CN110041328A - 一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑羧酸的制备方法,其特征是,包括以下步骤:将5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中,在路易斯酸的存在下,与酰基化试剂反应得到5‑氟‑3‑三氯乙酰基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶;5‑氟‑3‑三氯乙酰基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶在碱性条件下,0℃~30℃下,在溶剂中水解得到5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑羧酸。本发明的一种5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑羧酸的制备方法,共两步反应,操作步骤简单,收率可达67%,同时,本发明的反应条件温和,操作简便,产品无需柱层析纯化,适于大规模制备5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑羧酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,属于精细化工和医药中间体合成技术领域。
背景技术
5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸是重要的药用中间体,可以用于合成一类5-羟色胺3型(5-HT3)受体拮抗剂。5-HT3受体在中枢神经系统中涉及呕吐反射,疼痛处理,认知和焦虑控制的区域中表达,并且在诸如呕吐,偏头痛,药物成瘾和焦虑和抑郁等精神性疾病的发病机理中起着重要作用。目前,市场上5-HT3拮抗剂已用于治疗呕吐或肠易激综合征。
含氟化合物的合成一直是化学领域,医药领域的热门研究方向之一。由于C-F键键能的稳定性,含氟化合物对应其母核在体内降解较慢,因此含氟的药物通常在体内有更好的代谢稳定性。同时,由于氟化物有更高的亲脂性,氟取代的药物通常能更好地被身体吸收,因而有更好的生物利用度。医药市场,特别是新药开发领域,对含氟化合物的需求与日俱增。
因此,5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸有广阔的市场前景。开发一条操作简便,路线短,收率高,适宜规模化生产的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷,提供一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,反应步骤少、产率高。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的:
一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,包括以下步骤:
(1)将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中,在路易斯酸的存在下,与酰基化试剂反应得到5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
(2)5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在碱性条件下,0℃~30℃下,在溶剂中水解得到5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸;
反应过程为:
。
通过采用上述技术方案,两步制备得到5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸,操作步骤简单。
优选地,所述步骤(1)中的酰基化试剂为三氯乙酰氯。
优选地,所述步骤(1)中的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和酰基化试剂的摩尔比为1.0 :2.5 ~ 1.0 :3.5。
通过采用上述技术方案,采用一定摩尔比的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和酰基化试剂进行反应,有利于反应的进行和后处理。
优选地,所述步骤(1)中的路易斯酸为无水三氯化铝。
通过采用上述技术方案,采用无水三氯化铝作为分子型路易斯酸,在无水三氯化铝存在的条件下,酰氯化反应条件温和。
优选地,所述步骤(1)中的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和路易斯酸的摩尔比为1.0 :2.5 ~ 1.0 :3.5。
优选地,所述步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷,氯仿,1,2-二氯乙烷中的一种或几种混合物。
通过采用上述技术方案,采用廉价易得的溶剂使得化合物在溶剂中发生反应,促进化合物基团间的相互作用。
优选地,所述步骤(1)中的反应温度为0℃~ 30℃。
优选地,所述步骤(2)中的碱性条件中的碱为Li2CO3, Na2CO3,K2CO3,Cs2CO3, LiOH,NaOH, KOH, CsOH中的一种或几种混合物。
优选地,所述步骤(2)中的溶剂为水或者水与有机溶剂的混合物。
优选地,所述有机溶剂为乙醚,四氢呋喃,1,4-二氧六环,乙醇或甲醇中的一种。
通过采用上述技术方案,采用与水互溶的有机溶剂有利于形成均一溶剂,使得水解反应速度更快。
综上所述,本发明具有以下有益效果:
(1)本发明的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,共两步反应,操作步骤简单,收率可达67%;
(2)本发明的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,反应条件温和,操作简便,产品无需柱层析纯化,适于大规模制备5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸。
附图说明
图1是本发明的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的1HNMR图。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,包括以下步骤:
(1)将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中,在路易斯酸的存在下,与酰基化试剂反应得到5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
(2)5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在碱性条件下,0℃~30℃下,在溶剂中水解得到5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸;
反应过程为:
。
实施例1
(1)5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成:
将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100 g,0.735 mol, 1.0 equiv.)溶于700 ml二氯甲烷中,分批加入无水三氯化铝(293.8 g,2.21 mol,3.0 equiv.),控温10℃以下。滴加三氯乙酰氯(400.9 g,2.21 mol, 3.0 equiv.),滴完之后于30℃反应3h,将体系缓慢倾入2L冰水中,加入二氯甲烷 500 ml,垫硅藻土过滤,分液,有机相浓缩得165.4 g粗品,直接投下一步。
(2)5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的合成:
将上述得到的5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(165.4 g)分散于1L 10%氢氧化钾水溶液中,室温反应12小时,TLC显示反应完成,盐酸调pH至3,充分搅拌,过滤,烘干得粉色固体89.65 g。
两步总收率为67.7%。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 12.64(s,1H),8.32(s,1H),8.24(t,J =3.52 Hz, 1H),8.03(d,J = 9.24 Hz, 1H)。
实施例2
(1)5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成:
将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.81g,50 mmol, 1.0 equiv.)溶于50 ml 1,2-二氯乙烷,分批加入无水三氯化铝(16.67 g,125 mmol,2.5 equiv.),控温10℃以下。滴加三氯乙酰氯(22.72 g,125 mmol, 2.5 equiv.),滴完之后于0℃反应3h,将体系缓慢倾入300 ml冰水中,垫硅藻土过滤,分液,有机相浓缩得10.38 g粗品,直接投下一步。
(2)5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的合成:
将上述得到的5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.38 g)分散于100 ml15%碳酸钠水溶液和50mL 1,4-二氧六环的混合溶液中,加热至60℃反应12小时,TLC显示反应完成,盐酸调pH至3,充分搅拌,过滤,烘干得粉色固体4.13 g。
两步总收率为45.8%。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 12.64(s,1H),8.32(s,1H),8.24(t,J =3.52 Hz, 1H),8.03(d,J = 9.24 Hz, 1H)。
实施例3
(1)5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成:
将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.81g,50 mmol, 1.0 equiv.)溶于50 ml氯仿,分批加入无水三氯化铝(23.338 g,175 mmol,3.5 equiv.),控温10℃以下。滴加三氯乙酰氯(31.808 g,175 mmol, 3.5 equiv.),滴完之后于15℃反应3h,将体系缓慢倾入300 ml 冰水中,垫硅藻土过滤,分液,有机相浓缩得11.75 g粗品,直接投下一步。
(2)5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的合成:
将上述得到的5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(11.75 g)分散于50 ml15%碳酸钾水溶液和50mL四氢呋喃的混合溶液中,加热至60℃反应12小时,TLC显示反应完成,盐酸调pH至3,充分搅拌,过滤,烘干得粉色固体6.02 g。
两步总收率为66.9%。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 12.64(s,1H),8.32(s,1H),8.24(t,J =3.52 Hz, 1H),8.03(d,J = 9.24 Hz, 1H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例,凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,其特征是,包括以下步骤:
(1)将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中,在路易斯酸的存在下,与酰基化试剂反应得到5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
(2)5-氟-3-三氯乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在碱性条件下,0℃~30℃下,在溶剂中水解得到5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸;
反应过程为:
。
2.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,所述步骤(1)中的酰基化试剂为三氯乙酰氯。
3.根据权利要求1或2所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,所述步骤(1)中的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和酰基化试剂的摩尔比为1.0 :2.5 ~ 1.0 :3.5。
4.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,所述步骤(1)中的路易斯酸为无水三氯化铝。
5.根据权利要求1或4所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,所述步骤(1)中的5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和路易斯酸的摩尔比为1.0 :2.5 ~ 1.0 :3.5。
6.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,所述步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷,氯仿,1,2-二氯乙烷中的一种或几种混合物。
7.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,所述步骤(1)中的反应温度为0℃~ 30℃。
8.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,所述步骤(2)中的碱性条件中的碱为Li2CO3, Na2CO3,K2CO3,Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, CsOH中的一种或几种混合物。
9.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,所述步骤(2)中的溶剂为水或者水与有机溶剂的混合物。
10.根据权利要求9所述的一种5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的制备方法,所述有机溶剂为乙醚,四氢呋喃,1,4-二氧六环,乙醇或甲醇中的一种。
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