CN102206178B - 制备艾瑞昔布的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备艾瑞昔布的方法，所述方法以甲磺酰苯乙酮为原料，通过合成二氢呋喃酮(结构式II)，然后把二氢呋喃酮(II)转化为吡咯烷酮从而制得艾瑞昔布(结构式I)。该制备方法的合成路线短，成本低，操作简单，易于分离纯化，适合于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及取代的吡咯烷酮的制备方法，特别涉及艾瑞昔布的制备方法。
背景技术
艾瑞昔布(N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮)是一种适度抑制COX-2的非甾体抗炎药物，现有技术(US20040029951)中记载了艾瑞昔布的合成方法，包括以下步骤：
1)以甲磺酰苯乙酮为原料，经溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮；
2)α-溴代甲磺酰苯乙酮的硼氢化钠还原得到氧化苯乙烯衍生物；
3)氧化苯乙烯衍生物与正丙胺反应生成N-正丙基-β-羟基苯乙胺行生物；
4)对甲苯乙酸与过量的二氯亚砜反应生成对甲基苯乙酰氯；
5)对甲基苯乙酰氯与N-正丙基-β-羟基苯乙胺行生物反应生成N-正丙基-N-[2-羟基-2-对甲磺酰苯乙基]苯乙酰胺；
6)Jone’s试剂或吡啶三氧化铬氧化N-正丙基-N-[2-羟基-2-对甲磺酰苯乙基]苯乙酰胺得到氧代苯乙酰胺行生物；
7)在碱性介质作用下缩合上述氧代苯乙酰胺制得终产物艾瑞昔布。
由于现有制备方法路线较长，并且涉及还原，氧化，酰胺耦合等步骤，溶剂用量大，成本高，特别是氧化步骤中要用到Jone’s试剂或吡啶三氧化铬等氧化剂，该氧化步骤产率低且产品不易分离纯化，而且因为金属铬在原料药中残留量控制标准极其严格而难以控制，从而使得该制备方法难以适用于大规模生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种简单、经济、安全的制备艾瑞昔布的方法，适于工业化大规模生产。
本发明涉及一种制备抗炎药物艾瑞昔布(结构式I)的制备方法，所述方法包括以甲磺酰苯乙酮为原料，通过中间体(III)和中间体(II)制备艾瑞昔布，
具体包括如下步骤：
1)以甲磺酰苯乙酮(IV)为原料，经溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)；
2)在碱性介质作用下，化合物(III)与对甲苯乙酸缩合成环得到二氢呋喃酮(II)，所述的碱性介质选自Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu或NaH的任一种或其组合，优选为Et3N；所述的反应溶剂选自DMF、THF，Me-THF、EtOH、乙腈、甲苯、丙酮或水的任一种或其组合，优选为乙腈；所述的反应温度为20℃-80℃，优选为75℃；
3)二氢呋喃酮(II)与正丙胺和正丙胺盐反应生成吡咯烷酮从而制得艾瑞昔布，所述的正丙胺盐选自正丙胺甲酸盐、正丙胺醋酸盐、正丙胺盐酸盐、正丙胺硫酸盐、正丙胺磷酸盐或正丙胺氢溴酸盐的任一种或其组合，优选为正丙胺醋酸盐；所述的反应温度为120℃-170℃，优选为160℃。
进一步，本发明还涉及另一种制备艾瑞昔布的制备方法，所述方法包括以甲磺酰苯乙酮为原料，通过中间体(III)，中间体(V)和中间体(II)制备艾瑞昔布，
具体包括如下步骤：
1)以甲磺酰苯乙酮(IV)为原料，经溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)；
2)在碱性介质作用下，化合物(III)与对甲苯乙酸缩合得到中间体(V)，所述的碱性介质选自Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu或NaH的任一种或其组合，优选为Et3N；所述的反应溶剂选自DMF、THF、Me-THF、EtOH、乙腈、丙酮或水的任一种或其组合，优选为乙腈；
3)在碱性介质作用下，化合物(V)缩合成环得到二氢呋喃酮(II)，所述的碱性介质选自Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu或NaH的任一种或其组合，优选为Et3N；所述的反应溶剂选自DMF、THF、Me-THF、EtOH、乙腈、丙酮、异丙醇、正丁醇或水的任一种或其组合，优选为乙腈；所述的反应温度为0℃-120℃，优选为75℃；
4)二氢呋喃酮(II)与正丙胺反应后，在酸性介质作用下，制得艾瑞昔布，所述的酸性介质选自甲酸、醋酸、盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸的任一种或其组合，优选为醋酸；所述的反应温度为50℃-120℃。
本发明方法具有合成路线段，操作简单，易于分离和纯化，溶剂用量少，成本低、安全并适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的英文缩写具有下述含义。
Et3N：三乙胺
DBU：1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯
TMG：N，N，N’，N’-四甲基胍
Py：吡啶
DIPEA：二异丙基乙基胺
K2CO3：碳酸钾
KHCO3：碳酸氢钾
Na2CO3：碳酸钠
NaHCO3：碳酸氢钠
KOH：氢氧化钾
NaOH：氢氧化钠
NaOMe：甲醇钠
NaOEt：乙醇钠
NaOtBu：叔丁醇钠
NaH：氢化钠
DMF：N，N’-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
Me-THF：2-甲基四氢呋喃
EtOH：乙醇
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本专利，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1：制备艾瑞昔布(合成路线1)
合成路线1
步骤1)、制备α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)
将51.0g 4-甲磺酰基苯乙酮和760mL醋酸加到带有磁力搅拌，温度计和恒压滴液漏斗的1000mL三口玻璃烧瓶中。加热到40℃，开始缓慢滴加41.1g液溴，滴加完后，继续在40℃搅拌30分钟。反应液在50℃浓缩后，加入水，搅拌，过滤，水洗，烘干，得到70.5g粗产品，加乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，加热回流1小时，缓慢冷却到25℃，过滤烘干得56.5g类白色固体α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)，收率80.0％。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)：3.120(3H，s)，4.485(2H，s)，8.101(2H，dd，J＝2.0Hz)，8.191(2H，dd，J＝2.0Hz)
MS(M+1)：279.05
步骤2)、制备4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氢呋喃-2-酮(II)
实验条件A
将44.3g α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)，24.0g 4-甲基苯乙酸和600mL乙腈加到带有磁力搅拌，温度计和恒压滴液漏斗的500mL三口烧瓶中。通过恒压滴液漏斗滴加入24.0mL三乙胺，温度控制在25℃，加完后，继续搅拌1小时。再加入36.0mL三乙胺，反应液加热到75℃，搅拌反应18小时。降温到25℃，浓缩，加入乙酸乙酯，水洗，有机相浓缩后加入乙酸乙酯和乙醇，搅拌，过滤得到28.0g浅黄色固体化合物(II)，收率53.4％。
1H-NMR(CDCl3，TMS)2.398(3H，s)，3.091(3H，s)，5.192(2H，s)，7.216(2H，d，J＝8.0Hz)，7.292(2H，d，J＝8.0Hz)，7.543(2H，d，J＝8.0Hz)，7.933(2H，d，J＝8.0Hz)
MS(M+1)：329.02
类似地，化合物(II)可在实验条件B、C、D下制备得到。
实验条件B
将5.0g α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)，2.7g 4-甲基苯乙酸和70mL乙腈加到带有磁力搅拌，温度计和恒压滴液漏斗的100mL三口烧瓶中。通过恒压滴液漏斗滴加入2.3mL四甲基胍，温度控制在20℃，加完后，继续搅拌1.5小时。再加入4.6mL四甲基胍，20℃搅拌反应2小时。浓缩，加入乙酸乙酯，水洗，有机相浓缩后加入乙酸乙酯和乙醇，搅拌，过滤得到2.5g浅黄色固体化合物(II)，收率42.0％。
实验条件C
将1.85g α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)，1.0g 4-甲基苯乙酸和20mL乙醇加到带有磁力搅拌，温度计和恒压滴液漏斗的50mL三口烧瓶中。通过恒压滴液漏斗滴加入1.0mL三乙胺，温度控制在25℃，加完后，继续搅拌3小时。再加入2.0mL三乙胺，80℃搅拌反应18小时。浓缩，加入乙酸乙酯，水洗，有机相浓缩后加入乙酸乙酯和乙醇，搅拌，过滤得到0.83g浅黄色固体化合物(II)，收率38.1％。
实验条件D
将1.0g α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)，0.54g 4-甲基苯乙酸和12mL乙腈加到带有磁力搅拌，温度计和恒压滴液漏斗的50mL三口烧瓶中。加入1.0g碳酸钾，25℃反应2小时。然后50℃搅拌反应5小时。浓缩，加入乙酸乙酯，水洗，有机相浓缩后加入乙酸乙酯和乙醇，搅拌，过滤得到0.13g浅黄色固体化合物(II)，收率11％。
步骤3)、制备N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮(艾瑞昔布(I))
实验条件A
将25.0mL正丙胺，在10℃滴加到17.5mL醋酸中，加完后搅拌，向生成的正丙胺醋酸盐中加入10.0g化合物(II)。氮气保护下，加热到160℃，搅拌反应8小时。降温到40℃，加入二氯甲烷和水，静置分层。有机相浓缩后残留物中加入乙醇，加热回流，降温到25℃，过滤，烘干得到8.2g白色固体产品化合物(I)，收率72.8％。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)1.008(3H，t，J＝7.2Hz)，1.701-1.756(2H，m)，2.376(3H，s)，3.078(3H，s)，3.575(2H，t，J＝7.2Hz)，4.317(2H，s)，7.175(2H，d，J＝8.0Hz)，7.294(2H，d，J＝8.0Hz)，7.505(2H，t，J＝6.8Hz)，7.870(2H，t，J＝6.8Hz)
MS(M+1)：370.17
类似地，化合物(I)可在实验条件B、C、D下制备得到。
实验条件B
将2.9g正丙胺盐酸盐和1.0g化合物(II)混合，氮气保护下，加热到170℃，搅拌反应2小时。降温到40℃，加入二氯甲烷和水，静置分层。有机相浓缩后残留物中加入乙醇，加热回流，降温到25℃，过滤，烘干得到0.9g白色固体产品化合物(I)，收率80.0％。
实验条件C
将2.0克化合物(II)，3毫升正丙胺，1.75克正丙胺盐酸盐加入氮气保护的封管中，加热至140℃，反应20小时。冷却至室温，加入二氯甲烷和水，静置分层。有机相浓缩后残留物中加入乙醇，加热回流，降温到25℃，过滤，烘干得到1.8g白色固体产品化合物(I)，收率80.0％。
实验条件D
将0.5mL正丙胺，在10℃滴加到0.35mL醋酸中，加完后搅拌，向生成的正丙胺醋酸盐中加入0.5g化合物(II)。氮气保护下，加热到120℃，搅拌反应4小时。降温到40℃，加入二氯甲烷和水，静置分层。有机相浓缩纯化后得到0.14g化合物(I)，收率24.2％。
实施例2：制备艾瑞昔布(合成路线2)
合成路线2
步骤1)、制备α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)
方法同实施例1中步骤1)
步骤2)、制备2-(4-甲磺酰基苯基)-2-氧代乙基2’-(4-甲基苯基)-乙酸酯(V)
实验条件A
将10.0g α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)，5.4g 4-甲基苯乙酸和50mL乙腈加入到100mL的三口反应瓶中。滴加入5.4mL三乙胺，25℃搅拌2小时。加入150mL乙酸乙酯，用水洗有机相，有机相浓缩干，加入240mL乙腈，得到中间体(V)的乙腈溶液(HPLC 97.6％)，无需分离直接做下步操作。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)2.362(3H，s)，3.097(2H，s)，3.792(2H，s)，5.343(2H，s)，7.163-7.285(4H，m)，8.065(4H，s)
MS(M+1)：346.18
类似地，化合物(V)可在实验条件B、C下制备得到。
实验条件B
将10.0g α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)，5.4g 4-甲基苯乙酸和50mL乙腈加入到100mL的三口反应瓶中。滴加入13.6mL四甲基胍，25℃搅拌1.5小时。加入150mL乙酸乙酯，有机相浓缩干，加入240mL乙腈，得到中间体(V)的乙腈溶液(HPLC 89.0％)，无需分离直接做下步操作。
实验条件C
将10.0g α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)，5.4g 4-甲基苯乙酸和50mL丙酮加入到100mL的三口反应瓶中。滴加入5.4mL三乙胺，25℃搅拌1小时。加入150mL乙酸乙酯，用水洗有机相两次，有机相浓缩干，加入240mL乙腈，得到中间体(V)的乙腈溶液(HPLC 98.0％)，无需分离直接做下步操作。
步骤3)、制备4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氢呋喃-2-酮(II)
实验条件A
向中间体(V)的乙腈溶液中加入20mL三乙胺，80℃反应20小时，冷却到15-20℃，反应液直接浓缩到近干，加入乙酸乙酯和水，分出有机相，浓缩后，加入乙醇和乙酸乙酯，搅拌，过滤，烘干得到7.3g浅黄色固体化合物(II)，收率55％。
化合物II：1H-NMR(CDCl3，TMS)2.398(3H，s)，3.091(3H，s)，5.192(2H，s)，7.216(2H，d，J＝8.0Hz)，7.292(2H，d，J＝8.0Hz)，7.543(2H，d，J＝8.0Hz)，7.933(2H，d，J＝8.0Hz)
MS(M+1)：329.02
类似地，化合物(II)可在实验条件B、C、D、E、F下制备得到。
实验条件B
将2.0g中间体(V)，加入50mL乙醇和1.6mL三乙胺，75℃反应20小时，冷却到15-20℃，反应液直接浓缩到近干，加入乙酸乙酯和水，分出有机相，浓缩后，加入乙醇和乙酸乙酯，搅拌，过滤，烘干得到0.98g浅黄色固体化合物(II)，收率52％。
实验条件C
将2.0g中间体(V)，加入50mL乙腈和1.5mL四甲基胍，75℃反应1小时，冷却到15-20℃，反应液直接浓缩到近干，加入乙酸乙酯和水，分出有机相，浓缩后，加入乙醇和乙酸乙酯，搅拌，过滤，烘干得到0.85g浅黄色固体化合物(II)，收率45％。
实验条件D
将2.0g中间体(V)，加入50mL正丁醇和1.9mL二异丙基乙胺，120℃反应20小时，冷却到15-20℃，反应液直接浓缩到近干，加入乙酸乙酯和水，分出有机相，浓缩后，加入乙醇和乙酸乙酯，搅拌，过滤，烘干得到0.80g浅黄色固体化合物(II)，收率42％。
实验条件E
将2.0g中间体(V)，加入30mL乙腈，降温至0℃，滴加1.75gDBU乙腈溶液(10mL)，0℃反应15分钟，加入乙酸乙酯和水，分出有机相，浓缩后，加入乙醇和乙酸乙酯，搅拌，过滤，烘干得到1.9g浅黄色固体化合物(II)，收率91％。
实验条件F(步骤2和3合并)
向100g化合物(III)和54.2g 4-甲基苯乙酸中加入500mL乙腈，向混合物中滴加54mL三乙胺，温度不超过25℃，滴加完毕后15-20℃搅拌1.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯，水洗。乙酸乙酯层浓缩后加入乙腈，得到中间体(V)的乙腈溶液。加入200mL三乙胺。加热至75℃，反应18小时。冷却至室温，浓缩。加入乙酸乙酯/乙醇，75℃搅拌30分钟，冷却至室温，过滤，烘干得到77g浅黄色固体化合物(II)，收率72％。
步骤4)：制备N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮(艾瑞昔布(I))
实验条件A
将5.0g化合物(II)和15.0mL正丙胺加到反应瓶中，氮气置换保护，加热到65℃，反应4小时。冷到室温，加入四氢呋喃，浓缩，加入15mL醋酸，加热到120℃，搅拌反应4小时，反应液降温到20℃，加水，析出固体，过滤。得到的固体用乙醇重结晶，得到4.2g类白色固体化合物(I)，收率75％。
化合物I(艾瑞昔布)：1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)1.008(3H，t，J＝7.2Hz)，1.701-1.756(2H，m)，2.376(3H，s)，3.078(3H，s)，3.575(2H，t，J＝7.2Hz)，4.317(2H，s)，7.175(2H，d，J＝8.0Hz)，7.294(2H，d，J＝8.0Hz)，7.505(2H，t，J＝6.8Hz)，7.870(2H，t，J＝6.8Hz)
MS(M+1)：370.17
类似地，化合物(I)可在实验条件B、C、D下制备得到。
实验条件B
将100g化合物(II)和300mL正丙胺加到反应瓶中，加热到50℃反应3小时。冷到室温，浓缩，加入500mL醋酸，加热到120℃，搅拌反应3小时，反应液降温到20℃，加水，析出固体，过滤，干燥，得到96.0g白色固体化合物(I)，收率85％。
实验条件C
将1.0g化合物(II)和3mL正丙胺加到反应瓶中，加热到50℃反应3小时。冷到室温，浓缩，加入10mL醋酸，加热到60℃，搅拌反应18小时，反应液降温到20℃，加水，析出固体，过滤，干燥，得到0.8g白色固体化合物(I)，收率70％。
实验条件D
将1.0g化合物(II)和3mL正丙胺加到反应瓶中，加热到50℃反应3小时。冷到室温，浓缩，加入10mL 85％磷酸，加热到60℃，搅拌反应2小时，反应液降温到20℃，加水，析出固体，过滤，干燥，得到0.73g白色固体化合物(I)，收率65％。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
Claims (14)
1.一种制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，其包括如下步骤：
1)以甲磺酰苯乙酮(IV)为原料，经溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)；
2)在碱性介质作用下，化合物(III)与对甲苯乙酸缩合成环得到二氢呋喃酮(II)；
3)二氢呋喃酮(II)与正丙胺和正丙胺盐反应生成吡咯烷酮从而制得艾瑞昔布(I)
2.根据权利要求1所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述的碱性介质选自Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu或NaH的任一种或其组合；所述的反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自DMF、THF、Me-THF、EtOH、乙腈、甲苯、丙酮或水的任一种或其组合；所述的反应在温度20℃-80℃进行。
3.根据权利要求2所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述的碱性介质为Et3N；所述的反应溶剂为乙腈；所述的反应在温度75℃进行。
4.根据权利要求1所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的正丙胺盐选自正丙胺甲酸盐、正丙胺醋酸盐、正丙胺盐酸盐、正丙胺硫酸盐、正丙胺磷酸盐或正丙胺氢溴酸盐的任一种或其组合。
5.根据权利要求4所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的正丙胺盐为正丙胺醋酸盐。
6.根据权利要求1所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的反应在温度120℃-170℃进行。
7.根据权利要求6所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的反应在温度160℃进行。
8.一种制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，
其包括如下步骤：
1)以甲磺酰苯乙酮(IV)为原料，经溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)；
2)在碱性介质作用下，化合物(III)与对甲苯乙酸缩合得化合物(V)；
3)在碱性介质作用下，化合物(V)缩合成环得到二氢呋喃酮(II)；
4)二氢呋喃酮(II)与正丙胺反应后，在酸性介质作用下，制得艾瑞昔(I)
9.根据权利要求8所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述的碱性介质选自Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu或NaH的任一种或其组合；所述的反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自DMF、THF、Me-THF、EtOH、乙腈、丙酮或水的任一种或其组合。
10.根据权利要求9所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述的碱性介质为Et3N；所述的反应溶剂为乙腈。
11.根据权利要求8所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的碱性介质选自Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu或NaH的任一种或其组合；所述的反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自DMF、THF，Me-THF、EtOH、乙腈、丙酮、异丙醇、正丁醇或水的任一种或其组合；所述的反应在温度0℃-120℃进行。
12.根据权利要求11所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的碱性介质为Et3N；所述的反应溶剂为乙腈；所述的反应在温度为75℃进行。
13.根据权利要求8所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤4)中，所述的酸性介质选自甲酸、醋酸、盐酸、硫酸、磷酸，或氢溴酸的任一种或其组合；所述的反应在温度50℃-120℃进行。
14.根据权利要求13所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤4)中，所述的酸性介质为醋酸。
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| EP3498690A1 (en) | Method for preparing intermediate of 6-arylaminopyridonecarboxamide compound as mek inhibitor |
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