CN109553579A - 芦荟大黄素唑类化合物的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及芦荟大黄素唑类化合物的制备方法及其应用，属于化学合成技术领域，芦荟大黄素唑类化合物如通式I‑V所示，该类化合物具有较高的生物活性，在生物有机药物化学领域表现出巨大的开发价值和广阔的应用前景，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而有机会为临床抗微生物治疗提供更多安全、高效的多样化候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

芦荟大黄素唑类化合物的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及芦荟大黄素唑类化合物的制备方法及其应用。
背景技术
唑类化合物具有特殊的富电子含氮芳杂环结构类似地亦可通过非共价键力与生物体中的酶形成超分子络合物而表现出广泛的生物活性，如抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗癌等。抗菌药利奈唑胺，头孢克肟、甲硝滴唑、头孢呋喃等均为临床广泛应用的典型试剂
芦荟大黄素是一类具有稠环芳香结构的多羟基蒽醌，其较大的共轭芳香结构及多个羟基基团易于通过静电、氢键、π-π堆积、疏水作用等多种非共价键力与生物体内的核酸分子、细胞器中多种酶、蛋白质及其他生物活性位点发生作用，因而表现出多种生物医用价值。但由于芦荟大黄素具有较多的羟基基团以及蒽醌共轭芳香体系，导致其在不同的酸碱条件下分子状态各异、溶解度不一、生物利用度低、肝肾毒性较大、患者耐受性与疗效不理想等缺点，进而直接限制了它在临床中的应用。
发明内容
有鉴于此，本发明通过在芦荟大黄素唑类衍生物3位羟甲基上引进五元氮杂环活性片段，在一定程度上调节了分子的生物亲和性，有利于扩大共轭芳香体系，进而提高生物活性。本发明的目的之一在于提供芦荟大黄素唑类化合物及其可药用盐；目的之二在于提供芦荟大黄素唑类化合物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供芦荟大黄素唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、芦荟大黄素唑类化合物及其可药用盐，结构如通式I-V所示。
式中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14为氢、卤原子、三氟甲基、氰基、硝基、烷基或芳基；
R8为氢或烷基；
X、Y、Z为碳或氮杂原子。
优选的，
R1为氢、硝基或甲基；
R2、R3、R7为氢或硝基；
R4为氢或乙基；
R6、R7和R8为氢或甲基；
R5、R9、R10、R11、R12、R13、R14为氢；
X、Z、Y为碳或氮杂原子。
优选的，为下述化合物中的任一种：
优选的，所述可药用盐为硫酸盐、盐酸盐或醋酸盐。
2、所述的芦荟大黄素唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a、中间体VI的制备：1,8-二羟基-3-羟甲基蒽醌以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂与二氯亚砜反应即得中间体VI；
b、通式I-V所示芦荟大黄素唑类化合物的制备：将中间体VI溶于有机溶剂，在碱作用下与唑类化合物发生亲核取代反应，即得通式I-V所示芦荟大黄素唑类化合物；
c、通式I-V所示芦荟大黄素唑类化合物的可药用盐的制备：将通式I-V所示芦荟大黄素唑类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即得通式I-V所示芦荟大黄素唑类化合物的可药用盐。
优选的，
步骤a中，所述1,8-二羟基-3-羟甲基蒽醌和二氯亚砜的物质量之比为1:27.5；
步骤b中，所述有机溶剂为乙腈；所述碱为碳酸钾；所述亲核取代反应的温度为80℃；所述中间体VI、唑类化合物和碱的物质的量之比为1:1.5:2；
步骤c中，所述有机溶剂为氯仿、丙酮和乙腈中的至少一种；所述可药用酸为硫酸、盐酸或乙酸。
3、所述的芦荟大黄素唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌中的至少一种；所述真菌为热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌或近平滑假丝酵母菌中的至少一种。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，在芦荟大黄素唑类衍生物上引入五元氮杂环活性片段，设计合成了一系列结构新颖的芦荟大黄素唑类化合物，该类化合物具有较好的生物活性，在药物化学领域表现出潜在的开发价值和广阔的应用前景，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而有机会为临床抗微生物治疗提供更多安全、高效的多样化候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为化合物I-4与诺氟沙星分别对粪肠球菌的抑制作用测试结果图；
图2为化合物I-4对粪肠球菌细胞膜的渗透性作用测试结果图。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实验例1、中间体VI的制备
在150mL圆底烧瓶中加入1,8-二羟基-3-羟甲基蒽醌(2.7g，10mmol)和氯化亚砜(20mL，275mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(200mL)作溶剂，室温下加入搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。用冰水淬灭，经过滤，洗涤，重结晶等后处理即得化合物VI(1.76g)，产率61.0％。
实验例2、化合物I-1的制备
在100mL圆底烧瓶中加入2-硝基咪唑(84.81mg,0.75mmol)，碳酸钾(138.21mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144.34mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-1(40mg)，产率22.4％；黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,2H,anthraquinone-1,8-2OH),10.13(s,1H,imidazole-4-H),8.15(s,1H,imidazole-5-H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.84(s,1H,anthraquinone-4-H),7.83(s,1H,anthraquinone-5-H),7.78(d,J＝7.4Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H,anthraquinone-7-H),5.75(s,2H,CH2)ppm。
实验例3、化合物I-2的制备
在100mL圆底烧瓶中加入4-硝基咪唑(84mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-2(110mg)，产率60.4％；黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,2H，anthraquinone-1,8-2OH),8.33(s,1H,imidazole-5-CH),7.85(s,1H,imidazole-2-CH),7.79(t,J＝7.9Hz,1H,6-CH),7.71–7.65(m,2H,anthraquinone-4,5-2CH),7.36(d,J＝8.2Hz,1H,anthraquinone-7-CH),7.28(d,J＝10.0Hz,1H,anthraquinone-2-CH),4.63(s,2H,CH2)ppm。
实验例4、化合物I-3的制备
在100mL圆底烧瓶中加入2-甲基5-硝基咪唑(95mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-3(117mg)，产率31.1％；黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,2H,anthraquinone-1,8-2OH),10.14(s,1H,imidazole-4-H),8.15(s,1H,anthraquinone-4-H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.85(d,J＝4.9Hz,1H,anthraquinone-7-H),7.79(t,J＝7.1Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H,anthraquinone-2-H),5.33(d,J＝4.6Hz,1H,CH2),5.23(s,1H,CH2),1.24(s,3H,CH3)ppm。
实验例5、化合物I-4的制备
在100mL圆底烧瓶中加入1，2，4-三氮唑(51mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-4(74mg)，产率46.2％；黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H,anthraquinone-8-OH),11.98(s,1H,anthraquinone-1-OH),8.21(s,1H,triazole-5-H),8.04(s,1H,triazole-3-H)),7.84(d,J＝7.2Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.70(d,J＝7.9Hz,2H,anthraquinone-6,4-2H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H,anthraquinone-7-H),7.09(s,1H,anthraquinone-2-H),5.45(s,2H,15-CH2)ppm。
实验例6、化合物I-5的制备
在100mL圆底烧瓶中加入四氮唑(63mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-5(79mg)，产率49.2％；黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.91(d,J＝1.6Hz,2H,anthraquinone-1,8-2OH),9.09(s,1H,tetrazole-5-H),7.82(s,1H,anthraquinone-4-H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.61(s,1H,anthraquinone-7-H),7.40(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.32(s,1H,anthraquinone-2-H),6.19(s,2H,15-CH2)ppm。
实验例7、化合物I-6的制备
在100mL圆底烧瓶中加入5-甲基四氮唑(52mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-6(71mg)，产率42.1％；黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,2H,anthraquinone-1,8-2OH),7.81(s,1H,anthraquinone-4-H),7.71(s,1H,anthraquinone-5-H),7.53(d,J＝1.3Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.40(s,1H,anthraquinone-7-H),7.22(s,1H,anthraquinone-2-H),5.82(s,2H,CH2),2.55(s,3H,CH3)ppm。
实验例8、化合物II-1的制备
在100mL圆底烧瓶中加入苯并咪唑(89mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-1(114mg)，产率61.1％；黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,2H,anthraquinone-1,8-2OH),8.50(s,1H,benzomidazole-2-CH),7.78(s,1H,anthraquinone-4-CH),7.71(d,J＝7.2Hz,1H,anthraquinone-5-CH),7.67(s,1H,benzomidazole-4-CH),7.57–7.53(m,2H,anthraquinone-6,7-2CH),7.37(s,1H,anthraquinone-2-CH),7.23(dd,J＝8.9,3.4Hz,3H,benzomidazole-5,6,7-3CH),5.69(s,2H,CH2)ppm。
实验例9、化合物II-2的制备
在100mL圆底烧瓶中加入2-乙基苯并咪唑(109mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2(63mg)，产率31.5％；黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.81–7.77(m,1H,anthraquinone-6-H),7.67(d,J＝6.8Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.63(dd,J＝5.2,3.7Hz,1H,benzoimidazole-4-H),7.48(dd,J＝5.3,3.7Hz,1H,benzoimidazole-7-H),7.20(dd,J＝9.0,5.2Hz,2H,benzoimidazole-5,6-2H),6.97(s,1H,anthraquinone-2-H),5.68(s,2H,CH2),2.74(dd,J＝12.2,6.1Hz,2H,CH3CH2),1.30(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)ppm。
实验例10、化合物II-3的制备
在100mL圆底烧瓶中加入5，6-二甲基苯并咪唑(109mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-3(66mg)，产率28.8％；黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H,anthraquinone-8-OH),11.88(s,1H,anthraquinone-1-OH),8.33(s,1H,benzoimidazole-2-H),7.82–7.77(m,1H,anthraquinone-6-H),7.68(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.52(t,J＝4.4Hz,1H,anthraquinone-7-H),7.46(s,1H,anthraquinone-4-H),7.37(d,J＝1.1Hz,1H,benzoimidazole-4-H),7.31(s,1H,anthraquinone-2-H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H,benzoimidazole-7-H),5.62(s,2H,CH2),1.26–1.23(s,6H,CH3)ppm。
实验例11、化合物II-4的制备
在100mL圆底烧瓶中加入苯并三唑(198mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-4(82mg)，产率22.1％；黄褐色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H,1-OH),11.98(s,1H,anthraquinone-8-OH),7.88(dd,J＝6.6,3.1Hz,2H,benzotriazole,7,4-2CH),7.82(d,J＝7.5Hz,2H,anthraquinone-5,7-CH),7.68(t,J＝8.0Hz,1H,6-CH),7.41(dd,J＝6.6,3.1Hz,2H,benzotriazole,anthraquinone-5,6-2CH),7.30(d,J＝8.4Hz,1H,anthraquinone-7-CH),7.17(s,1H,anthraquinone-4-CH),5.97(s,2H,CH2)ppm。
实验例12、化合物II-5的制备
在100mL圆底烧瓶中加入吲哚(87mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VII(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-5(110mg)，产率60.1％；淡黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.88(s,2H,anthraquinone-1,8-2OH),7.80–7.76(m,1H,anthraquinone-6-H),7.67(dd,J＝7.5,1.0Hz,2H,indole-4,7-2H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.48(d,J＝1.4Hz,1H,indole-2-H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H,anthraquinone-7-H),7.37(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H,indole-5-H),7.13–7.10(m,1H,indole-6-H),7.06(s,1H,anthraquinone-4-H),7.04(s,1H,anthraquinone-2-H),6.57–6.55(m,1H,indole-3-H),5.61(s,2H,CH2)ppm。
实验例13、化合物III-1的制备
在100mL圆底烧瓶中加入N-甲基-2-巯基咪唑(87mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-1(93mg)，产率51.0％；淡黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H,anthraquinone-1-OH),11.85(s,1H,anthraquinone-8-OH),7.81(t,J＝7.9Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.63(s,1H,anthraquinone-4-H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H,imidazole-5-CH),7.24(s,1H,imidazole-4-CH),7.16(s,1H,anthraquinone-7-H),6.98(s,1H,anthraquinone-2-H),4.31(s,2H,CH2),3.45(s,3H,imidazole-1-CH3)ppm。
实验例14、化合物III-2的制备
在100mL圆底烧瓶中加入3-巯基-1,2,4-三唑(75mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-2(76mg)，产率43.1％；淡黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H,anthraquinone-8-OH),12.01(s,1H,anthraquinone-1-OH),7.98(s,1H,triazole-1-H),7.38(s,1H,triazole-5-H),7.26(d,J＝25.9Hz,3H,anthraquinone-4,5.6-3H),6.95(s,1H,anthraquinone-7-H),6.86(s,1H,anthraquinone-2-H),4.19(s,2H,CH2)ppm。
实验例15、化合物III-3的制备
在100mL圆底烧瓶中加入N-甲基-2-巯基四唑(66mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-3(110mg)，产率60.1％；淡黄色粉末；熔点：216-218℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ11.92(s,1H,anthraquinone-1-OH),11.94(s,1H,anthraquinone-8-OH),7.87(d,J＝1.5Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.83(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.70(s,1H,anthraquinone-4-H),7.31(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H,anthraquinone-7-H),7.26(s,1H,anthraquinone-2-H),4.61(s,2H,CH2),3.91(s,3H,tetrazole-CH3)ppm。
实验例16、化合物IV的制备
在100mL圆底烧瓶中加入2-巯基苯并咪唑(112mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物IV(136mg)，产率34.1％；淡黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.51(s,1H,benzomidazole-1-NH),11.92(s,1H,1-OH),11.87(s,1H,8-OH),7.82–7.78(m,1H,anthraquinone-4-H),7.70(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H,anthraquinone-3-H),7.53–7.49(m,2H,benzomidazole-4,7-2H),7.48(s,1H,anthraquinone-5-H),7.38(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H,anthraquinone-2-H),7.24–7.17(m,3H,anthraquinone-7-H,benzomidazole-5,6-2H),4.74(d,J＝13.6Hz,2H,CH2)ppm。
实验例17、化合物V的制备
在100mL圆底烧瓶中加入咔唑(128mg,0.75mmol)，碳酸钾(138mg,1.00mmol)和乙腈(10mL)，搅拌下升温至65℃，搅拌至大部分原料溶解一小时后冷却至室温，加入化合物VI(144mg,0.50mmol)，于80℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加冰醋酸中和至pH为中性。抽滤，滤液用二氯甲烷溶液萃取，浓缩，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V(55mg)，产率19.1％；淡黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.98(s,1H,1-OH),11.95(s,1H,8-OH),8.13(d,J＝7.7Hz,2H,carbazolyl-4,5-2CH),7.80(d,J＝7.5Hz,1H，carbazolyl-1,8-2CH),7.77(s,1H，anthraquinone-4-CH),7.66(t,J＝8.0Hz,1H，anthraquinone-6-CH),7.44(t,J＝7.7Hz,2H，carbazolyl-2,7-2CH),7.31(d,J＝8.2Hz,2H，anthraquinone-5,7-2CH),7.29(d,J＝1.7Hz,1H,carbazolyl-1-CH),7.27(d,J＝7.9Hz,2H,carbazolyl-3,6-CH),6.86(s,1H,anthraquinone-2-CH),5.56(s,2H,CH2)ppm。
实施例18、芦荟大黄素唑类化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，测试实施例2–17制得的芦荟大黄素唑类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1–3。
表1、芦荟大黄素唑类化合物I-V的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表1可以看出，本发明实施例2–17制得的化合物I-V，对所测试的革兰阳性菌表现出一定的抑制作用，甲硝唑取代的化合物I-3和咔唑取代的化合物V对金黄色葡萄球菌的MIC值为4μg/mL，是诺氟沙星活性的2倍；1，2，4-三氮唑取代的化合物I-4、吲哚取代的化合物II-5、N-甲基-2-巯基四唑取代的化合物III-3、2-巯基苯并咪唑取代的化合物IV抗金黄色葡萄球菌活性均与诺氟沙星相当，MIC值均为8μg/mL，其中1，2，4-三氮唑取代的化合物I-4与诺氟沙星对粪肠球菌的抑制作用见图1，由图1可知，相比较参考药物诺氟沙星，化合物I-4对粪肠球菌的抑制活性强于参考药物诺氟沙星；1，2，4-三氮唑取代的化合物I-4对粪肠球菌细胞膜的渗透性作用见图2，由图2可知，相对于参考药物诺氟沙星，化合物I-4具有显著的膜通透性，有助于其杀菌效用的发挥。表中活性数据显示部分化合物对一些革兰阳性菌的生物活性与参考药物诺氟沙星相媲美，甚至更强。
表2、芦荟大黄素唑类化合物I-V的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表2可以看出，本发明实施例2–17制得的化合物I-V，对所测试的革兰阴性菌表现出一定的抑制作用，其中1，2，4-三氮唑取代的化合物I-4具有对所测试的格兰阳性菌均具有较好的广谱活性。特别的，四氮唑取代的化合物I-5对铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌27853、克雷白氏肺炎杆菌和鲍曼不动杆菌均表现出很好的抗菌活性，MIC值分别达4、16、32和64μg/mL。此外，活性数据显示部分化合物抗革兰阴性菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美，甚至更强。
表3、芦荟大黄素唑类化合物I-V的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表3可以看出，本发明实施例2–17制得的化合物I-V，对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，其中，3-巯基-1,2,4-三唑取代的化合物III-2及吲哚取代的化合物II-5对烟曲霉菌表现出较高的抗菌活性，MIC值达4μg/mL，活性优于参考药物氟康唑。特别的，苯并三唑取代的化合物II-4及3-巯基-1,2,4-三唑取代的化合物III-2对于所测真菌具有较强的选择性，对白色念球菌及热带假丝酵母菌的活性分别相对大幅削弱，与参考药物诺氟沙星的选择性有潜在的互补性应用前景。
实施例19、芦荟大黄素唑类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的芦荟大黄素唑类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的芦荟大黄素唑类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的芦荟大黄素唑类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种芦荟大黄素唑类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-1片剂的制备
处方：化合物I-1 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I-2胶囊剂的制备
处方：化合物I-2 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I-2微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物I-5颗粒剂的制备
处方：化合物I-5 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-5、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I-3注射剂的制备
处方：化合物I-3 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-3、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物I-5粉针剂的制备
制法：化合物I-5无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物I-5滴眼剂的制备
处方：化合物I-5 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-5、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节PH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物II-1搽剂的制备
处方：化合物II-1 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物II-1，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物II-3栓剂的制备
处方：化合物II-3 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物II-3，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物III-1软膏剂的制备
处方：化合物III-1 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物III-1，搅拌冷却，即得。
10、化合物III-3与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物III-3 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物I-4、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物II-5气雾剂的制备
处方：化合物II-5 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物II-5、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.芦荟大黄素唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I-V所示：
式中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14为氢、卤原子、三氟甲基、氰基、硝基、烷基或芳基；
R8为氢或烷基；
X、Y、Z为碳或氮杂原子。
2.根据权利要求1所述的芦荟大黄素唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1为氢、硝基或甲基；
R2、R3、R7为氢或硝基；
R4为氢或乙基；
R6、R7和R8为氢或甲基；
R5、R9、R10、R11、R12、R13、R14为氢；
X、Z、Y为碳或氮杂原子。
3.根据权利要求1所述的芦荟大黄素唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.根据权利要求1所述的芦荟大黄素唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为硫酸盐、盐酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的芦荟大黄素唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a、中间体VI的制备：1,8-二羟基-3-羟甲基蒽醌以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂与二氯亚砜反应即得中间体VI；
b、通式I-V所示芦荟大黄素唑类化合物的制备：将中间体VI溶于有机溶剂，在碱作用下与唑类化合物发生亲核取代反应，即得通式I-V所示芦荟大黄素唑类化合物；
c、通式I-V所示芦荟大黄素唑类化合物的可药用盐的制备：将通式I-V所示芦荟大黄素唑类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即得通式I-V所示芦荟大黄素唑类化合物的可药用盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，
步骤a中，所述1,8-二羟基-3-羟甲基蒽醌和二氯亚砜的物质量之比为1:27.5；
步骤b中，所述有机溶剂为乙腈；所述碱为碳酸钾；所述亲核取代反应的温度为80℃；所述中间体VI、唑类化合物和碱的物质的量之比为1:1.5:2；
步骤c中，所述有机溶剂为氯仿、丙酮和乙腈中的至少一种；所述可药用酸为硫酸、盐酸或乙酸。
7.权利要求1-4任一项所述的芦荟大黄素唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌中的至少一种；所述真菌为热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌或近平滑假丝酵母菌中的至少一种。
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