CN112778280B - 一种蒽醌类天然产物改性衍生物 - Google Patents

一种蒽醌类天然产物改性衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机活性小分子领域，具体涉及一种蒽醌类天然产物改性衍生物，或其立体异构体，几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药。本发明提供的化合物在药用剂量下对多种癌细胞(如MCF‑7、HepG2、AGS、SKOV3、Hela、A‑549、MGC‑803和Hacat等)的增殖均具有明显的抑制效果，对蒽醌类天然产物改性应用的扩展和抗癌药物的研发具有参考价值。

Description

一种蒽醌类天然产物改性衍生物
技术领域
本发明涉及有机活性小分子领域，具体涉及一种蒽醌类天然产物改性衍生物。
背景技术
芦荟大黄素属于一种蒽醌类天然产物，具有下式结构，是从寥科、大黄、芦霎属、鼠李科等中药中分离得到的活性成分，属于羟基蒽醌类化合物，其别名芦菩泻素。
Figure BDA0002889844460000011
这类蒽醌型化合物具有潜在的对DNA的嵌插作用。嵌插作用，即具有一定平面性的分子嵌入到DNA分子的双螺旋结构中，与DNA碱基对发生作用。嵌插结合的作用力来自于芳环的离域π体系与碱基的π体系间的π-π相互作用及疏水作用。这是药物分子与DNA发生作用的最重要的形式之一。在此，氢键与静电力也会对药物与DNA的相互结合起到一定的稳定作用。当小分子嵌插到DNA碱基对之间后，有的可以直接抑制DNA复制与转录功能，有的则在经过进一步活化后，使DNA断裂受损而影响功能。嵌插作用具有选择性，例如，柔红霉素也称正定霉素、红比霉素，多柔比星也叫阿霉素、经基红比霉素、亚德里亚霉素ADM。它们两个是从不同的链霉菌中分离得到的，但是与DNA的作用有很大不同。这两个化合物在结构上只相差一个羟基，但是它们在抗肿瘤活性方面却是十分的不同。柔红霉素仅仅对白血病有效，但是多柔比星对白血病和多种实体瘤都是有效果的。
虽然芦荟大黄素也具有抗肿瘤的活性。但是和很多天然药物分子一样，自身的一些缺陷也是不可忽略的，因此对它的修饰与改造以期得到抗癌活性好而毒性较低的药物分子的研究变得十分重要并且普遍。
中国专利申请CN109553579A公开了一种芦荟大黄素改性唑类化合物的制备方法及其应用，结构如通式I-V所示，用于制备抗细菌和/或抗真菌药物中。
Figure BDA0002889844460000021
中国专利申请CN111592479A公开了一种芦荟大黄素改性氮杂环衍生物及其制备方法和用途，具有式I的结构，用于制备抗炎药物中。
Figure BDA0002889844460000022
中国专利申请CN110526827A公开了一种芦荟大黄素类似物以及其制备和使用方法，具有下式的化合物，其中X、Y、W和Z是O；R1和R8独立地是甲基、乙基、丙基、烯丙基、叠氮基-烷基、异丙基或异丁基；R3是NR9-CO-(CH2)nR10，其中n独立地是1-6的整数，R9在每次出现时独立地是氢、烷基或芳基，并且R10选自卤素或叠氮化物；R2和R4-R7是氢。
用于制备用于治疗增殖性病症的药物中。
Figure BDA0002889844460000023
蒽醌类天然产物改性的的衍生物还需要进一步进行扩展，同时蒽醌类天然产物改性衍生物在疾病并的效果也还需要进一步进行研究。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖、具有抗癌活性的蒽醌类天然产物改性衍生物。
本发明的目的通过以下技术方案实现。
一种蒽醌类天然产物改性衍生物，具有式I的结构，或其立体异构体，几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药；
Figure BDA0002889844460000031
其中：
R具有下式结构，
Figure BDA0002889844460000032
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、氨基、卤素、硝基、烷基、氯代烷基、巯基、烷氧基、烷氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或环烷基烷基；
进一步地，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立选自以下取代基：H、羟基、卤素、硝基、氰基、甲氧基、C1-6烷基、苯基或取代芳基；
进一步地，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立选自以下取代基：H、甲基、甲氧基、卤素、硝基或氰基。
进一步地，X、Y各自独立地选自C、N、O或S。
本领域技术人员可以理解的是，当X、Y为O或S时，则R5、R6不存在。
进一步地，X、Y各自独立地选自C或N。
进一步地，R具有以下结构中的一种，
Figure BDA0002889844460000041
进一步地R7、R8各自独立选自以下取代基：H、烷基、氯代烷基、烷氧基、烷氨基、芳基、芳基烷基、烷基酰基、芳基酰基、取代或未取代的磺酰基、烯丙基和炔丙基。
进一步地，R7、R8各自独立选自以下取代基：H、甲基、苄基、乙酰基、苯甲酰基和对甲苯磺酰基。
一种所述蒽醌类天然产物改性衍生物的制备方法，包括式1和式3在亚铜离子存在下反应生成式I1的步骤；
Figure BDA0002889844460000042
一种所述蒽醌类天然产物改性衍生物的制备方法，包括由式I1为原料得到式I2的步骤，此时式I2中，R7和R8不同时为H或同时不为H；
Figure BDA0002889844460000051
本领域技术人员可以理解的是，式I2中，当R7、R8为烷基时，可以由由式4和卤代烷反应得到；当R7、R8为酰基时，可以由式4和相应的酸或酰氯缩合反应得到。
进一步地，式1由下式所表示的吲哚衍生物和3-卤代丙炔反应得到；
Figure BDA0002889844460000052
进一步地，式3由式2和叠氮化钠反应得到；
Figure BDA0002889844460000053
进一步地，式2由蒽醌类天然产物改性四溴化碳/三苯基磷的条件下进行溴代反应得到；
Figure BDA0002889844460000054
通过本发明提供的内容，可以理解的是，本发明提供的式I化合物还可以通过以下方法制备得到。
一种所述蒽醌类天然产物改性衍生物的制备方法，包括式6和式1在亚铜离子存在下反应生成式I的步骤；
Figure BDA0002889844460000061
进一步地，当R7和R8不同时为H或同时不为H时，式6由式3为原料反应得到。
本领域技术人员可以理解的是，式6中，当R7、R8为烷基时，可以由式3和卤代烷反应得到；当R7、R8为酰基时，可以由式3和相应的酸或酰氯缩合反应得到。而式4反应得到式I的反应条件和式3反应得到式6的条件可以通用。
本发明还提供一种所述蒽醌类天然产物改性衍生物的应用，所述应用为在制备治疗癌症的药物中的应用。
所述癌症包括但不限于肺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、肾细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、骨癌、基底细胞癌、腹膜癌、皮肤纤维瘤、胰腺癌、食管癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、炎症性肌纤维母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤中的一种或多种。
本发明所称“药学上可接受的盐”，旨在表示式(I)表示的化合物的游离酸或碱的盐，其是无毒的、生物学耐受的或换句话说是在生物学上适于施用给受试者。一般来讲，参见G.S.Paulekuhn,etal.，“TrendsinActivePharmaceuticalIngredientSaltSelectionbasedAnalysis of the OrangeBookDatabase”，J.Med.Chem.,2007,50：6665～72,S.M.Berge,etal.，“PharmaceuticalSalts”，JPharmSci.，1977,66：1-19,andHandbookofPharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,StahlandWermuth,Eds.,Wiley-VCHandVHCA,Zurich，2002(G.S.Paulekuhn等人，“根据橙皮书数据库的分析选择活性药物成分盐的趋势”，《药物化学杂志》，2007年，第50卷，第6665-6672页；S.M.Berge等人“，药用盐”,《药物科学杂志》，1977年，第66卷，第1-19页；以及《药用盐：特性、选择与应用》，Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCHandVHCA,Zurich，2002年)。可药用盐的例子是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或变应性反应的盐。式(I)的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团，从而与多种无机碱或有机碱，以及无机酸和有机酸反应，形成可药用盐。
可药用盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、唬泊酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔一1,4一二酸盐、己炔一1,6一二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、烃基苯甲酸盐、氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、檬酸盐、乳酸盐、Y一轻丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、蔡-1-磺酸盐、茶-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
式(I)的化合物含有碱性氮，所需的可药用盐可通过本领域可用的任何合适方法制备，例如用无机酸处理该游离碱，所述无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理该游离碱，所述有机酸例如是乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕桐酸、月桂酸、砒喃糖昔基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-烃酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酸氧基苯甲酸、蔡甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为例子给出的那些酸的任何相容混合物、和根据本技术领域的普通技能水平被认为是等效物或可接受取代物的任何其他酸及其混合物。
本文所述的前药可以包括这样的化合物，其具有通过酰胺键或酯键共价连接到式(I)羧酸基团的氨基酸残基或者两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链。氨基酸残基的例子包括通常用三个字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸以及4-羟脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸。
其他类型的前药可以通过将式(I)结构的游离羧酸衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的那些。仲胺包括5-元或6-元杂环烷基或杂芳基环部分。酸胺的例子包括衍生自氨.C1-3烷基伯胺和二(Cl-2烷基)胺的那些酰胺。本发明的脂的例子包括C1-7烷基酯,C5-7环烷基酯、苯酯和(C1-6烷基)苯酯。优选地，脂包括甲酯。还可以按照诸如Fleisheretal.,Adv.DrugDeliveryRev.1996,19,115-130(Fleisher等人，《药物递送进展综述》，1996年，第19卷，第115-130页)中所描述的那些方法，通过用包括半琥珀酸脂、磷酸脂、二甲基氨基乙酸脂、和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团使游离羟基衍生化来制备前药。羟基基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可产生前药。羟基的碳酸脂衍生物、磺酸脂和硫酸脂也可以提供前药。将经基衍生化为(酰氧基)甲脂和(酰氧基)乙脂，其中酰基可为任选被一个或多个醚、胺或浚酸官能团取代的烷基脂，或者其中酰基为如上所述的氨基酸脂，这也可用于产生前药。该类型的前药可如Robinsoneta1.，JMedChem.1996,39(1)，10-18(Robinson等人，《药物化学杂志》，1996年，第39卷第1期，第10-18页)中所述制备。游离胺也可衍生化为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分都可掺入包括醚、胺和羧酸官能团在内的基团。
本发明的优势在于：
1.提供了一类新的蒽醌类天然产物改性衍生物，并且本发明提供的衍生物对多种癌细胞具有生长抑制作用。
2.蒽醌类天然产物由于自身的平面结构对DNA的嵌插作用而具有抗肿瘤作用，本发明蒽醌类天然产物改性母核和吲哚母核相结合，中间使用三氮唑进行连接，构建了“平面-柔性-平面-柔性-平面”的交替结构，旨在探索这种结构对单纯的蒽醌类天然产物平面结构的增效作用，得到一批新结构的衍生物，在相同数量级浓度下对多种癌细胞具有生长抑制作用，可以持平甚至超过蒽醌类天然产物本身的效果，为蒽醌类天然产物改性的进一步应用提供了新的研究思路和参考。
附图说明
图1：化合物I2b的ROSEY谱图；
图2：化合物I2d的ROSEY谱图。
具体实施方式
本发明所属所使用的物料，如无特殊说明，均为商业化来源。
实施例1
1-丙炔基吲哚(1a)的制备
将吲哚(2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，0℃下加入氢化钠(96mg,2.4mmol)，加毕，0℃下反应0.5h。将3-溴丙炔(286mg,2.4mmol)加入反应液中,加毕，室温反应0.5h。TLC监测反应完全，停止反应，加水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯＝30:1(V/V)，得化合物1a，收率：50.5％。
1-丙炔基-2-甲基吲哚(1b)的制备
以2-甲基吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1b，收率58.2％。
1-丙炔基-4-甲基吲哚(1c)的制备
以4-甲基吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1c，收率67.1％。
1-丙炔基-4-甲氧基吲哚(1d)的制备
以4-甲氧基吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1d，收率69.6％。
1-丙炔基-4-硝基吲哚(1e)的制备
以4-硝基吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1e，收率71.4％。
1-丙炔基-5-氯吲哚(1f)的制备
以5-氯吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1f，收率50％。
1-丙炔基-5-溴吲哚(1g)的制备
以5-溴吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1g，收率78.3％。
1-丙炔基-5-硝基吲哚(1h)的制备
以5-硝基吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1h，收率30.2％。
1-丙炔基-5-氰基吲哚(1i)的制备
以5-氰基吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1i，收率41.7％。
1-丙炔基-6-甲氧基吲哚(1j)的制备
以6-甲氧基吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1j，收率63.6％。
1-丙炔基-6-氟吲哚(1k)的制备
以-6-氟吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1k，收率61.5％。
1-丙炔基-6-溴吲哚(1l)的制备
以6-溴吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1l，收率50.8％。
1-丙炔基-6-硝基吲哚(1m)的制备
以6-硝基吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1m，收率84.4％。
1-丙炔基-5,6-二氯吲哚(1n)的制备
以5,6-二氯吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1n，收率77.3％。
1-丙炔基-7-甲基吲哚(1o)的制备
以7-甲基吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1o，收率75.5％。
1-丙炔基-7-硝基吲哚(1p)的制备
以7-硝基吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1p，收率75.2％。
1-丙炔基-7-氮杂吲哚(1q)的制备
以7-氮杂吲哚为起始原料，操作同化合物1a的合成方法，得化合物1q，收率79.3％。
化合物2的制备
将三苯基膦(4.3g,16.4mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，分批次逐渐将四溴化碳(5.4g,16.4mmol)加入反应液中，加毕，室温反应10分钟。将蒽醌类天然产物改性(810mg,3mmol)加入反应液中，加毕，室温反应6h。TLC监测反应完全，停止反应，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，浓缩滤液，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：石油醚-二氯甲烷＝1:1(V/V)，得黄色固体711mg，收率：71.2％
化合物3的制备
将化合物2(333mg,1mmol)及叠氮化钠(78mg,1.2mmol)依次溶于乙腈(10mL)中，加热至60℃反应3h。TLC监测反应完全，停止反应，冷却至室温，加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：石油醚-二氯甲烷＝1:1(V/V)，得黄色固体227mg，收率：76.9％。
化合物I1a的制备
依次将化合物3(59mg,0.2mmol)和化合物1a(0.22mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入噻吩-2-甲酸亚酮(4mg,0.02mmol)，加毕，室温反应6h。TLC监测反应完全，停止反应，浓缩反应液，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝50:1(V/V)，得黄色固体I1a，收率：84.4％。
Yield:84.4％.mp:188.9-190.4℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.90-11.81(m,2H),8.18(s,1H),7.77(dd,J＝8.1Hz,7.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝1.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝3.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(d,J＝0.8Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(dd,J＝7.4Hz,7.3Hz,1H),6.43(d,J＝2.9Hz,1H),5.71(s,2H),5.49(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.1,161.4,161.3,145.6,144.2,137.4,135.5,133.7,133.2,128.6,128.2,124.5,123.9,122.8,121.1,120.4,119.4,119.1,118.2,115.9,115.6,110.0,101.0,51.9,40.8；
HRMS m/z calculated for C26H19N4O4[M+H]+:451.1406；found:451.1405.
化合物I1b的制备
以化合物3和1b为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1b，收率96.0％。
Yield:96.0％.mp:129.7-131.4℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.90-11.83(m,2H),8.17(s,1H),7.77(dd,J＝8.3Hz,7.6Hz,1H),7.67(dd,J＝7.5Hz,1.0Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3Hz,1.0Hz,1H),7.17(d,J＝1.4Hz,1H),7.03(ddd,J＝8.1Hz,7.5Hz,1.0Hz,1H),6.94(ddd,J＝8.1Hz,7.3Hz,0.8Hz,1H),6.20(s,1H),5.69(s,2H),5.43(s,2H),2.51(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.1,161.4,161.3,145.6,144.4,137.5,136.6,136.3,133.7,133.2,127.7,124.5,123.8,122.8,120.2,119.4,119.2,119.1,118.2,115.9,115.6,109.6,99.9,51.9,37.8,12.6；
HRMS m/z calculated for C27H21N4O4[M+H]+:465.1563；found:465.1563.
化合物I1c的制备
以化合物3和1c为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1c，收率97.8％。
Yield:97.8％.mp:159.3-161.2℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.86(s,1H),11.85(s,1H),8.15(s,1H),7.76(dd,J＝8.0Hz,7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.4Hz,0.7Hz,1H),7.53(d,J＝1.4Hz,1H),7.41(d,J＝3.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝1.2Hz,1H),7.00(dd,J＝8.0Hz,7.4Hz,1H),6.79(d,J＝7.1Hz,1H),6.45(d,J＝2.9Hz,1H),5.70(s,2H),5.47(s,2H),2.42(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.1,161.4,161.3,145.6,144.4,137.5,135.2,133.7,133.1,129.3,128.1,128.0,124.5,123.9,122.8,121.3,119.4,119.3,118.2,115.9,115.6,107.7,99.6,51.9,41.0,18.4；HRMS m/z calculated for C27H21N4O4[M+H]+:465.1563；found:465.1567.
化合物I1d的制备
以化合物3和1d为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1d，收率95.9％。
Yield:95.9％.mp:197.6-199.5℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.89-11.83(m,2H),8.14(s,1H),7.78(dd,J＝8.0Hz,7.9Hz,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝3.1Hz,1H),7.18(s,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(dd,J＝7.9Hz,7.8Hz,1H),6.51(d,J＝7.7Hz,1H),6.42(d,J＝3.0Hz,1H),5.71(s,2H),5.45(s,2H),3.83(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.2,161.4,161.3,152.8,145.6,144.3,137.5,136.9,133.7,133.2,127.1,124.5,123.9,122.8,122.2,119.4,118.5,118.2,115.9,115.7,103.5,99.4,98.3,54.9,51.9,41.1；
HRMS m/z calculated for C27H21N4O5[M+H]+:481.1512；found:481.1514.
化合物I1e的制备
以化合物3和1e为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1e，收率89.5％。
Yield:89.5％.mp:236.3-238.1℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.01-11.74(m,2H),8.25(s,1H),8.14(dd,J＝7.9Hz,2.3Hz,1H),8.06(dd,J＝7.9Hz,3.6Hz,1H),7.90-7.85(m,1H),7.80-7.73(m,1H),7.68-7.62(m,1H),7.51(d,J＝6.4Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.18(d,J＝3.7Hz,1H),7.04(d,J＝3.7Hz,1H),5.72(s,2H),5.66(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.1,161.4,161.3,145.6,143.6,149.3,137.8,137.5,134.1,133.7,133.2,124.5,124.2,122.9,121.9,120.6,119.4,118.2,118.1,117.3,115.9,115.7,101.1,52.0,41.3；
HRMS m/z calculated for C26H18N5O6[M+H]+:496.1257；found:496.1253.
化合物I1f的制备
以化合物3和1f为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1f，收率89.4％。
Yield:89.4％.mp:186.1-188.1℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.88-11.83(m,2H),8.19(s,1H),7.78-7.74(m,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.54-7.50(m,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.11(dd,J＝8.7Hz,2.0Hz,1H),6.43(d,J＝3.1Hz,1H),5.71(s,2H),5.51(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.1,161.4,161.3,145.6,144.0,137.5,134.1,133.7,133.2,130.5,129.4,124.5,124.0,124.0,122.8,121.1,119.6,119.4,118.2,115.9,115.6,111.7,100.9,52.0,41.0；
HRMS m/z calculated for C26H18ClN4O4[M+H]+:485.1017；found:485.1021.
化合物I1g的制备
以化合物3和1g为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1g，收率81.2％。
Yield:81.2％.mp:189.8-191.3℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.88-11.83(m,2H),8.19(s,1H),7.78(dd,J＝8.1Hz,7.7Hz,1H),7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.67(dd,J＝7.4Hz,0.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(d,J＝1.5Hz,1H),7.51(d,J＝3.1Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3Hz,0.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8Hz,1.9Hz,1H),7.18(d,J＝1.4Hz,1H),6.43(d,J＝3.0Hz,1H),5.72(s,2H),5.50(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.2,161.4,161.3,145.6,144.0,137.5,134.3,133.7,133.2,130.3,130.1,124.5,124.0,123.7,122.8,122.6,119.4,118.2,115.9,115.7,112.2,111.9,100.8,52.0,41.0；
HRMS m/z calculated for C26H18BrN4O4[M+H]+:529.0511；found:529.0508.
化合物I1h的制备
以化合物3和1h为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1h，收率59.8％。
Yield:59.8％.mp:261.8-263.8℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.95-11.78(m,2H),8.55(d,J＝1.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.02(dd,J＝9.0Hz,1.7Hz,1H),7.82-7.75(m,2H),7.72(d,J＝3.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(s,1H),6.76(d,J＝2.8Hz,1H),5.73(s,2H),5.61(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.2,161.4,161.3,145.6,143.5,140.9,138.5,137.5,133.8,133.3,132.6,127.6,124.6,124.2,122.9,119.4,118.2,117.6,116.6,116.0,115.7,110.8,104.1,52.0,41.3；
HRMS m/z calculated for C26H18N5O6[M+H]+:496.1257；found:496.1256.
化合物I1i的制备
以化合物3和1i为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1i，收率71.4％。
Yield:71.4％.mp:263.4-264.8℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.89-11.84(m,2H),8.24(s,1H),8.08(s,1H),7.81-7.77(m,2H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝3.4Hz,1H),7.53(d,J＝1.1Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5Hz,1.1Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(s,1H),6.61(d,J＝3.1Hz,1H),5.73(s,2H),5.59(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.2,161.4,161.3,145.6,143.7,137.5,137.2,133.8,133.3,131.5,128.0,126.1,124.6,124.1,124.0,122.9,120.6,119.4,118.2,116.0,115.7,111.6,102.3,101.4,52.0,41.0；
HRMS m/z calculated for C27H18N5O4[M+H]+:476.1359；found:476.1357.
化合物I1j的制备
以化合物3和1j为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1j，收率93.4％。
Yield:93.4％.mp:149.3-150.4℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.88-11.83(m,2H),8.17(s,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝3.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.10(d,J＝1.7Hz,1H),6.65(dd,J＝8.5Hz,2.2Hz,1H),6.34(d,J＝3.0Hz,1H),5.72(s,2H),5.44(s,2H),3.75(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.1,161.4,161.3,155.6,145.7,144.3,137.5,136.4,133.7,133.2,127.4,124.5,123.9,122.8,122.3,121.0,119.4,118.2,115.9,115.6,109.2,101.1,93.6,55.3,52.0,40.8；HRMS m/z calculated for C27H21N4O5[M+H]+:481.1512；found:481.1509.
化合物I1k的制备
以化合物3和1k为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1k，收率95.1％。
Yield:95.1％.mp:205.9-207.3℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.94-11.79(m,2H),8.22(s,1H),7.77(dd,J＝8.0Hz,7.9Hz,1H),7.67(d,J＝6.8Hz,1H),7.54(d,J＝1.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6Hz,5.5Hz,1H),7.45(dd,J＝10.5Hz,2.0Hz,1H),7.44(d,J＝3.2Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝0.7Hz,1H),6.88-6.84(m,1H),6.45(d,J＝2.9Hz,1H),5.72(s,2H),5.47(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.2,161.4,161.3,158.7(d,J＝234.6Hz),145.6,143.9,137.5,135.6(d,J＝12.8Hz),133.7,133.2,129.4(d,J＝3.3Hz),124.9,124.5,124.0,122.9,121.5(d,J＝10.3Hz),119.4,118.3,115.9,115.7,107.7(d,J＝24.4Hz),101.4,96.7(d,J＝26.4Hz),52.0,40.8；
HRMS m/z calculated for C26H18FN4O4[M+H]+:469.1312；found:469.1311.
化合物I1l的制备
以化合物3和1l为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1l，收率83.8％。
Yield:83.8％.mp:144.3-146.7℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),11.86(s,1H),8.21(s,1H),7.85(s,1H),7.77(dd,J＝7.9Hz,7.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(s,1H),7.12(dd,J＝8.3Hz,1.3Hz,1H),6.46(d,J＝2.9Hz,1H),5.73(s,2H),5.50(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.1,161.4,161.3,145.6,144.0,137.5,136.5,133.7,133.2,129.7,127.2,124.5,124.0,122.9,122.2,122.1,119.4,118.3,115.9,115.7,114.2,112.9,101.5,52.0,40.8；
HRMS m/z calculated for C26H18BrN4O4[M+H]+:529.0511；found:529.0513.
化合物I1m的制备
以化合物3和1m为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1m，收率83.2％。
Yield:83.2％.mp:265.4-267.3℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.98-11.78(m,2H),8.64(s,1H),8.28(s,1H),7.95-7.84(m,2H),7.80(dd,J＝7.8Hz,7.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝6.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(s,1H),6.68(s,1H),5.74(s,2H),5.69(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.2,161.4,161.3,145.6,143.6,142.1,137.5,135.4,134.1,133.8,133.2,124.6,124.2,122.8,120.8,119.4,118.2,116.0,115.7,114.4,107.4,102.4,52.0,41.1；
HRMS m/z calculated for C26H18N5O6[M+H]+:496.1257；found:496.1252.
化合物I1n的制备
以化合物3和1n为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1n，收率96.4％。
Yield:96.4％.mp:112.4-114.3℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.87-11.83(m,2H),8.22(s,1H),7.93(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(s,1H),6.45(d,J＝3.1Hz,1H),5.72(s,2H),5.52(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.1,161.4,161.3,145.6,143.7,137.5,134.6,133.7,133.2,131.4,128.1,124.5,124.1,123.7,122.9,121.9,121.5,119.4,118.2,115.9,115.6,112.0,101.2,52.0,40.9；
HRMS m/z calculated for C26H17Cl2N4O4[M+H]+:519.0627；found:519.0625.
化合物I1o的制备
以化合物3和1o为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1o，收率83.5％。
Yield:83.5％.mp:195.6-197.3℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.87-11.82(m,2H),8.15(s,1H),7.97(s,1H),7.77(dd,J＝8.3Hz,7.5Hz,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.15(s,1H),6.87(dd,J＝7.6Hz,7.3Hz,1H),6.82(d,J＝7.0Hz,1H),6.43(d,J＝3.2Hz,1H),5.69(s,2H),5.68(s,2H),2.68(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.1,161.4,161.3,146.2,145.7,137.5,134.2,133.7,133.2,130.3,129.4,124.5,124.2,123.4,122.7,120.8,119.4,119.4,118.7,118.1,115.9,115.6,101.7,51.9,43.6,39.9,39.8,39.7,39.5,39.4,39.2,39.1,19.4；
HRMS m/z calculated for C27H21N4O4[M+H]+:465.1563；found:465.1563.
化合物I1p的制备
以化合物3和1p为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1p，收率91.4％。
Yield:91.4％.mp:239.4-241.3℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.87-11.83(m,2H),8.02(s,1H),7.97(dd,J＝7.8Hz,0.9Hz,1H),7.79-7.74(m,2H),7.74(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(dd,J＝7.4Hz,1.0Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(dd,J＝8.3Hz,1.0Hz,1H),7.18(dd,J＝7.8Hz,7.7H,1H),7.10(d,J＝1.4Hz,1H),6.77(d,J＝3.2Hz,1H),5.67(s,2H),5.61(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.1,161.4,161.3,145.6,143.6,137.5,136.7,134.2,133.8,133.7,133.2,127.4,125.7,124.5,123.7,122.8,119.7,119.4,119.0,118.3,115.9,115.6,103.3,51.9,44.1；
HRMS m/z calculated for C26H18N5O6[M+H]+:496.1257；found:496.1258.
化合物I1q的制备
以化合物3和1q为原料，操作同化合物I1a的合成方法，得化合物I1q，收率95.6％。
Yield:95.6％.mp:231.6-232.5℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.97-11.81(m,2H),8.26(d,J＝2.9Hz,1H),8.18(s,1H),7.97(d,J＝7.0Hz,2H),7.80(t,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝7.0Hz,1H),7.61(d,J＝3.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(s,1H),7.10(dd,J＝7.3Hz,4.6Hz,1H),6.50(d,J＝2.8Hz,1H),5.72(s,2H),5.57(s,2H)；13CNMR(150MHz,DMSO)δ191.5,181.2,161.4,161.3,146.8,145.6,144.3,142.5,137.5,133.8,133.3,128.9,128.7,124.5,124.0,122.9,120.0,119.4,118.3,116.0,115.9,115.7,99.7,51.9,38.9；
HRMS m/z calculated for C25H18N5O4[M+H]+:452.1359；found:452.1361.
I1a-I1q的结构如下所示，
Figure BDA0002889844460000151
化合物I2a与I2b的制备
依次将化合物I1h(50mg,0.1mmol)、碘甲烷(142mg,1mmol)及碳酸钾(138mg,1mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加毕，60℃反应4h。TLC监测反应完全，停止反应，冷却至室温，加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝50:1(V/V)，得化合物I2a与化合物I2b。
化合物I2a：
Yield:17.1％.mp:186.4-188.2℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.03(dd,J＝8.9Hz,2.1Hz,1H),7.80(d,J＝9.1Hz,1H),7.75(dd,J＝8.1Hz,8.0Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),6.76(d,J＝3.1Hz,1H),5.72(s,2H),5.61(s,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ183.0,180.9,159.0,158.7,143.4,142.3,140.9,138.5,134.4,134.0,132.6,127.3,124.1,123.3,123.1,119.1,118.2,118.0,117.6,117.0,116.6,110.8,104.0,56.4,56.3,52.3,41.3；
HRMS m/z calculated for C28H22N5O6[M+H]+:524.1570；found:524.1573.
化合物I2b：
Yield:27.4％.mp:253.1-254.8℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.81(s,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.03(dd,J＝9.0Hz,2.2Hz,1H),7.80(d,J＝9.1Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.62(d,J＝6.9Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),6.77(d,J＝3.1Hz,1H),5.76(s,2H),5.62(s,2H),3.91(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ187.7,181.9,161.4,160.8,144.4,143.5,140.9,138.6,136.3,135.4,132.6,132.4,127.6,124.5,124.2,119.5,118.4,118.3,118.0,117.7,116.8,116.6,110.8,104.1,56.7,52.3,41.3；
HRMS m/z calculated for C27H20N5O6[M+H]+:510.1414；found:510.1412.
化合物I2c与I2d的制备
依次将化合物I1h(50mg,0.1mmol)、溴苄(86mg,0.5mmol)及碳酸钾(69mg,0.5mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加毕，60℃反应3h。TLC监测反应完全，停止反应，冷却至室温，加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯＝3:2(V/V)，得化合物I2c与化合物I2d。
化合物I2c：
Yield:51.8％.mp:230.7-233.1℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.03(dd,J＝9.1Hz,2.3Hz,1H),7.81(d,J＝9.1Hz,1H),7.76(dd,J＝8.0Hz,7.9Hz,1H),7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.70(dd,J＝7.7Hz,1.0Hz,1H),7.64-7.61(m,3H),7.60-7.57(m,3H),7.52(d,J＝1.3Hz,1H),7.43-7.38(m,4H),7.37-7.34(m,2H),6.77(d,J＝3.2Hz,1H),5.72(s,2H),5.61(s,2H),5.33(s,2H),5.24(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ182.9,180.9,158.0,157.7,143.4,142.2,140.9,138.5,136.9,136.5,134.6,134.4,134.2,132.6,128.4,127.8,127.7,127.6,127.0,126.9,124.0,123.8,123.5,120.6,119.5,118.6,117.6,117.5,116.6,110.8,104.0,70.3,70.1,52.3,41.3；
HRMS m/z calculated for C40H30N5O6[M+H]+:676.2196；found:676.2193.
化合物I2d：
Yield:34.2％.mp:236.7-238.1℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.02(dd,J＝9.1Hz,2.2Hz,1H),7.80(d,J＝9.1Hz,1H),7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.0Hz,7.8Hz,1H),7.63-7.58(m,3H),7.55(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(dd,J＝7.7Hz,7.5Hz,2H),7.36-7.32(m,2H),6.76(d,J＝3.1Hz,1H),5.75(s,2H),5.62(s,2H),5.27(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ187.7,181.8,161.4,159.6,144.2,143.5,140.9,138.5,136.3,136.1,135.4,132.6,132.3,128.5,127.9,127.6,127.2,124.5,124.1,119.9,119.5,118.4,118.4,117.6,116.8,116.6,110.8,104.1,70.5,52.3,41.3；
HRMS m/z calculated for C33H24N5O6[M+H]+:586.1727；found:586.1723.
化合物I2e的制备
依次将化合物I1h(50mg,0.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(2.5mg,0.02mmol)、乙酰氯(24mg,0.3mmol)及N,N-二异丙基乙胺(39mg,0.3mmol)加到二氯甲烷(3mL)中，加毕，室温反应4h。TLC监测反应完全，停止反应，冷却至室温，加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯＝3:2(V/V)，得化合物I2e 38mg，收率：65.5％。
Yield:65.5％.mp:219.8-220.9℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.10(dd,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),8.03(dd,J＝9.1Hz,2.2Hz,1H),7.95(d,J＝1.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0Hz,7.9Hz,1H),7.79(d,J＝9.1Hz,1H),7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.62(dd,J＝7.9Hz,0.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.4Hz,1H),6.77(d,J＝3.1Hz,1H),5.80(s,2H),5.62(s,2H),2.38(s,3H),52.37(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ181.1,180.3,169.1,169.0,149.8,149.5,143.6,143.5,140.9,138.5,135.4,134.5,134.1,132.6,130.7,129.1,127.6,125.1,125.0,124.7,124.2,123.8,117.6,116.6,110.8,104.0,51.6,41.3,20.9,20.8；
HRMS m/z calculated for C30H22N5O8[M+H]+:580.1468；found:580.1463.
化合物I2f的制备
依次将化合物I1h(50mg,0.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(2.5mg,0.02mmol)、苯甲酰氯(42mg,0.3mmol)及N,N-二异丙基乙胺(39mg,0.3mmol)加到二氯甲烷(3mL)中，加毕，室温反应4h。TLC监测反应完全，停止反应，冷却至室温，加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝50:1(V/V)，得化合物I2f 62mg，收率：88.1％。
Yield:88.1％.mp:253.2-254.3℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.15(dd,J＝7.7Hz,1.0Hz,1H),8.02(dd,J＝9.1Hz,2.2Hz,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(t,J＝7.9Hz,1H),7.93-7.89(m,4H),7.81-7.76(m,2H),7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.65-7.60(m,3H),7.43-7.37(m,4H),6.76(d,J＝3.1Hz,1H),5.83(s,2H),5.62(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ181.2,180.6,164.6,164.4,149.4,149.2,143.5,143.4,140.9,138.5,135.2,134.6,134.2,133.8,133.7,132.6,130.6,129.7,129.2,128.8,128.7,128.6,127.6,127.6,125.7,125.4,124.2,123.8,117.6,116.6,110.8,104.0,51.7,41.3；
HRMS m/z calculated for C40H26N5O8[M+H]+:704.1781；found:704.1782.
化合物I2g的制备
将化合物I1h(100mg,0.2mmol)溶于丙酮中(8mL)、依次加入碳酸钾(83mg,0.6mmol)及对甲基苯磺酰氯(96mg,0.5mmol)，加毕，加热至60℃反应4h。TLC监测反应完全，停止反应，冷却至室温，加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯＝1:1(V/V)，得化合物I2g121mg，收率：75.2％。
Yield:75.2％.mp:220.2-221.8℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.09(dd,J＝7.8Hz,1.0Hz,1H),8.03(dd,J＝9.1Hz,2.3Hz,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.78(m,3H),7.75-7.71(m,3H),7.56(dd,J＝8.2Hz,1.0Hz,1H),7.47(d,J＝1.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),6.77(d,J＝3.2Hz,1H),5.79(s,2H),5.63(s,2H),2.36(s,3H),2.34(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ180.4,178.1,146.6,146.3,146.0,145.9,143.4,143.1,140.9,138.5,135.1,134.7,134.4,132.6,131.6,131.3,130.1,130.1,129.4,128.4,128.3,127.9,127.6,127.2,126.5,125.7,124.6,124.0,117.6,116.5,110.7,104.0,51.5,41.2,21.2,21.1；
HRMS m/z calculated for C40H30N5O10S2[M+H]+:804.1434；found:804.1437.
I2a-I2g的结构如下所示，
Figure BDA0002889844460000191
试验例1四氮噻唑蓝(MTT)法分析化合物对肿瘤细胞增殖的作用
分别取对数生长期细胞接种于96孔板培养，常规条件培养24h后，设组并分别加入经培养基稀释的不同浓度化合物(化合物I1a-I1q：终浓度分别为40μM、20μM；化合物I1h、I1i、I1m、I2a-I2g：终浓度分别为40μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM)200μL，同时设置对照组孔(加入等体积的培养液)，各组均设3个复孔，置5％CO2、37℃孵箱培养，药物作用48h后，取出相应96孔板，每孔分别加入5mg/mL的MTT 20μL，继续培养4h。吸弃各孔液体，每孔加入DMSO 150μL，振荡待蓝色晶体溶解后，酶标仪于492nm处检测每孔的吸光度(A)值，确定药物对肿瘤细胞生长的抑制率。计算细胞生长抑制率：细胞生长抑制率(％)＝(1-实验组OD值/对照组OD值)×100％,具体数据见下表1、表2和表3。
MCF-7：人乳腺癌细胞
HepG2：人肝癌细胞
AGS：人胃腺癌细胞
SKOV3：卵巢腺癌细胞
Hela：人宫颈癌细胞
A-549：人非小细胞肺癌细胞
MGC-803：人胃癌细胞
Hacat：人永生化角质形成细胞
表1对癌细胞的生长抑制率数据
Figure BDA0002889844460000192
Figure BDA0002889844460000201
表2对不同癌细胞的IC50值
Figure BDA0002889844460000202
Figure BDA0002889844460000211
表3对Hela细胞的IC50值
Figure BDA0002889844460000212
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (6)

1.一种蒽醌类天然产物改性衍生物，具有式I的结构，或其立体异构体，几何异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐；
Figure FDA0003552103990000011
其中：
R具有下式结构，
Figure FDA0003552103990000012
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立选自以下取代基：H、卤素、硝基、氰基、甲氧基或C1-6烷基；R7或R8独立地选择H、甲基、苄基、乙酰基、苯甲酰基和对甲苯磺酰基；X、Y各自独立地选自C或N。
2.一种如权利要求1所述的衍生物，或其立体异构体，几何异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐的制备方法，包括式1和式3在亚铜离子存在下反应生成式I1的步骤；
Figure FDA0003552103990000013
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，还包括由式I1为原料得到式I2的步骤，此时式I2中，R7和R8不同时为H；
Figure FDA0003552103990000021
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
式1由下式所表示的吲哚衍生物和3-卤代丙炔反应得到；
Figure FDA0003552103990000022
式3由式2和叠氮化钠反应得到；
Figure FDA0003552103990000023
式2由蒽醌类天然产物改性在四溴化碳/三苯基磷存在的条件下进行溴代反应得到；
Figure FDA0003552103990000024
5.根据权利要求1所述的衍生物，或其立体异构体，几何异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐的制备方法，包括式6和式1在亚铜离子存在下反应生成式I的步骤；
Figure FDA0003552103990000031
6.一种如权利要求1所述的衍生物，或其立体异构体，几何异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐或权利要求2-5任一项所述的制备方法得到的衍生物，或其立体异构体，几何异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐的应用，所述应用为在制备治疗癌症的产品中的应用。
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