CN107652338B - 糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途 - Google Patents
糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107652338B CN107652338B CN201711047239.4A CN201711047239A CN107652338B CN 107652338 B CN107652338 B CN 107652338B CN 201711047239 A CN201711047239 A CN 201711047239A CN 107652338 B CN107652338 B CN 107652338B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polycyclic aromatic
- aromatic hydrocarbon
- cancer
- substituted polycyclic
- hydrocarbon derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明属于生物药物化学合成技术领域,特别涉及糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途。
背景技术
多环芳烃通常被归类于具有慢性毒性的化学物质。作为π电子密集的多环芳烃衍生物可与DNA大分子产生相互作用,导致DNA损伤,例如形成DNA加合物、诱导DNA链断裂等。DNA链断裂是一种重要类型的DNA损伤,当癌细胞的DNA链中的碱基对由于π电子密集的多环芳烃化合物的插入作用而断裂或者形成解链时,癌细胞便由于无法继续复制DNA而产生凋亡。例如,多环芳烃蒽(Anthracene)的衍生物作为抗肿瘤候选药物有许多研究和报道(J.Med.Chem.1997,40,3734-3738;J Immunol.2007Dec 1;179(11):7415-7423;DrugDiscov Ther.2013 Apr;7(2):84-89)。同样,多环芳烃芘(Phenanthrene)的衍生物作为有效的抗肿瘤化合物也有大量的文献报道(Cancer Sci.2012 Jan;103(1):107-115)。其中,阿霉素是一种从蒽类多环芳烃出发而成功开发的临床抗肿瘤药物,其适应症包括肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和多种血癌。但临床研究发现阿霉素作为抗肿瘤药物在应用过程中存在较严重的心脏毒性,可引起迟发性严重心力衰竭(Tex Heart Inst J.2012;39(3):424-427)。因此发现和开发新型的多环芳烃化合物,尤其是蒽类以外的多环芳烃抗肿瘤药物具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途。
本发明的第二个目的是提供糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物的医学上容许的盐在制备抗癌药物的用途。
本发明的第三个目的是提供糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物与医学上容许的载体组成的组合物在制备抗癌药物的用途。
本发明的技术方案概述如下:
糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途,糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物的结构如式(I)所示:
其中,
式中的糖取代基:
可选自单糖或二糖,如
优选葡萄糖、半乳糖或甘露糖;
所述R选自多环芳烃。
优选地,多环芳烃为(V-1)和式(V-2)所示:
上述糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物的医学上容许的盐在制备抗癌药物的用途。
上述糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物与医学上容许的载体组成的组合物在制备抗癌药物的用途。
所述癌为肺癌、胃癌、骨髓瘤、宫颈癌、肝癌、前列腺癌或结肠癌。
上述糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物的制备方法,包括如下步骤:炔基取代的多环芳烃II在铜离子催化下通过叠氮-炔基[3+2]环加成反应与叠氮取代的羟基保护糖衍生物III连接得化合物IV,再经脱保护反应,得到糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物I;
反应式为:
其中,
式中的糖取代基:
为葡萄糖、半乳糖或甘露糖;
所述R选自多环芳烃。
多环芳烃优选为V-1和式V-2所示:
药理学实验证明,本发明的糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物对肺癌(H460)、胃癌(HGC27)、骨髓瘤(H929)、宫颈癌(Hela)、肝癌(HepG2)、前列腺癌(DU145)、结肠癌(HT29)有不同程度的抑制作用。
附图说明
图1为本发明糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物针对人肝癌细胞HepG2的抗肿瘤活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物,其结构如式(I)所示:
其中,
式中的糖取代基
为葡萄糖、半乳糖或甘露糖;
R选自多环芳径,如:
菲(Phenanthrene)
茚苯(1,2,3-cd)芘(Indeno(1,2,3-cd)pyrene)二苯并(a,n)蒽(Dibenzo(a,h)anthracene)苯并(ghi)北(二萘嵌苯)(Benzo(ghi)perylene)
碗烯、 苝
制备糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物的方法,其通式如下:
1)炔基取代多环芳烃原料的制备
2)本发明目标衍生物的制备
在通式1)中,从商业可购买的原料溴代多环芳烃出发,按照文献报道的芳烃炔基化方法和条件(Angewandte Chemie-International Edition,2005,vol.44,#39p.6362-6366;Chemistry-A European Journal,1999,vol.5,#11p.3366-3381;Journal ofOrganic Chemistry,1999,vol.64,#8p.2704-2710),能够顺利制备炔基取代的多环芳烃。
其中溴代多环芳烃与三甲基乙炔基硅烷的偶合反应一般在金属钯催化剂和铜盐的存在下进行,能够使用的金属钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯、二氯化钯等,可以使用的铜盐包括碘化铜、溴化铜,反应所使用的溶剂可以选自甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等。
偶合反应需要在无氧环境中实施,通常通过利用真空泵以氮气置换反应体系中的空气和氧气来完成。反应一般在室温至120℃条件下进行,一般在60-90℃即可完成。根据不同的目标产物反应需要的时间变化范围较宽,一般需要1小时到3天来完成。更多的情况下需要2小时至1天的时间。所取得的三甲基硅乙炔基取代的多环芳烃,经过碱性条件处理或者在氟离子存在的条件下,便可将乙炔基保护集团三甲基硅除去从而获得目标产物:炔取代多环芳烃。
所使用的脱三甲基硅保护基的条件包括氟化钾/甲醇/四氢呋喃、四丁基氟化铵/四氢呋喃、碳酸钾/甲醇、氢氧化钾/甲醇/水等。
脱保护反应一般在室温至100℃即可进行,一般在室温至60℃反应3至24小时即可完成。所取得的多环芳烃化合物的精制过程一般包括硅胶柱色谱纯化以及沉淀析出等。
在通式2)中,炔基取代多环芳烃II与商业可购买叠氮取代的羟基保护糖衍生物III,在二价铜离子、抗环血酸钠盐(sodium ascorbate)存在下,在有机溶剂中加热便可完成炔基和叠氮基团的[3+2]环化加成反应,得到羟基保护的糖偶联-1,2,3-三氮唑取代多环芳烃衍生物IV。最后经过脱保护反应脱去糖分子结构中的羟基保护基,最终取得本发明目标产物糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物。
在炔基和叠氮基团的[3+2]环化加成反应中所使用的:
二价铜离子可以选自硫酸铜、五水硫酸铜;
溶剂可以选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇以及他们与水的混合物,一般使用叔丁醇与水的混合溶剂。
反应温度为室温至110℃,一般加热至80至100℃反应即可完成。反应物的后处理可以采用氯化铵水溶液或者饱和食盐水洗涤,乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取,有机相经无水硫酸钠干燥减压除去有机溶剂后,最终目标产物经过硅胶柱分离,或者用沉淀析出的方法便可获得具有高纯度的糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物。
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
化合物I-1的制备方法:包括如下步骤:
(1)化合物II-1的合成
将溴代碗烯淡黄色固体(198.2mg),双三苯基膦二氯化钯(19.6mg),碘化亚铜(5.1mg),三甲基乙炔基硅(153.0mg)溶于干燥的四氢呋喃溶液(10mL)和三乙胺(5mL)中,在70℃条件下搅拌3h。反应完成后,向反应液中加入10%的盐酸(3×10mL),然后用乙酸乙酯(25mL)萃取,然后用蒸馏水(1×50mL)、饱和食盐水(1×50mL)洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(流动相=100%重蒸过的石油醚),得到黄色固体139.1mg。将得到的固体(116.0mg)和碳酸钾(9.4mg)溶于二氯甲烷溶液(15mL)和甲醇溶液(15mL)的混合溶液中,在室温下搅拌24h。反应完成后,向反应液中加入25mL二氯甲烷,然后用蒸馏水(1×50mL)洗涤,将水相用二氯甲烷萃取(2×25mL),合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(流动相=100%重蒸过的石油醚),得到白色固体68.4mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.43(s,1H),7.77(d,J=12.0Hz,1H),7.81-7.83(m,5H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),8.05-8.07(m,2H)
(2)化合物I-1的合成
将化合物II-1(50.0mg)和化合物III-1(75.0mg)(化合物III-1可商业购买获得,或者采用文献报道的合成方法制备。参考文献Journal of Organic Chemistry,2006,vol.71,#12p.4565-4577)加入到体积比为1:1的叔丁醇和水的混合液(4mL)中,然后一次性加入五水合硫酸铜(23.0mg)和抗坏血酸钠(73.0mg)。在90℃条件下搅拌24h。反应完成后,向反应液中加入25mL二氯甲烷,然后用蒸馏水(1×50mL)洗涤,将水相用二氯甲烷萃取(2×25mL),合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯,3:1),得到黄色油状液体93.0mg(IV-1),将得到的产物(93.0mg)溶解在3mL甲醇中,加入催化量的甲醇钠,在室温条件下搅拌15min。反应完成后,加入3mL蒸馏水淬灭,然后向反应液中加入25mL乙酸乙酯,然后用蒸馏水(1×50mL)洗涤,将水相用乙酸乙酯萃取(2×25mL),合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇,10:1),得到的粗产品用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到白色固体产物54.0mg,产率为74.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.16(s,1H),8.55–8.48(m,2H),8.08–7.98(m,7H),5.70(d,J=9.2Hz,1H),5.56(d,J=5.5Hz,1H,exchanges with D2O,OH),5.39(d,J=3.7Hz,1H,exchanges with D2O,OH),5.23(d,J=4.9Hz,1H,exchanges with D2O,OH),4.69(t,J=5.2Hz,1H,exchanges with D2O,OH),4.02–3.92(m,1H),3.81–3.71(m,1H),3.59–3.44(m,4H).为I-1。
实施例2
化合物I-2的制备方法,包括如下步骤
将化合物II-1(50.0mg)和化合物III-2(75.0mg)(化合物III-2可商业购买获得,或者采用文献报道的合成方法制备。参考文献Chemistry-A European Journal,2013,vol.19,#45p.15346-15357)加入到体积比为1:1的叔丁醇和水的混合液(4mL)中,然后一次性加入五水合硫酸铜(23.0mg)和抗坏血酸钠(73.0mg)。在90℃条件下搅拌24h。反应完成后,向反应液中加入25mL二氯甲烷,然后用蒸馏水(1×50mL)洗涤,将水相用二氯甲烷萃取(2×25mL),合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯,3:1),得到黄色油状液体95.0mg(IV-2),将得到的产物(95.0mg)溶解在3mL甲醇中,加入催化量的甲醇钠,在室温条件下搅拌15min。反应完成后,加入3mL蒸馏水淬灭,然后向反应液中加入25mL乙酸乙酯,然后用蒸馏水(1×50mL)洗涤,将水相用乙酸乙酯萃取(2×25mL),合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇,体积比10:1),得到的粗产品用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到白色固体产物52.1mg,产率为71.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(s,1H),8.56–8.49(m,2H),8.08–7.98(m,7H),5.65(d,J=9.2Hz,1H),5.41(d,J=5.9Hz,1H,exchanges with D2O,OH),5.11(d,J=5.6Hz,1H,exchanges with D2O,OH),4.75(t,J=5.7Hz,1H,exchanges with D2O,OH),4.69(d,J=5.6Hz,1H,exchanges with D2O,OH),4.28–4.20(m,1H),3.85–3.79(m,2H),3.68–3.53(m,3H).为II-2。
实施例3
化合物I-3的制备方法:包括如下步骤:
将化合物II-1(50.0mg)和化合物III-3(75.0mg)(化合物III-3可商业购买获得,或者采用文献报道的合成方法制备。参考文献Journal of the American ChemicalSociety,2013,vol.135,#24p.9055-9077)加入到体积比为1:1的叔丁醇和水的混合液(4mL)中,然后一次性加入五水合硫酸铜(23.0mg)和抗坏血酸钠(73.0mg)。在90℃条件下搅拌24h。反应完成后,向反应液中加入25mL二氯甲烷,然后用蒸馏水(1×50mL)洗涤,将水相用二氯甲烷萃取(2×25mL),合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯,3:1),得到黄色油状液体100.0mg(IV-3),将得到的产物(100.0mg)溶解在3mL甲醇中,加入催化量的甲醇钠,在室温条件下搅拌15min。反应完成后,加入3mL蒸馏水淬灭,然后向反应液中加入25mL乙酸乙酯,然后用蒸馏水(1×50mL)洗涤,将水相用乙酸乙酯萃取(2×25mL),合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇,体积比10:1),得到的粗产品用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到白色固体产物48.9mg,产率为67.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),8.54–8.47(m,2H),8.08–7.98(m,7H),6.08(d,J=4.5Hz,1H),4.16–4.12(m,1H),3.97–3.92(m,1H),3.67–3.62(m,2H),3.56–3.50(m,2H).为I-3。
实施例4
化合物I-4的制备方法:包括如下步骤:
(1)化合物II-2的合成
在圆底烧瓶中加入苝(1.02g)和N,N-二甲基甲酰胺(180.0mL),在室温下搅拌直至完全溶解。然后缓慢滴入NBS(712.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液,试问条件下搅拌24h。反应完成后,向反应液中加入适量水有固体析出,过滤即可得到金黄色固体1.4g。将得到的金黄色固体(337.0mg)、三甲基乙炔基硅(1mL)、碘化亚铜(11.0mg)、四三苯基膦钯(40.0mg)、三乙胺(40.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)加入圆底烧瓶中,抽换成氮气环境,在90℃条件下回流24h。反应完成后,用适量稀盐酸调PH至中性。然后向反应液中加入25mL氯仿,然后用饱和氯化铵溶液(1×50mL)洗涤,将水相用氯仿(2×25mL)萃取,合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(氯仿),得到的粗产品用半制备高压液相色谱分离得到黄色固体产物183mg。将此步得到的黄色固体(100.0mg),四丁基氟化氨(0.3mL)加入到四氢呋喃溶液(11mL)中,室温下搅拌4h。反应完成后,用旋转蒸发仪蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(氯仿),然后用己烷和氯仿进行重结晶得到产品28.9mg。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.55(s,1H),7.50(dd,J=7.4,7.6Hz,2H),7.58(dd,J=7.8,7.8Hz,2H),7.69–7.73(m,3H),8.13(d,J=8.1Hz,1H),8.18–8.26(m,4H)ppm
(2)化合物I-4的合成
将化合物II-2(20.0mg)和化合物III-1(27.0mg)加入到体积比为3:1的N,N-二甲基甲酰胺和水的混合液(4mL)中,然后一次性加入五水合硫酸铜(7.0mg)和抗坏血酸钠(3.0mg)。在90℃条件下搅拌20h。反应完成后,向反应液中加入25mL二氯甲烷,然后用蒸馏水(1×50mL)洗涤,将水相用二氯甲烷萃取(2×25mL),合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯,体积比3:1),得到黄色固体40.9mg(IV-4),将得到的产物(40.9mg)溶解在3mL甲醇中,加入催化量的甲醇钠,在室温条件下搅拌15min。反应完成后,加入3mL蒸馏水淬灭,然后向反应液中加入25mL乙酸乙酯,然后用蒸馏水(1×50mL)洗涤,将水相用乙酸乙酯萃取(2×25mL),合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇,体积比10:1),得到的粗产品用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到黄色固体产物19.5mg,产率为64.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),8.55–8.31(m,5H),7.83(d,J=7.9Hz,3H),7.65–7.56(m,3H),5.66(d,J=9.3Hz,1H),3.93(t,J=9.1Hz,1H),3.75(d,J=10.5Hz,1H),3.55–3.43(m,4H).为化I-4
实施例5
化合物I-5的制备方法:包括如下步骤:
将化合物II-2(42.0mg)和化合物III-2(60.0mg)加入到体积比为3:1的N,N-二甲基甲酰胺和水的混合液(4mL)中,然后一次性加入五水合硫酸铜(15.0mg)和抗坏血酸钠(6.0mg)。在90℃条件下搅拌20h。反应完成后,向反应液中加入25mL二氯甲烷,然后用蒸馏水(1×50mL)洗涤,将水相用二氯甲烷萃取(2×25mL),合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯,体积比3:1),得到黄色油状液体85.9mg(IV-5),将得到的产物(85.9mg)溶解在3mL甲醇中,加入催化量的甲醇钠,在室温条件下搅拌15min。反应完成后,加入3mL蒸馏水淬灭,然后向反应液中加入25mL乙酸乙酯,然后用蒸馏水(1×50mL)洗涤,将水相用乙酸乙酯萃取(2×25mL),合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇,体积比10:1),得到的粗产品用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到黄色固体产物42.9mg,产率为67.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),8.48–8.41(m,5H),7.86–7.80(m,3H),7.66–7.66(m,3H),5.62(d,J=9.2Hz,1H),4.21(t,J=9.3Hz,1H),3.82–3.78(m,2H),3.67–3.48(m,4H).为I-5.
实施例6
化合物I-6的制备方法:包括如下步骤:
将化合物II-2(50.0mg)和化合物III-3(67.5mg)加入到体积比为3:1的N,N-二甲基甲酰胺和水的混合液(4mL)中,然后一次性加入五水合硫酸铜(17.5mg)和抗坏血酸钠(7.5mg)。在90℃条件下搅拌20h。反应完成后,向反应液中加入25mL二氯甲烷,然后用蒸馏水(1×50mL)洗涤,将水相用二氯甲烷萃取(2×25mL),合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯,3:1),得到黄色油状液体102.3mg(IV-6),将得到的产物(102.3mg)溶解在3mL甲醇中,加入催化量的甲醇钠,在室温条件下搅拌15min。反应完成后,加入3mL蒸馏水淬灭,然后向反应液中加入25mL乙酸乙酯,然后用蒸馏水(1×50mL)洗涤,将水相用乙酸乙酯萃取(2×25mL),合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,用旋转蒸发仪将溶剂蒸干,得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇,10:1),得到的粗产品用半制备高压液相色谱分离并使用冷冻干燥机冻干得到黄色固体产物48.2mg,产率为63.6%。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.45–8.37(m,5H),7.81–7.79(m,3H),7.61–7.58(m,1H),7.54(t,J=7.8Hz,2H),6.02(d,J=4.4Hz,1H),4.53–4.51(m,1H),3.89(dd,J=6.8,3.1Hz,1H),3.67–3.55(m,5H).为I-6。
实验:
本发明的糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物抗肿瘤活性试验方法及其结果:
(1)试验方法:
细胞培养液:
使用含有10%胎牛血清(fetal bovine serum),的细胞培养液。
主要实验仪器:
MCO-15A型二氧化碳培养箱(日本SANYO公司)、倒置相差显微镜(Olympus,日本)、全自动酶标仪(美国BioTEK ELX808)、低温冰箱(日本MDF-V5410)、超净工作台(苏州医疗器械厂)、微量移液器(法国GILSON)、自动纯水蒸馏器(上海1810B)。实验试剂:
MTS:CellTiter96Aqueous MTS Reagent Powder,Promega公司
PMS:Phenazine methosulfate(PMS),Sigma-Aldrich公司
DPBS:Sigma-Aldrich公司
肿瘤细胞:
细胞编号 | 细胞类型 |
HT29 | 人结肠癌细胞 |
DU145 | 人前列腺癌细胞 |
Hela | 人宫颈癌细胞 |
HGC27 | 人胃癌细胞 |
H460 | 人大细胞肺癌细胞 |
H929 | 人浆细胞白血病细胞 |
HepG2 | 人肝癌细胞 |
细胞毒性测试:
细胞毒性实验采用MTS测试方法。收集对数期肿瘤细胞,调整细胞悬液浓度,每孔加入100μl,铺板使待测细胞调密度至1000-10000个/孔,(边缘孔用无菌PBS填充)。在5%CO2,37℃孵育,至细胞单层铺满孔底(96孔平底板),加入不同浓度梯度的药物,每孔100μl,设5个复孔。在5%CO2,37℃条件下孵育96小时,倒置显微镜下观察。向2ml MTS(2mg/ml,DPBS配制)溶液中加入100μl PMS(1mg/ml,DPBS配制),混匀,制成MTS工作液。上述细胞培养板离心后弃去培养液,小心用PBS冲2-3遍后,在检测吸光度前,向96孔板中每孔加入100μl培养基,再加入20μl MTS工作液,在37℃,5%CO2条件下孵育2h后,在490nm处检测OD值(光密度值)。
对照组:
在上述同样条件下不添加被测活性成分,最后取得肿瘤细胞在490nm处检测OD值。药物对肿瘤细胞的抑制活性IC50:
细胞抑制率计算:按下列公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率:
1)细胞存活率(%)=(治疗组OD值/对照组OD值)×100
2)求出各药物浓度下的细胞存活率,用此对药物浓度作图。以此判断不同药物浓度对肿瘤细胞增殖抑制的药效。
3)细胞存活率为对照组的50%时所对应的药物浓度,为药物对肿瘤细胞的半数抑制浓度,即药物的IC50值。
上述每个药物浓度的实验重复5组,取平均OD值计算细胞存活率。
(2)实验结果:
如图1所示,当药物浓度为20μM时,本发明的糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物对人肝癌细胞(HepG2)均具有不同强度的抑制作用。
糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物按常规方法制备的糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物的医学上容许的盐,对人癌细胞也有抑制作用。
按常规方法制备的糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物与医学上容许的载体组成的组合物,对人癌细胞也有抑制作用。
Claims (4)
2.权利要求1所述的糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物的医学上容许的盐在制备抗癌药物的用途。
3.权利要求1所述的糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物与医学上容许的载体组成的组合物在制备抗癌药物的用途。
4.根据权利要求1、2或3所述的用途,其特征是所述癌为肺癌、胃癌、骨髓瘤、宫颈癌、肝癌、前列腺癌或结肠癌。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711047239.4A CN107652338B (zh) | 2017-10-31 | 2017-10-31 | 糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711047239.4A CN107652338B (zh) | 2017-10-31 | 2017-10-31 | 糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107652338A CN107652338A (zh) | 2018-02-02 |
CN107652338B true CN107652338B (zh) | 2021-02-26 |
Family
ID=61096629
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201711047239.4A Expired - Fee Related CN107652338B (zh) | 2017-10-31 | 2017-10-31 | 糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107652338B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113336815A (zh) * | 2021-05-13 | 2021-09-03 | 绍兴文理学院元培学院 | 一种含半乳糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1188771A (zh) * | 1996-07-12 | 1998-07-29 | 中国科学院化学研究所 | 杂环基、糖基多取代的三唑类化合物及其合成方法 |
CN104945456A (zh) * | 2015-06-04 | 2015-09-30 | 湖北工程学院 | 2-(1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧亚甲基吡啶)-1,3,4,6-o-乙酰基-d-葡萄糖及其制备方法和应用 |
CN105131058A (zh) * | 2015-07-01 | 2015-12-09 | 杭州师范大学 | 3-葡萄糖胺基-5-苯基-1,2,4-三氮唑类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4293735B2 (ja) * | 2001-01-19 | 2009-07-08 | 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 | フラーレン誘導体およびそれからなる組成物 |
-
2017
- 2017-10-31 CN CN201711047239.4A patent/CN107652338B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1188771A (zh) * | 1996-07-12 | 1998-07-29 | 中国科学院化学研究所 | 杂环基、糖基多取代的三唑类化合物及其合成方法 |
CN104945456A (zh) * | 2015-06-04 | 2015-09-30 | 湖北工程学院 | 2-(1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧亚甲基吡啶)-1,3,4,6-o-乙酰基-d-葡萄糖及其制备方法和应用 |
CN105131058A (zh) * | 2015-07-01 | 2015-12-09 | 杭州师范大学 | 3-葡萄糖胺基-5-苯基-1,2,4-三氮唑类衍生物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
A Prodrug Approach Toward Cancer-Related Carbonic Anhydrase Inhibition;Carroux, Cindy J,等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20131107;第56卷(第23期);方案1 * |
Glycosidase activated release of fluorescent 1,8-naphthalimide probes for tumor cell imaging from glycosylated ‘pro-probes’;Elena Calatrava-Pérez,等;《Chemical Communications》;20160922;第52卷(第89期);13086-13089 * |
Investigation of triazole-linked indole and oxindole glycoconjugates as potential anticancer agents: Novel Akt/PKB signaling pathway inhibitors;Nagarsenkar, A,等;《MedChemComm》;20160104;第7卷(第4期);646-653 * |
Synthesis, binding properties and differences on cell uptake of G-quadruplex ligands based on carbohydrate naphthalene diimide conjugates.;Matilde Arvalo-Ruiz,等;《Chemistry-A European Journal》;20161207;第23卷(第9期);第2159页方案1,第2163页表2 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107652338A (zh) | 2018-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL171982B1 (pl) | Nowe pochodne bakatyny I I I PL PL PL PL PL PL | |
CN108117507A (zh) | 一种氮杂螺环己二烯酮的合成方法和用途 | |
CN114014872B (zh) | 青蒿琥酯衍生物及其制备方法和应用 | |
CN111217741A (zh) | 氟取代单咔唑类衍生物、其制备方法及应用 | |
CN107652338B (zh) | 糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途 | |
Zhou et al. | Antitumor agents. 144. New. gamma.-lactone ring-modified arylamino etoposide analogs as inhibitors of human DNA topoisomerase II | |
CN112979665B (zh) | 一种灰黄霉素施密特重排衍生物及其制备方法 | |
CN110642740B (zh) | 异斯特维醇酰胺衍生物及其制备方法 | |
CN107641141B (zh) | 糖偶联-1,2,3-三氮唑取代的多环芳烃衍生物及制备方法 | |
CN110156817B (zh) | 双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物及其制备与应用 | |
Minagawa et al. | Bisabosquals, novel squalene synthase inhibitors II. Physico-chemical properties and structure elucidation | |
Ferlin et al. | New water soluble pyrroloquinoline derivatives as new potential anticancer agents | |
CN113292629B (zh) | 薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用 | |
CN105985401B (zh) | 一种雷公藤红素衍生物、其制备方法及用途 | |
CA2271940C (en) | Novel phenanthridinium derivatives | |
CN107434781A (zh) | 一种1-烯基-异喹啉衍生物的制备方法及其应用 | |
CN116003419B (zh) | 大环化合物及制备方法 | |
Anastasiou et al. | On the formation of homo‐azasteroidal esters of N, N‐bis (2‐chloroethyl) aminobenzoic acid isomers and their antitumor activity | |
CN112933098A (zh) | 一种灰黄霉素四唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN106478690B (zh) | 1-(2-吡啶)-9-(4-苯基丁基)-β-咔啉的氯化铜配合物及其合成方法和应用 | |
Tylińska et al. | Synthesis and Anticancer Activity of New 1‐Substituted‐6H‐pyrido [4, 3‐b] carbazole Derivatives | |
CN115057850B (zh) | 一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用 | |
CN109776571B (zh) | 一种雷帕霉素类似物及其制备方法和应用 | |
KR960004899B1 (ko) | 안트라사이클린 유도체 | |
CN114437094B (zh) | 具有抗肿瘤活性的生物碱、其制备方法及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20210226 Termination date: 20211031 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |