CN109553564A - 一种艾瑞昔布的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种艾瑞昔布的纯化方法,该方法包含以第一溶剂体系纯化艾瑞昔布粗品的步骤,该方法放大后工艺稳定,通过本发明提供的方法可以得到高纯度的符合药用标准的艾瑞昔布原料。

Description

一种艾瑞昔布的纯化方法
技术领域
本发明涉及一种艾瑞昔布的纯化方法。
技术背景
艾瑞昔布,化学名为:N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮,结构如式(I)所示:
艾瑞昔布是选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂,研究表明艾瑞昔布在人体内主要由细胞色素氧化酶CYP2C9代谢。现有技术CN1134413C、CN101386590A等公开了艾瑞昔布及类似物的制备方法但对纯化并未提及,CN101774958B公开了一种艾瑞昔布的晶型的制备方法,将任意晶型或无定型的艾瑞昔布固体在适量选自甲醇、乙醇、异丙醇等有机溶剂或其水溶液中加热溶解后慢慢冷却析晶,得到了艾瑞昔布Ⅰ晶型。
按照现有制备工艺得到的艾瑞昔布样品颜色较深,一般为黄色或者黄绿色。而按照中国药典2010年版二部附录ⅣA(紫外-可见分光光度法)有关原料药吸光度标准:在430nm的波长处测吸光度应不大于0.23。故有色杂质的存在阻挡了本领域技术人员得到高品质的艾瑞昔布原料药。另外,在制备过程中,产品中会偶然出现未知单杂,其HPLC保留时间约为7.901min(相对保留时间为1.13),艾瑞昔布HPLC的保留时间约为7.009min两者极性相近,给最终产品的纯化工作带来较高难度。因此,寻找新的纯化艾瑞昔布的方法,仍然具有显著的意义。
发明内容
本发明提供一种艾瑞昔布的纯化的方法,通过本发明提供的方法可得到高纯度的符合药用标准的艾瑞昔布药用原料。
本发明提供的艾瑞昔布的纯化方法,包含以第一溶剂体系纯化艾瑞昔布粗品的步骤,其特征在于所述第一溶剂体系由至少一种选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙二醇甲醚、甲醇、乙醇的A溶剂和至少一种选自正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、石油醚、异辛烷、环戊烷、庚烷、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、氯苯、邻二氯苯、对二甲苯的B溶剂组成。
本发明中所述艾瑞昔布粗品是指纯度未达到质量标准的艾瑞昔布原料,例如艾瑞昔布粗品的纯度小于96%,小于94%,小于93%,小于90%,小于85%,小于80%,对于艾瑞昔布粗品的纯度下限不做具体限定,是因为根据本发明提供的艾瑞昔布的纯化方法除杂效果显著,对于低纯度及高纯度的艾瑞昔布粗品均可以起到进一步纯化的作用。
本发明所述的第一溶剂体系纯化瑞昔布粗品的步骤对于加料先后顺序没有具体的限制,即将艾瑞昔布粗品溶于A溶剂和/或B溶剂都包括在本发明的范围内。
本发明的一些实施方案中,以第一溶剂体系纯化艾瑞昔布粗品的步骤包括:
(1)将艾瑞昔布粗品溶于至少一种选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙二醇甲醚、甲醇、乙醇的A溶剂中,得艾瑞昔布粗品溶液;
(2)艾瑞昔布粗品溶液与至少一种选自正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、石油醚、异辛烷、环戊烷、庚烷、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、氯苯、邻二氯苯、对二甲苯的B溶剂混合析出艾瑞昔布纯品。
在本发明提供的纯化方法中,A溶剂对于艾瑞昔布的溶解性较好,B溶剂对于艾瑞昔布的溶解性较差。
本发明提供的纯化方法中,第一溶剂体系中的A溶剂优选二氯甲烷、乙二醇甲醚、四氢呋喃、二氧六环、丙酮,最优选二氯甲烷。
本发明提供的纯化方法的实施方案中,第一溶剂体系中的B溶剂优选正己烷、环己烷、乙醚、异丙醚,最优选正己烷。
本发明提供的纯化方法的实施方案中,A溶剂与B溶剂的质量比为20:1-1:10,在非限制实施例中,A溶剂与B溶剂的质量比为20:1、10:1、20:3、5:1、4:1、10:3、20:7、5:2、20:9、2:1、20:11、5:3、20:13、10:7、4:3、5:4、20:17、10:9、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10,优选10:1-1:2,最优选5:1-1:1。
本发明提供的纯化艾瑞昔布的方法中,艾瑞昔布粗品与A溶剂及B溶剂的质量比为1:1-20:0.1-15,优选1:3-15:1-10,最优选1:5-10:3-8。本发明提供的方法中其特征在于析出艾瑞昔布产品的步骤在降温条件下完成,本发明中所述在降温条件下应理解为温度控制在-20~25℃,在非限制实例中,温度控制在-20℃、-19℃、-18℃、-17℃、-16℃、-15℃、-14℃、-13℃、-12℃、-11℃、-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃,优选-15~15℃,最优选-10~10℃。
本发明提供的艾瑞昔布的纯化方法还包括艾瑞昔布粗品溶液经硅藻土吸附过滤的步骤。
本发明提供的艾瑞昔布的纯化方法还包括艾瑞昔布纯品与第一溶剂体系分离的步骤。
本发明提供的艾瑞昔布的纯化方法,其特征在于制备艾瑞昔布粗品溶液任选在加热条件下完成。
本发明提供的艾瑞昔布的纯化方法,其特征在于制备艾瑞昔布粗品溶液时任选包含活性炭吸附的步骤。
本发明提供的艾瑞昔布的纯化方法,其特征在于以第一溶剂体系纯化粗品的操作重复一次或多次。
本发明提供的艾瑞昔布的纯化方法,还包含以第二溶剂体系对艾瑞昔布粗品或者纯品重结晶的步骤,所述第二溶剂体系为至少一种选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯的有机溶剂或该有机溶剂的水溶液,有机溶剂优选乙醇、异丙醇,最优选乙醇。
本发明还提供一种根据上述纯化方法制备的艾瑞昔布纯品,其特征在于所述艾瑞昔布纯品的纯度大于97%,在限制实例中,艾瑞昔布纯品的纯度大于97.00%、97.10%、97.20%、97.30%、97.40%、97.50%、97.60%、97.70%、97.80%、97.90%、98.00%、98.10%、98.20%、98.30%、98.40%、98.50%、98.52%、98.54%、98.56%、98.58%、98.60%、98.62%、98.64%、98.66%、98.68%、98.70%、98.72%、98.74%、98.76%、98.78%、98.80%、98.82%、98.84%、98.86%、98.88%、98.90%、98.92%、98.94%、98.96%、98.98%、99.00%、99.02%、99.04%、99.06%、99.08%、99.10%、99.12%、99.14%、99.16%、99.18%、99.20%、99.22%、99.24%、99.26%、99.28%、99.30%、99.32%、99.34%、99.36%、99.38%、99.40%、99.42%、99.44%、99.46%、99.48%、99.50%、99.52%、99.54%、99.56%、99.58%、99.60%、99.62%、99.64%、99.66%、99.68%、99.70%、99.72%、99.74%、99.76%、99.78%、99.80%、99.82%、99.84%、99.86%、99.88%、99.90%、99.92%、99.94%、99.96%、99.98%、100.00%,优选大于98%,最优选大于99%。
本发明还提供一种艾瑞昔布原料药,其特征在于保留时间约7.9min的未知单杂含量小于0.5%,优选小于0.4%,小于0.3%,小于0.2%,小于0.1%,小于0.05%,最优选小于0.1%,小于0.05%。在非限制性实施例中,保留时间约7.9min(相对保留时间约1.13)的未知单杂的含量可以为0.50%、0.48%、0.46%、0.44%、0.42%、0.40%、0.38%、0.36%、0.34%、0.32%、0.30%、0.28%、0.26%、0.24%、0.22%、0.20%、0.18%、0.16%、0.14%、0.12%、0.10%、0.08%、0.06%、0.04%、0.02%、0.01%或更低。
通过本申请提供的纯化方法制备得到的艾瑞昔布纯品,纯度提高,未知单杂含量显著降低,且终产品颜色明显变浅,可达到白色至亮白色,吸光度小于0.25,在非限制实例中,终产品吸光度小于0.250、0.240、0.230、0.220、0.210、0.200、0.190、0.180、0.170、0.160、0.150、0.140、0.130、0.120、0.110、0.100、0.090、0.080、0.070、0.060、0.050、0.040、0.030、0.020、0.010或更小。
本发明还提供一种药物组合物,其特征在于所述组合物含一种艾瑞昔布原料药,艾瑞昔布原料药中保留时间为约7.9min的未知单杂的含量小于0.5%,优选小于0.4%,小于0.3%,小于0.2%,小于0.1%,小于0.05%,最优选小于0.1%,小于0.05%和药学上可接受的赋形剂。
同时,技术人员对前述未知单杂进行MS检测,其分子量M+=370.146。MS的测定用Synapt Q-TOF质谱仪(生产商:Waters公司)。
本发明有关物质或杂质含量通过HPLC来确定,所用HPLC条件为十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,乙腈/水为流动相,检测波长228nm。
本发明中所述艾瑞昔布粗品的来源可选现有技术公开的制备方法,不具体限定,现有技术CN102206178A、CN104193664A、US7112605B中得到的艾瑞昔布粗品均可。具体本发明中使用的合成路径如下:通过Scheme 1得到合环产物,合环产物经Scheme 2得到艾瑞昔布粗品。
具体实施方式
以下将结合具体实施例详细地解释本发明使得本专业技术人员更全面地理解本发明,具体实施例仅用于说明本发明的技术方案,并不限定本发明。
采用如Scheme.1及Scheme.2所示的路线得到艾瑞昔布粗品两批,编号、纯度、吸光度如下表1所示:
表1
编号 产量(Kg) 纯度(HPLC) 未知单杂<sup>a</sup>
I-01 81 93.42% 0.28%
I-02 83 94.59% 0.24%
备注:a保留时间约7.9min,相对保留时间为1.13。
实施例1.乙醇纯化
分别取I-01及I-02各90kg,按照以下方式平行操作两批。向500L反应釜中抽入乙醇250kg,加热搅拌溶解,搅拌析晶,甩滤,干燥,得黄色固体,具体收率及纯度如下表2所示:
表2
编号 产量(Kg) 收率 纯度(HPLC) 未知单杂<sup>a</sup> 吸光度
I-01-E1 74 82.2% 96.00% 0.34% 远大0.23,不达标
I-02-E1 72 80.0% 96.20% 0.52% 远大0.23,不达标
备注:a保留时间约7.9min,相对保留时间为1.13。
实施例2.二氯甲烷-正己烷纯化一次
取上述I-01-E1、I-01-E2各60kg,平行操作。
具体操作:往反应釜内吸入二氯甲烷,加入粗品,搅拌溶解,经8kg硅藻土层过滤,再将滤液压入析晶釜中,加入正己烷使得艾瑞昔布析出,搅拌,甩滤,干燥,得白色固体。具体收率及纯度如下表3所示:
表3
编号 产量(Kg) 收率 纯度(HPLC) 未知单杂<sup>a</sup> 吸光度
I-01-E1-D1 47 78.3% 99.52% 0.04% 0.412,不达标
I-02-E1-D1 45 75.0% 99.86% 0.02% 0.275,不达标
备注:a保留时间约7.9min,相对保留时间为1.13。
实施例3.二氯甲烷-正己烷纯化两次
取上述二氯甲烷-正己烷纯化一次所得I-01-E1-D1及I-02-E1-D1各40kg,平行操作,具体操作步骤如实施例2,收率及纯度如下表4所示:
表4
编号 产量(kg) 收率 纯度(HPLC) 未知单杂<sup>a</sup> 吸光度
I-01-E1-D2 35 86.2% 99.79% 0.03% 0.128
I-02-E1-D2 36 89.6% 99.77% 0.03% 0.049
备注:a保留时间约7.9min,相对保留时间为1.13。
本发明中关于有关物质及吸光度的测试方法及标准如下:
避光操作。取本品1.00g,精密称定,置10ml棕色量瓶中,加二甲亚砜8ml,于60℃加热5分钟使溶解,立即冷却并稀释至刻度,照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA),于30分钟内在430nm的波长处测吸光度,应不得过0.23。
由试验结果可知,通过本发明提供的纯化方法,可显著提高艾瑞昔布的纯度,得到符合标准的艾瑞昔布纯品。

Claims (16)

1.一种艾瑞昔布的纯化方法,包含以第一溶剂体系纯化艾瑞昔布粗品的步骤,其特征在于所述第一溶剂体系由至少一种选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙二醇甲醚、甲醇、乙醇的A溶剂和至少一种选自正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、石油醚、异辛烷、环戊烷、庚烷、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、氯苯、邻二氯苯、对二甲苯的B溶剂组成。
2.根据权利要求1所述的纯化方法,其特征在于以第一溶剂体系纯化艾瑞昔布粗品的步骤包括:
(1)将艾瑞昔布粗品溶于至少一种选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙二醇甲醚、甲醇、乙醇的A溶剂中,得艾瑞昔布粗品溶液;
(2)艾瑞昔布粗品溶液与至少一种选自正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、石油醚、异辛烷、环戊烷、庚烷、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、氯苯、邻二氯苯、对二甲苯的B溶剂混合析出艾瑞昔布纯品。
3.根据权利要求1-2任一项所述的纯化方法,其特征在于所述A溶剂优选二氯甲烷、乙二醇甲醚、四氢呋喃、二氧六环、丙酮,最优选二氯甲烷。
4.根据权利要求1-2任一项所述的纯化方法,其特征在于所述B溶剂优选正己烷、环己烷、乙醚、异丙醚,最优选正己烷。
5.根据权利要求1-4任一项所述的纯化方法,其特征在于所述A溶剂与B溶剂的质量比为20:1-1:10,优选10:1-1:2,最优选5:1-1:1。
6.根据权利要求1-4任一项所述的纯化方法,其特征在于艾瑞昔布粗品与A溶剂及B溶剂的质量比为1:1-20:0.1-15,优选1:3-15:1-10,最优选1:5-10:3-8。
7.根据权利要求1-6任一项所述的纯化方法,其特征在于析出艾瑞昔布纯品的步骤温度控制在-20~25℃,优选-15~15℃,最优选-10~10℃。
8.根据权利要求1-7任一项所述的纯化方法,其特征在于还包括艾瑞昔布粗品溶液经硅藻土吸附过滤的步骤。
9.根据权利要求1-8任一项所述的纯化方法,其特征在于还包括艾瑞昔布纯品与第一溶剂体系分离的步骤。
10.根据权利要求1-9任一项所述的纯化方法,其特征在于制备艾瑞昔布粗品溶液任选在加热条件下完成。
11.根据权利要求1-10任一项所述的纯化方法,其特征在于制备艾瑞昔布粗品溶液时任选包含活性炭吸附的步骤。
12.根据权利要求1-11任一项所述的纯化方法,其特征在于以第一溶剂体系纯化粗品的操作重复一次或多次。
13.根据权利要求1-12任一项所述的纯化方法,其特征在于还包含以第二溶剂体系对艾瑞昔布粗品或者纯品重结晶的步骤,所述第二溶剂体系为至少一种选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯的有机溶剂或该有机溶剂的水溶液,有机溶剂优选乙醇、异丙醇,最优选乙醇。
14.一种根据权利要求1-13任一项所述的方法制备的艾瑞昔布纯品,其特征在于所述艾瑞昔布纯品的纯度大于97%,优选大于98%,最优选大于99%。
15.一种艾瑞昔布的原料药,其特征在于保留时间为约7.9min的未知单杂的含量小于0.5%,优选小于0.4%,小于0.3%,小于0.2%,小于0.1%,小于0.05%,最优选小于0.1%,小于0.05%。
16.一种药物组合物,其特征在于所述组合物含有权利要求15所述的艾瑞昔药用原料及药学上可接受的赋形剂。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040029951A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-12 Research Institute Of Material Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences; Sulfonyl-containing 3,4-diaryl-3-pyrrolin-2-ones, preparation method, and medical use thereof
CN101774958A (zh) * 2009-01-13 2010-07-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制造方法
CN102206178A (zh) * 2010-03-30 2011-10-05 上海源力生物技术有限公司 制备艾瑞昔布的方法
CN104193664A (zh) * 2014-08-22 2014-12-10 山东铂源药业有限公司 一种艾瑞昔布的合成方法
CN107586268A (zh) * 2016-07-07 2018-01-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种艾瑞昔布及其中间体的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040029951A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-12 Research Institute Of Material Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences; Sulfonyl-containing 3,4-diaryl-3-pyrrolin-2-ones, preparation method, and medical use thereof
CN101774958A (zh) * 2009-01-13 2010-07-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制造方法
CN102206178A (zh) * 2010-03-30 2011-10-05 上海源力生物技术有限公司 制备艾瑞昔布的方法
CN104193664A (zh) * 2014-08-22 2014-12-10 山东铂源药业有限公司 一种艾瑞昔布的合成方法
CN107586268A (zh) * 2016-07-07 2018-01-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种艾瑞昔布及其中间体的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AI PING BAI等: "Design,Synthesis and in vitro Evaluation of a New Class of Novel Cyclooxygenase-2 Inhibitors:3,4-diaryl-3-pyrrolin-2-ones", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 *
史高杨: "《有机化学实验》", 31 August 2015, 合肥工业大学出版社 *
武乖利等: "艾瑞昔布的合成", 《中国医药工业杂志》 *

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