболевание почек (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol, 455:169-174 (2002)) и эректильную дисфункцию (Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)). В другом исследовании было продемонстрировано, что ингибирование сигнального пути RhoA/ROCK позволяет формировать множество конкурирующих ламеллиподий, что нарушает продуктивную миграцию моноцитов (Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). Также сообщалось, что низкомолекулярные ингибиторы Rho-киназы способны ингибировать опосредованный МСР-1 хемотаксис in vitro (Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)). Вследствие зависимости миграции иммунных клеток от сигнального пути RhoA/ROCK можно было бы ожидать, что ингибирование Rho-киназы также
- 1 034395 должно принести пользу при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, псориаз и воспалительное заболевание кишечника.
Вышеуказанные исследования свидетельствуют о связи между ROCK и сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая гипертонию, атеросклероз, рестеноз, инсульт, сердечную недостаточность, коронарный вазоспазм, церебральный вазоспазм, ишемию/реперфузионное повреждение, легочную гипертензию и стенокардию, а также заболевание почек и эректильную дисфункцию. Принимая во внимание доказанное воздействие ROCK на гладкие мышцы, ингибиторы ROCK также могут применяться при других заболеваниях, связанных с гиперреактивностью гладкой мускулатуры, включая астму и глаукому (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005)). Кроме того, Rho-киназа была указана в качестве мишени лекарственного средства для лечения других различных заболеваний, включая воспаление верхних дыхательных путей и гиперчувствительность (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67-74 (2005)), рак (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), фиброзные заболевания (Jiang, С. et al., Int. J. Mol Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol, 34:468-475 (2011)), а также неврологические расстройства, такие как травмы спинного мозга, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, инсульт и невропатическая боль (Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc, 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol, 180:126-134 (2006)). Сохраняется нереализованная медицинская потребность в новых лекарственных препаратах для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В 2012 году обновлялись статистические данные по заболеваниям сердечно-сосудистой системы и инсульту Американской ассоциации кардиологов (Circulation, 125:e2-e220 (2012)), сообщалось, что сердечно-сосудистые заболевания являются причиной 32,8% от всех смертей в США, ишемическая болезнь сердца вызывает ~1 из 6 смертей в целом в США.
Усугубляя эти цифры, было установлено, что ~33,5% от взрослого населения США являлось гипертониками и было подсчитано, что в 2010 году ~6,6 млн взрослых американцев будут иметь сердечную недостаточность. Поэтому, несмотря на количество лекарственных препаратов, доступных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (CVD), включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы ангиотензина и блокаторы кальциевых каналов, CVD остаются для многих пациентов недостаточно контролируемыми или резистентными к современным лекарственным средствам.
Хотя существует множество сообщений об ингибиторах ROCK в стадии исследования (см, например, патенты США 2012/0122842 A1, US 2010/0041645 A1, US 2008/0161297 A1 и Hu, Е. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736 (2005)), фазудил является единственным ингибитором ROCK на рынке в настоящее время. Лекарственная форма для внутривенного введения одобрена в Японии для лечения церебрального вазоспазма. Сохраняется потребность в новых терапевтических средствах, включая ингибиторы ROCK, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, рака, неврологических заболеваний, почечных заболеваний, фиброзных заболеваний, бронхиальной астмы, эректильной дисфункции и глаукомы.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям фталазинона и изохинолинона, их аналогам, включая их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, которые полезны в качестве селективных ингибиторов Rho киназы.
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для изготовления соединений по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Соединения по изобретению могут быть использованы при лечении и/или профилактике состояний, связанных с аберрантной активностью ROCK.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в терапии.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояния, связанного с аберрантной активностью ROCK.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения сердечно-сосудистого или связанного с ним заболевания, способу, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению, как описано выше. Примеры таких заболеваний, которые можно лечить, включают, например, гипертонию, атеросклероз, рестеноз, инсульт, сердечную недостаточность, почечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, заболевание периферических артерий, коронарный вазоспазм, спазм сосудов головного мозга, ишемию/реперфузионное повреждение, легочную гипертензию, стенокардию, эректильную дисфункцию и заболевание почек.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, связанных с повышенной реактивностью гладкой мускулатуры, включая астму, эректильную дисфункцию и глаукому, способу, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению, как описано выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, опосредованных, по меньшей мере частично, Rho-киназой, включая фиброзные заболевания, онкологию, поврежде
- 2 034395 ние спинного мозга, болезнь Альцгеймера, множественный рассеянный склероз, инсульт, невропатическую боль, ревматоидный артрит, псориаз и воспалительное заболевание кишечника, причем указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению, как описано выше.
В еще дополнительных аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные соединения, способам получения вышеуказанных соединений и промежуточных продуктов, используемых в этих способах.
Соединения по изобретению могут быть использованы отдельно, в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или более, предпочтительно от одного до двух, другим веществом(ами). Эти и другие признаки изобретения будут изложены в развернутом виде, как продолжение раскрытия.
Подробное описание изобретения
I. Соединения по настоящему изобретению
В одном аспекте настоящее изобретение относится, inter alia, к соединениям формулы (I)
R1 l/
0 б) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где М выбран из N и CR10;
L выбран из -CR4R4C(O)-, -OC(O)-, -NR6C(O)- и -NR6-;
R1 выбран из NR5R5, C3 -10карбоцикла и от 4 до 15-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R2, в каждом случае независимо, выбран из галогена, C1-6алкила, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, C1-4галоалкила, -OH, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -КЩ^алкил), ^(^алкил^ -CO2H, -CH2CO2H, -^(^алкил), -CO(Q^™), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1^^), -CON(C1^^h, -OCH2CO2H, -NHCO(Cb^^), -NHCO2(Cb^^), -NHSO2(Cb^^), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R3, в каждом случае независимо, выбран из галогена, C1-6алкила, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, C1-4галоалкила, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -^^^алкил), ^^^алкил)^ -CO2H, -CH2CO2H, -ГО^ь^кил), -CO(C1-4алкил), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4алкил), -CON(C1-4алкил)2, -OCH2CO2H, -NHCO(Cb^^), -NHCO2(Cb^^), -NHSO2(Cb^^), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R4, в каждом случае независимо, выбран из H, OH, NH2, CH2NH2, C1-4галоалкила, OCH2F, OCHF2, OCF3, -КЩ^алкил), -N(C1^^)2, ^алкокси, CH2OH, CH2O(C^™), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4алкил), C1-4алкила, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R5, в каждом случае независимо, выбран из H, C1-4алкила, -(CR6R6)n-C3-10карбоцикла и -(CR6R6)n4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-15-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R6, в каждом случае независимо, выбран из H и C1-4алкила;
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, NO2, галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(Cb^^), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Cb^™), -NHCOCF3, -NHCO2(Cb^^), -NHCO2(CH2)2O(Cb^^), -NHCO2(CH2)3O(Cb^^), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO^CH^N^-^^b, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(Cb^™),
-NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1.4^^), -SO2NH2, -SO2NH(Cb^^), -SO2N(Cb^^)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
- 3 034395
R8, в каждом случае независимо, выбран из H, ^^алкила, С2.4алкенила, С2.4алкинила, -(СН2)п-С(О)С1.4алкила, -(CH2)n-С(O)карбоцикла, -(CH2)n·^^'!^^^, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(cн2)n-c(o)o-алкила, -(CH2)n-С(O)О-карбоцикла, -(CH2)n-С(O)О-гетероцикла, -(CH2)n-SO2-алкила, -(cH2)n-SO2-карбоцикла, -(CH2)n-SO2-гетероцикла, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH^-карбоцикла и -(CH2)n-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
в качестве альтернативы R8 и R8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, замещенного 0-4 R9;
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, C1-4алкила, Cp^^^H, CH2OH, -CO(C^kkt), -CO2H, -^(^алкил), -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)n-карбоцикла, O(CH2)n-гетероцикла, -O(CH2)nNRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 выбран из H и ^^алкила;
Ra, в каждом случае независимо, выбран из H, C1-4алкила, -(CH2)nOH, -CO(Cp^K^), -COCF3, -CO^Cp^tkht), -CONH2, -CONH-Cp4алкилен-CO2(Cp4алкил), C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), Rc, CO2Rc и CONHRc;
в качестве альтернативы Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Rb, в каждом случае независимо, выбран из =O, OH, галогена, Cp^khto, ^^алкокси, OCF3, NH2, NO2, N^p^kht)^ CO^p^kht), CO(C1-4галоалкил), CO^Cp^kht), CONH2, -CONH^p^kht), -CON^p^tkht)^ -CONH-Cp4алкилен-O(Cp4алкил), -CONH-C1-4алкилен-N(C1-4алкил)2,
-CONH-Cp4алкилен-N(Cp4алкил)2, -C1-4алкилен-O-P(O)(Oн)2, -NHCO^Cp^tkht), -Rc, CORc, CO2Rc и CONHRc;
Rc, в каждом случае независимо, выбран из -(CH2)n-C3-6циклоалкила, -(CH^-фенила и -(CH2)n-5-6членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, N(Cp43tkht), O и S(O)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd;
Rd, в каждом случае независимо, выбран из =O, галогена, -OH, C1-4алкила, NH2, NH^p^kht), N^p^kht)^ ^^алкокси и -NHCO^p^kht) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, N^p^kht), O и S(O)p;
n, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1 и 2;
при условии, что:
1) когда L представляет собой NHC(O), R1 является иным, чем
где X представляет собой N или замещенный или незамещенный атом угле рода;
2) когда L представляет собой NR6, R1 представляет собой гетероцикл, замещенный 1-4 R7.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
M представляет собой CR10;
L выбран из -CR4R4C(O)-, -OC(O)- и -NR6C(O)-;
R1 выбран из NR5R5, ^-^карбоцикла и 4-15-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R3, в каждом случае независимо, выбран из галогена, C1-6алкила, Cp^^^h;
R4 представляет собой H;
R5, в каждом случае независимо, выбран из H, Cp^Knra, -(CR6R6)n-C3-10карбоцикла и 4-10членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-15-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, Cp^KH^ ^^алкокси, -NR8R8, -(CH2)n- карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из H и C1-4алкила;
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, ^^алкила, ^^алкокси;
R10 выбран из H и ^^алкила;
n, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
p, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1 и 2;
другие переменные являются такими, как определено в формуле (I) выше.
- 4 034395
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II) о < A /R5
I N
Л XR5
(R3)0-4
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
M выбран из N и CR10;
R5, в каждом случае независимо, выбран из H, C1-4алкила, -(CR6R6)n-C3-10карбоцикла и -(CR6R6)n-410-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
5 в качестве альтернативы R и R взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, NO2, галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2VCO2H, -(CH2)n-CO2(C^^), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C^km), -NHCOCF3, -NHCO^Q-^^), -NHCO^CH^O^^km), -NHCO^CH^O^^km), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -^^2(^2)2^^^^)2, -NHCO2CH2CO2H, -CHNHCO2(C1^km),
-NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1_4^km), -SO2N(C1_4^km)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1^km), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из H,
C1-4алкила, C(O)C1-4алкила, C(O)-карбоцикла, C(O)-гетероцикла, -(CH2)n C(O)NRaRa, C(O)O^km^ C(O)O-карбоцикла, C(O)O-гетероцикла, SO2-алкила, SO2-карбоцикла, SO2-гетероцикла, SO2NRaRa, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, C1-4алкила, C1-4алкокси, CH2OH, CO2H, ^(^алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)n-гетероцикла, -O(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 выбран из H и C1-4алкила;
Ra, в каждом случае независимо, выбран из H, C1-4алкила, -(CH2)nOH, -ОТ^^алкил), -COCF3, CO2(C1-4алкил), -CONH2, -CONH-C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), Rc, CO2Rc и CONHRc;
в качестве альтернативы Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Rb, в каждом случае независимо, выбран из =O, галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, OCF3, NH2, NO2, N(Cb^KM)2, CO(C1-4алкил), CO(C1-4галоалкил), ГО^^^алкил), CONH2, -CONH(Cb^KM), -CON^-^K^)^ -CONH-C1-4алкилен-O(C1-4алкил), -CONH-C1-4алкилен-N(C1-4алкил)2,
-CONH-C1-4алкилен-N(C1-4алкил)2, -C1-4алкилен-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C^km), -Rc, CORc, CO2Rc и CONHRc;
Rc, в каждом случае независимо, выбран из -(CH2)n-C3-6циклоалкила, -(CH^-фенила и -(CH2)n-5-6членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, N(Q^km), O и S(O)p;
где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd;
Rd, в каждом случае независимо, выбран из =O, галогена, -OH, О^алкила, NH2, NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкокси и -NHCO(C1-4алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, N(C1-4алкил), O и S(O)p;
n, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1 и 2;
другие переменные являются такими, как определено в формуле (I) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
- 5 034395
R5 выбран из H, С1-4алкила, -(СН2)п-С3.юкарбоцикла, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-4-10-членного гетероцикла, выбранного из
R8
R8 R8
где указанные алкил, циклоалкил, арил замещены 1-4 R7;
другие переменные являются такими, как определено в формуле (II) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, выбранного из
(R7)l-2
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(Cb^™), -(CH2)n-NR8R8, -CH2NH2, ^ОДСыалкил), -NHCOCF3, -NHCO2(C1^^), -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C^^), -NHC(O)N(C^kM)2, -NHSO2(C^kM), -SO2NH2, -SO2NH(C1^k^), ^^С^алкилД, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2bO(C1^™),
-(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла, -NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, С^С^алкила, С^-карбоцикла, С^-гетероцикла, -(CH2)n-C(O)NRaRa, С^^-алкила, С^^-карбоцикла, С^^-гетероцикла, SO2-алкила, SO2-карбоцикла, SO2-гетероцикла, SO2NRaRa, -(CH^-карбоцикла и -(ОТ^-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
в качестве альтернативы R8 и R8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, замещенного 0-4 R9; и
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, С1-4алкила, С1-4алкокси, CH2OH, CO2H, СС^Сыалкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)n-гетероцикла, -O(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Ra, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, -(CH2)nOH, -CO(C1-4алкил), -COCF3, -^^С^алкил), -CONH2, -CONH-C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), Rc, CO2Rc и CONHRc;
в качестве альтернативы Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Rb, в каждом случае независимо, выбран из =O, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, OCF3,
- 6 034395
NH2, NO2, Н(С1_4алкил)2, СО(С1_4алкил), СО(С1_4галоалкил), СО2(С1_4алкил), CONH2, -CX/NI 1(С|.4алкил). -СОН(С1_4алкил)2, -СОЫН-С1-4алкилен-О(С1-4алкил), -СОКН-С1-4алкилен^(С1-4алкил)2,
-СОЫН-С1-4алкилен^(С1-4алкил)2, -С1-4алкилен-О-Р(О)(ОН)2, -КНСО2(С1-4алкил), -Rc, СОЯС, СО2ЯС и СОКНКС;
Rc, в каждом случае независимо, выбран из -(СХ Е)1пС\-6циклоалкила, -(С Е)ц-фенила и -(CH2)n-5-6членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, ^С1-4алкил), О и 8(О)Р; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd; и
Rd, в каждом случае независимо, выбран из =О, галогена, -ОН, С1-4алкила, NH2, ЫН(С1-4алкил), ^С1-4алкил)2, С1-4алкокси и -NHCO(C1-4алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, ^С1-4алкил), О и 8(О)Р;
другие переменные являются такими, как определено в формуле (II) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III)
0 (III) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
M выбран из N и CR10;
R5, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, -(CR6R6)n-Cз-10карбоцикла и -(CR6R6)n-410-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и 8(О)Р, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R6, в каждом случае независимо, выбран из H и С1-4алкила;
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =О, NO2, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, СК, О^ СЕ3, -(CH2)n-CO2H, -(СВД^СО^Сь^лкил), -СОДтИА8, -^СО^^алкил), -ЖСОСЕз, -КЖО2(С1-4алкил), -NHCO2(CH2)2O(C1-4алкил), -NHCO2(CH2)зO(C1-4алкил), -NHCO2(CH2)2OH, ЖО^Ж -^^2(^2)^^-^^)2, -NH^^^H, -Ш2№СО(Смалш),
-№С(О)№Ъ8, -NH8O2(C1-4алкил), -8О2т, -8O2NH(C1-4алкил), -8O2N(C1-4алкил)2, -8O2NH(CH2)2OH, -8O2NH(CH2)2O(C1-4алкил), -(Cн2)n-CONR8R8, -О^^^-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СХ ЕЕ-карбоцикла и -(СХ ЕЕ-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и 8(О)Р, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из H,
С1-4алкила, С(О)С1-4алкила, С(О)-карбоцикла, С(О)-гетероцикла, -(CH2)n-C(O)NRaRa, С(О)О-алкила, С(О)О-карбоцикла, С(О)О-гетероцикла, 8О2-алкила, 8О2-карбоцикла, 8О2-гетероцикла, 8O2NRaRa, -(СХ Е)п-карбоцикла и -(СХ Е)п-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, О11, NO2, GHF2, СЕ3, С1-4алкила, С1-4алкокси, OT^H, СО2Ц СО2(С1-4алкил), СО\1Е, -(^)^^, -(CH2)nCONRaRa, -О^^-гетероцикла, -O(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
n, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1 и 2;
другие переменные являются такими, как определено в формуле (I) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
L представляет собой -NR6-;
R1 представляет собой гетероарил, замещенный 1-4 R7;
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, СЫ, ОЦ -(GH2)nкарбоцикла и -(С^^-гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
другие переменные являются такими, как определено в формуле (I) выше.
- 7 034395
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
L представляет собой -NR6-;
R1 выбран из
другие переменные являются такими, как определено в формуле (I) выше.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или проле карствам, где
R1 выбран из NR5R5, С3-10карбоцикла и 5-10-членного гетероцикла, где указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R5, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, -(CR6R6)n-C3-10карбоцикла и -(CR6R6)n-410-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R6, в каждом случае независимо, выбран из H и С1-4алкила;
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, NO2, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2VCO2H, -(С^-СЩСмалкил), -(CH2)n-NR8R8, -МИ^С^алкил), -NHCOCF3, -КИОДСмалкил), -NHCO2(CH2hO(C^^), -NHCO2(CH2bO(C^^), -NHCO2(CH2bOH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2bN(C1^^)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C^^),
-NHC(O)NR8R8, -NHSO2(Cb^^), -SO2NH2, -SO2NH(Cb^^), -SO2N(Cb^^)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, С2-4алкенила, С^^-щлкила, С^^карбоцикла, С^^гетероцикла, -(CH2)n-C(O)NRaRa, С^^-алкила, С^^-карбоцикла, С^^-гетероцикла, SO2-алкила, SO2-карбоцикла, SO2-гетероцикла, SO2NRaRa, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, где указанные алкил, алкенил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, С1-4алкила, С1-4алкокси, CH2OH, CO2H, СЩСмалкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)n-гетероцикла, -O(CH2)(24)NRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
n, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1 и 2;
другие переменные являются такими, как определено в формуле (I) выше.
- 8 034395
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
R1 выбран из
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, NO2, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH^-CO^q^KHr), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO^^kht), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-^km), -NHCO^CH^O^-^KHr), -NHCO^CH^O^^kht), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1^kht)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1^kht),
-NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1^kht), -SO2NH2, ^^(^алкил), ^^С^алкил^, -SO2NH(CH2^OH, -SO2NH(CH2)2O(C1^kht), -(CH2)n-CONR8R8, Ю^^п-карбоцикла, Ю^Щп-гетероцикла, -NHCOкарбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из H, C1-4алкила, C(O)C1-4алкила, C(O)-карбоцикла, C(O)-гетероцикла, -(CH2)n-C(O)NRaRa, С^^-алкила, C(O)O-карбоцикла, C(o)o-гетероцикла, SO2-алкила, SO2-карбоцикла, SO2-гетероцикла, SO2NRaRa, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
в качестве альтернативы R и R взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, замещенного 0-4 R9; и R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, С^алкила, С1.4алкокси, CH2OH, CO2H, ^^С^алкил), CONH2, /ГЦ λ MDaDa iC'V! λ r^L3MPaPa λ г^топлиш,-™ i'Vr'TT 3 NFPaPa /Г~Т?10Р103 Λ 10 пгшиилгп
-(CH2)nNR r , -(CH2)nCONR r , -O(cн2)n-гетероциκла, -O(CH2)(2-4)NR r , -(cr r ^-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Ra, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, -(CH2)nOH, -ОТ^^алкил), -COCF3, -ОТ^малкил), -CONH2, -CONH-C1-4алκилен-CO2(C1-4алκил), C1-4алκилен-CO2(C1-4алκил), Rc, CO2Rc и CONHRc;
в качестве альтернативы Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
- 9 034395
Rb, в каждом случае независимо, выбран из =0, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, OCF3, NH2, NO2, М(С1-4алкил)2, ^^^алкил), CO(C1.4галоалкил), CO2(C1.4алкил), CONH2, -C0NH(C1.4алкил), -CON(C1 -4алкил)2, -CONH-C1 _4алкилен-0(С1 -4алкил), -CONH-C1 _4алкилен-Ы(С1 -4алкил)2,
-С0ЫН-С1.4алкилен-Ы(С1.4алкил)2, -C1-4алкилен-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4алкил), -Rc, CORc, CO2Rc и CONHRc;
Rc, в каждом случае независимо, выбран из -(CH2)n-C3-6циклоалкила, -(СШи-фенила и -(CH2)n-5-6членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, N(C1-4алкил), O и S(O)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd; и
Rd, в каждом случае независимо, выбран из =O, галогена, -OH, С1-4алкила, NH2, КЩС^алкил), М(С1-4алкил)2, С1-4алкокси и -NHCO(C1-4алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, МС|-4алкил). O и S(O)p; другие переменные являются такими, как определено в формуле (IV) выше.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
R1 представляет собой NR5R5;
R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH^-CO^b^^), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO^-^™), -NHCOCF3, -RHCO^C^^ra^), -NHC(O)NH2, -RHC^NH^-^™), -RHC^N^^^r, -NHSO^^-^^^), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4алкил), ^КССмалкилЬ -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1^™), -CONH2, -CONH(C1-4алкил), -CON(C1-4алкил)2, -CH2CONH2, -(ОТ^-карбоцикла, -O(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)nгетероцикла и -(CH2)n-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, С^Спдалкила, С^-карбоцикла, С^-гетероцикла, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)O-алкила, С^^-карбоцикла, С^^-гетероцикла, SO2-алкила, SO2-карбоцикла, SO2-гетероцикла, SO2NRaRa, -(CH2)n-циклоалкила, -(С^^-фенила и -(CH2)n-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9; и
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, С1-4алкила, С1-4алкокси, CH2OH, CO2H, аЭДС^алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)nгетероцикла, -O(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb; и другие переменные являются такими, как определено в формуле (IV) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
М выбран из N и CR10;
L выбран из С1-2 алкилена, замещенного 1-2 R4, где один или оба атома углерода и группы, присоединенные к ним, замещены О, NR6 и C(O);
R1 выбран из NR5R5, С3-10карбоцикла и 4-15-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R2, в каждом случае независимо, выбран из галогена, С1-6алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, С1-4галоалкила, -OH, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -ЯЩС^алкил), -\(С а.1ки.1), -CO2H, -CH2CO2H, -^(С^алкил), -^С^алкил), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4алкил), -CON(C1-4алкил)2, -OCH2CO2H, -RHCO^^^), -NHCO2(C1-4алкил), -NHSO2(C1-4алкил), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R3, в каждом случае независимо, выбран из галогена, С1-6алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, С1-4галоалкила, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -ЯЩС^алкил), -М(С1-4алкил)2, -CO2H, -CH2CO2H, -^(С^алкил), -CO(C1-4алкил), -CH2NH2, -CONH2, -аЭМЩС^алкил), -CON^^^b, -OCH2CO2H, -RHCO^-^^), -NHCO2(C1-4алкил), -NHSO2(C1-4алкил), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R4, в каждом случае независимо, выбран из H, OH, NH2, CH2NH2, С1-4галоалкила, OCH2F, OCHF2, OCF3, -ЯЩС^алкил), -\(С а.1ки.1), С^алкокси, CH2OH, CH2O(C1-4алкил), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4алкил), С1-4алкила, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R5, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, -(CR6R6)n-C3-10карбоцикла и -(CR6R6)n-410-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-15-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
- 10 034395
R6, в каждом случае независимо, выбран из H и С1_4алкила;
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, NO2, галогена, C1.4алкила, C1.4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2VCO2H, -(C^V^O^^^), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1^kh3), -NHCOCF3, ^^^малкил), -NHCO2(CH2hO(C1^KHa), -NHCO2(CH2bO(C1^™), -NHCOz^HzhOH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO^CH^N^-^KHa)^ -NHCO2CH2CO2H, -C^NHCO^Q-^KHa),
-NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-^KHa), -SO2NH2, -SO2NH(C1-z^KHa), -SO2N(C1-z^KHa)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO^H^H^O^-^KHa), -(CH2)n-CONR8R8, ^ОТ^-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла, -NHCOкарбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из H, C1-4алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, -(CH2)n-C(O)C1-4алкила, -(CH2)n-C(O)карбоцикла, -(CH2)n-C(O)гетероцикла, -(CHz)n -C(O)NRaRa, -(cн2)n-c(o)o-алкила, -(CH2)n-C(O)O-карбоцикла, -(CH2)n-C(O)O-гетероцикла, -(CH2)n-SO2-алкила, -(CH2)n SO2-карбоцикла, -(CH2)n-SO2-гетероцикла, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(ОТ^-карбоцикла и
-(CH^-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
в качестве альтернативы R8 и R8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, замещенного 0-4 R9;
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, ^^алкила, Cb^^K^CH2OH, -ОТ^малкил), -CO2H, -ад^малкил), -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла, -O(CH2)nNRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 выбран из H и ^^алкила;
Ra, в каждом случае независимо, выбран из H, ^^алкила, -(CH2)nOH, -ОТ^малкил), -COCF3, ^г^^алкил), -CONH2, -CONH-C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), Rc, CO2Rc и CONHRc;
в качестве альтернативы Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Rb, в каждом случае независимо, выбран из =O, OH, галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4алкил)2, ОТ^^алкил), CO(C1-4галоалкил), ^г^^алкил), CONH2, -CONH(C1-4алкил), -CON(C1-4алкил)2, -CONH-C1-4алкилен-O(C1-4алкил), -CONH-C1-4алкилен-N(C1-4алкил)2, -CONH-C1-4алкилен-N(C1-4алкил)2, -C1-4алкилен-O-P(O)(OH)2, -^^(^алкил), -Rc, CORc, CO2Rc и CONHRc;
Rc, в каждом случае независимо, выбран из -(CH2)n-C3-6циклоалкила, -(CH^-фенила и -(CH2)n-5-6членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, N(C1-4алкил), O и S(O)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd;
Rd, в каждом случае независимо, выбран из =O, галогена, -OH, Cb^Knra, NH2, КИ^^алкил), Ы^^алкил)!, ^^алкокси и -NHCO(C1-4алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, Н^малкил), O и S(O)p;
n, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1 и 2;
при условии, что:
L представляет собой NHC(O), R1 является иным, чем
(1) когда
где X представляет собой N или замещенный или незамещенный атом углерода;
(2) когда L представляет собой NH, R1 является иным, чем (3) когда L представляет собой О, R1 является иным, чем
или
- 11 034395
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V)
R1 l/
0 (V) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
L выбран из -CR4R4C(O)-, -OC(O)-, -NR6C(O)- и -NR6-;
R1 выбран из NR5R5, Cз-loкарбоцикла и 4-15-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R2, в каждом случае независимо, выбран из галогена, C1-6алкила, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, C1-4галоалкила, -OH, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -ОТ^^алкил), -N(Cb^™)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4алкил), -ОТ^алкил), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(Cb^^), -CON(CM^^)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1^^), -NHCO2(C1^^), -NHSO2(C1^^), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R3, в каждом случае независимо, выбран из галогена, C1-6алкила, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, C1-4галоалкила, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -НИ^малкил), ^(^алкилК -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4алкил), -ОТ^алкил), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(Cb^^), -CON(Cb^^)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4алкил), -NHCO2(Cb^™), -NHSO2(Cb^^), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R4, в каждом случае независимо, выбран из H, OH, NH2, CH2NH2, C1-4галоалкила, OCH2F, OCHF2, OCF3, -ОТ^^алкил), -N(Cb^^)2, ^алкокси, CH2OH, CH2O(Cb^^), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4алкил), ^^алкила, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R5, в каждом случае независимо, выбран из H, ^^алкила, -(CR6R6)n-C3-10карбоцикла и -(CR6R6)n-410-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-15-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R6, в каждом случае независимо, выбран из H и C1-4алкила;
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, NO2, галогена, ^^алкила, ^^алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2VCO2H, -(CH2)n-CO2(C1^^), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1^^), -NHCOCF3, -NHCO2(Cb^™), -NHCO2(CH2)2O(Cb^^), -NHCO2(CH2)3O(Cb^™), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(Cb^™)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(Cb^™),
-NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1^^), -SO2NH2, -SO2NH(C1^^), -SO2N(C1^^)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(Cb^^), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла, -NHCOкарбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(CHA-карбоцикла и -(CHA-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из H, ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, -(CH2)n-C(O)C1-4алкила, -(CH2)n-C(O)карбоцикла, -(CH2)n-C(O)гетероцикла, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-C(O)O-алкила, -(CH2)n-C(O)O-карбоцикла,
-(CH2)n-C(O)O-гетероцикла, -(CH2)n-SO2-алкила, -(CH2)n SO2-карбоцикла, -(CH2)n-SO2-гетероцикла, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CHA-карбоцикла и -(CHA-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
в качестве альтернативы R8 и R8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, замещенного 0-4 R9;
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, C1-4алкила, ^^алкоксиCH2OH, -ОТ^алкил), -CO2H, -^(^алкил), -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, Ю^^Е-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла, -O(CH2)nNRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
- 12 034395
Ra, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, -(CH2)nOH, -СО(С1_4алкил), -COCF3, СО2(С1.4алкил), -CONH2, -CONH-C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), Rc, CO2Rc и CONHRc;
в качестве альтернативы Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Rb, в каждом случае независимо, выбран из =O, OH, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, OCF3, NH2, NO2, ^С1-4алкил)2, CO(C1-4алкил), CO(C1-4галоалкил), CO2(C1-4алкил), CONH2, -CONH(C1-4алкил), -CON(C1-4алкил)2, -CONH-C1-4алкилен-O(C1-4алкил), -CONH-C1-4алкилен-N(C1-4алкил)2,
-CONH-C1-4алкилен-N(C1-4алкил)2, -C1-4алкилен-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-^kht), -Rc, CORc, CO2Rc и CONHRc;
Rc, в каждом случае независимо, выбран из -(CH2)n-C3-6циклоалкила, -(CHA-фенила и -(CH2)n-5-6членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, ^С1-4алкил), O и S(O)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd;
Rd, в каждом случае независимо, выбран из =O, галогена, -OH, С1-4алкила, NH2, ИИССмалкил), ^С1-4алкил)2, С1-4алкокси и -NHCO(C1-4алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, N(C1-4алкил), O и S(O)p;
n, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1 и 2;
при условии, что:
(1) когда L представляет собой NHC(O), R1 является иным, чем
атом углерода;
(2) когда L представляет собой NR6, R1 представляет собой гетероарил, замещенный 1-4 R7. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VI)
О
О (VI) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или проле карствам, где
R5, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, -(CR6R6)n-C3-10карбоцикла и -(CR6R6)n-410-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы R и R взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, NO2, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH^-^^-^™), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO^-^rn), -NHCOCF3, -NHCO2(C1^rn), -NHCO2(CH2bO(C1^m), -NHCO2(CH2bO(C1^rn), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO^CHAN^-^KHrE, -NHCO2CH2CO2H, -^NECO/CMmai),
-NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4алкил), -SO2NH2, -SO^H^^m), ^^^^алкилД, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла, -NHCOкарбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(CHA-карбоцикла и -(CHA-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, С^Срдалкила, С^/карбоцикла, С^-гетероцикла, -(CH2)n C(O)NRaRa, С^^-алкила, С^^-карбоцикла, C(O)O-гетероцикла, SO2-алкила, SO2-карбоцикла, SO2-гетероцикла, SO2NRaRa, -(CHA-карбоцикла и -(CHA-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
- 13 034395
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, О1-4алкила, е^алкокси, CH2OH, CO2H, ад^лалкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)nгетероцикла, -O(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Ra, в каждом случае независимо, выбран из H, ^^алкила, -(CH2)nOH, -CO(C1-4алкил), -COCF3, -CO2(C1-4алкил), -CONH2, -CONH-C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), Rc, CO2Rc и CONHRc;
в качестве альтернативы Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Rb, в каждом случае независимо, выбран из =O, галогена, ^^алкила, ^^алкокси, OCF3, NH2, NO2, ^^^алкил^, CO(C1-4алкил), CO(C1-4галоалкил), CO2(C1-4алкил), CONH2, -CONH(C1-4алкил), -CON(C1-4алкил)2, -CONH-C1-4алкилен-O(C1-4алкил), -CONH-C1-4алкилен-N(C1-4алкил)2,
-CONH-C1-4алкилен-N(C1-4алкил)2, -C1-4алкилен-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(Q^™), -Rc, CORc, CO2Rc и CONHRc;
Rc, в каждом случае независимо, выбран из -(CH2)n-C3-6циклоалкила, -(CH^-фенила и -(CH2)n-5-6членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, ^^^алкил), O и S(O)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd;
Rd, в каждом случае независимо, выбран из =O, галогена, -OH, ^^алкила, NH2, КИ^лалкил), ^^^алкил^, ^^алкокси и -NHCO(C1-4алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, ^^^алкил), O и S(O)p;
n, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1 и 2;
другие переменные являются такими, как определено в формуле (V) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VI) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
R5 выбран из H, ^^алкила, -(CH2)n-C3-10карбоцикла, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-4-10-членного гетероцикла, выбранного из
где указанные алкил, циклоалкил, арил замещены 1-4 R7; и другие переменные являются такими, как определено в формуле (V) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VI) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, выбранного из
- 14 034395
, И
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =О, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1^^), -(CH2)n-NR8R8, -CH2NH2, -КИСО^^алкил), -NHCOCF3, -NHCO2(C1^™), -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1^k^), -NHC(O)N(C1^™)2, -КЖО2(Смалкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1^kk4), -SO2N(C1^™)2, -SO2NH(CH2^OH, -SO2NH(CH2)2O(C^™), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла, -NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, С(О)С1-4алкила, C(O)-карбоцикла, C(O)-гетероцикла, -(CH2)n-C(O)NRaRa, с(о)О-алкила, C(O)O-карбоцикла, С(О)О-гетероцикла, SO2-алкила, SO2-карбоцикла, SO2-гетероцикла, SO2NRaRa, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
в качестве альтернативы R и R взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, замещенного 0-4 R9; и R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, С1-4алкила, С1-4алкокси, CH2OH, CO2H, СО2(С1-4алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)n-гетероцикла, -O(CH2)(2-4)NRaRa, -(С^^М-Ю-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Ra, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, -(CH2)nOH, -СО(С1-4алкил), -COCF3, -СО2(С1-4алкил), -CONH2, -СОКИ-С1-4алкилен-СО2(С1-4алкил), С1-4алкилен-СО2(С1-4алкил), Rc, CO2Rc и CONHRc;
в качестве альтернативы Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Rb, в каждом случае независимо, выбран из =О, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, OCF3, NH2, NO2, ^С1-4алкил)2, СО(С1-4алкил), СО(С1-4галоалкил), СО2(С1-4алкил), CONH2, -СОКЩСцщлкил), -СО^С1-4алкил)2, -CONH-C1-4алкилен-O(C1-4алкил), -СОКИ-С1-4алкилен^(С1-4алкил)2,
-СОКИ-С1-4алкилен^(С1-4алкил)2, -C1-4алкилен-O-P(O)(OH)2, -КИСО2(С1-4алкил), -Rc, CORc, CO2Rc и CONHRc;
Rc, в каждом случае независимо, выбран из -(CH2)n-C3-6циклоалкила, -(CH^-фенила и -(CH2)n-5-6членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, ^С1-4алкил), О и S(O)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd; и
Rd, в каждом случае независимо, выбран из =О, галогена, -OH, С1-4алкила, NH2, КЩСцщлкил), ^С1-4алкил)2, С1-4алкокси и -КИСО(С1-4алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, ^С1-4алкил), О и S(O)p;
другие переменные являются такими, как определено в формуле (VI) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VII)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
R5, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, -(CR6R6)n-Cз-loкарбоцикла и -(CR6R6)n-410-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и
- 15 034395
S(O)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R6, в каждом случае независимо, выбран из H и О1-4алкила;
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, NO2, галогена, О1-4алкила, О1-4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(еВДи-^^^алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1^km), -NHCOCF3, -NHCO2(Cb^™), -NHCO2(CH2)2O(Cm^k^), -NHCO^CH^O^m^k^), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO^CH^N^-^K^b, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(Cb^KM),
-NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1^km), -SO2NH2, -SO2NH(C1^™), -SO2N(C1^™)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO^H^H^O^h^Knn), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла, -NHCOкарбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из H, ^^алкила, C(O)C1-4алкила, C(O)-карбоцикла, C(O)-гетероцикла, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)O-алкила, C(O)O-карбоцикла, C(O)O-гетероцикла, SO2-алкила, SO2-карбоцикла, SO2-гетероцикла, SO2NRaRa, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, ^^алкила, ^^алкокси, CH2OH, CO2H, ОТ^^алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)nгетероцикла, -O(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
n, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1 и 2;
другие переменные являются такими, как определено в формуле (V) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
L представляет собой -NR6-;
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, галогена, ^^алкила, ^^алкокси, CN, OH, -(CH2)nкарбоцикла и -(CH^-гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
другие переменные являются такими, как определено в формуле (V) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
L представляет собой -NR6-;
R1 выбран из
другие переменные являются такими, как определено в формуле (V) выше.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VIII)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
R1 выбран из NR5R5, C3 -10карбоцикла и 5-10-членного гетероцикла, где указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
- 16 034395
R5, в каждом случае независимо, выбран из H, С1_4алкила, -(СК6К6)п-Сз.10карбоцикла и -(CR6R6)n-410-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R6, в каждом случае независимо, выбран из H и ^^алкила;
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, NO2, галогена, ^^алкила, ^^алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH^-CO^Cp^Kra), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Cm^k^), -NHCOCF3, -NHCO2(C1^^), -NHCO2(CH2)2O(C1^km), -NHCO2(CH2bO(C1^™), -NHCOzCCH^OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1^KM)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1^KM),
-NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1^km), -SO2NH2, -SO2NH(C1^™), -SO2N(C1^™)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(Cp^Knn), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла, -NHCOкарбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из H, C1-4алкила, ^^алкенила, C(O)C1-4алкила, C(O)-карбоцикла, C(O)-гетероцикла, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)O-алкила, C(O)O-карбоцикла, C(O)O-гетероцикла, SO2-алкила, SO2-карбоцикла, SO2-гетероцикла, SO2NRaRa, -(CH^-карбоцикла и -(CH^-гетероцикла, где указанные алкил, алкенил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, C1-4алкила, ^^алкокси, CH2OH, CO2H, ОТ^^алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)nгетероцикла, -O(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
n, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
p, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1 и 2;
другие переменные являются такими, как определено в формуле (V) выше.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
R1 выбран из
- 17 034395
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, NO2, галогена, С1_4алкила, С1_4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1^m), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1^™), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4алкил), -NHCO^CH^O^^rn), -NHCO2(CH2)3O(Cb^™), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2bN(C1^rn)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1^™),
-NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1^m), -SO2NH2, -SO2NH(C1^m), -SO2N(C1^™)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1^m), -(CH2)n-CONR8R8, ^(ОД^-карбоцикла, ^(ОД^-гетероцикла, -NHCOкарбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -^^^-карбоцикла и -^^^-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
8
R , в каждом случае независимо, выбран из H, C1-4алкила, C(O)C1-4алкила, C(O)-карбоцикла, C(O)-гетероцикла, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)O-алкила, C(O)O-карбоцикла, C(O)O-гетероцикла, SO2-алкила, SO2-карбоцикла, SO2-гетероцикла, SO2NRaRa, -(Cl Су-карбоцикла и -(О 12)„-гетероцик.1а, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
в качестве альтернативы R8 и R8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, замещенного 0-4 R9; и
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, C1-4алкила, C1-4алкокси, CH2OH, CO2H, ^^^алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)nгетероцикла, -O(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Ra, в каждом случае независимо, выбран из H, C1-4алкила, -(CH2)nOH, -CO(C1-4алкил), -COCF3, -CO2(C1-4алкил), -CONH2, -CONH-C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), Rc, CO2Rc и CONHRc;
в качестве альтернативы Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Rb, в каждом случае независимо, выбран из =O, галогена, C1-4алкила, ^^алкокси, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4алкил)2, CO(C1-4алкил), CO(C1-4галоалкил), CO2(C1-4алкил), CONH2, -CONH(C1-4алкил), -CON(C1-4алкил)2, -CONH-C1-4алкилен-O(C1-4алкил), -CONH-C1-4алкилен-N(C1-4алкил)2,
-CONH-C1-4алкилен-N(C1-4алкил)2, -C1-4алкилен-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4алкил), -Rc, CORc, CO2Rc и CONHRc;
Rc, в каждом случае независимо, выбран из -(CH2)n-C3-6циклоалкила, -(CH2)n-фенила и -(CH2)n-5-6членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, N(C1-4алкил), O и S(O)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd; и
Rd, в каждом случае независимо, выбран из =O, галогена, -OH, C1-4алкила, NH2, NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкокси и -NHCO(C1-4алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, N(C1-4алкил), O и S(O)p;
другие переменные являются такими, как определено в формуле (VIII) выше.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
R1 представляет собой NR5R5;
R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10
- 18 034395 членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, галогена, О1-4алкила, C1-4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1^rn), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1^™), -NHCOCF3, -N^Cuim), -NHC(O)NH2, -NHC^NH^Cp^™), -NHC(O)N(Cb^™)2, -NHSO^Cp^rn), -SO2NH2, -SO^H^p^kht), -SO2N(C1-^kht)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(Cb^™), -CONH2, -CONH^p^kht), -CON(C1-4btkut)2, -CH2CONH2, -(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)nгетероцикла и -(CH2)n-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из H, б^алкила, ОР^^алкила, C(O)-карбоцикла, C(O)-гетероцикла, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)O-алкила, C(O)O-карбоцикла, C(O)O-гетероцикла, SO2-алкила, SO2-карбоцикла, SO2-гетероцикла, SO2NRaRa, -(CH2)n-циклоалкила, -(CH2)n-фенила и -(CH2)n-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9; и
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, C1-4алкила, C1-4алкокси, CH2OH, CO2H, ^(б^алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)n-гетероцикла, -O(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb; и другие переменные являются такими, как определено в формуле (VIII) выше.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (II), (III) и (IV) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где M представляет собой N или CR10; L выбран из -CR4R4C(O)-, -OC(O)- и -NR6C(O)-; R1 выбран из NR5R5, ^-^карбоцикла и 4-12-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 14 R7.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(O)-, -OC(O)- и -NR6C(O)-; R1 выбран из NR5R5, ^-^карбоцикла и 4-12-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (IV), (V) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -NR6C(O)- и -NR6-; R1 представляет собой 4-12-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p и замещенных 1-4 R7.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (IV), (V), и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -NR6C(O)- или NR6-; R1 выбран из
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (IV), (V) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L представляет собой -NR6C(O)-; R1 представляет собой ^-^карбоцикл, замещенный 1-4 R7.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (IV), (V) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -NR6C(O)-; R1 представляет собой C3-6циклоалкил, замещенный 1-4 R7, или арил, замещенный 1-4 R7; R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, галогена, C1-4алкила, ^^алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH^-CO^Cp^™), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOPp^rn), -NHCOCF3, -Ж^^^алкил), -NH^^H^^^™), -NH^^^^^^™),
-NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO^CH^NPp^tkht)^ -NHCO2CH2CO2H,
-C^NH^^^m), -NHC(O)NH2, -WC^NH^^m), -N^ON^^m^, -NHSO2(Cp4алкил), -SO2NH2, -SO^HPp^kht), -SO^Cp^rnF, -SO2NH(CH2)2OH, -SO^HpH^OPp^™), -CONH2, -CONH^p^kht), -CON^p^KHrb, -CH2CONH2, -(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)nгетероцикла и -(CH2)n-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, O и S(O)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (IV), (V) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -NR6C(O)-; R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или фенил, каждый замещенный 1-4 R7; R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =O, галогена, б^алкила, C1-4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NECO^m]®!), -NHCOCF3, -Ж^^^алкил), -NH^^^bO^^™),
-NHCO^CH^OPp^kht), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO^CH^N^p^kut^, -NHCO2CH2CO2H, -C^NH^^^m), -NHC(O)NH2, ^HC^NH^^™), -NHC(O)N(C1.4алкил)2,
- 19 034395
-ИН8О2(С1_4алкил), -SO2NH2, -8О2ИН(С1_4алкил), -8О2Ы(С1_4алкил)2, -SO2NH(CH2)2OH,
-8О2ИН(СН2)2О(С1_4алкил), -CONH2, -СОЫЩСмалкил), -СО^Смалкил)2, -CH2CONH2, -(CH2V карбоцикла, -O(CH2)n-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла и -(СВ2)п-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(O)-, -ОС(О)- и -NR6C(O)-; R1 представляет собой NR5R5; R5, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, -(CR6R6)n-Cз-10карбоцикла и -(CR6R6)n-4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, где указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(O)-, -ОС(О)- и -NR6C(O)-; R1 представляет собой NR5R5; R5, в каждом случае независимо, выбран из H, С1-4алкила, -(СВ2)п-С3-10карбоцикла, -(CH^-арила, -(CH2)n-4-10-членного гетероцикла, выбранного из
R8 R8
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(O)-, -ОС(О)- и -NR6C(O)-; R1 представляет собой NR5R5; R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 1-4 R7.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(O)-, -ОС(О)- и -NR6C(O)-; R1 представляет собой NR5R5; R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, выбранного из
(R7)l-2
R7, в каждом случае независимо, выбран из H, =О, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C^™), -(CH2)n-NR8R8, -ЯВСО(С1-4алкил), -NHCOCF3, -^^(Сыалкил), -NHCO2(CH2)2O(C^™), -NHCO2(CH2bO(C1^™), -NH^CHbOH, -NHCO2(CH2)2NH2, ^^(С^ЬЖмалкилЬ, -NHCO2CH2CO2H, -ОДЖЭДСмалкил), -NHC(O)NH2,
- 20 034395
-КНС(О)КН(С1_4алкил), -ННС(О)К(Смалкил)2, -НН8О2(Смалкил), -SO2NH2, -8О2НН(Смалкил), -8О2К(С1_4алкил)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4алкил), -CONH2, -СОКН(Смалкил), -СО^С1-4алкил)2, -CH2CONH2, -(СН2)п-карбоцикла, -О(СН2)п-карбоцикла, -О(СН2)п-гетероцикла и -(СН2)п-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(O)-, -ОС(О)- и -NR6C(O)-; R1 выбран из
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(O)-, -ОС(О)- и -NR6C(O)-; R1 выбран из NR5R5, С3-10карбоцикла и 4-12-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7; R5, в каждом случае независимо, выбран из Н, С1-4алкила, -(CR6R6)n-C3-10карбоцикла и -(CR6R6)n-4-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7; в качестве альтернативы R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(O)-, -ОС(О)- и -NR6C(O)-; R1 выбран из С3-10карбоцикла и 4-12-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p; где указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7; R5, в каждом случае независимо, выбран из Н, С1-4алкила, -(CR6R6)n-C3-10карбоцикла, замещенного 1-4 R7, и -(CR6R6)n-4-10членного гетероцикла, выбранного из
R8
(R7)l-2 (R7)l-3
R8 R8
в качестве альтернативы R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, выбранного из
- 21 034395
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из любой подгруппы перечня соединений, представленных в качестве примеров в настоящем документе.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения ROCK IC50 <10 мкМ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения ROCK IC50 <1 мкМ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения ROCK IC50 <0.1 мкМ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения ROCK IC50 <0.05 мкМ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения ROCK IC50 <0.01 мкМ.
II. Другие варианты осуществления изобретения
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному продукту для получения соединения по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей дополнительное терапевтическое вещество(а).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики состояния, связанного с аберрантной активностью ROCK, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению, или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Использованный здесь термин пациент включает все виды млекопитающих.
Использованные здесь термины лечение или терапия охватывают лечение болезненного состояния у млекопитающего, прежде всего у человека, и включает (a) ингибирование болезненного состояния, т.е. остановку его развития; и/или (b) облегчение болезненного состояния, т.е. регрессию болезненного состояния.
Использованные здесь термины профилактика или предупреждение охватывают профилактическое лечение субклинического болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, направленное на снижение вероятности возникновения клинического болезненного состояния. Пациенты выбираются для превентивной терапии на основании факторов, которые, как известно, увеличивают риск возникновения клинического болезненного состояния по сравнению с населением в целом. Профилактические терапии можно разделить на (a) первичную профилактику и (b) вторичную профилактику. Первичная профилактика определяется как лечение пациента, у которого еще не обнаруживается клиническое болезненное состояние, тогда как вторичная профилактика определяется как предотвращение по- 22 034395 вторного возникновения такого же или подобного клинического болезненного состояния. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному препарату соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического вещества(веществ) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах без отступления от его сущности или существенных признаков. Это изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов изобретения, упомянутых здесь. Понятно, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть приняты в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Следует также иметь в виду, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления является своим собственным независимым вариантом осуществления. Кроме того, любой элемент варианта осуществления предусмотрен для объединения с любым и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
III. Химия
Во всей спецификации и прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или наименование охватывают все их стерео- и оптические изомеры и рацематы, где соответственно такие изомеры существуют. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы соединений по настоящему изобретению включены в настоящее изобретение. Многие геометрические изомеры по двойным связям С=С, по двойным связям C=N, кольцевым системам и т.п. также могут присутствовать в этих соединениях, и все такие стабильные изомеры предусматриваются в настоящем изобретении. Цис- и транс- (или Е- и Z-) геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или как отдельные изомерные формы. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Оптически активные формы могут быть получены посредством разделения рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. Все способы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению и промежуточных продуктов, разработанных здесь, рассматриваются как часть настоящего изобретения. При получении энантиомерных или диастереомерных продуктов они могут быть разделены обычными способами, например посредством хроматографии или фреакционной кристаллизации. В зависимости от условий способа конечные продукты по настоящему изобретению получают либо в свободной (нейтральной) форме либо в форме соли. И свободная форма, и соли этих конечных продуктов находятся в пределах объема настоящего изобретения. При желании, одна форма соединения может быть преобразована в другую форму. Свободное основание или кислота могут быть превращены в соль; соль может быть преобразована в свободное соединение или другую соль; смесь изомерных соединений по настоящему изобретению может быть разделена на отдельные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, свободная форма и их соли могут существовать в нескольких таутомерных формах, в которых водородные атомы переносятся в другие части молекул, и, следовательно, химические связи между атомами молекул, перегруппировываются. Следует понимать, что все таутомерные формы, постольку поскольку они могут существовать, включены в изобретение.
Термин стереоизомер относится к изомерам идентичного строения, которые отличаются по расположению атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются примерами стереоизомеров.
Термин энантиомер относится к одной из пары молекул, которые являются зеркальным отображением друг друга и которые не совмещаются.
Термин диастереомер относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальным отображением.
Термин рацемат или рацемическая смесь относится к композиции, состоящей из эквимолярных количеств двух энантиомерных видов, где композиция лишена оптической активности.
Символы R и S представляют собой конфигурацию заместителей вокруг хирального атома(ов) углерода. Изомерные показатели R и S используются, как описано в данном документе, для обозначения атомной конфигурации(й) по отношению к исходной молекуле и предназначены для использования, как определено в литературе (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:21932222 (1996)).
Термин хиральный относится к структурной характеристике молекулы, что делает невозможным наложение ее на ее зеркальное отражение.
Термин гомохиральный относится к состоянию энантиомерной чистоты.
Термин оптическая активность относится к степени, в которой гомохиральная молекула или нерацемическая смесь хиральных молекул вращает плоскость поляризованного света.
Используемый здесь термин алкил или алкилен предназначен для включения групп как разветвленных, так и неразветвленных цепей насыщенных алифатических углеводородов, имеющих определенное количество атомов углерода. Например, термин от C1 до Qo-алкил или C1-1(^km (или алкилен), предназначен для включения C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 и C10 алкильных групп. Дополнительно, например, от C1 до C6 алкил или ^-05^^^ обозначает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.
- 23 034395
Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, так, что один атом водорода является замещенным другой химической группой. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me), этил (Et), пропил (e.g., н-пропил и изопропил), бутил (e.g., н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (e.g., н-пентил, изопентил, неопентил). Когда используется термин Coалкил или ^-алкилен, он предназначен для обозначения простой связи.
Термин алкенил или алкенилен предназначен для включения углеводородных цепей или прямой, или разветвленной конфигурации, имеющих указанное число атомов углерода и одну или более, предпочтительно от одной до двух, углерод-углеродных двойных связей, которые могут находиться в любой стабильной точке цепи. Например, от C2 до Co-алкенил или C.'2-оалкенил (или алкенилен) предназначен для включения C2, C3, C4, C5, и Co-алкенильных групп. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил и 4-метил-3-пентенил
Алкинил или алкинилен предназначен для включения углеводородных цепей или прямой, или разветвленной конфигурации и имеющих одну или более, предпочтительно от одной до трех, углеродуглеродных тройных связей, которые могут находиться в любой стабильной точке цепи. Например, от C2 до Co-алкинил или C2-oалкинил (или алкинилен) предназначен для включения C2, C3, C4, C5 и Co алкинильных групп; таких как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.
Термин алкокси или алкилокси относится -O-алкильной группе. Термин от C1 до Co-алкокси или ^^алкокси (или алкилокси) предназначен для включения C1, C2, C3, C4, C, и C.'6-алкокси групп. Пример алкокси групп включает, но не ограничивается ими, метокси, этокси, пропокси (e.g., н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Аналогично, алкилтио или тиоалкокси, представляет собой алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через серный мостик, например метил-S- и этил-S-.
Гало или галоген включает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) и йод (I). Галоалкил предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющих конкретное число атомов углерода, замещенных одним или более атомами галогенов. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлороэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлоропропил. Примеры галоалкила также включают фторалкил, который предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющих конкретное число атомов углерода, замещенных 1 или более атомами фтора.
Галоалкокси или галоалкилокси представляет галоалкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Например, термин от C1 до ^-галоалкокси или C1-oгалоалкокси, предназначен для включения C1, C2, C3, C4, C5 и ^-галоалкокси группы. Примеры галоалкокси включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Подобным образом, галоалкилтио или тиогалоалкокси представляет собой галоалкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например трифторметил-S-, пентафторэтил-S-.
Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, включая моно-, би- или полициклические кольцевые системы. Термин от C3 до C7-циклоалкил или C3-7Циклоалкил предназначен для включения C3, C4, C5, Co и C7-циклоалкильных групп. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение циклоалкил.
Используемые в данном описании термины карбоцикл или карбоциклический остаток означают любое стабильное 3-, 4-, 5-, 0-, 7- или 8-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое углеводородное кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, связанные мостиком кольца также включены в определение карбоцикла (например, [2,2,2]бициклооктан). Предпочтительными карбоциклами, если не указано иное, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. Когда используется термин карбоцикл, имеется в виду, что он включает в себя арил. Связанное мостиком кольцо встречается, когда один или более атомов углерода связывают два не смежных атома углерода. Предпочтительные мостики представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо соединяется мостиком, заместители, перечисленные для кольца, могут также присутствовать на мостике.
Используемый в данном описании термин бициклический карбоцикл или бициклическая карбоциклическая группа предназначен для обозначения стабильной 9- или 10-членной карбоциклической
- 24 034395 кольцевой системы, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода. Из этих двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой бензольное кольцо, конденсированное со вторым кольцом; и второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Эта бициклическая карбоциклическая группа может быть присоединена его боковой группой при любом атоме углерода, что приводит в результате к стабильной структуре. Бициклическая карбоциклическая группа, описанная здесь, может быть замещена по любому атому углерода, если полученное соединение является стабильным. Примеры бициклической карбоциклической группы представляют собой, но не ограничиваются ими, нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил.
Арил группы относятся к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, включающим, например, фенил, нафтил и фенантранил. Арильные составляющие хорошо известны и описаны, например, в Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997).
Термин от C6 до Qo-арил или C6-1oарил относится к фенилу и нафтилу. Если не указано иное, арил, от C6 до Qo-арил или ^4^^ или ароматический остаток может быть незамещен или замещен от 1 до 5 группами, предпочтительно от 1 до 3 группами, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H и CO2CH3.
Термин бензил, как используется в данном описании, относится к метильной группе, в которой один из атомов водорода заменен на фенильную группу, где указанная фенильная группа необязательно может быть замещена от 1 до 5 группами, предпочтительно от 1 до 3 группами OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H и CO2CH3.
Использованный здесь термин гетероцикл или гетероциклическая группа означает устойчивое 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S; и включающее любую полициклическую группу, в которой любое из вышеопределенных гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т.е. N^G и S(O)p, где p имеет значения 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой H или другой заместитель, если определено). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено его боковой группой при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию устойчивой структуры. Гетероциклические кольца, описанные в данном документе, могут быть замещены на атоме углерода или азота, если полученное соединение устойчиво. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизированным. Предпочтительным является, когда общее число S и O атомов в гетероцикле превышает 1, при том, что эти гетероатомы не являются смежными относительно друг друга. Предпочтительно общее число S и O атомов в гетероцикле составляет не более чем 1. Когда используется термин гетероцикл, предполагается, что он включает гетероарил.
Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, Ш-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил,
1.2.4- оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, ЗИ-пирролил. пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидро фуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил,
1.3.4- триазолил и ксантенил. Также включены соединения, имеющие конденсированные кольца и спиросоединения, содержащие, например, выше приведенные гетероциклы.
Примеры 5-10-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофура
- 25 034395 нил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1Н-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил.
Примеры 5-6-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включены соединения, имеющие конденсированные кольца и спиросоединения, содержащие, например, выше приведенные гетероциклы.
Использованный в настоящем документе термин бициклический гетероцикл или бициклическая гетероциклическая группа предназначен для обозначения стабильной 9- или 10-членной гетероциклической кольцевой системы, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Из этих двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5-членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, каждое из которых конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, и содержит 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензольным, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл).
Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена боковой группой посредством любого гетероатома или атома углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Бициклическая гетероциклическая группа, описанная здесь, может быть замещена на атоме углерода или азота, если полученное соединение является стабильным. Является предпочтительным, что, когда общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, то эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов S и O в гетероцикле было не более 1. Примеры бициклической гетероциклической группы представляют собой, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил.
В данном контексте термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил предназначен для обозначения стабильных моноциклических и полициклических ароматических углеводородов, которые включают по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, такой как сера, кислород или азот. Г етероарильные группы включают, без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы являются незамещенными или замещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой H или другой заместитель, если он определен). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т.е. N^-О и S(O)p, где p имеет значения 0, 1 или 2).
Мостиковые кольца также включены в определение гетероцикла. Мостиковое кольцо образуется, когда один или более атомов (т.е. С, О, N или S) связывают два несмежных атома углерода или азота. Примеры мостиковых колец включают, но не ограничиваются ими, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо связано мостиковой связью, заместители, перечисленные для этого кольца, также могут присутствовать на мостике.
Термин противоион используется для обозначения отрицательно заряженных частиц, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат.
Когда пунктирное кольцо используется в кольцевой структуре, это означает, что кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной.
Используемый здесь термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен неводородной группой при условии, что сохраняются нормальные валентности и что замещение приводит к получению устойчивого соединения. Когда заместитель представляет собой кето (т.е. =O), тогда на атоме замещаются 2 водорода. Кето заместители не присутствуют на ароматических фрагментах. Когда говорят, что кольцевая система (например, карбоциклическая или гетероциклическая) является замещенной карбонильной группой или двойной связью, имеется в виду, что карбонильная группа или двойная связь является частью (т.е. находится в пределах) кольца. Кольцевые двойные связи, так как использовано здесь, представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, C=N или N=N).
- 26 034395
В тех случаях, когда присутствуют атомы азота (например, амины) в соединениях по настоящему изобретению, они могут быть преобразованы в N-оксиды посредством обработки окисляющим средством (например, м-ХПБК и/или пероксидами водорода) с получением других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, показанные и заявленные атомы азота, как здесь предусматривается, охватывают как представленный азот, так и его производное N-оксид (N^O).
Когда любая переменная встречается более одного раза в любом компоненте или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в любом другом случае. Так, например, если группа, как показано, является замещенной 0-3 R группами, то указанная группа необязательно может быть замещена вплоть до трех R группами, и R в каждом случае выбирается независимо от определения R. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к устойчивым соединениям.
Когда связь с заместителем показана пересекающей связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Когда заместитель приведен без указания атома, через который такой заместитель присоединен к остальной части соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Фраза фармацевтически приемлемый используется здесь для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в рамках медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или других проблем или осложнений с соразмерным соотношением польза/риск. В данном контексте фраза фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения их кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычно применяемые нетоксичные соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычно применяемые нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтиновая.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно, предпочтительными являются неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), описание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. В дополнение, соединения формулы (I) могут иметь пролекарственные формы. Любое соединение, которое будет преобразовано in vivo с получением биологически активного вещества (например, соединение формулы (I)) является пролекарством в пределах объема и сущности настоящего изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области техники. Примеры таких пролекарственных производных см.:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) и Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, Design and Application of Prodrugs, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984).
Соединения, содержащие карбокси группы, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств, будучи гидролизованными в организме с образованием соединений формулы (I) в чистом виде. Такие пролекарства предпочтительно вводить перорально, так как гидролиз во многих случаях происходит преимущественно под действием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, где сложный эфир сам по себе активен, или в тех случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы (I) включают ^^алкил, С^алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, C1-6алканоилокси-C1-6алкил (e.g., ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), C1-6алкоксикарбонилокси-C1-6алкил (e.g., метоксикарбонил-оксиметил или
- 27 034395 этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)метил) и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые используются, например, в области пенициллина и цефалоспорина. Такие сложные эфиры могут быть получены обычными способами, известными в данной области техники.
Получение пролекарств хорошо известно в данной области и описано, например, в King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).
Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, присутствующих в настоящих соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Дейтерий имеет один протон и один нейтрон в ядре и массу, в два раза больше по сравнению с обычным водородом. Дейтерий может быть представлен символами, такими как 2H или D. Термин дейтерированный в данном описании сам по себе или использованный для модификации соединения или группы, относится к замене одного или более атома(ов) водорода, который прикреплен к атому(мам) углерода, атомом дейтерия. Изотопы углерода включают 13C и 14C.
Изотопно меченые соединения по настоящему изобретению, в общем случае, могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в данном документе, с помощью соответствующего изотопно меченого реагента вместо немеченного реагента, используемого в противном случае. Такие соединения имеют множество потенциальных применений, например как стандарты и реагенты для определения способности потенциального фармацевтического соединения связываться с белками-мишенями или рецепторами, или для визуализации соединений по настоящему изобретению, связанных с биологическими рецепторами in vivo или in vitro.
Стабильное соединение и стабильная структура предназначены для обозначения соединения, которое в достаточной степени устойчиво, чтобы сохранить свойства при выделении в пригодной степени чистоты из реакционной смеси, и технологию приготовления в эффективное терапевтическое вещество. Предпочтительно, что соединения по настоящему изобретению не содержат групп N-гало, S(O)2H или S(O)H.
Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя, как органического, так и неорганического. Эта физическая ассоциация включает водородное связывание. В определенных случаях сольват будет возможно выделить, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в регулярном расположении и/или неупорядоченном расположении. Сольват может содержать либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество молекул растворителя. Сольват охватывает и жидкофазные, и отделяемые сольваты. Примерные варианты сольватов включают, но не ограничиваются ими, гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Способы сольватации, как правило, известны в данной области.
Сокращения в данном контексте определяются следующим образом:
1х - однократно,
2х - дважды,
3х - трижды, °C - градусы по Цельсию, eq - эквивалент или эквиваленты, г - грамм или граммы, мг - миллиграмм или миллиграммы, л - литр или литры, мл - миллилитр или миллилитры, мкл - микролитр или микролитры,
N - нормальность,
M - молярность, ммоль - миллимоль или миллимоли, мин - минута или минуты, ч - час или часы, rt - комнатная температура,
RT - время удерживания, атм - атмосфера, psi - фунт на квадратный дюйм, conc. - концентрация,
- 28 034395 sat или saturated - насыщенность,
MW - молекулярная масса, mp - точка плавления, ee - энантиомерная чистота,
MS или Mass Spec - масс-спектрометрия,
ESI - масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением,
HR - высокое разрешение,
HRMS - масс-спектрометрия высокого разрешения,
ЖХ/МС - жидкостная хромато-масс-спектрометрия,
HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография,
RP HPLC - обращенно-фазовая ВЭЖХ,
TLC - тонкослойная хроматография,
ЯМР - ядерная магнитно-резонансная спектроскопия,
1H - протон, δ - дельта, s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, m - мультиплет, br - уширенный,
Гц - герцы, α, β, R, S, Е и Z представляют собой стереохимические обозначения, известные специалисту в данной области.
Me метил
Et этил
Pr пропил
z-Pr изопропил
Bu бутил
z-Bu изобутил
A-Bu трет-бутил
Ph фенил
Bn бензил
Boc zzz/zezzz-бутилоксикарбонил
AcOH или HO Ac уксусная кислота
AlCh хлорид алюминия
AIBN азобисизобутиронитрил
- 29 034395
ВВгз трибромид бора
BCh трихлорид бора
ВЕМР 2-от/?еот-бутил имино-2-д иэтиламино-1,3 -диметилпер гидро- 1,3,2-диазафосфорин
ВОР реагент бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
Реагент Бургесса CBz 1-метокси-М-триэтиламмониосульфонил-метанимидат карбобензилокси
CH2CI2 дихлорметан
CH3CN или ACN ацетонитрил
CDCh дейтерированный хлороформ
СНС1з хлороформ
шСРВА или ш-СРВА л/еота-хлорпербензойная кислота
CS2CO3 карбонат цезия
Си(ОАс)2 СугКМе ацетат меди (II) N-цикл огексил-N-метил цикл огексанамин
DBU 1, 8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен
DCE 1,2-дихлорэтан
DCM дихлорметан
DEA диэтиламин
Десс-Мартин 1,1,1 -трис(ацетилокси)-1,1 -дигидро-1,2-бениз иод оксол-3 - (1Н)-он
DIC или DIPCDI диизопропилкарбодиимид
DIEA, DIPEA или основание Хунига диизопропилэтиламин
DMAP 4-диметиламинопиридин
DME 1,2-диметоксиэтан
DMF диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
cDNA комплиментарная DNA
Dppp DuPhos (/?)-(+)-1,2-бис(дифенилфосфино)пропан (+)-1,2-бис((28,58)-2,5-диэтилфосфолано)бензол
EDC N-(3 -д и мети лами нопроп ил )-А' -этилкарбодиимид
- 30 034395
EDCI N-(3 -д и мети лами нопроп ил )-A' -этилкарбодиимид гидрохлорид
EDTA этилендиаминтетрауксусная кислота
(5,5)-EtDuPhosRh(I) (+)-1,2-бис((2 S, 5 S)-2,5 -диэтилфосфолано)бензол( 1,5циклооктадиен)родий(1) трифторметансульфонат
Et3N или TEA триэтиламин
EtOAc этилацетат
Et2O диэтиловый эфир
EtOH этанол
GMF стеклянный микроволоконный фильтр
Граббс (II) (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2- имид азолид инилиден)дихлор (фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений
HCl соляная кислота
HATU О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,НД4',Т4'-тетраметилуроний гексафторфосфат
HEPES 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -этансульфоновая кислота
Hex гексан
HOBt или HOBT 1 -гидроксибензотриазол моногидрат
H2SO4 серная кислота
K2CO3 карбонат калия
KOAc ацетат калия
K3PO4 фосфат калия
LAH алюмогидрид лития
LG замещаемая группа
LiOH гидроксид лития
MeOH метанол
MgSO4 MsOH или MSA сульфат магния метил сульфоновая кислота
NaCl хлорид натрия
NaH гидрид натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
Na2CO3 карбонат натрия
- 31 034395
NaOH гидроксид натрия
Na2SO3 сульфит натрия
Na2SO4 сульфат натрия
NBS N-бромсукцинимид
NCS N-хлорсукцинимид
NH3 аммиак
NH4C1 хлорид аммония
NH4OH гидроксид аммония
OTf трифлат или трифторметансульфонат
Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
Pd(OAc)2 ацетат палладия (II)
Pd/C палладий на угле
Pd(dppf)Cl2 [1,1 '-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий (II)
Ph3PCl2 трифенилфосфин дихлорид
PG защитная группа
POC13 оксихлорид фосфора
i-PrOH или IP A изопропанол
PS полистирол
SEM-C1 2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид
SiO2 оксид кремния
SnCl2 хлорид олова (II)
ТВ Al тетра-и-бутиламмоний иодид
TEA триэтиламин
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
tmschn2 триметилсилилдиазометан
T3P ангидрид пропанфосфокислоты
TRIS трис(гидроксиметил) аминометан
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью ряда способов, известных специалистам в области органического синтеза.
IV. Биология
Анализы in vitro.
Эффективность соединений по настоящему изобретению в качестве ингибиторов ROCK может быть определена с помощью 30 мкл пробы, содержащей 20 мМ HEPES, pH 7,5, 20 мМ MgCl2, 0,015% Brij-35, 4 мМ DTT, 5 мкМ АТР и 1,5 мкМ пептидного субстрата (FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH). Соединения растворяли в DMSO таким образом, чтобы конечная концентрация DMSO составляла <2%, и реакцию инициировали вариантами Rho-киназы. После инкубации реакцию останавливали добавлением EDTA и фосфорилированные и нефосфорилированные пептиды разделяли, используя LABCHIP® 3000 Reader (Caliper Life Sciences). Контрольные образцы состояли из проб, которые не содержали соединение, и опытные образцы состояли из проб, которые содержали фермент и субстрат, но имели в составе EDTA с начала реакции для ингибирования активности киназы. Соединения тестировали в формате доза-ответ и ингибирование активности киназы рассчитывали при каждой концентрации соединения. Данные ингибирования вычисляли с использованием программы построения кривых для определения IC50; т.е. концентрацию соединения, необходимую для ингибирования 50% активности киназы.
Типичные примеры были протестированы с помощью анализа ROCK, описанного выше, и были обнаружены обладающие ROCK ингибиторной активностью. Наблюдался диапазон ингибиторной активности ROCK (значения IC50) < 50 мкм (50000 нМ). В табл. А ниже приведены значения IC50 ROCK, измеренные для следующих примеров. Диапазоны IC50 в зависимости от ROCK представлены следующим образом: +++ = 0.1-100 нМ; ++ = 101-1000 нМ; + = 1001-50000 нМ.
- 32 034395
- 33 034395
- 34 034395
- 35 034395
- 36 034395
- 37 034395
- 38 034395
195 +++ +++
196 + ++
197 +++ +++
198 +++ +++
199 +++ +++
200 +++ +++
201 +++ +++
202 +++ +++
203 ++ +++
204 ++ +++
205 ++ +++
206 +++ +++
207 +++ +++
208 +++ +++
209 ++ ++
210 ++ ++
211 + ++
212 ++ +++
213 +++ +++
214 +++ +++
215 ++ ++
216 + ++
217 + ++
218 + ++
219 +++ +++
220 +++ +++
221 ++ ++
222 +++ +++
223 +++ +++
224 +++ +++
225 +++ +++
- 39 034395
226 +++ +++
227 ++ +++
228 +++ +++
229 +++ +++
230 +++ +++
231 ++ +++
232 ++ +++
233 ++ ++
234 ++ +++
235 +++ +++
236 ++ +++
237 ++ +++
238 ++ +++
239 ++ +++
240 ++ +++
241 +++ +++
242 ++ +++
243 - -
244 +++ +++
245 +++ +++
246 +++ +++
247 +++ +++
248 ++ +++
249 +++ +++
250 ++ +++
251 ++ +++
252 + ++
253 + ++
254 ++ +++
255 + ++
256 ++ +++
- 40 034395
257 + +++
258 +++ +++
259 ++ +++
260 ++ +++
261 +++ +++
262 ++ +++
263 ++ +++
264 +++ +++
265 +++ +++
266 +++ +++
267 ++ +++
268 +++ +++
269 + +++
270 +++ +++
271 +++ +++
272 +++ +++
273 ++ +++
274 +++ +++
275 +++ +++
276 + +++
277 ++ +++
278 ++ +++
279 ++ +++
280 ++ +++
281 ++ +++
282 ++ +++
283 +++ +++
284 +++ +++
285 +++ +++
286 ++ +++
287 +++ +++
- 41 034395
288 +++ +++
289 +++ +++
290 +++ +++
291 ++ +++
292 ++ +++
293 ++ +++
294 ++ +++
295 ++ +++
296 ++ +++
297 +++ +++
298 +++ +++
299 ++ +++
300 +++ +++
301 +++ +++
302 +++ +++
303 ++ +++
304 ++ +++
305 + +
306 ++ +++
307 ++ +++
308 +++ +++
309 +++ +++
310 ++ +++
311 +++ +++
312 ++ +++
313 +++ +++
314 +++ +++
315 +++ +++
316 ++ +++
317 +++ +++
318 +++ +++
- 42 034395
319 +++ +++
320 +++ +++
321 +++ ++
322 +++ ++
323 +++ +++
324 +++ +++
325 ++ +++
326 +++ ++
327 +++ +++
328 ++ +++
329 +++ +++
330 +++ ++
331 ++ +++
332 +++ +++
333 +++ +++
334 +++ +++
335 +++ +++
336 +++ +++
337 +++ +++
338 +++ ++
339 +++ +++
340 +++ +++
341 +++ +++
342 +++ +++
343 +++ +++
344 +++ +++
345 ++ +++
346 + ++
347 + ++
348 ++ +++
349 +++ +++
- 43 034395
350 +++ +++
351 +++ +++
352 + ++
353 ++ +++
354 +++ +++
355 + +++
356 +++ ++
357 + ++
358 ++ +++
359 + +++
360 + +++
361 ++ +++
362 + +++
363 + +++
364 ++ +++
365 + 221.80
366 ++ +++
367 + +++
368 + +++
369 ++ +++
370 + +++
371 ++ ++
372 ++ ++
373 +++ +++
374 +++ +++
375 +++ +++
376 ++ +++
377 + +++
378 +++ +++
379 ++ +++
380 ++ +++
- 44 034395
V. Фармацевтические композиции, рецептуры и комбинации
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде таких лекарственных форм для перорального применения, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает лекарственную форму с замедленным высвобождением или определенным по времени высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они также могут быть введены внутривенно (болюсное введение или инфузия), внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, все с использованием лекарственных форм, хорошо известных специалистам в области фармации. Они могут быть введены в чистом виде, но обычно вводятся с фармацевтическим носителем, выбранным на основе избранного способа введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин фармацевтическая композиция означает композицию, содержащую соединение по изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтически приемлемый носитель относится к средам, обычно принятым в данной области для доставки биологически активных веществ животным, в частности млекопитающим, включающим, например, адъювант, вспомогательное вещество или носитель, таким как разбавители, консерванты, наполнители, агенты, регулирующие текучесть, вещества для улучшения распадаемости таблеток, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые агенты, ароматизирующие агенты, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие агенты и диспергирующие агенты, в зависимости от особенности способа введения и лекарственных форм. Фармацевтически приемлемые носители имеют состав в соответствии с рядом факторов в пределах компетенции специалистов в данной области техники. Они включают, без ограничения, тип и приро
- 45 034395 ду активного вещества, входящего в состав рецептуры; субъекта, которому композиция, содержащая это вещество, должна быть введена; предполагаемый способ введения композиции и целевое показание к применению. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также разнообразные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать несколько различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному агенту, причем такие дополнительные ингредиенты включаются в композицию по множеству причин, например, для стабилизации активного агента, связующих и других агентов, хорошо известных специалистам в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, участвующих в их выборе, можно найти в различных доступных источниках, таких как, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990). Режим дозирования для соединений по настоящему изобретению, будет, конечно, варьироваться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и его вида и способа введения; от вида, возраста, пола, состояния здоровья, характера заболевания и массы тела реципиента; от природы и степени симптомов; от вида сопутствующего лечения; частоты лечебных процедур; способа введения лекарственного средства, функции почек и печени пациента и от желаемого эффекта. Врач или ветеринар может определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимого для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования осложнения.
В качестве общего руководства суточная пероральная доза каждого активного ингредиента, используемого для достижения указанных эффектов, будет варьироваться в диапазоне от около 0.001 до около 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0.01 до около 100 мг/кг массы тела в сутки и наиболее предпочтительно от около 0.1 до около 20 мг/кг/сутки. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы будут находиться в диапазоне от около 0.001 до около 10 мг/кг/мин в течение инфузии с постоянной скоростью. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде одноразовой суточной дозы или общая суточная доза может быть введена в виде разделенных доз два, три или четыре раза в сутки.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены парентерально (например, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно или подкожно). При внутривенном или внутриартериальном введении дозирование может осуществляться непрерывно или с перерывами. Кроме того, лекарственная форма может быть разработана для внутримышечного и подкожного введения, которое обеспечивает постепенное высвобождение активного фармацевтического ингредиента. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей или трансдермально с использованием трансдермальных пластырей. При введении в форме трансдермальной системы доставки, введение дозы, конечно, будет происходить непрерывно в течение всего времени приема в отличие от прерывистого приема лекарственного средства.
Соединения обычно вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными веществами или носителями (собирательно упоминаются здесь как фармацевтические носители), выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, например пероральные таблетки, капсулы, эликсиры и сиропы, и в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидкой форме пероральные лекарственные компоненты могут быть объединены с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Более того, когда желательно или необходимо, подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхляющие средства и окрашивающие вещества также могут быть включены в смесь. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как маленькие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть сформированы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с растворимыми полимерами, такими как носители лекарственных средств направленного действия. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с соединениями, относя
- 46 034395 щимися к классу биоразлагаемых полимеров, используемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоацилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), пригодные для введения, могут содержать от около 1 мг до около 1000 мг активного ингредиента на дозированную единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве около 0.1-95% по массе из расчета на общую массу композиции.
Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. Подобные разбавители могут быть использованы при получении прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены как продукты с замедленным высвобождением, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение лекарственного средства в течение периода до нескольких часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, чтобы замаскировать неприятный вкус и защитить таблетку от влияния атмосферы, или энтеросолюбильным покрытием для избирательного разрушения таблетки в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать краситель и вкусовой агент для создания положительного отношения к ним пациентов. В общем, вода, подходящее масло, солевой раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и соответствующие растворы сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, являются подходящими носителями для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения, предпочтительно, содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие вещества и, если необходимо, буферные вещества. Противоокислительные вещества, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, либо по отдельности, либо в сочетании, являются подходящими стабилизирующими агентами. Используют также лимонную кислоту и ее соли и натриевую соль EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты). Кроме того, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалкония хлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Под вводить в комбинации или комбинированное лечение подразумевается, что соединение по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных терапевтических средств вводятся совместно млекопитающему, которое подвергается лечению. При введении в комбинации каждый компонент может быть введен в то же самое время или последовательно в любом порядке в различные моменты времени. Таким образом, каждый компонент может быть введен отдельно, но достаточно близко по времени, с тем, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект.
Соединения по настоящему изобретению также используются в качестве стандартных или референсных соединений, например, как стандарт качества или контроля, в тестах или анализах, включающих ингибирование ROCK. Такие соединения могут быть представлены в коммерческом наборе, например, для использования в фармацевтических изысканиях, включающих ROCK. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве референсных в сравнительном анализе, чтобы сравнить их известную активность с соединением с неизвестной активностью. Это позволит экспериментатору убедиться, что анализ выполнен должным образом и обеспечит основу для сравнения, особенно если испытуемое соединение представляло собой производное от референсного соединения. При разработке новых анализов или протоколов соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для проверки их эффективности. Настоящее изобретение также охватывает готовое изделие.
Термин готовое изделие, используемый здесь, предназначен для включения, но не ограничивается этим, наборов и упаковок. Готовое изделие по настоящему изобретению содержит (a) первый контейнер, (b) фармацевтическую композицию, расположенную внутри первого контейнера, где композиция содержит первое терапевтическое средство, содержащее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль; и (c) листок-вкладыш в упаковке, указывающий, что фармацевтическая композиция может быть использована для лечения сердечно-сосудистого и/или воспалительного заболевания (как определено ранее). В другом варианте осуществления изобретения листок-вкладыш в упаковке указывает, что фармацевтическая композиция может быть использована в комбинации (как определено выше) со вторым терапевтическим средством для лечения сердечно-сосудистого и/или воспалительного заболевания. Готовое изделие может дополнительно содержать (d) второй контейнер, где компоненты (a) и (b) расположены во втором контейнере и компонент (c) находится внутри или вне второго контейнера. Выражение расположенный в первом и во втором контейнерах означает, что соответствующий контейнер содержит предмет в пределах его границ. Первый контейнер представляет собой емкость, используемую для хранения фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть использован для изготовления, хранения, перевозки и/или индивидуальной/массовой продажи. Первый контейнер предназначен для содержания бутылки, банки, флакона, колбы, шприца, пробирки (например,
- 47 034395 для приготовления крема) или любой другой емкости, используемой для приготовления, содержания, хранения или распространения фармацевтического продукта.
Второй контейнер используется для хранения первого контейнера и, необязательно, листкавкладыша в упаковке. Примеры второго контейнера включают, но не ограничиваются ими, коробки (например, из картона или пластика), ящики, короба, пакеты (например, бумажные и пластиковые пакеты), сумки и мешки, листок-вкладыш в упаковке может быть физически прикреплен к наружной поверхности первого контейнера с помощью ленты, клея, скобки, или другим способом крепления, или он может остаться внутри второго контейнера без каких-либо физических средств крепления к первому контейнеру. В качестве варианта, листок-вкладыш в упаковке помещается на внешней стороне второго контейнера. Если он расположен на внешней стороне второго контейнера, предпочтительно, чтобы листок-вкладыш в упаковке был физически прикреплен с помощью ленты, клея, скобы или другого способа крепления. В качестве варианта, он может быть рядом или находиться на внешней поверхности второго контейнера без физического прикрепления.
Листок-вкладыш в упаковке представляет собой этикетку, ярлык, маркер и т.д., которая содержит информацию, относящуюся к фармацевтической композиции, расположенной внутри первого контейнера. Содержание информации, как правило, определяется регулирующим органом, определяющим область, в которой готовое изделие должно быть продано (например, управление США по надзору в сфере пищевых продуктов и лекарственных средств). Предпочтительно листок-вкладыш в упаковке конкретно излагает показания, для которых фармацевтическая композиция была одобрена. Листок-вкладыш может быть изготовлен из любого материала, на котором человек может прочитать информацию, содержащуюся в нем или на нем. Предпочтительно листок-вкладыш в упаковке представляет собой пригодный для печатания материал (например, бумагу, пластик, картон, фольгу, клейкую бумагу или пластик и т.д.), на котором формируют нужную информацию (например, напечатанная или нанесенная). Другие признаки изобретения станут очевидными в ходе следующих описаний примерных вариантов осуществления, которые даны для иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения. Следующие примеры были получены, выделены и охарактеризованы с помощью описанных здесь методик.
VI. Общий синтез, включая схемы
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью многих методик, доступных специалистам в области органической химии (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). Общие схемы синтеза для получения соединений по настоящему изобретению описаны ниже. Эти схемы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения возможных методик, которые специалисты в данной области могут использовать для получения соединений, описанных здесь. Различные способы получения соединений по настоящему изобретению будут очевидны таким специалистам в данной области. Кроме того, различные стадии синтеза могут быть выполнены в альтернативной последовательности для получения целевого соединения или соединений.
Примеры соединений по настоящему изобретению, полученные с помощью методик, описанных в общих схемах, приведены в разделе Промежуточные соединения и примеры, изложенном ниже. Получение гомохиральных примеров может быть выполнено с помощью методик, известных специалисту в данной области. Например, гомохиральные соединения могут быть получены путем разделения рацемических продуктов с помощью хиральной фазовой препаративной ВЭЖХ. В качестве альтернативы, соединения в примерах могут быть получены способами, известными для получения энантиомерно обогащенных продуктов. Эти способы включают, но не ограничиваются ими, включение хиральных вспомогательных функциональных групп в рацемические промежуточные соединения, которые служат для управления диастереоселективностью преобразований, с получением энантио-обогащенных продуктов при расщеплении хирального вспомогательного вещества. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены несколькими способами, известными специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием методик, описанных ниже, совместно со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариантами, как ясно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, способы, которые описаны ниже. Реакции проводят в растворителе или смеси растворителей, соответствующих применяемым реагентам и материалам, и подходящих для осуществляемых преобразований. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны соответствовать предполагаемым преобразованиям. В некоторых случаях потребуется изменить порядок стадий синтеза или выбрать одну схему конкретного процесса по отношению к другой, с тем, чтобы получить целевое соединение по изобретению.
Также является общепризнанным, что еще одним важным фактором при планировании любого пути синтеза в этой области является рациональный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетным источником, описывающим множество альтернатив для квалифицированного практикующего специалиста, является Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)).
- 48 034395
Схема 1
На схеме 1 представлен синтез типичных соединений 1e, 1f, 1g из общего промежуточного соединения 1d. Путем реакции сочетания Сузуки-Мияура между арил галидом 1a и бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром 1b в присутствии основания, такого как K3PO4 и катализатора, такого как Pd(PPh3)4, получали промежуточное соединение 1c. Путем отщепления защитной группы, таким как использование TFA или HCl в диоксане, когда PG = Boc, получали ариламиновое промежуточное соединение 1d. Промежуточное соединение 1d преобразовывали в целевую мочевину 1e обработкой изоцианатом или хлорангидридом карбаминовой кислоты. Промежуточное соединение 1d преобразовывали в целевой амид 1f обработкой хлорангидридом кислоты в присутствии основания, такого как пиридин или DIEA. В качестве альтернативы, целевое соединение 1f получали путем реакции сочетания промежуточного соединения 1d с карбоновой кислотой в присутствии реагента реакции сочетания, такого как HATU или BOP, и основания, такого как DIEA. Промежуточное соединение 1d преобразовывали в целевой карбамат 1g обработкой хлорформиатом в присутствии основания, такого как DIEA или TEA.
Схема 2
В качестве альтернативы, целевые соединения 1e-g могут быть получены, как показано на схеме 2. Арил галид 2a (коммерчески доступный или полученный описанными в литературе способами) преобразовывали в арилбороновую кислоту или боронатный сложный эфир 2b путем реакции сочетания с бис-(пинаколато)дибороном в присутствии основания, такого как ацетат калия, и катализатора, такого как PdCl2(dppf), в диоксане или DMSO. Путем реакции сочетания Сузуки-Мияура между арил галидом 1a и бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром 2b в присутствии основания, такого как K3PO4, и катализатора, такого как Pd(PPh3)4, получали целевые соединения 1e-g.
Схема 3
В качестве альтернативы, целевое соединение 1e может быть получено, как показано на схеме 3, начиная с изоцианата 3 a, который является или коммерчески доступным, или может быть получен из
- 49 034395 предшественника анилина обработкой фосгеном (или равноценным заменителем) и соответствующим основанием, таким как TEA. Промежуточное соединение 3 a подвергают взаимодействию с амином 3b с получением мочевины 3 c. Путем реакции сочетания Сузуки-Мияура между арил галидом 1а и бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром 3 c в присутствии основания, такого как K3PO4, и катализатора, такого как Pd(PPh3)4, получали целевое соединение 1е.
Схема 4
4е
На схеме 4 показан синтез целевого карбамата 4e, исходя из хлорформиата 4a (или коммерчески доступного, или полученного обработкой соответствующего галофенола фосгеном или эквивалентом фосгена). Промежуточное соединение 4a подвергают взаимодействию с амином 4b в присутствии основания, такого как TEA, с получением карбамата 4c. Арил галид 4c преобразовывали в арил бороновую кислоту или боронатный сложный эфир 4d путем реакции сочетания с бис-(пинаколато)дибороном в присутствии основания, такого как ацетат калия, и катализатора, такого как PdCl2(dppf), в диоксане или DMSO. Путем реакции сочетания Сузуки-Мияура между арил галидом 1a и бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром (4d) в присутствии основания, такого как K3PO4, и катализатора, такого как Pd(PPh3)4, получали целевое соединение 4е.
Схема 5
5Ь 5с 5е
На схеме 5 показан синтез целевого амида 5e, исходя из бороновой кислоты/сложного эфира 5 a, который является или коммерчески доступным, или получен из предшественника арил галида. Путем реакции сочетания Сузуки-Мияура между арил галидом 1а и бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром 5a в присутствии основания, такого как K3PO4, и катализатора, такого как Pd(PPh3)4, получали промежуточное соединение 5b. Отщеплением защитной группы (PG) путем гидролиза в щелочной среде (или другими реагентами, соответственно) получали карбоновую кислоту 5c. Реакцией сочетания промежуточного соединения 5c с амином 5d в присутствии реагента реакции сочетания, такого как HATU или BOP, и основания, такого как DIEA, получали целевое соединение 5e.
Схема 6
Cl or Вг
5е
На схеме 6 показан альтернативный синтез целевого соединения 5e, исходя из кислоты 6a. Реакцией сочетания промежуточного соединения 6a с амином 6b в присутствии реагента реакции сочетания, такого как HATU или BOP, и основания, такого как DIEA, получали промежуточное соединение амид 6c. Арил галид 6c преобразовывали в арил бороновую кислоту или боронатный сложный эфир 6d путем реакции сочетания с бис-(пинаколато)дибороном в присутствии основания, такого как ацетат калия, и катализатора, такого как PdCl2(dppf), в диоксане или DMSO. Путем реакции сочетания Сузуки-Мияура между арил галидом 1а и бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром 6d в присутствии основания, такого как K3PO4, и катализатора, такого как Pd(PPh3)4, получали целевое соединение 5e.
- 50 034395
Схема 7
На схеме 7 показан синтез целевого соединения 7b, исходя из промежуточного соединения анилина 1d. Анилин 1d связывали с гетероарил галидом 7 a при температурном режиме SNAr в присутствии основания, такого как DIEA, в растворителе, таком как DMF, с получением 7b. В качестве альтернативы 1d и 7 a могут быть связаны в условиях N-арилирования Бухвальда-Хартвига с использованием основания, такого как Cs2CO3, катализатора, такого как Pd2(dba)3, и соответствующего лиганда с получением 7b
Схема 8
На схеме 8 показан альтернативный синтез целевого соединения 7b, исходя из промежуточного соединения 8а, которое является или коммерчески доступным, или может быть получено с помощью описанных в литературе способов. Соответствующая защитная группа вводится обработкой основанием, таким как карбонат калия, и реагентной защитной группой, такой как пара-метоксибензилхлорид, с получением 8b. Обработкой арил бромида 8b азидом натрия, Cu2O и лигандом, таким как пролин, получали анилин 8c. Анилин 8c связывали с гетероарил галидом 7 a при температурном режиме SNAr в присутствии основания, такого как DIEA, в растворителе, таком как DMF, с получением промежуточного соединения 8d. В качестве альтернативы 8c и 7a могут быть связаны в условиях N-арилирования БухвальдаХартвига с использованием основания, такого как Cs2CO3, катализатора, такого как Pd2(dba)3, и соответствующего лиганда с получением промежуточного соединения 8d. Отщеплением защитной группы в соответствующих условиях (TFA в случае пара-метоксибензил защитной группы) получали целевое соединение 7b.
Схема 9
На схеме 9 показан альтернативный синтез целевого соединения 7b, исходя из арил бромида 8b. Реакцией сочетания промежуточного соединения 8b с гетероарил амином 9a в условиях N-арилирования Бухвальда-Хартвига с использованием основания, такого как Cs2CO3, катализатора, такого как Pd2(dba)3, и соответствующего лиганда получали промежуточное соединение 8d. Отщеплением защитной группы в соответствующих условиях (TFA в случае пара-метоксибензил защитной группы) получали целевое соединение 7b.
- 51 034395
Схема 10
10а 10b Юс 1a(X = N)
На схеме 10 показан синтез промежуточного соединения 1a, где X = N. Фуран-2,5-дион 10a может быть преобразован в промежуточное соединение 10b обработкой реагентом, таким как гидразин. Промежуточное соединение 10b хлорировали обработкой реагентом, таким как POCl3, с получением дихлор промежуточного соединения 10c. Частичным гидролизом 10c с реагентом, таким как AcOH, получали промежуточное соединение 1a.
Схема 11
Н Вг
CI О
11а 1a(X = CR)
На схеме 11 показан синтез промежуточного соединения 1a, где X = CR. Промежуточное соединение 11a бромировали реагентом, таким как NBS, с получением промежуточного соединения 1a.
Очистку промежуточных и конечных продуктов проводили с помощью либо нормально-фазовой, либо обращено-фазовой хроматографии. Нормально-фазовую хроматографию проводили с использованием предварительно заполненных SiO2 картриджей, элюируя градиентами либо гексанов и EtOAc, или DCM и MeOH, если не указано иное. Обращенно-фазовую препаративную ВЭЖХ проводили с использованием колонок С18, элюируя градиентами растворителя A (90% Н2О, 10% MeOH, 0.1% TFA) и растворителя B (10% Н2О, 90% MeOH, 0.1% TFA, УФ 220 нм), или градиентами растворителя A (90% Н2О, 10% ACN, 0.1% TFA) и растворителя B (10% Н2О, 90% aCn, 0.1% TFA, УФ 220 нм), или градиентами растворителя A (98% Н2О, 2% ACN, 0.05% TFA) и растворителя B (98% ACN, 2% Н2О, 0.05% TFA, УФ 220 нм) (или) SunFire Prep C18 OBD 5 мкм 30x100 мм, 25 мин градиент от 0-100% В. А = H2O/ACN/TFA 90:10:0.1. В = ACN/H2O/TFA 90:10:0.1 (или) Waters XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; колонка Guard: Waters XBridge C18, 19x10 мм, частицы 5 мкм; растворитель А: вода с 20-мМ ацетатом аммония; растворитель В: 95:5 ацетонитрил:вода с 20-мМ ацетатом аммония; градиент: 25-65% В на протяжении 20 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин.
Если не указано иное, анализ конечных продуктов проводили с помощью обращенно-фазовой аналитической ВЭЖХ.
Метод A: колонка SunFire C18 (3.5 мкм С18, 3.0x150 мм). Применяли градиентное элюирование (1.0 мл/мин) от 10-100% растворителем B на протяжении 10 мин и затем 100% растворителем B в течение 5 мин. Растворитель A представляет собой (95% вода, 5% ацетонитрил, 0.05% TFA), и растворитель B представляет собой (5% вода, 95% ацетонитрил, 0.05% TFA, УФ 254 нм).
Метод B: колонка XBridge Phenyl (3.5 мкм С18, 3.0x150 мм). Применяли градиентное элюирование (1.0 мл/мин) от 10-100% растворителем В на протяжении 10 мин и затем 100% растворителем В в течение 5 мин. Растворитель А представляет собой (95% вода, 5% ацетонитрил, 0.05% TFA), и растворитель В представляет собой (5% вода, 95% ацетонитрил, 0.05% TFA, УФ 254 нм).
Метод C: Waters ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 40°C; градиент: 0.5 мин удерживание при 0% В, 0-100% В на протяжении 4 мин, затем 0.5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин.
Метод D: Waters ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 метанол:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 метанол:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 40°C; градиент: 0.5 мин удерживание при 0%В, 0-100% В на протяжении 4 мин, затем 0.5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 0.5 мл/мин.
Метод Е: Waters ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.05% TFA; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.05% TFA; температура: 50°C; градиент: 0-100% В на протяжении 3 мин; скорость потока: 1.11 мл/мин.
Метод F: Waters ВЕН С18, 2.1x50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°C; градиент: 0-100% В на протяжении 3 мин; скорость потока: 1.11 мл/мин.
- 52 034395
Промежуточное соединение 1. 2-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)уксусная кислота о
о
Промежуточное ил)фенил)ацетат соединение 1А. Этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
В виалу, содержащую дегазированную (3х вакуум/Ar) смесь этил 2-(4-бромфенил)ацетата (1 г,
4.11 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (1.25 г, 4.94 ммоль) и ацетата калия (1.21 г, 12.3 ммоль) в диоксане (10 мл), добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (0.090 г, 0.123 ммоль). Реакционную смесь дегазировали, герметично закрывали и нагревали при 110°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой, затем экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением 1.1 г (92%) промежуточного соединения 1A.
MS (ESI) m/z: 291.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.84-7.71 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, J=8.0 Гц, 2H), 4.15 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.26-1.22 (m, 3H).
Промежуточное соединение 1B. Этил 2-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)ацетат о
К 4-хлорфталазин-1(2H)-ону (200 мг, 1.11 ммоль), промежуточному соединению 1A (386 мг, 1.33 ммоль) и K3PO4 (588 мг, 2.77 ммоль) добавляли диоксан (9 мл) и воду (1 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (64.0 мг, 0.055 ммоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением 218 мг (46%) промежуточного соединения 1B.
MS (ESI) m/z: 309.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.46-8.28 (m, 1H), 7.99-7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J=6.6 Гц, 2H), 4.12 (qd, J=7.1, 1.8 Гц, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.22 (td, J=7.0, 1.9 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 1:
о о
К раствору промежуточного соединения 1B (210 мг, 0.681 ммоль) в MeOH (5 мл) и THF (5 мл) добавляли 1 М водный гидроксид лития (3.41 мл, 3.41 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем концентрировали. Остаток подкисляли TFA, затем растворяли в DMSO/MeOH и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 170 мг (89%) промежуточного соединения 1.
- 53 034395
MS (ESI) m/z: 281.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.42-8.21 (m, 1H), 7.99-7.82 (m, 2H), 7.77-7.62 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, J=8.3 Гц, 2h), 3.69 (s, 2H).
Промежуточное соединение 2. 5-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)изоиндолин, 3 TFA
Промежуточное соединение 2А. трет-Бутил ди(проп-2-ин-1-ил)карбамат
Вос2О, TEA ------->►
Вос
К раствору 2-пропин-1-амина и N-2-пропинил- (1.110 мл, 10.74 ммоль) в THF (20 мл) при комнатной температуре добавляли BOC2O (2.58 г, 11.81 ммоль). К этой смеси добавляли TEA (0.150 мл, 1.074 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали до масла. Масло разделяли между 0.2н. HCl и EtOAc. Органическую фазу промывали H2O, насыщенным NaHCO3 и соляным раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали через 1 слой SiO2 и концентрировали с получением 2.40 г (100%) промежуточного соединения 2A в виде желтого масла.
MS (ESI) m/z: 216.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.17 (br. s., 4H), 2.22 (t, J=2.4 Гц, 2H), 1.48 (s, 9H).
Промежуточное соединение 2B. трет-Бутил 5-(гидроксиметил)изоиндолин-2-карбоксилат трис(трифенилфосфин)родия (I) хлорид
У Н0\^ ________________► Вос—N
К дегазированному (вакуумировали и продували Ar (5х)) раствору проп-2-ин-1-ола (0.961 мл,
16.11 ммоль) в толуоле (5 мл) при 50°C добавляли 5 порциями с интервалом 10 мин Промежуточное соединение 2A (1.20 г, 5.37 ммоль) в дегазированном толуоле (5 мл) и трис(трифенилфосфин)родия (I) хлориде (0.124 г, 0.134 ммоль). После последнего добавления коричневую смесь перемешивали при 50°C в течение 1.25 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем выпаривали совместно с CHCl3 (2х). Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 100% этилацетат/гексаны, элюируя при 75% EtOAc) с получением 1.15 г (выход 86%) промежуточного соединения 2B в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 521.3(M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.33-7.21 (m, 3H), 4.63 (dd, J=5.6, 3.2 Гц, 4H), 4.60 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
Промежуточное соединение 2C. трет-Бутил 5-(((метилсульфонил)окси)метил)изоиндолин-2карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 2B (500 мг, 2.006 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли DIEA (0.420 мл, 2.407 ммоль) и Ms-Cl (0.172 мл, 2.206 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1.5 ч. Смесь разбавляли DCM, затем промывали полунасыщенным NH4Cl и соляным раствором. Органическую фазу высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением 655 мг (100%) промежуточного соединения 2С в виде коричневого масла. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 272.0 (M-t-Bu+2H)+.
Промежуточное соединение 2D. трет-Бутил 5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)изоиндолин-2карбоксилат
1. К2СО-
К раствору промежуточного соединения 2C (657 мг, 2.007 ммоль) в ацетоне (10 мл) при комнатной температуре добавляли K2CO3 (416 мг, 3.01 ммоль) и 1-метилпиперазин (0.556 мл, 5.02 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч, затем 1 ч при 50°C. Смесь концентрировали, затем разделяли между EtOAc и H2O. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2х). Объединенную органическую фазу высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением промежуточного соединения 2D в виде коричневого масла.
MS (ESI) m/z: 332.2(M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.30-7.21 (m, 3H), 4.63 (dd, J=5.5, 2.0 Гц, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.50 (br. s., 8H), 2.27 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
- 54 034395
Промежуточное соединение 2:
Промежуточное соединение 2D обрабатывали 4н. HCl в диоксане (5 мл, 20.00 ммоль) и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали. Смесь повторно растворяли в TFA (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь концентрировали. Коричневое масло совместно выпаривали с DCM (2х), простым эфиром, MeOH и CH3CN с получением 1.36 г (выход 100%, ~85% чистоты) промежуточного соединения 2 в виде коричневого полутвердого вещества, которое использовали как есть без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 232.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.49-7.40 (m, 3H), 4.62 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.34 (br. s., 4H), 2.89 (s, 3H), 2.90 (br. s, 4H).
Промежуточное соединение 3. 4-(4-Аминофенил)фталазин-1(2H)-он, соль TFA
Промежуточное соединение 3A. трет-Бутил (4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамат
о
К 4-хлорфталазин-1(2H)-ону (118 мг, 0.653 ммоль), (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил)бороновой кислоте (170 мг, 0.719 ммоль) и фосфату калия (347 мг, 1.634 ммоль) добавляли диоксан (9 мл) и воду (1 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (37.8 мг, 0.033 ммоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 35 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 150 мг (68%) промежуточного соединения 3A.
MS (ESI) m/z: 338.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 3:
К промежуточному соединению 3A (150 мг, 0.445 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, затем препаративной ВЭЖХ с получением 62 мг (59%) промежуточного соединения 3.
MS (ESI) m/z: 238.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8.44 (dt, J=4.7, 2.3 Гц, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.717.61 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 2H).
- 55 034395
Промежуточное соединение 4. 2-(2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1(изоиндолин-2-ил)этанон
Промежуточное соединение 4Аю 2-(4-Бром-2-фторфенил)-1-
Br
HN
HATU, /-Pr2NEt
DMF (изоиндолин-2-ил)этанон
Вг
К 2-(4-бром-2-фторфенил)уксусной кислоте (300 мг, 1.287 ммоль), изоиндолину (0.161 мл, 1.416 ммоль) и HATU (587 мг, 1.545 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (0.450 мл, 2.57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную в результате гетерогенную смесь разбавляли EtOAc, затем промывали H2O, 1н. HCl, H2O, насыщенным NaHCO3 и соляным раствором. Органическую фазу высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением 147 мг (34%) промежуточного соединения 4A в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 333.9 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.34-7.30 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.73 (s, 2H).
Промежуточное соединение 4:
о
Br
К смеси промежуточного соединения 4А (146 мг, 0.437 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (133 мг, 0.524 ммоль) и ацетата калия (129 мг, 1.31 ммоль) в реакционной виале добавляли диоксан (3 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (3х)). Добавляли PdCl2(dppf CH2Cl2 аддукт (9.6 мг, 0.013 ммоль), затем реакционную смесь дегазировали (3х вакуум/Ar). Виалу герметично закрывали, затем нагревали при 110°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, затем промывали H2O и соляным раствором. Органическую фазу высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 50% этилацетат/гексаны) с получением 120 мг (72%) промежуточного соединения 4 в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 386.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.55 (dd, J=7.5, 0.9 Гц, 1H), 7.50 (d, J=10.1 Гц, 1H), 7.39 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.32-7.22 (m, 4H), 4.84 (s, 4H), 3.80 (s, 2H), 1.33 (s, 12H).
Промежуточное соединение 5. 2-(3-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1(изоиндолин-2-ил)этанон
o' o
- 56 034395
Промежуточное соединение 5А. 2-(4-Бром-3-фторфенил)-1-(изоиндолин-2-ил)этанон
К смеси 2-(4-бром-3-фторфенил)уксусной кислоты (300 мг, 1.287 ммоль), изоиндолина (0.161 мл, 1.416 ммоль) и HATU (734 мг, 1.931 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (0.450 мл, 2.6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, затем промывали H2O, 1н. HCl, H2O, насыщенным Na2CO3 и соляным раствором. Органическую фазу высушивали (Na2SO4), фильтровали через 1 слой SiO2 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением 379 мг (88%) промежуточного соединения 5А в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 333.9 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.50 (dd, J=8.0, 7.4 Гц, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.14 (dd, J=9.2, 2.0 Гц, 1H), 7.01 (dd, J=8.5, 1.9 Гц, 1H), 4.83 (s, 4H), 3.72 (s, 2H).
Промежуточное соединение 5:
о
К смеси промежуточного соединения 5А (200 мг, 0.598 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (182 мг, 0.718 ммоль) и ацетата калия (176 мг, 1.80 ммоль) в реакционной виале добавляли диоксан (5 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (3х)). Добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (13 мг, 0.018 ммоль), затем реакционную смесь дегазировали (3х вакуум/Ar). Виалу герметично закрывали, затем нагревали при 110°C в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество катализатора (13 мг) и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение более 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением 208 мг (91%) промежуточного соединения 5 в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 386.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.71 (t, J=6.9 Гц, 1H), 7.35-7.20 (m, 4H), 7.13 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.04 (d, J=10.1 Гц, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.35 (s, 12H).
Промежуточное соединение 6. 4-Бромизохинолин-1(2H)-он
о о
К раствору изохинолин-1(2H)-она (105 мг, 0.723 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли NBS (142 мг, 0.796 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 110 мг (68%) промежуточного соединения 6.
MS (ESI) m/z: 223.9 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.57 (br. s., 1H), 8.24 (dd, J=8.0, 0.8 Гц, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.797.75 (m, 1H), 7.61 (ddd, J=8.0, 7.1, 1.1 Гц, 1H), 7.55 (s, 1H).
Промежуточное соединение 7. 2-(4-Бромфенил)-1-(изоиндолин-2-ил)этанон
К смеси 2-(4-бромфенил)уксусной кислоты (300 мг, 1.395 ммоль), изоиндолина (183 мг, 1.535 ммоль) и HATU (796 мг, 2.093 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (0.487 мл, 2.79 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, затем экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали 10% LiCl, соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением 390 мг (88%) промежуточного соединения 7.
- 57 034395
MS (ESI) m/z: 316.0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 8. (4-(2-(Изоиндолин-2-ил)ацетил)фенил)бороновая кислота
Смесь промежуточного соединения 7 (30 мг, 0.095 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (24 мг, 0.095 ммоль) и ацетата калия (27.9 мг, 0.285 ммоль) в диоксане (1 мл) дегазировали (3х вакуум/Ar). Затем добавляли PdCl2(dppf CH2Cl2 аддукт (2.083 мг, 2.85 мкмоль), реакционную смесь снова дегазировали (3х вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 2 ч. Реакцию очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 14 мг (53%) промежуточного соединения 8.
MS (ESI) m/z: 282.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 9. 1-(Изоиндолин-2-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)фенил)этанон
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения промежуточного соединения 8, Промежуточное соединение 7 (400 мг, 1.27 ммоль) получали после флэш-хроматографии (градиент от 0 до 60% EtOAc/гексан) 406 мг (88%) промежуточного соединения 9.
MS (ESI) m/z: 364.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.82-7.77 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.39-7.33 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.27 (d, J=0.6 Гц, 3H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J=6.6 Гц, 1H), 4.84 (s, 2h), 4.77 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.38-1.31 (m, 12H).
Промежуточное соединение 10. Ы-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)индолин1-карбоксамид
Смесь 1-бром-4-изоцианатобензола (300 мг, 1.515 ммоль) и индолина (199 мг, 1.667 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), затем промывали 1н. HCl, насыщенным Na2CO3 и соляным раствором. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент 0-60% EtOAc/гексан) с получением 470 мг (98%) промежуточного соединения 10А в виде желтой пены.
MS (ESI) m/z: 317.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.88 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.99 (td, J=7.4, 1.1 Гц, 1H), 6.47 (br. s., 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.25 (t, J=8.5 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 10А. №(4-Бромфенил)индолин-1-карбоксамид
Промежуточное соединение 10:
диоксан, 110 °C
К смеси промежуточного соединения 10А (470 мг, 1.482 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (452 мг, 1.778 ммоль) и ацетата калия (436 мг, 4.45 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли PdCl2(dppf CH2Cl2 ад
- 58 034395 дукт (32.5 мг, 0.044 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3x вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 3 ч. Реакцию быстро охлаждали водой, экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент 0-60% EtOAc/гексан) с получением 430 мг (80%) промежуточного соединения 10 в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 365.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.89 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.81-7.77 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.25 (t, J=8.5 Гц, 2H), 1.39-1.32 (m, 12H).
Промежуточное соединение 11. 2-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)пропановая кислота
Промежуточное соединение 11A. Этил 2-(4-бромфенил)пропаноат
К раствору этил 2-(4-бромфенил)ацетата (150 мг, 0.617 ммоль) в THF (3 мл) при -78°C добавляли 1.5 М LDA (0.514 мл, 0.926 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин, затем добавляли иодометан (175 мг, 1.23 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэшхроматографии (градиент 0-20% EtOAc/гексан) с получением 120 мг (76%) промежуточного соединения 11A в виде желтого масла.
MS (ESI) m/z: 257.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.47-7.42 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.12 (dddd, J=17.6, 10.4, 7.1, 3.7 Гц, 2H), 3.67 (q, J=7.3 Гц, 1H), 1.48 (d, J=7.2 Гц, 3H), 1.21 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное ил)фенил)пропаноат соединение 11B. Этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2Вг
PdCI2(dppf), КОАс диоксан, 1Ю °C
К смеси промежуточного соединения 11A (120 мг, 0.467 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (142 мг, 0.56 ммоль) и ацетата калия (137 мг, 1.40 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (10 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3x вакуум/Ar), герметично закрывали и нагревали при 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэшхроматографии (градиент 0-30% EtOAc/гексан) с получением 120 мг (85%) промежуточного соединения 11B в виде желтого масла.
MS (ESI) m/z: 327.2 (M+H)+;
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.81-7.75 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.35-7.29 (m, J=8.0 Гц, 2H), 4.11 (dddd, J=17.8, 10.6, 7.1, 3.6 Гц, 2H), 3.77-3.66 (m, 1H), 1.49 (d, J=7.2 Гц, 3H), 1.37-1.30 (m, 12H), 1.19 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 11C. Этил 2-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)пропаноат
- 59 034395
К 4-хлорфталазин-1(2И)-ону (70 мг, 0.388 ммоль), промежуточному соединению 11B (118 мг, 0.388 ммоль) и фосфату калия (206 мг, 0.969 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.333 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (22.40 мг, 0.019 ммоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент 0-80% EtOAc/гексан) с получением 100 мг (80%) промежуточного соединения 11С в виде желтой пены.
MS (ESI) m/z: 323.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.41-8.31 (m, 1H), 7.98-7.84 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Гц, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.91 (d, J=6.9 Гц, 1H), 1.46 (d, J=7.2 Гц, 3H), 1.17 (t, J=7.0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 11:
К раствору промежуточного соединения 11С (100 мг, 0.310 ммоль) в THF (3 мл) добавляли 1 М LiOH (0.620 мл, 0.620 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 90 мг (99%) промежуточного соединения 11 в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 295.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.42-8.23 (m, 1H), 7.99-7.82 (m, 2H), 7.78-7.66 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.50-7.40 (m, J=8.0 Гц, 2H), 3.80 (q, J=7.2 Гц, 1H), 1.44 (d, J=6.9 Гц, 3H).
Промежуточное соединение ил)фенил)индолин-1-карбоксамид
12. 6-Метокси-^(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
Промежуточное соединение 12А. Ы-(4-Бромфенил)-6-метоксииндолин-1-карбоксамид
1-Бром-4-изоцианатобензол (146 мг, 0.737 ммоль) смешивали с 6-метоксииндолином (110 мг, 0.737 ммоль) в DCM (3 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), затем промывали 1н. HCl, насыщенным Na2CO3 и соляным раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент 0-50% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 12А (230 мг, 0.662 ммоль, выход 90%) в виде пурпурного твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 346.9 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.58 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.60 (br. s., 1H), 6.50 (dd, J=8.1, 2.3 Гц, 1H), 3.98 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.82-3.72 (m, 3H), 3.07 (t, J=8.4 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 12:
К смеси промежуточного соединения 12А (230 мг, 0.662 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (202 мг, 0.795 ммоль) и ацетата калия (195 мг, 1.99 ммоль) в диоксане (20 мл)
- 60 034395 добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (14.5 мг, 0.020 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3х вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (2х 30 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент 060% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 12 (230 мг, выход 88%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 395.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 13. 4-(4-Бромфенил)-2-(4-метоксибензил)фталазин-1(2H)-он
Вг Вг
4-(4-Бромфенил)фталазин-1(2H)-он (1.50 г, 4.98 ммоль), K2CO3 (1.38 г, 9.96 ммоль) и сухой DMF (25 мл) добавляли в круглодонную колбу. К вышеуказанной смеси добавляли по каплям 1-(хлорметил)-4метоксибензол (1.35 мл, 9.96 ммоль) с перемешиванием при комнатной температуре на протяжении 5 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (150 мл) и EtOAc (250 мл). Органическую фазу разделяли, промывали водой (3х100 мл), соляным раствором (1х50 мл) и высушивали (Na2SO4). EtOAc удаляли под пониженным давлением и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан). Вещество перекристаллизовывали из гексанов/EtOAc (7:3; ~100 мл), промывали гексанами и высушивали с получением промежуточного соединения 13 (1.39 г, выход 66.2%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 421.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8.56-8.49 (m, 1H), 7.75 (quind, J=7.4, 1.3 Гц, 2H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.47 (t, J=7.9 Гц, 4H), 6.85 (d, J=8.6 Гц, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
Промежуточное соединение 14. 4-(4-Аминофенил)-2-(4-метоксибензил)фталазин-1(2H)-он
Промежуточное соединение 13 (0.500 г, 1.187 ммоль), L-пролин (0.178 г, 1.543 ммоль) и оксид меди (0.170 г, 1.19 ммоль) помещали в 20 мл виалу под давлением, и DMSO (8 мл) добавляли. Реакционную смесь дегазировали с перемешиванием (3х вакуум/Ar), и добавляли азид натрия (0.154 г, 2.37 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали (2х вакуум/Ar) и перемешивали в атмосфере Ar при 100°C в течение 5 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали насыщенным NH4Cl, разбавляли EtOAc (200 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным Na2CO3 (2х), водой, соляным раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 14 (0.386 г, выход 91%) в виде не совсем бело го твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 421.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8.54-8.46 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.6 Гц, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Гц, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
Промежуточное соединение 15. 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1H-индазол-3-карбоновая кислота
- 61 034395
Промежуточное соединение 15А. Этил 1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоксилат
В виалу, содержащую этил Ш-индазол-3-карбоксилат (75 мг, 0.39 ммоль) и 2,2-диметилоксиран (0.088 мл, 0.99 ммоль), добавляли ацетонитрил (1.5 мл). К этой смеси добавляли Cs2CO3 (193 мг, 0.591 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при 90°C в течение 2.5 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и H2O. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 15А (45 мг, выход 43.5%) в виде бесцветного масла.
MS (ESI) m/z: 263.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.24 (dt, J=8.3, 0.9 Гц, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.32 (ddd, J=8.0, 6.9, 0.9 Гц, 1H), 4.52 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.73 (s, 1H), 1.48 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.26 (s, 6H).
Промежуточное соединение 15:
К раствору промежуточного соединения 15А (45 мг, 0.17 ммоль) в THF (1 мл) добавляли 1 М водный LiOH (0.20 мл, 0.20 ммоль) с последующим добавлением MeOH (0.3 мл). Гомогенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Добавляли дополнительный 1 М водный LiOH (0.1 мл, 0.1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь частично выпаривали для удаления летучих растворителей. Раствор разбавляли H2O, затем под кисляли 1н. HCl (~0.3 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3х). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением промежуточного соединения 15 (40 мг, выход 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 235.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.27 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.41-7.31 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).
Промежуточное соединение 16. 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-Ш-индол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 16А. Метил 1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-Ш-индол-3-карбоксилат
В виалу, содержащую метил Ш-индол-3-карбоксилат (200 мг, 1.14 ммоль) и 2,2-диметилоксиран (0.254 мл, 2.85 ммоль), добавляли ацетонитрил (3 мл). К этой смеси добавляли Cs2CO3 (558 мг, 1.71 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при 90°C в течение 2.5 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и H2O. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 16А (274 мг, 1.108 ммоль, выход 97%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 248.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.26-8.11 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.29 (s, 6H).
- 62 034395
Промежуточное соединение 16:
К раствору промежуточного соединения 16А (272 мг, 1.10 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 1 М водный LiOH (1.2 мл, 1.2 ммоль) с последующим добавлением MeOH (1 мл). Гомогенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Добавляли дополнительный 1 М водный LiOH (1.0 мл,
1.0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 24 ч, затем при 60°C в течение 9 ч. Реакционную смесь частично концентрировали для удаления органического растворителя. Частично нерастворимую смесь разбавляли H2O и про мывали Et2O. Органическую фазу экстрагировали H2O (2х). Объединенную органическую фазу подкисляли до pH 3 с помощью 1н. HCl, затем экстрагировали EtOAc (3х). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением промежуточного соединения 16 (255 мг, выход 99%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 234.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.27-8.20 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).
Промежуточное соединение 17. 1-(2-(Диметиламино)этил)-Ш-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 18. 2-(2-(Диметиламино)этил)-2H-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 17A. Метил 1-(2-(диметиламино)этил)-Ш-индазол-3-карбоксилат.
Промежуточное соединение 17B. Метил 2-(2-(диметиламино)этил)-2H-индазол-3-карбоксилат
17а 17Ь
В герметично закрытой пробирке этил Ш-индазол-3-карбоксилат (50 мг, 0.263 ммоль), смешанный с 2-бром-^№диметилэтанамином (120 мг, 0.789 ммоль), K2CO3 (182 мг, 1.314 ммоль) в DMF (5 мл), перемешивали при 80°C на протяжении ночи. Концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Отбирали две фракции, первую фракцию концентрировали с получением промежуточного соединения 17А (29 мг, выход 45%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 248.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.437.36 (m, 1H), 4.96 (t, J=6.4 Гц, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.81 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.88 (s, 6H).
Вторую фракцию концентрировали с получением промежуточного соединения 17В (19 мг, выход 29%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 248.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.00 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 5.35 (t, J=6.1 Гц, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.80 (t, J=6.1 Гц, 2H), 3.00 (s, 6H).
Промежуточное соединение 17:
- 63 034395
Промежуточное соединение 17А (28 мг, 0.113 ммоль) растворяли в THF (2 мл), добавляли 1 М гидроксид лития (0.283 мл, 0.283 ммоль), перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Концентрировали и подкисляли TFA, растворяли в ACN, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 17 (23 мг, выход 87%).
MS (ESI) m/z: 234.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-Й4) δ 8.20 (dt, J=8.3, 0.9 Гц, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.57 (ddd, J=8.5, 7.2,
1.1 Гц, 1H), 7.40 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Гц, 1H), 4.97-4.91 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.04 (s, 6H).
Промежуточное соединение 18:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 17b (19 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 18 (16 мг, 89%).
MS (ESI) m/z: 234.1;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.10 (dt, J=8.5, 1.0 Гц, 1H), 7.76 (dt, J=8.7, 0.9 Гц, 1H), 7.41 (ddd, J=8.6, 6.7, 1.2 Гц, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 5.38-5.32 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.02 (s, 6H).
Промежуточное соединение 19. 2-(Окситан-3-илметил)-2H-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 19А. Этил 2-(окситан-3-илметил)-2H-индазол-3-карбоксилат.
Промежуточное соединение 19В. Этил 1-(окситан-3-илметил)-Ш-индазол-3-карбоксилат
19а 19Ь
В виалу, содержащую этил Ш-индазол-3-карбоксилат (50 мг, 0.263 ммоль) в ацетонитриле (2 мл), добавляли 3-(бромметил)окситан (59.5 мг, 0.394 ммоль) и Cs2CO3 (128 мг, 0.394 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч. Добавляли DCM, фильтровали, концентрировали, и остаток загружали на 10 г колонку, элюировали EtOAc/гексаном (0-60%); собирали первый пик при 20% EtOAc, концентрировали с получением промежуточного соединения 19А (27 мг, выход 40%).
MS (ESI) m/z: 261.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.03 (dt, J=8.4, 1.2 Гц, 1H), 7.77 (dt, J=8.5, 1.0 Гц, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.24 (d, J=7.3 Гц, 2H), 4.81 (dd, J=7.9, 6.4 Гц, 2H), 4.67 (t, J=6.3 Гц, 2H), 4.50 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.80-3.64 (m, 1H), 1.51 (t, J=7.0 Гц, 3H).
Второй пик собирали при 35% EtOAc, концентрировали с получением промежуточного соединения 19В (30 мг, выход 44%).
MS (ESI) 261.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.23 (dt, J=8.3, 0.9 Гц, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.33 (ddd, J=8.1, 6.7,
1.2 Гц, 1H), 4.85-4.76 (m, 4H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.54-4.48 (m, 2H), 3.70 (tt, J=7.5, 5.8 Гц, 1H), 1.48 (t, J=7.2 Гц, 3H).
- 64 034395
Промежуточное соединение 19:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 19a (27 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 19 (24 мг, 99%).
MS (ESI) 233.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) δ 8.39 (dt, J=8.6, 1.0 Гц, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.65 (ddd, J=8.5, 5.4,
2.3 Гц, 1H), 5.18 (dd, J=14.1, 8.4 Гц, 1H), 4.97 (dd, J=13.9, 5.3 Гц, 1H), 4.90 (dd, J=11.6, 8.3 Гц, 1H), 4.69 (dd, J=11.6, 5.2 Гц, 1H), 3.86 (d, J=5.3 Гц, 2H), 3.69 (tt, J=8.3, 5.3 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 20:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 19b (30 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 20 (22 мг, 82%).
MS (ESI) 233.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол^4) δ 8.15 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=8.5, 0.8 Гц, 1H), 7.49 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.1 Гц, 1H), 7.32 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Гц, 1H), 4.93-4.85 (m, 2H), 4.61 (t, J=6.2 Гц, 2H), 3.76-3.60 (m, 1H).
Промежуточное соединение 21. 1-((1-((Бензилокси)карбонил)пиперидин-4-ил)метил)-Ш-индазол-3карбоновая кислота
Cbz /
Промежуточное соединение индазол-3 -карбоксилат
-((1 -((бензилокси)карбонил)пиперидин-4-ил)метил)-1H21А. Метил
В виалу, содержащую этил Ш-индазол-3-карбоксилат (100 мг, 0.526 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), добавляли бензил 4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат (246 мг, 0.789 ммоль) и Cs2CO3 (257 мг, 0.789 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч. Концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Отбирали две фракции, первую фракцию концентрировали с получением промежуточного соединения 21a (80 мг, выход 37%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 408.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.62 (br. s., 1H), 8.24 (dt, J=8.1, 0.9 Гц, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 6H), 5.17-5.10 (m, 2H), 4.36 (d, J=7.3 Гц, 2H), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.86-2.66 (m, 2H), 2.30 (ddt, J=15.4, 7.8, 3.8 Гц, 1H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.30 (qd, J=12.4, 4.1 Гц, 2H).
- 65 034395
Промежуточное соединение 21:
Cbz Cbz
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 21A (80 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 21 (46 мг, 60%).
MS (ESI) 394.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 8.15 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.46 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.34-7.24 (m, 6H), 4.87 (br. s., 2H), 4.38 (d, J=7.3 Гц, 2H), 4.11 (d, J=13.6 Гц, 2H), 2.76 (br. s., 2H), 2.25 (ddt, J=15.2, 7.7, 3.9 Гц, 1H), 1.52 (d, J=11.4 Гц, 2H), 1.25 (qd, J=12.4, 4.4 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 22. 1-((Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 22А. Метил 1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-индазол-3карбоксилат
22а
В виалу, содержащую этил Ш-индазол-3-карбоксилат (150 мг, 0.789 ммоль) в DMF (2 мл), добавляли 4-(бромметил)тетрагидро-2H-пиран (212 мг, 1.18 ммоль) и Cs2CO3 (385 мг, 1.18 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Отбирали две фракции, первую фракцию концентрировали с получением промежуточного соединения 22А (76 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 275.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.23 (dt, J=8.3, 0.9 Гц, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.34 (ddd, J=8.1, 4.6,
3.2 Гц, 1H), 4.37 (d, J=7.5 Гц, 2H), 4.09-3.99 (m, 5H), 3.47-3.33 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 4H).
Промежуточное соединение 22:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 22А (78 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 22 (66 мг, 89%).
MS (ESI) 261.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол^4) δ 8.21-8.11 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.46 (td, J=7.7, 0.9 Гц, 1H),
7.30 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.7 Гц, 1H), 4.37 (d, J=7.3 Гц, 2H), 3.88 (dt, J=11.3, 3.2 Гц, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.29 (dt, J=15.1, 7.6 Гц, 1H), 1.48-1.36 (m, 4H).
- 66 034395
Промежуточное соединение 23. 1-((3-Метилокситан-3-ил)метил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 23А. Этил 1-((3-метилокситан-3-ил)метил)-Ш-индазол-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил Ш-индазол-3-карбоксилата (200 мг) 3-(бромметил)-3-метилокситаном получали промежуточное соединение 23А (183 мг, 63%).
MS (ESI) 275.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.26-8.20 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 4.80 (d, J=6.2 Гц, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56-4.47 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 2H), 1.48 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.30 (s, 3H).
Промежуточное соединение 23:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 23А (183 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 23 (145 мг, 88%).
MS (ESI) 247.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.16 (dt, J=8.3, 1.0 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.46 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.0 Гц, 1H), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Гц, 1H), 4.83 (d, J=6.2 Гц, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.38 (d, J=6.2 Гц, 2H), 1.22 (s, 3H).
Промежуточное соединение 24. 1-((Тетрагидрофуран-3-ил)метил)-Ш-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 24А. Этил 1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-Ш-индазол-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил Ш-индазол-3-карбоксилата (200 мг) 3-(бромметил)тетрагидрофураном получали промежуточное соединение 24А (140 мг, 49%).
MS (ESI) 275.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.23 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 4.53 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.45 (d, J=7.7 Гц, 2H), 3.97 (td, J=8.4, 5.5 Гц, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.01 (dtd, J=12.9, 7.9, 5.6 Гц, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.49 (t, J=7.2 Гц, 3H).
- 67 034395
Промежуточное соединение 24:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 24А (140 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 24 (120 мг, 95%).
MS (ESI) 247.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8.11 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.39 (ddd, J=8.4, 7.0,
1.1 Гц, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 4.40 (d, J=7.5 Гц, 2H), 3.86 (td, J=8.1, 5.5 Гц, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.56 (dd, J=8.9, 5.4 Гц, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 1H).
Промежуточное соединение 25. 1-((Тетрагидрофуран-3-ил)метил)-Ш-индазол-3-карбоновая кислота (энантиомер 1)
Промежуточное соединение 26. 1-((Тетрагидрофуран-3-ил)метил)-Ш-индазол-3-карбоновая кислота (энантиомер 2)
Энантиомеры промежуточного соединения 24 (64 мг) разделяли при следующих условиях:
Колонка: CHIRALPAK® AD-H, 4.6x250 мм, 5 мкм.
Подвижная фаза: 15% MeOH / 85% CO2.
Условия течения потока: 2.0 мл/мин, 150 бар, 35°C.
Детектор с длиной волны: 220 нм.
Характеристика пробы: 10 мкл ~1 мг/мл в MeOH.
Первый изомер: Промежуточное соединение 25 (24 мг, 38%).
MS (ESI) 247.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол^д) δ 8.16 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.48 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.32 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.49 (d, J=7.7 Гц, 2H), 3.93 (td, J=8.1, 5.5 Гц, 1H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.62 (dd, J=8.9,
5.2 Гц, 1H), 3.05-2.86 (m, 1H), 2.12-1.90 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 1H).
Второй изомер: Промежуточное соединение 26 (25 мг, 39%).
MS (ESI) 247.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.16 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.48 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.32 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.49 (d, J=7.7 Гц, 2H), 3.93 (td, J=8.1, 5.5 Гц, 1H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.62 (dd, J=8.9,
5.2 Гц, 1H), 3.05-2.86 (m, 1H), 2.12-1.90 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 1H).
Промежуточное соединение 27. 1-(Окситан-2-илметил)-Ш-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 27А. Этил 1-(окситан-2-илметил)-Ш-индазол-3-карбоксилат
- 68 034395
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил 1Hиндазол-3-карбоксилата (160 мг) 2-(бромметил)окситаном получали промежуточное соединение 27А (100 мг, 46%).
MS (ESI) 247.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.21 (dt, J=8.3, 0.9 Гц, 1H), 7.66 (dt, J=8.5, 0.8 Гц, 1H), 7.43 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 5.33-5.21 (m, 1H), 4.82-4.66 (m, 2H), 4.64-4.48 (m, 3H), 4.23 (dt, J=9.1, 6.0 Гц, 1H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.64-2.46 (m, 1H), 1.48 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 27:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 27А (100 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 27 (90 мг, 99%).
MS (ESI) 233.1 (M+h)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.14 (dt, J=8.3, 1.0 Гц, 1H), 7.80-7.69 (m, 1H), 7.44 (ddd, J=8.4, 7.0,
1.1 Гц, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 5.25 (dtd, J=7.7, 6.4, 3.7 Гц, 1H), 4.81-4.64 (m, 2H), 4.55 (ddd, J=8.6, 7.3, 5.7 Гц, 1H), 4.28 (dt, J=9.1, 6.0 Гц, 1H), 2.74 (dtd, J=11.4, 8.2, 6.3 Гц, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H).
Промежуточное соединение 28. 1-(2-Метоксиэтил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота / о
Промежуточное соединение 28А. Этил 1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-карбоксилат
получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил
В соответствии со способом
1Н-индазол-3-карбоксилата (150 мг) 1-бром-2-метоксиэтаном получали промежуточное соединение 28А (104 мг, 53%).
MS (ESI) 249.1 (M+H)+;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.20 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.42 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.29 (ddd, J=8.0, 7.0, 0.8 Гц, 1H), 4.63 (t, J=5.5 Гц, 2H), 4.52 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.85 (t, J=5.4 Гц, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.48 (t, J=7.0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 28:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 28А (104 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 28 (90 мг, 98%).
MS (ESI) 221.1 (M+h)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.14 (dt, J=8.3, 0.9 Гц, 1H), 7.67 (dt, J=8.6, 0.9 Гц, 1H), 7.45 (ddd,
J=8.5, 7.2, 1.1 Гц, 1H), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.8 Гц, 1H), 4.64 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.85 (t, J=5.3 Гц, 2H), 3.273.20 (m, 3H).
- 69 034395
Промежуточное соединение 29. 1-(2-Гидроксипропил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота он
N-N
Промежуточное соединение 29А. Метил 1-(2-гидроксипропил)-1H-индазол-3-карбоксилат
ОН
В виалу, содержащую этил Ш-индазол-3-карбоксилат (200 мг, 1.052 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли 2-метилоксиран (122 мг, 2.103 ммоль) и Cs2CO3 (411 мг, 1.262 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при 80°C на протяжении ночи. ЖХ/МС показала завершение реакции. Быстро охлаждали водой, экстрагировали EtOAc, органический слой промывали 10% LiCl, соляным раствором, концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 29А (35 мг, 14%).
MS (ESI) 235.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.19 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.43 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.30 (ddd, J=8.0, 6.9, 0.9 Гц, 1H), 4.50-4.35 (m, 3H), 4.03-3.94 (m, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.85 (d, J=0.4 Гц, 2H), 1.37-1.24 (m, 3H).
Промежуточное соединение 29:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 29А (35 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 29 (25 мг, 81%).
MS (ESI) 221.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.15 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.46 (ddd, J=8.4, 7.0,
1.1 Гц, 1H), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.8 Гц, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 4.29 (td, J=6.4, 5.4 Гц, 1H), 1.28-1.18 (m, 3H).
Промежуточное соединение 30. 1-(3-(Бензилокси)-2-гидроксипропил)-1H-индазол-3-карбоновая кислота
В виалу, содержащую этил Ш-индазол-3-карбоксилат (200 мг, 1.052 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли 2-((бензилокси)метил)оксиран (345 мг, 2.103 ммоль) и Cs2CO3 (514 мг, 1.577 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при 80°C на протяжении ночи. ЖХ/МС показала завершение реакции. Быстро охлаждали водой, экстрагировали EtOAc, органический слой промывали 10% LiCl, соляным раствором, концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Первую фракцию концентрировали с получением промежуточного соединения 30 (120 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 327.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.19 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H),
- 70 034395
7.36-7.27 (m, 6H), 4.63-4.57 (m, 2H), 4.51-4.48 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 1H), 3.59-3.41 (m, 4H). Промежуточное соединение 31. 1-(2,3-Дигидроксипропил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное сoеднненне 30 (90 мг, 0.276 ммоль) растворяли в MeOH (3 мл), дегaзнpoвaлн и добавляли 10% Pd/C (20 мг). Перемешивали в атмосфере баллонного H2 в течение 3 ч, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 31 в виде бесцветного масла (58 мг, 89%).
MS (ESI) 237.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.17-8.10 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.45 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.0 Гц, 1H), 7.29 (ddd, J=8.0, 7.0, 0.8 Гц, 1H), 4.62 (dd, J=14.3, 4.4 Гц, 1H), 4.51 (dd, J=14.3, 7.3 Гц, 1H), 4.16 (dq, J=7.3, 5.0 Гц, 1H), 3.66-3.53 (m, 2h).
Промежуточное соединение 32. 1-(2-(2-Метоксиэтокси)этил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил 1Н-индазол-3-карбоксилата (150 мг) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этаном получали промежуточное соединение 32А (105 мг, 46%).
MS (ESI) 293.2 (M+H)+;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.20 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 7.63-7.57 (m, 1Н), 7.42 (ddd, J=8.4, 7.0,
1.1 Гц, 1Н), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.9 Гц, 1Н), 4.67 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 4.53 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 3.97 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.56-3.48 (m, 2Н), 3.43-3.37 (m, 2Н), 3.28 (s, 3Н), 1.48 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
- 71 034395
Промежуточное соединение 32:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 32А (105 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 32 (93 мг, 98%).
MS (ESI) 265.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 8.12 (dt, J=8.2, 0.9 Гц, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.42 (ddd, J=8.4, 7.0,
1.1 Гц, 1H), 7.27 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.8 Гц, 1H), 4.62 (t, J=5.4 Гц, 2H), 3.93 (t, J=5.4 Гц, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H),
3.37-3.32 (m, 2H), 3.17 (s, 3H).
Промежуточное карбоновая кислота соединение 3. 1-((1 -(трет-Бутоксикарбонил)азетидин-З -ил)метил)-1 Н-индазол-3 -
Промежуточное индазол-3 -карбоксилат
-((1 -(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3 -ил)метил)-1Н33A. Этил соединение
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил 1Ниндазол-3-карбоксилата (150 мг) трет-бутил 3-(бромметил)азетидин-1-карбоксилатом получали промежуточное соединение 33A (180 мг, 48%).
MS (ESI) 360.1 (M+H)+;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.22 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.56-7.43 (m, 2Н), 7.32 (ddd, J=8.0, 6.8,
1.1 Гц, 1Н), 4.67 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 4.57-4.44 (m, 2Н), 4.02 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 3.80 (dd, J=8.9, 5.2 Гц, 2Н), 3.24 (ddd, J=7.9, 5.1, 2.6 Гц, 1Н), 1.48 (t, J=7.0 Гц, 3Н), 1.44 (s, 9Н).
Промежуточное соединение 33:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 33A (180 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 33 (155 мг, 93%).
MS (ESI) 332.1 (M+h)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол^4) δ 8.16 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.50 (ddd, J=8.5,
7.2, 1.1 Гц, 1H), 7.33 (ddd, J=8.0, 7.0, 0.8 Гц, 1H), 4.72 (d, J=7.3 Гц, 2H), 4.06-3.96 (m, 2Н), 3.84 (br. s., 2H), 3.27-3.17 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
- 72 034395
Промежуточное соединение 34. 1-(2-(Бензилокси)этил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 34А. Этил 1-(2-(бензилокси)этил)-1H-индазол-3-карбоксилат
алкилированием этил
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 19В 1Н-индазол-3-карбоксилата (120 мг) ((2-бромэтокси)метил)бензолом получали промежуточное соединение 34А (120 мг, 59%).
MS (ESI) 325.2 (M+H)+;
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.21 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=1.4 Гц, 1Н), 7.32-7.27 (m, 1Н), 7.25-7.20 (m, 3Н), 7.11-7.06 (m, 2Н), 4.66 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 4.52 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.40 (s, 2Н), 3.93 (t, J=5.4 Гц, 2H), 1.47 (t, J=7.0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 34:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 34А (120 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 34 (100 мг, 91%).
MS (ESI) 297.2 (M+h)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^4) δ 8.15 (dt, J=8.1, 1.0 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.42 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.0 Гц, 1H), 7.33-7.25 (m, 1Н), 7.20-7.13 (m, 3Н), 7.05-6.90 (m, 2Н), 4.65 (t, J=5.2 Гц, 2H), 4.37 (s, 2Н), 3.91 (t, J=5.1 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 35. 1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 34 (84 мг, 0.283 ммоль) растворяли в MeOH (2 мл), дегазировали и добавляли 10% Pd/C (15 мг), перемешивали в атмосфере баллонного H2 в течение 2 ч. Фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 35 (55 мг, 94%) в виде белого твердого вещест ва.
MS (ESI) 207.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8.14 (dt, J=8.3, 1.0 Гц, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.45 (ddd, J=8.4, 7.0,
1.1 Гц, 1H), 7.29 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Гц, 1H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.07-3.97 (m, 2H).
Промежуточное соединение 36. 1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота
- 73 034395
Промежуточное соединение карбоксилат
36А. Этил 1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-1H-индазол-3-
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил 1Hиндазол-3-карбоксилата (120 мг) 4-(2-бромэтил)тетрагидро-2H-пираном получали промежуточное соединение 36А (90 мг, 47%).
MS (ESI) 303.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.23 (dt, J=8.3, 1.0 Гц, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.31 (ddd, J=8.0, 5.9, 1.8 Гц, 1H), 4.62-4.43 (m, 4H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.34 (td, J=11.8, 2.1 Гц, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.65 (dd, J=12.9, 1.9 Гц, 2H), 1.54 (dd, J=7.4, 3.6 Гц, 1H), 1.48 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.41-1.29 (m, 2H).
Промежуточное соединение 36:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 36А (90 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 36 (80 мг, 98%).
MS (ESI) 275.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.22-8.12 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.45 (ddd, J=8.4, 7.0, 0.9 Гц, 1H), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.7 Гц, 1H), 4.51 (t, J=7.3 Гц, 2H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.38-3.24 (m, 2H), 1.86 (q, J=7.0 Гц, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 2H).
Промежуточное соединение 37. 1-(3-(Бензилокси)пропил)-Ш-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 37А. Этил 1-(3-(бензилокси)пропил)-1Н-индазол-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил Ш-индазол-3-карбоксилата (120 мг) ((3-бромпропокси)метил)бензолом получали промежуточное соединение 37А (105 мг, 49%).
MS (ESI) 339.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.22 (dt, J=8.1, 1.0 Гц, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H),
7.37-7.25 (m, 6H), 4.66-4.60 (m, 2H), 4.56-4.48 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.40 (t, J=5.7 Гц, 2H), 2.35-2.21 (m, 2H), 1.48 (t, J=7.2 Гц, 3H).
- 74 034395
Промежуточное соединение 37:
ОВп ОВп
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 37А (105 мг) гидроксидом лития получали
Промежуточное соединение 37 (88 мг, 91%).
MS (ESI) 339.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) δ 8.15 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.38 (ddd, J=8.4, 7.0,
1.1 Гц, 1H), 7.31-7.20 (m, 7H), 4.54 (t, J=6.7 Гц, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H).
Промежуточное соединение 38. 1-(3-Гидроксипропил)-Ш-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 37 (80 мг, 0.258 ммоль) растворяли в MeOH (3 мл), дегазировали и добавляли 10% Pd/C (20 мг). Перемешивали в атмосфере баллонного H2 в течение 3 ч, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 38 в виде бесцветного масла (50 мг, 75%).
MS (ESI) 221.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 8.17-8.13 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.46 (ddd, J=8.4, 7.0,
1.1 Гц, 1H), 7.30 (ddd, J=8.0, 7.1, 0.8 Гц, 1H), 4.60 (t, J=6.9 Гц, 2H), 3.55 (t, J=6.1 Гц, 2H), 2.14 (t, J=6.3 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 39. 1-(3-Метоксипропил)-1H-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 39А. Этил 1-(3-метоксипропил)-Ш-индазол-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил 1Hиндазол-3-карбоксилата (80 мг) 1-бром-3-метоксипропаном получали промежуточное соединение 39А (50 мг, 45%).
MS (ESI) 263.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.21 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.40 (d, J=1.4 Гц, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 2h), 4.66 (t, J=5.5 Гц, 2H), 4.52 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.4 Гц, 2H), 1.47 (t, J=7.0 Гц, 3H).
- 75 034395
Промежуточное соединение 39:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 39А (50 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 39 (44 мг, 99%).
MS (ESI) 235.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 8.14 (dt, J=8.3, 0.9 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H),
7.29 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.8 Гц, 1H), 4.61-4.54 (m, 2H), 3.28 (t, J=5.9 Гц, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.16 (t, J=6.1 Гц, 2H). Промежуточное соединение 40. 1-(Пиридин-4-илметил)-Ш-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 40А. Этил 1-(пиридин-4-илметил)-Ш-индазол-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил Ш-индазол-3-карбоксилата (70 мг) 4-(бромметил)пиридином получали промежуточное соединение 40А (50 мг, 48%).
MS (ESI) 282.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.61-8.42 (m, 2H), 8.26 (dt, J=8.2, 1.1 Гц, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.31 (d, J=0.7 Гц, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.54 (q, J=7.3 Гц, 2H), 1.48 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 40:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 40А (50 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 40 (45 мг, 95%).
MS (ESI) 254.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол^4) δ 8.56-8.44 (m, 2H), 8.28-8.13 (m, 1H), 7.70-7.57 (m, 1H), 7.48 (d, J=1.3 Гц, 1H), 7.36 (dd, J=8.3, 1.0 Гц, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 5.84 (s, 2H).
Промежуточное соединение 41. 1-(Пиридин-2-илметил)-Ш-индазол-3-карбоновая кислота
- 76 034395
Промежуточное соединение 41A. Этил 1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индазол-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил Ш-индазол-3-карбоксилата (70 мг) 2-(бромметил)пиридином получали промежуточное соединение 41A (88 мг, 85%).
MS (ESI) 282.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.61-8.54 (m, 1H), 8.24 (dt, J=8.1, 1.0 Гц, 1H), 7.55 (td, J=7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.45 (dt, J=8.5, 0.9 Гц, 1H), 7.38 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.2 Гц, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.54 (q, J=7.3 Гц, 2H), 1.49 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 41:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 41A (88 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 41 (105 мг, 91%).
MS (ESI) 254.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.67 (dd, J=5.4, 0.8 Гц, 1H), 8.21 (dt, J=8.1, 1.0 Гц, 1H), 8.12 (td, J=7.8, 1.8 Гц, 1H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.51 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.0 Гц, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.37 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Гц, 1H), 5.99 (s, 2H).
Промежуточное соединение 42. 1-(Пиридин-3-илметил)-Ш-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 42А. Этил 1-(пиридин-3-илметил)-Ш-индазол-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил Ш-индазол-3-карбоксилата (70 мг) 3-(бромметил)пиридином получали промежуточное соединение 42А (18 мг, 18%).
MS (ESI) 282.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.61 (d, J=1.8 Гц, 1H), 8.54 (dd, J=4.8, 1.5 Гц, 1H), 8.25 (dt, J=8.1, 1.0 Гц, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.22 (ddd, J=7.9, 4.8, 0.8 Гц, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.55 (q, J=7.0 Гц, 2H), 1.50 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 42:
- 77 034395
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 42А (18 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 42 (23 мг, 98%).
MS (ESI) 254.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 8.94-8.84 (m, 1H), 8.78 (d, J=5.5 Гц, 1H), 8.49-8.37 (m, 1H), 8.18 (dt, J=8.3, 0.8 Гц, 1H), 8.02-7.92 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.52 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.36 (ddd, J=8.1, 7.2, 0.7 Гц, 1H), 5.98 (s, 2H).
Промежуточное соединение 43. 6-Фтор-1-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-Ш-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 44. 6-Фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-Ш-индазол-3-карбоновая кислота
В виалу, содержащую метил 6-фтор-Ш-индазол-3-карбоксилат (200 мг, 1.030 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли 2,2-диметилоксиран (0.458 мл, 5.15 ммоль) и Cs2CO3 (403 мг, 1.236 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Быстро охлаждали водой, подкисляли 1н. HCl. Экстрагировали EtOAc, органический слой концентрировали и загружали на 10 г колонку, элюировали MeOH/DCM. Отбирали две фракции: первую фракцию: 5% MeOH; вторую фракцию: 8% MeOH.
Первая фракция - получали промежуточное соединение 43 (26 мг, 11%).
MS (ESI) 235.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13.78 (br. s., 1H), 8.05 (dd, J=9.1, 5.5 Гц, 1H), 7.55 (dt, J=9.9, 1.1 Гц, 1H), 7.44-7.32 (m, 1H), 7.21 (td, J=9.3, 2.3 Гц, 1H), 1.93 (d, J=1.1 Гц, 3H), 1.79 (d, J=1.4 Гц, 3H).
Вторая фракция - получали промежуточное соединение 44 (90 мг, 36%).
MS (ESI) 253.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол^4) δ 8.10 (dd, J=9.0, 5.3 Гц, 1H), 7.44 (dd, J=9.5, 2.0 Гц, 1H), 7.08 (td, J=9.1, 2.1 Гц, 1H), 4.39 (s, 2H), 1.24 (s, 6H).
Промежуточное соединение 45. 5-Фтор-1-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1H-индазол-3-карбоновая кислота
F
- 78 034395
Промежуточное соединение 46. 5-Фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота
В виалу, содержащую метил 5-фтор-1H-индазол-3-карбоксилат (200 мг, 1.03 ммоль) в ACN(3 мл), добавляли 2,2-диметилоксиран (0.458 мл, 5.15 ммоль) и Cs2CO3 (403 мг, 1.24 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Фильтровали, концентрировали, и остаток загружали на 10 г колонку, элюировали EtOAc/гексаном (0-60%); первую фракцию отбирали при 40% EtOAc. Затем элюировали MeOH/DCM (0-10%); вторую фракцию отбирали при 10% MeOH.
Вторую фракцию концентрировали с получением промежуточного соединения 45 (20 мг, 8%).
MS (ESI) 235.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 7.84-7.70 (m, 1H), 7.63 (ddd, J=9.4, 2.5, 0.7 Гц, 1H), 7.29 (dt, J=3.1, 1.5 Гц, 1H), 7.21 (td, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 1.98 (d, J=1.3 Гц, 3H), 1.76 (d, J=1.3 Гц, 3H).
Первую фракцию концентрировали с получением промежуточного соединения 46А (130 мг, 48%). MS (ESI) 267.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.81-7.76 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.18 (td, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.02-3.97 (m, 3H), 1.26 (s, 6H).
Промежуточное соединение 46:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 46А (130 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 46 (115 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 253.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 7.77-7.68 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.30-1.21 (m, 6H). Промежуточное соединение 47. 1-((Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-индазол-3-карбоновая кислота
- 79 034395
Промежуточное соединение карбоксилат
47А. Этил 1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-1H-индазол-3-
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил 1Hиндазол-3-карбоксилата (150 мг) 2-(бромметил)тетрагидро-2H-пираном получали промежуточное соединение 47А (163 мг, 72%).
MS (ESI) 267.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.20 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.43 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.2 Гц, 1H), 7.31 (ddd, J=8.0, 6.9, 0.9 Гц, 1H), 4.62-4.45 (m, 4H), 4.00-3.81 (m, 2H), 3.33 (td, J=11.6, 2.5 Гц, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.57-1.44 (m, 6H), 1.42-1.28 (m, 1H).
Промежуточное соединение 47:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 47А (46 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 47 (30 мг, 72%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 261.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.13 (dd, J=8.1, 0.9 Гц, 1H), 7.75-7.62 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 1H), 4.59-4.41 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.65 (d, J=11.7 Гц, 1H), 1.59-1.42 (m, 3H), 1.41-1.26 (m, 1H).
Промежуточное соединение 48. 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоновая кислота
Промежуточное соединение 48А. Метил 1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-карбоксилат
В виалу, содержащую метил 1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксилат (120 мг, 0.681 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли 2,2-диметилоксиран (0.303 мл, 3.41 ммоль) и Cs2CO3 (266 мг, 0.817 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Быстро охлаждали водой, экстрагировали EtOAc, концентрировали, и остаток загружали на 10 г колонку, элюировали EtOAc/гексаном (060%); фракцию отбирали при 40% EtOAc. Концентрировали с получением промежуточного соединения 48А (134 мг, 79%).
MS (ESI) 249.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.45 (dd, J=7.9, 1.5 Гц, 1H), 8.33 (dd, J=4.7, 1.7 Гц, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.24 (dd, J=7.9, 4.6 Гц, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
- 80 034395
Промежуточное соединение 48:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 48А (134 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 48 (127 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 235.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.47 (dd, J=7.9, 1.5 Гц, 1H), 8.29 (d, J=4.0 Гц, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.23 (dd, J=7.9, 4.8 Гц, 1H), 4.33 (s, 2H), 1.17 (s, 6H).
Промежуточное соединение 49. 5-Фтор-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-Ш-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение карбоксилат
5-фтор-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-Ш-индазол-349А. Метил
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил Ш-индазол-3-карбоксилата (100 мг) 3-(бромметил)тетрагидрофураном получали промежуточное соединение 49А (66 мг, 46%).
MS (ESI) 279.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.87-7.81 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.22 (td, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 4.41 (d, J=7.7 Гц, 2H), 4.06-4.00 (m, 3H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.60 (dd, J=9.1, 4.7 Гц, 1H), 3.11-2.95 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H).
Промежуточное соединение 49:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 49А (68 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 49 (63 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 265.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 7.74-7.67 (m, 2H), 7.26 (td, J=8.9, 2.5 Гц, 1H), 4.47 (d, J=7.7 Гц, 2H), 3.92 (td, J=8.3, 5.5 Гц, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.60 (dd, J=8.8, 5.2 Гц, 1H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H).
- 81 034395
Промежуточное соединение 50. 6-Фтор-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение карбоксилат
6-фтор-1 -((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)-111-индазот-3 50А. Метил
получения промежуточного соединения 19В алкилированием этил
В соответствии со способом
Ш-индазол-3-карбоксилата (100 мг) 3-(бромметил)тетрагидрофураном получали промежуточное соединение 50А (68 мг, 47%).
MS (ESI) 279.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.22-8.15 (m, 1H), 7.18-7.04 (m, 2H), 4.37 (d, J=7.7 Гц, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (td, J=8.3, 5.4 Гц, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.61 (dd, J=9.0, 4.8 Гц, 1H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.02 (dtd, J=12.9, 8.0, 5.5 Гц, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H).
Промежуточное соединение 50:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 50А (68 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 50 (50 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 265.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 8.12 (dd, J=8.7, 5.1 Гц, 1H), 7.44 (dd, J=9.4, 1.9 Гц, 1H), 7.10 (td, J=9.1, 2.2 Гц, 1H), 4.43 (d, J=7.7 Гц, 2H), 3.93 (td, J=8.2, 5.4 Гц, 1H), 3.84-3.71 (m, 2H), 3.61 (dd, J=8.8, 5.5 Гц, 1H), 3.04-2.83 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 1H), 1.84-1.65 (m, 1H).
Промежуточное соединение 51. 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоновая кислота
Промежуточное соединение 51A. Этил 6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат
Этил 6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (130 мг, 0.59 ммоль) смешивали с трибромид алюминия (787 мг, 2.95 ммоль) в EtSH (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Охлаждали до 0°C, добавляли MeOH по каплям, концентрировали, и остаток загружали на 10 г колонку, элюировали EtOAc/гексаном (0-40%); фракции отбирали при 30% EtOAc, концентрировали с получением промежуточного соединения 51A (50 мг, 41%).
MS (ESI) 207.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.25 (s, 1H), 8.15 (dd, J=2.1, 0.8 Гц, 1H), 7.99 (dd, J=9.5, 0.7 Гц, 1H), 7.27 (dd, J=9.6, 2.1 Гц, 1H), 4.35 (q, J=7.3 Гц, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Гц, 3H).
- 82 034395
Промежуточное соединение 51B. Этил 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 51A (50 мг, 0.24 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и воде (0.2 мл) добавляли K2CO3 (134 мг, 0.970 ммоль) и 2,2-диметилоксиран (0.646 мл, 7.27 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°C с помощью микроволн в течение 35 мин, ЖХ/МС показала завершение реакции с образованием целевого продукта. Фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 51B (51 мг, 76%).
MS (ESI) 279.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.35 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.29 (dd, J=9.6, 2.1 Гц, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.45-1.39 (m, 9H).
Промежуточное соединение 51:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 51B (51 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 51 (25 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 251.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-а4) δ 8.33 (dd, J=2.2, 0.6 Гц, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (dd, J=9.6, 0.6 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=9.6, 1.9 Гц, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.35 (s, 6H).
Промежуточное соединение 52. 6-(2-Метоксиэтокси)пиразоло[1,5-ц]пиридин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 52А. Этил 6-(2-метоксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат
В виалу, содержащую Промежуточное соединение 51A (30 мг, 0.145 ммоль) в CH3CN(3 мл), добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (30.3 мг, 0.218 ммоль) и Cs2CO3 (95 мг, 0.29 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 ч. ЖХ/МС показала завершение реакции. Фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на 10 г колонку, элюировали EtOAc/гексаном (0-50%); фракции отбирали при 30% EtOAc, концентрировали с получением промежуточного соединения 52А (25 мг, 65%).
MS (ESI) 265.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 8.35 (dd, J=2.2, 0.5 Гц, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.34 (dd, J=9.6, 2.2 Гц, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 52:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 52А (25 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 52 (12 мг, 54%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 237.1 (M+H)+.
- 83 034395
Промежуточное соединение 53. 6-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоновая кислота
Промежуточное соединение 53А. Этил 6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3карбоксилат
Cs+
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 52А, алкилированием промежуточного соединения 51A (36 мг) 1-(2-бромэтил)пирролидином получали промежуточное соединение 53А (29 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 304.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.39-8.25 (m, 3H), 8.07 (d, J=9.5 Гц, 1H), 7.21 (dd, J=9.7, 2.2 Гц, 1H), 4.44-4.38 (m, 3H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 2h), 3.05 (d, J=9.7 Гц, 2H), 2.17 (d, J=4.0 Гц, 4H), 1.41 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 53:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 53А (29 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 53 (16 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 276.2 (M+H)+;
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол^4) δ 8.41 (d, J=1.5 Гц, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.5 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=9.6, 2.1 Гц, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 3.80 (d, J=7.5 Гц, 2H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.25 (br. s., 2H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.09 (br. s., 2H).
Промежуточное соединение 54. 6-(2-(Диметиламино)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 54А. Этил 6-(2-(диметиламино)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3карбоксилат
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 52А, алкилированием промежуточного соединения 51A (35 мг) 2-бром-Х,П-диметилэтанамином получали промежуточное соединение 54А (20 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 278.2 (M+H)+;
1Н ЯМР (500 МГц, Метанол^4) δ 8.47 (dd, J=2.2, 0.8 Гц, 1Н), 8.32 (s, 1Н), 8.07 (dd, J=9.6, 0.5 Гц, 1Н), 7.42 (dd, J=9.6, 2.2 Гц, 1Н), 4.52-4.42 (m, 2Н), 4.36 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.70-3.61 (m, 2Н), 3.06-2.99 (m, 6н), 1.45-1.35 (m, 3Н).
Промежуточное соединение 54:
- 84 034395
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 54А (18 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 54 (8 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 250.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-04) δ 8.47 (dd, J=2.2, 0.6 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.41 (dd, J=9.6, 2.2 Гц, 1H), 4.49-4.40 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.02 (s, 6H).
Промежуточное соединение 55. 6-(2-Морфолиноэтокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 55А. Этил 6-(2-морфолиноэтокси)пиразоло[1,5-л]пиридин-3карбоксилат
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 52А, алкилированием промежуточного соединения 51A (40 мг) 4-(2-бромэтил)морфолином получали промежуточное соединение 55А (47 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 320.3 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.02 (dd, J=9.7, 0.7 Гц, 1H), 7.20 (dd, J=9.7, 2.2 Гц, 1H), 4.36 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.11 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 2.83 (t, J=5.6 Гц, 2H), 2.61-2.53 (m, 4H), 1.40 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 55:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 55А (47 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 55 (58 мг, 97%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 320.3 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.38 (dd, J=2.2, 0.7 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (dd, J=9.7, 0.7 Гц, 1H), 7.36 (dd, J=9.7, 2.2 Гц, 1H), 4.51-4.43 (m, 2H), 3.97 (br. s., 4H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.61-3.35 (m, 4H).
Промежуточное соединение 56. 5-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-л]пиридин-3карбоновая кислота
Промежуточное соединение 56А. Этил 5-гидроксипиразоло[1,5-л]пиридин-3-карбоксилат
Этил 5-метоксипиразоло[1,5-л]пиридин-3-карбоксилат (300 мг, 1.36 ммоль) смешивали с трибромидом алюминия (1817 мг, 6.81 ммоль) в EtSH (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Охлаждали до 0°C, добавляли MeOH по каплям, затем воду. Экстрагировали EtOAc. Концентрировали, и остаток загружали на 24 г колонку, элюировали EtOAc/гексаном (0-40%); фракции отбирали при 30% EtOAc, концентрировали с получением промежуточного соединения 56А (90 мг, 32%).
MS (ESI) 207.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.42 (dd, J=7.5, 0.4 Гц, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.41-7.27 (m, 1H), 6.67 (dd, J=7.5, 2.6 Гц, 1H), 4.32 (q, J=7.0 Гц, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Гц, 3H).
- 85 034395
Промежуточное соединение 56В. Этил 5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 56А (22 мг, 0.107 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и воде (0.2 мл) добавляли K2CO3 (59.0 мг, 0.427 ммоль) и 2,2-диметилоксиран (0.142 мл, 1.600 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°C с помощью микроволн в течение 30 мин. Добавляли дополнительный 2,2-диметилоксиран (0.142 мл, 1.60 ммоль) и смесь перемешивали при 120°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали, и остаток загружали на 10 г колонку, элюировали EtOAc/гексаном (0-40%); продукт отбирали при 30% EtOAc, концентрировали с получением промежуточного соединения 56В (27 мг, 91%).
MS (ESI) 279.3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 56:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 56В (27 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 56 (19 мг, 78%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 251.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-Й4) δ 8.54-8.42 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.5, 2.6 Гц, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.35 (s, 6H).
Промежуточное соединение 57. 5-Метоксипиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоновая кислота
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17 омылением этил 5-метоксипиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (19 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 57 (16 мг, 97%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 193.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 58. 5-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3карбоновая кислота
Промежуточное соединение 58А. Этил 5-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3карбоксилат
Cs*
В виалу, содержащую Промежуточное соединение 56А (45 мг, 0.22 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли 1-(2-бромэтил)пирролидин, гидробромид (85 мг, 0.33 ммоль) и Cs2CO3 (213 мг, 0.655 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. ЖХ/МС показала завершение реакции. Фильтровали и концентрировали. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 58А (48 мг, 73%).
MS (ESI) 304.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, МетанолЩ4) δ 8.55 (dd, J=7.4, 0.6 Гц, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.8 Гц, 1H), 6.86 (dd, J=7.7, 2.8 Гц, 1H), 4.55-4.47 (m, 2H), 4.36 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.84-3.73 (m, 4H), 3.29-3.19 (m, 2H), 2.21 (br. s., 2H), 2.08 (br. s., 2H), 1.46-1.33 (m, 3H).
- 86 034395
Промежуточное соединение 58:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 58А (48 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 58 (34 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 276.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-04) δ ppm 8.54 (1H, dd, J=7.57, 0.69 Гц), 8.29 (1H, s), 7.5 (1H, d, J=2.75 Гц), 6.85 (1H, dd, J=7.43, 2.75 Гц), 4.44-4.56 (2H, m), 3.71-3.84 (4H, m), 3.26-3.28 (2H, m), 2.21 (2H, br. s.), 2.07 (2H, br. s.).
Промежуточное соединение 59. 5-(2-Метоксиэтокси)пиразоло[1,5-ц]пиридин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 59А. Этил 5-(2-метоксиэтокси)пиразоло[1,5-ц]пиридин-3-карбоксилат
Cs+
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 58А, алкилированием промежуточного соединения 56А (35 мг) 1-бром-2-метоксиэтаном получали промежуточное соединение 59А (37 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 265.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.31 (dd, J=7.4, 0.5 Гц, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.8 Гц, 1H), 6.66 (dd, J=7.4, 2.8 Гц, 1H), 4.35 (q, J=7.0 Гц, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 3H), 1.39 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 59:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 59А (37 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 59 (28 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 237.3 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8.47 (dd, J=7.6, 0.5 Гц, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.77 (dd, J=7.5, 2.6 Гц, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 3H).
Промежуточное соединение 60. 5-(2-Морфолиноэтокси)пиразоло[1,5-ц]пиридин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 60А. Этил 5-(2-морфолиноэтокси)пиразоло[1,5-ц]пиридин-3карбоксилат
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 58А, алкилированием промежуточного соединения 56А (40 мг) 4-(2-бромэтил)морфолином получали промежуточное соединение 60А (51 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 320.3 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.30 (dd, J=7.5, 0.7 Гц, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.60 (dd, J=7.5, 2.6 Гц, 1H), 4.33 (q, J=7.0 Гц, 2H), 4.19 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.78-3.67 (m, 4H), 2.83 (t, J=5.6 Гц,
- 87 034395
2H), 2.61-2.53 (m, 4H), 1.37 (t, J=7.2 Гц, 3H). Промежуточное соединение 60:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 60А (51 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 60 (60 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 292.3 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-04) δ 8.53 (dd, J=7.6, 0.5 Гц, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.50 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.83 (dd, J=7.5, 2.6 Гц, 1H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.05 (br. s., 2H), 3.88 (br. s., 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H).
Промежуточное соединение 61. 5-(2-Гидроксипропокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 61А. Этил 5-(2-гидроксипропокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 56А (41 мг, 0.20 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и воде (0.2 мл) добавляли K2CO3 (137 мг, 0.994 ммоль) и 2-метилоксиран (0.417 мл, 5.97 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°C с помощью микроволн в течение 30 мин. Реакция завершилась. Концентрировали, и остаток загружали на 10 г колонку, элюировали EtOAc/гексаном (0-50%); фракции отбирали при 30% EtOAc, концентрировали с получением промежуточного соединения 61A (26 мг, 50%).
MS (ESI) 265.2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 61:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 61A (26 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 61 (21 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 265.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.46 (dd, J=7.6, 0.6 Гц, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.84-6.75 (m, 1H), 4.17 (td, J=6.5, 4.0 Гц, 1H), 4.08-3.90 (m, 2H), 1.38-1.23 (m, 3H).
Промежуточное соединение 62. 5-(2-Гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 62А. Метил 5-(2-(бензилокси)этокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3карбоксилат
Cs+
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 58А, алкилированием метил 5гидроксипиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (43 мг) ((2-бромэтокси)метил)бензолом получали промежуточное соединение 62А (71 мг, 99%).
MS (ESI) 327.3 (M+H)+.
- 88 034395
Промежуточное соединение 62В.
5-(2-(Бензилокси)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновая кислота
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 62А (75 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 62В (46 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 313.2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 62:
Промежуточное соединение 62В (43 мг, 0.138 ммоль) смешивали с MeOH (5 мл), дегазировали, добавляли 10% Pd/C (приблизительно 20 мг), перемешивали в атмосфере баллонного H2 на протяжении ночи в течение 16 ч. Фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 62 (26 мг, 85%).
MS (ESI) 223.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.46 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.78 (dd, J=7.6, 2.8 Гц, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 2H).
Промежуточное соединение 63. 5-(2-Гидрокси-3-метоксипропокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3карбоновая кислота
Промежуточное соединение 63А. Этил 5-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)пиразоло[1,5-a]пиридин3-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 56А (38 мг, 0.184 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и воде (0.2 мл) добавляли K2CO3 (102 мг, 0.737 ммоль) и 2-(метоксиметил)оксиран (487 мг, 5.53 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°C с помощью микроволн в течение 35 мин, ЖХ/МС показала завершение реакции с образованием целевого продукта. Фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 63А (30 мг, 55%).
MS (ESI) 295.2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 63:
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 17, омылением промежуточного соединения 63А (60 мг) гидроксидом лития получали промежуточное соединение 63 (47 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) 267.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 8.48-8.45 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.8 Гц, 1H), 6.78 (dd, J=7.4, 2.8 Гц, 1H), 4.24-4.06 (m, 3H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 3H).
Промежуточное соединение 66. 4-(4-Аминофенил)изохинолин-1(2H)-он, TFA
К 4-бромизохинолин-1(2H)-ону (166 мг, 0.741 ммоль), (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил)
- 89 034395 бороновой кислоте (176 мг, 0.741 ммоль) и K3PO4 (393 мг, 1.85 ммоль) добавляли диоксан (9 мл) и воду (1 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (43 мг, 0.037 ммоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/гексан). Продукт растворяли в DCM (2 мл), затем обрабатывали TFA (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 66 (117 мг, выход 45%).
MS (ESI) m/z: 237.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^) δ 8.41 (dd, J=8.0, 0.8 Гц, 1H), 7.70 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.5 Гц, 1H), 7.617.50 (m, 5H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.35 (s, 1H).
Промежуточное соединение 67. 2-(4-(1-Оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)уксусная кислота
Промежуточное соединение 67А. Этил 2-(4-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)ацетат
К 4-бромизохинолин-1(2П)-ону (166 мг, 0.741 ммоль), промежуточному соединению 1A (215 мг, 0.741 ммоль) и K3PO4 (393 мг, 1.85 ммоль) добавляли диоксан (9 мл) и воду (1 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (43 мг, 0.037 ммоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 67А (21 мг, выход 9.2%).
MS (ESI) m/z: 308.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 67:
Раствор промежуточного соединения 67А (21 мг, 0.068 ммоль) в
THF обрабатывали 1 М гидроксидом лития (0.2 мл, 0.200 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 67 (13 мг, выход 68%).
MS (ESI) m/z: 280.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.40 (br. s., 1H), 11.43 (d, J=5.2 Гц, 1H), 8.30 (dd, J=7.8, 1.0 Гц, 1H), 7.69 (ddd, J=8.1, 7.0, 1.4 Гц, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.08 (d, J=5.8 Гц, 1H), 3.31 (br. s., 2H).
Промежуточное соединение 68. 4-Бром-6,7-диметоксиизохинолин-1(2П)-он
К раствору 6,7-диметоксиизохинолин-1(2П)-она (205 мг, 1.00 ммоль) в AcOH (2 мл), добавляли
- 90 034395 бром (192 мг, 1.199 ммоль) в AcOH (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали соляным раствором, затем концентрировали. Вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 68 (230 мг, 0.81 ммоль, выход 81%) в виде белой пены.
MS (ESI) m/z: 283.9 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.42 (br. s., 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.13 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
Промежуточное соединение 69. 6-Изопропоксииндолин
Промежуточное соединение 69А. 6-(Бензилокси)индолин
К раствору 6-(бензилокси)-1H-индола (580 мг, 2.60 ммоль) в EtOH (5 мл) при 0°C добавляли цианоборогидрид натрия (326 мг, 5.20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 69А (280 мг; выход 32%) в виде желтого масла.
MS (ESI) m/z: 226.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 10.54 (br. s., 2H), 7.46-7.32 (m, 5H), 7.26 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Гц, 1H), 6.99 (dd, J=8.5, 2.2 Гц, 1H), 4.99 (s, 2h), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.23 (t, J=7.6 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 69В. трет-Бутил 6-(бензилокси)индолин-1-карбоксилат
К смеси промежуточного соединения 69А (270 мг, 1.20 ммоль) и Boc2O (0.334 мл, 1.44 ммоль) в THF при комнатной температуре, добавляли катализатор DMAP. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 69В (150 мг; выход 39%).
MS (ESI) m/z: 326.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.54-7.46 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.60 (dd, J=8.1, 2.3 Гц, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.10-3.91 (m, 2H), 3.04 (t, J=8.7 Гц, 2H), 1.71-1.55 (m, 9H).
Промежуточное соединение 69С. трет-Бутил 6-гидроксииндолин-1-карбоксилат
Вос
К дегазированному раствору промежуточного соединения 69В (140 мг, 0.43 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли 10% Pd/C (30 мг). Смесь перемешивали в атмосфере H2 (баллонный) в течение 4 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 69С (90 мг; выход 89%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 236.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 7.32-7.12 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.41-6.30 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 2H), 1.54 (br. s., 9H).
Промежуточное соединение 69D. трет-Бутил 6-изопропоксииндолин-1-карбоксилат
Промежуточное соединение 69С (45 мг, 0.19 ммоль) смешивали с 2-йодопропаном (163 мг, 0.956 ммоль), Cs2CO3 (93 мг, 0.287 ммоль) в DMF (3 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 69D (35 мг; выход 66%) в виде бесцветной пены.
MS (ESI) m/z: 277.9 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-dp δ 7.50-7.26 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.46 (dd, J=8.3, 2.5 Гц, 1H), 4.50 (dt, J=11.9, 6.0 Гц, 1H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 9H), 1.32-1.25 (m, 6H).
- 91 034395
Промежуточное соединение 69:
Промежуточное соединение 69D (35 мг, 0.13 ммоль) смешивали с TFA (0.5 мл) и DCM (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 69 (36 мг; выход 99%) в виде бесцветной пены.
MS (ESI) m/z: 177.9 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 7.40-7.31 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 4.61 (dt, J=12.1, 6.1 Гц, 1H), 3.86 (t, J=7.7 Гц, 2H), 3.24 (t, J=7.7 Гц, 2H), 1.34-1.27 (m, 6H).
Промежуточное соединение 70. 1-(Изоиндолин-2-ил)-2-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)этанон
Промежуточное соединение 70А. 2-(4-Бром-3-метилфенил)-1-(изоиндолин-2-ил)этанон
К раствору 2-(4-бром-3-метилфенил)уксусной кислоты (200 мг, 0.87 ммоль), изоиндолина (0.109 мл, 0.96 ммоль) и DIEA (0.305 мл, 1.75 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (398 мг, 1.05 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, затем промывали H2O, насыщенным Na2CO3 и соляным раствором. Органическую фазу высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения 70А (128 мг, выход 44%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) 329.9 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.48 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.01 (dd, J=8.1, 1.8 Гц, 1H), 4.82 (d, J=5.3 Гц, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
Промежуточное соединение 70:
К дегазированной (вакуумировали и продували Ar (3х)) смеси промежуточного соединения 70А (128 мг, 0.388 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (118 мг, 0.465 ммоль) и ацетата калия (114 мг, 1.16 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (15.8 мг,
0.019 ммоль). Смесь дегазировали (2х), затем виалу герметично закрывали и перемешивали при 110°C в течение 2.5 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали H2O и соляным раствором. Органическую фазу высушивали (Na2SO4), фильтровали через 1 слой SiO2 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 70 (126 мг, выход 86%) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) 378.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.73 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.21-7.10 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
- 92 034395
Промежуточное соединение диоксаборолан-2-ил)фенил)этанон
71. 1 -(Индолин-1 -ил)-2-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 70, заменяя изоиндолин индолином, получали промежуточное соединение 71.
MS (ESI) 378.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.26 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.73 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.23-7.07 (m, 4H), 7.04-6.96 (m, 1H), 4.01 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.13 (t, J=8.5 Гц, 2h), 2.52 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
Промежуточное соединение 72. 2-(3-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)1-(индолин-1-ил)этанон
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 5, заменяя изоиндолин индолином, получали промежуточное соединение 72.
MS (ESI) 382.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.24 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.71 (dd, J=7.5, 6.6 Гц, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 4.03 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.16 (t, J=8.5 Гц, 2H), 1.35 (s, 12H).
Промежуточное соединение 73. 4-Бром-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-он
Br
К раствору 6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (112 мг, 0.639 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли NBS (137 мг, 0.767 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 73 (120 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 253.9 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.41 (br. s., 1H), 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.53 (d, J=4.4 Гц, 1H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.11 (d, J=2.4 Гц, 1H), 3.99-3.87 (m, 3H).
Промежуточное соединение 74. 1-(Индолин-6-илокси)-2-метилпропан-2-ол, TFA
Промежуточное соединение 74А. трет-Бутил 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)индолин-1карбоксилат
К смеси промежуточного соединения 69С (12 мг, 0.051 ммоль) и 2,2-диметилоксирана (37 мг, 0.51 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли K2CO3 (35 мг, 0.26 ммоль) в воде (0.1 мл). Смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке при 100°C в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 74А (12 мг, выход 64%).
- 93 034395
MS (ESI) m/z: 308.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.61-7.46 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.50 (dd, J=8.1, 2.3 Гц, 1H), 3.99 (t, J=8.3 Гц, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.07-2.96 (m, 2H), 1.59 (d, J=18.4 Гц, 9H), 1.33 (s, 6H).
Промежуточное соединение 74:
Промежуточное соединение 74А (12 мг, 0.039 ммоль) перемешивали с TFA (0.5 мл) и DCM (0.5 мл) в течение 20 мин, затем концентрировали с получением промежуточного соединения 74 (12 мг, выход 96%).
MS (ESI) m/z: 208.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 7.41-7.32 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 3.84 (t, J=7.7 Гц, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.24 (t, J=7.7 Гц, 2H), 1.32 (s, 6H).
Промежуточное соединение 75. 6-(Пиридин-3-илметокси)индолин, 2TFA
Промежуточное соединение 75А. трет-Бутил 6-(пиридин-3-илметокси)индолин-1-карбоксилат
К раствору пиридин-3-ил-метанола (26.4 мг, 0.242 ммоль), промежуточного соединения 69С (38 мг, 0.162 ммоль) и трифенилфосфина (106 мг, 0.404 ммоль) в THF (3 мл) добавляли DEAD (0.064 мл, 0.404 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 75А (42 мг, выход 59%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 327.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 15.42 (br. s., 1H), 8.91 (s, 1H), 8.81 (d, J=5.2 Гц, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.82 (dd, J=8.0, 5.5 Гц, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.05 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.54 (d, J=7.2 Гц, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.00 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.04 (t, J=8.5 Гц, 2H), 1.56 (br. s., 9H).
Промежуточное соединение 75:
Промежуточное соединение 75А (45 мг, 0.102 ммоль) перемешивали с TFA (1 мл) и DCM (2 мл) при комнатной температуре в течение 20 мин, затем концентрировали с получением промежуточного соединения 75 (47 мг, выход 100%) в виде желтого масла.
MS (ESI) m/z: 221A (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 9.01 (s, 1H), 8.85 (d, J=5.5 Гц, 1H), 8.70 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8.10 (dd, J=8.0, 5.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.24 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.5 Гц, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.28 (t, J=7.7 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 76. 6-(Пиридин-2-илметокси)индолин, 2TFA
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3илметанол на пиридин-2-илметанол, получали промежуточное соединение 76.
MS (ESI) m/z: 227.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 8.82 (dd, J=5.5, 0.8 Гц, 1H), 8.48 (td, J=7.8, 1.7 Гц, 1H), 8.07 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.98-7.82 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.35-7.14 (m, 2H), 5.56-5.39 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H).
Промежуточное соединение 77. 6-(Пиридин-4-илметокси)индолин, 2TFA
- 94 034395
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3илметанол на пиридин-4-илметанол, получали промежуточное соединение 77.
MS (ESI) m/z: 227.1 (M+H)+;
1Н ЯМР (500 МГц, Метанол^4) δ 8.94-8.84 (m, 2H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.25 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.5 Гц, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.28 (t, J=7.7 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 78. (Я)-6-((Тетрагидрофуран-3-ил)окси)индолин, TFA
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3илметанол на ^)-тетрагидрофуран-3-ол, получали промежуточное соединение 78.
MS (ESI) m/z: 206.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 7.38 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.01 (dd, J=8.5, 2.2 Гц, 1H), 5.03 (qd, J=4.0, 1.5 Гц, 1H), 4.02-3.79 (m, 6H), 3.25 (t, J=7.7 Гц, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H).
Промежуточное соединение 79. ^)-6-((Тетрагидрофуран-3-ил)окси)индолин, TFA
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3илметанол на (Я)-тетрагидрофуран-3-ол, получали промежуточное соединение 79.
MS (ESI) m/z: 206.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^4) δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 4.05-3.81 (m, 6H), 3.25 (t, J=7.7 Гц, 2H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H).
Промежуточное соединение 80. (К)-6-((1-Метилпирролидин-3-ил)окси)индолин, 2TFA
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3илметанол на ^)-1-метилпирролидин-3-ол, получали промежуточное соединение 80.
MS (ESI) m/z: 219.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол^4) δ 7.46-7.39 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 5.24 (br. s., 1H), 3.98-3.79 (m, 4H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.27 (t, J=7.7 Гц, 2H), 3.01 (br. s., 3H), 2.68 (br. s., 1H), 2.49-2.33 (m, 1H), 2.27 (br. s., 1H).
Промежуточное соединение 81. ^)-6-((1-Метилпирролидин-3-ил)окси)индолин, 2TFA
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 75, заменяя илметанол на (Я)-1-метилпирролидин-3-ол, получали промежуточное соединение 81.
MS (ESI) m/z: 219.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 82. 2-(Индолин-6-илокси)-Ы,Ы-диметилэтанамин, 2TFA
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 75, заменяя илметанол на 2-(диметиламино)этанол, получали промежуточное соединение 82.
MS (ESI) m/z: 207.2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 83. 6-((1-Метилпиперидин-4-ил)окси)индолин, 2TFA
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 75, заменяя илметанол на 1-метилпиперидин-4-ол, получали промежуточное соединение 83.
MS (ESI) m/z: 233.2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 84. Метил 2-(индолин-6-илокси)ацетат пиридин-3пиридин-3пиридин-3-
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 69, заменяя 2-йодопропан на метил 2-бромацетат, получали промежуточное соединение 84.
- 95 034395
MS (ESI) m/z: 208.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-Й4) δ 7.38 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.02 (dd, J=8.4, 2.3 Гц, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.86 (t, J=7.7 Гц, 2H), 3.78-3.75 (m, 3H), 3.24 (t, J=7.7 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 85. 6-(Окситан-3-илметокси)индолин, TFA
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3илметанол на 3-(бромметил)окситан, получали промежуточное соединение 85.
MS (ESI) m/z: 206.1(M+H)+.
Промежуточное соединение 86. 6-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)индолин, 2TFA
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 69, заменяя 2-йодопропан на метил 1-(2-бромэтил)пирролидин, гидробромид, получали промежуточное соединение 86.
MS (ESI) m/z: 233.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 87. 1-(6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)индолин-1-ил)-2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этанон
Промежуточное соединение 87А. 2-(4-Бромфенил)-1-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)индолин-1ил)этанон
К смеси 2-(4-бромфенил)уксусной кислоты (92 мг, 0.43 ммоль), промежуточного соединения 74 (138 мг, 0.43 ммоль) и HATU (245 мг, 0.644 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (0.375 мл, 2.15 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 87А (162 мг, выход 93%) в виде бесцветной пены.
MS (ESI) m/z: 404.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.93 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.04 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.2 Гц, 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.10 (t, J=8.4 Гц, 2H), 1.36-1.28 (m, 6H).
Промежуточное соединение 87:
К смеси промежуточного соединения 87А (163 мг, 0.403 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (123 мг, 0.484 ммоль) и ацетата калия (119 мг, 1.21 ммоль) в диоксане (4 мл)
- 96 034395 добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (8.9 мг, 0.012 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3x вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 87 (178 мг, выход 98%).
MS (ESI) m/z: 452.2(M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.95 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.81-7.77 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.34-7.30 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.02 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.59 (dd, J=8.1, 2.3 Гц, 1H), 4.05 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.80 (d, J=13.2 Гц, 4H), 3.07 (t, J=8.3 Гц, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.24-1.22 (m, 6H).
Промежуточное соединение 88. ^№Диметилиндолин-6-карбоксамид, TFA
К смеси 1Н-индол-6-карбоновой кислоты (110 мг, 0.683 ммоль), диметиламина, HCl (83 мг, 1.024 ммоль) и HATU (389 мг, 1.024 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIEA (0.596 мл, 3.41 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 88А (125 мг, выход 97%).
MS (ESI) m/z: 189.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9.56 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.247.19 (m, 1H), 7.12 (dd, J=8.1, 1.5 Гц, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 3.27-3.05 (m, 3H), 2.99 (br. s., 3H).
Промежуточное соединение 88:
К раствору промежуточного соединения 88А (125 мг, 0.664 ммоль) в AcOH (3 мл) при 0°C добавляли цианоборогидрид натрия (83 мг, 1.328 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь подщелачивали 20% NaOH при 0°C, затем экстрагировали DCM (3x70 мл). Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 88 (155 мг, 0.509 ммоль, выход 77%) в виде желтого масла.
MS (ESI) m/z: 191.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-й4) δ 7.60-7.53 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 3.89 (t, J=7.8 Гц, 2H), 3.36 (t, J=7.8 Гц, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (s, 3H).
Промежуточное соединение 89. Индолин-6-ил-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон, 2TFA
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 88, заменяя диметиламин, HCl на 1-метилпиперазин, получали промежуточное соединение 89.
MS (ESI) m/z: 246.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 90. (4-Гидроксипиперидин-1-ил)(индолин-5-ил)метанон
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 88, заменяя диметиламин, HCl на пиперидин-4-ол и Ш-индол-6-карбоновую кислоту на Ш-индол-5-карбоновую кислоту, получали промежуточное соединение 90.
MS (ESI) m/z: 247.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.16-7.12 (m, 1H), 7.03 (dd, J=8.0, 1.7 Гц, 1H), 6.51 (d, J=7.9 Гц, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.84 (tt, J=8.3, 4.0 Гц, 2H), 3.64-3.41 (m, 4H), 3.19 (ddd, J=13.2, 9.5, 3.3 Гц, 2H), 2.99 (t, J=8.5 Гц, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 2H).
- 97 034395
Промежуточное соединение 91. (4-Гидроксипиперидин-1-ил)(индолин-6-ил)метанон
TFA
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 88, заменяя диметиламин, HCl на пиперидин-4-ол, получали промежуточное соединение 91.
MS (ESI) m/z: 247.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 7.57 (dd, J=7.7, 0.8 Гц, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 4.16 (br. s., 1H), 3.953.88 (m, 3H), 3.60 (br. s., 1H), 3.37 (t, J=7.8 Гц, 3H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.82 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 1H).
Промежуточное соединение 92. Индолин-6-ил-(морфолино)метанон, TFA
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 88, заменяя диметиламин, HCl на морфолин получали промежуточное соединение 92.
MS (ESI) m/z: 233.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 12.19 (br. s., 3H), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.35 (dd, J=7.8, 1.2 Гц, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.93 (t, J=7.8 Гц, 2H), 3.77 (br. s., 4H), 3.60 (br. s., 2H), 3.42-3.24 (m, 4H).
Промежуточное соединение 93. Индолин-5-ил-(морфолино)метанон
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 88, заменяя диметиламин, HCl на морфолин и Ш-индол-6-карбоновую кислоту на Ш-индол-5-карбоновую кислоту получали промежуточное соединение 93.
MS (ESI) m/z: 233.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.19 (d, J=1.1 Гц, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.53 (d, J=8.1 Гц, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.76-3.54 (m, 10H), 3.02 (t, J=8.6 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 94. 4-(4-Амино-2-метилфенил)фталазин-1(2П)-он, TFA
Промежуточное соединение 94А. трет-Бутил (4-бром-3-метилфенил)карбамат
К раствору 4-бром-3-метиланилина (2.0 г, 10.8 ммоль) и Boc2O (2.82 г, 12.9 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли карбонат натрия (2.51 г, 23.7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли дополнительный Boc2O (0.28 г, 1.3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления неорганической соли. Фильтрат концентрировали с получением белого твердого вещества, которое суспендировали в EtOAc (~100 мл). Суспензию фильтровали через 1 слой SiO2. Фильтрат концентрировали с получением промежуточного соединения 94А (3.03 г, выход 98%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 307.9 (M+Na)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.40 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.32 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.02 (dd, J=8.6, 2.6 Гц, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 2.36 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
- 98 034395
Промежуточное соединение 94В/ трет-Бутил (4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3метилфенил)карбамат
В виалу, содержащую промежуточное соединение 94А (1.5 г, 5.24 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборинан) (1.30 г, 5.77 ммоль) и ацетат калия (1.54 г, 15.7 ммоль), добавляли диоксан (15 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (3х)), затем добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (0.214 г, 0.262 ммоль). Смесь дегазировали (3х), затем виалу герметично закрывали и нагревали при 110°C в течение 2.5 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и H2O. Органическую фазу промывали H2O и соляным раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали через 1 слой SiO2 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 50% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 94В (1.545 г, 4.84 ммоль, выход 92%) в виде оранжевой пены.
MS (ESI) m/z: 250.2 (М(бороновая кислота)-Л)-;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.67 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (dd, J=8.1, 2.0 Гц, 1H), 6.41 (br. s., 1H), 3.75 (s, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.02 (s, 6H).
Промежуточное соединение 94С. трет-Бутил (3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)фенил)карбамат
К 4-хлорфталазин-1(2H)-ону (400 мг, 2.22 ммоль), промежуточному соединению 94В (778 мг, 2.44 ммоль) и калиевой соли фосфорной кислоты (1175 мг, 5.54 ммоль) добавляли диоксан (6 мл) и воду (0.667 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (128 мг, 0.111 ммоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 40 мин. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и H2O. Органическую фазу промывали H2O и соляным раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 94С (540 мг, 1.54 ммоль, выход 69%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 352.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол^4) δ 8.46-8.40 (m, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.1 Гц, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
Промежуточное соединение 94:
К суспензии промежуточного соединения 94С (540 мг, 1.54 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем выпаривали совместно с DCM (3х) с получением промежуточного соединения 94 (723 мг, выход 98%) в виде твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 252.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8.45 (dd, J=7.9, 1.1 Гц, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 2.19 (s, 3H).
- 99 034395
Промежуточное соединение 95. 4-(Диметиламино)-Х-(индолин-6-ил)бензамид, 2TFA
I
Промежуточное соединение 95А. трет-Бутил 6-нитроиндолин-1-карбоксилат
К смеси 6-нитроиндолина (300 мг, 1.83 ммоль) и Boc2O (0.509 мл, 2.19 ммоль) в THF при комнатной температуре добавляли катализатор DMAP. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 95А (480 мг, выход 99%).
MS (ESI) m/z: 287.0 (M+Na)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 8.51 (br. s., 1H), 7.81 (dd, J=8.3, 2.2 Гц, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H), 1.67-1.49 (m, 9H).
Промежуточное соединение 95В. трет-Бутил 6-аминоиндолин-1-карбоксилат
Вос Вос
К дегазированной смеси промежуточного соединения 95А (450 мг, 1.70 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли 10% Pd/C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере H2 (баллонный). Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (0-40% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 95В (300 мг, выход 75%).
MS (ESI) m/z: 235.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.78-7.14 (m, 1H), 6.54-6.42 (m, 2H), 3.90 (br. s., 2H), 3.61-3.40 (m, 2H), 2.96 (t, J=8.5 Гц, 2H), 1.71-1.46 (m, 9H).
Промежуточное соединение 95С. трет-Бутил 6-(4-(диметиламино)бензамидо)индолин-1карбоксилат
COCI
К смеси 4-(диметиламино)бензоил хлорида (22 мг, 0.12 ммоль) и промежуточного соединения 95В (23 мг, 0.098 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°C добавляли DIEA (0.051 мл, 0.30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (0-60% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 95С (17 мг, выход 45.4%).
MS (ESI) m/z: 382.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.17-8.02 (m, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.60 (br. s., 1H), 7.15 (d, J=8.6 Гц, 2H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 6H), 3.12-3.05 (m, 2H), 1.58 (br. s., 9H).
Промежуточное соединение 95:
Промежуточное соединение 95С (17 мг, 0.045 ммоль) перемешивали с TFA и DCM в течение 20 мин, затем концентрировали с получением промежуточного соединения 95 (19 мг).
MS (ESI) m/z: 282.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол^4) δ 7.94-7.85 (m, 3H),
7.76-7.67 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Гц, 1H), 6.90-6.81 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.35 (t, J=7.7 Гц, 2H), 3.07 (s, 6H).
- 100 034395
Промежуточное соединение 96. 4-(4-Амино-2-хлорфенил)фталазин-1(2Н)-он
Промежуточное соединение 96А. трет-Бутил (4-бром-3-хлорфенил)карбамат
К раствору 4-бром-3-хлоранилина (1.5 г, 7.3 ммоль) и Boc2O (2.38 г, 10.9 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли карбонат натрия (1.694 г, 15.98 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток суспендировали в воде, затем экстрагировали DCM. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (020% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 96А (2.0 г, 6.52 ммоль, выход 90%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.64 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=8.7, 2.5 Гц, 1H), 6.46 (br. s., 1H), 1.53-1.51 (m, 9H).
Промежуточное соединение 96В. трет-Бутил (3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)карбамат
Перемешивали Промежуточное соединение 96А (1.96 г, 6.39 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1.79 г, 7.03 ммоль) и ацетат калия (1.88 г, 19.2 ммоль) в диоксане (10 мл). Затем добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (0.14 г, 0.19 ммоль), реакционную смесь дегазировали (3х вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 16 ч. Реакцию быстро охлаждали водой, экстрагировали EtOAc, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (040% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 96В (1.40 г, выход 62%).
MS (ESI) m/z: 298.1 (M-(t-Bu)+2H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.63 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.18 (dd, J=8.1, 2.0 Гц, 1H), 6.50 (s, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.40-1.33 (m, 12H).
Промежуточное соединение 96С. трет-Бутил (3-хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамат
NHBoc NHBoc
О
К 4-хлорфталазин-1(2H)-ону (100 мг, 0.554 ммоль), промежуточному соединению 96В (206 мг, 0.581 ммоль) и калиевой соли фосфорной кислоты (294 мг, 1.38 ммоль) добавляли диоксан (5 мл) и воду (0.556 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (32 мг, 0.028 ммоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 96С (200 мг, выход 97%).
(ESI) m/z: 372.0 (M+H)+.
- 101 034395
Промежуточное соединение 96:
NHBoc
N
NH
О
TFA
NH,
N
NH
О
Промежуточное соединение 96С (200 мг, 0.538 ммоль) перемешивали с TFA (2 мл) и DCM (3 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 96 (120 мг, выход 82%).
MS (ESI) m/z 272.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.36-8.22 (m, 1H), 7.93-7.78 (m, 2H), 7.41-7.24 (m, 1H),
7.13 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.76 (d, J=2.2 Гц, 1H), 6.64 (dd, J=8.4, 2.2 Гц, 1H), 5.75 (s, 1H).
Промежуточное соединение 97. Ы-(3-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)индолин-1 -карбоксамид
Промежуточное соединение 97А. Ы-(4-Бром-3-метилфенил)индолин-1-карбоксамид
О ____v
NCO
Вг н
Вг
К раствору 1-бром-4-изоцианато-2-метилбензола (111 мг, 0.523 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли индолин (68.6 мг, 0.576 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 97А (170 мг, 0.513 ммоль, выход 98%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 331.0 (M+H)+. Промежуточное соединение 97:
Вг
PdCI2(dppf), КОАс диоксан, 110 °C
К смеси промежуточного соединения 97А (170 мг, 0.513 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (143 мг, 0.565 ммоль) и ацетата калия (151 мг, 1.54 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (11.27 мг, 0.015 ммоль), реакционную смесь дегазировали (3х вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 3 ч. Реакцию быстро охлаждали водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 97 (100 мг, 0.264 ммоль, выход 51.5%).
MS (ESI) m/z: 379.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.89 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.08 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.23 (t, J=8.6 Гц, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
- 102 034395
Промежуточное соединение 98. Метил 2-(3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)карбамоил)-Ш-индазол-1 -ил)ацетат
трет-Бутил 3-((4-бромфенил)карбамоил)-Ш-индазол-1 Промежуточное соединение 98А. карбоксилат
К раствору 4-броманилина (63.0 мг, 0.366 ммоль), 1-(1-бутоксикарбонил)-Ш-индазол-3-карбоновой кислоты (96 мг, 0.366 ммоль) и HATU (146 мг, 0.384 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIEA (0.32 мл, 1.83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли водой. Смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали 10% LiCl и соляным раствором, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 98А (118 мг, выход 77%).
MS (ESI) m/z: 416.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.98 (s, 1H), 8.48 (dt, J=8.0, 0.9 Гц, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.45 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Гц, 1H), 1.78 (s, 9H).
Промежуточное соединение 98В. Ы-(4-бромфенил)-Ш-индазол-3-карбоксамид
Промежуточное соединение 98А (118 мг, 0.283 ммоль) перемешивали с TFA (1 мл) и DCM (2 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 98В (65 мг, 0.206 ммоль, выход 72.5%) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 316.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.80 (br. s., 1H), 10.49 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.99-7.84 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.46 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.0 Гц, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H).
Промежуточное соединение 98С. Метил 2-(3-((4-бромфенил)карбамоил)-Ш-индазол-1-ил)ацетат
В виалу, содержащую Промежуточное соединение 98В (65 мг, 0.21 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли метил 2-бромацетат (38 мг, 0.25 ммоль) и K2CO3 (43 мг, 0.31 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 98С (70 мг, выход 88%) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 388.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.44 (dt, J=8.1, 1.0 Гц, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.557.45 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.79(s, 3H).
- 103 034395
Промежуточное соединение 98:
К смеси промежуточного соединения 98С (72 мг, 0.19 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (51.8 мг, 0.204 ммоль) и ацетата калия (54.6 мг, 0.556 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (4.1 мг, 5.6 мкмоль). Реакционную смесь дегазировали (3х вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 3 ч. Реакцию разбавляли водой, затем экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали, затем вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 98 (80 мг, выход 99%) в виде бесцветного масла.
MS (ESI) m/z: 388.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.89 (s, 1H), 8.46 (dt, J=8.1, 1.0 Гц, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.817.73 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.35 (td, J=8.1, 1.0 Гц, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
Промежуточное соединение 99. Метил 3-(3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)карбамоил)-1 H-индазол-1 -ил)пропаноат
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 98, заменяя метил
2-бромацетат на метил 3-бромпропаноат, получали промежуточное соединение 99.
MS (ESI) m/z:450.3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 100. 1-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-П-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-индазол-3-карбоксамид
Промежуточное соединение 100А. Метил 3-(3-((4-бромфенил)карбамоил)-Ш-индазол-1ил)пропаноат
Br Вг
В виалу, содержащую Промежуточное соединение 98В (150 мг, 0.474 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли метил 3-бромпропаноат (95 мг, 0.569 ммоль) и K2CO3 (98 мг, 0.712 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 100А (180 мг, выход 94%).
MS (ESI) m/z: 402.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.32 (ddd, J=8.0, 6.9, 0.8 Гц, 1H), 4.71 (t, J=6.9 Гц, 2H), 3.73-3.66 (m, 3H), 3.05 (t, J=6.7 Гц, 2H).
- 104 034395
Промежуточное соединение 100В. П-(4-Еромфенил)-1-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1И-индазол-3карбоксамид
Промежуточное соединение 100А (85 мг, 0.211 ммоль) обрабатывали 3 М метилмагний хлоридом (0.704 мл, 2.11 ммоль) при 0°C с получением промежуточного соединения 100В (68 мг, выход 80%) в виде бесцветного масла.
MS (ESI) m/z: 402.1 (М+И)+;
1И ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.84 (s, 1И), 8.40 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, 1И), 7.71-7.63 (m, 2И), 7.527.40 (m, 4И), 7.31 (ddd, J=8.1, 6.7, 1.1 Гц, 1И), 4.64-4.52 (m, 2И), 2.20-2.09 (m, 2И), 1.34 (s, 6И).
Промежуточное соединение 100:
Смешивали Промежуточное соединение 100В (70 мг, 0.17 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (49 мг, 0.191 ммоль) и ацетат калия (51 мг, 0.52 ммоль) в диоксане (10 мл). Затем добавляли PdC12(dppf) СИ2С12 аддукт (3.8 мг, 5.22 мкмоль), реакционную смесь дегазировали (3х вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 3 ч. Реакцию быстро охлаждали водой, экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 100 (78 мг, выход 100%).
MS (ESI) m/z: 450.3.
Промежуточное соединение 101. 1-((1-(трет-Еутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метил)-1И-индазол-
3-карбоновая кислота
Вос
I
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 21, заменяя бензил
4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат на трет-бутил 4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат, гидробромид, получали промежуточное соединение 101.
MS (ESI) m/z: 360.3 (М+И)+;
1И ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 8.14 (d, J=8.0 Гц, 1И), 7.64 (d, J=8.5 Гц, 1И), 7.47-7.40 (m, 1И), 7.31-7.25 (m, 1И), 4.36 (d, J=7.2 Гц, 2И), 4.06-3.97 (m, 2И), 2.66 (br. s., 2И), 2.21 (ddt, J=11.2, 7.5, 3.8 Гц, 1И), 1.53-1.45 (m, 2И), 1.44-1.35 (m, 9И), 1.26-1.17 (m, 2И).
Промежуточное соединение 102. 4-(4-Амино-2-метоксифенил)фталазин-1(2И)-он, TFA
о
- 105 034395
Промежуточное соединение 102А. трет-Бутил (4-бром-3-метоксифенил)карбамат.
К раствору 4-бром-3-метоксианилина, HCl (0.6 г, 2.5 ммоль) и Boc2O (0.824 г, 3.77 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли карбонат натрия (0.80 г, 7.55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэшхроматографии (0-20% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 102А (550 мг, выход 72%).
MS (ESI) m/z: 302.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.39 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.63 (dd, J=8.5, 2.3 Гц, 1H),
6.49 (br. s., 1H), 3.91 (s, 3H), 1.55-1.48 (m, 9H).
Промежуточное соединение
102В. трет-Бутил (3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)карбамат
PdCI2(dppf), KOAc диоксан, 110 °C
К смеси промежуточного соединения 102А (340 мг, 1.13 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (314 мг, 1.24 ммоль) и ацетата калия (331 мг, 3.38 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (24.7 мг, 0.034 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3х вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 3 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью флэшхроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 102В (200 мг, выход 51%) в виде бесцветной пены.
MS (ESI) m/z: 350.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.59 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 6.81 (br. s., 1H), 6.75 (dd, J=8.1, 1.8 Гц, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.54-1.48 (m, 9H), 1.36-1.31 (m, 12H).
Промежуточное соединение 102С. трет-Бутил (3-метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)фенил)карбамат
В 5 мл виалу для микроволн, содержащую раствор промежуточного соединения 102В (155 мг, 0.443 ммоль) в диоксане (3 мл), добавляли трехосновный фосфат калия (235 мг, 1.107 ммоль), диоксан (3 мл), воду (0.3 мл) и PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (36.2 мг, 0.044 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию продували азотом и затем нагревали с помощью микроволн при 130°C в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 102С (88 мг, выход 54%).
MS (ESI) m/z: 368.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.83 (s, 1H), 8.47 (dd, J=7.6, 1.2 Гц, 1H), 7.84-7.63 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.1, 2.0 Гц, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
- 106 034395
Промежуточное соединение 102:
NHBoc
OMe
О
NH,
'ОМе
О
Промежуточное соединение 102С (85 мг, 0.231 ммоль) перемешивали с TFA (1 мл) и DCM (2 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин, концентрировали с получением промежуточного соединения 102 (78 мг, выход 88%).
MS (ESI) m/z: 268.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-бд) δ 8.42-8.37 (m, 1H), 7.83 (quind, J=7.3, 1.5 Гц, 2H), 7.50 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.17 (d, J=1.9 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=8.0, 1.9 Гц, 1H), 3.82-3.76 (m, 3H).
Промежуточное соединение 103. 4-(4-Амино-2-этоксифенил)фталазин-1(2H)-он
NH,
OEt о
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 102, заменяя 4-бром-3метоксианилин, HCl на 4-бром-3-этоксианилин, получали после флэш-хроматографии (0-90% EtOAc/гексан) промежуточное соединение 103.
MS (ESI) m/z: 282.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 8.33-8.13 (m, 1H), 7.90-7.72 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.34 (d, J=1.8 Гц, 1H), 6.26 (dd, J=7.9, 2.0 Гц, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.97-3.81 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 104. 4-(4-Амино-3-метоксифенил)фталазин-1(2H)-он
о
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 102, заменяя 4-бром-3метоксианилин, HCl на 4-бром-2-метоксианилин, HCl получали после флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/гексан) Промежуточное соединение 104.
MS (ESI) m/z: 268.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, THF) δ 11.64 (br. s., 1H), 8.43-8.34 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.01 (d, J=1.8 Гц, 1H), 6.91 (dd, J=7.9, 2.0 Гц, 1H), 6.71 (d, J=7.9 Гц, 1H), 3.84 (s, 3H).
Промежуточное соединение 105. 4-(4-Амино-3-гидроксифенил)фталазин-1(2H)-он .он
- 107 034395
Промежуточное соединение 105А. трет-Бутил (2-метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)фенил)карбамат
NHBoc
О
В соответствии со способом получения промежуточного соединения 102С, заменяя 4-бром-3метоксианилин, HCl на 4-бром-2-метоксианилин, HCl получали промежуточное соединение 105А.
Промежуточное соединение 105:
К раствору промежуточного соединения 105А (25 мг, 0.068 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли трехбромистый бор (0.34 мл, 0.34 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем разбавляли водой и подщелачивали Na2CO3. Смесь экстрагировали EtOAc, затем органическую фазу концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 105 (8 мг, выход 46%).
MS (ESI) m/z: 254.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 7.21-7.15 (m, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.64-6.57 (m, 2H), 5.72 (d, J=1.8 Гц, 1H), 5.70-5.58 (m, 2H).
Промежуточное соединение 106. Метил 5-амино-2-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)бензоат
о
Промежуточное соединение 106А. Метил 2-бром-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензоат
К раствору метил 5-амино-2-бромбензоата (0.45 г, 1.96 ммоль) и Boc2O (0.64 г, 2.93 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли карбонат натрия (0.456 г, 4.30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 106А (540 мг, выход 84%).
MS (ESI) m/z: 330.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 106В. Метил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
К смеси промежуточного соединения 106А (360 мг, 1.09 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (305 мг, 1.20 ммоль) и ацетата калия (321 мг, 3.27 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (24 мг, 0.033 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3х ваку
- 108 034395 ум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 106В (310 мг, выход 75%) в виде желтого масла.
MS (ESI) m/z: 376.3 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7.95 (1H, d, J=1.98 Гц), 7.54 (1H, dd, J=8.14, 1.76 Гц), 7.40 (1H, d, J=7.92 Гц), 7.03 (1H, s), 3.87 (3 H, s), 1.50 (9H, s), 1.39 (12H, s).
Промежуточное соединение 106С. Метил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил)бензоат
В 5 мл виалу для микроволн, содержащую раствор промежуточного соединения 106В (92 мг, 0.24 ммоль) в диоксане (3 мл), добавляли 4-хлорфталазин-1(2H)-он (40 мг, 0.22 ммоль), трехосновный фосфат калия (118 мг, 0.554 ммоль), воду (0.3 мл) и PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (18.09 мг, 0.022 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию продували азотом, герметично закрывали и затем нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью флэшхроматографии (0-80% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 106С (38 мг, выход 43%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 396.3 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.44-8.38 (m, 1H), 8.22 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.88-7.76 (m, 3H), 7.42 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
Промежуточное соединение 106:
Промежуточное соединение 106С (66 мг, 0.17 ммоль) перемешивали с TFA (1 мл) и DCM (1 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (0-90% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 106 (47 мг, выход 95%).
MS (ESI) m/z: 296.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.48-8.36 (m, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.36 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.96 (dd, J=8.1, 2.4 Гц, 1H), 3.49 (s, 3H).
Промежуточное соединение 107. 4-(4-Амино-3-фторфенил)фталазин-1(2H)-он, TFA
О
- 109 034395
Промежуточное соединение 107А. трет-Бутил(2-фтор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамат
О
О
В виалу, содержащую 4-хлорфталазин-1(2И)-он (100 мг, 0.554 ммоль), (4-((третбутоксикарбонил)амино)-3-фторфенил)бороновую кислоту (155 мг, 0.609 ммоль) и трехосновный фосфат калия (294 мг, 1.38 ммоль), добавляли диоксан (1.8 мл) и воду (0.2 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (3х)), затем обрабатывали Pd(Ph3P)4 (32 мг, 0.028 ммоль). Смесь дегазировали (3х), затем виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 30 мин. Смесь разделяли между EtOAc и H2O. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 107А в виде белого твердого вещества (124 мг, выход 63%).
MS (ESI) m/z: 356.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.40-8.48 (m, 1H), 8.06 (t, J=8.36 Гц, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H), 7.817.86 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 1.56 (s, 9H);
19F ЯМР (376 МГц, Метанол-d^ δ -129.38 (s, 1F).
Промежуточное соединение 107:
о
о
К суспензии промежуточного соединения 107А (123 мг, 0.346 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл). Полученный в результате желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1.25 ч, затем концентрировали с получением промежуточного соединения 107 (128 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 256.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.39-8.46 (m, 1H), 7.82-7.96 (m, 3H), 7.25 (dd, J=1.98, 11.88 Гц, 1H), 7.19 (dd, J=1.98, 8.14 Гц, 1H), 6.94-7.04 (m, 1H).
Промежуточное соединение 108. 4-(4-Амино-2-(гидроксиметил)фенил)фталазин-1(2H)-он
К раствору промежуточного соединения 106С (220 мг, 0.556 ммоль) в THF (1 мл) добавляли 2.0 М (в THF) борогидрид лития (0.684 мл, 1.37 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем быстро охлаждали MeOH и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-90% EtOAc/гексан) с получением трет-бутил (3-(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамата (88 мг, выход 59%). Вещество перемешивали с TFA (1 мл) и DCM (1 мл) в течение 30 мин, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% MeOH/DCM) с получением промежуточного соединения 108 (88 мг, выход 59%).
MS (ESI) m/z: 268.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8.48-8.36 (m, 1H), 7.83 (quind, J=7.3, 1.5 Гц, 2H), 7.54-7.41 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.93 (dd, J=7.9, 2.6 Гц, 1H), 4.42 (br. s., 2H).
- 110 034395
Промежуточное соединение 109. 1-((Тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Н-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение карбоксилат
Этил 1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-Ш-индазол-3109А.
В виалу, содержащую этил Ш-индазол-3-карбоксилат (200 мг, 1.05 ммоль) в ацетонитриле (3 мл), добавляли 2-(бромметил)тетрагидрофуран (226 мг, 1.37 ммоль) и Cs2CO3 (514 мг, 1.58 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь перемешивали при 70°C на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали 10% LiCl и соляным раствором, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-60% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 109А (199 мг, выход 69%).
MS (ESI) m/z: 275.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.19 (dt, J=8.1, 1.0 Гц, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.41 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.29 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.9 Гц, 1H), 4.64-4.47 (m, 4H), 4.40 (qd, J=6.3, 4.5 Гц, 1H), 3.81-3.63 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.88-1.64 (m, 3H), 1.48 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 109:
К раствору промежуточного соединения 109А (205 мг, 0.747 ммоль) в THF (3 мл) добавляли 1 М гидроксид лития (2.242 мл, 2.242 ммоль), перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали, затем остаток переносили в воду и EtOAc, затем подкисляли 1н. HCl. Фазы разделяли, затем водную фазу экстрагировали EtOAc (3х). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением промежуточного соединения 109 (175 мг, выход 95%) в виде бесцветного масла.
MS (ESI) m/z: 247.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-ф) δ 8.15 (dt, J=8.1, 1.0 Гц, 1H), 7.72 (dt, J=8.6, 0.9 Гц, 1H), 7.47 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.31 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.9 Гц, 1H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.46-4.33 (m, 1H), 3.87-3.62 (m, 2H), 2.16-1.94 (m, 1H), 1.93-1.65 (m, 3H).
Промежуточное соединение 110. 4-(4-Аминофенил)-7-метоксифталазин-1(2H)-он, TFA
- 111 034395
Промежуточное соединение 110А. метоксибензоат
Этил 2-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензоил)-5-
,Вос HN
НО ОН
NHBoc
PEPPSI-IPr, Cs2CO3
CO (1 атм)
PhCI, 80 °C, 20 h
(4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)фенил)бороновую кислоту (915 мг, 3.86 ммоль), этил 2-бром-5метоксибензоат (500 мг, 1.930 ммоль), катализатор PEPPSI-IPR (65.8 мг, 0.096 ммоль) и Cs2CO3 (1886 мг, 5.79 ммоль) помещали в виале. Добавляли PhCl (10 мл) и виалу вакуумировали и снова заполняли газо образным CO (3х). Смесь нагревали с перемешиванием при 80°C в атмосфере баллонного CO в течение 20 ч. Большую часть PhCl удаляли под пониженным давлением, остаток очищали с помощью флэшхроматографии (0-70% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 110А (308 мг, выход 40%) в виде янтарного масла, которое затвердевало при стоянии.
MS (ESI) m/z: 400.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (s, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.37 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.26 (dd, J=8.6, 2.6 Гц, 1H), 3.97 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.88 (s, 3h), 1.48 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 110B. трет-Бутил (4-(6-метокси-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)фенил)карбамат
NHBoc NHBoc
Промежуточное соединение 110А (308 мг, 0.799 ммоль) помещали в виалу под давлением, и последовательно добавляли диоксан (4 мл) и гидрат гидразина (0.581 мл, 12.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (3х), соляным раствором и высушивали (Na2SO4). Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (5-100% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 110B (172 мг, выход 59%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) m/z: 368.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.69 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.71 (d, J=2.9 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
Промежуточное соединение 110:
Промежуточное соединение 110B (172 мг, 0.468 ммоль) растворяли в TFA (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. TFA удаляли под пониженным давлением, остаток растирали с Et2O с получением промежуточного соединения 110 (171 мг, выход 96%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 268.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (s, 1H), 7.71 (d, J=2.6 Гц, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.46 (dd, J=9.0, 2.9 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Гц, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Гц, 2H), 3.95 (s, 3H).
- 112 034395
Промежуточное соединение 111. П-(4-(3-(Дициклопропилметил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил)-1 И-пиразол-4-карбоксамид
Ph3P (4.35 г, 16.60 ммоль) растворяли в сухом THF (40 мл), и перемешанную реакционную смесь охлаждали до 0°C. После этого DIAD (3.23 мл, 16.60 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 5 мин и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин (образовалась густая суспензия). Затем добавляли суспензию 4-(4-бромфенил)фталазин-1(2И)-она (2.000 г, 6.64 ммоль) и дициклопропилметанола (0.979 мл, 8.30 ммоль) в сухом THF (20 мл) и реакционную смесь оставляли до достижения комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали МеОИ (5 мл), разбавляли EtOAc (250 мл). Затем добавляли CELITE®, растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением 1.396 г (53.2%) промежуточного соединения 111A в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 395.1 (М+И)+;
1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.56-8.47 (m, 1И), 7.85-7.72 (m, 3И), 7.71-7.63 (m, 2И), 7.59-7.48 (m, 2И), 3.81 (t, J=9.2 Гц, 1И), 1.63-1.56 (m, 2И), 0.75-0.63 (m, 2И), 0.57-0.46 (m, 2И), 0.43-0.30 (m, 4И).
Промежуточное соединение 111B. 4-(4-Аминофенил)-2-(дициклопропилметил)фталазин-1(2И)-он
Следующую реакцию проводили за взрывозащитным экраном. Промежуточное соединение 111A (1.396 г, 3.53 ммоль), L-пролин (0.529 г, 4.59 ммоль) и оксид меди (0.505 г, 3.53 ммоль) помещали в круглодонную колбу и добавляли DMSO (20 мл). Реакционную смесь дегазировали с перемешиванием (3х вакуум/Ar) и добавляли азид натрия (0.459 г, 7.06 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали (2х вакуум/Ar) и перемешивали в атмосфере Ar при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, быстро охлаждали N114CI (стандартный водный, 10 мл), разбавляли EtOAc (500 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу разделяли, промывали Na2CO3 (стандартный водный, 2х50 мл), водой (1х100 мл), соляным раствором (1х50 мл), высушивали (Na2SO4) и фильтровали. EtOAc удаляли под пониженным давлением и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 111B (0.742 г, выход 63.4%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 332.1 (М+И)+;
1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (dd, J=8.1, 1.3 Гц, 1И), 7.97-7.81 (m, 3И), 7.34 (d, J=8.4 Гц, 2И), 6.72 (d, J=8.6 Гц, 2И), 5.45 (s, 2И), 3.67 (t, J=9.0 Гц, 1И), 1.58-1.45 (m, 2И), 0.70-0.60 (m, 2И), 0.55 (dq, J=9.4, 4.9 Гц, 2И), 0.40-0.29 (m, 2И), 0.18 (dq, J=9.4, 4.9 Гц, 2И).
- 113 034395
Промежуточное соединение 111:
О
1Н-Пиразол-4-карбоновую кислоту (0.301 г, 2.69 ммоль) суспендировали в DCM (20 мл) и добавляли каплю DMF. Затем добавляли по каплям оксалилхлорид (2M в DCM) (5.60 мл, 11.19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре (реакционная смесь стала гомогенной). Затем DCM удаляли под пониженным давлением и полученный хлорангидрид (белое твердое вещество) использовали на следующей стадии. В отдельной колбе к раствору промежуточного соединения 111B (0.742 г, 2.239 ммоль) в THF (20 мл) добавляли триметилсилил цианид (2.99 мл, 22.39 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, и затем обрабатывали раствором хлорида Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, полученного как описано выше, в THF (5 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 1.5 ч. После этого реакционную смесь концентрировали, затем добавляли трифторэтанол (10 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 15 мин и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (MeOH/DCM) с получением 0.781 г (82%) промежуточного соединения 111.
MS (ESI) m/z: 426.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13.29 (br. s., 1H), 10.01 (s, 1H), 8.37 (dd, J=7.5, 1.3 Гц, 1H), 8.27 (br. s., 1H), 7.99-7.87 (m, 4H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Гц, 2H), 3.70 (t, J=9.2 Гц, 1H), 1.61-1.47 (m, 2H), 0.72-0.61 (m, 2H), 0.57 (dq, J=9.5, 4.8 Гц, 2H), 0.42-0.31 (m, 2H), 0.20 (dq, J=9.6, 4.9 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 112. 5-Метил-1-фенил-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 112А. Этил 5-метил-1-фенил-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоксилат
К раствору анилина (0.33 г, 3.54 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при 0°C добавляли изоамилнитрит (0.524 мл, 3.90 ммоль) с последующим добавлением азидотриметилсилана (0.513 мл, 3.90 ммоль) по каплям. Через 5 мин удаляли охлаждающую баню и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли этил бут-2-иноат (0.795 г, 7.09 ммоль) и реакцию перемешивали в герметично закрытой пробирке при 80°C в течение 20 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 112А (50 мг, выход 6%).
MS (ESI) m/z: 232.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.63-7.55 (m, 3H), 7.49-7.41 (m, 2H), 4.47 (q, J=7.0 Гц, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 112:
Промежуточное соединение 112А (36 мг, 0.16 ммоль) смешивали с 1 М гидроксидом лития (0.3 мл, 0.3 ммоль) в THF (2 мл) и MeOH (2 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением
- 114 034395 промежуточного соединения 112 (26 мг, выход 82%).
MS (ESI) m/z: 204.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 7.70-7.61 (m, 3H), 7.60-7.52 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 3H).
Промежуточное соединение 113. 1-(4-Метоксифенил)-5-метил-1 И-'1,2,3-триазол-4-карбоновая ки слота
ОМе
Промежуточное соединение 113А. Этил ЕО-метоксифенил^-метил-ШЧДД-триазолАкарбоксилат
Промежуточное соединение 113В. Этил ЕО-метоксифенил^-метил-ШЧДД-триазол^карбоксилат
К раствору 4-метоксианилина (0.31 г, 2.5 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при 0°C добавляли изоамилнитрит (0.372 мл, 2.77 ммоль) с последующим добавлением азидотриметилсилана (0.364 мл, 2.77 ммоль) по каплям. Через 5 мин удаляли охлаждающую баню и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли этил бут-2-иноат (0.564 г, 5.03 ммоль) и реакцию перемешивали в герметично закрытой пробирке при 80°C. Реакцию перемешивали при 80°C в течение 20 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 113А (60 мг, выход 9%) и промежуточное соединение 113В (22 мг, выход 3%).
Промежуточное соединение 113А:
MS (ESI) m/z: 262.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.43 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 113В:
MS (ESI) m/z: 262.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.37-7.31 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.27 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 113:
ОМе ОМе
Промежуточное соединение 113А (60 мг, 0.23 ммоль) смешивали с 1 М гидроксидом лития (0.5 мл, 0.5 ммоль) в THF (1 мл) и MeOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 113 (48 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 234.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 7.48-7.41 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
- 115 034395
Промежуточное соединение 114. 1-(4-Метоксифенил)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота
ОМе ОМе
Промежуточное соединение 113В (22 мг, 0.084 ммоль) смешивали с 1 М гидроксидом лития (0.2 мл, 0.2 ммоль) в THF (1 мл) и MeOH (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток подкисляли TFA. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% MeOH/DCM) с получением промежуточного соединения 114.
MS (ESI) m/z: 234.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-й4) δ 7.45-7.24 (m, 2H), 7.08-6.90 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
Пример 1. 4-(4-(2-(Изоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1(2H)-он
К 4-хлорфталазин-1(2H)-ону (9.9 мг, 0.055 ммоль), промежуточному соединению 8 (14 мг, 0.050 ммоль) и фосфату калия (26.4 мг, 0.125 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.5 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (2.9 мг, 2.5 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 4.4 мг (18%) Примера 1.
MS (ESI) m/z: 382.20 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.42-8.29 (m, 1H), 7.96-7.84 (m, 2H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.89 (s, 2H);
Аналитическая ВЭЖХ RT = 1.51 мин (Метод Е), 1.52 мин (Метод F).
Пример 2. 4-(4-(2-(5-Фторизоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1(2H)-он о
о
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения Примера 1, заменой изоиндолина на 5-фторизоиндолин получали Пример 2.
MS (ESI) m/z: 400.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.66-7.36 (m, 5H), 7.23 (d, J=9.1 Гц, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 4.95 (d, J=16.8 Гц, 2H), 4.68 (d, J=16.8 Гц, 2H), 3.87 (s, 2H);
Аналитическая ВЭЖХ RT = 1.53 мин (Метод Е), 1.52 мин (Метод F).
- 116 034395
Пример 3. 4-(4-(2-(5-Метоксиизоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1(2Н)-он
К раствору промежуточного соединения 1 (25 мг, 0.089 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 5-метоксиизоиндолин (20 мг, 0.134 ммоль), PyBOP (69.6 мг, 0.134 ммоль) и DIEA (0.078 мл, 0.446 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 28.1 мг (59%) Примера 3.
MS (ESI) m/z: 412.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J=7.7 Гц, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.26 (dd, J=8.3, 4.4 Гц, 1H), 6.95 (d, J=11.6 Гц, 1H), 6.88 (dd, J=8.4, 1.8 Гц, 1H), 4.95-4.86 (m, 2H), 4.69-4.59 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (s, 3H);
Аналитическая ВЭЖХ RT = 1.61 мин (Метод Е), 1.61 мин (Метод F).
Следующие примеры в табл. 1 были получены с использованием того же способа, который показан в Примере 3. Промежуточное соединение 1 связывали с соответствующим амином. Могут быть использованы различные реагенты связывания, кроме описанных в Примере 3, таких как BOP, PyBop, EDC/HOBt или HATU.
- 117 034395
Таблица 1
Пример R Наименование ЖХ/МС (М+Н)+ Метод вэжх RT (мин) Ήήμρ
4 ХО 4-{4-[2-оксо-2- (1,2,3,4- тетрагидроизохиноли н-2-ил)этил] фенил } - 1,2-дигидрофталазин- 396.1 Е: 1.56 F: 1.55 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.92 - 12.70 (m, 1H), 8.34 (dd, 7=5.4, 2.1 Гц, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.75 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.25 - 7.05 (m, 4H), 4.77 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.79 (t, 7=5.9 Гц, 1H), 3.72 (t, 7=5.9 Гц, 1H), 2.79 (t, 7=5.9 Гц, 2H)
5 N , η Η 2-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-Т4(пир идин-3ил)ацетамид 357.1 Е: 0.95 F: 1.13 ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.41 - 8.30 (m, 2H), 8.19 (d, 7=8.5 Гц, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.55 (d, 7=3.6 Гц, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 3.83 (s, 2H)
6 Ο М-бензил-2-[4-(4- оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] ацетамид 370.1 Е: 1.50 F: 1.50 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.62 (t, 7=5.5 Гц, 1H), 8.34 (dd, 7=6.3, 2.8 Гц, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 7=8.0 Гц, 2H), 7.49 7.40 (m, 7=8.0 Гц, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 3H), 4.31 (d, 7=6.1 Гц, 2H), 3.60 (s, 2H)
7 . π ^Ι\Γ Η 2-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-М(пиридин-4ил)ацетамид 357.1 Е: 0.98 F: 1.13 ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.65 (d, 7=6.3 Гц, 2H), 8.45 - 8.29 (m, 1H), 7.97 (d, 7=6.6 Гц, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.80 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 7=8.0 Гц, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 7=8.0 Гц, 2H), 3.93 (s, 2H)
8 juO Х-бензил-М-метил-2[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] ацетамид 384.1 Е: 1.54 F: 1.53 ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (br. s., 1H), 8.41 - 8.29 (m, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.14 (m, 9H), 4.81 - 4.50 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.10 - 2.80 (m, 3H)
9 καΡ N-(1H-1,3бензодиазол-2-ил)-2[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] ацетамид 396.2 Е: 1.09 F: 1.34 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 12.03 (br. s., 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.47 (dd, 7=5.8, 3.3 Гц, 2H), 7.14 (dd, 7=5.5, 3.0 Гц, 2H), 3.93 (s, 2H)
10 ^αΡ Η Ь1-(1,3-бензоксазол-2ил)-2-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] ацетамид 397.1 Е: 1.29 F: 1.31 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.34 (dd, 7=6.2, 2.9 Гц, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 5H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 3.87 (br. s., 2H)
11 4-{4_[2-оксо-2-(4фенилпиперидин-1 ил )этил] фенил } -1,2дигидрофталазин- 1 он 424.4 С: 2.63 D: 3.80 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (br. s., 1H), 8.34 (d, 7=6.1 Гц, 1H), 7.88 (br. s., 2H), 7.68 (d, 7=6.7 Гц, 1H), 7.55 (d, 7=7.9 Гц, 2H), 7.44 (d, 7=7.6 Гц, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, 7=6.7 Гц, 3H), 4.58 (d, 7=11.3 Гц, 1H), 4.13 (d, 7=12.8 Гц, 1H), 3.87 (br. s., 2H), 3.13 (t, 7=13.0 Гц, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.66 (t, 7=12.4 Гц, 1H), 1.77 (t, 7=14.5 Гц, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 2H)
- 118 034395
12 ХО 4-{4-[2-(4бензилпиперазин-1 ил)-2оксоэтил] фенил } -1,2дигидрофталазин- 1 он 439.4 С: 2.41 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.89 (d, 7=3.1 Гц, 2H), 7.69 (d, 7=6.4 Гц, 1H), 7.52 (d, 7=7.3 Гц, 2H), 7.39 (d, 7=7.9 Гц, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 5H), 3.81 (br. s., 2H), 3.57 - 3.45 (m, 6H), 2.31 (br. s., 4H)
D: 3.63
13 4-(4-{2-[(2S)-2- (метоксиметил) пирролидин-1 -ил] -2оксоэтил}фенил)-1,2дигидрофталазин-1 он 378.4 С: D: 2.13 3.24 ^ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (br. s., 1H), 8.34 (d, 7=6.1 Гц, 1H), 7.90 (br. s., 2H), 7.70 (d, 7=6.4 Гц, 1H), 7.52 (d, 7=6.1 Гц, 2H), 7.40 (d, 7=7.0 Гц, 2H), 4.08 (br. s., 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.23 (br. s., 3H), 2.00 - 1.76 (m, 5H)
14 ----7 H \ / N- (циклопропилметил)2-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] ацетамид 334.3 С: D: 1.94 3.05 ^ЯМР (400 МГц, CD3OD/CDCI3 (1:1)) δ 8.43 (dt, 7=4.3, 2.4 Гц, 1H), 7.84 - 7.64 (m, 3H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, 7=8.0 Гц, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.05 (d, 7=7.0 Гц, 2H), 0.98 - 0.81 (m, 1H), 0.50 - 0.36 (m, 2H), 0.19 - 0.07 (m, 2H)
15 όό 4_(4_{2-оксо-2-[4(пиримидин-2-ил) пиперазин-1 -ил]этил } фенил)-1,2дигидрофталазин-1 - 427.4 С: D: 2.10 3.26 ^ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (br. s., 1H), 8.44 8.28 (m, 3H), 7.89 (d, 7=3.7 Гц, 2H), 7.69 (br. s„ 1H), 7.54 (d, 7=7.3 Гц, 2H), 7.43 (d, 7=7.6 Гц, 2H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 3.89 (br. s., 2H), 3.72 (br. s., 4H), 3.65 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 2H)
16 N'XX^X4x| 4_(4_{2-[4-(4- метоксифенил) пиперазин-1 -ил] -2оксоэтил}фенил)-1,2дигидрофталазин-1 он 455.4 С: 2.23 D: 3.47 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.88 (br. s., 2H), 7.68 (br. s., 1H), 7.53 (d, 7=7.9 Гц, 2H), 7.42 (d, 7=7.6 Гц, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.82 (d, 7=8.5 Гц, 2H), 3.88 (br. s., 2H), 3.68 (br. s., 4H), 3.64 (br. s., 2H), 2.96 (br. s., 4H)
17 чхо 4_{4_[2-(4- бензилпиперидин-1 ил)-2- оксоэтил] фенил } -1,2дигидрофталазин- 1 он 438.4 С: D: 2.77 4.04 ΧϊΉΜΡ (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.90 (d, 7=3.7 Гц, 2H), 7.69 (d, 7=5.8 Гц, 1H), 7.52 (d, 7=7.9 Гц, 2H), 7.39 (d, 7=7.6 Гц, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 4.38 (d, 7=13.1 Гц, 1H), 3.98 (d, 7=11.6 Гц, 1H), 3.80 (br. s., 2H), 2.96 (t, 7=12.4 Гц, 1H), 1.75 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 2H), 0.99 (t, 7=10.2 Гц, 2H)
18 Η ν^\ Μ 2-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-Х-[(1 S,2R)2-фенилциклопропил] ацетамид 396.4 С: D: 2.35 3.56 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (br. s., 1H), 8.49 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.90 (d, 7=3.7 Гц, 2H), 7.71 (d, 7=5.5 Гц, 1H), 7.54 (d, 7=7.6 Гц, 2H), 7.44 (d, 7=7.3 Гц, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 3H), 3.52 (br. s., 2H), 2.85 (br. s., 1H), 1.97 (br. s., 1H), 1.18 (d, 7=5.8 Гц, 2H)
19 Η Н-циклобутил-2- [4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] ацетамид 334.3 С: D: 1.95 3.11 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (br. s., 1H), 8.40 (d, 7=6.1 Гц, 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.89 (d, 7=3.4 Гц, 2H), 7.69 (d, 7=6.7 Гц, 1H), 7.51 (d, 7=7.6 Гц, 2H), 7.41 (d, 7=7.9 Гц, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H)
20 X Η 2-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-Хфенилацетамид 356.3 С: D: 2.21 3.36 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (br. s., 1H), 10.25 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.88 (d, 7=4.0 Гц, 2H), 7.70 (br. s., 1H), 7.62 (d, 7=7.6 Гц, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 4H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 3.76 (br. s., 2H)
21 νΟ) 1М-(1,3-бензотиазол-6ил)-2-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] ацетамид 413.4 С: D: 1.96 3.20 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.85 (br. s., 1H), 10.65 (br. s., 1H), 9.26 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 8.02 (d, 7=8.9 Гц, 1H), 7.89 (br. s., 2H), 7.71 (br. s., 1H), 7.65 (d, 7=9.5 Гц, 1H), 7.55 (br. s., 4H), 3.82 (br. s., 2H)
- 119 034395
22 , Г) 1 ЬТ-метил-2-[4-(4-оксо- 3,4-дигидрофталазин- 1-ил)фенил]-Пфенилацетамид 370.3 С: 2.25 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (br. s., 1H), 8.33 (d, 7=6.7 Гц, 1H), 7.89 (br. s., 2H), 7.73 - 7.62 (m, 7=7.3 Гц, 1H), 7.54 (d, 7=7.3 Гц, 1H), 7.47 (br. s., 3H), 7.39 (d, 7=7.9 Гц, 4H), 7.20 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 2H), 3.21 (br. s., 3H)
D: 3.52
23 4-{4-[2-(2,3-дигидро- 1 Н-индол-1 -ил)-2оксоэтил] фенил } -1,2дигидрофталазин- 1 он 382.3 С: 2.48 D: 3.67 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.85 (br. s., 1H), 8.34 (d, 7=7.3 Гц, 1H), 8.08 (d, 7=7.6 Гц, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.72 (d, 7=7.3 Гц, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (d, 7=7.0 Гц, 2H), 7.24 (d, 7=6.4 Гц, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.00 (t, 7=6.6 Гц, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.20 3.14 (m, 7=9.2 Гц, 2H)
24 N-(2,3 -дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил)-2[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]ацетамид 414.3 С: 2.13 D: 3.25 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (br. s., 1H), 10.09 (br. s., 1H), 8.39 - 8.27 (m, 1H), 7.89 (d, 7=2.4 Гц, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.49 (d, 7=6.7 Гц, 2H), 7.26 (br. s., 1H), 6.99 (d, 7=6.4 Гц, 1H), 6.78 (d, 7=8.9 Гц, 1H), 4.20 (d, 7=6.4 Гц, 4H), 3.70 (br. s., 2H)
25 % \ 4-[4-(2-{5-[(4метилпиперазин-1 ил)метил]-2,3дигидро-1Низоиндол-2-ил}-2оксоэтил)фенил] -1,2дигидрофталазин- 1 - 494.3 Е: 0.94 F: 1.15 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.71 (d, 7=7.2 Гц, 1H), 7.55 (d, 7=7.7 Гц, 2H), 7.47 (d, 7=7.7 Гц, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (d, 7=7.7 Гц, 1H), 4.95 (d, 7=7.4 Гц, 2H), 4.67 (d, 7=4.7 Гц, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.46 (d, 7=3.3 Гц, 2H), 2.36 (br. s., 8H), 2.17 (br. s., 3H)
26 n-—·Ν z / H N-(3-метил-1,2оксазол-5 -ил)-2-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] ацетамид 361.2 С: 2.06 D: 3.11 'НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.89 (br. s., 2H), 7.69 (br. s., 1H), 7.56 (d, 7=7.3 Гц, 2H), 7.48 (d, 7=4.9 Гц, 2H), 6.12 (br. s., 1H), 3.82 (br. s., 2H), 2.17 (br. s., 3H)
27 N-----°. . jL· Х-(5-метил-1,2оксазол-3 -ил)-2-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] ацетамид 361.2 С: 2.06 D: 3.08 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (br. s., 1H), 11.21 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.89 (d, 7=3.1 Гц, 2H), 7.70 (br. s., 1H), 7.55 (d, 7=7.3 Гц, 2H), 7.49 (d, 7=7.0 Гц, 2H), 6.62 (br. s., 1H), 3.78 (br. s., 2H), 2.36 (br. s., 3H)
28 mJ H 2-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-Х-(1,3тиазол-2-ил)ацетамид 363.2 С: 2.07 D: 3.13 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.86 (br. s., 1H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, 7=3.5 Гц, 1H), 7.09 (br. s., 1H), 3.83 (s, 2H)
29 N---Λ M> H 2-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-М-(1,3,4тиадиазол-2ил)ацетамид 364.2 С: 1.84 D: 2.87 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 3.92 (s, 2H)
30 ^Cl z f II ^hT H М-(6-хлорпиридазин- 3 -ил)-2-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин- 1 ил)фенил] ацетамид 392.2 С: 2.12 D: 3.18 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.86 (br. s., 1H), 11.67 (br. s., 1H), 8.40 (d, 7=9.5 Гц, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 3H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 3.92 (s, 2H)
31 N---N .it N S N-(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)-2-[4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] ацетамид 378.2 С: 1.81 D: 3.07 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 12.70 (br. s., 1H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)
- 120 034395
32 4-{4-[2-(5-метил-2,3дигидро-1 Н-индол-1 ил)-2-оксоэтил] фенил}-1,2дигидрофталазин-1 он 396.1 А: 9.56 В: 9.14 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1Н), 8.41 - 8.29 (m, 1H), 7.96 (d, 7=8.3 Гц, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.73 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 7=8.3 Гц, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 7=8.0 Гц, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, 7=8.3 Гц, 1H), 4.21 (t, 7=8.5 Гц, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.14 (t, 7=8.4 Гц, 2H), 2.25 (s, 3H)
33 OEt 4-{4-[2-(6-этокси-2,3дигидро-1 Н-индол-1 ил)-2-оксоэтил] фенил}-1,2дигидрофталазин-1 он 426.1 А: 9.62 В: 9.23 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 7=8.0 Гц, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 7=8.3 Гц, 2H), 7.11 (d, 7=8.0 Гц, 1H), 6.56 (dd, 7=8.0, 2.5 Гц, 1H), 4.24 (t, 7=8.3 Гц, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 4H), 3.09 (t, 7=8.3 Гц, 3H), 1.30 (t, 7=7.0 Гц, 3H)
34 , Г) 4-{4-[2-оксо-2(1,2,3,4тетрагидрохинолин-1 ил )этил] фенил } -1,2дигидрофталазин- 1 он 396.1 Е: 1.70 F: 1.73 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.66 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.49 (d, J=7.7 Гц, 3H), 7.33 (br. s., 2H), 7.19 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.13 (d, J=7.2 Гц, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.75 (t, J=6.2 Гц, 2H), 2.66 (br. s., 2H), 1.86 (quin, J=6.5 Гц, 2H)
35 CF3 4-(4-{2-оксо-2-[6(трифторметил)-2,3д игидро-1 Н-индол-1 ил]этил}фенил)-1,2д игидрофталазин-1 он 450.2 Е: 1.91 F: 1.96 'НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 2H), 7.98 - 7.84 (m, 2H), 7.80 - 7.67 (m, 1H), 7.57 (d, 7=8.0 Гц, 2H), 7.48 (d, 7=8.3 Гц, 3H), 7.37 (d, 7=7.7 Гц, 1H), 4.32 (t, 7=8.5 Гц, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H)
39 4-{4-[2-(3,3-диметил2,3-дигидро-1Ниндол-1-ил)-2оксоэтил] фенил}-1,2д игидрофталазин-1 он 410.15 Е: 1.88 F: 1.89 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.85 (br. s., 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.06 (d, 7=8.4 Гц, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 7=8.4 Гц, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 7=7.9 Гц, 2H), 7.27 (d, 7=7.4 Гц, 1H), 7.17 (t, 7=7.4 Гц, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 3.98 (d, 7=8.9 Гц, 4H), 1.31 (s, 6H)
40 4-{4-[2-(2-метил-2,3д игидро-1 Н-индол-1 ил)-2-оксоэтил] фенил}-1,2- д игидрофталазин-1 он 396.15 Е: 1.75 F: 1.77 Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8.47 - 8.41 (m, 1H), 8.10 (d, 7=8.4 Гц, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 3H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.49 (d, 7=7.4 Гц, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (t, 7=7.4 Гц, 1H), 4.05 (d, 7=15.4 Гц, 1H), 3.95 (d, 7=15.9 Гц, 1H), 3.43 (dd, 7=15.6, 8.7 Гц, 1H), 2.72 (d, 7=15.4 Гц, 1H), 1.38 (d, 7=5.9 Гц, 3H), 1.29 (br. s., 1H)
41 ОМе 4-{4-[2-(6-метокси- 2,3-дигидро-1Ниндол-1-ил)-2оксоэтил] фенил}-1,2дигидрофталазин-1 он 412.0 А: 8.50 В: 7.65 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.45 - 8.27 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 7=8.0 Гц, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 7=8.0 Гц, 2H), 7.13 (d, 7=8.3 Гц, 1H), 6.58 (dd, 7=8.3, 2.2 Гц, 1H), 4.25 (t, 7=8.4 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (t, 7=8.4 Гц, 2H)
Пример 36. 2-(2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1-(изоиндолин-2ил)этанон
В виалу, содержащую Промежуточное соединение 4 (34.8 мг, 0.091 ммоль), 4-хлорфталазин-1(2И)он (15 мг, 0.083 ммоль) и фосфат калия (44 мг, 0.21 ммоль), добавляли диоксан (0.9 мл) и воду (0.1 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (3х)). К этой смеси добавляли Pd(Ph3P)4 (4.8 мг, 4.2 мкмоль). Смесь дегазировали (3х), затем виалу герметично закрывали. Виалу нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 25 мин. Смесь концентрировали, затем разбавляли 4 мл 1:1
- 121 034395
DMSO/MeOH. Добавляли TFA (0.1 мл), затем суспензию фильтровали и собирали твердое вещество. Твердое вещество промывали H2O (~5 мл), затем MeOH (~5 мл), отсасывали досуха и высушивали под вакуумом с получением 34.8 мг (42%) Примера 36 в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 400.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 7.92 (quind, J=7.1, 1.7 Гц, 2H), 7.767.71 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Гц, 1h), 7.43 (dd, J=10.5, 1.4 Гц, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.92 (s, 2H);
ВЭЖХ RT = 7.96 мин (Метод А), 8.02 мин (Метод В).
Пример 37. 4-(2-Фтор-4-(2-(изоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1(2Н)-он
В виалу, содержащую промежуточное соединение 5 (34.8 мг, 0.091 ммоль), 4-хлорфталазин-1(2Н)он (15 мг, 0.083 ммоль) и фосфат калия (44.1 мг, 0.208 ммоль), добавляли диоксан (0.9 мл) и воду (0.1 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (3х)). К этой смеси добавляли Pd(Ph3P)4 (4.8 мг, 4.15 мкмоль). Смесь дегазировали (3х), затем виалу герметично закрывали. Виалу нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 25 мин. Реакционную смесь разделяли на две фазы при охлаждении. Органическую фазу отбирали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 11.7 мг (35%) Примера 37.
MS (ESI) m/z: 400.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.94 (br. s., 1H), 8.37-8.29 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.45-7.28 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.93 (s, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.56 мин (Метод Е), 1.52 мин (Метод F).
Пример 38. 4-(4-(2-(Изоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)фенил)изохинолин-1(2Н)-он
В соответствии со способом получения Примера 36, реакцией сочетания промежуточного соединения 6 (30 мг, 0.13 ммоль) и промежуточного соединения 9 (51 мг, 0.14 ммоль) получали 17 мг (33%) Примера 38.
MS (ESI) m/z: 381.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.43 (d, J=5.8 Гц, 1H), 8.29 (dd, J=8.1, 1.2 Гц, 1H), 7.69 (td, J=7.7, 1.4 Гц, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 6H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.84 (s, 2H);
ВЭЖХ RT = 8.20 мин (Метод А), 7.53 мин (Метод В).
Пример 42. 4-(4-( 1 -(Индолин-1 -ил)-1 -оксопропан-2-ил)фенил)фталазин-1 (2^-он
В соответствии со способом получения Примера 3, реакцией сочетания промежуточного соединения 11 (13 мг, 0.044 ммоль) и индолина (7.9 мг, 0.066 ммоль), применяя HATU, получали 8.2 мг (46%) Примера 42.
- 122 034395
MS (ESI) m/z: 396.15 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.38-8.30 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, J=8.4 Гц, 2H), 7.55-7.49 (m, J=8.4 Гц, 2H), 7.20 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.16 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 4.37 (td, J=10.4, 6.4 Гц, 1H), 4.23 (q, J=6.4 Гц, 1H), 3.91-3.75 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 2H), 1.46 (d, J=6.4 Гц, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.77 мин (Метод Е), 1.75 мин (Метод F).
Пример 43. 4-(4-(1 -(Изоиндолин-2-ил)-1 -оксопропан-2-ил)фенил)фталазин-1 (2^-он
В соответствии со способом получения Примера 3, реакцией сочетания промежуточного соединения 11 (13 мг, 0.044 ммоль) и изоиндолина (7.9 мг, 0.066 ммоль), применяя HATU, получали 9.0 мг (52%) Примера 43.
MS (ESI) m/z: 396.15 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, 1:1 CD3OD/CDCl3) δ 8.49-8.43 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.617.58 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 4H), 5.04 (d, J=13.9 Гц, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.66 (d, J=13.9 Гц, 1H), 4.09 (q, J=6.9 Гц, 1H), 1.58 (d, J=6.9 Гц, 3H).
Пример 44. Х-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-2,3-дигидро-Ш-инден-2-карбоксамид
К раствору 2,3-дигидро-Ш-инден-2-карбоновой кислоты (141 мг, 0.872 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 4-броманилин (150 мг, 0.872 ммоль), PyBOP (499 мг, 0.959 ммоль) и DIEA (0.457 мл, 2.62 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в EtOAc, промывали 10% LiCl, 1н. HCl и соляным раствором. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 90 мг (33%) Примера 44А.
MS (ESI) m/z: 316.0 (M+H)+.
Пример 44В. N-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2,3-дигидро-1H-инден-2карбоксамид
Смесь Примера 44А (62 мг, 0.20 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (74.7 мг, 0.294 ммоль) и ацетата калия (57.7 мг, 0.588 ммоль) в диоксане (3 мл) дегазировали (3х вакуум/Ar). Добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (4.3 мг, 5.9 мкмоль). Реакционную смесь снова дегазировали (3х вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентри
- 123 034395 ровали с получением 40 мг (56%) Примера 44В, который использовали как есть на следующей стадии. MS (ESI) m/z: 364.2 (M+H)+.
Пример 44:
К 4-хлорфталазин-1(2H)-ону (28.3 мг, 0.157 ммоль), Примеру 44В (40 мг, 0.11 ммоль) и фосфату калия (76 мг, 0.36 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.5 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (8.2 мг, 7.1 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с выходом 17.1 мг (24%) Примера 44.
MS (ESI) m/z: 382.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.847.79 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.24 (dd, J=5.1, 3.4 Гц, 2H), 7.15 (dd, J=5.4, 3.2 Гц, 2H), 3.46 (t, J=8.5 Гц, 1H), 3.21 (dd, J=8.4, 3.2 Гц, 4H);
ВЭЖХ RT = 1.67 мин (Метод Е), 1.66 мин (Метод F).
Пример 45. N-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-2-(пиридин-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
К смеси промежуточного соединения 3 (25 мг, 0.105 ммоль), 2-(пиридин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (44 мг, 0.21 ммоль) и HATU (60 мг, 0.16 ммоль) в THF (1 мл), добавляли DIEA (0.046 мл, 0.26 ммоль) и DMF (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 25 мг (36%) Примера 45.
MS (ESI) m/z: 426.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.86 (d, J=4.1 Гц, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.448.32 (m, 1H), 8.25 (d, J=6.1 Гц, 2H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H);
ВЭЖХ RT = 5.13 мин (Метод А), 5.69 мин (Метод В).
Следующие примеры в табл. 2 были получены с использованием того же способа, который показан в Примере 45. Промежуточное соединение 3 связывали с подходящей карбоновой кислотой. Могут быть использованы различные реагенты реакции сочетания, кроме описанных в Примере 45, таких как BOP, PyBop, EDC/HOBt или T3P.
- 124 034395 .R
HN
О
Таблица 2
Пример R Наименование жх/мс (М+Н)+ Метод вэжх RT (мин.) ХНЯМР
46 О N-[4-(4-okco-3,4д игидрофталазин-1 ил)фенил] -2-фенил1,3-тиазол-4карбоксамид 425.1 Е: 1.83 F: 1.88 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (br. s., 1H), 10.44 (br. s., 1H), 8.58 - 8.51 (m, 1H), 8.35 (dd, 7=7.6, 1.2 Гц, 1H), 8.18 (dd, 7=7.6, 2.1 Гц, 2H), 8.11 - 8.04 (m, 7=8.5 Гц, 2H), 8.00 7.86 (m, 2H), 7.78 (d, 7=7.4 Гц, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 7=8.5 Гц, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 3H)
47 О ъ N-[4-(4-okco-3,4д игидрофталазин-1 ил)фенил] -5 -(пиридин4-ил)-1,3 -тиазол-2карбоксамид 426.0 Е: 1.11 F: 1.52 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.82 (d, 7=5.8 Гц, 2H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.30 (d, 7=5.8 Гц, 2H), 8.09 - 8.01 (m, 7=8.5 Гц, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.77 (d, 7=7.4 Гц, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 7=8.5 Гц, 2H)
48 0 CF3 N-[4-(4-okco-3,4д игидрофталазин-1 ил)фенил]-2-[4(трифторметил) фенил]-1,3 -тиазол-4карбоксамид 493.2 Е: 1.98 F: 1.99 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1Η), 10.52 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.41 (d, 7=8.3 Гц, 2H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.10 8.03 (m, 7=8.5 Гц, 2H), 7.98 - 7.86 (m, 4H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 7=8.5 Гц, 2H)
49 О А? F 2-(3,5 -д ифторфенил)N-[4-(4-okco-3,4д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1,3 -тиазол4-карбоксамид 461.2 Е: 1.87 F: 1.88 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.77 - 8.68 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (dd, 1=7.6, 1.2 Гц, 1H), 8.13 - 8.02 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.58 (ddd, 1=11.6, 9.2, 2.3 Гц, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H)
50 4-метил-М-[4-(4-оксо- 3,4-дигидрофталазин1-ил)фенил]-1,3тиазол-2-карбоксамид 363.2 Е: 1.46 F: 1.47 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.34 (dd, 7=7.6, 1.5 Гц, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 7=8.8 Гц, 2H), 7.91 (td, 7=7.4, 1.4 Гц, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 7=8.5 Гц, 2H), 2.53 (s, 3H)
51 О 5-метил-М-[4-(4-оксо- 3,4-дигидрофталазин- 1 -ил)фенил] -4Н, 5Н, 6Н, 7Н-[1,3]тиазоло[5,4-с] пиридин-2карбоксамид 418.2 Е: 0.98 F: 1.31 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.34 (d, 1=7.2 Гц, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1=8.5 Гц, 2H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.74 (d, 1=7.7 Гц, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1=8.5 Гц, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)
52 § Me \ЛД nO 1 -метил-М-[4-(4-оксо- 3,4-дигидрофталазин1-ил)фенил]-1Нимидазол-2карбоксамид 346.2 Е: 1.03 F: 1.26 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 7=8.5 Гц, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.75 (d, 7=7.4 Гц, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 7=8.5 Гц, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.02 (s, 3H)
53 О N-[4-(4-okco-3,4д игидрофталазин-1 ил)фенил] -4,5,6,7тетрагидро-1,3бензотиазол-2карбоксамид 403.15 Е: 1.70 F: 1.71 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.34 (dd, 7=7.6, 1.2 Гц, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 7=8.5 Гц, 2H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.74 (d, 7=7.4 Гц, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 7=8.5 Гц, 2H), 2.87 (dt, 7=15.7, 5.8 Гц, 4H), 1.91 - 1.77 (m, 4H)
- 125 034395
-ацетил-N- 4-(4-оксо3,4-дигидрофталазинI -бензил-N-l 4-(4-оксо3,4-дигидрофталазинил (фенил 1 пиперидин4-карбоксамид ил (фенил! пиперидин4-карбоксамид ил (фенил! пирролидин3-карбоксамид
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1Н), 8.34 (d, 7=7.7
Гц, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 6H), 7.76 (d, 7=7.4 Гц, 1H), 7.56 (d,
7=8.3 Гц, 2H), 7.01 (d, 7=8.8 Гц, 2H), 3.34 (br. s., 4H), 1.60 (br. s., 6H) 1НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.31 (s, 1H),
8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.97 (d, 7=8.5 Гц, 2H), 7.94 - 7.85 (m.
2H), 7.76 (d, 7=8.3 Гц, 1H), 7.58 (d, 7=8.5 Гц, 2H), 7.36 7.27 (m, 1H), 7.19 (d, 7=7.4 Гц, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (dd,
7=8.0, 1.7 Гц, 1H), 3.31 (br. s., 4H), 1.99 (t, 7=6.2 Гц, 4H
-(2-метоксиэтил)-Ь114-(4-оксо-3,4д игидрофталазин-1 ил (фенил I пирролидин3-карбоксамид
1-(4-нитрофенил)-Х1-Г4(4-оксо-3,4д игидрофталазин-1 ил (фенил! пиперидин4-карбоксамид
4-(диметиламино)-М14-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил (фенил! бензамид
-бензил-М-Г4-(4-оксо3,4-дигидрофталазинΉ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.14 (br. s., 1H), 8.33 (d,
7=7.4 Гц, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 7=8.3 Гц,
2H), 7.72 (d, 7=7.2 Гц, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 7=8.3 Гц, 2H).
3.45 (t, 7=5.5 Гц, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.96 (br. s., 1H), 2.73 (br. s., 1H), 2.63 (br. s., 3H), 2.01 (d, 7=6.9
Гц, 2H
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1Η), 10.07 (s, 1H).
8.34 (d, 7=8.0 Гц, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 6H), 7.76 (d, 7=7.7 Гц.
1H), 7.55 (d, 7=8.3 Гц, 2H), 6.78 (d, 7=8.8 Гц, 2H), 3.01 (s,
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.11 (br. s.,
1H), 8.39 - 8.29 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m,
7=8.5 Гц, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 7=8.5 Гц,
2H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.28 (br. s., 1H), 3.67 (br. s., 2H),
3.14 (br. s., 1H), 2.96 (br. s., 1H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.59 br. s., 1H), 2.07 (br. s., 2H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 10.03 (s, 1H),
8.34 (d, 7=7.7 Гц, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.93 - 7.86 (m, 4H), 7.77 d, 7=7.7 Гц, 1H), 7.55 (d, 7=8.3 Гц, 2H), 6.62 (d, 7=8.5 Гц,
2H), 1.99 (br. s., 4H
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.05 (s, 1H),
8.35 - 8.31 (m, 1H), 7.89 (td, J=4.6, 1.8 Гц, 2H), 7.79 - 7.75 m, J=8.5 Гц, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, J=8.5
Гц, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 3.48 (s, 2H),
2.96 -2.84 (m, 2H), 2.41 -2.29 (m, 1H), 1.98 (t, 3=11.1Гц,
2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H) 1НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.13 (s, 1H),
8.35 - 8.30 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.82 - 7.75 (m, 7=8.5
Гц, 2H), 7.72 (d, 7=8.5 Гц, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 7=8.5 Гц, 2H).
4.42 (d, 7=13.2 Гц, 1H), 3.89 (d, 7=12.1 Гц, 1H), 3.09 (t,
7=12.0 Гц, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 1.84 (t, 7=13.1 Гц, 2H),
1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H ‘НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.05 (s, 1H),
8.35 - 8.31 (m, 1H), 7.89 (td, J=4.6, 1.8 Гц, 2H), 7.79 - 7.75 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, J=8.5
Гц, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 3.48 (s, 2H).
2.96 -2.84 (m, 2H), 2.41 -2.29 (m, 1H), 1.98 (t, J=11.1 Гц,
2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H)
N-[4-(4-okco-3,4д игидрофталазин-1 ил)фенил|-4(пирролидин-1илюензамид
N-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-4(пиперидин-1илюензамид
N- 4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил (фенил!-3(пирролидин-1илюензамид
- 126 034395
63 0 4-(морфолин-4-ил)-М[4-(4-оксо-3,4д игидрофталазин-1 ил)фенил] бензамид 427.25 Е: 1.42 F: 1.46 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.81 (br. s., 1H), 10.18 (s, 1H), 8.34 (d, 7=7.7 Гц, 1H), 8.06 - 7.86 (m, 6H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.56 (d, 7=8.5 Гц, 2H), 7.05 (d, 7=8.8 Гц, 2H), 3.82 3.71 (m, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 4H)
64 O Ay 4-(4-метилпиперазин1-ил)-ЬТ-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин- 1 ил)фенил] бензамид 440.25 Е: 1.06 F: 1.18 ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.34 (d, 7=7.4 Гц, 1H), 7.96 (d, 7=8.3 Гц, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 4H), 7.76 (d, 7=7.7 Гц, 1H), 7.56 (d, 7=8.0 Гц, 2H), 7.04 (d, 7=8.3 Гц, 2H), 2.46 (br. s„ 4H), 2.23 (s, 3H)
65 0 4-( 1 Н-имид азол-1 -ил)N-[4-(4-okco-3,4д игидрофталазин-1 ил)фенил] бензамид 408.2 Е: 1.05 F: 1.29 ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (d, 7=8.0 Гц, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 7H), 7.76 (d, 7=7.7 Гц, 1H), 7.71 (t, 7=8.0 Гц, 1H), 7.62 (d, 7=8.5 Гц, 2H), 7.17 (s, 1H)
66 Η 1 v и 3-(диметиламино)-М[4-(4-оксо-3,4д игидрофталазин-1 ил)фенил] бензамид 385.1 Е: 1.16 F: 1.64 ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (br. s., 1H), 10.35 (s, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 4H), 7.76 (d, 7=7.4 Гц, 1H), 7.59 (d, 7=8.4 Гц, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.28 7.23 (m, 2H), 6.95 (dd, 7=8.2, 2.2 Гц, 1H), 2.98 (s, 6H)
67 0 N-[4-(4-okco-3,4- д игидрофталазин-1 ил)фенил] бензамид 342.2 Е: 1.47 F: 1.47 ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.35 (dd, 7=7.7, 1.2 Гц, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 4H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 5H)
Пример 68. 4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил изоиндолин-2-карбоксилат
о
Пример 68А. 4-Бромфенил изоиндолин-2-карбоксилат Br I I
К раствору изоиндолина (167 мг, 1.401 ммоль) и DIEA (0.445 мл, 2.55 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли 4-бромфенил карбонохлоридат (300 мг, 1.274 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем быстро охлаждали водой. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл), затем промывали 1н. HCl, насыщенным Na2CO3 и соляным раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 310 мг (76%) Примера 68А.
MS (ESI) m/z: 318.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.53-7.48 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.84 (s, 2H).
Пример 68В. (4-((Изоиндолин-2-карбонил)окси)фенил)бороновая кислота
диоксан, 110 °C
Смесь Примера 68А (100 мг, 0.314 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (104 мг, 0.409 ммоль) и ацетата калия (93 мг, 0.943 ммоль) в диоксане (3 мл) дегазировали (3х вакуум/Ar). Добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (6.90 мг, 9.43 мкмоль), затем реакционную смесь снова дегазировали (3х вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 2 ч. Реакцию концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 75 мг (84%) Примера 68В.
MS (ESI) m/z: 284.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.83-7.76 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.40-7.28 (m, 4H), 7.24-7.10 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.78 (s, 2H).
- 127 034395
Пример 68:
о
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (18.24 мг, 0.101 ммоль), Примеру 68В (26 мг, 0.092 ммоль) и фосфату калия (48.7 мг, 0.230 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.5 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (5.31 мг, 4.59 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 25 мин. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 9 мг (20%) Примера 68.
MS (ESI) m/z: 384.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.45-8.29 (m, 1H), 7.92 (qd, J=7.3, 5.8 Гц, 2H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 4H), 7.36-7.28 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.76 (s, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.77 мин (Метод Е), 1.78 мин (Метод F).
Пример 69. 4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил 3-фенилпирролидин-1-карбоксилат
К смеси 3-фенилпирролидина (141 мг, 0.956 ммоль) и DIEA (0.223 мл, 1.274 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) при 0°C добавляли 4-бромфенил карбонохлоридат (150 мг, 0.637 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой и добавляли EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывали 1н. HCl, насыщенным Na2CO3 и соляным раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 210 мг (95%) Примера 69А.
MS (ESI) m/z: 345.9 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.56-7.44 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 2H), 4.12-3.94 (m, 1H), 3.89-3.73 (m, 1H), 3.64 (td, J=10.2, 6.7 Гц, 1H), 3.60-3.40 (m, 3H), 2.36 (ddtd, J=18.5, 12.4, 6.3, 2.6 Гц, 1H), 2.18-2.01 (m, 1H).
Пример 69В. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил 3-фенилпирролидин-1карбоксилат
К смеси Примера 69А (210 мг, 0.607 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (185 мг, 0.728 ммоль) и ацетата калия (179 мг, 1.820 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (13.31 мг, 0.018 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3х вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали, затем очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/гексаны) с получением 220 мг (92%) Примера 69В.
- 128 034395
MS (ESI) m/z: 394.2 (M+H)+;
ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 7.86 (dd, J=7.8, 3.7 Гц, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.22 (t, J=7.0 Гц, 2H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.92-3.77 (m, 1H), 3.72-3.41 (m, 3H), 2.38 (t, J=13.1 Гц, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.37 (s, 12H).
Пример 69:
К 4-хлорфталазин-1(2H)-ону (28 мг, 0.16 ммоль), Примеру 69В (79 мг, 0.20 ммоль) и фосфату калия (82 мг, 0.39 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.33 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (9.0 мг, 7.8 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 35 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 8.2 мг (10%) Примера 69.
MS (ESI) m/z: 412.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.99-7.86 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 3.9 Гц, 2H), 7.44-7.30 (m, 6H), 7.29-7.19 (m, 1H), 4.13-3.97 (m, 1H), 3.97-3.76 (m, 1H), 3.72-3.59 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.73 мин (Метод Е), 1.74 мин (Метод F).
Пример 70. 4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил 5-метоксиизоиндолин-2-карбоксилат
К раствору 5-метоксиизоиндолина (80 мг, 0.54 ммоль) и DIEA (0.18 мл, 1.02 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) при 0°C добавляли 4-бромфенил карбонохлоридат (120 мг, 0.51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем быстро охлаждали водой. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывали 1н. HCl, насыщенным Na2CO3 и соляным раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 112 мг (63%) Примера 70А.
MS (ESI) m/z: 348.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.55-7.45 (m, 2H), 7.19 (dd, J=12.2, 8.4 Гц, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.88 (dd, J=8.4, 2.3 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=10.5, 1.9 Гц, 1H), 4.87 (d, J=16.2 Гц, 2H), 4.78 (d, J=17.1 Гц, 2H), 3.83 (s, 3H).
Пример 70В. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил 5-метоксиизоиндолин-2карбоксилат
диоксан, 110 °C
- 129 034395
К смеси Примера 70А (112 мг, 0.322 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (98 мг, 0.39 ммоль) и ацетата калия (95 мг, 0.97 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (7.1 мг, 9.7 мкмоль). Реакционную смесь дегазировали (3х вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 2 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 100 мг (79%) Примера 70В.
MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.85 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.92-6.80 (m, 2H), 4.89 (d, J=16.5 Гц, 2H), 4.79 (d, J=18.2 Гц, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.44-1.32 (m, 12H).
Пример 70:
о
К 4-хлорфталазин-1(2H)-ону (13 мг, 0.072 ммоль), Примеру 70В (29.9 мг, 0.076 ммоль) и фосфату калия (38.2 мг, 0.180 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.33 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (4.2 мг, 3.6 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 9 мг (23%) Примера 70.
MS (ESI) m/z: 414.1 (m+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.6, 1.2 Гц, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.43-7.36 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.99 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.81-3.72 (m, 3H);
ВЭЖХ RT = 9.48 мин (Метод А), 8.98 мин (Метод В).
Пример 71. 4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил 5-фторизоиндолин-2-карбоксилат
К смеси 5-фторизоиндолина (141 мг, 1.03 ммоль) и DIEA (0.326 мл, 1.87 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) при 0°C добавляли 4-бромфенил карбонохлоридат (220 мг, 0.934 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем быстро охлаждали водой. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл), затем промывали 1н. HCl, насыщенным Na2CO3 и соляным раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/гексаны) с получением 190 мг (61%) Примера 71A.
MS (ESI) m/z: 414.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.56-7.46 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 2H), 4.92 (d, J=14.0 Гц, 2H), 4.82 (d, J=14.0 Гц, 2H).
- 130 034395
Пример 71B. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил 5-фторизоиндолин-2карбоксилат
диоксан, 110 °C
К смеси Примера 71A (182 мг, 0.541 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (165 мг, 0.65 ммоль) и ацетата калия (159 мг, 1.62 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (11.9 мг, 0.016 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3х вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и H2O. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 150 мг (72%) Примера 71B.
MS (ESI) m/z: 384.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.88-7.83 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.09-6.95 (m, 2H), 4.93 (d, J=14.3 Гц, 2H), 4.82 (d, J=14.0 Гц, 2H), 1.43-1.34 (m, 12H).
Пример 71:
К 4-хлорфталазин-1(2H)-ону (20 мг, 0.11 ммоль), Примеру 71B (44.6 мг, 0.116 ммоль) и фосфату калия (58.8 мг, 0.277 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.33 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (6.4 мг, 5.5 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 5 мг (8%) Примера 71.
MS (ESI) m/z: 402.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.39-8.32 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 4h), 7.29-7.15 (m, 4H), 4.94 (d, J=17.3 Гц, 2H), 4.74 (d, J=17.1 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 9.62 мин (Метод А), 9.15 мин (Метод В).
Пример 72. 4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил 5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)изоиндолин-2-карбоксилат, 2 TFA о
о
Пример 72А. 4-Бромфенил 5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)изоиндолин-2-карбоксилат, 2TFA
Вг
К раствору промежуточного соединения 2 (196 мг, 0.849 ммоль) и DIEA (0.297 мл, 1.70 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) при 0°C добавляли 4-бромфенил карбонохлоридат (200 мг, 0.849 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой и разбавляли EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывали 1н. HCl, насыщенным Na2CO3 и соляным раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с последующей препаративной ВЭЖХ с получением 280 мг (50%) Примера 72А.
MS (ESI) m/z: 430.1 (M+H)+;
- 131 034395 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.60-7.51 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.21-7.10 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.49 (br. s., 4H), 3.30-3.19 (m, 4H), 2.94 (s, 3H).
Пример 72В. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил 5-((4-метилпиперазин-1ил)метил)изоиндолин-2-карбоксилат
ВгPdCI2(dppf), КОАс диоксан, 110 °C
о.
К смеси Примера 72А (70 мг, 0.106 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (32.4 мг, 0.128 ммоль) и ацетата калия (31.3 мг, 0.319 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (2.3 мг, 3.2 мкмоль). Реакционную смесь дегазировали (3х вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 2 ч. Реакцию быстро охлаждали водой, затем экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали с получением 80 мг Примера 72В, который использовали как есть на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 478.4 (M+H)+.
Пример 72:
В виалу, содержащую 4-хлорфталазин-1(2П)-он (22 мг, 0.12 ммоль), Пример 72В (80 мг, 0.106 ммоль) и фосфат калия (64.6 мг, 0.305 ммоль), добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.33 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (7.0 мг, 6.1 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 22 мг (25%) Примера 72.
MS (ESI) m/z: 496.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.43-8.31 (m, 1H), 8.02-7.86 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.47-7.34 (m, 4H), 7.30 (d, J=7.4 Гц, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.76 (br. s., 2H), 3.65 (br. s., 2H), 2.99 (br. s., 4H), 2.77 (br. s., 3H), 2.36 (br. s., 2H);
ВЭЖХ RT = 4.32 мин (Метод А), 5.17 мин (Метод В).
Пример 73. 4-(4-((5-Фенилоксазол-2-ил)амино)фенил)фталазин-1(2П)-он
HN
N
NH
О
Пример 73А. Ы-(4-Бромфенил)-5-фенилоксазол-2-амин
Вг
Вг
К раствору 2-азидо-1-фенилэтанона (Angew. Chem. Int. Ed., 46:4489-4491 (2007)) (126 мг, 0.782 ммоль) и 1-бром-4-изотиоцианатобензола (167 мг, 0.782 ммоль) в диоксане (4 мл) при 80°C добавляли трифенилфосфин (205 мг, 0.782 ммоль). Смесь перемешивали при 85°C в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали. Твердое вещество перекристаллизовывали из горячего CH3Cl (~5 мл). Осадок суспендировали в EtOAc (~3 мл), фильтровали и собирали с получением 134 мг (54%) Примера 73А в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 315.0 (M+H)+;
- 132 034395 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.62-7.57 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.7 Гц, 2H), 7.26 (dt, J=7.4, 1.3 Гц, 1H), 7.24 (s, 1H).
Пример 73В. 5-Фенил-К-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)оксазол-2-амин
В виалу, содержащую Пример 73А (136 мг, 0.432 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (164 мг, 0.647 ммоль) и ацетат калия (127 мг, 1.30 ммоль), добавляли диоксан (2 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (3х)). Добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (17.6 мг, 0.022 ммоль), затем смесь дегазировали (2х), затем герметично закрывали. Смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc. Органическую фазу промывали H2O и соляным раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 50% этилацетат/гексаны) с получением 122 мг (78%) Примера 73В в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 363.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.55 (dd, J=8.3, 1.2 Гц, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 1.35 (s, 12H).
Пример 73:
О
К 4-хлорфталазин-1(2H)-ону (36.7 мг, 0.203 ммоль), Примеру 73В (67 мг, 0.185 ммоль) и фосфату калия (98 мг, 0.46 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (0.5 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (10.7 мг, 9.25 мкмоль). Смесь дегазировали (3х), затем реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 25 мин. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 9.7 мг (11%) Примера 73.
MS (ESI) m/z: 381.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.40-8.30 (m, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.847.73 (m, 3H), 7.62 (d, J=7.7 Гц, 2H), 7.57 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Гц, 2H), 7.33-7.24 (m, 1H);
ВЭЖХ RT = 8.99 мин (Метод А), 8.46 мин (Метод В).
Пример 74. 4-(4-((4-Фенилтиазол-2-ил)амино)фенил)фталазин-1(2H)-он
Пример 74А. №(4-Бромфенил)-4-фенилтиазол-2-амин
2-Бром-1-фенилэтанон (105 мг, 0.528 ммоль) и 1-(4-бромфенил)тиомочевина (122 мг, 0.528 ммоль) смешивали в глицерине (5 мл) и перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии (EtOAc/гексаны) с получением 165 мг (94%) Примера 74А.
- 133 034395
MS (ESI) m/z: 331.0 (M+H)+;
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.87-7.82 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H).
Пример 74В. 4-Фенил-К-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)тиазол-2-амин
диоксан, 110 °C
К смеси Примера 74А (160 мг, 0.483 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (147 мг, 0.580 ммоль) и ацетата калия (142 мг, 1.45 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2Cl2 аддукт (10.6 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3х вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°C в течение 2 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу концентрировали и вещество очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 130 мг (71%) Примера 74В.
MS (ESI) m/z: 379.0 (M+H)+.
Пример 74:
о
К 4-хлорфталазин-1(2H)-ону (18 мг, 0.10 ммоль), Примеру 74В (45.2 мг, 0.120 ммоль) и фосфату калия (53 мг, 0.25 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.33 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (5.8 мг, 5.0 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 35 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2.0 мг (3.9%) Примера 74.
MS (ESI) m/z: 397.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.39-8.31 (m, 1H), 8.01-7.86 (m, 6H), 7.81 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.37-7.30 (m, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.85 мин (Метод Е), 1.90 мин (Метод F).
Пример 75. 4-(4-(Бензо[d]оксазол-2-иламино)фенил)фталазин-1(2H)-он
о
о
Промежуточное соединение 3 (35 мг, 0.100 ммоль), 2-хлорбензо^]оксазол (0.015 мл, 0.130 ммоль) и DIEA (0.087 мл, 0.498 ммоль) растворяли в NMP (1 мл) и реакционную смесь нагревали в закрытой виале при 150°C в течение 18 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 5.0 мг (14%) Примера 75.
MS (ESI) m/z: 355.05 (M+H)+;
- 134 034395
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 12.83 (s, 1H), 10.90 (br. s., 1H), 8.39-8.30 (m, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.51 (dd, J=16.6, 7.7 Гц, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.58 мин (Метод Е), 1.64 мин (Метод F).
Пример 76. П-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)индолин-1-карбоксамид
К 4-хлорфталазин-1(2H)-ону (29 мг, 0.16 ммоль), промежуточному соединению 10 и фосфату калия (85 мг, 0.40 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.33 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (9.28 мг, 8.03 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 6.1 мг (9.4%) Примера 76.
MS (ESI) m/z: 383.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (dd, J=7.7, 1.2 Гц, 1H), 8.00-7.85 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.9 Гц, 3H), 7.53 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.22 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.14 (t, J=7.7 Гц, 1H), 6.92 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.18 (t, J=8.7 Гц, 2H), 3.20 (t, J=8.7 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.65 мин (Метод Е), 1.66 мин (Метод F).
Пример 77. N-(4-( 1 -Оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)индолин-1 -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания промежуточного соединения 6 (28 мг, 0.125 ммоль) и промежуточного соединения 10 (54.6 мг, 0.150 ммоль) получали 7.5 мг (16%) Примера 77.
MS (ESI) m/z: 382.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.41 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.75-7.66 (m, 3H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.21 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.13 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Гц, 1H), 4.17 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.20 (t, J=8.3 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.77 мин (Метод е), 1.73 мин (Метод F).
- 135 034395
Пример 78. 4-{4-[(Хиназолин-2-ил)амино]фенил}-1,2-дигидрофталазин-1-он, TFA
В соответствии со способом получения
Примера 75, промежуточное соединение 3 (35 мг, 0.100 ммоль) взаимодействовало с 2-хлорхиназолином при 150°C в течение 40 ч с получением 4.1 мг (8.6%) Примера 78.
MS (ESI) m/z: 366.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 8.19 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.96 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.42 (t, J=7.3 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.45 мин (Метод Е), 1.70 мин (Метод F).
Пример 79. 4-(4-(Хиназолин-2-иламино)фенил)фталазин-1(2H)-он, TFA
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 4-хлорфталазин-1(2И)-она (25 мг, 0.14 ммоль) и промежуточного соединения 12 (60.0 мг, 0.152 ммоль) получали 2.5 мг (4.3%) Примера 79.
MS (ESI) m/z: 413.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.79 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.38-8.30 (m, 1H), 8.01-7.86 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.5 Гц, 3H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.5 Гц, 1H), 4.19 (t, J=8.7 Гц, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.12 (t, J=8.5 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.67 мин (Метод е), 1.67 мин (Метод F).
Пример 80. 6-Метокси-Х-(4-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)индолин-1 -карбоксамид
- 136 034395
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания промежуточного соединения 6 (29 мг, 0.129 ммоль) и промежуточного соединения 12 (61.2 мг, 0.155 ммоль) получали 5.9 мг (11%) Примера 80.
MS (ESI) m/z: 412.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.42 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.75-7.66 (m, 3H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.48 (dd, J=8.1, 2.3 Гц, 1H), 4.18 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.11 (t, J=8.5 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.47 мин (Метод Е), 1.48 мин (Метод F).
Пример 81.
ил)фенил)ацетамид (К)-Х-(2,3-Дигидро-1 H-инден-1 -ил)-2-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -
В соответствии со способом получения Примера 3, реакцией сочетания промежуточного соединения 1 (25 мг, 0.089 ммоль) с ^)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-амином (14.3 мг, 0.107 ммоль) получали 13.7 мг (38%) Примера 81.
MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 5.29 (q, J=7.8 Гц, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 1.81 (dq, J=12.7, 8.4 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.58 мин (Метод Е), 1.60 мин (Метод F).
Пример 82.
ил)фенил)ацетамид
^)-Х-(2,3-Дигидро-Ш-инден-1 -ил)-2-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -
В соответствии со способом получения Примера 3, реакцией сочетания промежуточного соединения 1 (25 мг, 0.089 ммоль) с ^)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-амином (14.3 мг, 0.107 ммоль) получали 19.7 мг (56%) Примера 82.
MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 5.29 (q, J=7.9 Гц, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.81 (dt, J=16.0, 8.3 Гц, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 1.81 (dq, J=12.5, 8.4 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.63 мин (Метод E), 1.63 мин (Метод F).
- 137 034395
Пример 83. 4-(4-(2-(6-(Бензилокси)индолин-1 -ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
о
ОВп
ОВп
В соответствии со способом получения Примера 3, реакцией сочетания промежуточного соединения 1 (56 мг, 0.20 ммоль) с 6-(бензилокси)индолином (71.2 мг, 0.21 ммоль) получали 38 мг (38%) Примера 83.
MS (ESI) m/z: 488.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.40-8.30 (m, 1H), 7.99-7.81 (m, 3H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.66 (dd, J=8.1, 2.3 Гц, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.10 (t, J=8.3 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 10.56 мин (Метод А), 9.34 мин (Метод В).
Пример 84:
tBuBrettPhos
Промежуточное соединение 13 (50 мг, 0.12 ммоль), бензо^]тиазол-2-амин (17.8 мг, 0.119 ммоль), ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (7.6 мг, 0.016 ммоль), Pd2(dba)3 (3.3 мг, 3.6 мкмоль) и K2CO3 (23 мг, 0.17 ммоль) добавляли в виалу под давлением. Реакционную смесь дегазировали (3х вакуум/Ar) и затем добавляли tBuOH (1 мл) и AcOH (1 капля). Реакционную смесь снова дегазировали, закрывали и перемешивали при 110°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли MeOH/DMSO, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 4-(4-(бензо[d]тиазол-2-иламино)фенил)-2-(4-метоксибензил)фталазин-1(2H)-она (45.9 мг, выход 79%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 491.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (br. s., 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.92 (d, J=3.3 Гц, 2H), 7.85 (d, J=7.7 Гц, 2H), 7.69-7.56 (m, 3H), 7.35 (d, J=6.2 Гц, 3H), 7.19 (t, J=7.0 Гц, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Гц, 2H), 5.32 (br. s., 2H), 3.71 (s, 3H).
Остаток растворяли в TFA (3 мл) и виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2.3 мг (6%) Примера 84.
MS (ESI) m/z: 371.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.98 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.79 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.36 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.19 (t, J=7.6 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.68 мин (Метод Е), 1.84 мин (Метод F).
- 138 034395
Пример 85. 4-(4-(Фталазин-1-иламино)фенил)фталазин-1(2Н)-он
О
В соответствии со способом получения Примера 84, после реакции сочетания промежуточного соединения 13 (50 мг, 0.12 ммоль) и 1-хлорфталазина (25.3 мг, 0.154 ммоль) и снятия защиты получали 6.6 мг (40%) Примера 85.
MS (ESI) m/z: 366.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.36 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.16 (d, J=8.3 Гц, 2H), 8.09-8.05 (m, 1H), 8.03 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.84 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.07 мин (Метод Е), 1.40 мин (Метод F).
Пример 86. 4-{4-[(5-Метил-1,3 -бензоксазол-2-ил)амино] фенил} -1,2-дигидрофталазин-1 -он
О
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 2-хлор-5метилбензо^]оксазола (25.05 мг, 0.149 ммоль) и промежуточного соединения 12 (35 мг, 0.10 ммоль) получали 6.8 мг (18%) Примера 86.
MS (ESI) m/z: 469.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.80 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.97-7.84 (m, 4H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Гц, 1H), 2.38 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.75 мин (Метод Е), 1.81 мин (Метод F).
Пример 87. 4-(4-((5-Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)фенил)фталазин-1(2H)-он
О
Промежуточное соединение 14 (50 мг, 0.14 ммоль) и 2-хлор-5-фенил-1,3,4-тиадиазол (33 мг, 0.17 ммоль) растворяли в сухом THF (2 мл). Затем к перемешанной реакционной смеси добавляли по каплям LiHMDS (1M в THF) (0.364 мл, 0.364 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, быстро охлаждали MeOH (1 мл) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток повторно растворяли в TFA (3 мл) и перемешивали при 150°C в течение 15 мин в условиях микроволнового излучения. TFA выпаривали, затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 14.1 мг (25%) Примера 87.
MS (ESI) m/z: 498.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (s, 1H), 10.79 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.98-7.87 (m, 4H), 7.85 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.67 мин (Метод Е), 1.68 мин (Метод F).
- 139 034395
Пример 88. 4-(4-((5-Фенилтиазол-2-ил)амино)фенил)фталазин-1(2Н)-он
В соответствии со способом получения Примера 87, реакцией сочетания промежуточного соединения 14 (40 мг, 0.112 ммоль) и 2-хлор-5-фенилтиазола (26.3 мг, 0.134 ммоль) после снятия защиты TFA и очистки ВЭЖХ получали 1.3 мг (3%) Примера 88.
MS (ESI) m/z: 397.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (br. s., 1H), 10.59 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.967.87 (m, 2H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.7 Гц, 4H), 7.40 (t, J=7.2 Гц, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.74 мин (Метод E), 1.95 мин (Метод F).
Следующие примеры в табл. 3 были получены с использованием того же способа, который показан в Примере 45. Промежуточное соединение 3 связывали с подходящей карбоновой кислотой. Могут быть использованы различные реагенты реакции сочетания, кроме описанных в Примере 45, таких как BOP, PyBop, EDC/HOBt или T3P.
r ньг
Таблица 3
Пример R Наименование жх/мс (М+Н)+ Метод ВЭЖХ RT (мин.) Τι ямр
89 О и А-[4-(4-оксо-3,4- 382.1 А: 5.21 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1Н), 10.58 (s,
дигидрофталазин-1 -ил) В: 5.58 1H), 8.69 (d, >6.9 Гц, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (dd, >7.8, 1.5
фенил]имидазо[ 1,2-а] Гц, 1H), 8.14 - 8.03 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.91 (quind, >7.6,
пиридин-2-карбоксамид 1.4 Гц, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.71 (d, >9.1 Гц, 1H), 7.64 - 7.57 (m, >8.5 Гц, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.10 (t, >6.7 Гц, 1H)
90 1 -метил-А-[4-(4-оксо- 395.1 Е: 1.77 ДЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (br. s., 1H), 10.54
3,4-д игидрофталазин-1 - F: 1.79 (br. s., 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 7.99 (d, >8.5 Гц, 2H), 7.97
7 ил)фенил] -1 Н-индол-2- - 7.85 (m, 2H), 7.77 (d, >7.7 Гц, 1H), 7.72 (d, >8.0 Гц,
карбоксамид 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 3H)
91 А-[4-(4-оксо-3,4- 382.1 Е: 1.68 ДЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.79 (s, 1H), 10.47 (s,
дигидрофталазин-1 - F: 1.70 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (d, >8.5
ил)фенил] -2,3 -д игидро- Гц, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.55 (d, >8.5 Гц, 2H), 7.34 (d,
1Н-инден-1- >6.9 Гц, 1H), 7.28 (d, >7.2 Гц, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H),
карбоксамид 4.17 (t, >7.4 Гц, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.44 - 2.24 (m, 2H)
92 О /=\ А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 - 409.1 Е: F: 1.33 1.33 ДЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 2H), 8.24 - 8.18 (m, >8.5
ил)фенил]-4-(1Н-1,2,4- Гц, 2H), 8.11 - 8.03 (m, >8.5 Гц, 2H), 8.03 - 7.84 (m, 4H),
триазол-1 -ил)бензамид 7.77 (d, >8.0 Гц, 1H), 7.61 (d, >8.5 Гц, 2H)
- 140 034395
93 о.д Г 0 А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-2,1бензоксазол-3карбоксамид 383.0 А: 8.48 В: 7.27 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.88 - 12.80 (m, 1Н), 11.33 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=7.2 Гц, 1H), 8.14-8.02 (m, 3H), 7.92 (t, J=7.0 Гц, 2H), 7.84 (d, J=6.6 Гц, 1H), 7.76 (d, J=6.3 Гц, 1H), 7.64 (d, J=5.8 Гц, 2H), 7.56 (t, J=6.7 Гц, 1H), 7.36 (t, J=6.2 Гц, 1H)
94 с. Й^Л %лХ1 6-(диметиламино)-А-[4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индол-2карбоксамид 424.2 Е.1.23 F: 1.74 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.81 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.05 - 7.85 (m, 5H), 7.78 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.49 (d, J=9.1 Гц, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.76 (dd, .1=8.8, 1.9 Гц, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.93 (s, 6H)
95 Ль 2-метил-А-[4-(4-оксо3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил]имидазо[ 1,2а] пиридин-3карбоксамид 396.1 Е: 1.12 F: 1.37 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.96 (d, J=6.9 Гц, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.95 7.86 (m, 4H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.08 (t, J=6.7 Гц, 1H), 2.68 (s, 3H)
96 Χί^-Ν > \ 5-хлор-1 -метил-А-[4-(4оксо-3,4- дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индол-2карбоксамид 429.1 Е:2.02 F:2.02 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.04 - 7.87 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 4.04 (s, 3H)
97 °ч \/ 0 7Х ^ΝΗ 5,5 -д и метил-4-оксо-Л[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-4,5,6,7тетрагидро-1 Н-инд ол-3 карбоксамид 427.2 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.82 (d, J=5.8 Гц, 2H), 12.11 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.97 - 7.50 (m, 8H), 2.89 (d, J=4.3 Гц, 2H), 1.99 (br. s., 2H), 1.21 (br. s., 6H)
98 0 /^\ ЛЛР Ν-Ν \ 1 -метил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол- 3-карбоксамид 396.2 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.83 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.26 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.79 (dd, J=18.6, 8.2 Гц, 2H), 7.59 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.53 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.35 (t, J=7.3 Гц, 1H), 4.23 (s, 3H)
99 0 ί^\ yStV n-n /=\ vj 1 -бензил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол- 3-карбоксамид 472.2 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.83 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.28 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.10 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.77 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.50 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 6H), 5.86 (s, 2H)
100 о-Х 5-этокси-2-метил-А-[4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1бензофуран-3карбоксамид 440.2 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.83 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 4H), 7.77 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.50 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.07 (q, J=7.0 Гц, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.35 (t, J=6.7 Гц, 3H)
101 О 5-метил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индол-2карбоксамид 395.1 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.83 (s, 1H), 11.68 (br. s., 1H), 10.38 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.00 (d, J=7.6 Гц, 2H), 7.96 - 7.84 (m, 3H), 7.78 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.61 (d, J=7.3 Гц, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Гц, 1H), 2.39 (s, 3H)
- 141 034395
102 0 X uy— N 7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-2карбоксамид 441.2 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.83 (s, 1Н), 10.73 (s, 1Н), 9.20 (d, J=6.7 Гц, 1Н), 8.74 - 8.66 (m, 1Н), 8.35 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.97 - 7.87 (m, 2Н), 7.76 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.27 (s, 1Н), 7.25 (dd, J=7.0, 4.0 Гц, 1Н)
103 0 ί^\ J X \ ,N А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид 382.0 А: 7.05 В: 6.25 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1Н), 10.15 (s, 1H), 8.91 - 8.81 (m, 2H), 8.43 - 8.27 (m, 2H), 8.05 - 7.87 (m, 4H), 7.78 (d, ./=7,5 Гц, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.14 (t, 7=6.8 Гц, 1H), 6.59 - 6.45 (m, 1H)
104 Λ-P А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.84 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.50 (d, J=6.7 Гц, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 4H), 7.78 (t, J=7.5 Гц, 2H), 7.61 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.21 (t, J=6.7 Гц, 1H)
105 5 -(бензилокси)-2-метилА-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1бензофуран-3карбоксамид 502.1 С: 3.04 D: 4.07 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.84 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 4H), 7.76 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.52 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Гц, 2H), 7.39 (t, J=7.3 Гц, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.66 (s, 3H)
106 0 ^у>он 5-гидрокси-А-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -2,3 -д игидро1-бензофуран-2карбоксамид 400.2 С: 1.90 D: 2.96 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.81 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.91 (br. s., 1H), 8.51 - 8.25 (m, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 4H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.75 - 6.62 (m, 2H), 6.53 (d, J=6.1 Гц, 1H), 5.28 (dd, J=9.8, 6.7 Гц, 1H), 3.55-3.41 (m, 1H)
107 0 ί^\ x^wj к ту v_ 1-этил-А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индол-2карбоксамид 409.2 С: 2.81 D: 3.95 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.83 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.93 7.87 (m, 2H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.15 (t, J=7.5 Гц, 1H), 4.62 (d, J=7.0 Гц, 2H), 1.34 (t, J=7.0 Гц, 3H)
108 NH N=/ 4-okco-7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -5 -(пропан-2ил)-ЗН,4Н-пирроло[2,1 f] [1,2,4]триазин-6карбоксамид 441.2 С: 2.08 D: 3.31 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.82 (s, 1H), 11.64 (br. s., 1H), 10.21 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 5H), 7.76 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 1.36 (d, J=7.0 Гц, 6H)
109 0. ° /\ Yvy N-nh 4-okco-7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол- 3-карбоксамид 400.3 С: 2.01 D: 3.40 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.84 (s, 1H), 12.60 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=6.7 Гц, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 4H), 7.77 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.65 (d, J=7.3 Гц, 2H), 2.92 (br. s., 2H), 2.67 (br. s., 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H)
ПО 0 i^\ . JI 7 // VW N-NH 7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1Нпиразоло[3,4Ь]пир идин-3карбоксамид 383.2 С: 1.73 D: 3.01 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.83 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.8 Гц, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.11 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 3H), 7.77 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.69 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Гц, 2H)
- 142 034395
111 оч о V® Π / N-^ VyV '-о 6-метил-4-оксо-А-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]4Н,5Н,6Н,7Н-фуро[2,3c] пиридин-3 карбоксамид 415.1
112 О \A,N \ V Vn N-n^4 7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5а] пиримидин-2карбоксамид 384.2 Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-сГ) Сдвиг 13.64 (br. s., 1Н), 11.90 (s, 1Н), 10.34 (dd, J=6.8, 2.0 Гц, 1Н), 9.86 (dd, J=4.3, 2.0 Гц, 1Н), 9.20 - 9.11 (m, 1Н), 8.92 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 8.77 - 8.67 (т, 2Н), 8.60 - 8.54 (т, 1Н), 8.47 - 8.40 (т, 2Н), 8.35 (dd, J=6.8, 4.3 Гц, 1Н)
113 7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-3карбоксамид 383.1 Ή ЯМР (400 МГц, МетанолЩ4) Сдвиг 13.62 (s, 1Н), 10.97 (s, 1Н), 10.20 (dd, J=6.9, 1.6 Гц, 1Н), 9.75 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1Н), 9.57 (s, 1Н), 9.18-9.14 (т, 1Н), 8.76 - 8.68 (т, 4Н), 8.61 - 8.56 (т, 1Н), 8.43 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 8.17 (dd, J=7.0, 4.0 Гц, 1Н)
114 115 116 117 118 119 Cl n-nh о xJ^-N ° /—\ /N~N MeO X py ^-NH 0 i^\ v\V N-0 Cl NH 5-хлор-А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол3-карбоксамид 7У-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1,3бензотиазол-2карбоксамид 2- метил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил]-4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол- 3- карбоксамид 4- метокси-А-[4-(4-оксо3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индол-3 карбоксамид 7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1,2бензоксазол-3карбоксамид 5- хлор-А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил] -1 Н-пирроло[2,3 Ь]пиридин-2карбоксамид 399.1 400.2 411.2 383.2 416.1 С: 2.30 D: 3.56 С: 2.58 D: 3.82 С: 2.30 D: 3.61 Ή ЯМР (400 МГц, МетанолЩ4) Сдвиг 13.64 (br. s., 1Н), 11.36 (br. s., 1Н), 9.19 - 9.13 (т, 1Н), 8.99 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 8.90 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 8.72 (quind, J=7.4, 1.5 Гц, 2Н), 8.62 - 8.53 (т, 2Н), 8.39 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 8.19 (dd, J=8.8, I. 8 Гц, 1Н) Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ Сдвиг 13.64 (s, 1Н), 12.14 (s, 1Н), 9.19 - 9.14 (т, 1Н), 9.12 - 9.04 (т, 2Н), 8.96 - 8.90 (т, 2Н), 8.78 - 8.68 (т, 2Н), 8.59 - 8.55 (т, 1Н), 8.53 - 8.41 (т, 5Н) Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-Ь4) Сдвиг 13.62 (br. s., 1Н), 10.99 (s, 1H), 9.20 - 9.10 (m, 1H), 8.75 - 8.65 (m, 3H), 8.58 8.53 (m, 1H), 8.47 - 8.32 (m, 3H), 4.71 (s, 3H), 3.52 (t, J=5.8 Гц, 2H), 3.39 (t, J=5.9 Гц, 2H), 2.63 - 2.45 (m, 4H) Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.81 (br. s., 1H), 10.84 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 4H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.23 7.16 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 4.15 (s, 3H) Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.83 (br. s., 1H), II. 24(br. s., 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.97 - 7.87 (m, 3H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H)
- 143 034395
120 ^NH 5-фтор-А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3карбоксамид 398.2 С: 2.04 D: 3.43 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.80 (br. s., 1Н), 10.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 2H), 8.26 (dd, J=9.4, 2.9 Гц, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 5H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Гц, 2H)
121 0 №=/ У_ \=N 6-метил-7У-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил]имидазо[ 1,2а] пиразин-2карбоксамид 397.1
122 0 ί^\ J \ ту N \ 1 -метил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индол-3 карбоксамид 395.2
123 OMe N-NH 5-метокси-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол3-карбоксамид 412.2 С: 2.23 D: 3.50 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.80 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.8 Гц, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.78 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.12 (d, J=9.3 Гц, 1H), 3.85 (s, 3H)
124 0 №=/ A / N Cl 8-хлор-А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]имидазо[ 1,2а] пиразин-2карбоксамид 415.2 С: 2.03 D: 3.25 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.82 (br. s., 1H), 10.58 (br. s., 1H), 8.84 (s, 1H), 8.71 (d, J=4.5 Гц, 1H), 8.38 8.33 (m, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.92 (qd, J=7.2, 5.5 Гц, 2H), 7.86 (d, J=4.5 Гц, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Гц, 2H)
125 0 5-метокси-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индол-2карбоксамид 411.3 С: 2.41 D: 3.63 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.83 (br. s., 1H), 11.68 (br. s., 1H), 10.39 (br. s., 1H), 8.35 (d, .1=7.6 Гц, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.90 (dd, J=8.7, 1.4 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H)
126 0 +Λ/Ν 7-метил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил]имидазо[ 1,2а] пиридин-2карбоксамид 396.3 С: 2.30 D: 3.50 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.82 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.89 (d, J=7.0 Гц, 1H), 2.40 (s, 3H)
127 ул OMe 6-метокси-1 -метил-TV[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индол-2карбоксамид 425.2 С: 2.71 D: 3.82 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.83 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.95 7.86 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.80 (dd, J=8.9, 2.1 Гц, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)
128 fl H \Λ/Ν \ А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -6-(пропан-2илокси)-1 Н-инд ол-2карбоксамид 439.3 С: 2.75 D: 3.89 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.83 (s, 1H), 11.54 (br. s., 1H), 10.31 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.96 - 7.86 (m, 3H), 7.78 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.72 (dd, J=8.5, 1.8 Гц, 1H), 4.58 (dt, J=12.2, 6.1 Гц, 1H), 1.30 (d, J=6.1 Гц, 6H)
129 fl H OMe 45 7-метокси-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индол-2карбоксамид 411.3 С: 2.54 D: 3.73 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.84 (s, 1H), 11.66 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 7.98 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.03 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.81 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H)
- 144 034395
130 u ' v τθ OEt 5 -этокси-1 -метил-#-[4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индол-2карбоксамид 439.2 С: 2.70 D: 3.90 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.84 (s, 1Н), 10.49 (s, 1Н), 8.40 - 8.29 (m, 1Н), 7.98 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.94 7.86 (m, 2Н), 7.80 - 7.74 (m, 1Н), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.49 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.27 (s, 1Н), 7.17 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 6.97 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 4.05 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 4.01 (s, ЗН), 1.36 (t, 1=6.9Гц, ЗН)
131 0 T\ aaJ /N-N 2- метил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -2Н-индазол- 3- карбоксамид 396.2 С: 2.16 D: 3.47 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.85 (br. s., 1Н), 10.86 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.00 - 7.84 (m, 5H), 7.76 (t, J=8.2 Гц, 2H), 7.63 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.38 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.28 (t, J=7.2 Гц, 1H), 4.38 (s, 3H)
132 0 PyV n-n А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -(пропан-2ил)-1 Н-индазол-3 карбоксамид 424.3 С: 2.93 D: 4.06 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.84 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8.25 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.98 - 7.83 (m, 3H), 7.79 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.50 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.34 (t, J=7.5 Гц, 1H), 5.16 (quin, J=6.6 Гц, 1H), 1.62 (d, J=6.4 Гц, 6H)
133 0 Ab #-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил]имидазо[ 1,2-а] пиразин-2-карбоксамид 383.1 С: 1.90 D: 3.05 ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.83 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 1H), 8.34 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Гц, 2H), 8.03 (d, J=4.9 Гц, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Гц, 2H)
134 0 #-[4-(4-оксо-3,4- дигидрофталазин-1 ил)фенил]5Н,6Н,7Н,8Нимидазо[ 1,2-а]пиридин- 2-карбоксамид 386.2 С: 1.93 D: 3.21 ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.80 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.7 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 2.82 (t, J=6.0 Гц, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 4H)
135 о 4 1 1 1} \ N Цн #-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин- 3-карбоксамид 382.2 С: 2.03 D: 3.24 ЯЯМР (400 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.79 (br. s., 1H), 10.03 (s, 1H), 8.53 (dd, J=7.9, 1.6 Гц, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 8.00 - 7.86 (m, 4H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.24 (dd, J=8.0, 4.8 Гц, 1H)
136 0 r^\ vM j \ ту ’--N d 1 -бензил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индол-2карбоксамид 471.4 С: 3.12 D: 4.22 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 12.81 (br. s., 1H), 10.60 (s, 1H), 8.39 - 8.29 (m, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.8 Гц, ЗН), 7.47 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.08 (m, 4H), 5.91 (s, 2H)
137 0 V^N^OH 1-(2-гидрокси-2метилпропил)-А-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол- 3-карбоксамид 454.2 Е: 1.64 F: 1.60 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.92 (t, J=8.8 Гц, 2H), 7.87 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.48 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.32 (t, J=7.3 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.19 (s, 6H)
138 0 О / 1-(2-гидрокси-2метилпропил)-А-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индол-3 карбоксамид 453.2 Е: 1.65 F: 1.66 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.83 (br. s., 1H), 10.01 (br. s., 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.24 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.80 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.57 (d, J=7.7 Гц, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 4.85 (br. s., 1H), 4.17 (br. s., 2H), 1.15 (br. s., 6H)
- 145 034395
139 Λ® У-N 2,7-диметил-#-[4-(4- оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]имидазо[ 1,2- а] пиридин-3карбоксамид 410.2 Е: 1.09
F: 1.43
140 0 A® 7 VAf/>-N 2-этил-7У-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил]имидазо[ 1,2-а] пиримидин-3карбоксамид 411.2 Е: 1.15 F: 1.46 *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1Н), 10.33 (s, 1H), 9.25 (dd, J=6.9, 1.9 Гц, 1H), 8.67 (dd, J=4.1, 1.9 Гц, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 4H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.22 (dd, J=6.7, 4.3 Гц, 1H), 3.11 (q, J=7.5 Гц, 2H), 1.33 (t, J=7.6 Гц, 3H)
141 6-метокси-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] пиразоло[ 1,5а] пиридин-3карбоксамид 412.1 Е: 1.41 F: 1.41 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.81 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.9 Гц, 1H), 8.35 (dd, J=7.7, 1.4 Гц, 1H), 8.18 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.96 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.91 (ddd, J=9.6, 7.6, 1.5 Гц, 2H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.36 (dd, J=9.6, 2.2 Гц, 1H), 3.88 (s, 3H)
142 0 ^νο Νν /Ν^ 1 -[2-(диметиламино) этил] -7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин- 1 ил)фенил] -1 Н-индазол- 3-карбоксамид 453.2 Е: 1.37 F: 1.41 *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.84 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.44 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.29 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.6 Гц, 1H), 4.96 (br. s., 2H), 3.77 (br. s., 2H), 3.02 - 2.85 (m, 6H)
143 0 ί^\ N-r/ ь 2- (окситан-3 -илметил)А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -2Н-индазол- 3- карбоксамид 452.2 Е: 1.14 F: 1.14 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.87 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 8.31 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 5H), 7.74 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Гц, 3H), 5.23 - 5.15 (m, 2H), 4.97 - 4.88 (m, 2H), 4.70 (dd, J=11.3, 5.0 Гц, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 3.68 3.58 (m, 1H)
144 д χ ν-ν ύ 1 -(окситан-3 -илметил)А-(4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин- 1 ил)фенил)-1 Н-индазол- 3-карбоксамид 452.1 Е: 1.15 F: 1.14 *H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.15 8.05 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 3H), 7.78 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.64 - 7.58 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.53 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.35 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.89 (d, J=7.2 Гц, 2H), 4.78 - 4.67 (m, 2H), 4.55 (t, J=6.1 Гц, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H)
145 0 ί^\ x\V ν-ν \До 1 -[(3 -метилокситан-3 ил)метил]-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол- 3-карбоксамид 466.2 Е: 1.63 F: 1.62 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.26 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.13 8.02 (m, J=8.0 Гц, 2H), 8.00 - 7.85 (m, 3H), 7.77 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.63 - 7.58 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.53 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.35 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.80 (br. s., 4H), 4.33 (d, J=5.8 Гц, 2H), 1.20 (s, 3H)
146 ο дх ν\Α ? \ U 7^ ν-ν νο 7У-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -(оксолан-3 илметил)-1 Н-инд азол-3 карбоксамид 466.2 Е: 1.63 F: 1.64 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.13 8.04 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 3H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.67 - 7.57 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.53 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.35 (t, J=7.3 Гц, 1H), 4.57 (d, J=7.4 Гц, 2H), 3.86 (d, J=7.2 Гц, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.59 (br. s., 1H), 3.05 2.94 (m, 1H), 1.95 (dd, J=11.8, 7.2 Гц, 1H), 1.72 (dd, J=12.2, 6.5 Гц, 1H)
- 146 034395
- 2-(2-метоксиэтокси) этил -TV- 4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил (фенил] -1 Н-индазол3-карбоксамид
TV-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил (фенил] -1 -(оксолан-2илметил)-1 Н-инд азол-3 карбоксамид дигидроксипропилГАГ4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил (фенил] -1 Н-индазол3-карбоксамид
-(2-метоксиэтил (-TV- 4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил (фенил] -1 Н-индазол3-карбоксамид
-(2-гидроксипропил )2V-4-(4-okco-3 ,4дигидрофталазин- 1 ил (фенил] -1 Н-индазол3-карбоксамид
-(оксан-4-илметил)-ТУ[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил (фенил] -1 Н-индазол3-карбоксамид
-(окситан-2-илметил)TV-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил (фенил] -1 Н-индазол3-карбоксамид
1-ГЗ-(бензилокси)-2гидроксипропил]-А'-Г4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил (фенил] -1 Н-индазол3-карбоксамид
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1Н), 10.49 (s,
1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.25 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.49 (ddd, 1=8.4, 7.0, 1.1 Гц,
1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 5.04 (d, J=5.2 Гц, 1H), 4.86 (t,
1=5.6 Гц, 1H), 4.66 (dd, 1=14.2, 3.7 Гц, 1H), 4.48 (dd.
1=14.2, 8.1 Гц, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.47 (s,
1H), 8.35 (dd, 1=7.6, 1.2 Гц, 1H), 8.25 (d, 1=8.3 Гц, 1H),
8.15 - 8.05 (m, 1=8.5 Гц, 2H), 7.94 - 7.84 (m, 3H), 7.82 7.74 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1=8.5 Гц, 2H), 7.55 - 7.47 (m,
1H), 7.34 (t, 1=7.4 Гц, 1H), 4.48 (d, 1=7.2 Гц, 2H), 3.88 3.76 (m, 2H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 1.501.26 (m, 4H 1НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.48 (s,
1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.25 (d, 1=8.0 Гц, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.48 (ddd, 1=8.3, 7.1, 0.8 Гц, 1H), 7.39 - 7.35 (m.
4H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 5.24 (d, 1=5.5
Гц, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 3H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.51 (d, J=5.5 Гц, 2H
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.49 (s,
1H), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 8.25 (d, 1=8.3 Гц, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.84 (d, 1=8.5 Гц, 1H), 7.80 7.76 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (ddd, 1=8.4, 7.0, 1.1
Гц, 1H), 7.33 (td, 1=7.5, 0.7 Гц, 1H), 4.62 (d, 1=5.8 Гц, 2H).
4.40 (t, J=6.3 Гц, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.62 (dt, 1=8.2,
6.8 Гц, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.78 1.68 (tn, 1H) ‘НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.49 (s,
1H), 8.35 (dd, 1=7.8, 1.2 Гц, 1H), 8.25 (d, 1=8.3 Гц, 1H).
8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.84 (d, 1=8.5 Гц.
1H), 7.78 (dd, 1=7.8, 1.0 Гц, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.50 ddd, 1=8.4, 7.2, 1.0 Гц, 1H), 7.34 (t, 1=7.6 Гц, 1H), 4.75 (t.
J=5.4 Гц, 2H), 3.88 (t, 1=5.2 Гц, 2H), 3.23 (s, 3H ‘НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.50 (s,
1H), 8.35 (dd, 1=7.6, 1.2 Гц, 1H), 8.25 (d, 1=8.3 Гц, 1H).
8.14 - 8.05 (m, 1=8.5 Гц, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 3H), 7.80 7.74 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1=8.5 Гц, 2H), 7.50 (dd, 1=8.5,
1.1 Гц, 1H), 7.34 (t, J=7.4 Гц, 1H), 5.33 - 5.15 (m, 1H), 4.90 (dd, 1=14.9, 6.3 Гц, 1H), 4.80 (dd, 1=14.9, 3.9 Гц, 1H), 4.48 ddd, 1=8.4, 7.0, 5.8 Гц, 1H), 4.30 (dt, 1=9.0, 5.9 Гц, 1H),
2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H 1НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1H), 10.51 (s,
1H), 8.35 (dd, 1=7.8, 1.2 Гц, 1H), 8.24 (d, 1=8.3 Гц, 1H),
8.12 - 8.06 (m, 1=8.5 Гц, 2H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.83 (d.
J=8.5 Гц, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, J=8.5 Гц.
2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.32 (t, 1=7.4 Гц, 1H), 5.02 (d.
1=5.0 Гц, 1H), 4.47 (d, 1=6.1 Гц, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 1H),
1.16 (d, 1=6.3 Гц, 3H
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1H), 10.54 (s.
1H), 8.35 (dd, 1=7.8, 1.2 Гц, 1H), 8.25 (d, 1=8.3 Гц, 1H),
8.14 - 8.06 (m, 1=8.5 Гц, 2H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (d,
1=8.5 Гц, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, J=8.5 Гц,
2H), 7.51 (t, 1=7.7 Гц, 1H), 7.34 (t, 1=7.4 Гц, 1H), 4.75 (t,
1=5.4 Гц, 2H), 3.96 (t, 1=5.4 Гц, 2H), 3.51 (dd, 1=5.6, 3.7 Гц,
2H), 3.13 (s, 3H
- 147 034395
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1Н), 10.49 (s.
1H), 8.35 (dd, 1=7.7, 1.4 Гц, 1H), 8.23 (dd, 1=8.8, 5.5 Гц,
1H), 8.09 - 8.05 (m, J=8.8 Гц, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.80
- 7.76 (m, 1H), 7.73 (dd, 1=9.9, 1.9 Гц, 1H), 7.63 - 7.58 (m.
1=8.8 Гц, 2H), 7.21 (td, 1=9.1, 1.9 Гц, 1H), 4.45 (s, 2H), 1.19 s, 6H
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1H), 10.53 (s,
1H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1=8.5 Гц, 2H), 7.96 - 7.84 (m, 3H), 7.78 (d, J=7.7 Гц,
1H), 7.64 - 7.58 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.50 (t, J=7.7 Гц, 1H),
7.34 (t, 1=7.6 Гц, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.15-7.10 (m,
2H), 4.81 (t, 1=5.1 Гц, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97 (t, J=5.2 Гц,
6-фтор-1 -(2-гидрокси-2метилпропил)-А-14-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол3-карбоксамид
1- 2-(оксан-4-ил)этил А-14-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил I -1 Н-индазол3-карбоксамид
1-Г2-(бензилокси)этил]А-14-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил I -1 Н-индазол3-карбоксамид
-(2-гидроксиэтил )-NГ4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил (фенил 1 -1 Н-индазол3-карбоксамид
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1Н), 10.53 (s,
1H), 8.35 (dd, 1=7.7, 1.4 Гц, 1H), 8.25 (d, 1=8.3 Гц, 1H),
8.13 - 8.07 (m, 1=8.5 Гц, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.82 (d,
1=8.5 Гц, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1=8.5 Гц,
2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.98 (t,
1=5.5 Гц, 1H), 4.62 (t, 1=5.4 Гц, 2H), 3.94 (q, J=5.5 Гц, 2H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1H), 10.50 (s.
1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.26 (d, 1=8.3 Гц, 1H), 8.12 - 8.07 m, 1=8.5 Гц, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.85 (d, 1=8.5 Гц,
1H), 7.78 (d, 1=7.4 Гц, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1=8.5 Гц, 2H).
7.52 (t, 1=7.7 Гц, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Гц, 1H), 4.62 (t, J=7.4
Гц, 2H), 3.83 (dd, 1=11.3, 3.0 Гц, 2H), 3.25 (t, 1=11.0 Гц.
2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.67 (d, 1=12.9 Гц, 2H), 1.53 (ddt,
1=14.4, 7.2, 3.8 Гц, 1H), 1.26 (qd, 1=12.2, 4.5 Гц, 2H)
6-фтор-1 -(окситан-3 илметил)-Л-[4-(4-оксо3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол3-карбоксамид
V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -(пиридин-
2- илметил)-1 Н-индазол-
3- карбоксамид
А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -(пиридин3 -илметил)-1 Н-индазол3-карбоксамид (бензилокси)пропил]-А[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол3-карбоксамид
-(3 - метокси проп ил )-А[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол3-карбоксамид
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1Н), 10.48 (s, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.24 (dd, 1=8.9, 5.4 Гц, 1H), 8.15 8.01 (m, 1=8.5 Гц, 2H), 8.01 - 7.85 (m, 3H), 7.77 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 1=8.5 Гц, 2H), 7.24 (td, 1=9.1, 1.9 Гц, 1H), 4.85 (d, 1=7.4 Гц, 2H), 4.69 (dd, 1=7.7, 6.3 Гц, 2H), 4.54 (t, 1=6.2 Гц, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 1H)
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.59 (s,
1H), 8.62 - 8.49 (m, 1H), 8.42 - 8.23 (m, 2H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.84 - 7.73 (m, 3H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (ddd, 1=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (d, 1=7.9 Гц, 1H), 5.97 (s, 2H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.57 (s,
1H), 8.77 (d, 1=4.1 Гц, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.42 - 8.33 (m,
1H), 8.28 (d, 1=8.0 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.98 7.89 (m, 3H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.60 (d, 1=8.5 Гц, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (t, 1=7.6 Гц, 1H), 5.94 (s, 2H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.84 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.35 (d, 1=7.7 Гц, 1H), 8.26 (d, 1=8.3 Гц, 1H), 8.12 8.07 (m, 1=8.3 Гц, 2H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.79 (t, J=9.5 Гц, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 1=8.5 Гц, 2H), 7.50 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 6H), 4.67 (t, J=6.9 Гц, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.45 (t, 1=5.9 Гц, 2H), 2.24 (t, J=6.5 Гц, 2H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.84 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.35 (d, 1=7.7 Гц, 1H), 8.26 (d, 1=8.3 Гц, 1H), 8.13 8.06 (m, 1=8.5 Гц, 2H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (t, 1=9.1 Гц, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 1=8.3 Гц, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.34 (t, 1=7.4 Гц, 1H), 4.63 (t, J=6.9 Гц, 2H), 3.32 3.29 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.18 (t, J=6.5 Гц, 2H)
- 148 034395
164 1 Ώ) 1 -(3 -гидроксипропил)7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол- 3-карбоксамид 440.3 Е: 1.48 F: 1.48 'Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.84 (s, 1Н), 10.52 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.25 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.15 8.08 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.62 - 7.57 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.51 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Гц, 1H), 4.70 (t, J=5.0 Гц, 1H), 4.64 (t, J=7.0 Гц, 2H), 3.45 (q, J=5.8 Гц, 2H), 2.09 (t, J=6.6 Гц, 2H)
\ V /
4 \“ΟΗ
165 1/Э Ч\\л ν—ν /=\ 7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -(пиридин4-илметил)-1 Н-индазол- 3-карбоксамид 473.3 Е: 1.20 F: 1.58 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.2 Гц, 2H), 8.32 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.16 - 8.03 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.64 7.58 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.54 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 6.04 (s, 2H)
166 0 улмг Гм7 Η 7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пирроло [3,2-с]пир идин-3 карбоксамид 382.2 Е: 0.96 F: 1.03 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 13.18 (br. s., 1H), 12.86 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.58 (br. s., 1H), 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J=6.1 Гц, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.05 (d, J=6.3 Гц, 1H), 8.01 - 7.97 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.66 - 7.60 (m, J=8.3 Гц, 2H), 6.57 (br. s., 1H)
167 Ν— ОН 5 -фтор-1 -(2-гидрокси-2метилпропил)-7У-[4-(4оксо-3,4- дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол- 3-карбоксамид 472.2 Е: 1.63 F: 1.64 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.12 - 8.05 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 3H), 7.86 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.63 - 7.57 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.41 (t, J=9.1 Гц, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.19 (s, 6H)
168 JOO Х\\/ Ν-Ν\ 1 -(оксан-2-ил метил)-Л[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол- 3-карбоксамид 480.2 Е: 2.04 F: 2.04 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.24 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.14 8.08 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.49 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.33 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.79 (d, J=11.0 Гц, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.65 (d, J=12.4 Гц, 1H), 1.50 1.29 (m, 4H)
169 И X // νχ!Ν '—-Ν Уон 1-(2-гидрокси-2метилпропил)-Л-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3карбоксамид 454.2 Е: 1.41 F: 1.46 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.84 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 2H), 8.02 - 7.95 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.79 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.63 - 7.55 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 1.11 (s, 6H)
170 V \Zy· N О энантиомер 1 7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1-[3илметил] -1Н-инд азол-3 карбоксамид 466.3 Е: 1.80 F: 1.80 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (br. s., 1H), 10.46 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=6.6 Гц, 1H), 8.26 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.11 - 8.04 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.98 - 7.86 (m, 3H), 7.78 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.62 - 7.57 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.53 (br. s., 1H), 7.35 (br. s., 1H), 4.57 (d, J=6.3 Гц, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.96 (br. s., 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.72 (br. s., 1H)
171 о-м v n- 2 ΥΟ Ν Ο энантиомер 2 7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 - [оксолан-3 илметил] -1Н-инд азол-3 карбоксамид 466.3 Е: 1.80 F: 1.80 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (br. s., 1H), 10.46 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=6.9 Гц, 1H), 8.26 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.12 - 8.03 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.98 - 7.84 (m, 3H), 7.78 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.65 - 7.57 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 4.57 (d, J=6.6 Гц, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 2.96 (br. s., 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.72 (br. s., 1H)
- 149 034395
172 0¼ 6-(2-гидрокси-2метилпропокси)-А-[4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид 470.1 Е: 1.44 'Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.84 (br. s., 1H), 10.12 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=7.2 Гц, 1H), 8.19 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 4H), 7.78 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.38 (d, J=9.6 Гц, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.12 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 2H), 3.16 (br. s., 2H), 1.23 (br. s., 6H)
F: 1.44
173 F sA V-o 5-фтор-А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -(оксолан-3 илметил)-1 Н-инд азол-3 карбоксамид 484.2 Е: 1.81 F: 1.81 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (br. s., 1H), 10.50 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=6.6 Гц, 2H), 8.03 7.94 (m, 1H), 7.90 (br. s., 3H), 7.78 (br. s., 1H), 7.60 (d, J=6.6 Гц, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 4.58 (br. s., 2H), 3.85 (br. s., 1H), 3.69 (d, J=8.0 Гц, 2H), 3.57 (br. s., 1H), 2.94 (br. s., 1H), 1.95 (br. s., 1H), 1.71 (br. s., 1H)
174 Uy N'N z% u-o 6-фтор-А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -(оксолан-3 илметил)-1 Н-инд азол-3 карбоксамид 484.3 Е: 1.83 F: 1.83 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (br. s., 1H), 10.50 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.26 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=7.2 Гц, 2H), 7.91 (br. s., 2H), 7.83 (d, J=9.9 Гц, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.60 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.24 (t, J=8.5 Гц, 1H), 4.53 (br. s., 2H), 3.85 (br. s., 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.57 (br. s., 1H), 2.94 (br. s., 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.71 (br. s., 1H)
175 0¾. / \ / 0 OMe 6-(2-метоксиэтокси)-7У[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид 456.2 Е: 1.45 F: 1.45 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.81 (br. s., 1H), 10.11 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=9.4 Гц, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 4H), 7.79 (br. s., 1H), 7.58 (d, J=5.2 Гц, 2H), 7.37 (d, J=9.6 Гц, 1H), 4.21 (br. s., 2H), 3.71 (br. s., 2H)
176 °\ /==N Ll ^^0 7У-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил]-6-[2(пирролидин-1ил)этокси] пиразоло[ 1,5а] пиридин-3карбоксамид 495.3 Е: 1.05 F: 1.05 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.81 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.6, 1.5 Гц, 1H), 8.21 (d, J=9.6 Гц, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 3H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.39 (dd, J=9.6, 1.9 Гц, 1H), 4.28 (br. s., 2H), 2.89 (s, 4H), 1.82 (br. s., 4H)
177 Οχ /=N >Ά^ν - Ll ^^0 6-[2-(диметиламино) этокси]-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] пиразоло[ 1,5а] пиридин-3карбоксамид 469.2 Е: 1.04 F: 1.05 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.24 (d, J=9.6 Гц, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 4H), 7.77 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.41 (dd, J=9.5, 2.1 Гц, 1H), 4.45 (t, J=5.0 Гц, 2H), 3.57 (t, J=4.7 Гц, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 6H)
178 4 r0 z \ Z /у yi/- 5 -фтор-1 -(2-метилпроп- 1 -ен-1 -ил)-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол- 3-карбоксамид 454.2 Е: 1.71 F: 1.71 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.84 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.8, 1.5 Гц, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 5H), 7.79 7.74 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.56 (dd, J=9.5, 2.3 Гц, 1H), 7.33 (td, J=9.3, 2.3 Гц, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 1.97 1.86 (m, 3H), 1.79 (d, J=1.1 Гц, 3H)
179 о /^\-F 11 J < \\ n-n^^ 6-фтор-1 -(2-метилпроп1 -ен-1 -ил)-А-[4-(4-оксо3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол- 3-карбоксамид 454.2 Е: 1.71 F: 1.71 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.84 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 5H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (dd, J=10.2, 1.9 Гц, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 1.92 (d, >1.4Гц, 3H), 1.80 (d, J=1.4 Гц, 3H)
180 0, 411/ 6-фтор-5-метокси-А-[4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1бензофуран-2карбоксамид 430.1 Е: 1.61 F: 1.61 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, J=8.8 Гц, 2H), 7.56 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H)
- 150 034395
181 5-(2-гидрокси-2метилпропокси)-А-[4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] пиразоло[ 1,5а] пиридин-3карбоксамид 470.1 А: 6.62 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 12.81 (s, 1Н), 10.03 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J=7.5 Гц, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 8.02 - 7.86 (m, 4H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 6.82 (dd, J=7.5, 2.6 Гц, 1H), 1.25 (s, 6H)
θ /=\ Лэн
В: 5.93
182 0 5-метокси-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] пиразоло[ 1,5а] пиридин-3карбоксамид 412.1 Е: F: 1.30 1.37 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 10.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.33 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 4H), 7.76 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 6.90 6.74 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 3H)
183 сН 0 г=А J х Т кН 7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил]-5-[2(пирролидин-1ил)этокси] пиразоло[ 1,5а] пиридин-3 карбоксамид 495.2 Е: F: 1.08 1.07 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 10.08 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.33 (d, J=6.7 Гц, 1H), 7.98 7.83 (m, 4H), 7.75 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 6.79 (d, J=4.9 Гц, 1H), 4.20 (br. s., 2H), 3.65 - 3.42 (m, 4H), 2.87 (d, J=4.6 Гц, 2H), 1.86 (br. s., 1H), 1.68 (br. s., 4H)
184 / л° си 0 нА хАД J \ \ кн 5-(2-метоксиэтокс и)-А[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] пиразоло[ 1,5- а] пиридин-3карбоксамид 456.1 Е: F: 1.37 1.35 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.33 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.03 - 7.83 (m, 4H), 7.76 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 6.80 (d, J=7.3 Гц, 1H), 4.22 (br. s., 2H), 3.72 (br. s., 1H), 3.62 (br. s., 1H), 3.58 (d, J=7.6 Гц, 3H)
185 ноч___ 0 нА АА J \ Т ьг 5-(2гидроксипропокси)-А[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид 456.2 Е: F: 1.26 1.26 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.84 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.80 - 8.60 (m, 2H), 8.34 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 4H), 7.77 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 6.86 6.75 (m, 1H), 4.11 -3.91 (m, 2H), 3.67-3.41 (m, 1H), 1.391.14 (m, 3H)
186 . ,0 Н\ ^°^0Н 5-(2-гидроксиэтокси)-А[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид 412.2 Е: F: 1.15 1.15 Tl ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.03 - 7.84 (m, 4H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 6.81 (dd, J=7.4, 2.7 Гц, 1H), 4.14 (t, J=4.7 Гц, 2H), 3.79 (d, J=4.4 Гц, 2H)
187 О сН 0 нл vAh j \ Т кН 5-[2-(морфолин-4ил)этокси]-А-[4-(4-оксо3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] пиразоло[ 1,5а] пиридин-3карбоксамид 511.1 Е: F: 1.30 1.06 Tl ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 4H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.57 (d, J=8.1 Гц, 2H), 6.81 (d, J=5.0 Гц, 1H), 4.23 (t, J=5.2 Гц, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H)
188 \АиОг°'—' АУ Q 6-[2-(морфолин-4-ил) этокси]-А-[4-(4-оксо3,4-д игидрофталазин-1 ил) фенил]пиразоло[1,5а] пиридин-3карбоксамид 511.1 Е: F: 1.34 1.07 ^ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 10.13 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.17 (d, J=9.8 Гц, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 4H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.58 (d, J=7.7 Гц, 2H), 7.37 (d, J=9.8 Гц, 1H), 4.19 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 4H), 2.73 (d, J=5.0 Гц, 2H)
189 5 -метил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -фенил-1Нпиразол-4-карбоксамид 422.2 Е: 1.51 F: 1.51 (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.51 - 8.26 (m, 2H), 8.01 - 7.87 (m, 4H), 7.76 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 7H), 2.57 (s, 3H)
190 о \cf Λίο А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1-фенил-5(трифторметил)- 1Нпиразол-4-карбоксамид 476.3 Е: F: 1.67 1.67 (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.35 (br. s., 2H), 7.89 (d, J=8.1 Гц, 4H), 7.75 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 5H), 7.56 (br. s., 2H)
- 151 034395
191 О А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -фенил-1Hпиразол-4-карбоксамид 408.3 Е: 1.48 F: 1.47 (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.55 - 8.17 (m, 2H), 7.92 (dd, J=13.6, 8.2 Гц, 6H), 7.77 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.56 (t, J=7.9 Гц, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 1H)
192 π о \ N— 1 -метил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -5 -фенил-1Нпиразол-4-карбоксамид 422.3 Е: 1.38 F: 1.38 (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.1 Гц, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.72 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.56 7.43 (m, 6H), 3.71 (s, 3H)
193 Оч O~N Cl 3-(3-хлор-2фторфенил)-Л-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил] -4,5 -дигидро-1,2оксазол-5-карбоксамид 463.2 Е: 1.69 F: 1.70 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 4H), 7.80 - 7.67 (m, 3H), 7.57 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.34 (t, J=7.9 Гц, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 3.81 (d, J=10.4 Гц, 2H), 3.39 (d, J=5.7 Гц, 1H)
194 OMe ΗΟχ__1 0-^ 0 ΑΑ J X ] N-^ 5-(2-гидрокси-3метоксипропокси)-Л-[4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид 486.1 А: 5.99 В: 5.45 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.81 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.01 - 7.86 (m, 4H), 7.78 (dd, J=7.7, 0.8 Гц, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 6.81 (dd, J=7.4, 2.8 Гц, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 3H)
195 °\/N% < V 1-(3-метилфенил)-А-[4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1Нимидазол-4карбоксамид 422.1 А: 8.34 В: 7.46 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.81 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (d, J=7.7 Гц, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.41 (s, 3H)
196 O4 P'N y~< -2^0 7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -3 -фенил-4,5 дигидро-1,2-оксазол-5карбоксамид 411.2 Е: 1.56 F: 1.58 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 4H), 7.77 - 7.66 (m, 3H), 7.55 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 5.32 (dd, J=10.4, 7.9 Гц, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H)
197 0 °\ 1 -(2-метоксифенил)-А[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол4-карбоксамид 438.3 Е: 1.51 F: 1.51 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 4H), 7.76 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.67 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.13 (t, J=7.6 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H)
198 Лх>Ч5с| 1-(3-хлорфенил)-А-[4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол4-карбоксамид 442.2 Е: 1.75 F: 1.75 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.96 - 7.87 (m, 5H), 7.77 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.46 (d, J=8.1 Гц, 1H)
199 о ci J 4— 5-хлор-А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -фенил-1Нпиразол-4-карбоксамид 442.2 Е: 1.62 F: 1.62 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 4H), 7.76 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 7H)
200 0 X N-x N< О 1 -бензил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол4-карбоксамид 422.2 Е: 1.44 F: 1.44 (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 4H), 7.75 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 5.40 (s, 2H)
- 152 034395
201 0 \ Τ' 'n—- 5 -(адамантан-1 -ил)-1 метил-А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол- 3-карбоксамид 480.3 Е: 2.20 F: 2.21 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.94 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.06 (br. s., 3H), 2.00 (br. s., 6H), 1.84 - 1.65 (m, 6H)
202 F Cl 1-(3-хлор-2фторфенил)-5-метил-А[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол4-карбоксамид 474.2 Е: 1.72 F: 1.72 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 4H), 7.84 (t, J=7.1 Гц, 1H), 7.76 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.64 (t, J=6.9 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.46 (t, J=7.9 Гц, 1H), 2.45 (s, 3H)
203 XqAQ; o— 1 -(3-метоксифенил)-А[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол4-карбоксамид 438.2 Е: 1.56 F: 1.64 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 10.31 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 5H), 7.83 (dd, J=4.8, 3.4 Гц, 2H), 7.77 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 6.64 - 6.59 (m, 1H), 4.05 (s, 3H)
204 0 YV) n-n 1-этил-А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол3-карбоксамид 360.2 Е: 1.34 F: 1.36 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.35 - 8.31 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.94 7.86 (m, 3H), 7.74 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.80 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.26 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.44 (t, J=7.3 Гц, 3H)
205 О Yry N-N \ 1,5-диметил-#-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол- 3-карбоксамид 360.2 Е: 1.30 F: 1.32 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.96 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.90 (quin, J=6.9 Гц, 2H), 7.74 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
206 0 v\v4 N-N x \ 5 -от/?еот-бутил-1 -метилА-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол- 3-карбоксамид 402.2 Е: 1.68 F: 1.72 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 4H), 7.74 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)
207 0 Yyv-O nN 4— \ 1 -метил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил]-5-фенил-1Нпиразол-3 -карбоксамид 422.2 Е: 1.70 F: 1.75 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 4H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.97 (s, 3H)
208 0 v\y n-n /=\ vy 1 -бензил-5-метил-А-[4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол- 3-карбоксамид 436.2 Е: 1.73 F: 1.76 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.94 7.85 (m, 2H), 7.74 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.3 Гц, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)
209 Wy 1 -(3 -метилфенил)-2okco-7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] пирролидин- 3-карбоксамид 439.2 Е: 1.63 F: 1.66 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.47 - 8.30 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.72 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.59 - 7.52 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.27 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.99 (d, J=7.3 Гц, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.80 (t, J=8.7 Гц, 1H), 2.48 -2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)
- 153 034395
210 А 1-(4-метилфенил)-5okco-7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] пирролидин- 3-карбоксамид 439.2 Е: 1.49 F: 1.50 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.81 (s, 1Н), 10.44 (s, 1H), 8.43 - 8.25 (m, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.70 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.53 (t, J=8.4 Гц, 4H), 7.24 - 7.15 (m, J=8.2 Гц, 2H), 4.09 (t, J=9.3 Гц, 1H), 3.98 (dd, J=9.8, 6.1 Гц, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 3H), 2.27 (s, 3H)
211 у CI 1-(3-хлор-2фторфенил)-5-оксо-А[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] пирролидин- 3-карбоксамид 477.2 Г. 1.48 F: 1.49 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.70 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.46 (t, J=6.9 Гц, 1H), 7.28 (t, J=8.4 Гц, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 2.85 - 2.63 (m, 3H)
212 0 у4 Ν-— 1 -метил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол4-карбоксамид 346.2 Е: 1.09 F: 1.10 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 7.83 (m, 4H), 7.74 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 2H), 3.89 (s, 3H)
213 0 YV- Ν-Ν b 5 -метил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -фенил-1Нпиразол-3 -карбоксамид 422.2 Е: 1.73 F: 1.77 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 7.96 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.74 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 4H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.35 (s, 3H)
214 5-метил-1-(2метилфенил)-Л-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол4-карбоксамид 436.2 Е: 1.64 F: 1.67 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 2H), 7.98 - 7.84 (m, 4H), 7.75 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (t, J=6.9 Гц, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
215 9 0 2-okco-7V-[4-(4-okco-3 ,4дигидрофталазин- 1 ил)фенил]-1фенилпирролидин-3 карбоксамид 425.1 Е: 1.50 F: 1.52 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.72 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.69 - 7.62 (m, J=7.9 Гц, 2H), 7.59 - 7.52 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.40 (t, J=7.9 Гц, 2H), 7.17 (t, J=7.3 Гц, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 2H)
216 0 л 0 °ч 1 -(2-метоксифенил)-2okco-7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] пирролидин- 3-карбоксамид 455.1 Е: 1.43 F: 1.45 ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.45 - 8.25 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (dd, J=7.6, 1.2 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8.2 Гц, 1H), 6.98 (t, J=7.6 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 2.41 -2.31 (m, 1H)
217 5 -okco-7V-[4-(4-okco-3 ,4дигидрофталазин- 1 ил)фенил]-1фенилпирролидин-3 карбоксамид 425 Е: 1.93 F: 1.97 ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.70 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.68 - 7.62 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.57 - 7.51 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.38 (t, J=7.6 Гц, 2H), 7.15 (t, J=7.3 Гц, 1H), 4.13 (t, J=9.2 Гц, 1H), 4.01 (dd, J=9.8, 5.8 Гц, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H)
218 ς-Ч 5 -okco-7V-[4-(4-okco-3 ,4дигидрофталазин- 1 ил)фенил] -1 -(пропан-2ил)пирролидин-3 карбоксамид 391.1 Е: 1.63 F: 1.66 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 10.35 (s, 1H), 8.41 - 8.26 (m, 1H), 8.02 - 7.82 (m, 2H), 7.80 - 7.66 (m, 3H), 7.53 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.14 (dt, J=13.7, 6.8 Гц, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (dd, J=9.8, 6.1 Гц, 1H), 3.32 (t, J=7.2 Гц, 1H), 2.62 2.53 (m, 1H), 1.07 (d, J=7.0 Гц, 3H), 1.08 (d, J=7.0 Гц, 3H)
- 154 034395
3,5-диметил-А-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -фенил-1Нпиразол-4-карбоксамид 1 -(2-хлорфенил)-А-[4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол4-карбоксамид А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1-фенил-5(пропан-2-ил)- 1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид
1- (2-фторфенил)-5метил-А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид 5-(4-(2-гидроксипропан-
2- ил)фенил] -3 -метил-TV[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1,2-оксазол4-карбоксамид
- [4 -(гидроксиметил) фенил]-3-метил-А-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1,2-оксазол4-карбоксамид
-(3 -хлорфенил)-5-этил7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1H-1,2,3 триазол-4-карбоксамид 7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -фенил-1Hпиразол-3 -карбоксамид
-метил-7У-[4-(4-оксо3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол3-карбоксамид
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.7 Гц, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.89 7.83 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.76 (d, J=7.1 Гц, 1H),
7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ^ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 2H), 7.95 - 7.91 (m,
3H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.71 - 7.67 (m,
1H), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 2H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1Н), 10.76 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.98 7.85 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.69 (d, J=3.7 Гц, 3H), 7.59 (d, J=8.1 Гц, 4H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 1.33 (d, J=7.1 Гц, 6H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.84 (s, 1Н), 10.80 (s,
1H), 8.34 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.11 - 8.02 (m, J=8.4 Гц, 2H),
7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 3H), 7.64 (t, J=9.1 Гц,
1H), 7.60 - 7.56 (m, J=8.4 Гц, 2H), 7.52 (t, J=7.6 Гц, 1H), 3.46 -3.34 (m, 1H) *H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 8.35 (d, J=6.7 Гц, 1H),
7.91 (t, J=5.7 Гц, 2H), 7.84 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.81 - 7.72 (m,
3H), 7.61 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Гц, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 10.76 (s, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.86 - 7.73 (m, 5H), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.50 (d, J=8.3 Гц, 2H), 5.33 (br. s., 1H), 4.56 (d, J=4.4 Гц, 2H), 2.40 (s, 3H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.11 - 8.04 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.96 - 7.85 (m, 3H), 7.79 - 7.69 (m, 3H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, J=8.5 Гц, 2H), 3.03 (q, J=7.3 Гц, 2H), 1.09 (t, J=7.5 Гц, 3H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.35 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.04 (dd, J=8.1, 4.4 Гц, 4H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 4H), 7.42 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.08 (d, J=2.4 Гц, 1H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.96 7.83 (m, 3H), 7.75 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.80 (d, J=2.0 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H)
- 155 034395
228 b 3 -метил-7У-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -фенил-1Нпиразол-4-карбоксамид 422.2 Е: 1.66 F: 1.66 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 4H), 7.82 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.76 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.61 7.51 (m, 4H), 7.41 - 7.33 (m, 1H)
229 0 vAn X Τ' N— 1 -метил-7У-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил] -5 -пропил1Н-пиразол-3карбоксамид 388.1 Е: 1.49 F: 1.49 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.95 7.84 (m, 2H), 7.75 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.65 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.65 (sxt, J=7.4 Гц, 2H), 0.97 (t, J=7.2 Гц, 3H)
230 7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -2-фенил-1Нимидазол-4карбоксамид 408.2 Е: 1.23 F: 1.49 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.14 - 8.06 (m, J=7.6 Гц, 2H), 8.04 - 7.97 (m, 3H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.61 - 7.54 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.52 (t, J=7.5 Гц, 2H), 7.44 (t, J=7.3 Гц, 1H)
231 Λλ-ο №N' 7У-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1-фенил-5пропил-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид 451.1 Е: 1.93 F: 1.95 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.0 Гц, 1H), 8.10 - 8.00 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.64 - 7.61 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, J=8.5 Гц, 2H), 3.00 (t, J=7.5 Гц, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 0.76 (t, J=7.3 Гц, 3H)
232 0 / /CF3 №n' \=/ 5 -метил-7У-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил]-1-[3(трифторметил)фенил]1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид 491.1 Е: 1.92 F: 1.91 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 4H), 7.96 - 7.87 (m, 3H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 2H)
233 N 1-этил-А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1Нимидазол-5карбоксамид 360.2 Е: 1.04 F: 1.18 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 6H), 7.74 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.36 (q, J=6.9 Гц, 2H), 1.34 (t, 4=7.2Гц, 3H)
234 x u T \^n n-n N-( 1 -от/?еот-бутил-3 - {[4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] карбамоил } 1Н-пиразол-4ил)пиридин-4карбоксамид 508.2 Е: 1.41 F: 1.71 1Н-ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.81 (d, J=5.4 Гц, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.80 (d, J=5.7 Гц, 2H), 7.74 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 2H), 1.63 (s, 9H)
235 0 \JAn I X Τ' 'n— 1 -трет-бутип-5 -метил7У-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-пиразол- 3-карбоксамид 402.2 Е: 1.67 F: 1.68 1Н-ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 4H), 7.75 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.63 (s, 9H)
236 x9 x Т/ 7У-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -фенил-1Нпиразол-5-карбоксамид 408.2 Е: 1:48 F: 1.44 1Н-ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 3H), 7.70 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 5H), 7.07 (s, 1H)
- 156 034395
237 О СУ X \ NH N^/ О 7V-[4-(4-okco-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -5 -(пиридин- 2- ил)-1Н-1,2,4-триазол- 3- карбоксамид 410.2 Е: 1.01 F: 1.11 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (s, 1Н), 8.78 (d, J=4.0 Гц, 1H), 8.36 (d, J=7.1 Гц, 1H), 8.24 (d, J=8.1 Гц, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 3H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Гц, ЗН)
238 0 / N'NV/CI 2-(2,3-дихлорфенил)-5метил-А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -2Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид 491.2 Е: 2.07 F: 1.97 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 10.72 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1H), 8.02 - 7.97 (m, J=8.4 Гц, 2H), 7.95 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.74 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.64 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.60 - 7.56 (m, J=8.8 Гц, 2H), 3.89 (s, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 3H)
239 q OMe NA y7 NG 1-(2-циано-5метоксифенил)-А-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1Н-1,2,4триазол-3 -карбоксамид 464.2 Е: 1.38 F: 1.30 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 9.39 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Гц, 2H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.75 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 3.95 (s, 3H)
240 0 X N=\ \ \ N—C // А-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -(пиридин- 2- ил)-1Н-1,2,4-триазол- 3- карбоксамид 410.3 Е: 1.08 F: 1.10 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.4 Гц, 1H), 8.35 (d, J=7.1 Гц, 1H), 8.23 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Гц, ЗН), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Гц, ЗН), 3.90 (s, 1H)
241 vM- H /=\ cP 4-метил-7У-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил]-2-(1,2,3,4тетрагидрохинолин-1 ил)-1,3-тиазол-5карбоксамид 494.1 Е. 1.85 F: 2.00 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.80 (br. s., 1H), 9.89 (br. s., 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 3H), 7.84 - 7.79 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 2.79 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (quin, J=6.2 Гц, 2H)
242 0 v Ύ y- 2-метил-#-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил]-1Нимидазол-4карбоксамид 346.2 Е: 1.07 F: 0.92 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.80 (s, 1H), 10.00 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.03 - 7.97 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 1=8.2Гц, 2H), 2.38 (s, 3H)
243 0 1 \v%N HNXJ> 4-метил-А-[4-(4-оксо- 3,4-д игидрофталазин-1 ил)фенил]-2(фениламино)-1,3тиазол-5-карбоксамид 454.2 Е: 1.85 F: 2.00 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 9.93 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.74 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.64 - 7.60 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.58 - 7.53 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.35 (t, J=7.6 Гц, 2H), 7.25 (br. s., 2H), 7.15 (br. s., 2H), 7.05 (br. s., 2H), 2.06 (s, 3H)
Пример 244. 3-(Диметиламино)-К-[4-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил]бензамид, TFA
Промежуточное соединение 66 (15 мг, 0.043 ммоль), 3-(диметиламино)бензойную кислоту (14 мг, 0.086 ммоль) и HATU (24 мг, 0.064 ммоль) растворяли в DMF (1 мл). Добавляли DIEA (0.037 мл, 0.21 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 244 (9 мг, выход 41%).
MS (ESI) m/z: 384.1 (M+H)+;
- 157 034395
ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.43 (d, J=5.8 Гц, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.30 (dd, J=8.0, 0.8 Гц, 1H), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.09 (d, J=5.8 Гц, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 2.98 (s, 6H);
ВЭЖХ RT = 5.63 мин (Метод А), 5.22 мин (Метод В).
Пример 245. 4-(Диметиламино)-Ы-(4-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)бензамид, соль муравьиной кислоты
О
В соответствии со способом получения Примера 244, реакцией сочетания промежуточного соединения 66 (15 мг, 0.043 ммоль) и 4-(диметиламино)бензойной кислоты (14.15 мг, 0.086 ммоль) получали Пример 245 (2.1 мг, выход 11%).
MS (ESI) m/z: 384.2 (M+h)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.42 (d, J=4.4 Гц, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Гц, 4H), 7.71 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.38 (d, J=7.7 Гц, 2H), 7.08 (d, J=5.0 Гц, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Гц, 2H), 3.01 (s, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.51 мин (Метод Е), 1.71 мин (Метод F).
Пример 246. Ы-(4-(1-Оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо^]тиазол-2карбоксамид о
В соответствии со способом получения Примера 244, реакцией сочетания промежуточного соединения 66 (15 мг, 0.043 ммоль) и 4,5,6,7-тетрагидробензо^]тиазол-2-карбоновой кислоты (12 мг, 0.064 ммоль) получали Пример 246 (7.9 мг, выход 46%).
MS (ESI) m/z: 402.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.51 (br. s., 1H), 10.86 (br. s., 1H), 8.29 (d, J=7.2 Гц, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.71 (br. s., 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.10 (br. s., 1H), 2.95-2.81 (m, 4H), 1.85 (br. s., 4H);
ВЭЖХ RT = 2.02 мин (Метод Е), 2.02 мин (Метод F).
Пример 247. Ы-(4-(1-Оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)бензо[с]изоксазол-3-карбоксамид
о
В соответствии со способом получения Примера 244, реакцией сочетания промежуточного соединения 66 (15 мг, 0.043 ммоль) и бензо[с]изоксазол-3-карбоновой кислоты (10.5 мг, 0.064 ммоль) получали Пример 247 (4 мг, выход 19%).
MS (ESI) m/z: 382.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.46 (br. s., 1H), 11.25 (br. s., 1H), 8.31 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.00 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.83 (d, J=9.1 Гц, 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.56 (d, J=7.2 Гц, 3H), 7.47 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.13 (d, J=5.5 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 8.83 мин (Метод А), 7.54 мин (Метод В).
- 158 034395
Пример 248. 1 -Метил-Ы-(4-( 1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)-1 Н-индол-2-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 244, реакцией сочетания промежуточного соединения 66 (15 мг, 0.043 ммоль) и 1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (11.3 мг, 0.064 ммоль) получали Пример 248 (1.4 мг, выход 8%).
MS (ESI) m/z: 394.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.44 (br. s., 1H), 10.44 (br. s., 1H), 8.31 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.92-7.88 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.71 (br. s., 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.48-7.40 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.15 (t, J=7.0 Гц, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 4.04 (br. s., 3H);
ВЭЖХ RT = 1.96 мин (Метод Е), 1.94 мин (Метод F).
Пример 249. N-(4-( 1 -Оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)-4-(пиперидин-1 -ил)бензамид
О
В соответствии со способом получения Примера 244, реакцией сочетания промежуточного соединения 66 (15 мг, 0.043 ммоль) и 4-(пиперидин-1-ил)бензойной кислоты (12 мг, 0.059 ммоль) получали Пример 249 (4.8 мг, выход 26%).
MS (ESI) m/z: 424.2 (M+h)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.43 (br. s., 1H), 10.03 (br. s., 1H), 8.30 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.93-7.85 (m, 4H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Гц, 2H), 1.60 (br. s., 6H);
ВЭЖХ RT = 1.39 мин (Метод Е), 1.97 мин (Метод F).
Пример 250. 4-Морфолино-№(4-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)бензамид
О
В соответствии со способом получения Примера 244, реакцией сочетания промежуточного соединения 66 (13 мг, 0.037 ммоль) и 4-морфолинобензойной кислоты (11.54 мг, 0.056 ммоль) получали Пример 250 (3.7 мг, выход 22%).
MS (ESI) m/z: 422.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.41 (br. s., 1H), 10.08 (br. s., 1H), 8.30 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.02-7.86 (m, 4H), 7.71 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.11-7.02 (m, 3H), 3.76 (br. s., 4H), 3.27 (br. s., 4H);
ВЭЖХ RT = 1.51 мин (Метод Е), 1.51 мин (Метод F).
- 159 034395
Пример 251. N-(4-( 1 -Оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)-4-(пирролидин-1 -ил)бензамид о
В соответствии со способом получения Примера 244, реакцией сочетания промежуточного соединения 66 (13 мг, 0.037 ммоль) и 4-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (10.65 мг, 0.056 ммоль) получали Пример 251 (0.4 мг, выход 3%).
MS (ESI) m/z: 410.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.30 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.89 (d, J=7.7 Гц, 4H), 7.767.67 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.61 (d, J=8.3 Гц, 2H), 3.90 (s, 1H), 1.99 (br. s., 4H);
ВЭЖХ RT = 1.92 мин (Метод Е), 1.91 мин (Метод F).
Пример 252. 4-(4-(2-(5-Метокси-7-метилиндолин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1(2П)-он
Промежуточное соединение 1 (15 мг, 0.038 ммоль), 5-метокси-7-метилиндолин (9.3 мг, 0.057 ммоль) и HATU (21.8 мг, 0.057 ммоль) растворяли в DMF (1 мл). В эту смесь добавляли DIEA (0.017 мл, 0.095 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 252 (11 мг, выход 65%).
MS (ESI) m/z: 426.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.98-7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J=6.6 Гц, 1H), 7.63-7.54 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.50-7.42 (m, J=7.4 Гц, 2H), 6.72 (br. s., 1H), 6.57 (br. s., 1H), 4.12 (t, J=7.0 Гц, 2H), 4.00 (br. s., 2H), 3.71 (s, 3H), 2.97 (t, J=6.9 Гц, 2H), 2.13 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.77 мин (Метод Е), 1.76 мин (Метод F).
Пример 253. 4-(4-(2-(7-Бром-5-(трифторметокси)индолин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1(2H)он
О
В соответствии со способом получения Примера 252, реакцией сочетания промежуточного соединения 1 (15 мг, 0.038 ммоль) и 7-бром-5-(трифторметокси)индолина, HCl (18.2 мг, 0.057 ммоль), получали Пример 253 (11 мг, выход 54%).
MS (ESI) m/z: 544.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.9 Гц, 1H), 8.00-7.82 (m, 2H), 7.71 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.40 (br. s., 1H), 4.22 (t, J=7.3 Гц, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.15 (t, J=7.2 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 2.08 мин (Метод Е), 2.06 мин (Метод F).
- 160 034395
Пример 254. 4-(4-(2-(6-Этоксииндолин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)изохинолин-1(2Н)-он
OEt
о
В соответствии со способом получения Примера 252, реакцией сочетания промежуточного соединения 67 (12 мг, 0.043 ммоль) и 6-этоксииндолина (0.430 мл, 0.086 ммоль) получали Пример 254 (10.5 мг, выход 55%).
MS (ESI) m/z: 425.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.44 (br. s., 1H), 8.30 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.54 (d, J=7.7 Гц, 2H), 7.40 (s, 4H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.55 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.23 (t, J=7.8 Гц, 2H), 3.95 (q, J=6.6 Гц, 2H), 3.91 (br. s., 2H), 3.08 (t, J=8.0 Гц, 2H), 1.29 (t, J=6.7 Гц, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.95 мин (Метод Е), 1.95 мин (Метод F).
Пример 255. 4-(4-(2-(Изоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)фенил)-6,7-диметоксиизохинолин-1(2H)-он о
о
К промежуточному соединению 68 (20 мг, 0.070 ммоль), промежуточному соединению 9 (25.6 мг, 0.070 ммоль) и K3PO4 (37.4 мг, 0.176 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.333 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (4.1 мг, 3.5 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 255 (7.5 мг, выход 24%).
MS (ESI) m/z: 441.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.30 (br. s., 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 6H), 7.31 (br. s., 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.96 (br. s., 2H), 4.69 (br. s., 2H), 3.95-3.86 (m, 3H), 3.84 (br. s., 2H), 3.72 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.62 мин (Метод Е), 1.62 мин (Метод F).
Пример 256. 4-(2-Фтор-4-(2-(изоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)фенил)изохинолин-1(2H)-он
В соответствии со способом получения Примера 255, реакцией сочетания промежуточного соединения 5 (37 мг, 0.098 ммоль) и 4-бромизохинолин-1(2H)-она (20 мг, 0.089 ммоль) получали Пример 256 (6.6 мг, выход 18%).
MS (ESI) m/z: 339.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.50 (br. s., 1H), 8.28 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.69 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.53 (t, J=7.3 Гц, 1H), 7.37 (d, J=4.4 Гц, 3H), 7.34-7.20 (m, 5H), 7.16 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 2H), 4.70 (br. s., 2H), 3.88 (br. s., 2H);
ВЭЖХ RT = 1.72 мин (Метод Е), 1.70 мин (Метод F).
- 161 034395
Пример 257. Х-(4-(6,7-Диметокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)-6-метоксииндолин-1карбоксамид хо
о
В соответствии со способом получения Примера 255, реакцией сочетания промежуточного соединения 12 (33 мг, 0.084 ммоль) и промежуточного соединения 68 (20 мг, 0.070 ммоль) получали Пример 257 (8.9 мг, выход 27%).
MS (ESI) m/z: 472.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.28 (br. s., 1H), 8.61 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.55 (br. s., 1H), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.08 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.48 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.17 (t, J=8.1 Гц, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.11 (t, J=8.3 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.71 мин (Метод Е), 1.70 мин (Метод F).
Пример 258. 4-(4-(2-(6-Изопропоксииндолин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1(2H)-он
К раствору промежуточного соединения 1 (12 мг, 0.043 ммоль), промежуточного соединения 69 (12.5 мг, 0.043 ммоль) и HATU (24.4 мг, 0.064 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0.037 мл, 0.21 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 258 (13 мг; выход 69%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 440.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.86 (br. s., 1H), 8.40-8.32 (m, 1H), 7.90 (br. s., 2H), 7.74 (br. s., 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.2 Гц, 1H), 6.55 (d, J=7.7 Гц, 1H), 4.48 (d, J=5.2 Гц, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.09 (br. s., 2H), 1.23 (br. s., 6H);
ВЭЖХ RT = 1.93 мин (Метод Е), 191 мин (Метод F).
Пример 259. 4-(4-(2-(Индолин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)фталазин-1(2H)-он
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 4-хлорфталазин-1(2H)-она (15 мг, 0.083 ммоль) и промежуточного соединения 71 (34.5 мг, 0.091 ммоль) получали 1.8 мг (5.5%) Примера 259.
MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (br. s., 1H), 8.33 (d, J=3.3 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.87 (d, J=3.3 Гц, 2H), 7.34-7.21 (m, 5H), 7.15 (br. s., 1H), 7.00 (br. s., 1H), 4.23 (t, J=7.8 Гц, 2H), 3.92 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 2.07 (br. s., 3H);
ВЭЖХ RT = 1.96 мин (Метод Е), 1.99 мин (Метод F).
- 162 034395
Пример 260. 4-(4-(2-(Изоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)фталазин-1(2Н)-он
О
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 4-хлорфталазин-1(2H)-она (15 мг, 0.083 ммоль) и промежуточного соединения 70 (34.5 мг, 0.091 ммоль) получали 10.4 мг (32%) Примера 260.
MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.27 (s, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.07 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.70 мин (Метод Е), 1.73 мин (Метод F).
Пример 261. 4-(2-Фтор-4-(2-(индолин-1 -ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 4-хлорфталазин-1(2H)-она (15 мг, 0.083 ммоль) и промежуточного соединения 72 (34.8 мг, 0.091 ммоль) получали 10.6 мг (31%) Примера 261.
MS (ESI) m/z: 400.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.98 (br. s., 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.53 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J=11.0 Гц, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.26 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.16 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 4.24 (t, J=8.5 Гц, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.20 (t, J=8.4 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.81 мин (Метод Е), 1.83 мин (Метод F).
Пример 262. 4-{4-[2-(2,3-Дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)-2-оксоэтил]фенил}-6-метокси-1,2дигидроизохинолин-1 -он о
о
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания промежуточного соединения 73 (25 мг, 0.098 ммоль) и промежуточное соединение 9 (35.7 мг, 0.098 ммоль), получали 14.4 мг (35%) Примера 262.
MS (ESI) m/z: 411.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.30 (br. s., 1H), 8.22 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.41 (s, 4H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.5 Гц, 1H), 7.06 (s, 1h), 6.92 (d, J=2.5 Гц, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.61 мин (Метод Е), 1.62 мин (Метод F).
- 163 034395
Пример 263. 4-(4-(2-(Изоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)изохинолин-1(2Н)-он
В соответствии со способом получения Примера 255, реакцией сочетания промежуточного соединения 70 (32.8 мг, 0.087 ммоль) и 4-бромизохинолин-1(2H)-она (15 мг, 0.067 ммоль) получали Пример 263 (2.1 мг, выход 8%).
MS (ESI) m/z: 395.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.40 (d, J=5.8 Гц, 1H), 8.27 (dd, J=8.0, 1.1 Гц, 1H), 7.64 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.5 Гц, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.18-
7.14 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.03 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.68 мин (Метод Е), 1.67 мин (Метод F).
Пример 264. 4-(4-(2-(Индолин-1 -ил)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)изохинолин-1 (211)-о11
В соответствии со способом получения Примера 255, реакцией сочетания промежуточного соединения 71 (32.8 мг, 0.087 ммоль) и 4-бромизохинолин-1(2H)-она (15 мг, 0.067 ммоль) получали Пример 264 (1.7 мг, выход 6%).
MS (ESI) m/z: 395.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.41 (d, J=4.4 Гц, 1H), 8.28 (dd, J=8.0, 1.1 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.64 (td, J=7.6, 1.5 Гц, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.01 (d, J=7.4 Гц, 3H), 4.23 (t, J=8.7 Гц, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.18 (t, J=8.5 Гц, 2H), 2.04 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.81 мин (Метод Е), 1.80 мин (Метод F).
Пример 265. 4-(4-(2-(6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)индолин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин^Щ-он
В соответствии со способом получения Примера 258, реакцией сочетания промежуточного соединения 1 (10 мг, 0.036 ммоль) и промежуточного соединения 74 (11.5 мг, 0.036 ммоль) получали Пример 265 (13.2 мг, 0.028 ммоль, выход 78%).
MS (ESI) m/z: 470.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.39-8.30 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.76 (d, J=2.5 Гц, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.50-7.43 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.11 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.5 Гц, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.24 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.10 (t, J=8.4 Гц, 2H), 1.18 (s, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.61 мин (Метод Е), 1.61 мин (Метод F).
- 164 034395
Пример 266. N-(4-(6-MeTOKCu-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)индолин-1 -карбоксамид
о
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания промежуточного соединения 73 (18 мг, 0.071 ммоль) и промежуточного соединения 10 (28.4 мг, 0.078 ммоль) получали 5.3 мг (17%) Примера 266.
MS (ESI) m/z: 412.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.28 (d, J=6.1 Гц, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.05 (d, J=6.1 Гц, 1H), 6.94 (d, J=2.5 Гц, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.16 (t, J=8.8 Гц, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.19 (t, J=8.5 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.71 мин (Метод Е), 1.71 мин (Метод F).
Пример 267. 4-(6-Метокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил 5-метоксиизоиндолин-2карбоксилат о
о
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания промежуточного соединения 73 (18 мг, 0.071 ммоль) и Примера 70В (28 мг, 0.071 ммоль) получали 11.9 мг (36%) Примера 267.
MS (ESI) m/z: 443.2 (M+h)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.33 (br. s., 1H), 8.23 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5 Гц, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.77 (d, J=2.2 Гц, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.86 мин (Метод Е), 1.86 мин (Метод F).
Пример 268. 6-Метокси-№(4-(6-метокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)индолин-1карбоксамид Хо
о
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания промежуточного соединения 73 (25 мг, 0.098 ммоль) и промежуточного соединения 12 (42.7 мг, 0.108 ммоль) получали 3.9 мг (9%) Примера 268.
MS (ESI) m/z: 442.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.74-7.65 (m, J=8.8 Гц, 2H), 7.55 (d, J=2.5 Гц, 1H), 7.42-7.34 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.5 Гц, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.04 (d, J=6.1 Гц, 1H), 6.94 (d, J=2.5 Гц, 1H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.5 Гц, 1H), 4.17 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.11 (t, J=8.5 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.71 мин (Метод Е), 1.71 мин (Метод F).
- 165 034395
Пример 269. 4-(6-Метокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил изоиндолин-2-карбоксилат
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания промежуточного соединения 73 (18 мг, 0.071 ммоль) и Примера 68В (25.9 мг, 0.071 ммоль) получали 7.1 мг (23%) Примера 269.
MS (ESI) m/z: 413.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.34 (d, J=5.5 Гц, 1H), 8.23 (d, J=9.1 Гц, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.447.38 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.5 Гц, 1H), 7.10 (d, J=5.8 Гц, 1H), 6.90 (d, J=2.5 Гц, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.77 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.88 мин (Метод Е), 1.88 мин (Метод F).
Следующие примеры в табл. 4 были получены с использованием того же способа, который показан в Примере 3. Промежуточное соединение 1 связывали с соответствующим амином. Могут быть использованы различные реагенты реакции сочетания, кроме описанных в Примере 3, таких как BOP, PyBop, EDC/HOBt или HATU.
Таблица 4
Наименование
ГОРАС
4-(4-{2-оксо-2-[6(пир идин-3 илметокси)-2,3дигидро-1 Н-инд ол-1 ил]этил } фенил)-1,2дигидрофталазин- 1 он
4-(4-{2-оксо-2-[6(пиридин-2илметокси)-2,3 дигидро-1 Н-инд ол-1 ил]этил } фенил)-1,2дигидрофталазин- 1 он
4-(4-{2-оксо-2-[6(пиридин-4илметокси)-2,3 дигидро-1 Н-инд ол-1 ил]этил } фенил)-1,2дигидрофталазин- 1 он
ЖХ/МС (М+Н)’
Метод
ВЭЖХ
RT (мин.)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (s, 1Н), 8.77 (s, 1H), 8.65 (d, J=4.4 Гц, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 8.11 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 3H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (dd, J=7.7, 5.2 Гц, 1H), 7.59 - 7.54 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.50 - 7.43 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.15 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.69 (dd, J=8.3, 2.5 Гц, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.25 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.11 (t, J=8.4 Гц, 2H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.7 Гц, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 4H), 7.73 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.66 (dd, J=8.1, 2.1 Гц, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.24 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.10 (t, J=8.3 Гц, 2H)
ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (s, 1H), 8.55 (d,
J=5.8 Гц, 2H), 8.39 - 8.27 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.51 - 7.44 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.41 (d, J=5.5 Гц, 2H), 7.14 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.66 (dd, J=8.3, 2.5 Гц, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.25 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.10 (t, J=8.3 Гц, 2H)
- 166 034395
273 л Ον 4_(4_{2-okco-2-[5(пропан-2-илокси)2,3-дигидро- 1HИНДОЛ-1ил]этил } фенил)-1,2дигидрофталазин- 1 он 440.1 А: 9.77 В: 9.24 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, 1Н), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.78 7.69 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.51 - 7.45 (m, J=8.3 Гц, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.69 (dd, J=8.8, 2.5 Гц, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.20 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 4H), 1.29 - 1.19 (m, 6H)
луг г
О
JL
274 Си U° 4-[4-(2-оксо-2-{6[(ЗК)-оксолан-Зилокси] -2,3 -дигидро1 Н-инд ол-1 - ил } этил) фенил]-1,2дигидрофталазин-1 он 468.2 Е: 1.64 F: 1.64 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (s, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.63 - 7.52 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.52 - 7.42 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.64 - 6.50 (m, 1H), 4.93 (br. s., 1H), 4.24 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.10 (t, J=8.3 Гц, 2H), 2.16 (dd, J=13.8, 6.1 Гц, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 1H)
275 Си L> 4-[4-(2-оксо-2-{6[(38)-оксолан-3илокси] -2,3 -д игидро- 1 Н-инд ол-1 - ил }этил)фенил]-1,2дигидрофталазин- 1 он 468.2 Е: 1.64 F: 1.61 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (s, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.51 - 7.42 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.13 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 4.93 (br. s., 1H), 4.24 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.10 (t, J=8.4 Гц, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.00 1.89 (m, 1H)
276 N-0 V'N y \ H oz 2-[4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)фенил]-#-(4,5,6,7тетрагидро-1,2бензоксазол-3ил)ацетамид 401.2 Е: 1.44 F: 1.44 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (s, 1H), 11.08 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.59 - 7.54 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.51 - 7.44 (m, J=7.7 Гц, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 1.69 (d, J=5.8 Гц, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H)
277 си T>- 4-{4-[2-(6-{[(3R)-lметилпирролидин-3 ил] окси}-2,3дигидро-1 Н-инд ол-1 ил)-2оксоэтил] фенил } -1,2дигидрофталазин- 1 он 481.2 Е: 1.40 F: 1.40 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.49 - 7.41 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.11 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.51 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.24 (t, J=8.3 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.09 (t, J=8.1 Гц, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.62 (d, J=7.4 Гц, 1H), 2.56 (d, J=10.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H)
278 NQ ЛмЛУ-С(СН3)з Η N-(5 -трет-бутил-1,2оксазол-3-ил)-2-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)ф енил] ацетамид 403.2 Е: 1.70 F: 1.74 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1H), 11.29 (br. s., 1H), 8.43 - 8.28 (m, 1H), 7.89 (dd, J=4.8, 3.4 Гц, 2H), 7.69 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.59 - 7.53 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.53 - 7.43 (m, J=7.7 Гц, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.28 (s, 9H)
279 CU 1 4-[4-(2-{6-[2- (диметиламино) этокси] -2,3 -дигидро- 1 Н-инд ол-1 -ил } -2оксоэтил)фенил]-1,2дигидрофталазин- 1 он 469.1 Е: 1.27 F: 1.27 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.90 (d, J=3.6 Гц, 2H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.50 - 7.38 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.12 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.58 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.24 (t, J=8.3 Гц, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 4H), 3.10 (t, J=8.1 Гц, 2H), 2.62 (br. s., 2H), 2.22 (s, 6H)
280 N-° л лА~ О Д H \ А-(д иметил-1,2оксазол-3-ил)-2-[4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)ф енил] ацетамид 375.2 Е: 1.29 F: 1.30 'НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (br. s., 1H), 10.51 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=7.2 Гц, 1H), 8.02 - 7.81 (m, 3H), 7.70 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.61 - 7.54 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.53 - 7.44 (m, J=7.4 Гц, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)
- 167 034395
он он он
4-{4-[2-(6-нитро-2,3дигидро-1 Н-инд ол-1 ил)-2-оксоэтил] фенил}-1,2дигидрофталазин-1 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (br. s., 1H), 8.84 (br. s., 1H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 3H), 7.73 (br. s., 1H), 7.57 (d, J=7.2 Гц, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 4.36 (t, J=8.0 Гц, 2H), 4.03 (br. s., 2H) оксоэтил] фенил} -1,2дигидрофталазин- 1 оксоэтил )фенил]-1,2дигидрофталазин- 1 4- 4- 2- 6- 3S -1метилпирролидин-3 ил] окси 1-2,3дигидро-1 Н-индол-1 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1Н), 8.39 - 8.32 m, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.61 - 7.53 m, J=8.3 Гц, 2H), 7.51 - 7.44 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.13 (d,
J=8.0 Гц, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.5 Гц, 1H), 4.72 (s, 2H).
4.25 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.76 - 3.59 (m, 3H), 3.10 t, J=8.3 Гц, 2H
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (br. s., 1H), 8.34 (d,
J=6.1 Гц, 1H), 7.90 (br. s„ 2H), 7.78 (br. s„ 1H), 7.72 (d,
J=6.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.46 (d, J=7.2 Гц, 2H),
7.13 (d, J=7.2 Гц, 1H), 6.60 (d, J=7.7 Гц, 1H), 4.68 (br. s..
2H), 4.40 (br. s„ 2H), 4.25 (t, J=7.6 Гц, 2H), 4.13 (d, J=5.2
Гц, 2H), 3.97 (br. s„ 2H), 3.10 (t, J=7.3 Гц, 2H), 1.23 (br. s..
метил 2- (1- 2- 4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил )ф енил] ацетил} 2,3-дигидро- 1Ниндол-64- 4- 2- 6-1метилпиперидин-4илюкси -2,3дигидро-1 Н-инд ол-1 ил )окси] ацетат
4-(4-12-[6-(окситан3 -илметокси)-2,3 дигидро-1 Н-инд ол-1 ил]-2-оксоэтил фенил)-1,2дигидрофталазин- 1 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (s, 1Н), 8.34 (d,
J=6.9 Гц, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.66
- 7.54 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.51 - 7.42 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.11 d, J=8.0 Гц, 1H), 6.52 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.76 (br. s., 1H),
4.24 (t, J=8.3 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.09 (t, J=8.3 Гц, 2H),
2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.65 (d, J=6.9 Гц, 1H), 2.59 (d, J=10.2
Гц, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 4H), 1.79 - 1.69 m, 1H
ΉΑΜΡ (500 МГц, DMSO-d6) d 12.87 (s, 1H), 9.46 (br. s.,
1H), 8.35 (d, J=6.3 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.6 Гц.
2H), 7.83 (br. s„ 1H), 7.72 (br. s„ 1H), 7.63 - 7.53 (m, J=7.7
Гц, 2H), 7.50 - 7.42 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 1H),
6.72 - 6.61 (m, 1H), 4.25 (t, J=8.0 Гц, 2H), 3.97 br. s., 2H),
3.31 (d, J=12.1 Гц, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 4H), 2.89 (s, 2H),
2.82 (br. s., 2H), 2.77 (br. s., 1H), 2.73 (s, 2H), 2.55 (br. s.,
1H), 2.20 (d, J=13.2 Гц, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.70 (q, J=12.1 Гц, 1H)
4-[4-(2-оксо-2-{6-[2(пирролидин-1 -ил) этокси] -2,3 - дигидро1 Н-инд ол-1 -ил }этил) фенил]-1,2дигидрофталазин- 1 Л(А-диметил-1-{2-[4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил)ф енил] ацетил } 2,3-дигидро-1Ниндол-6-карбоксамид
4-(4-{2-[6-(4метилпиперазин-1 карбонил)-2,3дигидро-1 Н-инд ол-1 ил]-2оксоэтил } фенил)-1,2дигидрофталазин- 1 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1Н), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.49 - 7.41 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.11 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.5 Гц, 1H), 4.24 (t, J=8.4 Гц, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 4H), 3.10 (t, J=8.4 Гц, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 1.66 (dt, J=6.7, 3.1 Гц, 4H) 'НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=6.3 Гц, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.72 (d, J=6.6 Гц, 1H), 7.62 - 7.53 (m, J=7.2 Гц, 2H), 7.50 - 7.41 (m, J=7.2 Гц, 2H), 7.30 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.03 (d, J=7.4 Гц, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.98 (br. s., 2H), 3.22 (t, J=8.1 Гц, 2H), 2.96 (br. s., 3H), 2.89 (br. s., 3H) ХНЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.86 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=6.3 Гц, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.90 (br. s., 2H), 7.72 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.60 - 7.53 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.51 - 7.45 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.31 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.01 (d, J=7.2 Гц, 1H), 4.27 (t, J=7.8 Гц, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.58 (br. s., 2H), 3.22 (t, J=7.8 Гц, 2H), 2.32 (br. s., 2H), 2.24 (br. s., 2H), 2.17 (br. s., 3H)
- 168 034395
293 294 уО он 4_(4_{2-[6- (морфолин-4карбонил)-2,3дигидро-1 Н-инд ол-1 ил]-2- оксоэтил } фенил)-1,2дигидрофталазин- 1 он 4-(4-{2-[5-(4гидроксипиперидин1-карбонил)-2,3дигидро-1 Н-инд ол-1 ил]-2- оксоэтил } фенил)-1,2дигидрофталазин- 1 он 495.2 509.2 Е: 1.35 F: 1.35 Е: 1.21 F: 1.27 Я ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1Н), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.51 - 7.44 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.31 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.04 (dd, J=7.7, 1.4 Гц, 1H), 4.27 (t, J=8.5 Гц, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.57 (br. s., 6H), 3.22 (t, 1=8.4Гц, 2H) Я ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 8.09 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.76 7.69 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.50 - 7.44 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.76 (d, J=4.1 Гц, 1H), 4.26 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (ddt, J=12.1, 8.1, 3.8 Гц, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 1.73 (br. s., 2H), 1.34 (br. s., 2H)
295 у<Уон 4_(4_{2-[6-(4- гидроксипиперидин1-карбонил)-2,3дигидро-1 Н-инд ол-1 ил]-2оксоэтил } фенил)-1,2дигидрофталазин- 1 он 509.2 Е: 1.32 F: 1.32 Я ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.53 - 7.45 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.30 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.00 (dd, J=7.4, 1.1 Гц, 1H), 4.75 (d, J=4.1 Гц, 1H), 4.27 (t, J=8.4 Гц, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 3H), 3.71 (td, J=8.0, 4.1 Гц, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.22 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.13 (br. s., 2H), 1.75 (br. s., 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 1H), 1.35 - 1.23 (m, 7H)
296 4-(4-{2-[5- (морфолин-4карбонил)-2,3дигидро-1 Н-инд ол-1 ил]-2- оксоэтил } фенил)-1,2дигидрофталазин- 1 он 495.2 Е: 1.38 F: 1.38 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.75 7.70 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.50 - 7.45 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.27 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.59 (br. s., 4H), 3.48 (br. s., 4H), 3.21 (t, J=8.3 Гц, 2H)
Пример 287. 4-(2-Фтор-4-(2-(индолин-1 -ил)-2-оксоэтил)фенил)изохинолин-1 (2Н)-он
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания промежуточного соединения 6 (15 мг, 0.067 ммоль) и промежуточного соединения 72 (33.2 мг, 0.087 ммоль) получали 10.6 мг (31%) Примера 287.
MS (ESI) m/z: 399.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.55 (br. s., 1H), 8.28 (dd, J=8.1, 1.0 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.69 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 1H), 4.23 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.19 (t, J=8.5 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.76 мин (Метод Е), 1.76 мин (Метод F).
- 169 034395
Пример 288. изохинолин-1 (2И)-он
4-(4-(2-(6-(2-Г идрокси-2-метилпропокси)индолин-1 -ил)-2-оксоэтил)фенил)-
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания промежуточного соединения 6 (20 мг, 0.089 ммоль) и промежуточного соединения 87 (40.3 мг, 0.089 ммоль) получали 11.9 мг (28%) Примера 287.
MS (ESI) m/z: 469.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.47 (d, J=5.5 Гц, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.76 (d, J=1.9 Гц, 1H), 7.737.67 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.40 (s, 4H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.57 (dd, J=8.1, 2.3 Гц, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.23 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.91 (d, J=7.2 Гц, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.09 (t, J=8.4 Гц, 2H), 1.18 (s, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.70 мин (Метод Е), 1.69 мин (Метод F).
Пример 289. 4-(4-(2-(6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)индолин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)-6метоксиизохинолин-1 (2И)-он
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания промежуточного соединения 73 (22 мг, 0.087 ммоль) и промежуточного соединения 87 (39.1 мг, 0.087 ммоль) получали 12.4 мг (29%) Примера 289.
MS (ESI) m/z: 499.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.30 (d, J=5.8 Гц, 1H), 8.23 (d, J=9.1 Гц, 1H), 7.76 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.48-7.37 (m, 4H), 7.23-7.09 (m, 2H), 7.06 (d, J=5.5 Гц, 1H), 6.94 (d, J=2.2 Гц, 1H), 6.57 (dd, J=8.1, 2.3 Гц, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.23 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.09 (t, J=8.4 Гц, 2H), 1.17 (s, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.70 мин (Метод Е), 1.70 мин (Метод F).
2-(( 1 -(2-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)ацетил)индолин-6Пример 290. ил)окси)уксусная кислота
Смесь Примера 283 (32 мг, 0.068 ммоль) и 1 М гидроксида лития (0.2 мл, 0.200 ммоль) в THF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 290 (28 мг, выход 90%).
MS (ESI) m/z: 456.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d^ δ 8.50-8.44 (m, 1H), 7.96-7.84 (m, 4H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.5 Гц, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.27 (t, J=8.4 Гц, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.16 (t, J=8.3 Гц, 2H);
- 170 034395
ВЭЖХ RT = 7.44 мин (Метод А), 7.57 мин (Метод В).
Пример 297. 4-(4-(2-(6-(2-Морфолино-2-оксоэтокси)индолин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин1(2И)-он
о о
К раствору Примера 290 (8 мг, 0.018 ммоль), морфолина (3.06 мг, 0.035 ммоль) и HATU (10.02 мг, 0.026 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0.015 мл, 0.088 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 297 (6.1 мг, выход 64%).
MS (ESI) m/z: 525.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.86 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.90 (br. s., 2H), 7.73 (br. s., 2H), 7.56 (d, J=6.6 Гц, 2H), 7.46 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.12 (d, J=5.8 Гц, 1H), 6.57 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.75 (br. s., 2H), 4.24 (t, J=7.4 Гц, 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 2H), 3.55 (br. s., 2H), 3.44 (d, J=11.8 Гц, 4H), 3.10 (t, J=7.6 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.45 мин (Метод Е), 1.45 мин (Метод F).
Пример 298. 2-((1-(2-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)ацетил)индолин-6ил)окси)ацетамид
О О
В соответствии со способом получения Примера 297, реакцией сочетания Примера 290 (8 мг, 0.018 ммоль) и хлорида аммония (1.9 мг, 0.035 ммоль) получали Пример 298 (5.1 мг, выход 63%).
MS (ESI) m/z: 455.2 (M+H)+;
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.86 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=6.3 Гц, 1H), 7.90 (br. s., 2H), 7.79 (br. s., 1H), 7.73 (d, J=6.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=7.4 Гц, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.35 (br. s., 1H), 7.13 (d, J=6.3 Гц, 1H), 6.65-6.55 (m, 1H), 4.35 (br. s., 2H), 4.24 (t, J=7.8 Гц, 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.10 (t, J=7.8 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.48 мин (Метод Е), 1.49 мин (Метод F).
Пример 299. 4-(4-(2-(6-(2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси)индолин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1 (211)-(41
о о
В соответствии со способом получения Примера 297, реакцией сочетания Примера 290 (8 мг, 0.018 ммоль) и 1-метилпиперазина (4.40 мг, 0.044 ммоль) получали Пример 299 (1.2 мг, выход 9%).
MS (ESI) m/z: 538.4 (M+H)+;
- 171 034395 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.87 (br. s., 1H), 9.98 (br. s., 1H), 8.40-8.29 (m, 1H), 7.91 (br. s., 2H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.57 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.46 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.19-7.09 (m, 1H), 6.59 (d, J=7.7 Гц, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.39 (br. s., 1H), 4.26 (br. s., 2H), 4.06 (br. s., 1H), 3.98 (br. s., 2H), 3.17-3.04 (m, 3H), 2.65 (br. s., 3H);
ВЭЖХ RT = 1.30 мин (Метод Е), 1.30 мин (Метод F).
Пример 300. 4-(Диметиламино)-Л-(1-(2-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)ацетил)индолин-6-ил)бензамид
В соответствии со способом получения Примера 3, реакцией сочетания промежуточного соединения 1 (11 мг, 0.039 ммоль) и промежуточного соединения 95 (22 мг, 0.043 ммоль) получали Пример 300 (8.6 мг, выход 40%).
MS (ESI) m/z: 544.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.92-7.81 (m, 4H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Гц, 3h), 6.75 (d, J=9.1 Гц, 2h), 4.24 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.19 (t, J=8.4 Гц, 2H), 2.99 (s, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.55 мин (Метод Е), 1.70 мин (Метод F).
Следующие примеры в табл. 5 были получены с использованием того же способа, который показан в Примере 45. Промежуточное соединение 94 связывали с подходящей карбоновой кислотой. Могут быть использованы различные реагенты реакции сочетания, кроме описанных в Примере 45, таких как BOP, PyBop, EDC/HOBt или T3P.
- 172 034395
Таблица 5
Пример R Наименование IUPAC жх/мс (М+Н)+ Метод ВЭЖХ RT (мин.) Ή ямр
301 0 1-(2-гидрокси-2метил пропил )-Л-[3 метил-4-(4-оксо-3,4д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол- 3-карбоксамид 468.2 Е: 1.64 F: 1.67 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.79 (s, 1Н), 10.27 (s, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 8.24 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.94 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 4H), 7.48 (td, J=7.7, 0.8 Гц, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 4.77 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.20 (s, 6H)
302 О 0 ' 1-(2-гидрокси-2метил пропил )-Л-[3 метил-4-(4-оксо-3,4д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индол-3 карбоксамид 467.1 А: 7.85 В: 7.05 Ή ЯМР (400 МГц, МетанолТ4) d 8.48 - 8.41 (m, 1H), 8.23 (d, J=7.5 Гц, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.76 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.71 (dd, J=8.3, 2.1 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.25 (s, 6H)
303 О ПгО NV zN^ 1 - [2-(д иметиламино) этил]-А-[3-метил-4-(4оксо-3,4- д игидрофталазин-1 ил)фенил] -1 Н-индазол- 3-карбоксамид 467.3 Е: 1.33 F: 1.53 ^ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.80 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.39 (br. s., 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.29 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 5H), 7.59 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.41 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 4.96 (t, J=5.9 Гц, 2H), 3.80 (br. s., 2H), 2.95 (br. s., 6H), 2.12 (s, 3H)
304 °0Ύ <VN s 2- [2-(д иметиламино) этил]-А-[3-метил-4-(4оксо-3,4- д игидрофталазин-1 ил)фенил] -2Н-индазол- 3- карбоксамид 467.2 Е: 1.31 F: 1.45 ^ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.80 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 4H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 4.84 (t, J=6.2 Гц, 2H), 2.83 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.11 (s, 3H)
305 ο /^\ γ\Λν ν-^ν ь А-[3-метил-4-(4-оксо- 3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил] -2-(окситан-3 илметил)-2Н-инд азол-3 карбоксамид 466.2 Е: 1.09 F: 1.08 ^ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.84 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.31 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.70 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.27 (d, J=8.3 Гц, 1H), 5.16 (dd, J=13.3, 8.1 Гц, 2H), 5.01 - 4.87 (m, 2H), 4.70 (dd, J=11.3, 4.7 Гц, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 2.14 (s, 3H)
306 νΑ и А-[3-метил-4-(4-оксо- 3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил]-2,1бензоксазол-3карбоксамид 397.1 Е: 1.68 F: 1.68 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6)d 12.81 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 4H), 7.55 (dd, J=9.2, 6.5 Гц, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 2.11 (s, 3H)
- 173 034395
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.79 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 1H), 8.23 (d, J=9.8 Гц, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.41 (d, J=9.5 Гц, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 4.35 (br. s., 2H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (br. s., 4H) /V- 3-метил-4-(4-оксо3,4-дигидрофталазин-1 ил (фенил 1 -1 -(оксан-4илметил)-1 Н-инд азол-3 карбоксамид
А-ГЗ -метил-4-(4-оксо3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1-[(3метилокситан-3 ил (метил I -1 Н-инд азол3-карбоксамид
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.79 (s, 1Н), 11.62 (s,
1H), 10.26 (s, 1H), 8.40 - 8.21 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m.
2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 7.03 (t.
J=7.8 Гц, 1H), 6.81 (d, J=7.7 Гц, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 s, 1H), 2.11 (s, 3H бензил 4-((3-( [3-метил4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин- Нил) фенил]карбамоил 1-1Ниндазол-1 -ил )метил пиперидин-1карбоксилат
5-фтор-Д-[3-метил-4-(4оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил) ф енил I -1 Н-пиррол о [2,3 Ь] пиридин-3карбоксамид
7-метокси-7У-[3-метил-4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 ил )фенил] -1 Н-инд ол-2карбоксамид
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.79 (s, 1Н), 10.34 (s.
1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.97 (s,
1H), 7.93 - 7.85 (m, 4H), 7.51 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.40 7.26 (m, 3H), 4.48 (d, J=6.9 Гц, 2H), 3.84 (d, J=10.7 Гц,
2H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.10 (s,
3H), 1.40 (br. s., 4H ‘НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.79 (br. s., 1H),
10.23 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=4.4 Гц, 1H), 8.26 (d, J=8.3
Гц, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.91 - 7.82 (m, 4H), 7.53 (t,
J=7.2 Гц, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 4.80 (br. s„ 4H), 4.33 (d, J=5.0 Гц, 2H), 3.90 (s, 1H), 2.11 (br. s„ 3H), 1.20 (br s„ 3H
ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.78 (s, 1H), 10.06 (s,
1H), 8.90 - 8.81 (m, 2H), 8.38 - 8.27 (m, 2H), 7.91 - 7.85 m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.60 - 7.52 m, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.14 (t, J=6.9 Гц, 1H),
3.90 (s, 1H), 2.10 (s, 3H
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.79 (s, 1H), 10.02 (s,
1H), 8.96 (d, J=6.9 Гц, 1H), 8.33 (d, J=4.7 Гц, 1H), 7.91
- 7.84 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.64 d, J=8.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.36 - 7.26 (m,
2H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.79 (s, 1H), 10.31 (s,
1H), 9.51 (d, J=7.2 Гц, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.39 - 8.29 (m,
1H), 7.87 (dd, J=4.8, 2.6 Гц, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 3H),
7.54 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.20 (t, J=6.7
Гц, 1H), 2.11 (s, 3H
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 12.79 (s, 1H), 10.34 (s,
1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 8.25 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.96 (d.
J=2.0 Гц, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 4H), 7.51 (ddd, J=8.4, 7.0,
1.1 Гц, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 7H), 5.06 (s, 2H), 4.48 (d,
J=7.0 Гц, 2H), 4.02 (d, J=13.0 Гц, 2H), 2.78 (br. s„ 2H).
2.36-2.19 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 3H), 1.51 (d, J=11.0
Гц, 2H), 1.26 (qd, J=12.4, 4.1 Гц, 2H)
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.78 (s, 1H), 12.48 br. s„ 1H), 9.98 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.33 (br s„ 2H), 8.26 (dd, J=9.4, 2.8 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 7.84 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.30 7.25 (m, 1H), 2.10 (s, 3H /V- 3-метил-4-(4-оксо3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил] пиразоло[ 1,5а| пиридин-3карбоксамид
2-метил-А'-|3-метил-4(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил) фенил |имидазо[ 1,2-а I пиридин-3 -карбоксамид /У-[3-метил-4-(4-оксо3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид
7V-[3 -метил-4-(4-оксо3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил]-6-[2(пирролидин-1ил)этокси] пиразоло[1,5а]пир идин-3карбоксамид
Следующие примеры в табл. 6 были получены с использованием того же способа, который показан в Примере 45. Промежуточное соединение 96 связывали с подходящей карбоновой кислотой. Могут быть использованы различные реагенты реакции сочетания, кроме описанных в Примере 45, таких как BOP, PyBop, EDC/HOBt или T3P.
- 174 034395 r
ньг
Таблица 6
Пример R Наименование ГОРАС жх/мс (М+Н)+ Метод ВЭЖХ RT (мин.) Щямр
315 хо Ν-Ν Уон А-[3-хлор-4-(4-оксо- 3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1-(2гидрокси-2метилпропил)-1Ниндазол-3 -карбоксамид 488.2 Е: 1.78 F: 1.78 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.89 (br. s., 1H), 10.62 (s, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 2H), 8.24 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 3H), 7.55 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 4.77 (br. s., 1H), 4.49 (s, 2H), 1.20 (s, 6H)
316 ъО X Ν-Ν У Вос /7?ре/77-бутил 3-[(3-{[3хлор-4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин- 1 ил)ф енил] карбамоил } 1Н-индазол-1ил)метил] азетидин-1карбоксилат 585.2 А: 11.7 В: 9.80 Ή ЯМР (400 МГц, Метанол^) d 8.48 - 8.41 (m, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 8.25 (t, J=2.0 Гц, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 4.79 (d, J=7.0 Гц, 2H), 4.07 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.91 (dd, J=8.8, 5.3 Гц, 2H), 1.41 (s, 9H)
317 ЛР А-[3-хлор-4-(4-оксо- 3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил]имидазо[ 1,2а] пиридин-3карбоксамид 416.1 Е: 1.15 F: 1.46 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.89 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.51 (d, J=6.9 Гц, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 - 8.26 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 3H), 7.83 (d, J=9.1 Гц, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.26 (t, J=6.9 Гц, 1H)
318 0 дх \ V г Ν-Ν >—\ Х—\ ° А-[3-хлор-4-(4-оксо- 3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1 -(оксан-4илметил)-1 Н-индазол- 3-карбоксамид 514.2 Е: 1.94 F: 1.95 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.89 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.33 (br. s., 2H), 8.26 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 3H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.40 7.28 (m, 2H), 4.49 (d, J=6.9 Гц, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.84 (d, J=11.0 Гц, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.40 (br. s., 4H)
319 0 /^=\ \ » N-N А-[3-хлор-4-(4-оксо- 3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил] -1 -(оксолан3-илметил)-1Ниндазол-3 -карбоксамид 500.2 Е: 1.77 F: 1.77 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.89 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 8.26 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 3H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.58 (d, J=7.2 Гц, 2H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.69 (q, J=8.1 Гц, 2H), 3.64 3.57 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 1.95 (dd, J=12.5, 7.0 Гц, 1H), 1.72 (dd, J=12.4, 6.3 Гц, 1H)
320 ° х\ Лу Ν-Ν А-[3-хлор-4-(4-оксо- 3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил]-1-[(3метилокситан-3 ил)метил] -1 Н-индазол- 3-карбоксамид 500.2 Е: 1.77 F: 1.76 Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.89 (br. s., 1H), 10.55 (br. s., 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 3H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 4H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 1.20 (s, 3H)
- 175 034395
Пример 321. 1-((1 -(4-Г идроксибутил)пиперидин-4-ил)метил)-Ы-(3-метил-4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
К дегазированному раствору Примера 307 (24 мг, 0.038 ммоль) в THF (2 мл) добавляли 10% Pd/C (5 мг). Смесь перемешивали в атмосфере H2 (баллонный). Смесь фильтровали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 321 (20 мг, 0.034 ммоль, выход 88%).
MS (ESI) m/z: 565.3 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-dJ δ 8.48-8.43 (m, 1H), 8.33 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.857.82 (m, 1H), 7.80 (dd, J=8.3, 1.9 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.397.32 (m, 2H), 4.60-4.52 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.41 (d, J=13.0 Гц, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.48 (ddt, J=11.2, 7.5, 3.9 Гц, 1H), 2.22-2.14 (m, 3H), 2.03-1.75 (m, 4H), 1.74-1.51 (m, 4H);
ВЭЖХ RT = 5.67 мин (Метод А), 6.19 мин (Метод В).
Пример 322. 1-((1 -(4-Гидроксибутил)пиперидин-4-ил)метил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил)-Ш-индазол-3-карбоксамид
Промежуточное соединение 3 (23.7 мг, 0.051 ммоль) связывали с промежуточным соединением 21 (20 мг, 0.051 ммоль) в соответствии со спопобом, описанным для Примера 45, с получением после препаративной ВЭЖХ продукта амида (21 мг, выход 67%).
MS (ESI) m/z: 613.2 (M+H)+.
Остаток (21 мг) растворяли в THF (2 мл). К этой смеси добавляли 10% Pd/C (5 мг). Смесь перемешивали в атмосфере H2 (баллонный) в течение 16 ч. Смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 322 (15 мг, выход 79%).
MS (ESI) m/z: 551.2 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-dJ δ 8.46-8.42 (m, 1H), 8.32 (d, J=8.1 Гц, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.927.83 (m, 3H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.52 (td, J=7.7, 0.9 Гц, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 4.54 (dd, J=6.7, 3.2 Гц, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.41 (d, J=13.0 Гц, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.55-2.37 (m, 1H), 1.93 (d, J=14.7 Гц, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.75-1.53 (m, 3H);
ВЭЖХ RT = 5.53 мин (Метод А), 6.33 мин (Метод В).
Пример 323. Ы-(4-(6-Метокси-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)-3 -метилфенил)индолин-1 карбоксамид
о
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания промежуточного соединения 73 (10 мг, 0.039 ммоль) и промежуточного соединения 97 (14.9 мг, 0.039 ммоль) получали 2.7 мг (15%) Примера 323.
- 176 034395
MS (ESI) m/z: 426.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.19 (d, J=5.8 Гц, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.21 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.12 (t, J=7.0 Гц, 3H), 6.96 (d, J=5.8 Гц, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.15 (t, J=8.7 Гц, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (t, J=8.5 Гц, 2H), 2.06 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.77 мин (Метод Е), 1.78 мин (Метод F).
Пример 324. Ы-(3-Метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)индолин-1 -карбоксамид
о
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 4-хлорфталазин-1(2П)-она (20 мг, 0.11 ммоль) и промежуточного соединения 97 (46 мг, 0.12 ммоль) получали 4.4 мг (10%) Примера 324.
MS (ESI) m/z: 391.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37-8.28 (m, 1H), 7.93-7.83 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.24 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.14 (t, J=7.7 Гц, 1H), 6.92 (t, J=7.3 Гц, 1H), 4.17 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.20 (t, J=8.5 Гц, 2H), 2.07 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.73 мин (Метод Е), 1.73 мин (Метод F).
Пример 326. 1-(Азетидин-3-илметил)-Ы-(3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-Шиндазол-3-карбоксамид, TFA
о
Пример 326А. трет-Бутил 3-((3-((3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамоил)Ш-индазол-1 -ил)метил)азетидин-1 -карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 94 (55 мг, 0.12 ммоль), Промежуточного соединения 33 (38 мг, 0.12 ммоль) и HATU (45.8 мг, 0.12 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0.1 мл, 0.57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 326А (45 мг, выход 70%).
MS (ESI) m/z: 565.3 (M+H)+.
- 177 034395
Пример 326:
Пример 326А (30 мг, 0.053 ммоль) перемешивали с TFA (0.5 мл) в DCM (1 мл) в течение 10 мин, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 326 (30 мг, выход 97%).
MS (ESI) m/z: 465.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-Й4) δ 8.53-8.42 (m, 1H), 8.35 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.80 (dd, J=8.4, 1.8 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.457.39 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.82-4.79 (m, 2H), 4.27-4.12 (m, 4H), 3.76-3.61 (m, 1H), 2.19 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 5.38 мин (Метод А), 5.98 мин (Метод В).
Пример 327. 1-(Азетидин-3-илметил)-N-[3-хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Hиндазол-3-карбоксамид, TFA
Пример 316 (24 мг, 0.041 ммоль) перемешивали с TFA (0.5 мл) и DCM (2 мл) в течение 10 мин, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 327 (20 мг, выход 81%).
MS (ESI) m/z: 485.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400
МГц, МетанолЩ4) δ 8.49-8.40 (m, 1H), 8.39-8.31 (m, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 7.96-7.85 (m, 3H), 7.74 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 2H), 4.83-4.81 (m, 2H), 4.31-4.10 (m, 4H), 3.67 (t, J=7.8 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 5.83 мин (Метод А), 6.83 мин (Метод В).
Пример 328. 2-(3-{[4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]карбамоил}-Ш-индазол-1ил)уксусная кислота
О
К 4-хлорфталазин-1(2H)-ону (40.8 мг, 0.226 ммоль), промежуточному соединению 98 (82 мг, 0.188 ммоль) и калиевой соли фосфорной кислоты (100 мг, 0.47 ммоль) добавляли диоксан (5 мл) и воду (0.56 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (5х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (10.9 мг, 9.42 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 25 мин. Вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 328 (20 мг, выход 24%).
MS (ESI) m/z: 440.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.40-8.32 (m, 1H), 8.28 (d, J=8.1 Гц, 1H), 8.15-8.06 (m, J=8.6 Гц, 2H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, J=8.6 Гц, 2H), 7.53 (td, J=7.7, 1.1 Гц, 1H), 7.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.46 (s, 2H);
ВЭЖХ RT = 7.28 мин (Метод А), 6.64 мин (Метод В).
- 178 034395
Пример 329. 1-((1-Ацетилазетидин-3-ил)метил)-Л-(3-хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
Пример 327 (10 мг, 0.021 ммоль) смешивали с уксусным ангидридом (3.2 мг, 0.031 ммоль) и TEA (4.17 мг, 0.041 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 329 (9.6 мг, выход 87%).
MS (ESI) m/z: 527.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.62 (br. s., 1H), 8.38-8.31 (m, 2H), 8.26 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.83 (br. s., 2H), 4.21 (t, J=8.3 Гц, 1H), 4.05 (br. s., 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.79 (br. s., 1H), 3.25 (br. s., 2H), 2.55 (br. s., 2H), 1.74 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.55 мин (Метод Е), 1.55 мин (Метод F).
Пример 330. N-(3 -Метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1-((1 -метилазетидин-3 ил)метил)-Ш-индазол-3-карбоксамид
о о
К раствору Примера 326 (10 мг, 0.017 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли TEA (1.7 мг, 0.017 ммоль) с последующим добавлением формальдегида (2.8 мг, 0.035 ммоль), уксусной кислоты (5.2 мг, 0.086 ммоль) и Na(OAc)3BH (7.3 мг, 0.035 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 330 (3.8 мг, выход 46%).
MS (ESI) m/z: 479.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 12.79 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.34 (d, J=4.7 Гц, 1H), 8.25 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.92-7.77 (m, 4H), 7.52 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 4.76 (d, J=6.9 Гц, 2H), 3.14 (br. s., 4H), 3.052.96 (m, 1H), 2.25 (br. s., 3H), 2.10 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.35 мин (Метод Е), 1.35 мин (Метод F).
Пример 331. 3-(3 -((4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)карбамоил)-1 H-индазол-1 ил)пропановая кислота.
Пример 332. Метил 3-(3-((4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамоил)-Ш-индазол-1ил)пропаноат
Example 331 Example 332
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 4-хлорфталазин-1(2H)-она (40.7 мг, 0.225 ммоль) и промежуточного соединения 99 (92 мг, 0.205 ммоль) получали Пример 331 (8 мг, выход 8.5%) и Пример 332 (42 мг, выход 43%).
Пример 331: MS (ESI) m/z: 454.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 12.45 (br. s., 1H), 10.45 (s, 1H), 8.41-8.31 (m, 1H), 8.24 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 8.00-7.83 (m, 3H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.52 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 4.77 (t, J=6.7 Гц, 2H), 3.04 (t, J=6.9 Гц, 2H);
- 179 034395
ВЭЖХ RT = 7.51 мин (Метод А), 6.78 мин (Метод В).
Пример 332:
MS (ESI) m/z: 468.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.42-8.28 (m, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.128.03 (m, 2H), 7.97-7.83 (m, 3H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.53 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.0 Гц, 1H), 7.417.28 (m, 1H), 4.81 (t, J=6.7 Гц, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.13 (t, J=6.7 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 8.90 мин (Метод А), 7.84 мин (Метод В).
Пример 333. 1-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-Х-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Ниндазол-3 -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 4-хлорфталазин-1(2H)-она (22.6 мг, 0.113 ммоль) и промежуточного соединения 100 (51 мг, 0.125 ммоль) получали Пример 333 (5.2 мг, выход 9.7%).
MS (ESI) m/z: 468.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.7, 1.4 Гц, 1H), 8.26 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Гц, 1H), 4.69-4.63 (m, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 2.55 (t, J=5.0 Гц, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.21 (s, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.68 мин (Метод Е), 1.68 мин (Метод F).
Пример 334. 1-(2-((2-Гидрокси-2-метилпропил)амино)-2-оксоэтил)-Х-(4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-11 I-hi 1дазол-3-карбоксамид
О о
К Примеру 328 (8 мг, 0.018 ммоль), 1-амино-2-метилпропан-2-олу (3.3 мг, 0.036 ммоль) и HATU (7.6 мг, 0.020 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0.016 мл, 0.091 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 334 (6 мг, выход 64%).
MS (ESI) m/z: 511.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.39-8.34 (m, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.18 (t, J=6.1 Гц, 1H), 8.12-8.03 (m, 2H), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.637.56 (m, 2H), 7.51 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.10 (d, J=6.1 Гц, 2H), 1.10 (s, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.42 мин (Метод Е), 1.41 мин (Метод F).
Пример 335. 1 -(2-((( 1 -Гидроксициклобутил)метил)амино)-2-оксоэтил)-Х-(4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
о о
В соответствии со способом получения Примера 334, реакцией сочетания Примера 328 (8 мг,
0.018 ммоль) и 1-(аминометил)циклобутанола (3.7 мг, 0.036 ммоль) получали Пример 335 (2.7 мг, выход 26%).
- 180 034395
MS (ESI) m/z: 523.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ 12.81 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 8.29-8.21 (m, 2H), 8.148.06 (m, 2H), 7.98-7.86 (m, 3H), 7.78 (dd, J=7.8, 1.0 Гц, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.26 (d, J=5.8 Гц, 2H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.42 (dt, J=11.2, 9.0 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.47 мин (Метод Е), 1.46 мин (Метод F).
Пример 336. 1-(3-((2-Гидрокси-2-метилпропил)амино)-3-оксопропил)-П-(4-(4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-Ш-индазол-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 334, реакцией сочетания Примера 331 (9 мг, 0.02 ммоль) и 1-амино-2-метилпропан-2-ола (3.5 мг, 0.040 ммоль) получали Пример 336 (7.4 мг, выход 65%).
MS (ESI) m/z: 525.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.8, 1.2 Гц, 1H), 8.23 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.12-8.05 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.98-7.84 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.78 (dd, J=7.8, 1.0 Гц, 1H), 7.63-7.58 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.79 (t, J=6.7 Гц, 2H), 2.98 (d, J=6.1 Гц, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H), 0.92 (s, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.46 мин (Метод Е), 1.46 мин (Метод F).
Пример 337. 1-(3-Морфолино-3-оксопропил)-П-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-Шиндазол-3 -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 334, реакцией сочетания Примера 331 (9 мг, 0.02 ммоль) и морфолина (3.5 мг, 0.040 ммоль) получали Пример 337 (7.3 мг, выход 70%).
MS (ESI) m/z: 523.2 (M+H)+;
1H ЯМР 12.82 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.40-8.30 (m, 1H), 8.24 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.987.83 (m, 3H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.51 (ddd, J=8.3, 7.1, 0.8 Гц, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Гц, 1H), 4.80 (t, J=7.0 Гц, 2H), 3.52-3.37 (m, 8H), 3.09 (t, J=6.9 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.55 мин (Метод Е), 1.51 мин (Метод F).
Пример 338. 1-(Азетидин-3-илметил)-N-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1H-индазол-3карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 326, реакцией сочетания промежуточного соединения 3 и промежуточного соединения 33 с последующим снятием защиты TFA получали Пример 338.
MS (ESI) m/z: 451.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.68 (br. s., 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.40-8.34 (m, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.97-7.85 (m, 3H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.57 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 4.81 (d, J=6.9 Гц, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 2H);
ВЭЖХ RT = 5.09 мин (Метод А), 5.73 мин (Метод В).
- 181 034395
Пример 339. 1-((1-Ацетилазетидин-3-ил)метил)-Л-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Ниндазол-3-карбоксамид
О г^\ О
о о
В соответствии со способом получения Примера 329, ацилированием Примера 338 (9 мг, 0.016 ммоль) с уксусным ангидридом получали Пример 339 (5.0 мг, выход 63%).
MS (ESI) m/z: 493.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.11-8.06 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.64-7.58 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.54 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.36 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.83 (dd, J=6.9, 4.7 Гц, 2H), 4.21 (t, J=8.4 Гц, 1H), 4.05 (dd, J=8.1, 5.6 Гц, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.79 (dd, J=9.4, 5.5 Гц, 1H), 3.30-3.19 (m, 1H), 1.74 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.48 мин (Метод Е), 1.47 мин (Метод F).
Пример 340. 1-((1 -Метилазетидин-3-ил)метил)-Л-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Hиндазол-3-карбоксамид
о о
В соответствии со способом получения Примера 330, восстановительным аминированием Примера 339 (12 мг, 0.021 ммоль) получали Пример 340 (9.1 мг, выход 90%).
MS (ESI) m/z: 465.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 10.41 (d, J=13.5 Гц, 1H), 9.82 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H), 8.11-8.03 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.98-7.87 (m, 3H), 7.77 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.657.60 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.57 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.38 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.84 (t, J=7.3 Гц, 2H), 4.31 (d, J=5.5 Гц, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 4.03 (d, J=6.9 Гц, 2H), 2.85 (dd, J=16.4, 4.5 Гц, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.33 мин (Метод Е), 1.36 мин (Метод F).
Пример 341. Метил 3-((3-((4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамоил)-Ш-индазол-1ил)метил)азетидин-1 -карбоксилат
о о
В соответствии со способом получения Примера 329, ацилированием Примера 338 (8 мг, 0.014 ммоль) метилхлорформиатом получали Пример 341 (5.1 мг, выход 67%).
MS (ESI) m/z: 509.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.12-8.04 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.97-7.88 (m, 3H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.63-7.59 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.53 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.35 (t, J=7.6 Гц, 1H), 4.82 (d, J=7.2 Гц, 2H), 4.01 (br. s., 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.27-3.14 (m, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.74 мин (Метод Е), 1.74 мин (Метод F).
- 182 034395
Пример 342. N-(4-(4-Okco-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(пиперидин-4-илметил)-1 H-индазол3-карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 3 (95 мг, 0.20 ммоль) и промежуточного соединения 101 (88 мг, 0.245 ммоль) после снятия защиты TFA получали Пример 342 (78 мг, выход 79%).
MS (ESI) m/z: 479.4 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.48 (d, J=9.9 Гц, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.15 (d, J=11.3 Гц, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.94-7.88 (m, 3H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.647.59 (m, 2H), 7.54 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1h), 7.39-7.33 (m, 1h), 4.55 (d, J=6.6 Гц, 2H), 3.27 (d, J=12.4 Гц, 2H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 1H), 1.71 (d, J=13.8 Гц, 2H), 1.54-1.39 (m, 2H);
ВЭЖХ RT = 8.74 мин (Метод А), 9.34 мин (Метод В).
Пример 343. 1 -((1-Ацетилпиперидин-4-ил)метил)-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)1 Н-индазол-3 -карбоксамид
О О
В соответствии со способом получения Примера 329, ацилированием Примера 342 (12 мг, 0.020 ммоль) уксусным ангидридом получали Пример 343 (8.9 мг, выход 84%).
MS (ESI) m/z: 521.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.14-8.04 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.98-7.87 (m, 3H), 7.78 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.62-7.58 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.52 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.34 (t, J=7.2 Гц, 1H), 4.49 (d, J=6.6 Гц, 2H), 4.37 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.80 (d, J=13.5 Гц, 1H), 2.96 (t, J=12.9 Гц, 1H), 2.30 (br. s., 1H), 1.97 (s, 3H), 1.50 (t, J=15.5 Гц, 2H), 1.37-1.25 (m, 1H), 1.18 (d, J=12.1 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.61 мин (Метод Е), 1.61 мин (Метод F).
Пример 344. Метил 4-((3-((4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамоил)-1Н-индазол-1ил)метил)пиперидин-1 -карбоксилат
В соответствии со способом получения Примера 329, ацилированием Примера 342 (10 мг, 0.017 ммоль) метилхлорформиатом получали Пример 344 (4.7 мг, выход 52%).
MS (ESI) m/z: 537.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.12-8.05 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.95-7.87 (m, 3H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.63-7.57 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.51 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.34 (t, J=7.3 Гц, 1H), 4.48 (d, J=6.9 Гц, 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.57 (s, 3H), 2.73 (br. s., 2H), 2.25 (br. s., 1H), 1.47 (br. s., 2H), 1.32-1.19 (m, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.83 мин (Метод Е), 1.83 мин (Метод F).
- 183 034395
Пример 345. 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-Х-(3-метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)фенил)-1 И-индазол-3 -карбоксамид
о
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 102 (16 мг, 0.042 ммоль) и промежуточного соединения 15 (9.8 мг, 0.042 ммоль) получали Пример 345 (14.8 мг, выход 73%).
MS (ESI) m/z: 484.3 (М+И)+;
1И ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.75 (br. s., 1И), 10.37 (br. s., 1И), 8.35-8.28 (m, 1И), 8.24 (d, J=7.2 Гц, 1И), 7.90-7.80 (m, 4И), 7.70 (d, J=7.2 Гц, 1И), 7.48 (br. s., 1И), 7.40-7.28 (m, 3И), 4.79 (br. s., 1И), 4.49 (br. s., 2И), 3.72 (br. s., 3И), 1.20 (br. s., 6И);
ВЭЖХ RT = 1.65 мин (Метод Е), 1.66 мин (Метод F).
Пример 346. Х-(3-Этокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(2-гидрокси-2метилпропил)-1 И-индазол-3-карбоксамид
о
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 103 (14 мг, 0.050 ммоль) и промежуточного соединения 15 (11.7 мг, 0.050 ммоль) получали Пример 346 (22.9 мг, выход 92%).
MS (ESI) m/z: 498.3 (М+И)+;
1И ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.74 (br. s., 1И), 10.35 (br. s., 1И), 8.33-8.27 (m, 1И), 8.24 (d, J=7.7 Гц, 1И), 7.92-7.81 (m, 4И), 7.69 (d, J=8.0 Гц, 1И), 7.48 (br. s., 1И), 7.42-7.37 (m, 1И), 7.33 (d, J=7.7 Гц, 2И), 4.77 (br. s., 1И), 4.49 (br. s., 2И), 4.06 (br. s., 2И), 1.20 (br. s., 6И), 1.06 (br. s., 3И);
ВЭЖХ RT = 1.76 мин (Метод Е), 1.76 мин (Метод F).
Пример 347. Х-(3-Этокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-((тетрагидрофуран-3ил)метил)-1 И-индазол-3 -карбоксамид
о
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 103 (11 мг, 0.039 ммоль) и промежуточного соединения 24 (9.6 мг, 0.039 ммоль) получали Пример 347 (17.6 мг, выход 87%).
MS (ESI) m/z: 510.4 (M+E)+;
1И ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1И), 10.40 (s, 1И), 8.34-8.24 (m, 2И), 7.90 (s, 1И), 7.86-7.82 (m, 3И), 7.71 (dd, J=8.3, 1.7 Гц, 1И), 7.53 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.1 Гц, 1И), 7.43-7.29 (m, 3И), 4.58 (d, J=7.7 Гц, 2И), 4.14-4.00 (m, 2И), 3.87-3.81 (m, 1И), 3.72-3.64 (m, 2И), 3.58 (dd, J=8.8, 5.5 Гц, 1И), 2.96 (s, 1И), 1.94 (s, 1И), 1.72 (d, J=7.4 Гц, 1И), 1.06 (t, J=7.0 Гц, 3И);
ВЭЖХ RT = 1.81 мин (Метод Е), 1.81 мин (Метод F).
- 184 034395
Пример 348. Х-(3-Метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-((тетрагидрофуран-3ил)метил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
о
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 102 (15 мг, 0.039 ммоль) и промежуточного соединения 24 (9.7 мг, 0.039 ммоль) получали Пример 348 (19.1 мг, выход 97%).
MS (ESI) m/z: 496.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.79 (br. s., 1H), 10.48 (br. s., 1H), 8.28 (br. s., 2H), 7.90 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.88-7.81 (m, 3H), 7.73 (br. s., 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=8.8 Гц, 3H), 4.58 (br. s., 2H), 3.86 (br. s., 1H), 3.72 (br. s., 3H), 3.68 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 1H), 2.96 (br. s., 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.77-1.65 (m, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.71 мин (Метод Е), 1.71 мин (Метод F).
Пример 349. Пропан-2-ил 4-[(3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]карбамоил}-1Ниндазол-1 -ил)метил] пиперидин-1 -карбоксилат
В соответствии со способом получения Примера 329, ацилированием Примера 342 (10 мг, 0.017 ммоль) изопропилхлорформиатом получали Пример 349 (8 мг, выход 84%).
MS (ESI) m/z: 565.2 (m+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.7, 1.4 Гц, 1H), 8.25 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.13-8.06 (m, J=8.8 Гц, 2H), 7.97-7.85 (m, 3H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.75 (quin, J=6.2 Гц, 1H), 4.48 (d, J=7.2 Гц, 2H), 4.07-3.93 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.25 (ddd, J=11.1, 7.4, 3.7 Гц, 1H), 1.48 (d, J=11.0 Гц, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 6H);
ВЭЖХ RT = 2.04 мин (Метод Е), 2.04 мин (Метод F).
Пример 350. 2-Фторэтил 4-[(3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]карбамоил}-1Ниндазол-1 -ил)метил] пиперидин-1 -карбоксилат
о о
В соответствии со способом получения Примера 329, ацилированием Примера 342 (10 мг, 0.017 ммоль) 2-фторэтилхлорформиатом получали Пример 350 (8.5 мг, выход 86%).
MS (ESI) m/z: 569.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (br. s., 1H), 10.48 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.7, 1.4 Гц, 1H), 8.26 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.12-8.05 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.96-7.84 (m, 3H), 7.77 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.65-7.56 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Гц, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 1h), 4.49 (d, J=7.2 Гц, 2H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.99 (d, J=13.2 Гц, 2H), 2.77 (br. s., 1H), 2.73 (s, 1H), 2.27 (ddd, J=11.1, 7.4, 3.7 Гц, 1H), 1.51 (d, J=11.0 Гц, 2H), 1.27 (qd, J=12.4, 4.1 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.93 мин (Метод Е), 1.95 мин (Метод F).
- 185 034395
Пример 351. 2,2,2-Трифторэтил 4-[(3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]карбамоил}-1Ниндазол-1 -ил)метил] пиперидин-1 -карбоксилат
О О
В соответствии со способом получения Примера 329, ацилированием Примера 342 (10 мг, 0.017 ммоль) 2,2,2-трифторэтилхлорформиатом получали Пример 351 (6.6 мг, выход 62%).
MS (ESI) m/z: 605.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (br. s., 1H), 10.47 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.7, 1.4 Гц, 1H), 8.26 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.13-8.06 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.98-7.85 (m, 3H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Гц, 1H), 4.68 (q, J=9.1 Гц, 2H), 4.50 (d, J=7.2 Гц, 2H), 3.97 (br. s., 2H), 2.952.80 (m, 2H), 2.29 (ddt, J=11.2, 7.5, 3.9 Гц, 1H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.28 (qd, J=12.3, 4.3 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 2.02 мин (Метод Е), 2.02 мин (Метод F).
Пример 352. Х-(2-Метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-((тетрагидрофуран-3ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
О
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 104 (15 мг, 0.056 ммоль) и промежуточного соединения 24 (13.8 мг, 0.056 ммоль) получали Пример 352 (19.4 мг, выход 68%).
MS (ESI) m/z: 496.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.35 (dd, J=7.8, 1.5 Гц, 1H), 8.27 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.95-7.88 (m, 3H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.38 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.34 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.25 (dd, J=8.1, 1.8 Гц, 1H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.75 (dd, J=8.5, 6.9 Гц, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.59 (dd, J=8.5, 5.8 Гц, 1H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.72 (dd, J=12.9, 6.6 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.82 мин (Метод Е), 1.82 мин (Метод F).
Пример 353. 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-Х-(2-гидрокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)фенил)-1 H-индазол-З -карбоксамид
О
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 105 (8 мг, 0.032 ммоль) и промежуточного соединения 15 (7.4 мг, 0.032 ммоль) получали Пример 353 (0.9 мг, выход 6%).
MS (ESI) m/z: 470.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.26 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.98-7.80 (m, 4H), 7.49 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Гц, 1h), 7.22-7.16 (m, 1H),
7.11 (dd, J=8.3, 1.4 Гц, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 1.28-1.15 (m, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.60 мин (Метод Е), 1.56 мин (Метод F).
- 186 034395
Пример 354. N-(2-T идрокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3 ил)метил)-Ш-индазол-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 105 (16 мг, 0.063 ммоль) и промежуточного соединения 24 (15.6 мг, 0.063 ммоль) получали Пример 354 (4 мг, выход 13%).
MS (ESI) m/z: 482.4 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.378.32 (m, 1H), 8.31-8.26 (m, 1H), 7.96-7.87 (m, 3H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.54 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.447.33 (m, 1H), 7.17 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.9 Гц, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.75 (dd, J=8.6, 7.0 Гц, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.63-3.50 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.72 (dt, J=13.5, 6.6 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 9.20 мин (Метод А), 8.67 мин (Метод В).
Пример 355. N-(3 -(Г идроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 ((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)-1I I-индазо. л-3 -карбоксамид
Пример 355А. Метил 2-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)-5-(1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-Шиндазол-3-карбоксамидо)бензоат
К смеси промежуточного соединения 106 (34 мг, 0.12 ммоль), промежуточного соединения 24 (28 мг, 0.12 ммоль) и HATU (48.2 мг, 0.127 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIEA (0.100 мл, 0.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 355А (39 мг, выход 64%).
MS (ESI) m/z: 524.4 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.39-8.31 (m, 1H), 8.28 (td, J=5.5, 2.8 Гц, 2H), 7.90 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 2H), 3.86 (td, J=8.0, 5.6 Гц, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.06-
2.92 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H).
- 187 034395
Пример 355:
О О
К раствору Примера 355А (13.2 мг, 0.025 ммоль) в THF (1 мл) добавляли борогидрид лития (2 M в THF, 0.684 мл, 1.37 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляли MeOH и DMSO, и раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 355 (7.6 мг, выход 58%).
MS (ESI) m/z: 496.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.39-8.30 (m, 1H), 8.26 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.22 (d, J=1.9 Гц, 1H), 7.93 (dd, J=8.3, 2.2 Гц, 1H), 7.91-7.83 (m, 3H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 3h), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.35 (br. s., 2H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.59 (dd, J=8.8, 5.5 Гц, 1H), 3.04-
2.93 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1н);ВЭЖХ RT= 1.55 мин (Метод Е), 1.55 мин (Метод F).
Пример 356. 1-((1-Метилпиперидин-4-ил)метил)-У-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)1 Н-индазол-3 -карбоксамид
О О
В соответствии со способом получения Примера 330, восстановительным аминированием Примера 342 (12 мг, 0.021 ммоль) получали Пример 356 (6.4 мг, выход 64%).
MS (ESI) m/z: 4932 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.42-8.32 (m, 1H), 8.25 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.13-8.05 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.99-7.84 (m, 3H), 7.78 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.65-7.55 (m, J=8.8 Гц, 2H), 7.51 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.34 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.47 (d, J=7.2 Гц, 2H), 2.83-2.66 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.81 (t, J=11.1 Гц, 2H), 1.52-1.30 (m, 4H);
ВЭЖХ RT = 1.30 мин (Метод Е), 1.28 мин (Метод F).
Пример 357. 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-У-(2-метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)фенил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
О
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 104 (16 мг, 0.060 ммоль) и промежуточного соединения 15 (14 мг, 0.060 ммоль) получали Пример 357 (6.1 мг, выход 20%).
MS (ESI) m/z: 484.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.35 (dd, J=7.7, 1.4 Гц, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.98-7.78 (m, 4H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.25 (dd, J=8.1, 1.8 Гц, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.21 (s, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.69 мин (Метод Е), 1.70 мин (Метод F).
- 188 034395
Пример 358. Ν-(2-Φτορ-4-(4-οκοο-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)1Н-индазол-3-карбоксамид
о
К раствору промежуточного соединения 107 (15 мг, 0.041 ммоль), промежуточного соединения 15 (10.5 мг, 0.045 ммоль) и DIEA (0.035 мл, 0.20 ммоль) в DMF (1 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (17 мг, 0.045 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь разбавляли MeOH (1 мл), затем фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 358 (6.0 мг, выход 30%).
MS (ESI) m/z: 472.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.29-8.44 (m, 1H), 8.17-8.29 (m, 2H), 7.897.99 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.80 Гц, 1H), 7.78 (d, J=7.43 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=1.65, 11.28 Гц, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.33 (t, J=7.43 Гц, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.20 (s, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.67 мин (Метод Е), 1.66 мин (Метод F).
Пример 359. 1-(2-Гидроксиэтил)-Щ3-(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)Ш-индазол-3-карбоксамид
О
В соответствии со способом получения Примера 355, заменяя промежуточное соединение 24 на Промежуточное соединение 35, получали Пример 359.
MS (ESI) m/z: 456.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.27-8.19 (m, 2H), 7.937.84 (m, 3H), 7.81 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 4.61 (t, J=5.0 Гц, 2H), 4.34 (br. s., 2H), 3.94 (d, J=5.4 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.31 мин (Метод Е), 1.31 мин (Метод F).
Пример 360. 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-Щ3-(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин1 -ил)фенил)-Ш-индазол-3 -карбоксамид
о
В соответствии со способом получения Примера 355, заменяя промежуточное соединение 24 на промежуточное соединение 15, получали Пример 360.
MS (ESI) m/z: 484.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.38-8.28 (m, 1H), 8.23 (d, J=8.1 Гц, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99-7.80 (m, 4H), 7.48 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.38-7.20 (m, 3H), 5.17 (t, J=5.4 Гц, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.34 (br. s., 2H), 3.89 (s, 1H), 1.19 (s, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.39 мин (Метод Е), 1.40 мин (Метод F).
- 189 034395
Пример 361. Х-(3-(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)этил)-1 И-индазол-3 -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 108 (12.5 мг, 0.047 ммоль) и промежуточного соединения 15 (14 мг, 0.051 ммоль) получали Пример 361 (13.4 мг, выход 53%).
MS (ESI) m/z: 484.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.28-8.19 (m, 2H), 7.977.80 (m, 4H), 7.52 (td, J=7.7, 1.1 Гц, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 5.11 (t, J=5.4 Гц, 1H), 4.61 (t, J=7.4 Гц, 2H), 4.34 (br. s., 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 3H), 1.96-1.85 (m, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.63 мин (Метод Е), 1.64 мин (Метод F).
Пример 362. Х-(3-(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксамид
О
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 108 (13 мг, 0.049 ммоль) и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (7.9 мг, 0.049 ммоль) получали Пример 362 (4.1 мг, выход 20%).
MS (ESI) m/z: 412.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.78 (br. s., 1H), 10.16 (br. s., 1H), 8.90-8.77 (m, 2H), 8.43-8.24 (m, 2H), 8.04 (br. s., 1H), 7.96-7.81 (m, 3H), 7.55 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.14 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.33 (br. s., 2H);
ВЭЖХ RT = 1.28 мин (Метод Е), 1.16 мин (Метод F).
Пример 363. Х-(3-(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-метил-Шиндазол-3 -карбоксамид
О
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 108 (8 мг, 0.030 ммоль) и 1-метил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (5.3 мг, 0.030 ммоль) получали Пример 363 (7 мг, выход 55%).
MS (ESI) m/z: 426.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.37-8.29 (m, 1H), 8.28-8.20 (m, 2H), 7.927.83 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.53 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.41-7.25 (m, 3H), 5.10 (t, J=5.4 Гц, 1H), 4.34 (br. s., 2H), 4.23 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.40 мин (Метод Е), 1.41 мин (Метод F).
- 190 034395
Пример 3 64. N-(3 -(Г идроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -изопропил-1Ниндазол-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 108 (8 мг, 0.030 ммоль) и 1-изопропил-Ш-индазол-3-карбоновой кислоты (6.1 мг, 0.030 ммоль) получали Пример 364 (6.9 мг, выход 51%).
MS (ESI) m/z: 454.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.37-8.30 (m, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.19 (d, J=1.9 Гц, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 3H), 7.50 (td, J=7.7, 0.8 Гц, 1H), 7.38-7.28 (m, 3h), 5.25-5.06 (m, 2H), 4.35 (br. s., 2H), 1.62 (d, J=6.6 Гц, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.81 мин (Метод Е), 1.69 мин (Метод F).
Пример 365. №(3-(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2a] пиридин-3 -карбоксамид
О
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 108 (10 мг, 0.037 ммоль) и имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (6.7 мг, 0.041 ммоль) получали Пример 365 (10.7 мг, выход 68%).
MS (ESI) m/z: 412.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J=7.0 Гц, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.41-8.23 (m, 1H), 8.05 (s, 1H),
7.93 (s, 1H), 7.92-7.83 (m, 3H), 7.78 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.54 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.21 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.34 (br. s., 2H), 3.11 (d, J=7.3 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 0.95 мин (Метод Е), 1.14 мин (Метод F).
Пример 366. 5-Фтор-Щ3-(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
F
и
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 108 (10 мг, 0.037 ммоль) и промежуточного соединения 49 (10.9 мг, 0.041 ммоль) получали Пример 366 (8.6 мг, выход 45%).
MS (ESI) m/z: 514.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.2 Гц, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99-7.77 (m, 6H), 7.42 (t, J=9.0 Гц, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 4.54 (d, J=7.3 Гц, 2H), 4.33 (br. s., 2H), 3.91-3.76 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.69 (dq, J=12.7, 6.6 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.52 мин (Метод Е), 1.48 мин (Метод F).
- 191 034395
Пример 367. Ν-(3-(Γ идроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 ((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 108 (9.5 мг, 0.036 ммоль) и промежуточного соединения 109 (9.6 мг, 0.039 ммоль) получали Пример 367 (13.7 мг, выход 74%).
MS (ESI) m/z: 496.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.41-8.30 (m, 1H), 8.29-8.18 (m, 2H), 8.00-7.78 (m, 4H), 7.50 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 4.62 (d, J=5.4 Гц, 2H), 4.41 (quin, J=6.1 Гц, 1H), 4.34 (br. s., 2H), 3.73 (q, J=6.8 Гц, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.54 мин (Метод Е), 1.66 мин (Метод F).
Пример 368. 6-Фтор-№(3-(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-Ш-индазол-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 108 (9.5 мг, 0.036 ммоль) и промежуточного соединения 50 (10.3 мг, 0.039 ммоль) получали Пример 368 (8.6 мг, выход 47%).
MS (ESI) m/z: 514.2 (M+H)+; (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.39-8.30 (m, 1H), 8.30-8.17 (m, 2H), 7.96-7.77 (m, 4H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.24 (t, J=8.9 Гц, 1H), 4.63-4.49 (m, 2H), 4.34 (br. s., 2H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.58 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 1H), 2.95 (dt, J=13.7, 6.8 Гц, 1H), 2.07-1.89 (m, 1H), 1.71 (dq, J=12.9, 6.6 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.55 мин (Метод Е), 1.76 мин (Метод F).
Пример 369. 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-^(4-(6-метокси-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)фенил)-Ш-индазол-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 110 (15 мг, 0.039 ммоль) и промежуточного соединения 15 (11 мг, 0.047 ммоль) получали Пример 369 (0.9 мг, выход 6%).
MS (ESI) m/z: 484.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.75 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.86 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.6 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.20 (s, 6H);
ВЭЖХ RT = 1.76 мин (Метод Е), 1.64 мин (Метод F).
- 192 034395
Пример 370. Х-(4-(6-Метокси-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид
О
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания промежуточного соединения 110 (15 мг, 0.039 ммоль) и промежуточного соединения 15 (7.7 мг, 0.047 ммоль) получали Пример 370 (0.5 мг, выход 3%).
MS (ESI) m/z: 412.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.74 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.64 (d, J=6.6 Гц, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.76-7.64 (m, 3H), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.49 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.04 (t, J=6.7 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.18 мин (Метод Е), 1.37 мин (Метод F).
Пример 371. Х-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)спиро[индолин-3,4'-пиперидин] -1 карбоксамид
О
2-(4-Изоцианатофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (50 мг, 0.204 ммоль) и трет-бутил спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (58.8 мг, 0.204 ммоль) растворяли в THF (3 мл) и добавляли DIEA (0.053 мл, 0.31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. THF удаляли под пониженным давлением. К полученному остатку добавляли 4-хлорфталазин1(2Ы)-он (18.4 мг, 0.102 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (54.1 мг, 0.255 ммоль) с последующим добавлением диоксана (3 мл) и воды (0.333 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Ar (3х)). Добавляли Pd(PPh3)4 (11.8 мг, 10.2 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 30 мин. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток обрабатывали TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. TFA удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 371 (11.9 мг, выход 25%).
MS (ESI) m/z: 452.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 8.90 (br. s., 1H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.02-7.85 (m, 4H), 7.76 (d, J=8.4 Гц, 3H), 7.55 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.23 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.18 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.06-6.95 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.02 (br. s., 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.88 (d, J=13.8 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.13 мин (Метод Е), 1.09 мин (Метод F).
Пример 372. Х-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(пиперидин-4-ил)-Ш-1,2,3-триазол4-карбоксамид
О
К смеси промежуточного соединения 12 (20 мг, 0.084 ммоль), 1-(1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (25 мг, 0.084 ммоль), HATU (38.5 мг, 0.101 ммоль) в DMF (1.5 мл) добавляли DIEA (0.074 мл, 0.42 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток перемешивали с TFA (0.5 мл) в
- 193 034395
DCM (1 мл) в течение 30 мин, затем концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 372 (9.6 мг, выход 27%).
MS (ESI) m/z: 416.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.88-12.81 (m, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.94 (br. s., 1H), 3.46 (d, J=12.1 Гц, 1H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.38 (d, J=12.8 Гц, 2H), 2.23 (d, J=10.8 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 0.78 мин (Метод Е), 0.75 мин (Метод F).
Пример 373. 1 -Циклогексил-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 ^пиразол-4карбоксамид, TFA
о
Промежуточное соединение 111 (25 мг, 0.059 ммоль) суспендировали в сухом MeCN (1.5 мл), затем добавляли бромциклогексан (0.072 мл, 0.588 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (96 мг, 0.294 ммоль) и реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и большую часть MeCN удаляли под пониженным давлением. Полученный остаток обрабатывали TFA (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. TFA удаляли под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 17.6 мг (57%) Примера 373.
MS (ESI) m/z: 414.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 4H), 7.75 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.27-4.14 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.82 (d, J=13A Гц, 2H), 1.77-1.60 (m, 3H), 1.41 (q, J=12.9 Гц, 2H), 1.22 (q, J=13.0 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.61 мин (Метод Е), 1.62 мин (Метод F).
Пример 374. 1-Циклопентил-Л-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-Ш-пиразол-4карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на бромциклопентан, получали Пример 374.
MS (ESI) m/z: 400.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.74 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.74 (quin, J=6.9 Гц, 1H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.91 (dd, J=12.8, 7.0 Гц, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.50 мин (Метод Е), 1.51 мин (Метод F).
- 194 034395
Пример 375. 1-(Циклопропилметил)-П-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на (бромметил)циклопропан, получали Пример 375.
MS (ESI) m/z: 386.2 (M+H)+;
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.0 Гц, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.82 (m, 4H), 7.74 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.02 (d, J=7.3 Гц, 2H), 1.32-1.22 (m, 1H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.42-0.34 (m, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.36 мин (Метод Е), 1.36 мин (Метод F).
Пример 376. Х-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-Ш-пиразол-4карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат, получали Пример 376.
MS (ESI) m/z: 386.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.3 Гц, 1H),
8.18 (s, 1H), 7.95-7.82 (m, 4H), 7.74 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Гц, 2H), 5.20 (q, J=9.1 Гц, 2H); ВЭЖХ RT = 1.34 мин (Метод Е), 1.35 мин (Метод F).
Пример 377. 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-Х-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-Шпиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2,2-диметилоксиран, получали Пример 377.
MS (ESI) m/z: 404.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.36-8.28 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.957.84 (m, 4H), 7.75 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 1.08 (s, 6H);
ВЭЖХ RT = 0.98 мин (Метод Е), 0.98 мин (Метод F).
- 195 034395
Пример 378. Х-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на
2-(трифторметил)оксиран, получали Пример 378.
MS (ESI) m/z: 440.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99-7.84 (m, 5H), 7.75 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.53-4.40 (m, 2H), 4.39-4.27 (m, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.11 мин (Метод Е), 1.11 мин (Метод F).
Пример 379. 1 -(2-Гидрокси-3 -метоксипропил)-Х-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2-(метоксиметил)оксиран, получали Пример 379.
MS (ESI) m/z: 420.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (s, 1H), 8.38-8.29 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.96-7.84 (m, 4H), 7.75 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.23 (dd, J=13.8, 3.7 Гц, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.98 (br. s., 1H), 3.31-3.25 (m, 5h);
ВЭЖХ RT = 0.91 мин (Метод Е), 1.00 мин (Метод F).
Пример 380. Х-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2(трифторметил)пропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2,2-бис(трифторметил)оксиран, получали Пример 380. MS (ESI) m/z: 512.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.3 Гц, 1H),
8.11 (s, 1H), 7.97-7.81 (m, 4H), 7.74 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Гц, 2H), 4.81 (s, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.48 мин (Метод Е), 1.50 мин (Метод F).
- 196 034395
Пример 381. 1-(трет-Бутил)-П-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
Промежуточное соединение 111 (25 мг, 0.059 ммоль) суспендировали в сухом MeCN (1.5 мл), затем добавляли 2-бром-2-метилпропан (0.066 мл, 0.59 ммоль) с последующим добавлением карбонат серебра (81 мг, 0.29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 15 мин в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и большую часть MeCN удаляли под пониженным давлением. Полученный остаток обрабатывали TFA (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. TFA удаляли под пониженным давлением, остаток разбавляли DMF (2 мл), фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 381 (2.6 мг, выход 11%).
MS (ESI) m/z: 388.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.74 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 2H), 1.55 (s, 9H);
ВЭЖХ RT = 1.42 мин (Метод Е), 1.44 мин (Метод F).
Пример 3 82. №(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -пропил-1 ^пиразол^-карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 1-бромпропан, получали Пример 382.
MS (ESI) m/z: 374.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.73 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.10 (t, J=6.9 Гц, 2H), 1.79 (sxt, J=7.2 Гц, 2H), 0.81 (t, J=73 Гц, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.30 мин (Метод Е), 1.32 мин (Метод F).
Пример 383. №(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(2,2,3,3-тетрафторпропил)-Шпиразол-4-карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2,2,3,3тетрафторпропил трифторметансульфонат, получали Пример 383.
MS (ESI) m/z: 446.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.73 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.2 Гц, 2H), 6.73-6.25 (m, 1H), 4.99 (t, J=15.0 Гц, 2H);
- 197 034395
ВЭЖХ RT = 1.40 мин (Метод Е), 1.40 мин (Метод F).
Пример 384. N-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Hпиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 4-бромтетрагидро-2П-пиран, получали Пример 384.
MS (ESI) m/z: 416.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98-7.85 (m, 4H), 7.76 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.49 (t, J=11.3 Гц, 1H), 3.98 (d, J=10.1 Гц, 2H), 3.49 (t, J=11.4 Гц, 1H), 2.10-1.89 (m, 4H);
ВЭЖХ RT = 1.22 мин (Метод Е), 1.22 мин (Метод F).
Пример 385. 1 -(Циклопропилметил)-Х-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-111-ι 1иразол-4карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на бромциклобутан, получали Пример 385.
MS (ESI) m/z: 386.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94-7.84 (m, 4H), 7.75 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.90 (quin, J=8.3 Гц, 1H), 2.492.37 (m, 4H), 1.87-1.76 (m, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.39 мин (Метод Е), 1.39 мин (Метод F).
Пример 386. 1 -(2,2-Дифторэтил)-Х-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-Ш-пиразол-4карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2,2-дифторэтил трифторметансульфонат, получали Пример 386.
MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97-7.85 (m, 4H), 7.76 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Гц, 2H), 6.42 (t, J=54.2 Гц, 1H), 4.73 (td, J=15.2, 3.2 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.17 мин (Метод Е), 1.17 мин (Метод F).
- 198 034395
Пример 387. 1-(2-Гидроксипропил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2-метилоксиран, получали Пример 387.
MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.37-8.31 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.957.86 (m, 4H), 7.75 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.1 Гц, 2H), 5.06 (d, J=4.7 Гц, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.073.95 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.1 Гц, 3H);
ВЭЖХ RT = 0.99 мин (Метод Е), 0.99 мин (Метод F).
Пример 388. 1 -(4-Хлорфенил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-111-ι 1иразол-4карбоксамид
Промежуточное соединение 111 (20 мг, 0.047 ммоль), 1-хлор-4-йодобензол (34 мг, 0.141 ммоль), салицилальдоксим (6.5 мг, 0.047 ммоль) и карбонат цезия (46 мг, 0.14 ммоль) суспендировали в DMF (1.5 мл). Полученную суспензию дегазировали (3х вакуум/Ar), затем добавляли оксид меди (I) (1.7 мг, 0.012 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали (2х вакуум/Ar) и перемешивали в условиях микроволнового излучения при 200°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и большую часть DMF выпаривали. Полученный остаток обрабатывали TFA (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. TFA удаляли под пониженным давлением, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 388 (2.2 мг, выход 10%).
MS (ESI) m/z: 442.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.02-7.84 (m, 6H), 7.76 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.61 (dd, J=13.9, 8.4 Гц, 4H);
ВЭЖХ RT = 1.77 мин (Метод Е), 1.76 мин (Метод F).
Пример 389. 1 -(Окситан-3 -ил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 H-i 1иразол-4карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 3-бромокситан, получали Пример 389.
MS (ESI) m/z: 388.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37-8.30 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96-7.85 (m, 4H), 7.75 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Гц, 2H), 5.65 (quin, J=6.9 Гц, 1H), 5.00-4.93 (m, 2H), 4.93-4.87 (m, 2H);
- 199 034395
ВЭЖХ RT = 1.03 мин (Метод Е), 0.94 мин (Метод F).
Пример 390. Х-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-Ш-пиразол4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на
3-бромтетрагидрофуран, получали Пример 390.
MS (ESI) m/z: 402.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97-7.85 (m, 4H), 7.75 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.1 Гц, 2H), 5.10 (br. s., 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.27 (d, J=3.7 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.10 мин (Метод Е), 1.02 мин (Метод F).
Пример 391. Х-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, TFA
О
Промежуточное соединение 111 (20 мг, 0.047 ммоль) обрабатывали TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. TFA удаляли под пониженным давлением, затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 391 (11.6 мг, выход 53%).
MS (ESI) m/z: 332.0 (M+H)+;
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.96-7.84 (m, 4H), 7.76 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.01 мин (Метод Е), 1.01 мин (Метод F).
Пример 392. 1-(Бицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-Х-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-Шпиразол-4-карбоксамид
Пример 393. 1-((1S,2S,4R)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-N-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)фенил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид
Промежуточное соединение 111 (20 мг, 0.047 ммоль) суспендировали в сухом MeCN (1.5 мл), затем добавляли (Ш^)-7-бромбицикло[2.2.1]гептан (0.060 мл, 0.470 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (153 мг, 0.470 ммоль) и реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 150°C в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали при 175°C в течение 30 мин (3х). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и большую часть MeCN удаляли под пониженным давлением. Полученный остаток обрабатывали TFA (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. TFA удаляли под пониженным давлением, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 392 (7.8 мг, выход 38%) и Примера 393 (2.5 мг, выход 13%).
- 200 034395
Пример 392:
MS (ESI) m/z: 426.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 4H), 7.76 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.38-4.29 (m, 1H), 2.47 (br. s., 1H), 2.39 (br. s., 1H), 2.05 (d, J=13.4 Гц, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.75 (d, J=9.8 Гц, 1H), 1.65-1.46 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.21 (d, J=9.2 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.51 мин (Метод Е), 1.52 мин (Метод F).
Пример 393:
MS (ESI) m/z: 426.0 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (br. s., 1H), 9.99 (br. s., 1H), 8.51-8.40 (m, 1H), 8.34 (d, J=7.0 Гц, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=7.9 Гц, 4H), 7.76 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.57 (d, J=7.3 Гц, 2H), 4.73 (br. s., 1H), 2.34 (br. s., 1H), 2.08 (d, J=14.3 Гц, 1H), 1.90 (br. s., 1H), 1.78 (br. s., 1H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.46-1.27 (m, 4H);
ВЭЖХ RT = 1.49 мин (Метод Е), 1.49 мин (Метод F).
Пример 394. 5-Метил-N-(3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-фенил-1H-пиразол-
4-карбоксамид
Промежуточное соединение 94 (50 мг, 0.137 ммоль) растворяли в сухом DMF (2 мл), затем добавляли 5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (55.4 мг, 0.274 ммоль) и DIEA (0.143 мл, 0.821 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли HATU (52 мг, 0.137 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали MeOH (0.1 мл), очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 394 (18 мг, выход 29%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 436.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 7.917.84 (m, 2H), 7.79 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.74 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.63-7.54 (m, 4H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.327.26 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.09 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 8.43 мин (Метод А), 8.11 мин (Метод В).
Пример 395. 5-(трет-Бутил)-1-метил-N-(3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Hпиразол-3 -карбоксамид
О
О
В соответствии со способом получения Примера 394, реакцией сочетания промежуточного соединения 94 (40 мг, 0.109 ммоль) с 5-(трет-бутил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислотой (31.9 мг, 0.175 ммоль) при 60°C в течение 2 дней получали Пример 395 (18.2 мг, выход 39%).
MS (ESI) m/z: 416.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.77 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 3H), 7.79 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.39 (s, 9H);
ВЭЖХ RT = 13.24 мин (Метод А), 11.79 мин (Метод В).
- 201 034395
Пример 396. 1-(1,1-Диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-Х-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 3-бромтетрагидротиофен 1,1-диоксид, получали Пример 396.
MS (ESI) m/z: 450.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98-7.84 (m, 4H), 7.76 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.58 (d, J=7.9 Гц, 2H), 5.35 (t, J=7.3 Гц, 1H), 3.78 (dd, J=13.6, 8.4 Гц, 1H), 3.51 (dd, J=13.9, 7.5 Гц, 1H), 3.49-3.38 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.13 мин (Метод Е), 1.14 мин (Метод F).
Пример 397. N-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(пирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на трет-бутил
3- бромпирролидин-1-карбоксилат, получали Пример 397.
MS (ESI) m/z: 401.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 10.09 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95-7.83 (m, 5H), 7.74 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.96 (br. s., 1H), 3.29 (dd, J=12.1, 7.1 Гц, 1H), 3.17-3.06 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H);
ВЭЖХ RT = 0.85 мин (Метод Е), 0.85 мин (Метод F).
Пример 398. Х-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(3,3,3-трифторпропил)-Ш-пиразол-
4- карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 3-бром-1,1,1трифторпропан, получали Пример 398.
MS (ESI) m/z: 428.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.83 (m, 4H), 7.75 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.46 (t, J=6.6 Гц, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.35 мин (Метод Е), 1.35 мин (Метод F).
- 202 034395
Пример 399. N-(4-(4-Okco-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1-(3 -(пирролидин-1 -ил)пропил)- 1Hпиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 1-(3-бромпропил)пирролидин, HCl, получали Пример 399.
MS (ESI) m/z: 443.3 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97-7.85 (m, 4H), 7.76 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.21 (t, J=6.9 Гц, 2H), 2.43 (br. s., 4H), 2.37 (t, J=7.1 Гц, 2H), 1.97 (quin, J=6.9 Гц, 2h), 1.69 (br. s., 4H);
ВЭЖХ RT = 0.91 мин (Метод Е), 0.90 мин (Метод F).
Пример 400. 5-Метил-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -фенил- 1H-1,2,3-триазол-4карбоксамид
К смеси промежуточного соединения 12 (15 мг, 0.043 ммоль), промежуточного соединения 112 (9.5 мг, 0.047 ммоль) и HATU (18 мг, 0.047 ммоль) в DMF (1.5 мл) добавляли DIEA (0.037 мл, 0.21 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем при 50°C на протяжении ночи. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 400 (4.6 мг, выход 24%).
MS (ESI) m/z: 423.1 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.7 Гц, 1H), 8.09-8.03 (m, J=7.9 Гц, 2H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.67 (br. s., 5H), 7.61-7.55 (m, J=7.9 Гц, 2H), 2.60 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.70 мин (Метод Е), 1.71 мин (Метод F).
Пример 401. 1-(4-Метоксифенил)-5-метил-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид
О
В соответствии со способом получения Примера 400, реакцией сочетания промежуточного соединения 12 (12 мг, 0.034 ммоль) и промежуточного соединения 113 (8.8 мг, 0.038 ммоль) получали Пример 401 (1.8 мг, выход 11%).
MS (ESI) m/z: 453.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.05 (d, J=1.9 Гц, 2H), 7.91 (t, J=7.6 Гц, 2H), 7.76 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Гц, 4H), 7.19 (d, J=8.2 Гц, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.56 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.69 мин (Метод Е), 1.70 мин (Метод F).
- 203 034395
Пример 402. 1-(4-Метоксифенил)-4-метил-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-1,2,3триазол-5-карбоксамид
N=N
О
В соответствии со способом получения Примера 400, реакцией сочетания промежуточного соединения 12 (12 мг, 0.034 ммоль) и промежуточного соединения 114 (8.8 мг, 0.038 ммоль) получали Пример 402 (2.5 мг, выход 16%).
MS (ESI) m/z: 453.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.89 (d, J=4.3 Гц, 2H), 7.76 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.70 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.58 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.50 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.11 (d,
J=8.5 Гц, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.44 мин (Метод Е), 1.45 мин (Метод F).
Пример 403. 5-(Дифторметокси)-1-метил-К-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-Шпиразол-3-карбоксамид о
Пример 403А. Метил 5-(дифторметокси)-1-метил-Ш-пиразол-3-карбоксилат
Метил 5-гидрокси-1-метил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (J. Med. Chem., 54:8174 (2011)) (0.35 г, 2.24 ммоль), K2CO3 (0.62 г, 4.48 ммоль) и хлордифторацетат натрия (0.684 г, 4.48 ммоль) растворяли в DMF (10 мл) и воде (1 мл). Реакцию нагревали до 130°C в течение 20 мин. Реакцию разбавляли водой (100 мл) и EtOAc (200 мл). Органическую фазу разделяли, промывали водой (5х), соляным раствором и высушивали (Na2SO4). EtOAc удаляли под пониженным давлением и остаток очищали с помощью флэшхроматографии. (40 г 0-80% EtOAc/гексан). Фракции объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением Примера 403А (0.373 г, выход 81%) в виде бесцветного сиропа.
MS (ESI) m/z: 207.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 6.44 (t, J=1.0 Гц, 1H), 6.46 (t, J=72.2 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s,
3H);
19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ ppm -84.02 (s, 2F).
Пример 403В. 5-(Дифторметокси)-1-метил-Ш-пиразол-3-карбоновая кислота
Пример 403А (0.373 г, 1.809 ммоль) растворяли в THF (7.5 мл) и MeOH (1.5 мл), затем добавляли LiOH (1M в воде) (5.43 мл, 5.43 ммоль). Реакцию нагревали до 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали TFA (0.418 мл, 5.43 ммоль) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли DMSO/MeOH/водой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции объединяли и концентрировали с получением Примера 403В (0.230 г, выход 66%) в виде белого твердого вещества.
- 204 034395
MS (ESI) m/z: 192.9 (M+H)+;
ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7.30 (t, J=70.4 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.74 (s, 3H); 19Г-ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ ppm -84.72 (s, 2F).
Пример 403:
О
В соответствии со способом получения Примера 400, реакцией сочетания промежуточного соединения 12 (30 мг, 0.064 ммоль) и Примера 403В (24.8 мг, 0.129 ммоль) получали Пример 403 (14.7 мг, выход 55%).
MS (ESI) m/z: 412.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.74 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.52-7.14 (т, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.81 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.45 мин (Метод Е), 1.45 мин (Метод F).
Пример 404. 1-(3-Метоксифенил)-N-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол4-карбоксамид о
о
Пример 404А. Этил 1-(3-метоксифенил)-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоксилат
К раствору 3-метоксианилина (0.3 г, 2.44 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при 0°C добавляли изоамилнитрит (0.327 мл, 2.44 ммоль) с последующим добавлением азидотриметилсилана (0.320 мл, 2.44 ммоль) по каплям. Через 5 мин ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли этилпропиолат (0.494 мл, 4.87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке при 80°C в течение 20 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% EtOAc/гексаны) с получением Примера 404А.
MS (ESI) m/z: 248.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.28 (t, J=2.2 Гц, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.99-6.88 (m, 1H), 4.38 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Пример 404В. 1-(3-Метоксифенил)-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
Пример 404А (120 мг, 0.485 ммоль) смешивали с 1 М гидроксидом лития (1.2 мл, 1.2 ммоль) в THF (2 мл) и THF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% MeOH/DCM) с получением
- 205 034395
Примера 404В (100 мг, выход 94%) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 220.0 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H). Пример 404:
О
В соответствии со способом получения Примера 400, реакцией сочетания промежуточного соединения 12 (10 мг, 0.028 ммоль) и Примера 404В (6.9 мг, 0.031 ммоль) получали Пример 404 (1.9 мг, выход 15%).
MS (ESI) m/z: 439.15 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.42 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.13 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.98 (t, J=7.6 Гц, 2H), 7.83 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.73-7.64 (m, 4h), 7.61 (d, J=7.0 Гц, 1h), 7.19 (d, J=8.2 Гц, 1h), 3.95 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.66 мин (Метод Е), 1.66 мин (Метод F).
Пример 405. 1 -(2-Метоксифенил)-5 -метил-N-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- 1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид
о
Пример 405А. Этил 1-(2-метоксифенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат
Пример 405А
К раствору 2-метоксианилина (0.30 г, 2.44 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) при 0°C добавляли изоамилнитрит (0.360 мл, 2.68 ммоль) с последующим добавлением азидотриметилсилана (0.352 мл, 2.68 ммоль) по каплям. Через 5 мин удаляли охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли этил бут-2-иноат (0.546 г, 4.87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке при 80°C в течение 20 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% EtOAc/гексаны) с получением первого пика при 30% EtOAc и второго пика при 35% EtOAc.
Первый пик.
Этил 1-(2-метоксифенил)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилат (55 мг, выход 8.6%) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 262.2 (M+H)+;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.47 (ddd, J=8.3, 7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.40 (dd, J=7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.08 (td, J=7.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.01 (dd, J=8.4, 1.1 Гц, 1Н), 4.21 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 3.74 (s, 3Н), 2.62 (s, 3Н), 1.16 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Второй пик.
Пример 405А (0.177 г, выход 28%) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 262.2 (M+H)+;
1H ЯМР 5 7.57-7.50 (m, 1Н), 7.36 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 4.46 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.2 Гц, 3H).
- 206 034395
Пример 405В. 1-(2-Метоксифенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
Пример 405А (177 мг, 0.677 ммоль) перемешивали с 1 М LiOH в THF (2 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляли TFA, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 405В.
MS (ESI) m/z: 234.1 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-dJ δ 7.64-7.57 (m, 1H), 7.40 (dd, J=7.7, 1.5 Гц, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.16 (td, J=7.6, 1.1 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Пример 405:
о
Промежуточное соединение 12 (12 мг, 0.051 ммоль), Пример 405В (13 мг, 0.056 ммоль), HATU (21 мг, 0.056 ммоль) смешивали в DMF (1.5 мл), добавляли DIEA (0.044 мл, 0.253 ммоль), перемешивали при 45°C в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 405 (7.1 мг, выход 31%).
MS (ESI) m/z: 453.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.50 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.21 (t, J=7.6 Гц, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.67 мин (Метод Е), 1.58 мин (Метод F).
Пример 406. 1-(2-Метоксифенил)-N-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол4-карбоксамид
Примера 404, заменяя 3-метоксианилин на
В соответствии со способом получения 2-метоксианилин, получали Пример 406.
MS (ESI) m/z: 439.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.69 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.19 (t, J=7.7 Гц, 1H), 3.88 (s, 3H);
ВЭЖХ RT = 1.51 мин (Метод Е), 1.51 мин (Метод F).
Пример 407. 3-Циклопропил-1-метил-N-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1H-пиразол-5карбоксамид
- 207 034395
Промежуточное соединение 12, 2 TFA (30 мг, 0.064 ммоль) растворяли в сухом DMF (1 мл), затем добавляли 3-циклопропил-1-метил-1П-пиразол-5-карбоновую кислоту (21.4 мг, 0.129 ммоль) и DIEA (0.068 мл, 0.387 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли HATU (37 мг, 0.097 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали МеОП (0.1 мл), разбавляли DMF, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 407 (21.7 мг, выход 87%).
MS (ESI) m/z: 386.2 (М+П)+;
1П ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1П), 10.33 (s, 1П), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1П), 7.97-7.83 (m, 4П),
7.73 (d, J=7.7 Гц, 1П), 7.58 (d, J=8.4 Гц, 2П), 6.78 (s, 1П), 3.99 (s, 3П), 1.97-1.83 (m, 1П), 0.96-0.82 (m, 2П), 0.67 (d, J=3.7 Гц, 2П);
ВЭЖХ RT = 1.47 мин (Метод Е), 1.48 мин (Метод F).
Пример 408. 1-Метил-Х-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)-1Ппиразол-5-карбоксамид
о
Промежуточное соединение 12, 2 TFA (30 мг, 0.064 ммоль) растворяли в сухом DMF (1 мл), затем добавляли 1-метил-3-(трифторметил)-1П-пиразол-5-карбоновую кислоту (25.0 мг, 0.129 ммоль) и DIEA (0.068 мл, 0.387 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли ПATU (36.8 мг, 0.097 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали MeOП (0.1 мл), разбавляли DMF, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 408 (19.6 мг, выход 73%).
MS (ESI) m/z: 414.2 (M+E)+;
1П ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1П), 10.64 (s, 1П), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1П), 7.98-7.84 (m, 4П),
7.73 (d, J=7.7 Гц, 1П), 7.61 (d, J=8.4 Гц, 2П), 7.54 (s, 1П), 4.18 (s, 3П);
ВЭЖХ RT = 1.68 мин (Метод Е), 1.68 мин (Метод F).
Пример 409. N-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 П-пиразол-3карбоксамид
Промежуточное соединение 12, 2 TFA (30 мг, 0.064 ммоль) растворяли в сухом DMF (1 мл), затем добавляли 1-(2,2,2-трифторэтил)-1П-пиразол-3-карбоновую кислоту (25.0 мг, 0.129 ммоль) и DIEA (0.068 мл, 0.387 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли ПATU (36.8 мг, 0.097 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали MeOП (0.1 мл), разбавляли DMF, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 409 (21.2 мг, выход 79%).
MS (ESI) m/z: 414.1 (M+E)+;
1П ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1П), 10.32 (s, 1П), 8.34 (d, J=7.3 Гц, 1П), 8.03 (br. s., 1П), 7.98 (d, J=7.6 Гц, 2П), 7.90 (t, J=7.6 Гц, 2П), 7.75 (d, J=7.3 Гц, 1П), 7.57 (d, J=7.9 Гц, 2П), 6.95 (br. s., 1П), 5.28 (q, J=8.5 Гц, 2П);
ВЭЖХ RT = 1.46 мин (Метод Е), 1.47 мин (Метод F).
- 208 034395
Пример 410. 1 -(Дифторметил)-П-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразол-3карбоксамид
N
NH
О
Промежуточное соединение 12, 2 TFA (30 мг, 0.064 ммоль) растворяли в сухом DMF (1 мл), затем добавляли 1-(дифторметил)-Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (20.9 мг, 0.129 ммоль) и DIEA (0.068 мл, 0.387 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли HATU (36.8 мг, 0.097 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали MeOH (0.1 мл), разбавляли DMF, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 410 (16.6 мг, выход 67%).
MS (ESI) m/z: 382.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1H), 8.09-7.80 (m, 5H), 7.75 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.06 (d, J=2.0 Гц, 1H);
ВЭЖХ RT = 1.34 мин (Метод Е), 1.25 мин (Метод F).
Пример 411. 1-(2,2-Дифторэтил)-Х-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-Ш-пиразол-5карбоксамид
О
N
NH
Пример 411A. Метил 1-(2,2-дифторэтил)-Ш-пиразол-3-карбоксилат Пример 411B. Метил 1-(2,2дифторэтил)-Ш-пиразол-5-карбоксилат
MeCN, 60 °C
2ч
Пример 411А Пример 411В пик 1, элюирование при -25% EtOAc пик 2, элюирование при -45% EtOAc
Метил Ш-пиразол-3-карбоксилат (0.500 г, 3.96 ммоль) растворяли в сухом MeCN (30 мл), затем добавляли 2,2-дифторэтил трифторметансульфонат (0.633 мл, 4.76 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (1.94 г, 5.95 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc. Затем добавляли CELITE® и растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (загружая твердое вещество на CELITE®): элюирование 0-60% EtOAc/гексаном с получением двух веществ.
Пример 411A (0.271 г, 1.425 ммоль, выход 35.9%) в виде бесцветного сиропа: пик 1, элюируя при ~25% EtOAc.
MS (ESI) m/z: 190.9 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7.57 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.31-5.95 (m, 1H), 4.98 (td, J=13.1, 4.4 Гц, 2H), 3.91 (s, 3H);
^F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ ppm -122.87 (s, 2F).
Пример 411B (0.398 г, 2.093 ммоль, выход 52.8%) в виде бесцветного сиропа: пик 2, элюируя при ~45% EtOAc.
MS (ESI) m/z: 190.9 (M+H)+;
- 209 034395 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ppm 7.51 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.87 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.29-5.94 (m, 1H), 4.55 (td, J=13.4, 4.3 Гц, 2H), 3.94 (s, 3H);
19Г-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ ppm -122.42 (s, 2F).
Пример 411С. 1-(2,2-Дифторэтил)-Ш-пиразол-5-карбоновая кислота
LiOH
THF/MeOH/вода, 50 °C
2ч
F
Пример 411A (0.398 г, 2.093 ммоль) растворяли в THF (8.7 мл) и MeOH (1.7 мл), затем добавляли LiOH (1M в воде) (6.28 мл, 6.28 ммоль). Реакцию нагревали до 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали TFA (0.484 мл, 6.28 ммоль) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли DMSO/MeOH/водой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 411С (0.173 г, выход 46.9%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 176.9 (M+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.59 (br. s., 1H), 7.64 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.606.12 (m, 1H), 4.98 (td, J=14.5, 4.0 Гц, 2H).
Пример 411:
N
NH
О
О
Промежуточное соединение 12, 2 TFA (30 мг, 0.064 ммоль) растворяли в сухом DMF (1 мл), затем добавляли Пример 411С (22.7 мг, 0.129 ммоль) и DIEA (0.068 мл, 0.387 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли HATU (36.8 мг, 0.097 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали MeOH (0.1 мл), разбавляли DMF, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 411 (16.6 мг, выход 67%).
MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.98-7.85 (m, 4H),
7.74 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.71 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.20 (d, J=1.7 Гц, 1H), 6.56-6.25 (m, 1H), 5.03 (td, J=14.6, 3.5 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.38 мин (Метод Е), 1.28 мин (Метод F).
Пример 412. 1-(2,2-Дифторэтил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-Ш-пиразол-3карбоксамид
N
NH
О
Пример 412А. 1-(2,2-Дифторэтил)-Ш-пиразол-3-карбоновая кислота
Οχ J. О, □ОН
THF/MeOH/ вода, 50 °C
2ч
Пример 411B (0.271 г, 1.43 ммоль) растворяли в THF (5.9 мл) и MeOH (1.2 мл), затем добавляли LiOH (1M в воде) (4.28 мл, 4.28 ммоль). Реакцию нагревали до 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь бы
- 210 034395 стро охлаждали TFA (0.329 мл, 4.28 ммоль) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли DMSO/MeOH/водой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 412А (0.177 г, выход 71%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 176.9 (m+H)+;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.75 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.59-6.19 (m, 1H), 4.72 (td, J=15.2, 3.7 Гц, 2H).
Пример 412:
о
Промежуточное соединение 12, 2 TFA (30 мг, 0.064 ммоль) растворяли в сухом DMF (1 мл), затем добавляли Пример 412А (22.7 мг, 0.129 ммоль) и DIEA (0.068 мл, 0.387 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли HATU (36.8 мг, 0.097 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали MeOH (0.1 мл), разбавляли DMF, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 412 (23.3 мг, выход 91%).
MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.30 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.99-7.81 (m, 5H), 7.71 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.86 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.58-6.30 (m, 1H), 4.74 (td, J=15.1, 3.2 Гц, 2H);
ВЭЖХ RT = 1.31 мин (Метод Е), 1.31 мин (Метод F).

Claims (7)

1. Соединение формулы (I)
О r%a
N R
или его фармацевтически приемлемая соль, где
М представляет собой N;
R1 выбран из NR5R5, Сз.щкарбоцикла, замещеного 1-4 R7, и гетероцикла, выбранного из:
(R7)i-3
- 212 034395
R2, в каждом случае независимо, выбран из галогена, С1-6алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, С1-4галоалкила, -ОН, -СН2ОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, ^(С^алкил), ^(С^алкил^, -СО2Н, -СН2СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СО(С1-4алкил), -CH2NH2, -CONH2, -СОКН(С1-4алкил), -СО^С1-4алкил)2, -ОСН2СО2Н, -КНСО(С1-4алкил), -NHCO2(C1-z^km), -КНЗО2(С1-4алкил), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R3, в каждом случае независимо, выбран из галогена, С1-6алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, С1-4галоалкила, -СН2ОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, ^(С^алкил), -Х(С1-4алкил)2, -СО2Н, -СН2СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СО(С1-4алкил), -CH2NH2, -CONH2, -СОКН(С1-4алкил), -СОХ(С1-4алкил)2, -ОСН2СО2Н, -NHCO(C1^km), -NHCO2(C1^km), -NHSO2(C1^km), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R5, в каждом случае независимо, выбран из Н, С1-4алкила, -(CR6R6)n-C3-10карбоцикла и -(CR6R6)n-410-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
6
R , в каждом случае независимо, выбран из Н и С1-4алкила;
R7, в каждом случае независимо, выбран из Н, =О, NO2, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(СН^-^Юмалкил), -(CH2)n-NR8R8, -ЫНСОЮмалкил), -NHCOCF3, -КНСО2(С1-4алкил), -NHCO2(CH2)2NH2, -NHC(o)nR8R8, -ИНвОгССмалкил), -SO2NH2, ^О2ИН(С1-4алкил), -8О2Й(С1-4алкил)2> -SO2NH(CH2)2OH, ^О2ЫН(СН2)2О(С1-4алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -О(СН2)„-карбоцикла, -ОЩН^-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СН2у-карбоцикла и -(СН2у-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(O)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае независимо, выбран из Н, С1-4алкила, С2-4алкенила, -С(О)С1-4алкила, С(О)-карбоцикла, С(О)-гетероцикла, -(CH2)n-C(O)NRaRa, С(О)О-алкила, С(О)О-карбоцикла, С(О)О-гетероцикла, SO2-алкила, SO2-карбоцикла, SO2-гетероцикла, SO2NRaRa, -(СН2у-карбоцикла и ^СО2(СН2)2О(С1-4алкил), -КНСО2(СН2)3О(С1.4алкил), -NHCO2(CH2)2OH,
-ХНСО2(СН2)2Х(С1.4алкил)2, -NHCO2CH2CO2H, -СН2КНСО2(С1-4алкил),
- 213 034395
-(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, алкенил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R9, в каждом случае независимо, выбран из галогена, OH, NO2, CHF2, CF3, ^^алкила, ^^алкоксиCH2OH, -ОТ^малкил), -CO2H, -^У^алкил), -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, ^ОД^-карбоцикла, -O(CH2)n-гетероцикла, -O(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
R10 выбран из H и Cl-4алкила;
Ra, в каждом случае независимо, выбран из H, ^^алкила, -(CH2)nOH, -CO(C1.^khh), -COCF3, -CO2(C1-4алкил), -CONH2, -CONH-C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), C1-4алкилен-CO2(C1-4алкил), Rc, CO2Rc и CONHRc;
в качестве альтернативы Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Rb, в каждом случае независимо, выбран из =O, OH, галогена, C1-4алкила, Cb^^Ke^ OCF3, NH2, NO2, ^^алкилХ ОТ^^алкил), CO(C1-4галоалкил), ОТ^малкил), CONH2, -CONH(Cb^Kra), -CON(C1 -4алкил)2, -CONH-C1 ^алкиленЮ^ 1 -4алкил), -CONH-C1 ^алкилен-Л^ 1 -4алкил)2, -CONH-C1 -4алкиленN(C1^^)2, -C1-4алкилен-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1^™), -Rc, CORc, CO2Rc и CONHRc;
Rc, в каждом случае независимо, выбран из -(CH2)n-C3-6циклоалкила, -^^Г-фенила и -(CH2)n-5-6членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, N(C1-4алкил), O и S(O)p, где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd;
Rd, в каждом случае независимо, выбран из =O, галогена, -OH, C1-4алкила, NH2, NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, ^^алкокси и -NHCO(C1-4алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, NH, N(C1-4алкил), O и S(O)p;
n, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
р, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1 и 2;
при условии что, когда R6 представляет собой H, R1 является иным, чем а когда R1 представляет собой гетероцикл, R8 не является ^^алкенилом, a Rb не является OH.
2. Соединение по п.1, выбранное из N-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоксамида (44); N-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-2-(пиридин-4-ил)тиазол-4-карбоксамида (45); N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2-фенил-1,3-тиазол-4-карбоксамида (46); N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-5-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-2-карбоксамида (47); N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-4карбоксамида (48);
2- (3,5-дифторфенил)-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида (49);
4- метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-2-карбоксамида (50);
5- метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-4H,5H,6H,7H-[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2карбоксамида (51);
1-метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-имидазол-2-карбоксамида (52); N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамида (53);
1-(4-нитрофенил)-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиперидин-4-карбоксамида (54);
1-ацетил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиперидин-4-карбоксамида (55);
1-бензил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиперидин-4-карбоксамида (56);
1-(2-метоксиэтил)-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пирролидин-3-карбоксамида (57);
4-(диметиламино)-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]бензамида (58);
1-бензил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пирролидин-3-карбоксамида (59); N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-4-(пирролидин-1-ил)бензамида (60);
N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-4-(пиперидин-1-ил)бензамида (61);
N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-3-(пирролидин-1-ил)бензамида (62);
4-(морфолин-4-ил)-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]бензамида (63);
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]бензамида (64);
4-(1H-имидазол-1-ил)-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]бензамида (65);
3- (диметиламино)-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]бензамида (66);
N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]бензамида (67); N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (89);
1-метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-индол-2-карбоксамида (90);
N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-карбоксамида (91); N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензамида (92);
N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2,1-бензоксазол-3-карбоксамида (93);
6- (диметиламино)-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-индол-2- карбоксамида (94);
- 214 034395
2-метил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида (95);
5-хлор-1-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Ы-индол-2-карбоксамида (96);
5,5-диметил-4-оксо-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3карбоксамида (97);
1-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-Ш-индазол-3-карбоксамида (98);
1 -бензил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -Ш-индазол-3 -карбоксамида (99);
5-этокси-2-метил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-бензофуран-3-карбоксамида (100);
5-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-Ш-индол-2-карбоксамида (101); N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамида (102); N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (103); N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (104);
5-(бензилокси)-2-метил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -1 -бензофуран-3 карбоксамида (105);
5- гидрокси-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-2карбоксамида (106);
1- этил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-индол-2-карбоксамида (107);
4-оксо-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-5-(пропан-2-ил)-3H,4H-пирроло[2,1£][1,2,4]триазин-6-карбоксамида (108);
4- оксо-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Ы-индазол-3карбоксамида (109);
N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида (110);
6- метил-4-оксо-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-4H,5H,6H,7H-фуро[2,3-c]пиридин-3карбоксамида (111);
N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамида (112);
N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (113);
5- хлор-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Ы-индазол-3-карбоксамида (114);
Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1,3-бензотиазол-2-карбоксамида (115);
2- метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-2Ы-индазол-3карбоксамида (116);
4- метокси-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Ы-индол-3-карбоксамида (117);
Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -1,2-бензоксазол-3 -карбоксамида (118);
5- хлор-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида (119);
5- фтор-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоксамида (120);
6- метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (121);
1- метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Ы-индол-3-карбоксамида (122);
5-метокси-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-индазол-3-карбоксамида (123);
8-хлор-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (124);
5- метокси-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Ы-индол-2-карбоксамида (125);
7- метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (126);
6- метокси-1-метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-индол-2-карбоксамида (127); N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-6-(пропан-2-илокси)-1H-индол-2-карбоксамида (128);
7- метокси-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Ы-индол-2-карбоксамида (129); 5-этокси-1-метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-индол-2-карбоксамида (130);
2- метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2H-индазол-3-карбоксамида (131);
М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-(пропан-2-ил)-Ш-индазол-3-карбоксамида (132); N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (133);
N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-5H,6H,7H,8H-имидазо[1,2-a]пиридин-2карбоксамида (134);
N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоксамида (135);
1 -бензил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -Ш-индол-2-карбоксамида (136);
1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-индазол-3карбоксамида (137);
1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-индол-3карбоксамида (138);
- 215 034395
2,7-диметил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида (139);
2-этил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксамида (140);
6-метокси-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида (141);
1- [2-(диметиламино)этил] -Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -Ш-индазол-3 карбоксамида (142);
2- (окситан-3-илметил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2Н-индазол-3-карбоксамида (143);
1 -(окситан-3 -илметил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-индазол-3 -карбоксамида (144);
1-[(3 -метилокситан-3 -ил)метил] -Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1Н-индазол-3 карбоксамида (145);
Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-(оксолан-3-илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамида (146);
1-[3 -(бензилокси)-2-гидроксипропил] -Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1Н-индазол-3 карбоксамида (147);
Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-(оксолан-2-илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамида (148);
1 -(2,3-дигидроксипропил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1Н-индазол-3 карбоксамида (149);
1 -(оксан-4-илметил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] - Ш-индазол-3 -карбоксамида (150);
1 -(2-метоксиэтил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] - Ш-индазол-3 -карбоксамида (151);
1 -(окситан-2-илметил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] - Ш-индазол-3 -карбоксамида (152);
1-(2-гидроксипропил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-3-карбоксамида (153);
1-[2-(2-метоксиэтокси)этил] -Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] - Ш-индазол-3 карбоксамида (154);
1-(2-гидроксиэтил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-3-карбоксамида (155);
1-[2-(оксан-4-ил)этил] -Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] - Ш-индазол-3 -карбоксамида (156);
1-[2-(бензилокси)этил] -Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] - Ш-индазол-3 -карбоксамида (157);
6-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-
3-карбоксамида (158);
6-фтор-1-(окситан-3-илметил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-3карбоксамида (159);
Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -1 -(пиридин-2-илметил)-1Н-индазол-3 -карбоксамида (160);
Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -1 -(пиридин-3 -илметил)-1Н-индазол-3 -карбоксамида (161);
1-[3 -(бензилокси)пропил] -Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1Н-индазол-3 карбоксамида (162);
1 -(3 -метоксипропил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-3 -карбоксамида (163);
1 -(3 -гидроксипропил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-3 -карбоксамида (164);
Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -1 -(пиридин-4-илметил)-1Н-индазол-3 -карбоксамида (165);
Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-карбоксамида (166);
5-фтор-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1Н-индазол-
3-карбоксамида (167);
1 -(оксан-2-илметил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] - Ш-индазол-3 -карбоксамида (168);
1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-3-карбоксамида (169);
Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-[3-илметил]-1Н-индазол-3-карбоксамида (170);
- 216 034395
N-[4-(4-okco-3 ,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] - 1-[оксолан-3 -илметил]-1Н-индазол-3 -карбоксамида (171);
б-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] пиразоло [1,5и]пиридин-3-карбоксамида (172);
5- фтор-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(оксолан-3 -илметил)-Ш-индазол-3 карбоксамида (173);
6- фтор-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(оксолан-3 -илметил)-Ш-индазол-3 карбоксамида (174);
6-(2-метоксиэтокси)-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]пиразоло [ 1,5-и]пиридин-3 карбоксамида (175);
№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-6-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]пиразоло[1,5и]пиридин-3-карбоксамида (176);
6-[2-(диметиламино)этокси] -№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]пиразоло [1,5и]пиридин-3-карбоксамида (177);
5- фтор-1-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-индазол-3карбоксамида (178);
6- фтор-1-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-индазол-3карбоксамида (179);
6-фтор-5-метокси-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-бензофуран-2-карбоксамида (180);
5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] пиразоло [1,5и]пиридин-3-карбоксамида (181);
5-метокси-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (182);
№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]пиразоло[1,5и]пиридин-3-карбоксамида (183);
5-(2-метоксиэтокси)-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиридин-3карбоксамида (184);
5-(2-гидроксипропокси)-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиразоло[1,5-н]пиридин-3карбоксамида (185);
5-(2-гидроксиэтокси)-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиразоло[1,5-н]пиридин-3карбоксамида (186);
5- [2-(морфолин-4-ил)этокси]-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиразоло[1,5и]пиридин-3-карбоксамида (187);
6- [2-(морфолин-4-ил)этокси]-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиразоло[1,5и]пиридин-3-карбоксамида (188);
5-метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразол-4-карбоксамида (189); ^Н-Н-оксо-ЗД-дигидрофталазин-Ьил^енилН-фенил^-СтрифторметилуШ-пиразолЧкарбоксамида (190);
№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенил-Ш-пиразол-4-карбоксамида (191);
Ьметил-^Н-Н-оксо-ЗД-дигидрофталазин-Ьил^енил^-фенил-Ш-пиразолЧ-карбоксамида (192);
3-(3-хлор-2-фторфенил)-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-5карбоксамида (193);
5-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиразоло[1,5и]пиридин-3-карбоксамида (194);
1 -(З -метилфенил)-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-Ш-имидазол-4-карбоксамида (195);
№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-3-фенил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-5-карбоксамида (196);
1 -(2-метоксифенил)-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -Ш-пиразол-4-карбоксамида (197);
1 -(З -хлорфенил)-Щ4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -Ш-пиразол-4-карбоксамида (198);
5-хлор-Щ4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенил-Ш-пиразол-4-карбоксамида (199);
1-бензил-Щ4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-Ш-пиразол-4-карбоксамида (200);
5-(адамантан-1-ил)-1-метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-пиразол-3карбоксамида (201);
1-(3-хлор-2-фторфенил)-5-метил-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-Ш-пиразол-4карбоксамида (202);
1 -(З -метоксифенил)-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -Ш-пиразол-4-карбоксамида (203);
1-этил-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-Ш-пиразол-3-карбоксамида (204);
1,5-диметил-№[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-Ш-пиразол-3-карбоксамида (205);
- 217 034395
5-трет-бутил-1-метил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1Н-пиразол-3 -карбоксамида (206);
1-метил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-5-фенил-Ш-пиразол-3-карбоксамида (207);
1 -бензил-5 -метил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -Ш-пиразол-3 -карбоксамида (208);
1-(3-метилфенил)-2-оксо-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пирролидин-3карбоксамида (209);
1 -(4-метилфенил)-5 -оксо-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пирролидин-3 карбоксамида (210);
1-(3-хлор-2-фторфенил)-5-оксо-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пирролидин-3карбоксамида (211);
1- метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-пиразол-4-карбоксамида (212);
5-метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоксамида (213);
5-метил-1 -(2-метилфенил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -Ш-пиразол-4карбоксамида (214);
2- оксо-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -фенилпирролидин-3 -карбоксамида (215);
1-(2-метоксифенил)-2-оксо-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пирролидин-3карбоксамида (216);
5-оксо-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенилпирролидин-3-карбоксамида (217);
5-оксо-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(пропан-2-ил)пирролидин-3 -карбоксамида (218) ;
3,5-диметил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенил-1H-пиразол-4-карбоксамида (219) ;
1 -(2-хлорфенил)-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -Ш-пиразол-4-карбоксамида (220);
М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенил-5-(пропан-2-ил)-Ш-1,2,3-триазол-4карбоксамида (221);
1-(2-фторфенил)-5-метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамида (222);
5-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]-3-метил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1,2оксазол-4-карбоксамида (223);
5-[4-(гидроксиметил)фенил] -3 -метил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -1,2-оксазол-4карбоксамида (224);
1-(3-хлорфенил)-5-этил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамида (225);
Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенил-Ш-пиразол-3-карбоксамида (226);
1 -метил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] - Ш-пиразол-3 -карбоксамида (227);
3 -метил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -1 -фенил-Ш-пиразол-4-карбоксамида (228);
1-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-5-пропил-Ш-пиразол-3-карбоксамида (229);
Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2-фенил-Ш-имидазол-4-карбоксамида (230);
М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенил-5-пропил-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (231);
5-метил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-[3 -(трифторметил)фенил]-Ш-1,2,3триазол-4-карбоксамида (232);
1- этил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-Ш-имидазол-5-карбоксамида (233);
М-(1-трет-бутил-3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]карбамоил}-Ш-пиразол-4ил)пиридин-4-карбоксамида (234);
1 -трет-бутил-5 -метил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] - Ш-пиразол-3 -карбоксамида (235);
Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенил-Ш-пиразол-5-карбоксамида (236);
М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-5-(пиридин-2-ил)-Ш-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (237);
2- (2,3-дихлорфенил)-5-метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2H-1,2,3-триазол-4карбоксамида (238);
1- (2-циано-5-метоксифенил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-Ш-1,2,4-триазол-3карбоксамида (239);
М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-(пиридин-2-ил)-Ш-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (240);
4-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)-1,3тиазол-5-карбоксамида (241);
2- метил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-Ш-имидазол-4-карбоксамида (242);
4-метил-Ы-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2-(фениламино)-1,3-тиазол-5-карбоксамида
- 218 034395 (243);
1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-М-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-
3-карбоксамида (301);
1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-индол-3карбоксамида (302);
1- [2-(диметиламино)этил]-N-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1H-индазол-3карбоксамида (303);
2- [2-(диметиламино)этил]-N-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2H-индазол-3карбоксамида (304);
N-[3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -2-(окситан-3 -илметил)-2H-индазол-3 карбоксамида (305);
N-[3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -2,1 -бензоксазол-3 -карбоксамида (306); бензил 4-[(3-{[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]карбамоил}-1Н-индазол-1ил)метил] пиперидин-1 -карбоксилата (307);
5-фтор-Н-[3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -Ш-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-3 карбоксамида (308);
7-метокси-Ы-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамида (309);
N-[3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида (310);
2-метил-И-[3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамида (311);
N-[3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида (312);
№[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-(оксан-4-илметил)-1Н-индазол-3карбоксамида (313);
N-[3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -1-[(3 -метилокситан-3 -ил)метил]-1Ниндазол-3-карбоксамида (314);
№[3-хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-
3-карбоксамида (315);
трет-бутил 3-[(3-{[3 -хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]карбамоил}-1Н-индазол-1 ил)метил] азетидин-1-карбоксилата (316);
N-[3 -хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида (317);
№[3-хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-(оксан-4-илметил)-1Н-индазол-3карбоксамида (318);
№[3-хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-(оксолан-3-илметил)-1Н-индазол-3карбоксамида (319);
N-[3 -хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -1-[(3 -метилокситан-3 -ил)метил]-1Н-индазол-
3-карбоксамида (320);
1 -((1 -(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил)метил)-Ы-(3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил)-1Н-индазол-3 -карбоксамида (321);
1-((1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил)метил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Ниндазол-3-карбоксамида (322);
№[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-6-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]пиразоло[1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида (325);
1- (азетидин-3-илметил)-Ы-(3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-индазол-3карбоксамида (326);
1 -(азетидин-3 -илметил)-И-[3-хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1Н-индазол-3 карбоксамида (327);
2- (3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]карбамоил}-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты (328);
1 -((1 -ацетилазетидин-3 -ил)метил)-И-(3 -хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Ниндазол-3-карбоксамида (329);
N-(3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((1 -метилазетидин-3 -ил)метил)-1Ниндазол-3-карбоксамида (330);
(((4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)карбамоил)-1Н-индазол-1 -ил)пропановой кислоты (331) ;
метил 3-(3-((4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамоил)-1Н-индазол-1-ил)пропаноата (332) ;
1 -(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-И-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-индазол-3 карбоксамида (333);
1-(2-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)-2-оксоэтил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1
- 219 034395 ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамида (334);
1-(2-(((1-гидроксициклобутил)метил)амино)-2-оксоэтил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил) фенил) -1H -индазол-3 -карбоксамида (335);
1 -(3 -((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)-3 -оксоироиил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 ил)фенил)-Ш-индазол-3-карбоксамида (336);
1-(3-морфолино-3-оксоироиил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-индазол-3карбоксамида (337);
1-(азетидин-3-илметил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамида (338);
1 -((1 -ацетилазетидин-3 -ил)метил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-индазол-3 карбоксамида (339);
1 -((1 -метилазетидин-3 -ил)метил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-индазол-3 карбоксамида (340);
метил 3 -((3 -((4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамоил)-1Н-индазол-1ил)метил)азетидин-1 -карбоксилата (341);
Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(иииеридин-4-илметил)-1Н-индазол-3карбоксамида (342);
1 -((1 -ацетилиииеридин-4-ил)метил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-индазол-3 карбоксамида (343);
метил 4-((3-((4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамоил)-1Н-индазол-1ил)метил)иииеридин-1 -карбоксилата (344);
1- (2-гидрокси-2-метилироиил)-Ы-(3-метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Ниндазол-3-карбоксамида (345);
М-(3-этокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилироиил)-1Ниндазол-3-карбоксамида (346);
N-(3 -этокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)-1Ниндазол-3-карбоксамида (347);
№(3-метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Ниндазол-3-карбоксамида (348);
ироиан-2-ил 4-[(3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]карбамоил}-1Н-индазол-1ил)метил] иииеридин-1 -карбоксилата (349);
2- фторэтил 4-[(3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]карбамоил}-1Н-индазол-1- ил)метил] иииеридин-1 -карбоксилата (350);
2,2,2-трифторэтил 4-[(3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]карбамоил}-1Н-индазол-1ил)метил] иииеридин-1 -карбоксилата (351);
№(2-метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Ниндазол-3-карбоксамида (352);
1-(2-гидрокси-2-метилироиил)-Ы-(2-гидрокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Ниндазол-3-карбоксамида (353);
№(2-гидрокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Ниндазол-3-карбоксамида (354);
N-(3 -(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3 ил)метил)-1Н-индазол-3 -карбоксамида (355);
1 -((1 -метилиииеридин-4-ил)метил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-индазол-3 карбоксамида (356);
1-(2-гидрокси-2-метилироиил)-Ы-(2-метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Ниндазол-3-карбоксамида (357);
№(2-фтор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилироиил)-1Н-индазол-
3-карбоксамида (358);
1 -(2-гидроксиэтил)-Ы-(3 -(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-индазол-
3-карбоксамида (359);
1-(2-гидрокси-2-метилироиил)-Ы-(3-(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)1Н-индазол-3-карбоксамида (360);
№(3-(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-ииран-4ил)этил)-1Н-индазол-3 -карбоксамида (361);
N-(3 -(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)ииразоло [ 1,5-а]ииридин-3 карбоксамида (362);
N-(3 -(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1 -метил-1Н-индазол-3 карбоксамида (363);
№(3-(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-изоироиил-1Н-индазол-3карбоксамида (364);
N-(3 -(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)имидазо [ 1,2-а]ииридин-3
- 220 034395 карбоксамида (365);
5- φτορ-Ν-(3 -(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1-((тетрагидрофуран-3 ил)метил)-1Н-индазол-3 -карбоксамида (366);
N-(3 -(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-2ил)метил)-Ш-индазол-3 -карбоксамида (367);
6- фтор-№(3 -(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1-((тетрагидрофуран-3 ил)метил)-Ш-индазол-3-карбоксамида (368);
1-(2-гидροкси-2-меτилпροпил)-N-(4-(6-меτοкси-4-οксο-3,4-дигидροφτалазин-1-ил)φенил)-1Hиндазол-3-карбоксамида (369);
№(4-(6-метокси-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]ииридин-2-карбоксамида (370);
№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(иииеридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида (372);
1-циклогексил-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида (373);
1-циклοпенτил-N-(4-(4-οксο-3,4-дигидροφτалазин-1-ил)φенил)-1H-пиρазοл-4-каρбοксамида (374);
1-(циклоироиилметил)-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида (375) ;
№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида (376) ;
1-(2-гидрокси-2-метилироиил)-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-ииразол-4карбоксамида (377);
№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидроксиироиил)-1Н-ииразол-4карбоксамида (378);
1-(2-гидрокси-3-метоксиироиил)-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-ииразол-4карбоксамида (379);
№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)ироиил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида (380);
1-(трет-бутил)-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида (381); №(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-ироиил-1Н-ииразол-4-карбоксамида (382);
№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(2,2,3,3-тетрафторироиил)-1Н-ииразол-4карбоксамида (383);
№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-ииран-4-ил)-1Н-ииразол-4карбоксамида (384);
1-(циклоироиилметил)-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида (385);
1-(2,2-дифторэтил)-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида (386);
1-(2-гидроксиироиил)-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида (387);
1 -(4-хлорфенил)-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида (388);
1-(окситан-3-ил)-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида (389); №(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-ииразол-4карбоксамида (390);
№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида (391);
1-(бицикло[2.2.1]геитан-7-ил)-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-ииразол-4карбоксамида (392);
1-((18,28,4К)-бицикло[2.2.1]геитан-2-ил)-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Нииразол-4-карбоксамида (393);
5-метил-№(3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-фенил-1Н-ииразол-4карбоксамида (394);
5-(трет-бутил)-1 -метил-№(3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-ииразол-3 карбоксамида (395);
1-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Нииразол-4-карбоксамида (396);
№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(иирролидин-3-ил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида (397);
№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(3,3,3-трифторироиил)-1Н-ииразол-4карбоксамида (398);
№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(3-(иирролидин-1-ил)ироиил)-1Н-ииразол-4карбоксамида (399);
5-метил-№(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (400);
- 221 034395
1-(4-метоксифенил)-5-метил-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамида (401);
1-(4-метоксифенил)-4-метил-N-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-5карбоксамида (402);
5-(дифторметокси)-1-метил-N-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1H-пиразол-3карбоксамида (403);
1-(3-метоксифенил)-N-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамида (404);
1-(2-метоксифенил)-5-метил-N-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамида (405);
1-(2-метоксифенил)-N-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамида (406);
3 -циклопропил-1 -метил-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-Ш-пиразол-5карбоксамида (407);
1-метил-N-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-3-(Ίрифторметил)-1H-пиразол-5карбоксамида (408);
Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(2,2,2-1рифторэтил)-Ш-пиразол-3 -карбоксамида (409);
1 -(дифторметил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-Ш-пиразол-3 -карбоксамида (410);
1 -(2,2-дифторэтил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-Ш-пиразол-5 -карбоксамида (411) и
1 -(2,2-дифторэтил)-Ы-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-Ш-пиразол-3 -карбоксамида (412) .
3. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с аберрантной активностью Rho киназы, содержащая одно или более соединений по любому из пп.1, 2 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
EA201891501A 2013-01-18 2014-01-17 Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock EA034395B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361754007P 2013-01-18 2013-01-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891501A1 EA201891501A1 (ru) 2019-04-30
EA034395B1 true EA034395B1 (ru) 2020-02-04

Family

ID=50031626

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891501A EA034395B1 (ru) 2013-01-18 2014-01-17 Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock
EA201591296A EA027138B1 (ru) 2013-01-18 2014-01-17 Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock
EA201790202A EA033220B1 (ru) 2013-01-18 2014-01-17 Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591296A EA027138B1 (ru) 2013-01-18 2014-01-17 Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock
EA201790202A EA033220B1 (ru) 2013-01-18 2014-01-17 Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock

Country Status (12)

Country Link
US (3) US9221767B2 (ru)
EP (3) EP3252049A1 (ru)
JP (3) JP6488239B2 (ru)
CN (1) CN105073741B (ru)
BR (1) BR112015017008A2 (ru)
CA (1) CA2898440A1 (ru)
EA (3) EA034395B1 (ru)
ES (2) ES2684776T3 (ru)
HK (1) HK1212979A1 (ru)
MX (1) MX2015008741A (ru)
TW (1) TW201443023A (ru)
WO (1) WO2014113620A2 (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2684776T3 (es) 2013-01-18 2018-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Ftalazinonas e isoquinolinonas como inhibidores de ROCK
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
CN105102448B (zh) 2013-02-28 2018-03-06 百时美施贵宝公司 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
US9902702B2 (en) * 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
US10112939B2 (en) 2014-08-21 2018-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
JP6779214B2 (ja) 2015-01-09 2020-11-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての環状ウレア
CN107531687A (zh) 2015-02-27 2018-01-02 加利福尼亚大学董事会 能够实现软骨复壮的小分子
EP3268360B1 (en) 2015-03-09 2019-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Lactams as inhibitors of rock
WO2017070229A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Piperazinyl norbenzomorphan compounds and methods for using the same
CN105232542B (zh) * 2015-11-10 2016-03-30 王秀珍 一种治疗小儿肺炎的药物组合物
WO2017114275A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 成都先导药物开发有限公司 一种抑制rock的化合物及其制备方法与应用
AR107354A1 (es) 2016-01-13 2018-04-18 Bristol Myers Squibb Co Salicilamidas espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de rock
SI3436461T1 (sl) 2016-03-28 2024-03-29 Incyte Corporation Pirolotriazinske spojine kot tam-inhibitorji
CA3022512A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
CN109153663B (zh) 2016-05-27 2021-08-13 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的三唑酮类化合物和四唑酮类化合物
CN110049977B (zh) * 2016-07-07 2022-01-18 百时美施贵宝公司 作为强效和选择性rock抑制剂的内酰胺、环状脲和氨基甲酸酯及三唑酮衍生物
EP3481828B1 (en) 2016-07-07 2020-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-fused cyclic ureas as inhibitors of rock
KR102491994B1 (ko) 2016-07-07 2023-01-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Rock의 억제제로서의 스피로락탐
WO2018102325A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic rho kinase inhibitors
ES2894128T3 (es) 2017-07-12 2022-02-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores aminoheterocíclicos de cinco miembros y aminoheterocíclicos bicíclicos de 5,6 o 6,6 miembros de ROCK para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
TW201908293A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
US11306081B2 (en) 2017-07-12 2022-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Phenylacetamides as inhibitors of rock
US11447487B2 (en) 2017-07-12 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptanyl hydantoins as rock inhibitors
ES2937039T3 (es) 2017-11-03 2023-03-23 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores diazaespiro de ROCK
CN110041328A (zh) * 2019-05-22 2019-07-23 南京合巨药业有限公司 一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法
UY39309A (es) 2020-07-02 2021-12-31 Pi Industries Ltd Compuestos de isoxazolina y su uso como agentes para el control de plagas
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN114106211A (zh) * 2021-08-31 2022-03-01 海南医学院 一种云南鸡油菌多糖及其分离纯化方法
WO2023037253A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Pi Industries Ltd Isoxazoline compounds and their use as pest control agents
WO2023230542A2 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Katholieke Universiteit Leuven PYRAZOLO[1,5-a]PYRIDINE DERIVATIVES FOR TREATING TRPM3-MEDIATED DISORDERS
WO2023227695A1 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Katholieke Universiteit Leuven New derivatives for treating trpm3 mediated disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA006300B1 (ru) * 2000-10-30 2005-10-27 Кудос Фармасеутикалс Лимитед Производные фталазинона
US20120122842A1 (en) * 2010-11-15 2012-05-17 Abbott Laboratories Nampt and rock inhibitors

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2531776A1 (de) 1975-07-16 1977-02-03 Basf Ag Azopigmente mit einem phthalazonrest
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
TW245719B (ru) 1990-09-10 1995-04-21 Sterling Winthrop Inc
ATE124408T1 (de) 1990-10-16 1995-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Heterozyklische aminderivate, deren herstellung und deren verwendung.
EP0634402A1 (en) 1993-07-14 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isochinolinone derivatives, their production and use
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
DE19804085A1 (de) 1998-02-03 1999-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO1999040072A1 (de) 1998-02-03 1999-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
JP2000072675A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
EP1148053A4 (en) 1999-01-26 2002-03-06 Ono Pharmaceutical Co 2H-PHTHALAZIN-1-ON DERIVATIVES AND DRUG COMPOSITIONS THAT CONTAIN THESE DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENTS
DE19907813A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
FI20000577A0 (fi) * 2000-03-13 2000-03-13 Orion Yhtymae Oy Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja
AU2003211931A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
JP2004043458A (ja) * 2002-05-22 2004-02-12 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリン誘導体およびその製造法
WO2004024694A1 (ja) 2002-09-10 2004-03-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ４-置換アリール-５-ヒドロキシイソキノリノン誘導体
JP2007008816A (ja) * 2003-10-15 2007-01-18 Ube Ind Ltd 新規イソキノリン誘導体
PE20060285A1 (es) * 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
WO2006036981A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule modulators of cytokine activity
WO2006124874A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
BRPI0614063A2 (pt) * 2005-07-26 2011-03-09 Sanofi Aventis derivados de cicloexilamina isoquinolona
ES2729424T3 (es) 2006-09-20 2019-11-04 Aerie Pharmaceuticals Inc Inhibidores de Rho cinasa
CL2007003874A1 (es) 2007-01-03 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de benzamida; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades cardiovasculares, hipertension, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, lesion isquemica, hipertensio
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
EP2214667A2 (en) * 2007-10-22 2010-08-11 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
WO2009064422A2 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Angion Biomedica Corp. Hepatocyte growth factor pathway activators in fibrotic connective tissue diseases
WO2011019400A2 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Angion Biomedica Corp. Enhancement of cellular transplantation using small molecule modulators hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
CN102485721B (zh) 2010-12-03 2015-12-09 曹亚 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途
CN102180909B (zh) 2011-03-18 2014-10-22 南京邮电大学 以酞嗪衍生物为配体的铱配合物磷光材料及其制备方法
ES2684776T3 (es) 2013-01-18 2018-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Ftalazinonas e isoquinolinonas como inhibidores de ROCK
CN103242647B (zh) 2013-04-27 2015-06-17 大连理工大学 一种阻燃耐热聚氨酯泡沫塑料及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA006300B1 (ru) * 2000-10-30 2005-10-27 Кудос Фармасеутикалс Лимитед Производные фталазинона
US20120122842A1 (en) * 2010-11-15 2012-05-17 Abbott Laboratories Nampt and rock inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3252050B1 (en) 2020-02-26
EA027138B1 (ru) 2017-06-30
US9926282B2 (en) 2018-03-27
HK1212979A1 (zh) 2016-06-24
US10385026B2 (en) 2019-08-20
EP2945943B1 (en) 2018-05-30
US20150353505A1 (en) 2015-12-10
EA201790202A1 (ru) 2017-09-29
JP6770053B2 (ja) 2020-10-14
BR112015017008A2 (pt) 2017-07-11
JP2019077689A (ja) 2019-05-23
EP3252050A1 (en) 2017-12-06
MX2015008741A (es) 2015-11-06
US20140206686A1 (en) 2014-07-24
TW201443023A (zh) 2014-11-16
EA201591296A1 (ru) 2015-11-30
EP2945943A2 (en) 2015-11-25
CA2898440A1 (en) 2014-07-24
WO2014113620A2 (en) 2014-07-24
JP6622378B2 (ja) 2019-12-18
US20180162823A1 (en) 2018-06-14
WO2014113620A3 (en) 2014-10-09
ES2684776T3 (es) 2018-10-04
CN105073741A (zh) 2015-11-18
CN105073741B (zh) 2017-08-08
EP3252049A1 (en) 2017-12-06
US9221767B2 (en) 2015-12-29
EA201891501A1 (ru) 2019-04-30
ES2785498T3 (es) 2020-10-07
JP2019073521A (ja) 2019-05-16
EA033220B1 (ru) 2019-09-30
JP6488239B2 (ja) 2019-03-20
JP2016505042A (ja) 2016-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10385026B2 (en) Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors
US10829501B2 (en) Spiroheptane salicylamides and related compounds as inhibitors of ROCK
AU2015289897B2 (en) Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
EP3652168B1 (en) 5-membered and bicyclic heterocyclic amides as inhibitors of rock
CN107406426B (zh) 作为rock抑制剂的环状脲类
CN109153663B (zh) 作为rock抑制剂的三唑酮类化合物和四唑酮类化合物
EP3652164B1 (en) Phenylacetamides as inhibitors of rock
EP3704121B1 (en) Diazaspiro rock inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU