KR0149493B1 - 항종양 항생물질인 ll-e33288의 n-아실 유도체와 그의 제조 방법 및 그의 사용 - Google Patents

항종양 항생물질인 ll-e33288의 n-아실 유도체와 그의 제조 방법 및 그의 사용

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KR0149493B1 KR1019900005138A KR900005138A KR0149493B1 KR 0149493 B1 KR0149493 B1 KR 0149493B1 KR 1019900005138 A KR1019900005138 A KR 1019900005138A KR 900005138 A KR900005138 A KR 900005138A KR 0149493 B1 KR0149493 B1 KR 0149493B1
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Abstract

내용없음

Description

항종양 항생물질인 LL-E33288의 N-아실 유도체와 그의 제조 방법 및 그의 사용
제1도:N-아세틸-LL-E33288δ1Ⅰ의 양성자 자기 공명 스펙트럼.
제2도:N-포르밀-LL-E33288δ1Ⅰ의 양성자 자기 공명 스펙트럼.
제3도:N-아세틸-LL-E33288γ1Ⅰ의 자외선 흡수 스펙트럼.
제4도:N-아세틸-LL-E33288γ1Ⅰ의 적외선 흡수 스펙트럼.
제5도:N-아세틸-LL-E33288γ1Ⅰ의 양성자 자기 공명 스펙트럼.
제6도:N-아세틸-LL-E33288γ1Ⅰ의 탄소-13 자기 공명 스펙트럼.
제7도:N-아세틸-디히드로-LL-E33288γ1Ⅰ의 자외선 흡수 스펙트럼.
제8도:N-아세틸-디히드로-LL-E33288γ1Ⅰ의 양성자 자기 공명 스펙트럼.
본 출원은 1987년 1월 30일에 출원된 동시계류중인 출원의 일련번호 제004, 154호의 일부 연속 출원이다.
본 발명은 항생물질을 비치환 또는 치환된 산 무수물, 아실 양이온 당량 또는 산 염화물과 반응시켜 제조하는 LL-33288 항생물질 복합체의α2Br,β1Br,γ1Br,α2Ⅰ,β1Ⅰ,γ1Ⅰ 및δ1Ⅰ 성분의 N-아실 유도체와α2Br,β1Br,γ1Br,α2Ⅰ,β1Ⅰ,γ1Ⅰ 및δ1Ⅰ 성분의 N-아실-디히드로 유도체를 기술한다. 이러한 N-아실 유도체는 효과적인 항균제이며 항종양제이다.
LL-E33288 복합체로서 집합적으로 공지된 항균제 및 항종양제족은 1987년 1월 30일자로 출원된 동시 계류중인 미합중국 특허 출원 일련번호 제009,321호에 기술되고 청구되었으며, 본 발명의 N-아실 유도체를 제조하는데 사용된다. 상기 출원은 LL-E33288 복합체, 그들의 성분 즉,
LL-E 33288α1Br, LL-E 33288α2Br, LL-E 33288α3Br,
LL-E 33288α4Br, LL-E 33288β1Br, LL-E 33288β2Br,
LL-E 33288γ1Br, LL-E 33288α1I, LL-E 33288α2I,
LL-E 33288α3I, LL-E 33288β1I, LL-E 33288β2I, LL-E 33288γ1I, 및 LL-E 33288δ1I를 기술하고 있으며, 또한 마이크로모노스포라 에키노스포라SSP. 칼리켄시스(Micromonospora echinospora ssp. calichensis)의 신규 균주 또는 그들의 자연적 또는 유도적 돌연변이체를 이용한 산소성 발효에 의한 그들의 제조 방법을 기술한다. 상기 명명된 성분 중 일부의 제안된 화학 구조는 일련번호 제009, 321호에 기술되고, 하기 표1에 다시 제시된다.
Figure kpo00001
LL-E 33288 성분에 대한 제안된 구조
표1에 기술된 구조로부터 알 수 있듯이, LL-E33288 항생물질 복합체의Br,Br,Br,I,I,I 및I 성분 각각은 치환 4-아미노펜토즈 단위의 일부인 이차 아미노기를 포함한다. 이제, 하기 도식 I에 보여지듯이, 임의의 상기 성분과, 비치환 또는 치환, 포화 또는 불포화 알킬 또는 아실 산무수물, 산 염화물 또는 아실 양이온 당량과의 반응으로 이차 아미노기 상에 아실 부분을 도입시킬 수 있음을 발견했다.
Figure kpo00002
상기 식에서, W는 표 1에서의 아미노펜토즈이 R2NH-에 결합된 치환체이고 R은 수소 또는 하나 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 저급(C1-C3) 알콕시 또는 저급(C1-C5) 티오 알콕시기에 의해 모두 임의로 치환된 헤테로 아릴-알킬(C1-C5)기, 또는 아릴-알킬(C1-C5) 또는 분지된 또는 분지되지 않은 알킬(C1-C10)기이다.
또한, N-아실 유도체는 모 출원 일원번호 제004, 154호의 LL-E33288의 디히드로 유도체 즉, 디히드로-LL-E33288α2Br, 디히드로-LL-E33288β1Br, 디히드로-E33288γ1Br, 디히드로-LL-E33288α2I, 디히드로-LL-E333288β1I, 디히드로-LL-E33288γ1I 및 디히드로-LL-E33288δ1I로부터 제조된다.
예로써, LL-E33288γ1I와 아세트산 무수물과의 메탄올 내 반응은 N-아세틸-LL-E33288γ1I를 생성시키고, LL-E33288δ1I과 아세트산 및 포름산의 혼합 무수물과의 반응은 N-포르밀-LL-E33288δ1I를 생성시키고, 둘다 잠재적인 신규 항종양 항생물질이 된다. 디히드로-LL-E33288γ1I와 아세트산 무수물과의 메탄올 내 반응은 N-아세틸-디히드로-LL-E33288γ1I를 생성시킨다. 또한, 일련번호 제004, 154호에 기술된 조건 하에서 N-아세틸-LL-E33288γ1I와 붕수소화 나트륨과의 반응에 의해서도 N-아세틸-디히드로-LL-E33288γ1I가 생성된다. 항암 항생물질인 LL-E33288 및 디히드로-LL-E33288의 N-아세실 유도체 몇 가지의 화학 구조가 하기 표 2에서 보여진다.
Figure kpo00003
LL-E33288 및 디히드로 LL-E33288 항생물질인 N-아실 유도체에 대한 제안된 구조
R은 수소 또는 하나 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 저급(C-C) 알콕시 또는 저급(C-C) 티오알콕시기에 의해 모두 임의로 치환된 헤테로 아릴-알킬(C-C)기 또는 아릴-알킬(C-C)기 또는 헤테로 아릴기 또는 아릴기, 또는 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬(C-C)기 또는 알킬렌(C-C)기이다.
항종양 항생물질인 LL-E33288의 4가지 N-아실 유도체, 즉, N-아세틸-LL-E33288I, N-포르밀-LL-E33288I, N-아세틸-LL-E33288I 및 N-아세틸-디히드로-LL-E33288I의 물리 화학적 특성은 다음에 기술된다.
N-아세틸-LL-E33288I
a) FABMS에 의해 측정된 분자량:1395;
b) 분자식:CHNOIS의 질량은 M + K 에 대한 고분해능 FABMS에 의하여 정확히 측정되어 CHNOISK에 대하여 1434.2329로 되었다.
c) 양성자 자기 공명 스펙트럼:제1도에 나타난 바와 같다.(300MHz, CDCL) N-포르밀-LL-E33288I
a) FABMS에 의해 측정된 분자량:1381;
b) 분자식:CHNOIS의 질량은 M + K 에 대한 고분해능 FABMS에 의해 정확히 측정되어 CHNOISK에 대하여 1420.2172로 되었다.
c) 양성자 자기 공명 스펙트럼:제2도에 나타난 바와 같다.(300MHz, CDCL)
N-아세틸-LL-E33288I
a) FABMS에 의해 측정된 분자량:1409;
b) 분자식:CHNOIS의 질량은 M + K 에 대한 고분해능 FABMS에 의해 정확히 측정되어 CHNOIS에 대하여 1410.2954로 되었다;
c) 자외선 흡수 스펙트럼:제3도에 나타난 바와 같다.(메탄올);
d) 적외선 흡수 스펙트럼:제4도에 나타난 바와 같다.(KBr 디스크);
N-아세틸-LL-E33288I
e) 양성자 자기 공명 스펙트럼:제5도에 나타난 바와 같다.(300MHz, CDCL)
f) 탄소-β 자기 공명 스펙트럼:제6도에 나타난 바와 같다.(75.43MHz, CDCL, TMS로부터 ppm);
특성 피이크는 하기와 같다;
Figure kpo00004
N-아세틸-디히드로-LL-E33288I
a) 자외선 흡수 스펙트럼:제7도에 나타난 바와 같다.(메탄올);
b) 양성자 자기 공명 스펙트럼:제8도에 나타난 바와 같다.(300MHz, CDCL)
항종양 항생물질인 LL-E33288의 N-아실 유도체는 고성능 액체 크로마토 그래피(HPLC) 및 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 가장 편리하게 특징지워진다.
항종양 항생물질인 LL-E33288의 N-아실 유도체 몇 가지의 특성 결정을 위한 바람직한 분석 HPLC 시스템은 하기와 같다
칼럼: 아날리터켐 세프랄리트 (Analytichem Sepralyte)
c, 5μ, 4.6mm x 25cm
이동상: 0.2M 수성 아세트산암모늄, pH 6.0:
아세토 니트릴, 50:50
흐름속도: 1.5 ml/분
검출: UV및 UV
표 3은 항종양 항생물질인 LL-E33288의 N-아실 유도체 몇 가지의 대략적인 체류 시간을 보여준다:
Figure kpo00005
항종양 항생물질 LL-E33288의 N-아실 유도체의 특징 결정을 위한 바람직한 TLC시스템은 하기와 같다:
흡착제: 와트만 고성능 TLC(HPTLC)판, LHP-KF형;
검출: 단파장 UV 램프(254nm) 하에 팍칭 효과에 의해 보여짐;
용매 시스템: pH 7.0에서 0.1N 수성 인산염 완충제로 포화된 에틸아세테이트
표 4는 상기 TLC 시스템에서 항종양 항생물질인 LL-E33288의 N-아실 유도체 몇 가지의 대략적인 R값을 보여준다:
Figure kpo00006
항종양 항생물질인 LL-E33288의 N-아실 유도체는 항균제로서 유용하다. 표준 한천 희석법으로 그램 양성 및 그램 음성 세균의 스펙트럼에 대해 N-아세틸-LL-E33288I 및 N-포르밀-LL-E33288I 및 N-아세틸-LL-E33288I의 시험관 내 항균 작용을 측정했다. 두배 묽은 항생물질을 함유하는 뮐러-힌톤 한천을 페르리 판으로 부었다. 스티어즈(Steers) 복제 장치를 사용하여 1 내지 5x10의 세균집락 형성 단위로 한천 표면을 접종시켰다. 약 35℃에서 접종시킨지 약 18시간 후에, 세균 균주의 성장을 억제하는 항종양 항생물질 N-아실-LL-E33288의 가장 낮은 농도를 상기 균주에 대한 최소저해농도(MIC)로서 기록했다. 결과는 표 5에 요약했다.
Figure kpo00007
N-아실-LL-E33288 항생물질의 시험과 내 항균 작용
또한, 생화학 유도 분석(BIA)(여기서, 세균 분석 시스템은 DNA 손상을 직접 또는 간접적으로 개시시킬 수 있는 약제의 능력을 특이하게 측정한다)으로 측정한 바와 같이, 항종양 항생물질인 LL-E33288의 N-아실 유도체도 항종양제로서 유효한다. 상기 시험에 대한 지시 미생물은, DNA 손상이 효소 β-갈락토시다제에 대한 유전자 발현을 야기할 수 있도록 유전학적으로 구성된 이.콜라이 람다(E.Coli lamda) 리조겐(lysogen)이다.
상기 효소는, DNA 손상이 발생했는지를 지시하는 것으로서 생화학 분석에 의해 정성적 또는 정량적으로 측정될 수 있다.
엘레스푸루, 이아르 및 야르몰린스키, 엠(Elespuru, R. and Yarmolinsky, M.;Environmerntal Mutagenesis, 1, 65(1979))에 의해 기술된 정량적 액체 BIA의 변형법을 사용하여 이들 화합물을 평가했다.
항종양제(anti neoplastic agents)로서 그들이 적합한지를 결정하기 위한, 시험 화합물에 대한 특정한 생체 내 시험 시스템 및 프로토클이 국립 암연구소(National Cancer Institute)에 의해 개발되어 왔다. 이들은 암 화학용법 보고(Cancer Chemotherapy Reports, Part Ⅲ, Vol. 3, No.2 (1972), Geran,et. al.)에 보고되었다. 이들 프로로콜은, 항종양제에 대한 시험 분야에서 대개 뒤따르는 표준화 스크리닝 시험을 확립했다. 이들 시스템 중에서, 림프구성 백혈병 P388, 멜라노성 흑색종(melanotic melanoma) B16 및 결장 26 선암이 본 발명에 특히 의미가 있다. 이들 생성물은 생쥐에서 이식성 종양으로서 시험하기 위해 이용된다. 대개, 대조 표준 동물(C)분에 대하여 처리된 동물(T)의 평균 생존 시간의 백분율 증가로 상기 프로로콜에 보여진 뚜렷한 항종양 작용은, 인간 백혈병 및 고체 종양에 대해 유사한 결과를 나타낸다.
임파성 백혈병 P388 시험
사용된 동물은 모두 동일한 성(性)이고, 중량이 최소 17g이고 모두 3g의 중량 범위 내에 놓이는 BDF생쥐였다. 시험군 당 5 또는 6마리의 생쥐가 속했다. 림프구성 백혈병 P388 세포 10 개를 함유하는 묽은 복수 유체(ascitic fluid) 0.5ml를 복강 내 주사하여 종양을 이식했다. 지시된 투여량으로, 1일, 5일 및 9일(종양 접종에 비례하여)에 생리 식염수 내 0.2% 클루셀 0.5ml부피로 시험 화합물을 복강 내 투여했다. 생쥐의 무게를 재고, 30일간 생존 생쥐를 일정한 기준 상에서 기록했다. 중앙 생존 시간(mediam survival time) 및 '처리된 것(T)/대조 표준(C)' 동물에 대한 생존 시간비를 측정했다. 모 항종양 항생물질인 LL-E33288I를 양성 대조 표준으로서 사용했다.
N-아세틸-LL-E33288I, N-포르밀-LL-E33288I 및 N-아세틸-LL-E33288I의 시험 결과를 표 Ⅵ에 요약했다. 만일, T/Cx100(%)가 125 이상이라면, 시험된 화합물은 상당한 항종양 작용을 가지는 것으로 여겨진다.
Figure kpo00008
멜라노성 흑색종 B16 시험
사용된 동물은 모두 동일한 성(性)이며, 중량이 최소 17g이고 모두 3g의 중량 범위 내에 있는 BDF생쥐였다. 시험군 당 대개 6마리의 동물이 속했다. 흑색종 B16 종양 1g 부분을 차가운 평형 염 용액 10ml 내에 균질화시키고, 균질액 0.5ml 분취량을 차가운 평형 염 용액 10ml 각각의 시험 생쥐에 복강 내로 주입했다. 시험 화합물을 다양한 투여량으로 1 내지 9일(종양 배양에 비례하여)에 복강 내로 투여했다. 생쥐의 무게를 재고, 60일간 일정한 기준 상에서 생존 생쥐를 기록했다. 중앙 생존 시간 및 '처리(T)/대조표준(C)' 동물에 대한 생존 시간비를 측정했다. 모 항종양 항생물질 LL-E33288I을 양성 대조 표준으로서 사용했다.
N-아세틸-LL-E33288I 및 N-아세틸-LL-E33288I의 시험 결과를 표 7에 요약했다. 만일, T/C×100(%)가 125 이상이라면, 시험된 화합물은 상당한 항종양 작용을 가지는 것으로 여겨진다.
Figure kpo00009
결장 26 선암 시험
사용된 동물은 중량이 최소 17g이고 모두 3g의 중량 범위 내에 있는 CDF암컷 생쥐였다. 시험군 당 5 또는 6마리의 동물이 속했고, 5 또는 6마리 동물이 속한 세 개의 군은 각 시험에 대한 처리되지 않은 대조 표준으로서 사용되었다. 항균제를 함유하는 이글 MEM 매질(Eagle's MEM medium)내 2% 결장 26 종양종 0.5ml를 복강 내로 주사하여 종양을 이식했다. 시험 화합물을 1일, 5일 및 9일(종양 이식 투여량에 비례하여)에 복강 내로 투여했다. 생쥐의 무게를 재고, 30일간 일정한 기준 상에서 죽은 생쥐를 기록했다. 중앙 생존 시간 및 '처리(T)/대조표준(C)' 동물에 대한 생존 시간비를 측정했다. 모 항종양 항생물질 ll-e33288I를 양성 대조 표준으로서 사용했다.
N-아세틸-LL-E33288I의 시험 결과를 표 8에 요약했다. 만일, T/Cx100(%)가 130이상이라면, 시험된 화합물은 상당한 항종양 작용을 가지는 것으로 여겨진다.
Figure kpo00010
본 발명은 하기 비-제한 실시예에 의해 더 기술된다.
[실시예 1]
N-아세틸-LL-E33288I의 제조 및 정제
얼음물 욕에 냉각시킨 부분적으로 정제된 LL-E33288I의 휘저어 섞은 메탄올성 용액(608 mg, 57% 순수한, 60 ml내)에 아세트산 무수물(2ml)을 적가시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 휘저어 섞고 나서, 실온으로 천천히 데우고, 반응물을 3시간 동안 계속 놓아 두었다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 각 60ml의 혼합물에 취했다. 가능한 한 유기 상으로부터 많은 아세트산을 제거하기 위해 묽은 수성 수산화나트륨으로 수성상을 중화시켰다. 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시캐고, 저 부피로 농축시키고, 헥산을 첨가하여 침전시켜 조 N-아세틸-LL-E33288I 604mg을 얻었다.
상기 조 N-아세틸-LL-E33288I을 아세토니트릴:0.2 M 아세트산암모늄, pH 6.0(35:65) 8ml에 용해시키고, 세프랄리트 C칼럼(1.5x21 cm)상 네 개 배치에 크로카토그래피시켰다. 칼럼을, 처음에 아세토니트릴:0.2 M 아세트산 암모늄 pH 6.0 (35:65)으로 10ml/분의 속도로 30분 동안 용리시킨 후, 0.2 M 아세트산 암모늄, pH 6.0 (40:60)의 농도 구배 하에 60분간 용리시켰다. 크로마토그래피 동안, 칼럼 용리제를 UV 254nm에서 조사하고 분별물을 매 2.5분에 수집했다. HPLC로 피이크 분별물을 분석하고, HPLC 분석에 따른 순수한 N-아세틸-LL-E33288I를 함유하는 분별물을 모아, 진공하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거했다. 수성 혼합물을 존재하는 N-아세틸-LL-E33288I을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 상을 무수 황상나트륨 상에서 건조시켜 소량 부피로 농축시키고, 헥산을 첨가하여 침전시켜 반-정제된 N-아세틸-LL-E33288I 161mg를 얻었다.
TLC분석 [이. 머크(E. Merck) 실리카 겔 60F예비피복된 알루미늄시이트, 0.2 mm, 0.1 M 칼륨 이수소 인산염으로 포화시킨 에틸 아세테이트 내 3% 이소프로판올, 한천 생화학적 유도 분석을 사용하여 생물학적 자기 묘사로써 검출됨]에 의하여, 상기 반-정제된 N-아세틸-LL-E33288I 시료가 미량의 미반응 LL-E33288I를 포함했음을 알 수 있었다. 반-정제된 N-아세틸-LL-E33288I (160mg)를 에틸 에세테이트 1ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 충전되어 평형 상태로 된 바이오-실(Bio-sil) A (20-44μ, 바이오-라드 실험실) 칼럼(1.5cmx90cm) 상에서 크로마토그래피 시켰다. 18 ml의 분별물을 수집하면서, 3.5시간 동안 3.5 ml/분의 흐름 속도로 에틸 아세테이트로서 칼럼을 먼저 용리시켰다. 용리제 0.1 M 칼륨 이수소 포스페이트로 포화시킨 에틸 아세테이트 내 3% 이소프로판올로 바꾸고, 3.5시간 동안 계속 용리시켰다. 종전대로 분별물을 TLC로 분석하고, 순수한 N-아세틸-LL-E33288I(분별물 58-64)를 함유하는 분별물을 모아 진공 하에 건조도로 농축시키고, 소량의 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 헥산을 첨가하여 침전시켜 검출 가능한 양의 아실화 되지 않은 모 항종양 항생물질을 함유하지 않는 분석적으로 순수한 N-아세틸-LL-E33288I 118 mg을 얻는다. 양성자 자기 공명 스펙트럼은 제1도에 나타나 있다.
[실시예 2]
N-포르밀-LL-E33288I의 제조 및 정제
포름산 200㎕를 얼음물 욕에서 냉각시킨 아세트산 무수물 400㎕에 적가시켜 아세트산과 포름산의 혼합 무수물을 신선하게 제조했다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 5분간 50℃에서 데워 무수물 교환을 완료하고 나서 0℃로 유지했다.
앞서 제조한, 아세트산과 포름산의 혼합 무수물(100㎕)을, 얼음물 욕 내에서 냉각시킨 부분적으로 정제된 LL-E33288I의 휘저어 섞은 메탄올성 용액(92 mg, 45% 순수, 30ml 내)에 적가시켰다. 반응 혼합물을 45분 동안 0℃에서 휘저어 섞고 나서, 헥산(20 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 평균 건조도로 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고 헥산을 첨가하여 침전시켜, 원심분리하여 수집한 덩어리인 끈적끈적한 침전물을 얻었다. 침전물을 소량의 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 헥산을 첨가하여 다시 침전시켜 조 N-포르밀-LL-E33288I을 얻었다.
상기 조 N-포르밀-LL-E33288I 시료를, pH 7.0에서 인산염 완충액으로 포화시킨 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카겔{두개의 아날테크(Analtech) 실리카겔 GF 예비피복된 판, 2,000μ, 20x20 cm} 상 예비 TLC로 부분적으로 정제시켰다. 원하는 밴드를 잘라내고, 염화메틸렌:메탄올(80:20)로 실리카겔을 세척하여, 작업이 종결됨에 따라 부분적으로 정제된 N-포르밀-LL-E33288I 110mg을 얻었다.
상기 부분적으로 정제된 N-포르밀-LL-E33288I를 아세토니트릴: 아세트산 암모늄, pH 6.0 (35:65) 1 ml에 용해시키고, 세프랄리트 C칼럼 (1.5x20 cm) 상에서 크로마토그래피시켰다. UV 254nm로 모니터하면서, 1.75시간 동안 8 ml/분의 속도로 아세토니트릴: 0.2 M 아세트산 암모늄, pH 6.0 (35:65)으로 칼럼을 용리시켜 20 ml의 분별물을 수집하였다. HPLC로 피이크 분별물을 분석하고, HPLC 분석에 따른 순수한 N-포르밀-LL-E33288I를 함유하는 분별물을 모아 진공 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거했다. N-포르밀-LL-E33288I를 함유하는 탁한 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 상을 건조도로 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 재용해시키고, 무수 황산 나트륨 상에 건조시켜 농축시키고, 헥산을 첨가하여 침전시켜 반-정제된 N-포르밀-LL-E33288I 36.5 mg을 얻었다.
TLC 분석(이. 머크 실리카 겔 60 F예비피복된 알루미늄 시이트, 0.2 mm, 0.1 M 칼륨 수소 인산염으로 포화시킨 에틸 아세테이트 내 3% 이소프로판올, 한천 생화학적 유도 분석을 사용하는 생물학적 자기 묘사로 검출됨)에 의하여 상기 반-정제된 N-포르밀-LL-E33288I 시료가, 미량의 미반응 LL-E33288I 및I를 포함했음을 알게 되었다. 반-정제된 N-포르밀-LL-E33288I (36.5 mg)을 에틸 아세테이트 1ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 충전되고 평형을 이룬 바이오-실(Bio-Sil) A (20-44μ, 바이오-라드 실험실) 칼럼(1.5x23 cm) 상에서 크로마토그래피 시켰다. 2시간 동안 1.2 ml/분의 흐름 속도로 에틸 아세테이트로써 칼럼을 먼저 용리시켜 6ml의 분별물을 수집하였다. 용리제를, 에틸 아세테이트 : 메탄올(97:3)로 바꾸고 2시간 동안 계속 용리시켰다. 분별물을 TLC (이. 머크 실리카겔 60 F예비피복된 알루미늄 시이트, 0.2 mm, 0.1 M 칼륨 수소 인산염으로 포화시킨 에틸 아세테이트 내 3% 이소프로판올, 8% 수성 인산 내 3% 아세트산 제이구리 용액으로의 분무로 검출됨)으로 분석하고, 순수한 N-포르밀-LL-E33288I (분별물 35-38)을 함유하는 분별물을 모아 진공 하에 건조도로 농축시킨다. 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트에 재용해시키고 핵산을 첨가하여 침전시켜 미량의 미반응 LL-E33288I로 여전히 오염된 N-아세틸-LL-E33288I 시료를 얻었다. 상기 시료를 에틸 아세테이트로 충전되고 평형을 이룬 바이오-실 A 칼럼(0.8x20 cm) 상에 다시 크로마토그래피시켰다. 4시간 동안 1.2ml/분의 흐름 속도로 에틸 아세테이트로써 칼럼을 용리시켜 6ml의 분별물을 수집하였다. 종전대로 분별물을 TLC로 분석하고, 순수한 N-포르밀-LL-E33288I(분별물 14-33)을 함유하는 분별물을 모아 종전대로 반응 후 처리하여, 검출 가능한 양의 비-아실화 모 항생물질을 함유하지 않는 분석적으로 순수한 N-포르밀-LL-E33288I 12.2 mg을 얻는다. 양성자 자기 공명 스펙트럼은 제2도에 보여진다.
[실시예 3]
N-포르밀-LL-E33288I의 제조 및 정제
얼음물 욕에 냉각시킨 부분적으로 정제된 LL-E33288I의 휘저어 섞은 메탄올성 용액(689 mg, 70% 순수, 150ml 내)에 실시예 2에서 기술한 바와 같이 신선하게 제조한 아세트산과 포름산의 혼합 무수물(750㎕)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 휘저어 섞고 나서, 과량의 헥산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 진공하에 약 75ml로 농축시켰다. 에틸 아세테이트(약 200 ml)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 약 50ml로 농축시키고, 헥산 300 ml를 첨가하여 조 N-포르밀-LL-E33288I (676 mg)를 침전시켰다.
조 N-포르밀-LL-E33288I를 에틸 아세테이트 3ml에 용해시키고, 에틸 아테테이트로 충전되고 평형을 이룬 바이오-실 A (40-80μ) 칼럼(2.5x95 cm) 상에 크로마토그래피 시켰다. 노란색 밴드가 칼럼을 벗어날 때까지 (1.75 시간) 에틸 아세테이트로 10 ml/분의 속도로 칼럼을 용리시켰다. 그리고 나서 5시간 동안, 0.1 M 칼륨 이수소 인산염으로 포화된 에틸 아세테이트로써 5 ml/분의 속도로 용리시켰다. 크로마토그래피시키는 동안 20 ml의 분별물을 수집했다. 분별물을 TLC(이. 머크 실리카겔 60 F예비피복된 알루미늄 시이트, 0.2 mm, 0.1 M 칼륨 수소 인산염으로 포화시킨 에틸 아세테이트 내 3% 이소프로판올, 8% 수성 인산 내 3% 아세트산 제이구리 용액으로의 분무로 검출됨)으로 분석하고, 분별물(92-98)을 함유하는 주요 N-포르밀-LL-E33288I를 모아 농축시키고 침전시켜, 부분적으로 정제된 N-포르밀-LL-E33288I 294mg을 얻었다. 상기 시료에 대한 TLC 분석(한천 생화학적 유도 분석을 사용하는 생물학적 자기 묘사로 검출됨)은 임의의 미반응 LL-E33288I이 없음을 보여주었다.
부분적으로 정제시킨 N-포르밀-LL-E33288I을 아세토니트릴: 0.2 M 아세트산 암모늄, pH 6.0(35:65) 4 ml에 용해시키고, 아세토니트릴 : 0.2 M 아세트산 암모늄, pH 6.0(35:65)으로 평형시킨 세프랄리트 C칼럼(1.5x45 cm) 상 두 개 배치에서 크로마토그래피 시켰다. UV 254nm에서 모니터하면서, 3시간 동안 동일 용매로써 8 ml/분의 속도로 칼럼을 용리시켜 20ml의 분별물을 수집하였다. HPLC로 피이크 분별물을 분석하고, HPLC 분석에 따라 순수한 N-포르밀-LL-E33288I를 함유하는 분별물을 모아 진공 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거했다. 수성 혼합물 내에 존재하는 N-포르밀-LL-E33288I를 에틸 아세테이트로 추출하여 농축시키고 침전시켜 순수한 N-포르밀-LL-E33288I 161 mg을 얻었다. 양성자 자기 공명 스펙트럼을 제2도에 나타내었다.
[실시예 4]
N-아세틸-LL-E33288I의 제조
얼음물 욕에 냉각시킨 부분적으로 정제된 LL-E33288I의 휘저어 섞은 메탄올성 용액(1.25g, 85% 순수, 메탄올 100 ml 내)에 아세트산 무수물(4ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 휘저어 섞고 나서 실온으로 천천히 데우고, 반응물을 2시간 동안 계속 놓아 두었다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 각 100ml의 혼합물에 취했다. 유기 상으로부터 대부분의 아세트산을 제거하기 위해 묽은 수성 수산화나트륨으로 수성상을 중화시켰다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 저 부피로 농축시키고, 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시켜 80% 순수한 N-아세틸-LL-E33288I 1.18g을 얻고, 이를 실시예 1에 기술된 방법으로 정제하여 순수한 N-아세틸-LL-E33288I를 얻을 수 있다. 자외선, 적외선, 양성자 및 탄소-13 스펙트럼은 제3도 내지 제4도에 나타나 있다.
[실시예 5]
N-포르밀-LL-E33288I의 제조
얼음물 욕 내에서 냉각시킨 분석적으로 순수한 LL-E33288I의 휘저어 섞은 메탄올성 용액(49.6mg, 메탄올 50 ml 내)에 실시예 2에 기술된 바와 같이 신선하게 제조한 아세트산과 포름산의 혼합 무수물(100㎕)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 휘저어 섞고 나서, 실온에서 밤새도록 휘저어 섞었다. 그리고 나서, 건조도로 농축시켜 소량 부피의 에틸아세테이트에 재용해시키고, 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 건조 침전물을 메탄올 10 ml에 재용해시키고, 아세트산과 포름산의 혼합 무수물(400㎕)로 다시 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 휘저어 섞고, 종전과 같이 농축 및 침전에 의해 반응을 완결함으로써 희백색 고체로서 조 N-포르밀-LL-E33288I를 얻었다. 조 N-포르밀-LL-E33288I를 예비 TLC(두개의 20cm x 20cm 아날테크레이퍼드 실리카 겔 GF판, 0.1 M 칼륨 이수소 이산염으로 포화시킨 에틸 아세테이트 내 3% 이소프로판올로 용리시킴)로 정제시켜 반-정제된 N-포르밀-LL-E33288I를 얻었다.
[실시예 6]
N-아세틸-디히드로-LL-E33288I의 제조
무수 에탄올 8ml내 N-아세틸-LL-E33288I (실시예 4에 기술된 바와 같이 제조함) 25mg 용액에 요오드화메틸 2ml를 첨가하고, 혼합물을 얼음물 욕에서 냉각시켰다. 여기에, 0.4 M 붕수소화나트륨 메탄올성 용액 1ml를 두 번에 걸쳐 첨가했다. 반응이 완료되었을 때(붕수소화나트륨 용액 두 부분을 첨가하고 10분 후), 4 M 아세트산의 에탄올성 용액 400㎕를 첨가하여 붕산염 복합체를 분해시켰다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 금빛 노란색 잔류물로 농축시키고, 이를 에틸 아세테이트 10 ml에 재용해시키고, 디클로로메탄 10 ml로 희석 시킨 후 건조도로 재농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸아세테이트에 재용해시키고, 불용성 붕산염을 여과하고 용액을 건조도로 농축시켜 회백색 고체를 얻고, 이를 물 4ml에 현탁시켜 본드 엘루트 (Bond Elut)(Analytichem International) C카트리지를 통과시켰다. 계속해서, 카트리지를 물, 메탄올:물(1:1) 및 메탄올 각 4ML로 용리시켰다. 대부분의 N-아세틸-디히드로-LL-E33288I를 함유하는 메탄올 용출제를 농축시켜 회백색 고체를 얻고, 이를 예비 TLC(아날테크 실리카겔 GF 20 x 20 cm, 1000μ 층 두께, 에탈 아세테이트:메탄올, 93:3 용리)로 더 정제시켜 분석적으로 순수한 N-아세틸-디히드로-LL-E33288I를 얻었다. 자외선 및 양성자 자기 공명 스펙트럼을 제7도 및 제8도에 나타내었다.
[실시예 7]
N-모노메틸숙시닐-LL-E33288I의 제조
숙신산의 모노메틸에스테르 무수물(55mg)을 세 번에 걸쳐 메탄올(2ml) 내 LL-E33288I 용액(12.3mg)에 첨가하고, 3일간 실온에 두었다. 반응 혼합물을 건조도로 농축시키고 잔류물을 소량 부피의 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 헥산을 첨가하여 침전시켰다. 검과 같은(gummy) 침전물을 디에틸에테르로 철저하게 배산시키고 나서, 수량 부피의 에틸 아세티이트에 용해시키고 디에틸에테르 및 헥산을 첨가하여 침전시켜 조 N-모노메틸숙시닐-LL-E33288I를 얻었다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식의 화합물:
    Figure kpo00011
    상기 식에서, W는
    Figure kpo00012
    이고, R은 수소, 또는 하나 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 저급(C1-C3) 알콕시 또는 저급(C1-C3) 티오알콕시기에 의해 모두 치환되거나 치환되지 않은 헤테로 아릴-알킬(C1-C3)기 또는 아릴-알킬(C1-C5)기 또는 헤테로 아릴기 또는 아릴기 또는 분지되거나 분지되지 않은 알킬(C1-C10)기 또는 알킬렌(C1-C10)기이고; R1은 H 또는
    Figure kpo00013
    이고, R2는 CH3, C2H5또는 CH(CH3)2이고; R5가 H 일 때 R4는 OH이거나, 함께 취해진 R4및 R5가 카르보닐이고; X는 요오드 또는 브롬 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, a) 제1도에 나타난 바와 같은 양성자 자기 공명 스펙트럼; b) FAB-MS에 의해 측정된 분자량 1395; c) M+K에 대한 정확한 질량이 고분해능 FABMS에 의해 측정되어 C56H75N3O22IS4K에 대해 1434.2329가 되는, 분자식 C56H74N3O22IS4K; d) 이동상은 아세토니트릴과 1:1로 제조된 pH 6.0인 0.2 M 수성아세트산 암모늄이고, 254nm 및 280nm에서 UV 검출되며 흐름 속도가 1.5 ml/분인, 아날리티켐 세프랄리트 C18(Analytichem Sepralyte C18),5μ, 4.6mm x 25cm 칼럼을 사용하는 HPLC에 의한 체류시간 4.5분; 및 e) 254nm UV 램프의 사용에 의해 보여지는, pH 7.0에서 0.1 M 수성 인산염 완충액으로 포화된 에틸 아세테이트를 사용하는, LHP-KF 형인 와트만 고성능 TLC(HPTLC)판 상의 Rf값이 0.25의 특성을 갖는, 항종양 항생물질 N-아세틸-LL-E33288δ1I인 하기 일반식의 화합물:
    Figure kpo00014
    상기 식에서, W는 앞서 정의한 바와 같고; R은 CH3이고; R1은
    Figure kpo00015
    이고, R2는 CH3이고; 함께 취해진 R4및 R5가 카르보닐이고; X는 요오드이다.
  3. 제1항에 있어서, a) 제2도에 나타난 바와 같은 양성자 자기 공명 스펙트럼; b) FAB-MS에 의해 측정된 분자량 1391; c) M+K에 대한 정확한 질량이 고분해능 FAB-MS에 의해 측정되어 C55H72N3O22IS4K에 대해 1420.2172가 되는, 분자식 C55H72N3O22IS4; d) 이동상은 아세토니트릴과 1:1로 제조된 pH 6.0인 0.2 M 수성 아세트산 암모늄이고, 254nm 및 280nm에서 UV 검출되며 흐름 속도가 1.5 ml/분인, 아날리티켐 세프랄리트 C18,5μ, 4.6mm x 25cm 칼럼을 사용하는 HPLC에 의한 체류시간 4.2분; 및 e) 254nm UV 램프의 사용에 의해 보여지는, pH 7.0에서 0.1 M 수성 인산염 완충액으로 포화된 에틸 아세테이트를 사용하는, LHP-KF 형인 와트만 고성능 TLC(HPTLC)판 상의 Rf값이 0.31의 특성을 갖는, 항종양 항생물질 N-포르밀-LL-E33288δ1I인 하기 일반식의 화합물:
    Figure kpo00016
    상기 식에서, W는 앞서 정의한 바와 같고; R은 H이고; R1은
    Figure kpo00017
    이며, R2는 CH3이고; 함께 취해진 R4및 R5가 카르보닐이고; X는 요오드이다.
  4. 제1항에 있어서, a) 제3도에 나타난 바와 같은 자외선 스펙트럼; b) 제4도에 나타난 바와 같은 적외선 흡수 스펙트럼; c) 제5도에 나타난 바와 같은 양성자 자기 공명 스펙트럼; 및 d) 하기에 나열된 뚜렷한 피이크를 보이는, 제6도에 나타난 탄소-13 자기 공명 스펙트럼:
    Figure kpo00018
    e) FAB-MS에 의해 측정된 분자량 1409; f) M+H에 대한 정확한 질량이 고분해능 FAB-MS에 의해 측정되어 C57H77N3O22IS4에 대해 1410.2954가 되는, 분자식 C57H76N3O22IS4; g) 이동상은 아세토니트릴과 1:1로 제조된 pH 6.0인 0.2 M 수성아세트산 암모늄이고, 254nm 및 280nm에서 UV 검출되며 흐름 속도가 1.5 ml/분인, 아날리티켐 세프랄리트 C18,5μ, 4.6mm x 25cm 칼럼을 사용하는 HPLC에 의한 체류시간 6.6분; 및 h) 254nm UV 램프의 사용에 의해 보여지는, pH 7.0에서 0.1 M 수성 인산염 완충액으로 포화된 에틸 아세테이트를 사용하는, LHP-KF 형인 와트만 고성능 TLC (HPTLC) 판 상의 Rf값이 0.53의 특성을 갖는, 항종양 항생물질 N-아세틸-LL-E33288γ1I인 하기 일반식의 화합물:
    Figure kpo00019
    상기 식에서, W는 앞서 정의한 바와 같고; R은 CH3이고; R1은
    Figure kpo00020
    이고, R2는 C2H5이고; 함께 취해진 R4및 R5가 카르보닐이고; X는 요오드이다.
  5. 제1항에 있어서, a) 제7도에 나타난 바와 같은 자외선 흡수 스펙트럼; b) 제8도에 나타난 바와 같은 양성자 자기 공명 스펙트럼; 및 c) 254nm UV 램프의 사용에 의해 보여지는, pH 7.0에서 0.1 M 수성 인산염 완충액으로 포화된 에틸 아세테이트를 사용하는, LHP-KF 형인 와트만 고성능 TLC (HPTLC) 판 상의 Rf값이 0.38의 특성을 갖는, 항종양 항생물질 N-아세틸-디히드로-LL-E33288γ1I인 하기 일반식의 화합물:
    Figure kpo00021
    상기 식에서, W는 앞서 정의한 바와 같고; R은 CH3이고; R1은
    Figure kpo00022
    이고, R2는 C2H5이고; R4는OH이고; R5는 H이고; X는 요오드이다.
  6. 항생물질 LL-E33288,α2Br,β1Br,γ1Br,α2Ⅰ,β1Ⅰ,γ1Ⅰ,δ1Ⅰ로 명명되는 하기 일반식:
    Figure kpo00023
    의 화합물로부터 제조되는, 하기 일반식:
    Figure kpo00024
    (상기 식에서, W는
    Figure kpo00025
    이고, R은 수소, 또는 하나 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 저급(C1-C3) 알콕시 또는 저급(C1-C5)티오알콕시기에 의해 모두 치환되거나 치환되지 않은 헤테로 아릴-알킬(C1-C5)기 또는 아릴-알킬(C1-C5)기 또는 헤테로 아릴기 또는 아릴기 또는 분지되거나 분지되지 않은 알킬(C1-C10)기 또는 알킬렌(C1-C10)기이고; R1은 H 또는
    Figure kpo00026
    이고, R2는 CH3, C2H5또는 CH(CH3)2이고; R5가 H 일 때 R4는 OH이거나, 함께 취해진 R4및 R5가 카르보닐이고; X는 요오드 또는 브롬 원자이다)을 갖는 N-아실 유도체 또는 그들의 디히드로 대응물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은, 함께 취해진 R4및 R5가 카르보닐인 일반식
    Figure kpo00027
    을 갖는 항생 물질을, 메탄올 내 -5℃ 내지 +5℃에서 1시간 동안, 그리고 주변 온도에서 1 내지 24시간 동안, 치환된 무수물, 산 염화물, 아세트산 및 포름산의 혼합 무수물, 또는 숙신산의 모노메틸 에스테르의 무수물과 반응시키고, 헥산을 사용하여 에틸 아세테이트로부터 침전시키고, 크로마토그래피로 정제함으로써 N-아실 유도체를 제조하거나, 또는 상기 정제된 것 중 함께 취해진 R4및 R5가 카르보닐인 일반식:
    Figure kpo00028
    을 갖는 N-아실 유도체를, 메틸 요오드, 알콜 용액 내 -5℃ 내지 +5℃ 사이의 온도에서 5분 내지 5시간 동안 붕수소화나트륨의 알콜성 용액과 반응시키고, 에탄올성 아테트산을 사용하여 붕산염 착물을 분해하고, 크로마토그래피에 의해 분리하므로써 R5가 H일 때 R4가 OH인 일반식:
    Figure kpo00029
    을 갖는 디히드로 대응물을 제조하는 것을 포함하여 구성되는, 상기 일반식:
    Figure kpo00030
    을 가지는 N-아실 유도체 또는 그들의 디히드로 대응물을 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, R2가 CH3, CH3CH2또는 (CH3)2CH인 일반식:
    Figure kpo00031
    의 화합물을 -5℃ 내지 +5℃에서 1시간 동안 메탄올 내 아세트산 무수물 또는 아세트산과 포름산의 혼합 무수물과 반응시켜, 하기 일반식의 화합물을 제조하기 위한 방법:
    Figure kpo00032
    상기 식에서, R은 CH3또는 H이고, R2는 CH3, CH3CH2또는 (CH3)2CH이다.
  8. 제6항에 있어서, R2가 CH3, CH3CH2또는 (CH3)2CH인 일반식:
    Figure kpo00033
    의 화합물을 -5℃ 내지 +5℃에서 5분 내지 5시간 동안 알콜성 용액 내 붕수소화나트륨과 반응시켜, 하기 일반식의 화합물을 제조하기 위한 방법:
    Figure kpo00034
    상기 식에서, R은 CH3또는 H이고; R2는 CH3, CH3CH2또는 (CH3)2CH이다.
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