CN112300153B - 一种杂环化合物、药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种杂环化合物，其为式I所示的杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、或其前药。本发明提供的杂环化合物可用于制备成治疗和/或预防与KRAS G12C突变相关的癌症的药物。本发明还公开了包含该杂环化合物的药物组合物，以及式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备药物中的用途。

Description

一种杂环化合物、药物组合物和用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种杂环化合物、药物组合物和用途。
背景技术
在癌症研究领域，KRAS是最为知名的致癌基因之一，癌基因RAS在人类肿瘤中频发突变，约占人类所有恶性肿瘤突变的三分之一。RAS家族包括HRAS、NRAS和KRAS。KRAS作为RAS蛋白家族的主要亚型，其突变占所有RAS蛋白突变的86％，且多发于胰腺癌、结直肠癌和肺癌中。在非小细胞肺癌(NSCLC)中15～30％的患者有KRAS基因突变，其中肺腺癌占30～50％，高于EGFR、ALK等；大肠癌患者KRAS基因突变异常的概率为30～35％；在胰腺癌中，超过90％的患者存在KRAS基因突变。KRAS信号通路是一个重要的抗肿瘤途径，靶向KRAS信号正成为抗肿瘤药物发现的一个重要领域。但是由于KRAS蛋白表面缺少良好的小分子结合空腔，基于KRAS的小分子抑制剂的研发一直是医药领域的难点之一，目前全球仍无上市的KRAS抑制剂药物，因此研发新的KRAS小分子抑制剂拥有巨大的临床价值和广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种作为KRAS G12C抑制剂的杂环化合物，该杂环化合物具有KRAS G12C抑制活性，为KRAS G12C抑制剂提供了一种新的选择；本发明第二方面的目的在于，提出一种含有该杂环化合物的药物组合物；本发明第三方面的目的在于，提出该杂环化合物的用途。
为达到上述技术目的，本发明的技术方案提供一种杂环化合物，其为式I所示的杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、或其前药：
Figure GDA0004143783340000011
其中：A独立地为C4-C12的单杂环，桥杂环或螺杂环；C4-C12为饱和或部分饱和的单杂环，桥杂环或螺杂环任选被一个或多个R9所取代；所述R9独立地为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C8杂烷基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-N(R5)2；其中，所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C2-C8杂烷基任选被氢、氰基、卤素、羟基、氨基、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-N(R5)2或杂芳基所取代；
X独立地为(CH2)n，其中n等于1、2或3；
Y独立地为单键、O、S或NR5；
R1独立地为
Figure GDA0004143783340000021
或/>
Figure GDA0004143783340000022
其中，RA独立地为氢或C1-C3烷基；RB独立地为氢，C1-C3烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基或杂环基烷基；m为0或1；P为1或2；当/>
Figure GDA0004143783340000023
为叁键时，m等于0且P等于1；当/>
Figure GDA0004143783340000024
为双键时，m等于1且P等于2；
R2独立地为氢、C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C1-C12杂烷基、-Z-NR5R6、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，所述C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C1-C12杂烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基任选被一个或多个R8所取代；其中，Z为C1-C3烯基；R5和R6各自独立地为氢、酰基、C1-C3烷基、杂烷基或羟基烷基；所述R8独立地为氢、酰基、酰胺基、羟基、羟基烷基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、芳基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、烷氧基、二烷基氨基、二烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷基；
R3独立地为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个R7所取代；所述R7独立地为氢、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、杂烷基、羟基烷基或Q-卤代烷氧基，其中的Q为O或S；
R4独立地为氢、氰基、卤素、酰胺基、卤代烷基或卤代烷氧基。
本发明的技术方案还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有该式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药，和至少一种可药用的赋形剂。
本发明的技术方案还提供了一种所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由KRAS G12C过度表达引起的疾病、KRAS G12C抑制剂以及治疗和/或预防癌症。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1、本发明提供的杂环化合物为一种新的化合物，该杂环化合物具有KRAS G12C抑制活性，为KRAS G12C抑制剂提供了一种新的选择，可作为制备成KRAS G12C抑制剂的药物，用于预防和/或治疗KRAS G12C突变的疾病，用于制备治疗和/或预防癌症的药物；且该杂环化合物对KRAS G12C突变的人非小细胞肺癌细胞NCI-H358和人胰腺癌细胞Mia Paca-2细胞具有非常好的抑制作用；
2、经相关的酶和细胞的活性测试表明，本发明提供的杂环化合物有着优良的细胞活性，其体外对细胞增殖的IC50值达到nM级别，可在多种肿瘤中获得良好的应用。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种如式I所示的杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、或其前药：
Figure GDA0004143783340000031
其中：A独立地为C4-C12的单杂环，桥杂环或螺杂环；C4-C12为饱和或部分饱和的单杂环，桥杂环或螺杂环任选被一个或多个R9所取代；所述R9独立地为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C8杂烷基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-N(R5)2；其中，所述C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C2-C8杂烷基任选被氢、氰基、卤素、羟基、氨基、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-N(R5)2或杂芳基所取代；
X独立地为(CH2)n，其中n等于1、2或3；
Y独立地为单键、O、S或NR5；
R1独立地为
Figure GDA0004143783340000032
或/>
Figure GDA0004143783340000033
其中，RA独立地为氢或C1-C3烷基；RB独立地为氢，C1-C3烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基或杂环基烷基；m为0或1；P为1或2；当/>
Figure GDA0004143783340000041
为叁键时，m等于0且P等于1；当/>
Figure GDA0004143783340000042
为双键时，m等于1且P等于2；
R2独立地为氢、C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C1-C12杂烷基、-Z-NR5R6、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，所述C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C1-C12杂烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基任选被一个或多个R8所取代；其中，Z为C1-C3烯基；R5和R6各自独立地为氢、酰基、C1-C3烷基、杂烷基或羟基烷基；所述R8独立地为氢、酰基、酰胺基、羟基、羟基烷基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、芳基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、烷氧基、二烷基氨基、二烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷基；
R3独立地为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个R7所取代；所述R7独立地为氢、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、杂烷基、羟基烷基或Q-卤代烷氧基，其中的Q为O或S；
R4独立地为氢、氰基、卤素、酰胺基、卤代烷基或卤代烷氧基。
在本发明的一些优选实施方式中，A独立地为任选被一个或多个R9所取代的C4-C12单杂环；更优选地，单杂环为
Figure GDA0004143783340000043
在本发明的一些优选实施方式中，A独立地为任选被一个或多个R9所取代的C4-C12桥杂环；更优选地，桥杂环为
Figure GDA0004143783340000044
/>
在本发明的一些优选实施方式中，A独立地为任选被一个或多个R9所取代的C4-C12螺杂环；更优选地，螺杂环为
Figure GDA0004143783340000045
在本发明的一些优选实施方式中，R9独立地为选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C8杂烷基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-N(R5)2，其中C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C2-C8杂烷基任选为被一个或多个氰基、-OR5或杂芳基所取代。
更优选的，R9独立地为C2-C4炔基，-CH2CN、C2-C8杂烷基或任选被一个或多个OR5取代的C1-C4烷基。
在本发明的一些优选实施方式中，R1独立地为-C(O)CH＝CH2。
在本发明的一些优选实施方式中，R2独立地为被一个或多个R8所取代C3-C8杂环烷基烷基，其中，杂环烷基烷基中的杂环烷基优选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、哌啶烷酮基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,1-二氧硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，或氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基；或R2独立地为被一个或多个R8所取代二烷基氨基烷基，其中，二烷基氨基烷基为二甲氨基乙基、二甲氨基乙基乙基、二甲氨基丙基、2-二甲氨基丙基、二甲氨基丁基、2-二甲氨基丁基，或二乙氨基乙基；或R2为-Z-NR5R6，其中，Z为C1-C3烯基。
更优选地，R5和R6各自独立地为甲基，乙基，异丙基，乙酰基，羟甲基，或甲氧基。
在本发明的一些优选实施方式中，R8各自独立地为氢、羟基、酰胺基、卤素、C1-C3烷基、C1-C6杂烷基、烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基或二烷基氨基。
更优选地，R8各自独立地为氢，氯，氟，甲氧基，羟基甲，甲基，乙基，异丙基，环丙基，环丁基，环己基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基、吗啉基、-C(O)N(CH3)2、-(CH2)2OCH3,-N(CH3)2,-N(CH2CH3)2。
在本发明的一些优选实施方式中，R3独立地为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个R7所取代，其中的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基选自环己基、环戊基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、哌啶烷酮基、1,4-氧氮杂环庚烷基、苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并噻唑基、吲唑基，或咪唑基。
在本发明的一些优选实施方式中，R7独立地为氢、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基，或羟甲基。
在本发明的一些优选实施方式中，R4独立地为氰基、甲酰胺或二氟甲基。在本发明的一些优选实施方式中，式I为如下任一化合物：
Figure GDA0004143783340000061
/>
Figure GDA0004143783340000071
/>
Figure GDA0004143783340000081
/>
Figure GDA0004143783340000091
需要说明的是，本领域的技术人员可对式I所示化合物中的基团及其取代基进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药，包括但不限于本发明的实施例中的I-1～I-45。
本发明的实施例还提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药的制备方法。
需要说明的是，为描述本发明，以下列出了实施例，但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
本发明的实施例还提供了一种药物组合物，该药物组合物含有有效剂量的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药，和至少一种可药用的赋形剂。
需要说明的是，本发明中的可药用的赋形剂可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备；例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明的药物组合物可以以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。优静脉内选口服或静脉内施用本发明的药用药用组合物。在实际使用时，可以根据实际情况应用或选择施用途经；例如，对于健忘或对口服药物易发怒的患者，经皮施用可能非常需要。在特别的情况下，本发明的药用组合物还可以通过透皮、肌内、鼻内或直肠内途径施用。施用途经可以以任何方式变化，其受药物的物理性质、患者和看护者的便利以及其它相关情况的限制。
本发明的实施例还提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物的用途，式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物可以用于制备治疗由KRAS G12C过度表达引起的疾病的药物、制备KRAS G12C抑制剂药物以及制备治疗和/或预防癌症药物。
应用本发明式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物，制备得到的治疗由KRAS G12C过度表达引起的疾病的药物可用于治疗和/或预防一种或一种以上与KRAS G12C活性有关的疾病，具有良好的临床应用和医药用途；制备得到的KRAS G12C抑制剂药物具有良好的KRAS G12C抑制活性，能够有效作为KRAS G12C抑制剂，用作KRAS G12C抑制剂的治疗药物；制备得到的治疗和/或预防癌症药物可以用来治疗和/或预防癌症，其中可以用来治疗和/或预防的癌症包括但不限于胰腺癌、结直肠癌、肺癌。
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。在本文中“烷基”可以是一价的、二价的或三价基团。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异构体等。非限制性实施例还包括亚甲基、次甲基、亚乙基、次乙基、亚丙基、次丙基、亚丁基、次丁基及其各种支链异构体。烷基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个、或3至6个环原子，或者可以是3、4、5、6元环。单环环基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。环基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是0、1、或2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1-4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，最优选5元环或6元环，其中1-4个是杂原子，更优选1-3个是杂原子，最优选1-2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环、或桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共辄的电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)P(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基或双螺杂环基。更优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。其中“a元/b元单螺杂环基”指a元单环和b元单环彼此公用一个原子的螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：二氮杂螺[3.3]庚烷。
“桥杂环基”指5至14元，或5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共辄的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：二氮杂双环[3.1.1]庚烷。
“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代，优选的烷基或烷氧基的实例包括但不限于：三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基。
“芳基”表示含有6-14个环原子的单环、双环和三环的碳环体系、其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。实例包括但不限于：苯基、萘基、蒽等。优选地，所述芳基为6-10个或6-7个环原子的碳环体系。
“杂芳基”表示含有5-14个环原子的单环、双环和三环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的,且至少一个环体系包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。实例包括但不限于：呋喃基、咪唑基、2-吡啶基、3吡啶基、噻唑基、嘌呤基、喹啉基。优选地，所述杂芳基为5-10个环原子的环体系。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如：“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可药用的赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
需要说明的是：式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药的制备，可通过以下实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
本发明所述化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400或Varian Oxford-300核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDC13)氘代甲醇(CD3OD)内标为四甲基硅烷(TMS)化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，型号：6110)或ShimadzuSQD(ESI)质谱仪(生产商：Shimadzu，型号：2020)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150X 4.6mm，5wn，色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18，150X 4.6mm，5ym色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200-300目硅胶为载体。
本发明实施例的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、北京耦合化学品等公司。
以下实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
以下实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20℃-30℃。
以下实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另有说明外，各取代基具有如本发明所述的定义。
合成方案：
Figure GDA0004143783340000151
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步的说明。
实施例1：
本发明的实施例1提供了一种式I-1所示化合物的制备
Figure GDA0004143783340000152
合成路线如下：
Figure GDA0004143783340000161
(1)合成化合物1B：
将化合物1A(30.0g,115mmol)加入到甲醇中(200ml)，室温下再加入乙酸铵(44.2g,574mmol)，然后室温反应过夜，TLC显示原料消失，反应结束，减压浓缩后，加入500ml水进行稀释，再用乙酸乙酯萃取(150ml×2)，有机相合并后，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物1B(31g)，淡黄色固体，无需进一步纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):261.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47-7.21(m,5H),4.09(q,J＝7.3Hz,2H),3.79(s,2H),3.33(s,2H),2.75(t,J＝6.1Hz,2H),2.44(t,J＝5.9Hz,2H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H).
(2)合成化合物1C：
将粗品化合物1B(31g)溶于二氯甲烷(500ml)，再加入三乙胺(34.8g,345mmol)，冷却到0到5度，然后滴加氰乙酰氯(14.2g,138mmol)的二氯甲烷溶液，保护内温在5度以下，滴加完后搞撤去冰浴，升温到室温反应12小时，TLC显示反应结束，反应液用饱和氯化钠水溶液洗涤(150ml×2)，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1(V:V体积比))，得到化合物1C(23.3g，淡黄色粘稠液体)，两步产率：62％。
MS m/z(ESI):328.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3Cl):12.02(brs,1H),7.34-7.27(m,5H),4.22(q,J＝7.2MHz,2H),3.82(s,2H),3.64(s,2H),3.45(s,2H),2.55-2.52(m,2H),2.45-2.42(m,2H),1.27(t,J＝7.2MHz,3H).
(3)合成化合物1D：
室温下将化合物1C(13g,40mmol)加入到DMF(150ml)中，搅拌溶解后冰水浴冷却到0℃～5℃，然后分批加入60％钠氢(4g,100mmol)，加完后反应液升温到室温继续反应半小时后，然后升温到120℃反应4小时，TLC显示反应结束，LCMS显示有目标MS，将反应液冷却到室温后，缓慢加入水(500ml)进行稀释，并且盐酸(6N)调节pH到3～4，用二氯甲烷萃取(3×150mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1(V:V体积比))，得到化合物1D(3.7g，淡黄色固体)，产率：33％。
MS m/z(ESI):282.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO):9.42(s,1H),7.33-7.25(m,5H),3.56(s,2H),3.05(s,2H),2.53 -2.50(m,2H),2.18-2.15(m,2H).
(4)合成化合物1E：
室温下将化合物1D(2.8g,10mmol)加入到甲苯(30ml)中，然后加入三氯氧磷(4.5g,30mmol)，加完后将反应液升温到110℃反应过夜，TLC显示反应结束后，将反应液冷却到室温，搅拌下将反应液倒入大量冰水(100ml)中淬灭反应，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V体积比))，得到化合物1E(2.3g，淡黄色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI):318.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3Cl):7.34-7.27(m,5H),3.73(s,2H),3.71(s,2H),2.96-2.87(m,2H),2.82-2.80(m,2H).
(5)合成化合物1F：
将化合物1E(1.3g,4.08mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15ml)中，冷却到0度，然后加入1-氯乙基氯甲酸酯(700mg,4.93mmol)，并且室温反应过夜，TLC显示反应结束，原料消失。将反应液浓缩后，加入甲醇(10ml)，得到的混合物升温至回流2小时，再冷却到室温，往反应液中加入三乙胺(1.2g,12mmol)和Boc酸酐(1.7g,8mmol)，室温反应16小时，TLC和LCMS显示反应结束，将反应液旋干后，加入50ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(V:V体积比))，得到化合物1F(0.69g，淡黄色固体)，产率：53％。
MS m/z(ESI):328.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3Cl):4.67(s,2H),3.74(t,J＝6.0MHz,2H),2.88(t,J＝6.0MHz,2H),1.49(s,9H).
(6)合成化合物1G：
室温下分别将化合物1F(3.27g,10mmol)，苄基1-哌嗪甲酸酯(2.6g,12mmol)和DIEA(6.45g,50mmol)，加入到二氧六环中(100ml)，然后将反应液在微波反应装置中升温到150度，并继续反应3小时，LCMS显示反应结束，将反应液冷却到温室后反应液旋干，加入100ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝99/1/1(V:V:V体积比))，得到化合物1G(2.7g，淡黄色固体)，产率：53.2％。
MS m/z(ESI):512.2[M+1].
(7)合成化合物1H：
将化合物1G(1.6g,3.11mmol)溶于二氧六环中(25ml)，然后依次加入N-甲基-L-脯氨醇(1.08g,9.34mmol)，碳酸铯(3.04g,9.34mmol)和Ruphos-Pd G3(0.260g,0.311mmol)，并氮气置换三次，保持氮气下加热到100度，并且反应24小时，TLC显示反应结束，反应液冷却到室温，将反应液旋干后，加入100ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝99/1/1(V:V:V体积比))，得到化合物1H(0.69g，淡黄色固体)，产率：73.2％。
MS m/z(ESI):591.2[M+1].
(8)合成化合物1I：
室温下将化合物1H(591mg,1.0mmol)溶解到乙酸乙酯中(5mL)中，然后加入盐酸乙酸乙酯溶液(4N，5ml)，混合物在室温搅拌2小时。溶液由澄清变成浑浊，并有固体析出。TLC监控反应，反应结束后，反应液冷却到0℃，静置1小时，过滤，固体用乙醚洗涤后烘干得化合物1I的盐酸盐(535mg，白色固体)，产率：95％。
MS m/z(ESI):491.1[M+1].
(9)合成化合物1J：
将化合物1I的盐酸酸(535mg,0.95mmol)，4-溴-5-甲基-1H-吲唑(399mg,1.9mmol)，碳酸铯(619mg,1.9mmol)加入到二氧六环中(15ml)，然后加入Ruphos Pd Gen 3(52.9mg,0.06mmol)，并氮气置换三次，保持氮气下加热到100度，并且反应24小时，TLC显示反应结束，反应液冷却到室温，将反应液旋干后，加入100ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝99/1/1(V:V:V体积比))，得到化合物1J(372mg，淡黄色固体)，产率：63.2％。
MS m/z(ESI):621.1[M+1].
(10)合成化合物1K：
将化合物1J(310mg,0.5mmol)加入到甲醇(10ml)和THF(10ml)溶液中，然后加入10％的钯碳(30mg),并氢气球置换三次，氢气球保护下反应24小时，TLC显示反应结束，过滤后，将滤液旋干后，所得到的粗品化合物1K(350mg)不需要纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):487.1[M+1].
(11)合成化合物I-1：
将上一步得到的粗品化合物1K(350mg)溶于二氯甲烷(10ml)，然后冷却到-10℃，依次加入三乙胺(202mg,2mmol)和丙烯酰氯(50mg,0.55mmol)，然后自然升到室温反应1小时后，TLC显示反应结束。加入MeOH(1mL)淬灭反应。反应液混合物旋干得到的残余物通过制备HPLC分离纯化得到目标产物式I-1所示化合物(33mg，白色固体)。两步收率12.2％。
MS m/z(ESI):541[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3Cl):8.06(s,1H),7.29-7.26(m,2H),6.83-6.78(m,1H),6.25(dd,J＝16.8MHz,1.6MHz,1H),5.79(dd,J＝10.8MHz,2.0MHz,1H),4.34(s,1H),3.83(brs,4H),3.55-3.50(m,7H),2.92-2.90(m,2H),2.88(s,3H),2.40(s,3H),2.07-1.98(m,3H).
实施例2：
本发明的实施例2提供了一种式I-2所示化合物的制备
Figure GDA0004143783340000201
合成路线如下：
Figure GDA0004143783340000202
(1)合成化合物2B：
将化合物1-BOC-3-羟甲基哌嗪(5g,23mmol)和碳酸氢钠(5.83g,69.4mmol)加入到乙酸酯乙(50ml)和水(50ml)的混合溶剂中，然后将反应液冷却到0度，再缓慢滴加Cbz-Cl(4.95ml,34.7mmol)，滴加完后，室温反应过夜，TLC显示反应结束，加入乙酸乙酯稀释反应液(50ml)，分出有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1/(V:V体积比))，得到化合物2B(7.62g,，淡黄色粘稠液体)，产率：94％。
MS m/z(ESI):251.1[M-Boc+H]+
(2)合成化合物2C：
将化合物2B(1.69g,4.83mmol)和三乙胺(1.01ml,7.25mmol)加入到二氯甲烷中(25ml)，将反应液冷却到0度后缓慢滴加MsCl(0.561ml,7.25mmol)，滴加完后室温反应半小时，TLC显示反应结束。将反应液用二氯甲烷稀释(50ml)，然后依次用IN的盐酸，水，饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物2C(1.9g)，淡黄色粘稠液体)，无需进一步纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):329.1[M-Boc+H]+
(3)合成化合物2D：
将粗品化合物2C(1.9g)和氰化钠(0.480g,9.80mmol)加入到DMA(49.0ml)中，然后升温到60度反应24小时，TLL显示反应结束。将反应液加入到水中(300ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×3),合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1/(V:V体积比))，得到化合物2D(1.40g,，淡黄色粘稠液体)，产率：79.5％。
MS m/z(ESI):260.1[M-Boc+H]+
(4)合成化合物2E：
将化合物2D(5.32g,14.8mmol)加入到二氯甲烷中(25mL)，室温下加入盐酸二氧六环溶液(4.0N,18.5ml,74.0mmol)，加完后室温反应24小时，TLC显示反应结束，并有固体析出来，过滤后收集固体得到化合物2E的盐酸盐(4.3g,黄色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI):260.1[M+H]+
(5)合成化合物2F：
室温下分别将化合物1F(3.27g,10mmol)，化合物2E的盐酸盐(3.56g,12mmol)和DIEA(6.45g,50mmol)，加入到二氧六环中(100ml)，然后将反应液在微波反应装置中升温到150度，并继续反应3小时，LCMS显示反应结束，将反应液冷却到温室后反应液旋干，加入100ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝99/1/1(V:V:V体积比))，得到化合物2F(2.37g，淡黄色固体)，产率：43.2％。
MS m/z(ESI):551.1[M+H]+
(6)合成化合物2G：
将化合物2F(1.71g,3.11mmol)溶于二氧六环中(25ml)，然后依次加入N-甲基-L-脯氨醇(1.08g,9.34mmol)，碳酸铯(3.04g,9.34mmol)和Ruphos-Pd G3(0.260g,0.311mmol)，并氮气置换三次，保持氮气下加热到100度，并且反应24小时，TLC显示反应结束，反应液冷却到室温，将反应液旋干后，加入100ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝99/1/1(V:V:V体积比))，得到化合物2G(0.94g，淡黄色固体)，产率：47.8％。
MS m/z(ESI):630.2[M+1].
(7)合成化合物2H：
室温下将化合物2G(630mg,1.0mmol)溶解到乙酸乙酯中(5mL)中，然后加入盐酸乙酸乙酯溶液(4N,5ml)，混合物在室温搅拌2小时。溶液由澄清变成浑浊，并有固体析出。TLC监控反应，反应结束后，反应液冷却到0℃，静置1小时，过滤，固体用乙醚洗涤后烘干得化合物2H的盐酸盐(554mg，类白色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI):530.1[M+1].
(8)合成化合物2I：
将化合物2H的盐酸酸(554mg,0.92mmol)，4-溴-5-甲基-1H-吲唑(399mg,1.9mmol)，碳酸铯(619mg,1.9mmol)加入到二氧六环中(15ml)，然后加入Ruphos Pd Gen 3(52.9mg,0.06mmol)，并氮气置换三次，保持氮气下加热到100度，并且反应24小时，TLC显示反应结束，反应液冷却到室温，将反应液旋干后，加入100ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝99/1/1(V:V:V体积比))，得到化合物2I(371mg，淡黄色固体)，产率：61.1％。
MS m/z(ESI):660.1[M+1].
(9)合成化合物2J：
将化合物2I(330mg,0.5mmol)加入到甲醇(10ml)和THF(10ml)中，然后加入10％的钯碳(30mg),并氢气球置换三次，氢气球保护下反应24小时，TLC显示反应结束，过滤后，将滤液旋干后，所得到的粗品化合物2J(345mg)不需要纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):526.1[M+1].
(10)合成化合物I-2：
将上一步得到的粗品化合物2J(345mg)溶于二氯甲烷(10ml)，然后冷却到-10℃，依次加入三乙胺(202mg,2mmol)和丙烯酰氯(50mg,0.55mmol)，然后自然升到室温反应1小时后，TLC显示反应结束。加入MeOH(1mL)淬灭反应。反应液混合物旋干得到的残余物通过制备HPLC分离纯化得到目标产物式I-2所示化合物(45mg，白色固体)。两步收率15.3％。
MS m/z(ESI):589.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3OD):8.18-8.16(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.60(d,J＝8.4MHz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.42(t,J＝8.0MHz,1H),7.19(d,J＝8.0MHz,1H),6.83(brs,1H),6.29-6.25(m,1H),5.83-5.81(m,1H),4.88-4.61(m,9H),4.24-3.39(m,4H),3.05-2.94(m,4H),2.65-2.40(m,2H),2.34(s,3H),2.21-2.03(m,2H),2.00-1.93(m,1H),1.67-1.63(m,2H).
实施例3：
本发明的实施例3提供了一种式I-3所示化合物的制备
Figure GDA0004143783340000231
制备方法：参照实施例2的操作步骤合成式I-2所示化合物，区别在于第一步中用(S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪替换掉1-BOC-3-羟甲基哌嗪，并最后经过制备HPLC分离得到式I-3化合物。
MS m/z(ESI):589.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3OD):8.19-8.17(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.61(d,J＝8.4MHz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.41(t,J＝8.0MHz,1H),7.18(d,J＝8.0MHz,1H),6.84(brs,1H),6.28-6.24(m,1H),5.84-5.81(m,1H),4.87-4.61(m,9H),4.25-3.38(m,4H),3.06-2.95(m,4H),2.64-2.40(m,2H),2.35(s,3H),2.22-2.04(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.68-1.63(m,2H).
实施例4：
本发明的实施例4提供了一种式I-4所示化合物的制备
Figure GDA0004143783340000241
制备方法：参照实施例2的操作步骤合成式I-2所示化合物，区别在于第一步中用(R)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪替换掉1-BOC-3-羟甲基哌嗪，并最后经过制备HPLC分离得到式I-4化合物。
MS m/z(ESI):589.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CD3OD):8.17-8.15(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.61(d,J＝8.4MHz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.41(t,J＝8.0MHz,1H),7.20(d,J＝8.0MHz,1H),6.84(brs,1H),6.28-6.24(m,1H),5.82-5.80(m,1H),4.87-4.62(m,9H),4.25-3.40(m,4H),3.07-2.96(m,4H),2.66-2.41(m,2H),2.34(s,3H),2.22-2.04(m,2H),2.01-1.94(m,1H),1.68-1.64(m,2H).
效果实施例1：
药效学检测实验：本发明化合物对突变KRAS G12C的非小细胞肺癌细胞NCI-H358,人胰腺癌细胞Mia Paca-2细胞活性测定以及突变KRAS G13D的人结肠癌细胞HCT116和突变KRAS G12S的人肺腺癌细胞A549，四个细胞系的活性测试。
以下方法用于测定本发明化合物对肿瘤细胞增殖的影响。
针对KRAS G12C突变，采用非小细胞肺癌细胞NCI-H358及人胰腺癌细胞Mia Paca-2，针对KRAS G13D突变，采用人结肠癌细胞HCT116，针对KRAS G12S突变，采用人肺腺癌细胞A549细胞，进行化合物抑制癌细胞活性测定，相关细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100yg/mL链霉素的DMEM培养基中。培养在37度5％ CO2培养箱内。癌细胞活性通过采用Cell
Figure GDA0004143783340000242
试剂盒(Luminescent Cell Viability Assay kit，使用方法见厂家说明书)测定ATP的含量来评估细胞生长抑制。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在10uM-0.01nM。将处于对数生长期的肿瘤细胞以适宜的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％ CO2培养箱内过夜后，加入测试化合物样品后继续培养细胞72小时。培养结束后，向每孔加入适宜体积的Cell
Figure GDA0004143783340000251
试剂，并在37℃下孵育1～4小时，随后在酶标仪上读取样品各孔在450nM下的吸光度数值。通过与对照组(0.3％ DMSO)的吸光度数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞增殖的IC50值，实验结果见表1。
表1：本发明式I所示化合物对四种KRAS突变亚型的细胞抑制IC50数据
Figure GDA0004143783340000252
从表1可以看出，本发明式I所示的化合物对KRAS G12C突变的人非小细胞肺癌细胞NCI-H358和人胰腺癌细胞Mia Paca-2细胞具有非常好的抑制作用，如化合物I-4已经小于1μM，而对非KRAS G12C突变的细胞没有抑制作用，活性均大于10μM，由此可得知，本发明所述的化合物，可作为制备成KRAS G12C抑制剂的药物，而且具有非常好的选择性，预期具有较小的毒副作用。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

Claims (11)

1.一种杂环化合物，其特征在于，其为式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure FDA0004214260530000011
其中：A独立地为任选被一个或多个R9所取代的C4-C12单杂环，其中所述单杂环为
Figure FDA0004214260530000012
所述R9独立地为C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选被一个或多个氰基所取代；
X独立地为(CH2)n，其中n等于2；
Y独立地为O；
R1独立地为-C(O)CH＝CH2；
R2独立地为任选被一个或多个R8所取代的C3-C8杂环烷基烷基，其中所述杂环烷基烷基中的杂环烷基为吡咯烷基，所述杂环烷基烷基中的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基；所述R8独立地为C1-C6烷基；
R3独立地为任选被一个或多个R7所取代的杂芳基，其中所述杂芳基为吲唑基；所述R7独立地为C1-C6烷基；
R4独立地为氢或氰基。
2.根据权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，
所述R9独立地为-CH2CN。
3.根据权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，
所述R8独立地为C1-C3烷基。
4.根据权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，
所述R8独立地为甲基、乙基或异丙基。
5.根据权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，
所述R7独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基。
6.根据权利要求1所述的杂环化合物，其特征在于，
所述R4独立地为氰基。
7.下列杂环化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure FDA0004214260530000021
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有根据权利要求1～7任一项所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，和至少一种可药用的赋形剂。
9.根据权利要求1～7任一项所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或根据权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防由KRAS G12C突变引起的疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，
所述疾病为癌症。
11.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，
所述药物为KRAS G12C抑制剂。
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