SK281179B6 - N-acylderiváty antibiotík ll-e33288, spôsoby ich prípravy a ich použitie na výrobu liečiv - Google Patents

N-acylderiváty antibiotík ll-e33288, spôsoby ich prípravy a ich použitie na výrobu liečiv Download PDF

Info

Publication number
SK281179B6
SK281179B6 SK1883-90A SK188390A SK281179B6 SK 281179 B6 SK281179 B6 SK 281179B6 SK 188390 A SK188390 A SK 188390A SK 281179 B6 SK281179 B6 SK 281179B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
general formula
methyl
ethyl acetate
formula
Prior art date
Application number
SK1883-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK188390A3 (en
Inventor
May Dean-Ming Lee
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of SK281179B6 publication Critical patent/SK281179B6/sk
Publication of SK188390A3 publication Critical patent/SK188390A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/29—Micromonospora

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

N-Acylderiváty antibiotík LL-E33288 so všeobecným vzorcom (I), v ktorom W znamená skupinu so všeobecným vzorcom (II), v ktorom R1 znamená atóm vodíka alebo skupinu so vzorcom (III), R4 znamená hydroxylovú skupinu, keď R5 znamená atóm vodíka, alebo R4 a R5 dokopy tvoria karbonylovú skupinu a X znamená atóm jódu alebo atóm brómu, R znamená atóm vodíka alebo rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 hydroxylovými alebo karboxylovými skupinami a R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo skupinu CH(CH3)2, s výhradou spočívajúcou v tom, že ak R1 znamená skupinu so vzorcom (III), R2 znamená etylovú skupinu, R4 a R5 dokopy znamenajú karbonylovú skupinu a X znamená atóm jódu, potom R neznamená metylovú skupinu. Je opísaný aj spôsob prípravy uvedených derivátov. Tieto deriváty sú účinnými antibakteriálnymi a protinádorovými činidlami.ŕ

Description

Vynález sa týka N-acylderivátov anitibiotíkLL-E33288, spôsobov ich prípravy a ich použitia na výrobu liečiv.
Doterajšf stav techniky
V patentovej prihláške US 009 321 je opísaná skupina antibakteriálnych a protinádorových látok, ktorá je tu označená ako komplex LL-E33288. v tejto patentovej prihláške sú tiež opísané jednotlivé zložky uvedeného komplexu, z ktorých je možné uviesť predovšetkým LL-E33288alfa1 Br, LL-E33288alfa2Br, LL-E33288alfa3Br, LI.-F.33288alfa4Br, LL-E33288beta1Br, LL-E33288beta2Br, LL-E33288gama|Br, LL-E33288alfa/, LL-E3328alfa2‘, LL-E3328alfa3', LL-£332886613/, LL-E33288beta2I, L-E33288gama1I a LL-£3328806113/, ako aj spôsob ich prípravy aeróbnou fermentáciou pri použití nového kmeňa Micromonosporaechinospora spp. calichensis alebo jeho prirodzených, alebo odvodených mutantov. Sú tu tiež uvedené chemické štruktúry niektorých z uvedených zložiek komplexu LL-E33288. Tieto chemické štruktúry sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
Navrhnuté štruktúry pre zložky komplexu LL-E33288
£935000,’ H ľ2h„ I
E33288a1 1 Rs <CH3>aCH T
E33288x t1 Ra 0,14-, I
E332888,·’' Rs CHS I
E33288oa IB'· H CaHa Br
E3329Ba1 H^ Rs <CHa)aCH Br
t3228Btl l,r r„ CaHs Br
Ako je zrejmé z chemických štruktúr uvedených zložiek antibiotického komplexu, obsahuje každá z uvedených zložiek sekundárnu amínovú skupinu, ktorá tvorí časť substituovanej 4-aminopentózy.
Teraz bolo novo zistené, že reakciou každej z uvedených zložiek anitibiotického komplexu LL-E33288 s nesubstituovaným alebo substituovaným, nasýteným alebo nenasýteným anhydridom, chloridom alebo acylovým katiónom alkyl- alebo arylkyseliny je možné zaviesť príslušný acylový zvyšok do sekundárnej amínovej skupiny.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú N-acylceriváty antibiotík LL-E33288 so všeobecným vzorcom o
II
R-C-N-U i
Ra v ktorom
W znamená skupinu so všeobecným vzorcom
v ktorom
Ri znamená atóm vodíka alebo skupinu
CHj-7^0 f 0CH‘ 1h
R, znamená hydroxylovú skupinu, keď
R5 znamená atóm vodíka alebo
R4 a R5 dokopy tvoria karbonylovú skupinu a
X znamená atóm jódu alebo atóm brómu,
R znamená atóm vodíka lebo rozvetvenú alebo nerozvetvcnú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 hydroxylovými alebo karboxylovými skupinami a
R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo skupinu CH(CH3)2.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny majúce všeobecný vzorec □
II
R-C-N-U
I
Rs v ktorom
W má uvedený význam, pričom
Ri znamená skupinu
R4 a R5 dokopy znamenajú karbonylovú skupinu a
X znamená atóm jódu,
R znamená metylovú skupinu a
R2 znamená metylovú skupinu a protónové magnetické rezonančné spektrum zobrazené na obr. 1, molekulovú hmotnosť 1395 stanovenú hmotnostnou spektroskopiou s ionizáciou rýchlymi atómami sumárny vzorec C56H74N3O22IS4 s presnou hmotnosťou pre M+K 1434,2329 pre C56H74N3O22IS4K stanovenou hmotnostnou spektroskopiou s ionizáciou rýchlymi atómami a vysokou rozlišovacou schopnosťou, retenčný čas 4,5 minúty pri veľmi rýchlej kvapalinovej chromatografii pri použití stĺpca 4,6 x 25 cm produktu Analytichem Sepralyte Ci8, 5μ, mobilnej fázy tvorenej zmesou 0,2 M vodného roztoku octanu amónneho s pH 6,0 a acetonitrilu v pomere 1:1, prietoku 1,5 ml/min. a detekcie ultrafialovým svetlom s vlnovou dĺžkou 254 a 280 nm a Rf 0,25 na Whatmanových doskách pre veľmi rýchlu chromatografiu na tenkej vrstve typu LHP-KF pri použití elučnej súpravy tvorenej etylacetátom nasýteným 0,1 M vodným fosfátovým pufrom s pH 7,0 a ultrafialovej detekcie pri 254 nm.
Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny majúce všeobecný vzorec
SK 281179 Β6 o
II
R-C-N-U
I
Ra v ktorom
W má uvedený význam, pričom Ri znamená skupinu
R4 a Rs dokopy znamenajú karbonylovú skupinu a
X znamená atóm jódu, R znamená atóm vodíka a R2 znamená metylovú skupinu a protónové magnetické rezonančné spektrum zobrazené na obr. 2, molekulovú hmotnosť 1381 stanovenú hmotnostnou spektroskopiou s ionizáciou rýchlymi atómami, sumárny vzorec Γ5ίΗ72Ν3θ22Ι84 s presnou hmotnosťou pre M+K 1420, 2172 pre C55H72N3O22IS4K stanovenou hmotnostnou spektroskopiou s ionizáciou rýchlymi atómami a vysokou rozlišovacou schopnosťou, retenčný čas 4,2 minúty pri veľmi rýchlej kvapalinovej chromatografii pri použití stĺpca
4,6 mm x 25 cm produktu Analytichem Sepralyte C)8, 5μ, mobilnej fázy tvorenej zmesou 0,2M vodného roztoku octanu amónneho s pH 6,0 a acetonitrilu v pomere 1:1, prietoku 1,5 ml/min. a detekcie ultrafialovým svetlom s vlnovou dĺžkou 254 a 280nm a Rf 0,31 na Whatmanových doskách pre veľmi rýchlu chromatografiu na tenkej vrstve typu LHP-KF pri použití elučnej súpravy tvorenej etylacetátom nasýteným 0,1 M vodným fosfátovým pufrom s pH 7,0 a detekcie ultrafialovým svetlom s vlnovou dĺžkou 254 nm.
Mimoriadne výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny majúce všeobecný vzorec
O
II
R-C-N-U
I v ktorom
W má uvedený význam, pričom
R[ znamená skupinu 0CH’ ÓH
R4 a R5 dokopy znamenajú karbonylovú skupinu a
X znamená atóm jódu,
R znamená metylovú skupinu a R2 znamená etylovú skupinu a ultrafialové spektrum zobrazené na obr. 3, infračervené absorpčné spektrum zobrazené na obr. 4, protónové magnetické rezonančné spektrum zobrazené na obr. 5, 13C-magnetické rezonančné spektrum zobrazené na obr. 6 s nasledujúcimi významnými píkmi:
HO q 174 q 177 q 190 q 214 q 223 q
154 q 367 t 96.9 t 3911 47.6 t 514 d
514 t) 53.1 ľ 57Λ q sn\ 5M t 605 q
617 q 644 d 67.0 d 68.1 d 684 d 693 d
«9.1 d 704 d 71.1 d 71.7» 71.9 d 714 d
774 d ΚΛ d 832« 175 1 935 t 973 d
98.1 · 99.7 d 100.9 í 1019 d 1024 d 1231 d
UUd t»i d 130.2 t 133.4» 1419·
1410 · 1504· 1515 t 155.0 s 1713· 1Λ.9 f
1911 1,
molekulovú hmotnosť 1409 stanovenú hmotnostnou spektroskopiou s ionizáciou rýchlymi atómami, sumárny vzorec CsjHveNjO^IS^ s presnou hmotnosťou pre M+H 1420,2954 pre C57H76N3O22IS4K stanovenou hmotnostnou spektroskopiou s ionizáciou rýchlymi atómami a vysokou rozlišovacou schopnosťou, retenčný čas 6,6 minúty pri veľmi rýchlej kvapalinovej chromatografii pri použití stĺpca
4,6 mm x 25 cm produktu Analytichem Sepralyte C|8, 5μ, mobilnej fázy tvorenej zmesou 0,2M vodného roztoku octanu amónneho s pH 6,0 a acetonitrilu v pomere 1:1, prietoku 1,5 ml/min. a detekcie ultrafialovým svetlom s vlnovou dĺžkou 254a 280 nm a Rf 0,53 na Whatmanových doskách pre veľmi rýchlu chromatografiu na tenkej vrstve typu LHP-KF pri použití elučnej súpravy tvorenej etylacetátom nasýteným 0,1 M vodným fosfátovým pufrom s pH 7,0 a detekcie ultrafialovým svetlom s vlnovou dĺžkou 254 nm.
Mimoriadne výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú takisto zlúčeniny majúce všeobecný vzorec o
II
R-C-N-U
I
Ra v ktorom
W má uvedený význam, pričom
Ri znamená skupinu fc/wn
CHj'Τ'—ο'Ί OOH> OH
R4 znamená hydroxylovú skupinu,
R5 znamená atóm vodíka a
X znamená atóm jódu
R znamená metylovú skupinu a R2 znamená etylovú skupinu a ultrafialové absorpčné spektrum zobrazené na obr. 7, protónové magnetické rezonančné spektrum zobrazené na obr. 8 a Rf 0,38 na Whatmanových doskách pre veľmi rýchlu chromatografiu na tenkej vrstve typu LHP-KF pri použití elučnej súpravy tvorenej etylacetátom nasýteným 0,lM vodným fosfátovým pufrom s pH 7,0 a detekcie ultrafialovým svetlom s vlnovou dĺžkou 254 nm.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy definovaných derivátov podľa vynálezu so všeobecným vzorcom o
II
R-C-N-U
I
Ra v ktorom W, R, Rb R2, R,, R5 a X majú uvedené významy, zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom
H-N-W
I
Ra
SK 281179 Β6 kde zahrnuje zložky alfa2Br, beta. Br. gamaiBr, alfa2I, betaj, gama,! a delta,I antibiotického komplexu LL-E33288 a ich dihydrohomológy, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom
H-N-U
I
R= v ktorom W, R,, R2 a X majú uvedené významy a R4 aR5 dokopy znamenajú karbonylovú skupinu, uvedie do reakcie s príslušne substituovaným anhydridom alebo chloridom kyseliny, zmiešaným anhydridom kyseliny octovej a kyseliny mravčej alebo s anhydridom monometylesteru kyseliny jantárovej v metylalkohole pri teplote -5 až 5 °C počas jednej hodiny a pri teplote okolia počas 1 až 24 hodín a potom sa produkt vyzráža z octanu etylnatého hexánmi a vyčistí sa chromatograficky alebo sa pripraví dihydrohomológ so všeobecným vzorcom
O
II
R-C-N-U
I
Ra í
v ktorom W, R, Rh R2 a X majú uvedené významy a R, znamená hydroxylovú skupinu a R; znamená atóm vodíka, reakciou N-acylderivátu so všeobecným vzorcom o
II
R-Ľ-N-U
I
R» v ktorom W, R, R,, R2 a X majú uvedené významy a R4 a R5 dokopy znamenajú karbonylovú skupinu, v alkoholickom roztoku obsahujúcom metyljodid s alkoholickým roztokom borovodíka sodného pri teplote -5 až 5 °C počas 5 minút až 5 hodín a potom sa rozloží borátový komplex etanolickým roztokom kyseliny octovej a získaný dihydrohomológ sa vyčistí chromatograficky.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy zlúčeniny so všeobecným vzorcom o
II
R-C-N-W
I
Rs v ktorom R znamená metylovú skupinu alebo atóm vodika a W, Rb R2, R4, R5 a X majú uvedené významy pričom v prípade, že R2 znamená etylovú skupinu, R, znamená skupinu »zw
CH,-ý 0-7 °CH> OH
R4 aR5 dokopy znamenajú karbonylovú skupinu a X znamená atóm jódu, potom R neznamená metylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom □
II
R-C-N-U
I
Ra v ktorom W, Rb R2, R4, R5 a X majú uvedené významy, uvedie do reakcie s anhydridom kyseliny octovej alebo so zmiešaným anhydridom kyseliny octovej a kyseliny mravčej v metanole pri teplote -5 až 5 °C počas jednej hodiny.
Predmetom vynálezu je takisto spôsob prípravy zlúčenín so všeobecným vzorcom a
II
R-C-N-U
I
Rs v ktorom R znamená metylovú skupinu alebo atóm vodíka W, R], R2 a X majú uvedené významy a R4 znamená hydroxylovú skupinu a R5 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom □
II
R-C-N-U
I v ktorom W, R,, R, R2 a X majú uvedené významy aR< a R5 dokopy znamenajú karbonylovú skupinu, uvedie do reakcie s borovodíkom sodným v alkoholickom roztoku pri teplote -5 °C až 5 °C počas 5 minút až 5 hodín.
Predmetom vynálezu sú takisto N-acylderiváty antibiotík a LL-E33288 so všeobecným vzorcom o
II
R-C-N-U
I r2 v ktorom W, R a R2 majú uvedené významy na použitie pri výrobe liečiv, určených na liečenie bakteriálnych infekcií teplokrvných živočíchov a inhibíciu rastov nádorov teplokrvných živočíchov.
Niektoré z chemických štruktúr, N-acylderivátov zložiek protirakovinových antibiotických komplexov LL-E33288 a dihydro-LL-E33288 sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
Navrhnuté štruktúry pre N-acylderiváty antibiotík LL-E33288 adihydro-LL-E33288
* en
OtnaCwtl» R£ Re R. R- X
N-Acyl-dihydro
Ur-B3328tta3 X H C2HS 01 H I
N-Acyl ΙΛ-Ι332β»ο 1 H C a H5 -0 J
N-Aeyl-dihydro
*3 (CHjljCB OH B I
N-Acyl I&-B333MJ!1 *3 (CHJ-CH I
N-Acyl-äihydro
11)-233288^1 »3 08 K z
X-Acyl V, -a I
iL-xssawi,1 ®3 «j Ml B x
H-Kcyl Ii-tautSíj1 *3 <33, -0 1
M-Acyl-dihydro
H «Α OB B Br
N-Acyl 11-83328^®* H C2H3 -0 Br
B-Aoyl-OihyOro
111-233233^^ »3 OB H Br
»-*cyl Z&-13328VJ?* ®3 (CB^CB Br
X-Äcyl-dlhyctro
LL-2332111^ «3 C2B5 OH B Br
N-Myl I&-B33288i1 Bt «3 C3»3 0 Br
V uvedenej tabuľke všeobecný substituent R znamená atóm vodíka alebo nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú sku4
SK 281179 Β6 pinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylovú alebo heteroarylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, alebo hetroaiylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, pričom všetky uvedené skupiny môžu byť prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, atómy halogénov, nitroskupinu, nižšiu alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo nižšiu tioalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka.
Ako už bolo uvedené, spočíva spôsob podľa vynálezu v zavedení definovanej acylovej skupiny do sekundárnej amínovej skupiny zložiek antibakteriálneho a protinádorového komplexu LL-E33288. Zavedenie acylovej skupiny prebieha podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
H
I CR-CrOoO R-CO R-CO
Ra-N—U ----------> | ------> |
Ra-N-U Ra-N-U (dlhydro) v ktorom W znamená všeobecný substituent pripojený k zvyšku RjNH-aminopentózy z tabuľky 1 a R má uvedený význam v súvislosti s tabuľkou 2 a R2 tu znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo skupinu CH(CH3)2.
N-Acylové deriváty môžu byť takisto pripravené z dihydroderivátov uvedeného antibiotického komplexu, predovšetkým z dihydro-LL-E33288alfa2 Br-derivátu, dihydro-LL-E3288beta! -derivátu, dihydro-LL-E33288gama|Br-derivátu, dihydro-LL-E33288alfa2I-derivátu, dihydro-LL-E33288betai-derivátu, dihydro-LL-E33288gamai’-derivátu a dihydro-LL-E33288delta1'-derivátu, ktoré sú opísané v patentovej prihláške US 004 154.
Tak napríklad reakcia LL-E33288gamaI I-derivátu s anhydridom kyseliny octovej v metanole poskytne N-acetyl-LL-E33288gama1,-derivák zatiaľ čo reakciou LL-E33288delta1I-derivátu so zmesovým anhydridom kyseliny octovej a kyseliny mravčej sa získa N-formy-LL-E33288deltaiI-derivát. Obidve tieto látky sú novými účinnými protinádorovými antibiotikami. Reakciou dihydroLL-E33288gamaiI-derivátu s anhydridom kyseliny octovej v metanole sa získa N-acetyldi-hydro-LL-E33288gama1l. N-Acetyldihydro-LL-E33288-gama1I-derivát môže byť takisto pripravený reakciou N-acetyl-LL-E33288gamai’-derivátu s borovodíkom sodným pri reakčných podmienkach opísaných v patentovej prihláške US 004 154.
N-Acylderiváty protinádorových antibiotík LL-E33288 sú dobre definované výsledkami vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie a chromatografie na tenkej vrstve. Výhodná realizácia vysokovýkonnej chromatografie, použitá na definovanie N-acylderivátov protinádorových antibiotík LL-E33288, má tieto charakteristiky:
stĺpec: Analytichem-Scpralyt Clg, 5pm, 4,6 mm x 25 cm, mobilná fáza: 0,2N vodný roztok octanu amónneho, pH 6,0/acetonitril v objemovom pomere 50 : 50, prietok mobilnej fázy: 1,5 ml/min., detekcia: ultrafialové svetlo s vlnovou dĺžkou 254 a 280nm.
V nasledujúcej tabuľke 3 sú uvedené približné retenčné časy niektorých N-acylderivátov protinádorových antibiotík LL-E33288.
Tabulka 3
N-Acylderlvát protinádorového antibiotika LL-E332B8 Retenäná doba (eln)
N-acetyl-LL -Ε3328ΘΧ,1 e, 6
N-foneyl-LĽ-E3328Bxi1 6.2
N-acatyl-LĽ-E33?BBe,< 4.5.
N fWMyl-LL-E332e86,1 4, 2
^-£33280X1* 8.0
LL-E332688,1 6.0
Výhodná realizácia chromatografie na tenkej vrstve, použitá na definovanie N-acylderivátov protinádorových antibiotík LL-E33288, má tieto charakteristiky: adsorbent: dosky pre Whatmanovú vysokovýkonnú chromatografiu na tenkej vrstve typu LHP-KF, detekcia: vizuálna pomocou zhášania v ultrafialovom svetle s vlnovou dĺžkou 254 nm, elučná súprava: octan etylnatý nasýtený 0,IM vodným fosfátovým pufŕom s pH 7,0.
V nasledujúcej tabuľke 4 sú uvedené približné hodnoty Rf niektorých N-acylderivátov protinádorových antibiotík LL-E33288, získaných pri použití opísanej výhodnej realizácie chromatografie na tenkej vrstve.
Tabulka 4
N-AcyldBrlvAt prctlnádoroveho Hodnota Rf antibiotika LL-E33288
N-acetyl-LL-E33288T,10,53
N-fomyl-LL-E332a8t, *O, 53
N-acetyl-LL-^332886,1D, 25
N-forwyl^.L-E332B8Si 10,31
N-acatyldlhy<i-o-LL-E33288r v «O, 38
N-e»orKnaetyleukcinyl-LL-E33289T,1O, 42
0.-^33209-1^1a 25
LL-E3328881’a 14
Nové Ν-acylderiváty protinádorových antibiotík LL-E33288 sú použiteľné ako antimikrobiálne účinné látky. Antimikrobiálnu účinnosť in vitro N-acetyl-LL-E33288-deltai '-derivátu, N-formy-LL-E33288-delta1 '-derivátu a N-acetyl-LL-E33288rj'-derivátu bola stanovená štandardnou agarovou zried’ovacou metódou pri použití gram-pozitívnych a gram-negatívnych baktérií. Múller-Hintonov agar obsahujúci dvojnásobné znížené koncentrácie antibiotík bol rozliaty do Petriho misiek. Povrchy agaru boli zaočkované 1 až 5 x 104 jednotkových kolónií baktérií pomocou Steersovho replikačného zariadenia. Bola zaznamenaná koncentrácia protinádorového antibiotika N-acyl-LL-33288, ktorá inhibovala rast bakteriálneho kmeňa po asi 18 hodinách inkubácie pri teplote asi 35 °C. Táto koncentrácia je označená ako minimálna inhibičná koncentrácia. Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 5.
Tabulka 6
Antibakteriálna úClnnoet N-acylderivátov antibiotík ΙΧ-Ε332ββ in
HlniaMlna inhlblCnA koncentrácia (ug/alí
N-acetyl- N-forayl- N-ace-LL-E33288--LL-E332M- tyldelta,“ delta,* -LLE33288
Eacherlchia coli CHC84-11 2
Eacherlchia coll C.31KHP>
Klebelella meueonlae CNC84-5 B
Klebelella pnetMonlae ADČNP) 1
Entercbacter clocae CNC84-4 4
Serratla aiarceacena F-36CHP) 8
Pseudcmonae aeruglnosa 12-4-4<HP> 4
Peeudexaanaa aeruglnoea ATCC27Q53 4
Staphylococcus aureus SeltMNPŽ 0.12
SrapbýlĎCoceu» aurMQe ffTCC2RQ3 Ó. 28
Staphyloeoccus eplderwldlt
ATCC12228
0.015
Streptoeoccua faecalia ATCC29212 0. 06
Streptococcua faecalls 1083-28 0,S
O.O6
Π. 12
0.03
0.06 >2 >2 >2 >2 >2 >2 >2
0.000 •G. 060.12
0.12
0.12 □. 12
SK 281179 Β6
N-Acylderiváty protínádorových antibiotík LL-E33288 sú takisto použiteľné ako protinádorové účinné látky. Táto protinádorová účinnosť bola stanovená biochemickým indukčným testom (Biochemical Induction Assay-BIA) pri použití bakteriálneho testovacieho systému, ktorý špecificky určuje schopnosť testovaných látok priamo alebo nepriamo iniciovať poškodenie DNA. Indikátorovým organizmom pri tomto teste je E.coliambda-lysogén, ktorý je geneticky konštruovaný tak, že poškodenie DNA rezultuje v expresii génu pre enzým beta-galaktozidázu. Tento enzým môže byť stanovený kvantitatívne biochemickým testom ako ukazovateľ toho, že nedošlo k poškodeniu DNA.
Na vyhodnotenie účinnosti zlúčenín podľa vynálezu bola použitá modifikovaná verzia kvantitatívneho kvapalinového indukčného testu, opísaný R. Elespuruom a M. Yarmolinskym v Envitonmental Mutagenesis, 1, 65 (1979).
Niektoré testovacie systémy boli vyvinuté Národným ústavom pre výskum rakoviny (National Center Inštitúte). Tieto testovacie systémy sú použité na stanovenie vhodnosti testovaných zlúčenín pre ich použitie ako antineoplastických činidiel. Uvedené testovacie systémy boli opísané v „Cancer Chemotherapy Reports“, III. diel, zv. 3, č. 2 (1972), Geranom a kol. Sú všeobecne používané ako triediace štandardné testy na testovanie protínádorových látok. Pre vynález sú dôležité predovšetkým testy na lymfocytovú leukémiu P388, melanotický melanóm B16 a adenokarcinóm 26 hrubého čreva. Uvedené nádoby boli pre testy použité vo forme nádorov transplantovaných myšiam, Výrazná protinádorová účinnosť dokázaná pri týchto testoch ako percentné predĺženie stredného času prežitia pokusných zvierat (T) oproti strednému času prežitia kontrolných zvierat (C) je ukazovateľom pre podobnú účinnosť voči leukémii a tuhým nádorom ľudí.
Test na lymfocytovú leukémiu P388
Ako pokusné zvieratá boli použité myši (BDF]) s rovnakým pohlavím, majúce minimálnu telesnú hmotnosť 17 g a maximálnu telesnú hmotnosť 20 g. V každej testovanej skupine bolo 5 alebo 6myší. Ako nádorový transplantát bolo myšiam intraperitoneálne injikovaných 0,5 ml zriedenej ascitickej vody obsahujúcej 106 buniek lymfocytovej leukémie P388. Testované zlúčeniny boli podávané intraperitoneálne v objeme 0,5 ml 0,2 % roztoku Klucelovho činidla vo fyziologickom roztoku 1, 5 a 9 dní (počítané od zaočkovania nádoru) a v uvedených dávkach. Myši boli vážené a počet preživších pokusných zvierat bol zaznamenaný po uplynutí 30 dní. Zo získaných údajov boli vypočítané: stredný čas prežitia a pomer stredného času prežitia pokusných zvierat, ktorým bola podaná testovaná zlúčenina, k strednému času prežitia kontrolných zvierat (T/C). Ako porovnávacie činidlo sa použilo protinádorové antibiotikum LL-E33288gamai *.
Tabulka 6
Te»t ne lyafoeytovtl leulcäalu P388
Pivka Stredné doba T/C x iOO (e/ks) prežitia <dni> <<>
ZlilCenlna
Fyziologický roztok
11.0
Ν^αίγΙ-Ιχ.Ε332Μ5,Ι 0.1 13.0
045 293
0425 264
04125 204
0406 204
118
2M
236
182
182
N-acetyELL-E332í®tr M 1U105
0.05 304273
0425 25.0227
04125 23.0209
0406 »4177
hMonnyt-LL-BSSMMjl 0.1 123
045 274
0425 223
04125 214
0406 205
114
245
206
191
N-acetyl-ĽL-E33208r,1 0.8 18.0 164
0. 04 29.5 260
O. 02 20.0 255
0. OOS 17,5 159
0. 0025 14,0 127
O.00125 13, 5 123
ix-Bttžs&n1 0.01 134) 118
0JXJ5 25,0 227
0.0025 30.0 273
0.00125 265 241
Test na melanotický melanóm B16.
Použitými pokusnými zvieratami boli myši (BDF,) s rovnakým pohlavím, majúce minimálnu telesnú hmotnosť 20 g. Testovacie skupiny myší boli tvorené vždy 6 pokusnými zvieratami. Jeden gram melanómu B16 bol homogenizovaný v 10 ml chladného fyziologického roztoku a 0,5 ml alikvot takto získaného homogenizátu bol každej myši implantovaný antraperitoneálne. Testované zlúčeniny boli takisto podávané intraperitoneálne 1 až 9 dní (vztiahnuté na čas zaočkovania nádoru) počas testu v rozličných dávkach. Myši boli zvážené a počet pokusných zvierat preživších počas časového úseku 60 dní bol zaznamenaný. Zo získaných údajov boli vypočítané: stredný čas prežitia a pomer času prežitia zvierat, ktorým bola podaná testovaná látka, k času prežitia kontrolných zvierat (T/C). Ako porovnávacie činidlo použité protinádorové antibiotikum LL-E33288gama,1.
Výsledky tohto testu sú pre N-acetyl-LL-EJJŽSSdelta,1 a N-acefyl-LL-E33288Ti' uvedené v nasledujúcej tabuľke 7. Ak bola dosiahnutá pre T/C x 100 (%) hodnota aspoň rovnajúca sa 125, potom je testovaná zlúčenina s takýmto výsledkom považovaná za zlúčeninu s významnou protinádorovou účinnosťou.
Tabulka 7
Test na melanotický melanóm B16
ZlúEenlna Dávka (mg/kg) Strední doba prežitú (dni) T/C x 100 (M)
Fyziologický roztok 21. 0
Ν-80βίγ1-ΙΙΛΪ33288δι· 0.025 3S5 169
0.0125 27.5 131
0.006 26.0 124
0.003 25.0 119
0.0015 21.5 102
ΙΧ-Ε3Ώ88η< 0.0025 39.0 186
0.00125 39.0 186
0.0006 35.0 167
0.0003 29.5 140
0.00015 243 117
N-acetyl-LL-ESazeet!' ‘ 0.025 26.0 124
0,0125 38.0 181
0.006 39.0 186
O. 003 33. 5 160
D. 0015 26.5 126
0. 0007 26.0 124
D. 00035 24,5 116
0. 00017 23,5 112
LĽ-E33268-S1 1 O. 005 8,0 38
O, 0025 27,0 129
'0, 00125 41.5 198
0.0006 46. a 214
0,0003 35,5 1S9
0,00015 35.0 167
0,00007 34,5 164
0,00003 31,0 148
Test na adenokarcinón 26 hrubého čreva
Ako pokusné zvieratá sa použijú myšacie samičky (CD2F1) majúce minimálnu telesnú hmotnosť 17 g a maximálnu telesnú hmotnosť 20 g. Testované skupiny boli tvorené 5 alebo 6 pokusnými zvieratami, pričom boli takisto použité tri skupiny po 5 alebo 6 pokusných zvierat, ktoré pri každom teste plnili úlohu kontrolných zvierat, v ktorých zvieratám nebola podaná testovaná zlúčenina. Ako
SK 281179 Β6 nádorový implantát bol myšiam injikovaný intraperitoneálne alikvot (0,5 ml) 2 % suspenzie adenokarcinómu 26 hrubého čreva v Eaglovom kultivačnom prostredí MEM, obsahujúcom antibakteriálny prostriedok. Testované zlúčeniny boli podávané intraperitoneálne 1., 5. a 9. deň (vztiahnuté na aplikáciu nádorového implantátu). Myši boli zvážené a ich úhyn bol zaznamenaný počas 30 dní. Zo získaných údajov boli vypočítané: stredný čas prežitia pokusných zvierat, ktorým bola podaná testovaná zlúčenina, k strednému času prežitia kontrolných pokusných zvierat (T/C). Ako porovnávacia zlúčenina sa použilo protinádorové antibiotikum LL-E33288gamai'.
Výsledky testu sú pre N-acetyl-LL-E33288deltaiI uvedené v nasledujúcej tabuľke 8. Ak bola dosiahnutá pre T/C x 100 (%) hodnota aspoň rovnajúca sa 130, potom bola testovaná zlúčenina s týmto výsledkom považovaná za zlúčeninu s významnou protinádorovou účinnosťou.
Tabulk* 6 na adenekarelndm 26 hrubého Čreva
ZlúCenlna Dáyka Stredná doba (mg/kg) prežitia (dni) T/C x 1OO (X)
Fyziologický roztok 16.0
N-acetyl-LL.E332885jl 005 225 141
0.025 40.0 250
00125 21.0 131
0006 24.5 153
0003 19.0 119
00015 19.0 119
0.0007 19.0 119
ΙΧ-Ε33288γι> 0.01 14.0 88
0.005 350 219
00025 213 134
000125 24.0 150
00006 193 122
00003 18-0 113
000015 173 109
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na pripojených výkresoch:
Obr. 1 znázorňuje protónové magnetické rezonančné spektrum N-acetyl-LL-ESSžSSdeltaj'-derivátu.
Obr. 2 znázorňuje protónové magnetické rezonančné spektrum N-formyl-LL-E33288deltaiI-derivátu.
Obr. 3 znázorňuje ultrafialové spektrum N-acetyl-LL-E33288T1'-derivátu.
Obr. 4 znázorňuje infračervené absorpčné spektrum N-acetyl-LL-E33288T1 I-derivátu.
Obr. 5 znázorňuje protónové magnetické rezonančné spektrum N-acetyl-LL-E33288t1 I-derivátu.
Obr. 6 znázorňuje 13C-magnetické rezonančné spektrum N-acetyl-LL-E33288Ti'-derivátu.
Obr. 7 znázorňuje ultrafialové spektrum N-acetyldihydro-LL-E33288'r1'-derivátu.
Obr. 8 znázorňuje protónové magnetické rezonančné spektrum N-acetyl-LL-E33288r1'-derivátu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude v nasledujúcej časti opisu bližšie objasnený formou konkrétnych príkladov.
Príklad 1
Príprava a čistenie N-acetyl-LL-EllžSeS/
Do miešaného roztoku čiastočne vyčisteného (57 %) LL-E33288ô|' (608mg) v metanole (60 ml), chladeného v kúpeli vody s ľadom sa po kvapkách pridáva anhydrid kyseliny octovej (2 ml). Získaná reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas jednej hodiny a potom sa pomaly zahreje na teplotu miestnosti a v miešaní sa pri tejto teplote pokračuje počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí vo vákuu a zvyšok sa vyberie zmesou 60 ml dichlórmetánu a 60 ml vody. Takto získaná vodná fáza sa potom neutralizuje vodným roztokom hydroxidu sodného s cieľom odstránenia čo možno najväčšieho množstva kyseliny octovej z organickej fázy. Organická fáza sa potom oddelí, vysuší nad bezvodým síranom sodným, zahustí na malý objem a vyzráža prídavkom hexánov, čím sa získa surový N-acetyl-LL-E332886i'.
Výťažok produktu: 604 mg.
Uvedeným spôsobom získaný N-acetyl-LL-E332888|' sa rozpustí v 8 ml zmesi acetonitrilu a 0,2M vodného roztoku octanu amónneho s pH 6,0 (35 : 65), a takto získaný roztok sa chromatografuje v štyroch dávkach na stĺpcoch Sepralytu C|8 s rozmermi 1,5 x 21 cm. Stĺpce Sepralytu sa potom eluujú pri prietoku 10 ml/min. najprv zmesou acetonitrilu a 0,2M vodného roztoku octanu amónneho s pH 6,0 (35 : 65) počas 30 minút a potom lineárnym gradientom zmesi acetonitrilu a 0,2M vodného roztoku octanu amónneho s finálnym pomerom obidvoch zložiek 40 : 60 počas 60 minút. Počas chromatografie boli eluenty zo stĺpcov monitorované ultrafialovým žiarením s vlnovou dĺžkou 254 nm, pričom jednotlivé frakcie boli zbierané v 2,5-minútových intervaloch. Frakcie patriace do maxím (píkov) boli analyzované vysokovýkonnou chromatografiou na tenkej vrstve a potom boli zlúčené frakcie, kde bolo uvedenou chromatografiou na tenkej vrstve stanovené, že obsahujú čistý N-acetyl-LL-ESSžeSSj1. Tieto zlúčené frakcie boli potom zahustené pri vákuu s cieľom odohnania acetonitrilu.
N-Acetyl-LL-E33288ôi' bol potom z vodnej zmesi extrahovaný octanom etylnatým a etylacetátová fáza bola potom vysušená nad bezvodým síranom sodným, zahustená na malý objem a vyzrážaná prídavkom hexánov, čim bol získaný napoly vyčistený N-acetyl-LL-E33288ô1 I. Výťažok produktu: 161 mg.
Chromatografia na tenkej vrstve (0,2 mm hliníkové dosky ovrstvené silikagélom 60 F254 od firmy E. Merck; 3 % izopropanolu v octane etylnatom nasýteným 0,1 M vodným roztokom dihydrogenfosfátu draselného; bioautografická detekcia pri použití agarového biochemického indukčného testu) ukázala, že napoly vyčistená vzorka N-acetyl-LL-Ε33288δι' obsahuje stopové množstvá nezreagovaného LL-E3328851'.
Uvedený napoly vyčistený N-acetyl-LL-E3328881 I (160 mg) bol rozpustený v 1 ml octanu etylnatého a chromatografovaný na stĺpci Bio-Silu A (20-44 pm, Bio-Rad Laboratories) s rozmermi 1,5 cm x 90 cm, ktorý bol v rovnováhe s octanom etylnatým. Stĺpec bol najprv eluovaný etylacetátom pri prietoku 3,6 ml/min. počas 3,5 hodiny, pričom bolo zozbieraných 18 frakcií. Stĺpec bol potom eluovaný 3 % roztokom izopropanolu v octane etylnatom nasýtenom 0,1 M dihydrogenfosfátom draselným počas ďalšej 3,5 hodiny. Získané frakcie boli ako v predchádzajúcom prípade analyzované chromatografiou na tenkej vrstve a tie frakcie, kde bolo stanovené, že obsahujú čistý N-acetyl-LL-E33288ô]' (frakcie 58 - 64), boli zlúčené, zahustené vo vákuu do sucha, opätovne rozpustené v malom množstve octanu etylnatého a vyzrážané prídavkom hexánov, čím sa získa analyticky čistý N-acetyl-LL-E3328851 I,
SK 281179 Β6 obsahujúci detegovateľné množstvo neacylovaného materského protinádorového antibiotika.
Výťažok produktu: 118 mg.
Protónové magnetické rezonančné spektrum tohto produktu je na pripojenom obrázku 1.
Príklad 2
Príprava a čistenie N-formyl-LL-E33288ói1
Pripraví sa čerstvý zmiešaný anhydrid kyseliny octovej a kyseliny mravčej prídavkom 200 μΐ kyseliny mravčej (po kvapkách) do 400μ1 anhydridu kyseliny octovej chladeného v kúpeli vody s radom. S cieľom dokončenia anhydridovej výmeny sa reakčná zmes zahrieva na teplotu 50 °C počas ť minút a potom sa udržiava pri teplote 0 °C. Uvedeným spôsobom pripravený čerstvý zmiešaný anhydrid kyseliny octovej a kyseliny mravčej (ΙΟΟμΙ) sa potom po kvapkách pridá do zmiešaného metanolového roztoku čiastočne vyčisteného LL-E332885/ (92 mg, čistota 45%, 30 ml), chladeného v kúpeli vody s ľadom. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas 45 minút a potom sa pridajú hexány (20 ml) a zmes sa zahusti do sucha pri vákuu. Zvyšok sa opätovne rozpustí v octane etylnatom a vyzráža prídavkom hexánov, pričom sa získa hrudkovitý lepivý precipiát, ktorý sa izoluje odstredením. Tento precipiát sa opätovne rozpustí v malom množstve octanu etylnatého a získaný roztok sa opäť vyzráža prídavkom hexánov s cieľom získania surového N-formyl-LL-E33288ô/.
Takto získaný surový N-formyl-LL-E33288ô/ bol čiastočne vyčistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu (dve dosky ovrstvené Analtech-silikagélom CF, 2000 pm, 20 x 20cm), pričom sa ako elučná súprava použil octan etylnatý, nasýtený fosfátovým pufrom s pH 7,0. Pás s požadovaným produktom bol vystrihnutý a N-formyl-LL-E33288ô1' bol z fragmentu dosky vybraný zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 80 : 20 a potom sa po obvyklom spracovaní získal čiastočne vyčistený N-formyl-LL-E332888/. Výťažok produktu: 110 mg.
Uvedeným spôsobom získaný čiastočne vyčistený N-formyl-LL-E33288b/ bol rozpustený v 1 ml zmesi acetonitrilu a octanu amónneho s pH 6,0 (35: 65), a takto získaný roztok bol chromatografovaný na stĺpci Sepralytu C18 s rozmermi 1,5 x 20 cm. Tento stĺpec bol potom pri prietoku 8 ml/min. eluovaný zmesou acetonitrilu a 0,2M octanu amónneho s pH 6,0 (35 : 65) počas 1,75 hodiny. Priebeh elúcie bol monitorovaný ultrafialovým žiarením s vlnovou dĺžkou 254 nm, pričom boli zozbierané 20 ml frakcie. Frakcie patriace do maxím boli analyzované vysokovýkonnou chromatografiou na tenkej vrstve a tie vrstvy, kde bolo dokázané uvedenou chromatografiou na tenkej vrstve, že obsahujú čistý N-formyl-LL-E332885/, boli zlúčené a zahustené vo vákuu s cieľom odohnania acetonitrilu. Zakalená vodná zmes obsahujúca N-formyl-LL-E33288ó/ bola extrahovaná octanom etylnatým. Etylacetátová fáza bola potom zahustená do sucha. Rezultujúci zvyšok bol opätovne rozpustený v metylénchloride, roztok bol vysušený nad bezvodým síranom sodným, zahustený a vyzrážaný prídavkom hexánov s cieľom získania napoly vyčisteného N-formyl-LL-E332888/.
Výťažok produktu: 36,5 mg.
Chromatografia na tenkej vrstve (hliníkové dosky ovrstvené silikagélom 60 F254 od firmy Merck; 3 % izopropanolový roztok v octane etylnatom nasýtenom 0,lM hydrogenfosfátom draselným; detekcia bioautografická pri použití agarového biochemického indukčného testu) dokázala, že napoly vyčistený N-formyl-LL-E333288ô/ obsa huje stopové množstvo nezreagovaného LL-E3332888/ a LL-E33288T,1.
Napoly vyčistený N-formyl-LL-E33288ô/ (36,5 mg) bol rozpustený v 1 ml octanu etylnatého a získaný roztok bol chromatografovaný na stĺpci Bio-Silu A (20-44 pm, BioRad Laboratories) s rozmermi 1,5 cm x 23 cm), ktorý bol v rovnováhe s octanom etylnatým. Tento stĺpec bol najprv eluovaný octanom etylnatým pri prietoku 1,2 ml/min. počas 2 hodín, pričom boli zozbierané 6 ml frakcie. Stĺpec bol potom eluovaný zmesou octanu etylnatého a metanolu (97 : 3) počas 2 hodín. Získané frakcie boli analyzované chromatografiou na tenkej vrstve (hliníkové dosky ovrstvené silikagélom 60 F254 od firmy E. Merck, 0,2 mm, 3 % izopropanol v octane etylnatom nasýtenom 0,lM hydrogenfosfátom draselným; detekcia postrekom 3 % roztokom octanu meďnatého v 8 % vodnom roztoku kyseliny fosforečnej) a tie frakcie, kde bolo dokázané, že obsahujú čistý N-formyl-LL-E3328865iI (frakcie 35 - 38), boli zlúčené a zahustené pri vákuu do sucha.
Získaný zvyšok bol opätovne rozpustený v malom množstve octanu etylnatého, a takto získaný roztok bol vyzrážaný prídavkom hexánov s cieľom získania N-acetyl-LL-E332888i', ktorý bol ešte znečistený stopovým množstvom nezreagovaného množstva LL-E33288t/. Tento N-acetyl-LL-EWSSô/ bol opäť chromatografovaný na stĺpci Bio-Silu (0,8 x 20 cm) vyváženom s octanom etylnatým. Tento stĺpec bol eluovaný octanom etylnatým pri prietoku 1,2 ml/min. počas 4 hodín, pričom boli zozbierané 6 ml frakcie. Tieto frakcie boli rovnako ako v predchádzajúcom prípade analyzované chromatografiou na tenkej vrstve a tie frakcie, kde boio zistené, že obsahujú čistý N-formyl-LL-E33288S/ (frakcie 14-33), boli zlúčené a spracované ako predtým, s cieľom získania analyticky čistého N-formyl-11^332888/, ktorý už nebol znečistený detegovateľnými množstvami neacylovaného materského antibiotika. Výťažok produktu: 12,2mg.
Protónové magnetické rezonančné spektrum tohto produktu je zobrazené na pripojenom obrázku 2.
Príklad 3
Príprava a čistenie N-formy1-LL-E33288S/
Zmiešaný anhydrid kyseliny octovej a kyseliny mravčej (750 μΐ), čerstvo pripravený postupom opísaným v predchádzajúcom príklade 2, bol po kvapkách pridaný do miešaného metanolového roztoku čiastočne vyčisteného LL-E332885/ (689 mg, čistota 70 %, 150 ml) chladeného v kúpeli vody s ľadom. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas jednej hodiny a potom sa do reakčnej zmesi pridá prebytok hexánov a zmes sa zahustí pri vákuu na objem asi 75 ml. Do rezultujúceho roztoku sa potom pridá octan etylnatý (asi 200 ml) a zmes sa zahustí na objem asi 50 ml a potom sa surový N-formyl-LL-E33288S/ vyzráža prídavkom 300ml hexánov.
Výťažok produktu; 676 mg.
Surový N-formyl-LL-E332888/ sa rozpustí v 3 ml octanu etylnatého a získaný roztok sa chromatografuje na stĺpci Bio-Sili A (40-80 pm)s rozmermi 2,5 x 95 cm (v rovnováhe s octanom etylnatým). Tento stĺpec sa potom eluuje pri prietoku 10 ml/min. octanom etylnatým až do okamihu, keď dôjde k vymitiu žltého pásu zo stĺpca (1,75 hodiny). Stĺpec sa potom eluuje pri prietoku 5 ml/min. octanom etylnatým, nasýteným 0,1 M dihydrogenfosfátom draselným počas 5 hodín.
Počas chromatografie sa zozbierajú 20 ml frakcie. Tieto frakcie sa analyzujú chromatografiou na tenkej vrstve (dosky ovrstvené silikagélom 60 F254 od firmy E. Merck, 0,2 mm; 3 % izopropanol v octane etylnatom nasýtenom 0,1 M
SK 281179 Β6 dihydrogenfosfátom draselným; detekcia postrekom 3 % roztokom octanu meďnatého v 8 % vodnom roztoku kyseliny fosforečnej) a frakcie s prevažným obsahom N-formyl-LL-E332888f (frakcie 92-98) sa zlúčia a spracujú zahustením vyzrážaním s cieľom získania čiastočne vyčisteného N-formyI-LL-E33288g,'.
Chromatografia na tenkej vrstve (bioautografická detekcia pri použití agarového biochemického indukčného testu) dokázala, že produkt neobsahuje nezreagovaný LL-E33288ÓJ1.
Čiastočne vyčistený N-formyl-LL-E332888|I sa rozpustí v 4 ml zmesi acetonitrilu a 0,2 m octanu amónneho s pH 6 (35 :65) a získaný roztok sa chromatograíuje v obidvoch frakciách na stĺpci Sepralytu Clg s rozmermi 1,5 x 45 cm, ktorý je v rovnováhe s uvedenou zmesou acetonitrilu a 0,2M octanu amónneho s pH 6,0 (35 : 65). Stĺpec sa potom eluuje pri prietoku 8 ml/min. uvedeným rozpúšťadlom, pričom priebeh chromatografie sa monitoruje ultrafialovým svetlom s vlnovou dĺžkou 254 nm a zozbierajú sa 20 ml frakcie. Frakcie patriace do maxím sa analyzujú vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou, pričom tie frakcie, kde je uvedenou chromatografiou dokázané, že obsahujú čistý N-formyl-LL-ESSieSôi1, sa zlúčia a zahustia sa pri vákuu s cieľom odohnania acetonitrilu. N-Formyl-LL-E332888/ sa z vodnej zmesi extrahuje octanom etyinatým a potom sa získaný extrakt spracuje zahustením a vyzrážaním s cieľom získania čistého N-formyl-LL-E332885|I. Výťažok produktu: 161 mg.
Protónové magnetické rezonančné spektrum tohto produktu je zobrazené na pripojenom obrázku 2.
Príklad 4
Príprava N-acetyl-LL-E33288T]’
Do miešaného metanolového roztoku čiastočne vyčisteného LL-E33288ti* (1,25 g, čistota 85 %, 100 ml), chladeného v kúpeli vody s ľadom sa po kvapkách pridá anhydrid kyseliny octovej (4 ml). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas jednej hodiny a potom sa nechá pomaly zohriať na izbovú teplotu a v miešaní sa pokračuje ešte počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí pri vákuu a zvyšok sa vyberie zmesou 100 ml dichlórmetánu a 100 ml vody. Vodná fáza sa zneutralizuje zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného s cieľom odstránenia podstatného množstva kyseliny octovej z vodnej fázy. Organická fáza sa potom oddelí, vysuší nad bezvodým síranom sodným, zahustí na malý objem a vyzráža prídavkom hexánov s cieľom získania čistého (čistota 80 %) N-acetyl-LL-E33288t,'.
Výťažok produktu: 1,18 g.
Tento produkt sa potom čistí postupom opísaným v príklade 1 s cieľom získania čistého N-acetyl-LL-E332881/. Ultrafialové, infračervené a protónové a 13-uhlíkové magnetické rezonančné spektrum je zobrazené na pripojených obrázkoch 3,4, 5 resp. 6.
Príklad 5
Príprava N-formyl-LL-E33288Tl 1
Do miešaného metanolového roztoku analyticky čistého LL-E33288t]’ (49,6 mg v 50 ml metanolu), chladeného na kúpeli vody s ľadom sa po kvapkách pridá zmiešaný anhydrid kyseliny octovej a kyseliny mravčej, ktorý bol čerstvo pripravený postupom opísaným v príklade 2. Zmiešaný anhydrid bol pridaný v množstve 100 μΐ. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas jednej hodiny a potom cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zahustí do sucha, opätovne sa rozpustí v malom množstve etylacetátu a potom sa zo získaného roztoku vyzráža prídavkom hexá nu požadovaný produkt. Vysušená zrazenina sa opäť rozpustí v 10 ml metanolu a opäť sa k nej pridá zmiešaný anhydrid kyseliny octovej a kyseliny mravčej (400 μΐ). Reakčná zmes sa opäť mieša pri teplote okolia počas dvoch hodín a potom sa spracuje zahustením a vyzrážaním postupom opísaným v predchádzajúcom texte s cieľom získania surového N-formyl-LL-E33288-ri' vo forme belavého pevného produktu. Tento surový N-formyl-LL-E33288T|I bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (dve dosky ovrstvené silikagélom Analtech CF, 20 x 20 cm + elúcia 3 % izopropanolom v etylacetáte nasýtenom 0,lM dihydrogenfosforečnanom draselným), pričom bol získaný napoly vyčistený N-formyl-LL-E33288t1 I.
Príklad 6
Príprava N-acetyl-LL-E33288t1 1
Do roztoku 25 mg N-acetyl-LL-ESSŽSST,1 v 8 ml absolútneho etanolu sa pridajú 2 ml metyljodidu a reakčná zmes sa ochladí v kúpeli vody s ľadom. Do takto ochladenej zmesi sa potom pridá 1 ml 0,4M etanolového roztoku nátriumborovodika v dvoch rovnakých dávkach. Po dokončení reakcie (10 minút po pridaní druhej dávky roztoku nátriumborovodíka) sa borátový komplex rozloží prídavkom 400 μΐ 4M etanolového roztoku kyseliny octovej. Reakčná zmes sa potom zahustí s cieľom získania zlatožltého zvyšku, ktorý sa opätovne rozpustí v 10 ml octanu etylnatého. Roztok sa zriedi 10 ml dichlórmetánu a opätovne sa zahustí do sucha. Získaný zvyšok sa opäť rozpustí v octane etylnatom, nerozpustná borátová soľ sa odfiltruje a filtrát sa zahusti do sucha, pričom sa získa belavý pevný produkt, ktorý sa suspenduje v 4 ml vody. Táto suspenzia sa potom ponechá pretiecť cez patrónu plnenú produktom Bond-Elut (od firmy Analytichem Intemational). Patróna sa potom eluuje 4 ml vody, 4 ml zmesi metanolu a vody (1 : 1) a 4 ml metanolu. Metanolový eluát obsahujúci podstatné množstvo N-acetyl-LL-ESSžeST]1 sa zahustí, pričom sa získa belavý pevný produkt, ktorý sa ďalej čisti preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Analtech, silikagél GF, 20 x 20 cm, hrúbka vrstvy 1000 pm, elúcia zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere (97 : 3), pričom sa získa analyticky čistý N-acetyl-dihydro-LL-E33288T1 I.
Ultrafialové a protónové magnetické rezonančné spektrum tohto produktu sú zobrazené na pripojených obr. 3 a 4.
Príklad 7
Príprava N-monometylsukcinyl-LL-ESSŽSST]1
Do roztoku 1,1^3332881:/ (12,3 mg) v metanole (2 ml) sa pridá v troch dávkach anhydrid monometylesteru kyseliny jantárovej (55 mg) a reakčná sa udržiava na teplote okolia počas 3 dní. reakčná zmes sa potom zahusti do sucha a zvyšok sa opätovne rozpustí v malom objeme octanu etylnatého a potom sa roztok vyzráža pridaním hexánu. Gumovitá zrazenina sa potom dôkladne rozotrie dietyléterom a potom sa rozpustí v malom množstve etylacetátu a zo získaného roztoku sa vyzráža surový N-monometylsukcinyl-LL-E33288t1 i pridaním dietyléteru a hexánu.

Claims (10)

1. N-Acylderiváty antibiotík LL-E33288 so všeobecným vzorcom o
II
R-C-N-U
I
SK 281179 Β6 v ktorom
W znamená skupinu so všeobecným vzorcom
O
II
R-C-N-U
I
Rs >
v ktorom
W má uvedený význam, pričom
Rf znamená skupinu v ktorom
R] znamená atóm vodíka alebo skupinu
R] znamená hydroxylovú skupinu, keď
R5 znamená atóm vodíka alebo
R4a R< dokopy tvoria karbonylovú skupinu a
X znamená atóm jódu alebo atóm brómu,
R znamená atóm vodíka alebo rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 hydroxylovými alebo karboxylovými skupinami a
R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo skupinu CH(CH3)2.
2. N-Acylderivát podľa nároku 1, majúci všeobecný vzorec □
II
R-C-N-U
I
R» v ktorom
W má uvedený význam, pričom
Rj znamená skupinu
R4 a R5 dokopy znamenajú karbonylovú skupinu a
X znamená atóm jódu,
R znamená metylovú skupinu a
R2 znamená metylovú skupinu a protónové magnetické rezonančné spektrum zobrazené na obr. 1 molekulovú hmotnosť 1395, stanovenú hmotnostnou spektroskopiou s ionizáciou rýchlymi atómami sumárny vzorec CS6H74N3O22IS4 s presnou hmotnosťou pre M+K 1434, 2329 pre C56H74N3O22IS4K stanovenou hmotnostnou spektroskopiou s ionizáciou rýchlymi atómami, a vysokou rozlišovacou schopnosťou, retenčný čas 4,5 minúty pri veľmi rýchlej kvapalinovej chromatografíi pri použití stĺpca
4,6 mm x 25 cm produktu Analytichem Sepralyte Cf8, 5μ, mobilnej fázy tvorenej zmesou 0,2 M vodného roztoku octanu amónneho s pH 6,0 a acetonitrilu v pomere 1:1, prietoku 1,5 ml/min. a detekcie ultrafialovým svetlom s vlnovou dĺžkou 254 a 280 nm a Rf 0,25 rľa Whatmanových doskách pre veľmi rýchlu chromatografiu na tenkej vrstve typu LHP-KF pri použití elučnej súpravy tvorenej etylacetátom nasýteným 0,1 M vodným fosfátovým pufrom s pH 7,0 a ultrafialovej detekcie pri 254 nm.
3. N-Acylderivát podľa nároku 1, majúci všeobecný vzorec
R4 aR5 dokopy znamenajú karbonylovú skupinu a
X znamená atóm jódu, R znamená atóm vodíka a
R2 znamená metylovú skupinu a protónové magnetické rezonančné spektrum zobrazené na obr. 2 molekulovú hmotnosť 1381 stanovenú hmotnostnou spektroskopiou s ionizáciou rýchlymi atómami, sumárny vzorec C55H72N3O221S4 s presnou hmotnosťou pre M+K 1420, 2172 pre C55H72N3O22IS4K stanovenou hmotnostnou spektroskopiou s ionizáciou rýchlymi atómami a vysokou rozlišovacou schopnosťou, retenčný čas 4,2 minúty pri veľmi rýchlej kvapalinovej chromatografíi pri použití stĺpca
4,6 mm x 25 cm produktu Analytichem Sepralyte Cf8, 5μ, mobilnej fázy tvorenej zmesou 0,2M vodného roztoku octanu amónneho s pH 6,0 a acetonitrilu v pomere 1:1, prietoku 1,5 ml/min. a Rf 0,31 na Whatmanových doskách pre veľmi rýchlu chromatografiu na tenkej vrstve typu LHP-KF pri použití elučnej súpravy tvorenej etylacetátom nasýteným 0,1 M vodným fosfátovým pufrom s pH 7,0 a detekcie ultrafialovým svetlom s vlnovou dĺžkou 254 nm.
4. N-Acylderivát podľa nároku 1, majúci všeobecný vzorec
Π
II
R-C-N-U
I
Ra v ktorom
W má uvedený význam, pričom
R, znamená skupinu
R4 a R5 dokopy znamenajú karbonylovú skupinu a
X znamená atóm jódu,
R znamená metylovú skupinu a
R2 znamená etylovú skupinu a ultrafialové spektrum zobrazené na obr. 3, infračervené absorpčné spektrum zobrazené na obr. 4, protónové magnetické rezonančné spektrum zobrazené na obr. 5, 13C-magnetické rezonančné spektrum zobrazené na obr. 6 s nasledujúcimi významnými píkmi:
SK 281179 Β6
144 q 174 q 17.7 q 194 q 224 q 224 q 254 q 367 t 36.9 t 3911 47.6 t 514 d 524 q 53.1 t 57.0 q 871 q 588 t 603 q 611 q 644 d €7.0 d 0.1 d 684 4 694 d «9.1 d 704 d 71.1 d 717 i 71,9 d 724d 774 d 804 d 8311 874 i 933» 973 d 98.1 b 99.7 d 100.9 i 101.3 d 1024 d 1231 d UUd Ώ7.Ι d T30.2 i -Ϊ33.4* 1365» 1419 i 1410 í 1504» 1515 i 1554 í 1713 í 191.9 í 1911 l.
molekulovú hmotnosť 1409 stanovenú hmotnostnou spektroskopiou s ionizáciou rýchlymi atómami, sumárny vzorec CS7H76N3O22IS4 s presnou hmotnosťou pre M+H 1420, 2954 pre C57H76N3O22IS4K stanovenou hmotnostnou spektroskopiou s ionizáciou rýchlymi atómami a vysokou rozlišovacou schopnosťou, retenčný čas 6,6 minúty pri veľmi rýchlej kvapalinovej chromatografii pri použití stĺpca
4,6 mm x 25 cm produktu Analytichem Sepralyte C18, 5μ, mobilnej fázy tvorenej zmesou 0,2M vodného roztoku octanu amónneho s pH 6,0 a acetonitrilu v pomere 1:1, prietoku 1,5 ml/min. a detekcie ultrafialovým svetlom s vlnovou dĺžkou 254 a 280 nm a Rf 0,53 na Whatmanových doskách pre veľmi rýchlu chromatografiu na tenkej vrstve typu LHP-KF pri použití elučnej súpravy tvorenej etylacetátom nasýteným 0,1 M vodným fosfátovým pufrom s pH 7,0 a detekcie ultrafialovým svetlom s vlnovou dĺžkou 254 nm.
5. N-AcyJderivát podľa nároku 1, majúci všeobecný vzorec □
II
R-C-N-U
I
Ra v ktorom
W má uvedený význam, pričom
Ri znamená skupinu «ΛΛΛ οη,-Τ'Ό'Ύ 0CH« OH
R4 znamená hydroxylovú skupinu,
Rs znamená atóm vodíka a
X znamená atóm jódu
R znamená metylovú skupinu a R2 znamená etylovú skupinu a ultrafialové absorpčné spektrum zobrazené na obr. 7, protónové magnetické rezonančné spektrum zobrazené na obr. 8 a Rf 0,38 na Whatmanových doskách pre veľmi rýchlu chromatografiu na tenkej vrstve typu LHP-KF pri použití elučnej súpravy tvorenej etylacetátom nasýteným 0,lM vodným fosfátovým pufrom s pH 7,0 a detekcie ultrafialovým svetlom s vlnovou dĺžkou 254 nm.
6. Spôsob prípravy N-acylderivátov podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom o
II
R-C-N-U
I
Ra v ktorom W, R, Rb R2, R4, Rs a X majú významy uvedené v nároku 1, zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom
H-N-UI
I r2 kde zahrnuje zložky alfa2Br, beta|Br, gamafBr, alfa2I, betaj, gamaj a deltaj antibiotického komplexu LL-E33288 a ich dihydrohomológy, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom
H—N-U
I
Ra
S v ktorom W, Rb R2 a X majú uvedené významy a R4 aR5 dokopy znamenajú karbonylovú skupinu, uvedie do reakcie s príslušne substituovaným anhydridom alebo chloridom kyseliny, zmiešaným anhydridom kyseliny octovej a kyseliny mravčej alebo s anhydridom monometylesteru kyseliny jantárovej v metylalkohole pri teplote -5 až 5 °C počas jednej hodiny a pri teplote okolia počas 1 až 24 hodín a potom sa produkt vyzráža z octanu etylnatého hexánmi a vyčistí sa chromatograficky, alebo sa pripraví dihydrohomológ so všeobecným vzorcom a
II
R-C-N-U
I
Ra v ktorom W, R, Rb R2 a X majú uvedené významy a R4 znamená hydroxylovú skupinu a R5 znamená atóm vodíka, reakciou N-acylderivátu so všeobecným vzorcom o
II
R-C-N-U
I
Ra v ktorom W, R, Rb R2 a X majú uvedené významy a R4 a R5 dokopy znamenajú karbonylovú skupinu, v alkoholickom roztoku obsahujúcom metyljodid s alkoholickým roztokom borovodíka sodného pri teplote -5 až 5 °C počas 5 minút až 5 hodín a potom sa rozloží borátový komplex etanolickým roztokom kyseliny octovej a získaný dihydrohomológ sa vyčistí chromatograficky.
7. Spôsob podľa nároku 6 na prípravu zlúčeniny so všeobecným vzorcom o
II
R-C-N-W
I
Ra v ktorom R znamená metylovú skupinu alebo atóm vodíka a W, R1; R2, R4, R5 a X majú uvedené významy v nároku 1, pričom v prípade, že R2 znamená etylovú skupinu, Rf znamená skupinu
VW*
R4 aRs dokopy znamenajú karbonylovú skupinu a X znamená atóm jódu, potom R neznamená metylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom o
II
R-C-N-W
I
Ra í
v ktorom W, Rf, R2, R4, R5 a X majú uvedené významy, uvedie do reakcie s anhydridom kyseliny octovej alebo so
SK 281179 Β6 zmiešaným anhydridom kyseliny octovej a kyseliny mravčej v metanole, pri teplote -5 až 5 °C počas jednej hodiny.
8. Spôsob podľa nároku 6 na prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom □
II
R-C-N-U
I
R» v ktorom R znamená metylovú skupinu alebo atóm vodíka W, Rb R2 a X majú uvedené významy a R4 znamená hydroxylovú skupinu a R5 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom o
II
R-C-N-H
I
R» v ktorom W, R(, R2 a X majú uvedené významy a R| a R5 dokopy znamenajú karbonylovú skupinu, uvedie do reakcie s borovodíkom sodným v alkoholickom roztoku, pri teplote -5 °C až 5 °C počas 5 minút až 5 hodín.
9. N-Acylderiváty antibiotík LL-E33288 so všeobecným vzorcom o
II
R-C-N-U
I
Ra v ktorom W, R a R2 majú významy uvedené v nároku 1, na použitie pri výrobe liečiva, určeného na liečenie bakteriálnych infekcií teplokrvných živočíchov.
10. N- Acylderiváty antibiotík LL-E33288 so všeobecným vzorcom □
II
R-C-N-U
I v ktorom W, R a R2 majú významy uvedené v nároku 1, na použitie pri výrobe liečiva určeného na inhibíciu rastu nádorov teplokrvných živočíchov.
SK1883-90A 1989-04-14 1990-04-13 N-acyl derivatives of ll-e33288 antibiotics, process for their preparation and their use in production of drugs SK188390A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/338,928 US5079233A (en) 1987-01-30 1989-04-14 N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK281179B6 true SK281179B6 (sk) 2000-12-11
SK188390A3 SK188390A3 (en) 2000-12-11

Family

ID=23326735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1883-90A SK188390A3 (en) 1989-04-14 1990-04-13 N-acyl derivatives of ll-e33288 antibiotics, process for their preparation and their use in production of drugs

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5079233A (sk)
EP (2) EP0392376B1 (sk)
JP (1) JP3083309B2 (sk)
KR (1) KR0149493B1 (sk)
CN (1) CN1027267C (sk)
AT (2) ATE297405T1 (sk)
AU (1) AU627863B2 (sk)
CA (1) CA2014472C (sk)
CZ (2) CZ297668B6 (sk)
DE (2) DE69033839T2 (sk)
DK (2) DK0392376T3 (sk)
ES (2) ES2240000T3 (sk)
FI (1) FI97889C (sk)
HK (2) HK1011368A1 (sk)
IE (1) IE20011013A1 (sk)
IL (1) IL93732A (sk)
NO (1) NO172938C (sk)
NZ (1) NZ233149A (sk)
PH (1) PH27361A (sk)
PT (1) PT93715B (sk)
SG (1) SG47857A1 (sk)
SK (1) SK188390A3 (sk)
ZA (1) ZA902839B (sk)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5712374A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
EP0855911A4 (en) * 1995-10-20 1998-10-14 Univ Utah Res Found NAME AMICIN, AN ENDIYN ANTITUMOR ANTIBIOTIC FROM THE SEA ASCIDIACEA POLYSYNCRATON LITHOSTROTUM
US20040009535A1 (en) 1998-11-27 2004-01-15 Celltech R&D, Inc. Compositions and methods for increasing bone mineralization
CA2352532C (en) 1998-11-27 2014-10-14 Darwin Discovery Ltd. Compositions and methods for increasing bone mineralization
US20040001827A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US20050287153A1 (en) * 2002-06-28 2005-12-29 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
DE60030323T2 (de) * 1999-12-24 2007-10-11 Genentech, Inc., South San Francisco Verfahren und verbindungen zur verlängerung der halbwertzeiten bei der ausscheidung von biowirksamen verbindungen
US20060228364A1 (en) * 1999-12-24 2006-10-12 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US20040023910A1 (en) * 2001-09-28 2004-02-05 Zhiming Zhang Use of cyr61 in the treatment and diagnosis of human uterine leiomyomas
US20110045005A1 (en) * 2001-10-19 2011-02-24 Craig Crowley Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
DK1507556T3 (en) 2002-05-02 2016-09-12 Wyeth Holdings Llc Calicheamicin derivative-carrier conjugates
EP1636270B1 (en) 2003-06-16 2016-07-20 UCB Pharma S.A. Antibodies specific for sclerostin and methods for increasing bone mineralization
CA2534055A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Genentech, Inc. Antibody cdr polypeptide sequences with restricted diversity
US20050282168A1 (en) * 2003-09-29 2005-12-22 Wyeth Cell surface molecules as markers and therapeutic agents against kidney cancers
KR101520209B1 (ko) 2003-11-06 2015-05-13 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
BRPI0417107A (pt) 2003-12-19 2007-02-06 Genentech Inc fragmento de anticorpo, métodos de preparação do fragmento de anticorpo, ácido nucléico isolado, composições, célula hospedeira e métodos de fabricação e de geração de fragmento de anticorpo
TW200539855A (en) * 2004-03-15 2005-12-16 Wyeth Corp Calicheamicin conjugates
BRPI0510883B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
US20060222850A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 The University Of Chicago Synthesis of a self assembled hybrid of ultrananocrystalline diamond and carbon nanotubes
KR101364276B1 (ko) 2004-09-03 2014-02-20 제넨테크, 인크. 인간화 항-베타７ 길항제 및 그의 용도
AR050642A1 (es) * 2004-09-10 2006-11-08 Wyeth Corp Anticuerpos anti-5t4 humanizados y conjugados anticuerpo anti-5t4/ calicheamicina
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
WO2006041641A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Genentech, Inc. Therapeutic agents with decreased toxicity
JP4993645B2 (ja) 2004-12-01 2012-08-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体薬剤結合体および方法
US20070003559A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Wyeth Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies
WO2007056441A2 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
US20070237764A1 (en) * 2005-12-02 2007-10-11 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
EP1957540B1 (en) * 2005-12-02 2012-06-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides and uses thereof
WO2007067602A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Wyeth Interleukin-11 compositions and methods of use
JP5358187B2 (ja) 2005-12-15 2013-12-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ポリユビキチンを標的とする方法と組成物
DK1973950T3 (en) 2006-01-05 2014-12-15 Genentech Inc ANTI-EphB4 ANTIBODIES AND METHODS FOR USING SAME
TW200806685A (en) * 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
EP1994055B1 (en) 2006-03-10 2014-07-02 Wyeth LLC Anti-5t4 antibodies and uses thereof
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
EP2446904B1 (en) * 2006-05-30 2015-04-29 Genentech, Inc. Anti-CD22 antibodies, their immunoconjugates and uses thereof
ES2636089T3 (es) 2006-10-27 2017-10-05 Genentech, Inc. Anticuerpos e inmunoconjugados y usos para los mismos
WO2008100805A2 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Genentech, Inc. Anti-robo4 antibodies and uses therefor
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
BRPI0811140B1 (pt) 2007-05-22 2022-08-16 Wyeth Llc Processos melhorados para produção de hidrazidas
PE20090321A1 (es) 2007-06-04 2009-04-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica
PE20090309A1 (es) * 2007-06-04 2009-04-18 Wyeth Corp Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina
TWI580694B (zh) 2007-11-30 2017-05-01 建南德克公司 抗-ｖｅｇｆ抗體
AU2009205995B2 (en) 2008-01-18 2014-04-03 Medimmune, Llc Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation
KR101855381B1 (ko) 2008-04-09 2018-05-09 제넨테크, 인크. 면역 관련 질병의 치료를 위한 신규한 조성물 및 방법
US20100255508A1 (en) * 2008-05-16 2010-10-07 Thomas Richard Gelzleichter Use of biomarkers for assessing treatment of gastrointestinal inflammatory disorders with beta7 integrin antagonists
US8680020B2 (en) 2008-07-15 2014-03-25 Academia Sinica Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods
CN102356092B (zh) 2009-03-20 2014-11-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双特异性抗-her抗体
HUE061117T2 (hu) 2009-03-25 2023-05-28 Genentech Inc Anti-FGFR3 antitestek és eljárások alkalmazásukra
BRPI1015234A2 (pt) 2009-06-22 2018-02-20 Medimmune Llc regiões fc projetadas para conjugação sítio específica.
WO2011028950A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP2491058A1 (en) 2009-10-19 2012-08-29 F. Hoffmann-La Roche AG Modulators of hepatocyte growth factor activator
CN102711826B (zh) 2009-10-22 2017-03-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于调控巨噬细胞刺激性蛋白的hepsin活化的方法和组合物
JP5814925B2 (ja) 2009-10-22 2015-11-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ヘプシン抗体及びその使用方法
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
US8361744B2 (en) 2009-11-05 2013-01-29 Genentech, Inc. Methods and composition for secretion of heterologous polypeptides
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US8486397B2 (en) 2009-12-11 2013-07-16 Genentech, Inc. Anti-VEGF-C antibodies and methods using same
AU2010336485B2 (en) 2009-12-23 2015-03-26 Genentech, Inc. Anti-Bv8 antibodies and uses thereof
KR101723615B1 (ko) 2010-01-12 2017-04-06 한상선 천연 한약재를 이용한 샴푸 조성물
EA201201120A1 (ru) 2010-02-08 2013-03-29 Эдженсис, Инк. Конъюгаты антитело-лекарственное средство (adc), которые связываются с белками 161p2f10b
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
WO2011153346A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Genentech, Inc. Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor
EP2621526B1 (en) 2010-09-29 2018-06-06 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to 191p4d12 proteins
AU2011312205B2 (en) 2010-10-05 2015-08-13 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
EP3763740A1 (en) 2011-01-26 2021-01-13 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
SG11201401815XA (en) 2011-10-28 2014-05-29 Genentech Inc Therapeutic combinations and methods of treating melanoma
EP2589609A1 (en) 2011-11-03 2013-05-08 Pierre Fabre Medicament Antigen binding protein and its use as addressing product for the treatment of cancer
CN102584915B (zh) * 2011-12-31 2014-07-23 沈阳药科大学 一种芳香酸类化合物及其用途
US20150011431A1 (en) 2012-01-09 2015-01-08 The Scripps Research Institute Humanized antibodies
CN104520321A (zh) 2012-01-09 2015-04-15 斯克利普斯研究所 超长互补决定区及其用途
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
CA2928851A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Alethia Biotherapeutics Inc. Anti-siglec-15 antibodies
US9334332B2 (en) 2012-07-25 2016-05-10 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies
CA2880701A1 (en) 2012-08-18 2014-02-27 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
CN105073132B (zh) 2012-08-23 2020-01-10 艾更斯司股份有限公司 结合158p1d7蛋白的抗体药物偶联物(adc)
BR112015010046B1 (pt) 2012-11-05 2023-05-02 Pierre Fabre Medicament Proteínas de ligação a antígeno ou um fragmento de ligação a antígeno da mesma e seu método de produção, vetor, célula hospedeira de microrganismo transgênico, imunoconjugado e seu uso, composição farmacêutica e hibridoma murino
WO2014210397A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
US9981030B2 (en) 2013-06-27 2018-05-29 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
EP3022224A2 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
CN105814074B (zh) 2013-07-18 2020-04-21 图鲁斯生物科学有限责任公司 具有超长互补决定区的人源化抗体
WO2015017552A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to cd37 proteins
US9782476B2 (en) 2013-09-06 2017-10-10 Academia Sinica Human iNKT cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
AU2014342610A1 (en) 2013-11-04 2016-06-02 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-EFNA4 antibody-drug conjugates
WO2015109180A2 (en) 2014-01-16 2015-07-23 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
CA2937561A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Ligand-cytotoxic drug conjugate, preparation method thereof, and uses thereof
WO2015120075A2 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
TWI687428B (zh) 2014-03-27 2020-03-11 中央研究院 反應性標記化合物及其用途
LT3134438T (lt) 2014-04-25 2021-01-11 Pierre Fabre Médicament Igf-1r antikūnas ir jo panaudojimas kaip nukreipiančio nešiklio, skirtas vėžio gydymui
BR112016025291A2 (pt) 2014-04-30 2017-12-26 Abbvie Stemcentrx Llc conjugados de anticorpo anti-ptk7-fármaco
CN106573971A (zh) 2014-05-27 2017-04-19 中央研究院 抗cd20醣抗体及其用途
JP7093612B2 (ja) 2014-05-27 2022-06-30 アカデミア シニカ Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ由来のフコシダーゼおよびそれを使用する方法
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
JP7062361B2 (ja) 2014-05-27 2022-05-06 アカデミア シニカ 抗ｈｅｒ２糖操作抗体群およびその使用
JP7063538B2 (ja) 2014-05-28 2022-05-09 アカデミア シニカ 抗ＴＮＦα糖操作抗体群およびその使用
WO2016034968A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 Pfizer Inc. Therapeutic antibody
AU2015315294B2 (en) 2014-09-08 2020-09-17 Academia Sinica Human iNKT cell activation using glycolipids
CA2961439A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
AU2016209056B2 (en) 2015-01-24 2021-01-28 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
TWI736523B (zh) 2015-01-24 2021-08-21 中央研究院 新穎聚醣結合物及其使用方法
AU2016215227A1 (en) 2015-02-04 2017-09-21 Assistance Publique-Hopitaux De Paris Mutant smoothened and methods of using the same
MA45326A (fr) 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation
PT3383920T (pt) 2015-11-30 2024-04-15 Univ California Entrega de carga útil específica para tumores e ativação imune utilizando um anticorpo humano que tem como alvo um antigénio altamente específico da superfície das células tumorais
AU2017213826A1 (en) 2016-02-04 2018-08-23 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP3427055A1 (en) 2016-03-07 2019-01-16 Pierre Fabre Medicament A new universal method to capture and analyze adcs for characterization of drug distribution and the drug-to-antibody ratio in biological samples
JP2019515876A (ja) 2016-03-08 2019-06-13 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ Ｎ−グリカンおよびそのアレイのモジュール合成のための方法
CN109690315A (zh) 2016-07-08 2019-04-26 豪夫迈·罗氏有限公司 人附睾蛋白4(he4)用于评估muc16阳性癌症治疗的响应性的用途
US10538592B2 (en) 2016-08-22 2020-01-21 Cho Pharma, Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
WO2019018647A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Pfizer Inc. ANTI-GD3 ANTIBODIES AND CONJUGATES ANTIBODY-MEDICATION
EP3720504A1 (en) 2017-12-06 2020-10-14 Synaffix B.V. Enediyne conjugates
JP2021532116A (ja) 2018-07-23 2021-11-25 マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッドMagenta Therapeutics, Inc. 同種異系の細胞療法における抗−ｃｄ５抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）の使用
KR20210066833A (ko) 2018-09-26 2021-06-07 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 엑사테칸 유사체의 리간드-약물 접합체, 이를 위한 제조 방법, 및 이의 적용
US20220267452A1 (en) 2019-07-12 2022-08-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-mutation type fgfr3 antibody and use therefor
KR20220088847A (ko) 2019-09-04 2022-06-28 주식회사 와이바이오로직스 항-vsig4 항체 또는 항원-결합 단편 및 이들의 용도
CA3168654A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Drug conjugate of eribulin derivative, preparation method therefor and application thereof in medicine
JP2023521956A (ja) 2020-03-25 2023-05-26 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 抗体薬物複合体の調製方法
CN115103691A (zh) 2020-03-25 2022-09-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含抗体药物偶联物的药物组合物及其用途
EP4301786A1 (en) 2021-03-03 2024-01-10 Pierre Fabre Medicament Anti-vsig4 antibody or antigen binding fragment and uses thereof
MX2023012672A (es) 2021-04-30 2024-01-18 Pf Medicament Nuevo anticuerpo anti-vista estable.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5644076B2 (sk) * 1973-07-12 1981-10-16
EP0276485B1 (en) * 1987-01-30 2002-06-12 American Cyanamid Company Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics
US4837206A (en) * 1987-04-29 1989-06-06 Bristol-Myers Company Esperamicin derivatives
ES2059464T3 (es) * 1987-10-30 1994-11-16 American Cyanamid Co Formas especificamente dirigidas de agentes antitumorales de metiltritio.
IL93733A (en) * 1989-04-14 1996-01-19 American Cyanamid Co History of Dissolved Drug Sulphides Antibacterial and Antibacterial, Prepared from Compounds Containing Methyl-Thriteo Groups and Their Target Form

Also Published As

Publication number Publication date
IE20011013A1 (en) 2002-12-30
DK1097937T3 (da) 2005-09-19
KR0149493B1 (ko) 1998-08-17
NO172938C (no) 1993-12-29
DE69034194D1 (de) 2005-07-14
JPH032192A (ja) 1991-01-08
HK1035540A1 (en) 2001-11-30
CZ297668B6 (cs) 2007-02-28
EP1097937B1 (en) 2005-06-08
EP0392376B1 (en) 2001-10-31
PT93715A (pt) 1990-11-20
FI97889C (fi) 1997-03-10
CZ188390A3 (cs) 1998-10-14
ATE207926T1 (de) 2001-11-15
FI901865A0 (fi) 1990-05-12
PH27361A (en) 1993-06-21
FI97889B (fi) 1996-11-29
IL93732A (en) 1994-11-28
NO901654L (no) 1990-10-15
DE69034194T2 (de) 2005-11-03
NO901654D0 (no) 1990-04-11
CA2014472C (en) 2000-03-28
US5079233A (en) 1992-01-07
SG47857A1 (en) 1998-04-17
JP3083309B2 (ja) 2000-09-04
ES2162783T3 (es) 2002-01-16
CZ284618B6 (cs) 1999-01-13
PT93715B (pt) 1996-08-30
DK0392376T3 (da) 2001-12-03
CZ53598A3 (cs) 1998-09-16
ATE297405T1 (de) 2005-06-15
NZ233149A (en) 1996-02-27
EP0392376A3 (en) 1991-08-14
EP1097937A1 (en) 2001-05-09
DE69033839D1 (de) 2001-12-06
CA2014472A1 (en) 1990-10-14
ZA902839B (en) 1991-12-24
CN1048390A (zh) 1991-01-09
SK188390A3 (en) 2000-12-11
DE69033839T2 (de) 2002-06-06
IL93732A0 (en) 1990-12-23
CN1027267C (zh) 1995-01-04
ES2240000T3 (es) 2005-10-16
NO172938B (no) 1993-06-21
KR900016242A (ko) 1990-11-13
HK1011368A1 (en) 1999-07-09
AU627863B2 (en) 1992-09-03
AU5324890A (en) 1990-10-18
EP0392376A2 (en) 1990-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281179B6 (sk) N-acylderiváty antibiotík ll-e33288, spôsoby ich prípravy a ich použitie na výrobu liečiv
Lee et al. Calicheamicins, a novel family of antitumor antibiotics. 4. Structure elucidation of calicheamicins. beta. 1Br,. gamma. 1Br,. alpha. 2I,. alpha. 3I,. beta. 1I,. gamma. 1I, and. delta. 1I
WO2007038868A2 (en) Novel enediyne compound and uses thereof
GOETZ et al. L-155, 175: a new antiparasitic macrolide fermentation, isolation and structure
AU612714B2 (en) Disulfur analogs of ll-e33288 antitumor agents
FI75173B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya cytostatiskt verkande antracyklinderivat.
Brodasky et al. Steffimycin B, a new member of the steffimycin family: isolation and characterization
NO177308B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av anti-tumorforbindelser
US4169142A (en) Disaccharide analogs of antitumor anthracyclines, process for their preparation and use thereof
WO1990005731A1 (en) Cytotoxic macromolecules
CN110746446B (zh) 二聚四氢Xanthone类化合物及其制备方法和应用
IKEKAWA et al. Studies on Synthesis of 3-Ο-Alkyl-D-glucose and 3-Ο-Alkyl-D-allose Derivatives and Their Biological Activities
Liu et al. Angucycline and angucyclinone derivatives from the marine‐derived Streptomyces sp.
CN112500340A (zh) 一种具有抗前列腺癌活性的四氢喹啉生物碱及其制备方法和应用
Patil et al. A screen for inhibitors of DNA recombination: Identification of two new spirostanol glycosides from Chamaedorea linearis
CN114262354B (zh) 一种化合物及其用途
Jalmakhanbetova et al. Synthesis and Investigation of Biological Activity of a Number of New Betulonic Acid Derivatives Containing 1, 2, 3-Triazole Fragments
FI70414B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 4&#39;-jododerivater av antracyklinglykosider
Andrews et al. Qualitative analysis of trimethylsilylated daunosamine and N-alkylated analogs by gas chromatography-mass spectrometry
SHIBASAKI et al. Drug Absorption, Metabolism, and Excretion. II. Metabolism of Bucetin (β-Hydroxybutyro-p-phenetidide) in Rabbits
CN116283535A (zh) 岷江瑞香中的倍半萜类化合物及其制备方法和应用
US8207313B2 (en) Natural products from Vinca
IE83550B1 (en) N-acyl derivatives of the LL-E33288 anti-tumour antibiotics
Wang et al. Anti-Inflammatory Activity Evaluation and Molecular Docking Analysis of Four New Compounds Isolated from M. Oleifera Seeds
HU186860B (en) Process for preparing new anthracyline glycoside new 4&#39;-iodo-derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20100413