KR960004899B1 - 안트라사이클린 유도체 - Google Patents

안트라사이클린 유도체 Download PDF

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KR960004899B1
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1996년04월17일
파알 미카엘
콜라르 체넥
페터 크라에머 한스
호프만 디터
게르트 베르샤이트 한스
뵛트거 디르크
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베링베르케 아크티엔게젤샤프트
필립 슈타인, 헤리베르트 부크
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Abstract

내용 없음.

Description

안트라사이클린 유도체
본 발명은 세포성장억제(cytostatic) 활성이 있는 신규한 안트라사이클린 유도체에 관한 것이며, 특히 모노- 및 비스-로도스아미닐-안트라사이클리논 유도체, 이의 제조방법, 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
안트라사이클린 종류의 물질은 로도마이신, 아드리아마이신 및 다우노마이신의 구조를 결정한 이후 오랫동안 공지되어 왔으며, 특정의 대표적인 이러한 안트라사이클린 종류는 세포성장억제 활성이 있고, 대표적인 방선균속 스트랩토마이세스로부터 생물학적 방법으로 대다수의 안트라사이클린을 분리하며, 이의 활성을 연구해 왔음을 알게 된다.
일부의 안트라사이클린(예 : 아드리아마이신, 다우노마이신, 아클라시노마이신, 4'-에피-아드리 아마이신, 4'-메톡시아드리아마이신 또는 4'-데옥시아드리아마이신)을 이미 종양치료에 사용해온 것은 공지되어 있다.
이들 공지된 안트라사이클린을 종양치료에 사용함에 있어서의 고려되는 문제점은 목적하는 세포성장억제 활성 이외에, 바람직하지 않은 부작용(예 : 혈액 또는 심장 독성)이 있다는 것이다.
이러한 선행기술을 기준으로 하여, 본 발명의 목적은 교차-내성(Cross-resistance)을 전혀 나타내지 않으며 신규한 작용 스펙트럼 및 보다 낮은 독성을 특징으로 하는 신규한 안트라사이클린 유도체를 제조하는 것이다.
본 발명에 따르는 이러한 목적은 세포성장억제 활성이 있고, 임의로 무기 또는 유기산의 염형태인 다음 일반식(I)과 상응하는 신규한 안트라사이클린 유도체를 사용하여 달성한다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 하이드록실그룹이고, R2는 수소 또는 하이드록실그룹이거나, 하기 일반식(II)의 구조이며, R3는 하이드록실그룹 또는 하기 일반식(II)의 구조이다.
Figure kpo00002
[상기식에서, R4는 지방족 또는 방향족 아실그룹, 바람직하게는 벤조일 또는 치환된 벤조일이거나, C1-7의 지방족 아실 라디칼이다].
라디칼 R2와 R3중의 적어도 하나는 일반식(II)의 구조이다. 라디칼 R2와 R3이 둘다 일반식(II)의 구조인 경우, R4,는 수소일 수도 있다.
R4는 치환된 벤조일인 경우, R4오르토, 메타 및/또는 파라 위치에서 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자에 의해 치환될 수 있거나, 메톡시, 니트로, 시아노 또는 아지도그룹에 의해 치환될 수 있다. 그 외에 특별히 바람직한 안트라사이클린 유도체는 특허청구의 범위 제3항 내지 제10항에 의해 명백해지며, 또한 임의로는 생리학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산의 산 부가염의 형태일 수 있다.
R4가 수소인 일반식(II)의 구조를 1 또는 2개 함유하는 일반식(I)의 안트라사이클린 일부는 이미 약 20년 동안 공지[참조 : Brockmann 등, Tetrahedron Letters(1969), 415]되어 왔으며, 이들은 생물학적 방법으로 수득가능하고 로도스아민 유도체 형태인 안트라사이클린 화합물로부터 직접 제조할 수 있다.
최근에는, R1은 수소이고, R2는 R4가 수소이며 R3은 OH인 일반식(II)의 구조이거나 R4가 수소인 일반식(II)의 구조인 일반식(I)의 안트라사이클린이 항암활성을 갖는 반면, R1및 R2는 수소이고, R3은 R4가 수소인 일반식(II)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 구조가 세포성장 억제 활성이 전혀 없는 것으로 보고되어 있다[참조 : Fleck 등, Studia Biophysica(1984), 104, 215]. 하나 이상의 일반식(II)의 구조내의 R4가 아실그룹인 일반식(II)의 구조를 1 또는 2개 함유하는 일반식(1)의 화합물은 아직 공지되지 않은 화합물이다. 놀랍게도, 지금은 R4가 수소인 일반식(II)의 구조를 1 또는 2개 함유하는 일반식(I)의 화합물은 일반식(I)의 화합물에 존재하는 기타의 알콜성 또는 페놀성 하이드록실그룹을 동시에 아실화시키지 않고도 이 로도스아미닐 당 단편의 4'-하이드록실그룹상에서 선택적으로 아실화될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 이러한 방법으로 수득하며, R1내지 R4가 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(II)의 구조를 1 또는 2개 함유하는 일반식(I)의 신규한 안트라사이클린 유도체는 관찰되는 아드리아마이신과의 교차-반응성 없이 세포성장 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
이들 발견을 기준으로 하여, 세포성장억제 활성이 있는 본 발명의 신규한 안트라사이클린 유도체를 제조하는 본 발명에 따르는 방법은 R4가 수소인 일반식(I)의 화합물을 염기(예 : 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에, 예를 들면, -20 내지 40℃의 온도에서 유기 용매(예 : 클로로포름, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드) 또는 상응하는 용매 혼합물중에서 반응성 카복실산 유도체(예 : 벤조산의 상응하는 산 할라이드, 산 무수물, 시아나이드 또는 아지드, 치환된 벤조산 또는 지방족 카복실산)와 반응시켜, 일반식(I)의 상응하는 4'-O-아실화된 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
그러나, 바람직한 방법은, 상당히 온화한 조건하에 반응이 발생되는 온도(예 : 0℃ 내지 유기 용매의 비점)를 사용할 수 있는, 특히 물과 비혼화성인 유기 용매(예 : 클로로포름 또는 디클로로메탄)를 사용하고, 적합한 염기(예 : 중탄산나트륨)를 함유하는 수층으로 교반하는, 방법으로 2-상 계중에서 출발 화합물의 반응이 수행된 다음, 반응 생성물이 유기층에 축전되고, 즉시 후처리 되도록 하는 방법이다.
반응을 단일-상 계중에서 수행하는 방법에서는, 부산물의 형성이 억제되고 아실화는 단지 로도스아미닐당 단편의 4'-하이드록실그룹상에서만 발생하기 때문에, 편의상 반응성 카복실산 유도체를 일반식(I)의 화합물과 등량으로 반응시킨다.
본 발명의 범위내에서 바람직한 화합물은 R4가 벤조일 또는 치환된 벤조일인 일반식(I)의 화합물이다. 또한 R1이 수소인 일반식(I)의 화합물도 바람직하다. 특히 바람직한 화합물은 R1이 수소이고 R4는 벤조일 또는 치환된 벤조일인 화합물이다.
본 발명에 따르는 방법으로 수득한 신규한 안트라사이클린 유도체는 세포성장억제 활성을 특징으로 하므로, 통상적인 약제학적 제조 보조제 및/또는 희석제와 함께 제조되어, 암 치료에 사용하는 약제를 수득될 수 있다. 투여량 및 이의 사용 형태는 공지된 물질 아드리아마이신, 다우노마이신, 아클라시노마이신, 4'-에피-아드리아마이신, 4'-메톡시아드리아마이신 또는 4'-데옥시아드리아마이신에 대한 투여량 및 이의 사용 형태와 본질적으로 상응한다.
또한, 이 방법으로 제조한 약제는 바람직하지 못한 부작용을 전혀 나타내지 않는 한에서는 추가의 활성 물질을 본 발명에 따르는 화합물과 함께 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 세포성장억제 활성은 L 1210 마우스 백혈병 세포를 사용하여 시험한다. 이 시험에서는 한천 판(plate)에서의 L 1210 백혈병 세포 콜로니(colony)의 형성을 이용한다. 이 방법을 사용하여 1시간 또는 수세대에 걸친 세포의 성장 행동에 대한 시험 물질의 효과를 탐지한다. 10 내지 12시간이 경과한 세포 주기로, 이것은 7일을 지속하는 시험에서 연속적인 약 14세대를 관찰함을 의미한다. 이 시험에서, 본 발명에 따르는 세포성장억제 활성이 있는 물질은 비처리 대조 시료와 비교해서 관찰되는 콜로니의 수는 약간 감소된다.
상세한 시험방법은 다음의 콜로니 형성의 측정방법으로부터 명백해진다.
변질 한천에서의 L 1210 백혈병 세포 콜로니의 형성측정방법
백혈병 세포(500/판)를 37℃에서 1시간 동안 각종 농도의 시험 물질과 함께 배양한다. 이어서, 이들 세포를 McCoy5A 배지로 2회 세척하고, 세포에 0.3% 한천을 가한 후, 최종적으로 페트리 접시에 부어넣는다. 대조군은 단지 신선한 배지와 함께 배양한다. 어떤 경우에서는, 1시간 동안 배양하는 대신, 세포를 배양시간 내내 연속적으로 노출시키는 방법으로 각종 노동의 시험 물질을 한천 상층과 순조롭게 혼합한다. 한천이 고형화된 후, 판을 배양기에서 37℃에서 7일 동안 배양한다(CO25용적%, 95% 상대습도). 이어서, 형성된 콜로니(직경은 60μｍ 이상)의 수를 계수한다. 결과는 처리된 한천 판에서의 콜로니 수를 비처리된 대조군의 백분율로서 수득한다. CI50은 이 방법으로 수득된 용량-효능 플롯(plot)으로부터 물질의 활성도로서 측정한다. 아드리아마이신과 비교하여, 본 명세서에서 기술하는 화합물에 대한 결과를 다음의 표 1에 요약하고 있다.
증식 분석(MTT 감소)
[MTT=3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드]
성장지수를 나타내는 상(phase)에서의 L 1210, A 549 또는 HT 29를 96-웰 마이크로타이터(well micro-titer) 판에서 PPMI 1640중의 5×103세포/ml의 세포밀도로 37℃, 5% CO2및 95% 상대습도에서 각종 농도의 시험 물질과 함께 배양한다. 대조실험은 시험 물질 대신에 단순히 성장배지를 사용한다. 각각의 시험 물질 및 대조군은 4개씩 측정한다. 65시간 동안 배양한 후, 50μl의 MTT용액(인산염-완충 염수증의2.5mg/ml)을 가한다. 생(生)세포의 존재하에, MTT는 암적색 불용성 포르마잔 염료로 환원된다. 이 환원을 7시간(L 1210세포) 또는 24시간 (A 549 또는 HT 29 세포) 이후에 완결하고, 상징 배지를 흡인하여 조심스럽게 제거한다. 100μl의 DMSO를 가하여 불용성 염료를 용해시킨 다음, 생성된 용액의 흡광을 492nm의 파장에서 유량 340cc 다주사(multiscan)광도계에서 각각의 웰에 대하여 측정한다.
처리 및 비처리된 세포의 흡광비는 50%의 세포를 죽이는 농오(IC50)를 나타낼 수 있는 용량-효능 플롯을 제공한다. 반복 시험에 대한 편차계수는 15% 미만이다.
시험관에서의 교차-내성
특별한 시험 화합물과 독소루비신 사이의 교차-내성은 민감성 및 내성 L 1210 백혈병 세포에 대하여 상기한 MTT 분석방법으로 측정한다.
내성 세포 라인은 참조 화합물의 농도를 점차로 증가시키면서 민감성 서블라인(subline)을 배양하여 설정한다.
민감성 서블라인의 IC50에 비례하는 내성 서블라인에 대한 시험 화합물의 IC50은 다음의 식 :
Figure kpo00003
에 따라 시험 화합물(DR(T))과 참조 화합물(DR(R))둘다에 대한 내성도를 제공한다.
그 외에, 시험 화합물에 대한 교차-내성도(DCR)는 다음의 식 :
Figure kpo00004
에 따라 계산한다.
민감성 라인에 비례하는 내성 라인에 대한 시험 화합물이 활성 손실이 참조 화합물의 손실보다 큰 경우, 100% 이상의 교차-내성도가 가능하다.
표 1, 부분 3에서의 결과는 시험 화합물이 독소루비신에 대하여 전혀 교차-내성이 없는 것으로 나타난다. 사용하는 내성 세포 라인은 자체만으로 독소루비신에 대하여 60 내지 80배로 내성이 있다.
본 발명에 따르는 제조방법을 설명하기 위하여, 본 발명에 따르는 바람직한 화합물을 청구하는 방법으로 제조하는 실시예 1 내지 24를 이후의 본 명세서에서 설명하고 있다.
제조한 화합물의 구조는1H 및13C NMR과 질량 분석기를 사용하여 설정한다. 상응하는 자료를 이후의 표 2에 기재하고 있다. 반응순서 및 생성 화합물은 박층 크로마토그래피 또는 HPLC 기술로 시험한다.
박층 크로마토그래피는 미리 피복한 실리카 겔 판상에서 수행한다.
컬럼 크로마토그래피는 직경이 20 내지 45μm 또는 0.063 내지 0.200mm인 실리카 겔 60상에서 수행하고 ; 유동상에서의 자료는 용적부와 관계가 있다. 수율이 완벽하지는 않다.
[표 1, 부분 1 : ]
일반식(I)의 화합물
Figure kpo00005
[표 1, 부분 2 : ]
Figure kpo00006
*) 3×ip, q3d : 개개간에서 3일의 간격을 둔 3회의 복강투여.
1×ip : 1회의 복강투여.
[표 1, 부분 3 : ]
Figure kpo00007
[실시예 1]
7,10-O-비스-(4'-O-벤조일-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논
(화합물 1)
7,10-O-비스-(α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논["β-로도마이신 II" ; 문헌(참조 : Brockmann 등, Tetrahedron Letters(1969), 415 ; 남아프리카공화국 특허 제84/5538호)](700mg, 1밀리몰)을 클로로포롬 (500ml)에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화용액(50ml)을 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 클로로포름(50ml)에 용해된 벤조일 클로라이드(310mg, 2.2밀리몰)를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 어둠속에 교반한다. 이어서, 유기상을 분리하고, 물로 2회 세척한 다음, 활산마그네슘으로 건조시키고, 물펌프 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(90g의 실리카 겔 ; 용출제 : 톨루엔/에탄올=10 : 1)로 정제한다.
수율 : 685mg=0.75밀리몰(75%).
[실시예 2]
화합물 1의 HCl 부가물
(화합물 2)
화합물 1(20mg, 0.02밀리몰)을 메탄올(3ml)에 용해시키고, 0.1N 염산(20ml)으로 pH를 1로 조정한 다음, 물펌프 진공하에 메탄올을 제거하고, 용액을 냉동-건조시킨다.
수율 : 21mg=0.02밀리몰(100%).
[실시예 3]
7,10-O-비스-(4'-O-p-메톡시벤조일-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논
(화합물 3)
β-로도마이시논 II(2.40g, 3.42밀리몰)를 실시예 1에서와 유사하게 4-아니소일 클로라이드(1.30g, 7.62밀리몰)와 반응시키고, 생성물을 후처리한다.
수율 : 2.03mg=2.1밀리몰(61%).
[실시예 4]
화합물의 3의 HCl부가물
(화합물 4)
실시예 2에서와 유사하게 제법을 수행한다.
[실시예 5]
7,10-O-비스-(4'-O-p-시아노벤조일-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논
(화합물 5)
β-로도마이신 II(300mg, 0.43밀리몰)를 실시예 1에서와 유사하게 4-시아노벤조일 클로라이드(157mg, 0.95밀리몰)와 반응시키고, 생성물을 후처리한다.
수율 : 297mg=0.31밀리몰(72%).
[실시예 6]
화합물 5의 HCl부가물
(화합물 6)
실시예 2에서와 유사하게 제법을 수행한다.
[실시예 7]
7,10-O-비스-(4'-O-p-니트로벤조일-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논
(화합물 7)
β-로도마이신 II(175mg, 0.25밀리몰)를 실시예 1에서와 유사하게 4-니트로벤조일 클로라이드(102mg, 0.55밀리몰)와 반응시키고, 생성물을 후처리한다.
수율 : 190mg=0.19밀리몰(76%).
[실시예 8]
7,10-O-비스-(4'-O-p-브로모벤조일-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논
(화합물 8)
β-로도마이신 II(210mg, 0.30밀리몰)를 실시예 1에서와 유사하게 4-브로모벤조일 클로라이드(145mg, 0.66밀리몰)와 반응시키고, 생성물을 후처리한다.
수율 : 224mg=0.21밀리몰(70%).
[실시예 9]
7,10-O-비스-(4'-O-아세틸-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논
(화합물 9)
β-로도마이신 II(700mg, 1.0밀리몰)를 실시예 1에서와 유사하게 아세틸 클로라이드(175mg, 2.23밀리몰)와 반응시키고, 생성물을 후처리한다.
수율 : 637mg=0.81밀리몰(81%).
[실시예 10]
7,10-O-비스-(4'-O-프로피오닐-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논
(화합물 10)
β-로도마이신 II(300mg, 0.43밀리몰)를 실시예 1에서와 유사하게 프로피오닐 클로라이드(90mg, 0.97밀리몰)와 반응시키고, 생성물을 후처리한다.
수율 : 276mg=0.34밀리몰(79%).
[실시예 11]
7-O-(4'-O-벤조일-α-L-로도스아미닐)-10-O-α-L-로도스아미닐β-로도마이시논
(화합물 11a)과
7-O-α-L-로도스아미닐-10-O-(4"-O-벤조일-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논의 혼합물
(화합물 11b)
β-로도마이신 II(100mg, 0.14밀리몰)를 실시예 1에서와 유사하게 벤조일클로라이드(1당량 20mg=0.14밀리몰)와 반응시킨다. 1시간 후에, 실시예 1에 기술한 바와 같이 유기 층을 후처리하고, 컬럼 크로마토그래피(20g의 실리카 겔 ; 용출제 ; 톨루엔/메탄올=3 : 1)로 생성물의 혼합물을 분리한다. 디벤조일 유도체(분리물 1) 이외에, 화합물 11a와 11b를 11a : 11b비가 약 1 : 2인 이성체 혼합물로서 분리한다.
수율 : 40mg=0.05밀리몰(36%), 이성체 혼합물.
[실시예 12]
7-O-[(4'-O-p-메톡시벤조일)-α-L-로도스아미닐]-10-O-α-L-로도스아미닐-β-로도마이시논
(화합물 12a)과
7-O-α-로도스아미닐-10-O-[4"-O-(p-메톡시벤조일)-α-L-로도스아미닐]-β-로도마이시논
(화합물 12b)과의 혼합물
β-로도마이신 II(210mg, 0.30밀리몰)를 실시예 1에서와 유사하게 4-아니소일 클로라이드(1당량, 51mg=0.3밀리몰)와 반응시키고, 생성물을 후처리한다. 디-(p-메톡시벤조일) 유도체(분리물 1) 이외에, 화합물 12a과 12b를 12a : 12b의 비가 약 2 : 3인 이성체 혼합물로서 분리한다.
수율 : 117mg=0.14밀리몰(47%), 이성체 혼합물.
비가 77/14/7/2(용적 %)인 클로로포름/메탄올/아세트산/물로 이루어진 유동상을 사용하여 이성체 혼합물을 각각 컬럼 크로마토그래피로 순수한 성분으로 분별한다. 클로로포름 및 수성 중탄산나트륨을 기타의 상으로 사용하여 진탕함으로써 순수한 이성체를 추출한다.
[실시예 13]
화합물 12a/12b 이성체 혼합물의 HCl 부가물
(화합물 13a/13b 이성체 혼합물)
실시예 2에서와 유사하게 제법을 수행한다.
[실시예 14]
7-O-[4'-O-(p-시아노벤조일)-α-L-로도스아미닐]-10-O-α-L-로도스아미닐-β-로도마이시논
(화합물 14a)과
7-O-α-L-로도스아미닐)-10-O-[4"-O-(p-시아노벤조일)-α-L-로도스아미닐]-β-로도마이시논
(화합물 14b)과의 혼합물
β-로도마이신 II(300mg, 0.43밀리몰)를 실시예 11에서와 유사하게 4-시아노벤조일 클로라이드(1당량, 71mg=0.43밀리몰)와 반응시키고, 생성물을 후처리한다. 디-(p-시아노벤조일)유도체(분리물 1) 이외에, 화합물 14a과 14b를 14a : 14b의 비가 약 1 : 2인 이성체 혼합물로서 분리한다.
수율 : 161mg=0.19밀리몰(44%), 이성체 혼합물.
[실시예 15]
7-O-(4'-O-아세틸-α-L-로도스아미닐)-10-O-α-L-로도스아미닐-β-로도마이시논
(화합물 15a)과
7-O-α-L-로도스아미닐-10-O-[4"-O-아세틸-α-L-로도스아닐-β-로도마이시논
(화합물 15b)과의 혼합물
β-로도마이신 II(100mg, 0.14밀리몰)를 실시예 11에서와 유사하게 아세틸 클로라이드(1당량, 11mg=0.14밀리몰)와 반응시키고, 생성물을 후처리한다. 디아세틸 유도체(분리물 1) 이외에, 화합물 15a과 15b를 15a : 15b의 비가 약 1 : 6인 이성체 혼합물로서 분리한다.
수율 : 40mg=0.054밀리몰(39%), 이성체 혼합물.
[실시예 16]
7-O-(4'-O-프로피오닐-α-L-로도스아미닐)-10-O-α-L-로도스아미닐-β-로도마이시논
(화합물 16a)과
7-O-α-L-로도스아미닐-10-O-(4"-O-프로피오닐-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이논
(화합물 16b)과의 혼합물
β-로도마이신 II(100mg, 0.14밀리몰)를 실시예 11에서와 유사하게 프로피오닐 클로라이드(1당량, 13mg=0.14밀리몰)와 반응시키고, 생성물을 후처리한다. 디프로피오닐 유도체(분리물 1) 이외에, 화합물 16a과 16b를 16a : 16b의 비가 약 1 : 4인 이성체 혼합물로서 분리한다.
수율 : 38mg=0.054밀리몰(38%), 이성체 혼합물.
[실시예 17]
7-O-(4'-O-벤조일-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논
(화합물 17)
7-O-(α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논["β-로도마이신 I" ; 문헌(참조 : Brockmann등, Tetrahedron Letters(1969), 415)](544mg, 1밀리몰)을 디클로로메탄(95ml)과 피리딘(5ml)으로 이루어진 용매 혼합물에 용해시킨다. 0℃로 냉각시킨 용액에 벤조일 시아나이드(131mg, 1밀리몰)를 가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 진공중해 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(100g의 실리카 겔 ; 용출제 : 톨루엔/에탄올=10 : 1)로 정제한다.
수율 : 520mg=0.80밀리몰(80%).
[실시예 18]
7-O-(4'-O-p-메톡시벤조일-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논
(화합물 18)
β-로도마이신 I (300mg, 0.55밀리몰)을 디클로로메탄/피리딘(10 : 1)(30ml)에 용해시킨다. 디클로로메탄(20ml)에 용해된 p-메톡시벤조일 클로라이드(106mg, 0.62밀리몰)를 0.5시간 이내에 적가한다. 3시간 후에, 메탄올(10ml)을 반응 혼합물에 가하고, 진공중에 농축시킨다. 생성된 생성물을 크로마토그래피(80g의 실리카 겔 ; 용출제 : 톨루엔/에탄올=10 : 1)로 정제한다.
수율 : 238mg=0.35밀리몰(64%).
[실시예 19]
7-O-(4'-O-p-니트로벤조일-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논
(화합물 19)
화합물 18을 제조하기 위해 기술한 바와 같이 β-로도마이신 I 과 4-니트로벤조일 클로라이드로부터 출발하여 화합물 19를 제조한다.
[실시예 20]
7-O-(4'-O-p-브로모벤조일-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논
(화합물 20)
화합물 18을 제조하기 위해 기술한 바와 같이 β-로도마이신 I 과 4-브로모벤조일 클로라이드로부터 출발하여 화합물 20를 제조한다.
[실시예 21]
7-O-(4'-O-아세틸-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논
(화합물 21)
β-로도마이신 I (544mg, 1밀리몰)을 실시예 11에서와 유사하게 아세틸 클로라이드(1당량, 79mg=1밀리몰)와 반응시키고, 생성물을 후처리한다. 용매를 제거한 후에 잔류하는 잔사를 컬럼 크로마토그래피(100g의 실리카 겔 ; 용출제 : 톨루엔/에탄올=10 : 1)로 정제한다.
수율 : 510mg=0.87밀리몰(87%).
[실시예 22]
10-O-(4'-O-벤조일-α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논
(화합물 22)
10-O-(α-L-로도스아미닐)-β-로도마이시논["이레마이신" ; 문헌(참조 : Ihn 등, J. Antibiotics(1980), 33, 1457)](264mg, 0.5밀리몰)을 실시예 11에서와 유사하게 벤조일 클로라이드(1당량, 70mg=0.5밀리몰)와 반응시키고, 생성물을 후처리한다. 용매를 제거한 후에 잔류하는 잔사를 컬럼 크로마토그래피(50g의 실리카 겔 ; 용출제 : 클로로포름/메탄올/아세트산/포름산=13 : 1 : 1 : 10.4)로 정제한다.
수율 : 266mg=0.41밀리몰(82%).
[실시예 23]
화합물 15a 및 15b의 선택적 제법
β-로도마이신 II(20mg)를 클로로포름(15ml)에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화용액(20ml)을 가한 다음, 아세트산 무수물(1ml)을 가하고, 혼합물을 53℃에서 어둠 속에 1시간 동안 교반한다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 증발 건조시켜, 클로로포름 및 중탄산나트륨 포화용액으로 추출한 다음, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔/메탄올=3 : 1)로 정제한다.
[실시예 24]
화합물 21의 선택적 제법
β-로도마이신 I (20mg)을 실시예 23과 유사하게 반응시키고, 생성물을 후처리한 다음, 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔/에탄올=10 : 1)로 정제한다.
[표 2, 부분 1 : ]
Figure kpo00008
1) 방향족 표식과 겹침. 2)측정하지 않음.
[표 2, 부분 2 : ]
Figure kpo00009
2)측정하지 않음. 3)프로피오닐-CH3와 겹침.
[표 2, 부분 3 : ]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[표 2, 부분 4 : ]
Figure kpo00012
[표 2, 부분 5 : ]
Figure kpo00013
4) 90MHZ스펙트럼

Claims (14)

  1. 세포성장억제 활성이 있는, 임의로는 무기 또는 유기산의 염형태인 다음 일반식(I)의 안트라사이클린 유도체.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1은 수소 또는 하이드록실그룹이고, R2는 수소 또는 하이드록실그룹이거나, 다음 일반식(II)의 구조이며, R3은 하이드록실그룹 도는 다음 일반식(II)의 구조이고, 단 라디칼 R2와 R3중의 적어도 하나는 다음 일반식(II)의 구조를 나타내고, 라디칼 R2와 R3이 둘다 일반식(II)의 구조를 나타내는 경우, 이들 라디칼중의 하나의 라디칼내의 R4는 수소일 수 있다.
    Figure kpo00015
    [상기식에서, R4는 지방족 또는 방향족 아실그룹이다].
  2. 제1항에 있어서, R4가 벤조일 ; 또는 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에서 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자에 의해 치환되거나 메톡시, 니트로, 시아노 또는 아지도그룹에 의해 치환된 벤조일이거나 ; C1-7의 지방족 아실 라디칼인 안트라사이클린 유도체.
  3. 제1항에 있어서, R1은 수소이고 ; R2및 R3은 각각 일반식(II)(여기서, 두 라디칼 R2및 R3중의 R4는 동일한 아실그룹이다)의 구조를 나타내는 안트라사이클린 유도체.
  4. 제1항에 있어서, R1은 수소이고 ; R2및 R3은 각각 R4가 하나의 일반식(II)의 구조에서는 수소이고, 나머지 하나의 일반식(II)의 구조에서는 지방족 또는 방향족 아실그룹이며, 또는 각각의 경우에 한쌍의 상응하는 화합물은 혼합물의 형태일 수도 있는 안트라사이클린 유도체.
  5. 제1항에 있어서, R1은 수소이고 ; R2는 일반식(II)(여기서, R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 구조이며 ; R3은 하이드록실그룹인 안트라사이클린 유도체.
  6. 제1항에 있어서, R1은 수소이고, R2는 수소 또는 하이드록실그룹이며 ; R3은 일반식(II)(여기서, R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 구조인 안트라사이클린 유도체.
  7. 제1항에 있어서, R1은 하이드록실그룹이고 ; R2및 R3은 각각 일반식(II)(여기서, 두 라디칼 R2및 R3중의 R4는 동일한 아실그룹이다)의 구조를 나타내는 안트라사이클린 유도체.
  8. 제1항에 있어서, R1은 하이드록실그룹이고 ; R2및 R3은 각각 R4가 하나의 일반식(II) 구조에서는 수소이고, 나머지 하나의 일반식(II) 구조에서는 지방족 또는 방향족 아실그룹이며, 또한 각각의 경우에 한쌍의 상응하는 화합물은 혼합물의 형태일 수도 있는 안트라사이클린 유도체.
  9. 제1항에 있어서, R1은 하이드록시그룹이고 ; R2은 일반식(II)(여기서, R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 구조이며 ; R3은 하이드록시그룹을 나타내는 안트라사이클린 유도체.
  10. 제1항에 있어서, R1은 하이드록실그룹이고 ; R2는 수소 또는 하이드록실그룹이며 ; R3은 일반식(II)(여기서, R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 구조인 안트라사이클린 유도체.
  11. R4가 수소인 일반식(I)의 화합물을 염기의 존재하에 -20 내지 40℃의 온도에서 유기 용매 또는 상응하는 용매 혼합물중에서 반응성 카복실산 유도체와 반응시켜 R4가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 제1항에서 청구한 안트라사이클린 유도체를 제조하는 방법.
  12. R4가 수소인 일반식(I)의 화합물을 수 비혼화성 유기 용매와 적합한 염기를 함유하는 수층으로 이루어진 2-상 계중에서 반응성 카복실산 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에서 청구한 안트라사이클린 유도체를 제조하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 일반식(I)의 화합물을 치환되는 각각의 당 단위에 대하여 등량의 반응성 카복실산 유도체의 반응시키는 방법.
  14. 제1항에서 청구한 안트라사이클린 유도체를 함유하는 암 치료용 약제.
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