CN115057850A - 一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN115057850A CN202210844678.2A CN202210844678A CN115057850A CN 115057850 A CN115057850 A CN 115057850A CN 202210844678 A CN202210844678 A CN 202210844678A CN 115057850 A CN115057850 A CN 115057850A
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Abstract

本发明公开了一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域。本发明提供了一种新的芦荟大黄素衍生物，同时提供了一种芦荟大黄素衍生物的制备方法，制备得到的芦荟大黄素衍生物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药，在药用剂量下对多种癌细胞(如MCF‑7、HepG2、A549、SGC‑7901、HCT‑8等)的增殖均具有明显的抑制效果。

Description

一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
芦荟大黄素是一类具有稠环芳香结构的多羟基蒽醌，具有下式结构，其较大的共轭芳香结构及多个羟基基团易于通过静电、氢键、π-π堆积、疏水作用等多种非共价键力与生物体内的核酸分子、细胞器中多种酶、蛋白质及其他生物活性位点发生作用，因而表现出多种生物医用价值，尤其是具有抗肿瘤的活性。
Figure BDA0003750657320000011
尽管芦荟大黄素具有抗肿瘤活性，但其自身活性强度以及生物利用度等问题限制了其进一步的应用于开发。因此对它的修饰与改造以及得到抗癌活性好而毒性较低的药物分子的研究变得十分重要并且普遍。
中国专利申请CN112778280A公开了一种蒽醌类天然产物改性衍生物，其采用分子杂交策略，将具有抗肿瘤活性的吲哚片段通过点击化学反应与芦荟大黄素进行分子杂交，具有式I的结构，该化合物在药用剂量下对多种癌细胞(如MCF-7、HepG2、AGS、SKOV3、Hela、A-549、MGC-803和Hacat等)的增殖均具有明显的抑制效果，并增强了芦荟大黄素母体分子的抗肿瘤活性。
Figure BDA0003750657320000021
中国专利申请CN109553579A公开了一种芦荟大黄素改性唑类化合物的制备方法及其应用，结构如通式IV所示，用于制备抗细菌和/或抗真菌药物中。
Figure BDA0003750657320000022
尽管现有技术中已经研究了芦荟大黄素衍生物具备一定的抗肿瘤活性，且可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，但仍然有必要探索更多新型的芦荟大黄素衍生物，同时芦荟大黄素衍生物在疾病中的治疗效果也还需要进一步探究。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖、具有抗癌活性的芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种芦荟大黄素衍生物，具有式I的结构：
Figure BDA0003750657320000031
其中：
R为下式结构的任意一种，
Figure BDA0003750657320000032
R1、R2、R3、R4各自独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、氨基、卤素、硝基、烷基、氯代烷基、巯基、氧烷基、氨烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或环烷基烷基；
n＝1-4；
R5、R6各自独立选自以下取代基：H、烷基、氯代烷基、烷氧基、烷氨基、芳基、芳基烷基、烷基酰基、芳基酰基、取代或未取代的磺酰基、烯丙基或炔丙基。
进一步地，R1、R2、R3、R4各自独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、甲氧基、苯基或芳基烷基。
更进一步地，R1、R2、R3、R4各自独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、卤素、甲基或甲氧基。
进一步地，R5、R6各自独立选自以下取代基：H、烷基、氯代烷基、氧烷基、氨烷基、芳基、芳基烷基、烷基酰基、芳基酰基、取代或未取代的磺酰基、烯丙基或炔丙基；优选地，R5、R6各自独立选自以下取代基：H、甲基、苄基、乙酰基、苯甲酰基和对甲苯磺酰基。
一种所述芦荟大黄素衍生物的制备方法，包括式Ⅱ和式Ⅲ在亚铜离子的催化作用下生成式Ⅳ的步骤，式Ⅱ为下式结构的任意一种，其中R’为-C≡CH或-CH2-C≡CH，
Figure BDA0003750657320000033
Figure BDA0003750657320000041
一种所述芦荟大黄素衍生物的制备方法，还包括以式Ⅳ为原料得到式Ⅴ的步骤，此时式Ⅴ中R5、R6不同时为H或同时不为H，
Figure BDA0003750657320000042
进一步地，式Ⅱ由香豆素衍生物a-d和溴代丙炔或溴代丁炔反应得到：
Figure BDA0003750657320000043
进一步地，式Ⅲ由式Ⅵ叠氮化钠反应得到：
Figure BDA0003750657320000044
进一步地，式Ⅵ由芦荟大黄素在四溴化碳/三苯基磷存在的条件下进行溴代反应得到，
Figure BDA0003750657320000051
本发明提供的式I化合物还可以通过以下制备方法得到，包括以式Ⅲ为原料得到式Ⅶ的步骤，还包括以式Ⅶ为原料得到式Ⅷ的步骤，
Figure BDA0003750657320000052
本领域技术人员可以理解的是，式Ⅶ中，当R为甲基时，可以由式Ⅲ和碘甲烷反应得到；当R为苄基时，可以由式Ⅲ和溴苄反应得到；当R为乙酰基时，可以由式Ⅲ和乙酰氯反应得到；当R为苯甲酰基时，可以由式Ⅲ和苯甲酰氯反应得到；当R为对甲基苯磺酰时，可以由式Ⅲ和对甲基苯磺酰氯反应得到。
本发明还提供了所述芦荟大黄素衍生物或所述制备方法得到的芦荟大黄素衍生物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药。
最后，本发明提供了一种所述的芦荟大黄素衍生物或所述的制备方法得到的芦荟大黄素衍生物或所述的芦荟大黄素衍生物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药在制备治疗癌症的药物中的应用。
所述癌症包括但不限于肺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、肾细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、骨癌、基底细胞癌、腹膜癌、皮肤纤维瘤、胰腺癌、食管癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、炎症性肌纤维母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤中的一种或多种。
在具体的实施方式中，中间体2a-m的合成路线如下：
Figure BDA0003750657320000061
目标化合物5a-5m的合成路线如下：
Figure BDA0003750657320000062
中间体6a-6e、目标化合物7a-7e的合成路线如下：
Figure BDA0003750657320000071
其中，以香豆素1a～1m为起始原料，在碳酸钾、3-溴丙炔或4-溴-1-丁炔条件(条件a)下反应得中间体2a～2m。以芦荟大黄素为起始原料，在三苯基磷和四溴化碳的条件(条件b)下进行溴代反应，得中间体3。接着与叠氮化钠(条件c)反应得到叠氮化合物4。化合物4与中间体2a～2m在噻吩-2-甲酸亚铜催化条件下进行click反应(条件d)得目标化合物5a～5m。化合物4在碱性条件下与碘甲烷或溴苄反应(条件f)，得中间体6a和6b；与乙酰氯和苯甲酰氯反应(条件e)得中间体6c和6d，与对甲基苯磺酰氯反应(条件g)得中间体6e。最后化合物6a～6e与中间体2d在噻吩-2-甲酸亚铜催化条件下进行click反应(条件h)得目标化合物7a～7e。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)提供了一类新的芦荟大黄素衍生物，并且本发明提供的衍生物对多种癌细胞(如MCF-7、HepG2、A549、SGC-7901、HCT-8等)的增殖均具有明显的抑制效果；
(2)本发明芦荟大黄素改性母核和香豆素母核相结合，中间使用三氮唑进行连接，构建了“平面 柔性平面柔性平面”的交替结构，旨在探索这种结构对单纯的芦荟大黄素平面结构的增效作用，得到一批新结构的衍生物，在相同数量级浓度下对多种癌细胞具有生长抑制作用，可以持平甚至超过芦荟大黄素本身的效果，为芦荟大黄素改性的进一步应用提供了新的研究思路和参考。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
实施例
1.中间体2a-m的合成
1.1 3-丙炔氧基香豆素2a的合成
将3-羟基香豆素1a(200mg，1.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳酸钾(256mg，1.85mmol)和3-溴丙炔(293mg，2.46mmol)。加毕，60℃反应2h。TLC检测反应完全，停止反应，加水(60mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯＝6:1(V/V)，得化合物2a，收率为89％。
1.2 4-丙炔氧基香豆素2b的合成
以4-羟基香豆素1b和3-溴丙炔为原料，操作方法同化合物2a的合成，得化合物2b，收率为40％。
1.3 4-丙炔氧基-6-甲基香豆素2c的合成
以4-羟基-6-甲基香豆素1c和3-溴丙炔为原料，操作方法同化合物2a的合成，得化合物2c，收率为44％。
1.4 4-丙炔氧基-6-氯香豆素2d的合成
以4-羟基-6-氯香豆素1d和3-溴丙炔为原料，操作方法同化合物2a的合成，得化合物2d，收率为64％。
1.5 4-丙炔氧基-6-氟香豆素2e的合成
以4-羟基-6-氟香豆素1e和3-溴丙炔为原料，操作方法同化合物2a的合成，得化合物2e，收率为55％。
1.6 4-丙炔氧基-7-甲基香豆素2f的合成
以4-羟基-7-甲基香豆素1f和3-溴丙炔为原料，操作方法同化合物2a的合成，得化合物2f，收率为50％。
1.7 4-炔丙基-7-甲氧基香豆素2g的合成
以4-羟基-7-甲氧基香豆素1g和3-溴丙炔为原料，操作方法同化合物2a的合成，得化合物2g，收率为43％。
1.8 6-丙炔氧基香豆素2h的合成
以6-羟基香豆素1h和3-溴丙炔为原料，操作方法同化合物2a的合成，得化合物2h，收率为88％。
1.9 6-丙炔氧基-4-甲基香豆素2i的合成
以6-羟基-4甲基香豆素1i和3-溴丙炔为原料，操作方法同化合物2a的合成，得化合物2i，收率为86％。
1.10 7-丙炔氧基香豆素2j的合成
以7-羟基香豆素1j和3-溴丙炔为原料，操作方法同化合物2a的合成，得化合物2j，收率为81％。
1.11 7-丙炔氧基-4甲基香豆素2k的合成
以7-羟基-4甲基香豆素1k和3-溴丙炔为原料，操作方法同化合物2a的合成，得化合物2k，收率为80％。
1.12 7-丙炔氧基-3氰基香豆素2l的合成
以7-羟基-3氰基香豆素1l和3-溴丙炔为原料，操作方法同化合物2a的合成，得化合物2l，收率为96％。
1.13 4-丁炔氧基香豆素2m的合成
以4-羟基香豆素1b和4-溴-1-丁炔为原料，操作方法同化合物2a的合成，得化合物2m，收率为35％。
2. 3-(溴甲基)-1,8-二羟基蒽-9,10-二酮(3)的合成
将三苯基磷(12.13g,46.25mmol)溶于四氢呋喃(400mL)中，分批将四溴化碳(15.34g,46.25mmol)加入反应液中，加毕，室温反应10min。将芦荟大黄素(5.0g,18.5mmol)加入反应液中，加毕，室温反应6h。TLC监测反应完全，停止反应，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，浓缩滤液，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：石油醚-二氯甲烷＝1:1(V/V)，得黄色固体5.66g，收率：92％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),11.91(s,1H),7.82(dd,J＝8.2Hz,8.0Hz,1H),7.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.72(dd,J＝7.5Hz,1.1Hz,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3Hz,1.1Hz,1H),4.82(s,2H)。
3. 3-(叠氮基甲基)-1,8-二羟基蒽-9,10-二酮(4)的合成
将化合物3(1.0g,3mmol)、叠氮化钠(215mg,3.3mmol)依次溶于乙腈(15mL)中，加热至60℃反应3h。TLC监测反应完全，停止反应，冷却至室温，加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：石油醚-二氯甲烷＝1:1(V/V)，得黄色固体726mg，收率：82％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),11.91(s,1H),7.82(dd,J＝8.2Hz,7.5Hz,1H),7.71(dd,J＝7.4Hz,1.1Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4Hz,1.1Hz,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),4.68(s,2H)。
4.目标化合物5a-5m的合成
4.1化合物5a的合成
将化合物4(50mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，待溶解后加入化合物2a(38mg,0.19mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(3.8mg,0.02mmol)，室温搅拌6h。TLC检测反应完全，停止反应，浓缩反应液，残留物硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝50:1(V/V)，得黄色固体化合物5a，收率：57％。mp:252.3-254.1℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.91-11.89(m,2H),8.49(s,1H),7.81(dd,J＝8.4Hz,7.4Hz,1H),7.71(dd,J＝7.4Hz,0.9Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.57(s,1H),7.44(ddd,J＝8.0Hz,7.4Hz,1.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4Hz,0.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(ddd,J＝7.6Hz,7.4Hz,0.9Hz,1H),7.28(d,J＝1.4Hz,1H),5.83(s,2H),5.26(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ191.5,181.2,161.4,161.3,156.5,149.2,145.6,142.5,142.0,137.5,133.9,133.3,128.6,127.0,125.8,124.8,124.5,122.9,119.6,119.4,118.3,116.0,115.8,115.7,115.1,62.1,52.1；HRMS m/z calcd for C27H18N3O7[M+H]+:496.1145；found:496.1147。
4.2化合物5b的合成
以化合物4和化合物2b为原料，操作方法同化合物5a的合成，得黄色固体5b，收率：46％。mp:272.5-273.8℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),11.90(s,1H),8.58(s,1H),7.82(dd,J＝8.4Hz,7.5Hz,1H),7.76(dd,J＝7.9Hz,1.4Hz,1H),7.72(dd,J＝7.5Hz,0.9Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.1Hz,7.4Hz,1.5Hz,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4Hz,0.9Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.9Hz,7.4Hz,0.8Hz,1H),7.29(d,J＝1.5Hz,1H),6.16(s,1H),5.85(s,2H),5.46(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ191.6,181.3,164.4,161.6,161.4,161.4,152.8,145.6,141.6,137.5,133.9,133.3,132.9,126.1,124.6,124.3,122.9,119.5,118.2,116.5,116.1,115.8,115.1,91.4,62.8,52.1；HRMS m/z calcd for C27H18N3O7[M+H]+:496.1145；found:496.1148.
4.3化合物5c的合成
以化合物4和化合物2c为原料，操作方法同化合物5a的合成，得黄色固体5c，收率：49％。mp:274.9-276.9℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),11.90(s,1H),8.57(s,1H),7.82(dd,J＝8.4Hz,7.5Hz,1H),7.71(dd,J＝7.5Hz,0.8Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4Hz,0.8Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),6.13(s,1H),5.85(s,2H),5.45(s,2H),2.34(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ191.5,181.3,164.4,161.7,161.4,161.4,151.0,145.6,141.5,137.5,133.9,133.7,133.6,133.3,126.1,124.6,122.9,122.3,119.4,118.1,116.3,116.0,115.8,114.8,91.3,62.7,52.1,20.3；HRMS m/z calcd for C28H20N3O7[M+H]+:510.1301；found:510.1299。
4.4化合物5d的合成
以化合物4和化合物2d为原料，操作方法同化合物5a的合成，得黄色固体5d，收率：82％。mp:286.3-288.1℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92-11.89(m,2H),8.59(s,1H),7.82(dd,J＝8.4Hz,7.5Hz,1H),7.73-7.67(m,3H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4Hz,1.0Hz,1H),7.29(d,J＝1.5Hz,1H),6.24(s,1H),5.85(s,2H),5.47(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ191.6,181.2,163.2,161.4,161.4,161.1,151.5,145.6,141.4,137.5,133.9,133.3,132.6,128.3,126.1,124.6,122.9,122.0,119.5,118.8,118.1,116.6,116.0,115.8,92.3,63.1,52.2；HRMS m/z calcd for C27H17ClN3O7[M+H]+:530.0755；found:530.0759。
4.5化合物5e的合成
以化合物4和化合物2e为原料，操作方法同化合物5a的合成，得黄色固体5e，收率：58％。mp:245.9-247.8℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.94-11.80(m,2H),8.60(s,1H),7.79(dd,J＝8.4Hz,7.4Hz,1H),7.68(dd,J＝7.4Hz,0.5Hz,1H),7.55(d,J＝1.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3Hz,2.8Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.37(dd,J＝8.4Hz,0.5Hz,1H),7.27(d,J＝1.2Hz,1H),6.23(s,1H),5.84(s,2H),5.47(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ191.5,181.2,163.5,163.5,161.4,161.4(d,J＝2.3Hz),158.1(d,J＝241.3Hz),149.2,145.6,141.5,137.5,133.8,133.3,126.1,124.6,122.9,120.3(d,J＝24.6Hz),119.4,118.8(d,J＝8.5Hz),118.1,116.2(d,J＝9.3Hz),116.0,115.8,108.5(d,J＝25.5Hz),92.2,63.1,52.2；HRMS m/z calcd for C27H17FN3O7[M+H]+:514.1051；found:514.1053。
4.6化合物5f的合成
以化合物4和化合物2f为原料，操作方法同化合物5a的合成，得化合物黄色固体5f，收率：85％。mp:283.3-284.8℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.94-11.90(m,2H),8.58(s,1H),7.82(dd,J＝8.4Hz,7.5Hz,1H),7.72(dd,J＝7.5Hz,0.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4Hz,0.8Hz,1H),7.30(d,J＝1.1Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.16(dd,J＝8.1Hz,0.7Hz,1H),6.10(s,1H),5.85(s,2H),5.44(s,2H),2.40(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)191.6,181.3,164.6 161.8,161.4,161.4,152.9,145.6,143.7,141.6,137.5,133.9,133.3,126.1,125.3,124.6,122.9,122.7,119.5,118.2,116.5,116.1,115.8,112.6,90.5,62.7,52.1,21.2；HRMS m/z calcd for C28H20N3O7[M+H]+:510.1301；found:510.1301。
4.7化合物5g的合成
以化合物4和化合物2g为原料，操作方法同化合物5a的合成，得黄色固体5g，收率：48％。mp:281.1-283.3℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),11.91(s,1H),8.56(s,1H),7.82(dd,J＝8.4Hz,7.5Hz,1H),7.72(dd,J＝7.5Hz,1.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4Hz,1.0Hz,1H),7.29(d,J＝1.5Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9Hz,2.4Hz,1H),6.00(s,1H),5.84(s,2H),5.43(s,2H),3.84(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ191.6,181.3,164.8,163.0,162.0,161.4,161.3,154.7,145.6,141.6,137.5,133.9,133.3,126.0,124.6,124.0,122.9,119.4,118.2,116.0,115.8,112.3,108.2,100.6,88.7,62.6,56.0,52.1；HRMS m/z calcd for C28H20N3O8[M+H]+:526.1250；found:526.1248。
4.8化合物5h的合成
以化合物4和化合物2h为原料，操作方法同化合物5a的合成，得黄色固体5h，收率：80％。mp:248.3-250.2℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92-11.89(m,2H),8.43(s,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4Hz,7.5Hz,1H),7.71(dd,J＝7.5Hz,1.0Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(d,J＝3.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4Hz,1.0Hz,1H),7.35(d,J＝9.1Hz,1H),7.28(dd,J＝9.1Hz,3.0Hz,1H),7.24(d,J＝1.5Hz,1H),6.49(d,J＝9.6Hz,1H),5.81(s,2H),5.24(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ191.5,181.2,161.4,161.3,160.1,154.2,148.1,145.6,144.0,142.9,137.5,133.8,133.3,125.4,124.5,122.8,120.1,119.4,119.2,118.2,117.4,116.7,116.0,115.7,112.1,61.7,52.0；HRMS m/z calcd forC27H18N3O7[M+H]+:496.1145；found:496.1141。
4.9化合物5i的合成
以化合物4和化合物2i为原料，操作方法同化合物5a的合成，得黄色固体5i，收率：79％。mp:249.7-251.5℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.91-11.89(m,2H),8.44(s,1H),7.81(dd,J＝8.4Hz,7.5Hz,1H),7.70(dd,J＝7.5Hz,1.0Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4Hz,1.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(dd,J＝9.0Hz,2.8Hz,1H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),6.38(d,J＝1.2Hz,1H),5.81(s,2H),5.29(s,2H),2.41(d,J＝1.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)191.6,181.3,161.4,161.4,159.9,154.2,153.1,147.5,145.7,143.0,137.5,133.8,133.3,125.5,124.6,122.8,120.2,119.8,119.5,118.2,117.6,116.0,115.8,114.8,109.6,61.7,52.1,18.3；HRMS m/z calcdfor C28H20N3O7[M+H]+:510.1301；found:510.1305。
4.10化合物5j的合成
以化合物4和化合物2j为原料，操作方法同化合物5a的合成，得黄色固体5j，收率：94％。mp:265.2-266.9℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.91-11.88(m,2H),8.46(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4Hz,7.5Hz,1H),7.70(dd,J＝7.5Hz,0.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4Hz,0.9Hz,1H),7.25(d,J＝1.4Hz,1H),7.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(dd,J＝8.7Hz,2.4Hz,1H),6.29(d,J＝9.5Hz,1H),5.81(s,2H),5.31(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ191.5,181.2,161.4,161.3,161.0,160.2,155.3,145.6,144.3,142.5,137.5,133.8,133.2,129.5,125.6,124.5,122.8,119.4,118.2,116.0,115.7,112.9,112.7,112.6,101.6,61.6,52.1；HRMS m/z calcd forC27H18N3O7[M+H]+:496.1145；found:496.1146。
4.11化合物5k的合成
以化合物4和化合物2k为原料，操作方法同化合物5a的合成，得黄色固体5k，收率：88％。mp:233.7-235.6℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92-11.89(m,2H),8.47(s,1H),7.81(dd,J＝8.4Hz,7.5Hz,1H),7.70(dd,J＝7.5Hz,0.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4Hz,0.9Hz,1H),7.26(d,J＝1.3Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8Hz,2.5Hz,1H),6.21(d,J＝1.0Hz,1H),5.81(s,2H),5.31(s,2H),2.39(d,J＝0.9Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ191.6,181.3,161.4,161.4,161.0,160.2,154.7,153.5,145.6,142.5,137.5,133.9,133.3,126.6,125.7,124.6,122.9,119.5,118.2,116.0,115.8,113.4,112.7,111.4,101.6,61.6,52.1,18.2；HRMS m/z calcd forC28H20N3O7[M+H]+:510.1301；found:510.1303。
4.12化合物5l的合成
以化合物4和化合物2l为原料，操作方法同化合物5a的合成，得黄色固体5l，收率：54.2％。mp:258.4-260.2℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.91-11.88(m,2H),8.85(s,1H),8.49(s,1H),7.80(dd,J＝8.4Hz,7.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.55(d,J＝1.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.25(d,J＝1.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.7Hz,2.3Hz,1H),5.82(s,2H),5.38(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ191.5,181.2,163.9,161.4,161.4,157.4,156.5,153.2,145.6,142.1,137.5,133.8,133.2,131.4,125.9,124.6,122.9,119.4,118.1,116.0,115.7,115.1,114.5,111.6,101.9,97.8,62.0,52.1；HRMS m/z calcd for C28H17N4O7[M+H]+:521.1097；found:521.1090。
4.13化合物5m的合成
以化合物4和化合物2m为原料，操作方法同化合物5a的合成，得黄色固体5m，收率：82％。mp:250.4-251.8℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),11.88(s,1H),8.22(s,1H),7.81(dd,J＝8.4Hz,7.7Hz,1H),7.69-7.66(m,2H),7.56(ddd,J＝8.4Hz,7.4Hz,1.6Hz,1H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4Hz,0.9Hz,1H),7.31(dd,J＝8.3Hz,0.6Hz,1H),7.25(ddd,J＝7.8Hz,7.4Hz,0.9Hz,1H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),5.94(s,1H),5.76(s,2H),4.47(t,J＝6.2Hz,2H),3.25(t,J＝6.2Hz,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)191.5,181.2,164.8,161.7,161.4,161.3,152.7,146.0,143.8,137.5,133.7,133.2,132.6,124.6,124.1,123.8,122.8,122.7,119.4,118.0,116.4,116.0,115.6,115.2,90.8,68.4,51.9,24.9；HRMS m/z calcd for C28H20N3O7[M+H]+:510.1301；found:510.1298。
5.中间体6a-6e的合成
5.1化合物6a的合成
依次将化合物4(50mg,0.17mmol)、碘甲烷(241mg,1.7mmol)和碳酸钾(235mg,1.7mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加毕，60℃反应4h。TLC监测反应完全，停止反应，冷却至室温，加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝50:1(V/V)，得淡黄色固体48mg，收率：87％。mp:133.6-135.0℃。
5.2Bn-取代叠氮化物6b的合成
依次将化合物4(50mg,0.17mmol)、溴苄(145mg,0.85mmol)和碳酸钾(117mg,0.85mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加毕，60℃反应4h。TLC监测反应完全，停止反应，冷却至室温，加水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯＝5:1(V/V)，得黄色固体54mg，收率：67％。mp:133.9-135.5℃。
5.3Ac-取代叠氮化物6c的合成
依次将化合物4(50mg,0.17mmol)、4-二甲氨基吡啶(4mg,0.03mmol)、乙酰氯(40mg,0.51mmol)及N,N-二异丙基乙胺(66mg,0.51mmol)加到二氯甲烷(3mL)中，加毕，室温反应4h。TLC监测反应完全，停止反应，冷却至室温，加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯＝10:1(V/V)，得淡黄色固体57mg，收率：89％。mp:161.2-162.8℃。
5.4Bz-取代叠氮化物6d的合成
依次将化合物4(50mg,0.17mmol)、4-二甲氨基吡啶(4mg,0.03mmol)、苯甲酰氯(72mg,0.51mmol)及N,N-二异丙基乙胺(66mg,0.51mmol)加到二氯甲烷(3mL)中，加毕，室温反应4h。TLC监测反应完全，停止反应，加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯＝5:1(V/V)，得淡黄色固体71mg，收率：83％。mp:175.6-176.8℃。
5.5Ts-取代叠氮化物6e的合成
将化合物4(50mg,0.17mmol)溶于丙酮(5mL)，依次加入碳酸钾(70mg,0.51mmol)及对甲苯磺酰氯(82mg,0.43mmol)，加毕，加热至60℃反应5h。TLC监测反应完全，停止反应，冷却至室温，加水(40mL)，二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯＝5:1(V/V)，得淡黄色固体85mg，收率：83％。mp:131.3-133.1℃。
6.目标化合物7a-7e的合成
6.1化合物7a的合成
将化合物6a(50mg,0.15mmol)、2d(42mg,0.18mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(6mg,0.03mmol)依次加到二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌6h。TLC检测反应完全后，停止反应，浓缩反应液，残留物硅胶柱色谱纯化，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝50:1(V/V)，得黄色固体7a69mg，收率：82％。mp:251.8-252.6℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),7.73(dd,J＝8.3Hz,7.5Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8Hz,2.6Hz,1H),7.66-7.63(m,2H),7.57(d,J＝0.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝0.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,1H),5.83(s,2H),5.46(s,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)183.0,180.9,163.2,161.1,159.0,158.8,151.5,142.3,141.3,134.5,134.4,134.0,132.6,128.3,126.0,123.3,123.1,122.0,119.1,118.8,118.2,118.1,117.0,116.6,92.3,63.1,56.5,56.4,52.5；HRMS m/z calcd for C29H21ClN3O7[M+H]+:558.1068；found:558.1070。
6.2化合物7b的合成
以化合物6b和化合物2d为原料，操作方法同化合物7a的合成，得黄色固体7b，收率：40％。mp:258.3-259.8℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.76(dd,J＝8.3Hz,7.5Hz,1H),7.72-7.66(m,4H),7.65-7.60(m,5H),7.56(s,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.43-7.38(m,4H),7.37-7.33(m,2H),6.26(s,1H),5.83(s,2H),5.46(s,2H),5.33(s,2H),5.32(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)182.9,180.9,163.2,161.1,158.0,157.7,151.5,142.2,141.3,136.9,136.6,134.6,134.4,134.2,132.6,128.4,128.3,127.8,127.7,127.0,126.9,126.0,123.8,123.6,122.0,120.6,119.7,118.7,118.7,117.5,116.6,92.3,70.3,70.1,63.1,52.4；HRMS m/z calcd for C41H29ClN3O7[M+H]+:710.1694；found:710.1690。
6.3化合物7c的合成
以化合物6c和化合物2d为原料，操作方法同化合物7a的合成，得黄色固体7c，收率：55％。mp:245.6-247.2℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.11(dd,J＝7.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(dd,J＝7.9Hz,7.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7Hz,2.3Hz,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),6.25(s,1H),5.92(s,2H),5.47(s,2H),2.40-2.35(m,6H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)181.1,180.3,169.1,169.1,163.2,161.1,151.5,149.9,149.6,143.6,141.4,135.4,134.5,134.1,132.6,130.7,129.2,128.3,126.2,125.2,125.0,124.8,123.7,122.0,118.8,116.6,92.3,63.1,51.8,20.9,20.9；HRMS m/z calcd for C31H21ClN3O9[M+H]+:614.0966；found:614.0961。
6.4化合物7d的合成
以化合物6d和化合物2d为原料，操作方法同化合物7a的合成，得黄色固体7d，收率：83％。mp:231.1-232.6℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.16(dd,J＝7.8Hz,1.1Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0Hz,7.8Hz,1H),7.94-7.91(m,4H),7.78(dd,J＝8.0Hz,1.1Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8Hz,2.6Hz,1H),7.68(d,J＝2.5Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.43-7.37(m,4H),6.25(s,1H),5.95(s,2H),5.47(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)181.2,180.6,164.6,164.5,163.2,161.1,151.5,149.5,149.2,143.4,141.4,135.3,134.6,134.2,133.8,133.7,132.6,130.7,129.7,129.7,129.2,128.8,128.7,128.7,128.6,128.3,126.2,125.8,125.4,125.0,123.8,122.0,118.7,116.6,92.3,63.1,51.9；HRMS m/z calcd for C41H25ClN3O9[M+H]+:738.1279；found:738.1281。
6.5化合物7e的合成
以化合物6e和化合物2d为原料，操作方法同化合物7a的合成，得黄色固体7e，收率：95％。mp:195.6-197.1℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.10(dd,J＝7.8Hz,1.1Hz,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.1Hz,7.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.69-7.65(m,2H),7.57(dd,J＝8.1Hz,1.0Hz,1H),7.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),6.28(s,1H),5.92(s,2H),5.49(s,2H),2.37(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)180.5,178.2,163.2,161.1,151.5 146.7,146.3,146.1,146.0,143.3,141.4,135.1,134.8,134.5,132.6,131.6,131.4,130.2,130.2,129.5,128.5,128.4,128.3,127.7,127.2,126.5,126.1,125.8,124.5,122.0,118.7,116.6,92.3,63.0,51.7,21.2,21.2；HRMS m/zcalcd for C41H29ClN3O11S2[M+H]+:838.0932；found:838.0931。
试验例 四氮噻唑蓝(MTT)法分析化合物对肿瘤细胞增殖的作用
分别取对数生长期细胞接种于96孔板培养，按100μL/well接种于96孔板内培养，待细胞贴壁后设组并按100μL/well分别加入经培养基稀释的不同浓度化合物，同时设置阳性药组、对照组(加入等体积的细胞悬液)，各组均设3个复孔，置于5％CO2、37℃孵箱培养48h后，每孔按20μL/well加入MTT(5mg/mL)，置于培养箱内孵育4h。吸弃各孔上清，加入DMSO，150μL/well，置于摇床上振荡10min后，使用酶标仪于490nm波长处检测每孔的吸光度(A)值，确定药物对肿瘤细胞生长的抑制率并计算细胞生长抑制率：细胞生长抑制率(％)＝(1-给药组OD值/对照组OD值)×100％，具体数据见表1。
MCF-7：人乳腺癌细胞
HepG2：人肝癌细胞
A549：人非小细胞肺癌细胞
SGC-7901：人胃癌细胞
HCT-8：人回盲肠癌细胞
表1目标化合物5a-5m和7a-7e的体外抗肿瘤活性
Figure BDA0003750657320000181
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种芦荟大黄素衍生物，其特征在于，具有式I的结构：
Figure FDA0003750657310000011
其中：
R为下式结构的任意一种，
Figure FDA0003750657310000012
R1、R2、R3、R4各自独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、氨基、卤素、硝基、烷基、氯代烷基、巯基、氧烷基、氨烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或环烷基烷基；
n＝1-4；
R5、R6各自独立选自以下取代基：H、烷基、氯代烷基、烷氧基、烷氨基、芳基、芳基烷基、烷基酰基、芳基酰基、取代或未取代的磺酰基、烯丙基或炔丙基。
2.根据权利要求1所述的芦荟大黄素衍生物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4各自独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、甲氧基、苯基或芳基烷基。
3.根据权利要求3所述的芦荟大黄素衍生物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4各自独立选自以下取代基：H、羟基、氰基、卤素、甲基或甲氧基。
4.根据权利要求1所述的芦荟大黄素衍生物，其特征在于，所述R5、R6各自独立选自以下取代基：H、烷基、氯代烷基、氧烷基、氨烷基、芳基、芳基烷基、烷基酰基、芳基酰基、取代或未取代的磺酰基、烯丙基或炔丙基；优选地，所述R5、R6各自独立选自以下取代基：H、甲基、苄基、乙酰基、苯甲酰基和对甲苯磺酰基。
5.权利要求1-4任一项所述的芦荟大黄素衍生物的制备方法，其特征在于，包括式Ⅱ和式Ⅲ在亚铜离子的催化作用下生成式Ⅳ的步骤，式Ⅱ为下式结构的任意一种，其中R’为-C≡CH或-CH2-C≡CH，
Figure FDA0003750657310000021
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还包括以式Ⅳ为原料得到式Ⅴ的步骤，此时式Ⅴ中R5、R6不同时为H或同时不为H，
Figure FDA0003750657310000022
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ由香豆素衍生物a-d和溴代丙炔或溴代丁炔反应得到：
Figure FDA0003750657310000023
所述式Ⅲ由式Ⅵ叠氮化钠反应得到：
Figure FDA0003750657310000031
式Ⅵ由芦荟大黄素在四溴化碳/三苯基磷存在的条件下进行溴代反应得到，
Figure FDA0003750657310000032
8.权利要求1-4任一项所述的芦荟大黄素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以式Ⅲ为原料得到式Ⅶ的步骤，还包括以式Ⅶ为原料得到式Ⅷ的步骤，
Figure FDA0003750657310000033
9.权利要求1-4任一项所述的芦荟大黄素衍生物或权利要求5-8任一项所述的制备方法得到的芦荟大黄素衍生物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药。
10.权利要求1-4任一项所述的芦荟大黄素衍生物或权利要求5-8任一项所述的制备方法得到的芦荟大黄素衍生物或权利要求9所述的芦荟大黄素衍生物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药在制备治疗癌症的药物中的应用。
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