CN109690315A - 人附睾蛋白4(he4)用于评估muc16阳性癌症治疗的响应性的用途 - Google Patents

人附睾蛋白4(he4)用于评估muc16阳性癌症治疗的响应性的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及格外可用于通过监测HE4表达来评估癌症对MUC16拮抗剂的响应性的方法和与其相关的试剂盒或制品。在一些实施方案中,该方法包括测量来自受试者的样品中HE4的表达的水平；比较该样品中HE4的表达的水平与先前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平；并任选地对该受试者施用治疗有效量的MUC16拮抗剂。

Description

人附睾蛋白4(HE4)用于评估MUC16阳性癌症治疗的响应性的 用途
对相关申请的交叉援引
此申请要求2016年7月8日提交的美国临时申请流水号62/360,027的优先权,通过援引将其内容完整收入本文。
ASCII文本文件上的序列表的提交
通过援引将ASCII文本文件上的下述提交的内容完整收入本文:计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名称:146392033240SeqList.txt,记录日期:2017年6月22日,大小:10KB)。
发明领域
本公开文本涉及用于评估癌症对MUC16拮抗剂的响应性和MUC16拮抗剂用于治疗癌症的功效的组合物和方法。
发明背景
MUC16是一种大型跨膜蛋白,由大多数(80％)人上皮卵巢癌过表达但在正常卵巢的上皮中不然(Bast et al.,1981；O’Brien et al.,2001,Yin and Lloyd 2001；Rosen etal.,2005；Theriault et al.,2011),而且在PC细胞(50％)上表达(Haglund 1986；Macdonald et al.,1988)。虽然MUC16的功能仍然不清楚,但是MUC16可能推动肿瘤细胞对腹膜腔衬里间皮细胞结合且可能抑制天然杀伤细胞介导的抗肿瘤细胞毒应答(Bafna etal.,2010),而且它可能在粘膜表面处提供针对颗粒和传染剂的保护性,润滑性屏障。高度多形态的MUC16由三个域构成,即富Ser/Thr的N端域,重复域(11至超过60个部分保守的串联重复,平均每个156个氨基酸),和C端非重复域(含有跨膜序列和短胞质尾)。MUC16是高度O-糖基化的和N-糖基化的(O'Brien et al.(2002)Tumour Biol.23:154-169；O'Brien etal.(2001)Tumour Biol.22:348-366(2001)；Fendrick et al.(1997)Tumour Biol.18:278-289；Wong et al.(2003)J.Biol.Chem.278:28619-28634；McLemore et al.(2005)biol.Res.Nurs.6:262-267)。
编码自MUC16基因表达的MUC16多肽的mRNA在某些类型的人癌性卵巢,乳腺和胰腺肿瘤中分别与相应的正常人卵巢,乳腺和胰腺组织相比显著地,可再现地且可检测地过表达(WO 2007/001851)。定量分析MUC16表达的多种独立且不同类型的癌性人卵巢组织样品显示癌性样品中MUC16的表达水平是可变的,其中显著数目的癌性样品显示MUC16表达当与所分析的那组正常卵巢组织样品的MUC16表达的均值水平相比时升高至少6倍(至高达约580倍)。特别地,与正常卵巢组织相比,对各型卵巢癌；子宫内膜样腺癌,浆液性囊腺癌,包括乳头状和透明细胞腺癌观察到可检测的且可再现的MUC16过表达。由于它在某些人肿瘤中的过表达,MUC16多肽和编码该多肽的核酸是各种哺乳动物组织样品间的定量和定性比较的靶物。可采用MUC16多肽和编码该多肽的核酸的独特表达概况进行哺乳动物中某些类型的癌性肿瘤的诊断和治疗性处理。
CA125(癌抗原125(O772P,CA-O772P,CA-125))是一种由MUC16基因编码的胞外脱落蛋白(Yin et al.(2002)Intl.J.of Cancer 98(5):737-740)且是一种例行用于监测具有卵巢癌的患者的血清标志物。CA125是一种穆勒管分化抗原,在上皮卵巢癌细胞中过表达且分泌入血液,尽管它的表达并非完全局限于卵巢癌(Bast et al.(1981)J.Clin.Invest.68:1331-1337)。血清CA125水平在约80％的具有上皮卵巢癌(EOC)的患者中但在小于1％的健康女性中升高(Bast et al.(1983)N.Engl.J.Med.309:883-887)。CA125是一种巨大的粘蛋白样糖蛋白,存在于与β-半乳糖苷结合性细胞表面凝集素(它们是细胞外基质中参与调节细胞粘附,凋亡,细胞增殖和肿瘤进展的成分)有关的肿瘤细胞的细胞表面上(Seelenmeyer et al.(2003)Journal of Cell Science 116(7):1305-1318)。CA125的高血清浓度对于浆液性卵巢腺癌是典型的,然而它在粘蛋白状(mucinous ovariancancer)卵巢癌中并不升高。CA125没有推荐用于卵巢癌筛选,因为正常水平并不排除肿瘤。然而,CA125检测是在具有经组织学确认的恶性的患者中监测临床过程和疾病状态的一项标准工具。众多研究确认了CA125水平在监测具有EOC的患者的进展中(Bast et al.(1998)Int.J.Biol.Markers 13:179-187；Verheijen et al.(1999)Sem.Cancer Biol.9:117-124；Menon et al.(2000)Curr.Opin.Obstet.Gynecol.12:39-42；Meyer et al.(2000)Br.J.Cancer 82:1535-1538)和作为癌症血清标志物的有用性。CA125水平的升高典型地先于临床检测约3个月。在化疗期间,血清CA125水平中的变化与疾病的过程有关。使用CA125作为新药物试验中临床响应的替代标志物。另一方面,CA125在EOC的初始诊断中并不有用,因为它在多种良性状况中升高(Bast et al.(1998)Int.J.Biol.Markers 13:179-187；Meden et al.(1998)Int.J.Biol.Markers 13:231-237)。CA125特异性抗体MAb-B43.13(oregovomab,OvaRex MAb-B43.13)作为免疫治疗剂处于具有卵巢癌的患者的临床试验(Mobus et al.(2003)American Journal of Obstetrics and Gynecology 189(1):28-36；Ehlen et al.(2005)International journal of gynecological cancer 15(6):1023-34)。
某些抗MUC16抗体(包括3A5和11D10)已经公开于WO 2007/001851；和US 7,989,595,通过援引完整收录其内容。通过OVCAR-3Scatchard分析,3A5单克隆抗体以433pM亲和力结合MUC16多肽的多个位点。3A5和11D10抗MUC16抗体已经缀合至奥瑞斯他汀药物模块MMAE和MMAF。缀合物抑制体外肿瘤细胞增殖(WO 2007/001851)。11D10抗MUC16抗体缀合至美登木生物碱DM1药物模块(US 2005/0276812)。某些抗MUC16抗体变体已经通过引入半胱氨酸氨基酸单元而半胱氨酸工程化改造并缀合至DM1(US 7,521,541,通过援引收录其内容)。
当前不清楚为什么一些癌症患者成功响应某些癌症治疗而其他癌症患者未能响应。鉴定预测个体会如何响应疗法的生物标志物会导致更加有效的诊断和预后方法和个性化治疗方案。癌症生物标志物包括那些在细胞,组织,粘膜分泌物,和血液中找到的。在生物学流体诸如血清中可检测的生物标志物是高度期望和优选的,胜过其它样品类型中的那些,因为血清样品容易使用非侵入性方法获得且能纵向取样。为此,仍然需要鉴定在癌症(诸如卵巢癌)的诊断,预后,和/或监测中有用的循环生物标志物。
传统上,抗体疗法为选择作为抗体疗法的好候选者的患者群体,跟踪抗体疗法在患者中的功效,和跟踪疾病进展提供一种独特有效机制。例如,针对细胞表面肿瘤抗原的抗体可用于癌症疗法且还可缀合至可检测标志物以检测肿瘤和跟踪肿瘤生长,消退,转移,和靶物特异性投递。因而,治疗性抗体的发现常常会导致使用检测相同靶蛋白的相同抗体或相似抗体的诊断法。如此,如果本领域技术人员想要为抗体疗法开发伴随诊断法,他们很可能会选择利用与抗体疗法结合相同靶物的抗体的诊断性测试。
虽然CA125是一种较好确立的循环卵巢癌疾病生物标志物,但是在用例如抗MUC16抗体治疗疗法治疗的患者中检测循环CA125是有问题的。一个问题是此类抗MUC16抗体治疗疗法中的抗体能结合CA125,如此抑制使用CA125作为生物标志物的能力。例如,抗MUC16抗体结合的CA125复合物可能自身体有效清除,由此限制诊断性和治疗性监测应用的检测可用的血清CA125的水平。而且,CA125并非MUC16阳性癌症生物标志物的好候选者,因为与自MUC16蛋白质切割的蛋白质片段一样,结合CA125的抗MUC16抗体治疗剂会与抗CA125诊断性抗体竞争结合—由此报告比实际存在要少的CA125循环蛋白质。换言之,因为抗MUC16治疗性抗体可能与抗CA125诊断性抗体竞争结合,所以该诊断法可能发生假阴性结果。
然而,与临床抗体结合不同靶物(例如循环肿瘤标志物)的诊断性抗体是有利的,因为技术人员不需要担心不同靶向性诊断性和临床抗体之间的交叉竞争。因为MUC16受到切割(即,CA125自MUC16的膜结合部分切下并释放入循环),CA125抗体(常用于诊断/监测卵巢癌的抗体)不是跟踪治疗功效,肿瘤进展/消退/稳定性的好候选者。如此,需要用于当抗MUC16抗体结合该蛋白的CA125部分时预测和监测抗MUC16抗体疗法的功效的新颖方法。
发明概述
本公开文本描述在具有癌症的受试者或患者中测量或检测人附睾蛋白4(HE4)的表达的水平的方法,供用于在受试者或患者中用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)治疗癌症或延迟癌症进展的方法,用于调控/调节/确定/选择会/已经/正在用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)治疗的具有癌症的受试者或患者的剂量给药的方法,用于为用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的治疗选择具有癌症的受试者或患者的方法,用于传达受试者或患者对抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的响应的可能性的方法,用于评估受试者或患者对抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的响应性的方法,用于评估具有癌症的受试者或患者的无进展存活的方法,用于在具有癌症的受试者或患者中评估肿瘤负荷的方法,用于在具有癌症的受试者或患者中预测癌症进展的方法,用于诊断具有癌症的受试者或患者的方法,用于诊断具有对用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的治疗是响应性的癌症的受试者或患者的方法,用于诊断和治疗具有癌症的受试者或患者的方法,和用于在具有癌症的受试者或患者中诊断癌症进展的方法中使用。本公开文本至少部分基于如下发现,即可使用蛋白HE4的血清水平作为替代标志物来监测对癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的治疗响应用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症。有利的是,在有需要的受试者中测量HE4蛋白质的血清水平比例如侵入性组织活检侵入性要低,费时要少,且实施要容易。
因而,本公开文本的某些方面涉及一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前；对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后,且其中如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少40％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该受试者从未接受该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该受试者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。
本公开文本的其它方面涉及一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前；对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后；并当该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％时对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,当该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少40％时对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该受试者从未接受该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该受试者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。
本公开文本的其它方面涉及一种在具有MUC16阳性癌症的受试者中调控抗癌症疗法的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前；对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后；并基于该第一时间点和该第二时间点之间HE4的表达的水平中的变化调控施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的量。在一些实施方案中,调控施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的量包含维持施用于该受试者的MUC16拮抗剂的相同水平或提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。在一些实施方案中,提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平包含提高施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的剂量或频率。在一些实施方案中,调控施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的量包含降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。在一些实施方案中,降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平包含降低该MUC16拮抗剂的剂量或频率。
本公开文本的其它方面涉及一种为用MUC16拮抗剂的治疗选择具有MUC16阳性癌症的受试者的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该MUC16拮抗剂之前；测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后；并如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％的话,为用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂的治疗选择该受试者。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少40％的话,为用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂的治疗选择该受试者。在一些实施方案中,为治疗选择该受试者包含为包括在临床试验中选择该受试者。
本公开文本的其它方面涉及一种传达具有MUC16阳性癌症的受试者响应MUC16拮抗剂的可能性的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该MUC16拮抗剂之前；测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后；并对治疗提供者传达该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％,其中该治疗提供者基于该传达将一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂施用于该受试者或为用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂的治疗选择该受试者。在一些实施方案中,该方法包含对治疗提供者传达该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少40％。
本公开文本的其它方面涉及一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含对该受试者施用一个或多个治疗有效量的MUC16拮抗剂,其中在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后自该受试者获得的样品中测定为具有比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少25％的附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该初始治疗有效量的该MUC16拮抗剂在施用该一个或多个治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前施用。在一些实施方案中,该方法包含对该受试者施用一个或多个治疗有效量的MUC16拮抗剂,其中在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后自该受试者获得的样品中测定为具有比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少40％的附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该初始治疗有效量的该MUC16拮抗剂在施用该一个或多个治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前施用。
本公开文本的其它方面涉及一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含对该受试者施用一个或多个治疗有效量的MUC16拮抗剂,其中基于确定在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后自该受试者获得的样品具有比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少25％的附睾蛋白4(HE4)表达水平而为治疗选择该受试者,其中该初始治疗有效量的该MUC16拮抗剂在施用该一个或多个治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前施用。在一些实施方案中,基于确定在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后自该受试者获得的样品具有比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少40％的附睾蛋白4(HE4)表达水平而为治疗选择该受试者。
本公开文本的其它方面涉及一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含对该受试者施用一个或多个治疗有效量的MUC16拮抗剂,其中治疗基于该受试者具有在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后以比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少25％的水平表达附睾蛋白4(HE4)的样品,其中该初始治疗有效量的该MUC16拮抗剂在施用该一个或多个治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前施用。在一些实施方案中,治疗基于该受试者具有在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后以比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少40％的水平表达附睾蛋白4(HE4)的样品。
本公开文本的其它方面涉及一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,前提是该受试者已经发现具有在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后以比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少25％的水平表达附睾蛋白4(HE4)的样品,其中该初始治疗有效量的该MUC16拮抗剂在施用该一个或多个治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前施用,该方法包含对该受试者施用一个或多个治疗有效量的MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该受试者已经发现具有在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后以比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少40％的水平表达附睾蛋白4(HE4)的样品。
本公开文本的其它方面涉及一种用于评估具有MUC16阳性癌症的受试者对MUC16拮抗剂治疗的响应性的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该MUC16拮抗剂之前；并测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后,其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少25％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少40％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是响应性的。在一些实施方案中,该受试者的响应性包含治疗功效。在一些实施方案中,该受试者的响应性包含缩小的肿瘤体积。在一些实施方案中,该受试者的响应性包含血清学响应性。在一些实施方案中,该受试者的响应性包含更高的RECIST得分。在一些实施方案中,该受试者的响应性包含更低的最长直径之和(SLD)响应。在一些实施方案中,该受试者从未接受该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该受试者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。在一些实施方案中,该方法进一步包含对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。
本公开文本的其它方面涉及一种用于评估具有MUC16阳性癌症的受试者对MUC16拮抗剂治疗的响应性的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该MUC16拮抗剂之前；对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后,其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少25％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少40％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是响应性的。在一些实施方案中,该受试者的响应性包含治疗功效。在一些实施方案中,该受试者的响应性包含缩小的肿瘤体积。在一些实施方案中,该受试者的响应性包含血清学响应性。在一些实施方案中,该受试者的响应性包含更高的RECIST得分。在一些实施方案中,该受试者的响应性包含更低的最长直径之和(SLD)响应。在一些实施方案中,该受试者从未接受该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该受试者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。在一些实施方案中,该方法进一步包含对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该方法进一步包含基于在施用该MUC16拮抗剂之后HE4的表达的水平维持施用于该受试者的MUC16拮抗剂的相同水平或提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。在一些实施方案中,提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平包含提高施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的剂量或频率。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该方法进一步包含基于在施用该MUC16拮抗剂之后HE4的表达的水平降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。在一些实施方案中,降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平包含降低该MUC16拮抗剂的剂量或频率。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该方法进一步包含将第二治疗疗法施用于该受试者。在一些实施方案中,该第二治疗疗法是维持疗法,化疗,抗体疗法,或贝伐珠单抗抗体疗法。
本公开文本的其它方面涉及一种用于在具有MUC16阳性癌症的受试者中评估无进展存活的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前；对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后,其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少25％指示该MUC16拮抗剂延长无进展存活。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少40％指示该MUC16拮抗剂延长无进展存活。
本公开文本的其它方面涉及一种在具有MUC16阳性癌症的受试者中预测癌症进展的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前；对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后,其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于25％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于20％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于15％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于10％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于5％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,本公开文本涉及一种在具有MUC16阳性癌症的受试者中预测癌症进展的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前；对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后,其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平没有差异指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,本公开文本涉及一种在具有MUC16阳性癌症的受试者中预测癌症进展的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前；对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后,其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平的升高指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于1％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于5％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于10％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于25％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于50％指示该受试者具有很可能进展的癌症。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该第一时间点在施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前至少3天,之前至少1天,之前至少12小时,之前至少4小时,之前至少1小时,或之前小于1小时发生。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该第一时间点紧临施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前发生。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该第二时间点在施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂之后至少1小时,之后至少4小时,之后至少12小时,之后至少1天,之后至少3天,之后至少5天,之后至少1周,之后至少2周,或之后至少3周发生。
本公开文本的其它方面涉及一种用于在具有MUC16阳性癌症的受试者中评估肿瘤负荷的方法,该方法包含(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平；并(b)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平的升高与该受试者中升高的肿瘤负荷有关。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于1％与该受试者中升高的肿瘤负荷有关。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于5％与该受试者中升高的肿瘤负荷有关。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于10％与该受试者中升高的肿瘤负荷有关。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于25％与该受试者中升高的肿瘤负荷有关。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于50％与该受试者中升高的肿瘤负荷有关。在一些实施方案中,该方法进一步包含在步骤(a)之后且在步骤(b)之前对该受试者施用治疗有效量的MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,升高的肿瘤负荷指示受试者对该MUC16拮抗剂是非响应性的。在一些实施方案中,升高的HE4表达和升高的肿瘤负荷之间的关联成正比。在一些实施方案中,该受试者中升高的肿瘤负荷包含肿瘤尺寸的增大。在一些实施方案中,升高的肿瘤负荷预示该受试者中的癌症进展。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该样品是血液样品。在一些实施方案中,该血液样品是血清样品。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该样品是细胞样品。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该受试者是人。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,HE4的表达的水平是HE4蛋白质的循环水平。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,HE4的表达的水平是HE4的蛋白质表达的水平。在一些实施方案中,HE4的蛋白质水平通过免疫测定法,Western印迹,肽微阵列,免疫组织化学,流式细胞术,或质谱术来测量。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,HE4的表达的水平是HE4的RNA转录物水平。在一些实施方案中,该HE4的RNA转录物水平通过RT-PCR来测量。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该MUC16阳性癌症选自由卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和非小细胞肺癌组成的组。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该MUC16阳性癌症是不可切除的胰腺癌。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该MUC16阳性癌症是选自由原发性腹膜癌,上皮卵巢癌,转移性卵巢癌,输卵管癌,和铂抗性卵巢癌组成的组的卵巢癌。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该MUC16拮抗剂选自由抗MUC16抗体,MUC16抑制剂,蛋白,肽,融合蛋白,和免疫粘附素组成的组。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,其中该重链可变域,或该轻链可变域,或二者包含下面的HVR:包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1,包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2,包含SEQID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3,包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1,包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包含包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区,或包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区,或二者。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体是选自Fab,Fab’-SH,Fv,scFv,或(Fab’)2片段的抗体片段。在一些实施方案中,一个或多个氨基酸残基用一个或多个具有在0.6至1.0的范围中的硫醇反应性的游离半胱氨酸氨基酸替换。在一些实施方案中,该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于轻链中。在一些实施方案中,该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于重链中。在一些实施方案中,该抗体包含一个或多个选自依照Kabat编号规则的轻链的15,43,110,144,149,168和205和依照EU编号规则的重链的41,88,115,118,120,171,172,282,375,和400的位置处的半胱氨酸。在一些实施方案中,一个半胱氨酸在轻链的位置205处。在一些实施方案中,一个半胱氨酸在重链的位置118处。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体共价附着至细胞毒剂。在一些实施方案中,该细胞毒剂选自由毒素,化疗剂,药物模块,抗生素,放射性同位素,和溶核酶组成的组。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体经由接头共价附着至该细胞毒剂。在一些实施方案中,该接头包含6-马来酰亚胺基己酰基(MC),马来酰亚胺基丙酰基(MP),缬氨酸-瓜氨酸(val-cit),丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe),p-氨基苄基氧基羰基(PAB),N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基硫代)戊酸酯(SPP),N-琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC),N-琥珀酰亚胺基(4-碘代-乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB),和6-马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-p-氨基苄基氧基羰基(MC-vc-PAB)中的一个或多个。在一些实施方案中,该接头经由该抗体上的硫醇基团附着至该抗体。在一些实施方案中,该细胞毒剂是选自由奥瑞斯他汀,多拉司他汀,和美登木生物碱组成的组的药物模块。在一些实施方案中,该细胞毒剂是选自由N(2')-脱乙酰基-N(2')-(3-巯基-l-氧代丙基)-美登木素(DM1),N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-l-氧代戊基)-美登木素(DM3),和N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)-美登木素(DM4)组成的组的美登木生物碱。在一些实施方案中,该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)。在一些实施方案中,该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)。在一些实施方案中,该细胞毒剂选自由蓖麻毒蛋白,蓖麻毒蛋白A链,多柔比星,柔红霉素,紫杉醇,溴化乙啶,丝裂霉素,依托泊苷,替尼泊苷,长春新碱,长春碱,秋水仙素,二羟基炭疽菌素二酮,放射菌素,白喉毒素,假单胞菌外毒素(PE)A,PE40,相思豆毒蛋白,相思豆毒蛋白A链,蒴莲根毒蛋白A链,α-帚曲霉素,白树毒素,丝林霉素,局限曲霉素,酚霉素,依诺霉素,麻风树毒蛋白,巴豆毒蛋白,加利车霉素,肥皂草抑制剂,糖皮质激素,金霉素,钇,铋,考布他汀,倍癌霉素,cc1065,和顺铂组成的组。
本公开文本的其它方面涉及一种用于在有需要的受试者中治疗卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌或延迟其进展的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前；对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后,且其中如果第二时间点时的HE4表达水平比第一时间点时的HE4表达水平要低至少25％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法。在一些实施方案中,如果第二时间点时的HE4表达水平比第一时间点时的HE4表达水平要低至少40％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法。在一些实施方案中,该受试者从未接受该抗癌症疗法。在一些实施方案中,该受试者正在经历用该抗癌症疗法的治疗。
本公开文本的其它方面涉及一种用于在有需要的受试者中治疗卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌或延迟其进展的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前；对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后；并当第二时间点时的HE4表达水平比第一时间点时的HE4表达水平要低至少25％时对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法。在一些实施方案中,当第二时间点时的HE4表达水平比第一时间点时的HE4表达水平要低至少40％时对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法。在一些实施方案中,该受试者从未接受该抗癌症疗法。在一些实施方案中,该受试者正在经历用该抗癌症疗法的治疗。
本公开文本的其它方面涉及一种在具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者中调控抗癌症疗法的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前；对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后；并基于该第一时间点和该第二时间点之间HE4表达水平中的变化调控施用于该受试者的该抗癌症疗法的量。在一些实施方案中,调控施用于该受试者的抗癌症疗法的量包含维持施用于该受试者的抗癌症疗法的相同水平或提高施用于该受试者的抗癌症疗法的水平。在一些实施方案中,提高施用于该受试者的抗癌症疗法的水平包含提高施用于该受试者的抗癌症疗法的剂量或频率。在一些实施方案中,调控施用于该受试者的抗癌症疗法的量包含降低施用于该受试者的抗癌症疗法的水平。在一些实施方案中,降低施用于该受试者的抗癌症疗法的水平包含降低该抗癌症疗法的剂量或频率。
本公开文本的其它方面涉及一种用于评估具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者对抗癌症疗法的响应性的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该抗癌症疗法之前；并测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后,其中自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低至少25％指示该受试者对该抗癌症疗法是响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低至少40％指示该受试者对该抗癌症疗法是响应性的。在一些实施方案中,该受试者从未接受该抗癌症疗法。在一些实施方案中,该受试者正在经历用该抗癌症疗法的治疗。
本公开文本的其它方面涉及一种用于评估具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者对抗癌症疗法的响应性的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该抗癌症疗法之前；对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；并测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后,其中自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低至少25％指示该受试者对该抗癌症疗法是响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低至少40％指示该受试者对该抗癌症疗法是响应性的。在一些实施方案中,响应性包含治疗功效。在一些实施方案中,响应性包含缩小的肿瘤体积。在一些实施方案中,响应性包含血清学响应性。在一些实施方案中,响应性包含更高的RECIST响应。在一些实施方案中,该受试者的响应性包含更低的最长直径之和(SLD)响应。在一些实施方案中,该受试者从未接受该抗癌症疗法。在一些实施方案中,该受试者正在经历用该抗癌症疗法的治疗。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该方法进一步包含基于在施用该MUC16拮抗剂之后HE4的表达的水平维持施用于该受试者的MUC16拮抗剂的相同水平或提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。在一些实施方案中,提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平包含提高施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的剂量或频率。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该方法进一步包含基于在施用该MUC16拮抗剂之后HE4的表达的水平降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。在一些实施方案中,降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平包含降低该MUC16拮抗剂的剂量或频率。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该方法进一步包含将第二治疗疗法施用于该受试者。在一些实施方案中,该第二治疗疗法是维持疗法,化疗,抗体疗法,或贝伐珠单抗抗体疗法。
本公开文本的其它方面涉及一种用于在具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者中评估无进展存活的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前；对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；并测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后,其中自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低至少25％指示该抗癌症疗法延长无进展存活。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低至少40％指示该抗癌症疗法延长无进展存活。
本公开文本的其它方面涉及一种在具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者中预测癌症进展的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前；对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；并测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后,其中自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低小于25％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低小于20％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低小于15％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低小于10％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低小于5％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,本公开文本涉及一种在具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者中预测癌症进展的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前；对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；并测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后,其中自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平没有差异指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,本公开文本涉及一种在具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者中预测癌症进展的方法,该方法包含测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前；对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；并测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后,其中自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平的升高指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平升高大于5％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平升高大于15％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平升高大于25％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平升高大于50％指示该受试者具有很可能进展的癌症。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该癌症是卵巢癌。在一些实施方案中,该卵巢癌是选自由原发性腹膜癌,上皮卵巢癌,转移性卵巢癌,输卵管癌,和铂抗性卵巢癌组成的组的卵巢癌。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该癌症是MUC16阳性癌症。在一些实施方案中,该MUC16阳性癌症是不可切除的胰腺癌。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该抗癌症疗法是选自由化疗或生长抑制剂,靶向治疗剂,表达嵌合抗原受体的T细胞,抗体或其抗原结合片段,免疫缀合物,血管发生抑制剂,抗肿瘤剂,癌症疫苗,佐剂,和其组合组成的组。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该抗癌症疗法是免疫缀合物。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该抗癌症疗法是NaPi2b拮抗剂疗法。在一些实施方案中,该NaPi2b拮抗剂选自由抗NaPi2b抗体,NaPi2b抑制剂,蛋白,肽,融合蛋白,和免疫粘附素组成的组。在一些实施方案中,该NaPi2b拮抗剂是抗NaPi2b抗体。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该抗癌症疗法是MUC16拮抗剂疗法。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该MUC16拮抗剂选自由抗MUC16抗体,MUC16抑制剂,蛋白,肽,融合蛋白,和免疫粘附素组成的组。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,其中该重链可变域,或该轻链可变域,或二者包含下面的HVR:包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1,包含SEQ IDNO:5的氨基酸序列的HVR-H2,包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3,包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1,包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包含包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区,或包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区,或二者。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体或该抗NaPi2b抗体是选自Fab,Fab’-SH,Fv,scFv,或(Fab’)2片段的抗体片段。在一些实施方案中,一个或多个氨基酸残基用一个或多个具有在0.6至1.0的范围中的硫醇反应性的游离半胱氨酸氨基酸替换。在一些实施方案中,该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于轻链中。在一些实施方案中,该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于重链中。在一些实施方案中,该抗体包含一个或多个选自依照Kabat编号规则的轻链的15,43,110,144,149,168和205和依照EU编号规则的重链的41,88,115,118,120,171,172,282,375,和400的位置处的半胱氨酸。在一些实施方案中,一个半胱氨酸在轻链的位置205处。在一些实施方案中,一个半胱氨酸在重链的位置118处。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体或该抗NaPi2b抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体或该抗NaPi2b抗体共价附着至细胞毒剂。在一些实施方案中,该细胞毒剂选自由毒素,化疗剂,药物模块,抗生素,放射性同位素,和溶核酶组成的组。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体或该抗NaPi2b抗体经由接头共价附着至该细胞毒剂。在一些实施方案中,该接头包含6-马来酰亚胺基己酰基(MC),马来酰亚胺基丙酰基(MP),缬氨酸-瓜氨酸(val-cit),丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe),p-氨基苄基氧基羰基(PAB),N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基硫代)戊酸酯(SPP),N-琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC),N-琥珀酰亚胺基(4-碘代-乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB),和6-马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-p-氨基苄基氧基羰基(MC-vc-PAB)中的一个或多个。在一些实施方案中,该接头经由该抗体上的硫醇基团附着至该抗体。在一些实施方案中,该细胞毒剂是选自由奥瑞斯他汀,多拉司他汀,和美登木生物碱组成的组的药物模块。在一些实施方案中,该细胞毒剂是选自由N(2')-脱乙酰基-N(2')-(3-巯基-l-氧代丙基)-美登木素(DM1),N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-l-氧代戊基)-美登木素(DM3),和N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)-美登木素(DM4)组成的组的美登木生物碱。在一些实施方案中,该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)。在一些实施方案中,该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)。在一些实施方案中,该细胞毒剂选自由蓖麻毒蛋白,蓖麻毒蛋白A链,多柔比星,柔红霉素,紫杉醇,溴化乙啶,丝裂霉素,依托泊苷,替尼泊苷,长春新碱,长春碱,秋水仙素,二羟基炭疽菌素二酮,放射菌素,白喉毒素,假单胞菌外毒素(PE)A,PE40,相思豆毒蛋白,相思豆毒蛋白A链,蒴莲根毒蛋白A链,α-帚曲霉素,白树毒素,丝林霉素,局限曲霉素,酚霉素,依诺霉素,麻风树毒蛋白,巴豆毒蛋白,加利车霉素,肥皂草抑制剂,糖皮质激素,金霉素,钇,铋,考布他汀,倍癌霉素,cc1065,和顺铂组成的组。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该第一时间点在施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前至少3天,之前至少1天,之前至少12小时,之前至少4小时,之前至少1小时,或之前小于1小时发生。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该第一时间点紧临施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前发生。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该第二时间点在施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂之后至少1小时,之后至少4小时,之后至少12小时,之后至少1天,之后至少3天,之后至少5天,之后至少1周,之后至少2周,或之后至少3周发生。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该样品是血液样品。在一些实施方案中,该血液样品是血清样品。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该样品是细胞样品。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该受试者是人。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,HE4的表达的水平是HE4蛋白质的循环水平。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,HE4的表达的水平是HE4的蛋白质表达的水平。在一些实施方案中,HE4的蛋白质水平通过免疫测定法,Western印迹,肽微阵列,免疫组织化学,流式细胞术,或质谱术来测量。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,HE4的表达的水平是HE4的RNA转录物水平。在一些实施方案中,该HE4的RNA转录物水平通过RT-PCR来测量。
本公开文本的其它方面涉及一种在患者中诊断对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性的MUC16阳性癌症的方法,所述方法包含自人患者获得样品并检测该样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平；通过对该患者施用治疗有效量的抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用该MUC16拮抗剂的治疗之后降低,其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,其中该重链可变域和该轻链可变域包含下面的HVR:(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2,(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3,(iv)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1,(v)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和(vi)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3；并当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少25％时诊断该具有对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少40％时诊断对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性的MUC16阳性癌症。在一些实施方案中,对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含治疗功效。在一些实施方案中,对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含缩小的肿瘤体积。在一些实施方案中,对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含血清学响应性。在一些实施方案中,对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含更高的RECIST响应。在一些实施方案中,对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含更低的最长直径之和(SLD)响应。在一些实施方案中,该患者从未接受MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该患者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。在一些实施方案中,该方法进一步包含对该患者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗MUC16抗体。
本公开文本的其它方面涉及一种在患者中诊断MUC16阳性癌症的方法,所述方法包含自人患者获得样品并检测该样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平；通过对该患者施用治疗有效量的该抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低,其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,其中该重链可变域和该轻链可变域包含下面的HVR:(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2,(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3,(iv)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1,(v)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和(vi)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3；并当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少25％时诊断该具有MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少40％时诊断该具有MUC16阳性癌症的患者。
本公开文本的其它方面涉及一种用于在患者中诊断和治疗MUC16阳性癌症的方法,该方法包含自人患者获得样品并检测该样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平；通过对该患者施用治疗有效量的该抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低,其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,其中该重链可变域和该轻链可变域包含下面的HVR:(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2,(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3,(iv)包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的HVR-L1,(v)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和(vi)包含SEQID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3；并当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少25％时诊断该具有MUC16阳性癌症的患者；并将一个或多个另外的治疗有效量的该抗MUC16抗体施用于经诊断的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少40％时诊断该具有MUC16阳性癌症的患者。
本公开文本的其它方面涉及一种在具有MUC16阳性癌症的患者中诊断癌症进展的方法,该方法包含自人患者获得样品并检测该样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平；通过对该患者施用治疗有效量的该抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低,其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,其中该重链可变域和该轻链可变域包含下面的HVR:(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2,(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3,(iv)包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的HVR-L1,(v)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和(vi)包含SEQID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3；并当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低小于25％时诊断该具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低小于20％时诊断该具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低小于15％时诊断该具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低小于10％时诊断该具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低小于5％时诊断该具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,本公开文本涉及一种在具有MUC16阳性癌症的患者中诊断癌症进展的方法,该方法包含自人患者获得样品并检测该样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平；通过对该患者施用治疗有效量的该抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低,其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,其中该重链可变域和该轻链可变域包含下面的HVR:(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2,(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3,(iv)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1,(v)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和(vi)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3；并当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平与在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平没有差异时诊断该具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,本公开文本涉及一种在具有MUC16阳性癌症的患者中诊断癌症进展的方法,该方法包含自人患者获得样品并检测该样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平；通过对该患者施用治疗有效量的该抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低,其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,其中该重链可变域和该轻链可变域包含下面的HVR:(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1,(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2,(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3,(iv)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1,(v)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和(vi)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3；并当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要高时诊断该具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要高1％时诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要高5％时诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要高10％时诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要高15％时诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要高25％时诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要高50％时诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该抗MUC16抗体包含包含SEQID NO:8的氨基酸序列的重链可变区,或包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区,或二者。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该抗MUC16抗体是选自Fab,Fab’-SH,Fv,scFv,或(Fab’)2片段的抗体片段。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,一个或多个氨基酸残基用一个或多个具有在0.6至1.0的范围中的硫醇反应性的游离半胱氨酸氨基酸替换。在一些实施方案中,该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于轻链中。在一些实施方案中,该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于重链中。在一些实施方案中,该抗体包含一个或多个选自依照Kabat编号规则的轻链的15,43,110,144,149,168和205和依照EU编号规则的重链的41,88,115,118,120,171,172,282,375,和400的位置处的半胱氨酸。在一些实施方案中,半胱氨酸在轻链的位置205处。在一些实施方案中,半胱氨酸在重链的位置118处。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体共价附着至细胞毒剂。在一些实施方案中,该细胞毒剂选自由毒素,化疗剂,药物模块,抗生素,放射性同位素,和溶核酶组成的组。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体经由接头共价附着至该细胞毒剂。在一些实施方案中,该接头包含6-马来酰亚胺基己酰基(MC),马来酰亚胺基丙酰基(MP),缬氨酸-瓜氨酸(val-cit),丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe),p-氨基苄基氧基羰基(PAB),N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基硫代)戊酸酯(SPP),N-琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC),N-琥珀酰亚胺基(4-碘代-乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB),和6-马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-p-氨基苄基氧基羰基(MC-vc-PAB)中的一个或多个。在一些实施方案中,该接头经由该抗体上的硫醇基团附着至该抗体。在一些实施方案中,该细胞毒剂是选自由奥瑞斯他汀,多拉司他汀,和美登木生物碱组成的组的药物模块。在一些实施方案中,该细胞毒剂是选自由N(2')-脱乙酰基-N(2')-(3-巯基-l-氧代丙基)-美登木素(DM1),N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-l-氧代戊基)-美登木素(DM3),和N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)-美登木素(DM4)组成的组的美登木生物碱。在一些实施方案中,该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)。在一些实施方案中,该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)。在一些实施方案中,该细胞毒剂选自由蓖麻毒蛋白,蓖麻毒蛋白A链,多柔比星,柔红霉素,紫杉醇,溴化乙啶,丝裂霉素,依托泊苷,替尼泊苷,长春新碱,长春碱,秋水仙素,二羟基炭疽菌素二酮,放射菌素,白喉毒素,假单胞菌外毒素(PE)A,PE40,相思豆毒蛋白,相思豆毒蛋白A链,蒴莲根毒蛋白A链,α-帚曲霉素,白树毒素,丝林霉素,局限曲霉素,酚霉素,依诺霉素,麻风树毒蛋白,巴豆毒蛋白,加利车霉素,肥皂草抑制剂,糖皮质激素,金霉素,钇,铋,考布他汀,倍癌霉素,cc1065,和顺铂组成的组。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该方法进一步包含基于在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平维持施用于该患者的抗MUC16抗体的相同水平或提高施用于该患者的抗MUC16抗体的水平。在一些实施方案中,提高施用于该患者的抗MUC16抗体的水平包含提高施用于该患者的该抗MUC16抗体的剂量或频率。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该方法进一步包含基于在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平降低施用于该患者的抗MUC16抗体的水平。在一些实施方案中,降低施用于该患者的抗MUC16抗体的水平包含降低该抗MUC16抗体的剂量或频率。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该方法进一步包含将第二治疗疗法施用于该受试者。在一些实施方案中,该第二治疗疗法是维持疗法,化疗,抗体疗法,或贝伐珠单抗抗体疗法。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该第一时间点在施用治疗有效量的该抗MUC16抗体之前至少3天,之前至少1天,之前至少12小时,之前至少4小时,之前至少1小时,或之前小于1小时发生。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该第一时间点紧临施用治疗有效量的该抗MUC16抗体之前发生。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该第二时间点在施用治疗有效量的该抗MUC16抗体之后至少1小时,之后至少4小时,之后至少12小时,之后至少1天,之后至少3天,之后至少5天,之后至少1周,之后至少2周,或之后至少3周发生。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该样品是血液样品。在一些实施方案中,该血液样品是血清样品。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该样品是细胞样品。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该受试者是人。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,HE4的表达的水平是HE4蛋白质的循环水平。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,HE4的表达的水平是HE4的蛋白质表达的水平。在一些实施方案中,HE4的蛋白质水平通过免疫测定法,Western印迹,肽微阵列,免疫组织化学,流式细胞术,或质谱术来测量。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,HE4的表达的水平是HE4的RNA转录物水平。在一些实施方案中,该HE4的RNA转录物水平通过RT-PCR来测量。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该MUC16阳性癌症选自由卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和非小细胞肺癌组成的组。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该MUC16阳性癌症是不可切除的胰腺癌。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,该MUC16阳性癌症是选自由原发性腹膜癌,上皮卵巢癌,转移性卵巢癌,输卵管癌,和铂抗性卵巢癌组成的组的卵巢癌。
要理解的是可以组合本文中描述的各个实施方案的一个,一些,或所有特性以形成本发明的其它实施方案。本发明的这些和其它方面对于本领域技术人员会变得显而易见。通过下面的详细描述进一步描述本发明的这些和其它实施方案。
附图简述
图1A和图1B显示泳道图,展现以2.4mg/kg q3w的剂量治疗的卵巢(图1A)和胰腺(图1B)癌患者的RECIST响应。
图2A,图2B,和图2C显示瀑布图,展现调查人员评估的以2.4mg/kg q3w的剂量治疗的卵巢癌患者(图2A),在q1w队列中治疗的卵巢癌患者(图2B),和以2.4mg/kg q3w的剂量治疗的胰腺癌患者(图2C)的最好放射学响应。
图3A显示一名60岁女性的代表性连续CT扫描,她在以2.4mg/kg在研究中登记之前已经经由7个在先疗法而进展。黄色框指示初始评估时(左)和8个治疗剂量之后(右)的左腹淋巴结(LN)损害。图3B显示一名58岁女性的代表性连续MRI扫描,她在以2.4mg/kg在研究中登记之前已经经由7个在先疗法而进展。黄色框指示初始评估时(左)和2个治疗剂量之后(右)的膀胱损害。
图4显示每名患者在研究中的时间长度,以及部分和完全RECIST响应。在研究中的平均时间长度是103天。
图5显示卵巢癌和胰腺癌肿瘤标本二者中MUC16免疫组织化学染色的代表性图像。
图6A显示肿瘤尺寸和基线循环HE4和CA125水平之间的关联,通过OLINK测定法测定。图6B和图6C显示2.4mg/kg q3w和q1w队列中的卵巢癌患者中CA-125和HE4水平的变化(图6B)和2.4mg/kg q3w队列中的胰腺癌患者中CA125和CA19-9水平的变化(图6C)。图6D和图6E显示纵向血清HE4和CA125水平和患者对MUC16 ADC的RECIST响应之间的关联。
图7显示示意图,展现循环生物标志物作为MUC16 ADC的临床活性的替代品的用途。
图8显示瀑布图,展现用指定剂量的抗MUC16-TDC治疗的卵巢癌患者的血清HE4水平的最大百分比降低。在图中,“*”指限于C2D1时间点或更早的HE4数据。所有剂量合并成一幅瀑布图。RECIST指RECIST确认的响应而最好指该调查人员评估的单一最好响应。肿瘤的靶损害的最长直径之和(SLD)的百分比变化依照最好变化以颜色编码。MUC16的免疫组织化学(IHC)染色得分显示在瀑布下方。H得分(肿瘤的所有IHC得分的加权平均值范围为0-300)在IHC得分下方。
图9显示瀑布图,展现以剂量分组的用指定剂量的抗MUC16-TDC治疗的卵巢癌患者的血清HE4水平的最大百分比降低。在图中,“*”指限于C2D1时间点或更早的HE4数据。扩大剂量分成各个瀑布图。RECIST指RECIST确认的响应而最好指调查人员评估的单一最好响应。肿瘤的靶损害的最长直径之和(SLD)的百分比变化依照最好变化以颜色编码。MUC16的免疫组织化学(IHC)染色得分显示在瀑布下方。H得分(肿瘤的所有IHC得分的加权平均值范围为0-300)在IHC得分下方。
图10显示瀑布图,展现用指定剂量的抗MUC16-TDC治疗的卵巢癌患者的调查人员评估的最好放射学响应。在图中,“*”指其中只有C2D1给药后数据可得的数据。所有剂量合并成一幅瀑布图。RECIST指RECIST确认的响应而最好指调查人员评估的单一最好响应。肿瘤的靶损害的最长直径之和(SLD)的百分比变化依照最好变化以颜色编码。MUC16的免疫组织化学(IHC)染色得分显示在瀑布下方。
图11A,图11B,和图11C显示在三项临床研究之一中登记的卵巢癌患者的基线最长直径之和(SLD)测量和基线循环HE4水平之间的关联:抗MUC16-ADC的一项临床研究(图11A),抗MUC16-TDC的一项临床研究(图11B),和抗NaPi2b的一项临床研究(图11C)。
图12A显示用指定剂量的抗MUC16-TDC的治疗之后卵巢癌患者的血清CA125水平自基线水平的百分比降低。给药后样品中CA125的测量血清水平的降低部分由于测定法中的药物干扰。图12B显示用指定剂量的抗MUC16-TDC的治疗之后卵巢癌患者的血清HE4水平自基线水平的百分比降低。
图13A显示用抗MUC16-TDC的治疗和指定时间长度的治疗之后卵巢癌患者的血清CA125水平自基线水平的百分比降低。给药后样品中CA125的测量血清水平的降低部分由于测定法中的药物干扰。统计学分析指示Spearman秩相关系数为0.54且p值<0.0001。图13B显示用抗MUC16-TDC的治疗和指定时间长度的治疗之后卵巢癌患者的血清HE4水平自基线水平的百分比降低。统计学分析指示Spearman秩相关系数为0.53且p值<0.0001。
图14A显示保持用抗MUC16-TDC治疗小于5个月(150天)或大于5个月(150天)的卵巢癌患者的血清CA125水平自基线水平的百分比降低。双尾t检验分析给出p值＝0.0017。图14B显示保持用抗MUC16-TDC治疗小于5个月(150天)或大于5个月(150天)的卵巢癌患者的血清HE4水平自基线水平的百分比降低。双尾t检验分析给出p值＝0.0001。
发明详述
I.通用技术
本文中描述或提及的技术和规程是本领域技术人员一般充分了解且通常采用的,其使用常规方法,诸如例如广泛利用的方法进行,该方法记载于Sambrook等,MolecularCloning:A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等编,(2003))；丛刊Methods in Enzymology (Academic Press,Inc.):PCR2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames和G.R.Taylor编,(1995)),Harlow和Lane编(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney编,(1987))；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编,1984)；Methods inMolecular Biology,Humana Press；Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis编,1998)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney)编,1987)；Introductionto Cell and Tissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell andTissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,和D.G.Newell 编,1993-8)J.Wiley and Sons；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell编)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos编,1987)；PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis等编,1994)；CurrentProtocols in Immunology(J.E.Coligan等编,1991)；Short Protocols in MolecularBiology(Wiley和Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.编,IRLPress,1988-1989)；Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean编,Oxford University Press,2000)；Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow和D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)；The Antibodies(M.Zanetti和J.D.Capra编,Harwood Academic Publishers,1995)；及Cancer:Principlesand Practice of Oncology(V.T.DeVita等编,J.B.Lippincott Company,1993)。
II.定义
在详细描述本发明之前,应当理解本发明不限于特定组合物或生物学系统,它们当然可以有所变化。还应理解本文中所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的,并非意图对其进行限制。
如本文及所附权利要求书中使用的,单数形式“一个”,“一种”,和“该/所述”包括复数提及物,除非上下文明确另有规定。
本文中提及“约”某个数值或参数包括(并描述)涉及该数值或参数本身的变化。例如,提及“约X”的描述包括“X”的描述。
应当理解,本文中描述的本发明的方面和变型包括“由……组成”和/或“基本上由……组成”的方面和变型。
如本文中使用的,术语“MUC16拮抗剂”可以指降低,阻断,抑制,消除,或干扰下面的一项或多项的任何分子:MUC16的细胞功能,牵涉MUC16的结合相互作用,和/或表达MUC16的细胞的存活力。例如,可用作MUC16拮抗剂的分子可包括但不限于抗MUC16抗体,MUC16抑制剂,蛋白,肽,融合蛋白,和免疫粘附素。在具体实施方案中,术语MUC16拮抗剂指MUC16抗体或其抗体药物缀合物。
术语“抗MUC16抗体”和“结合MUC16的抗体”指能够以足够亲和力结合MUC16,使得该抗体可作为诊断剂用于靶向MUC16的抗体。在具体实施方案中,抗MUC16抗体包含下面的CDR:
HVR-L1:Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala(SEQ ID NO:1)
HVR-L2:Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr(SEQ ID NO:2)
HVR-L3:Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr(SEQ ID NO:3)
HVR-H1:Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn(SEQ ID NO:4)
HVR-H2:Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser LeuLys Ser(SEQ ID NO:5)
HVR-H3:Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr(SEQ ID NO:6)；
或包含下面的VL和VH序列:
VL:Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala TrpTyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser LeuGlu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr LeuThr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr TrpThr Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg(SEQ ID NO:7)；并
VH:Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlySer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala TrpAsn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Tyr Ile Ser TyrSer Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg AspThr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr LeuVal Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:8)
术语“MUC16-ADC”指抗MUC16抗体-药物缀合物。在具体实施方案中,MUC16-ADC是在它的内源半胱氨酸和/或赖氨酸残基处与化疗药物缀合的抗体。在具体实施方案中,MUC16-ADC是ThioMabTM抗体(“MUC16-TDC”)。
术语“3A5”指抗MUC16抗体。
术语“半胱氨酸工程化改造的抗体”或“半胱氨酸工程化改造的抗体变体”是其中抗体的一个或多个残基用半胱氨酸残基替代的抗体。半胱氨酸工程化改造的抗体的硫醇基团可缀合至药物模块(例如经由接头)以形成ThioMabTM抗体(即ThioMabTM抗体药物缀合物(TDC))。在特定实施方案中,替代的残基存在于抗体的可及位点。通过用半胱氨酸替代那些残基,由此将反应性硫醇基团放置于抗体的可及位点且可用于将抗体缀合至其它模块,诸如药物模块或接头-药物模块,以创建免疫缀合物,如本文中进一步描述的。例如,ThioMabTM抗体可以是具有轻链中的(例如依照Kabat编号方式的G64C,K149C,R142C,和V205C)或重链中的(例如依照Kabat编号方式的D101C,A118C,V184C或T205C)非半胱氨酸天然残基变成半胱氨酸的单一突变的抗体。在具体例子中,ThioMabTM抗体具有重或轻链任一中的单一半胱氨酸突变,使得每个全长抗体(即具有两条重链和两条轻链的抗体)具有两个工程化改造的半胱氨酸残基。
术语“MUC16-TDC”指具有在它的重或轻链中的工程化改造的半胱氨酸的MUC16抗体。在具体实施方案中,MUC16-TDC是具有在重链上的位置A118C处的工程化改造的半胱氨酸的MUC16抗体。在具体实施方案中,MUC16-TDC是具有轻链上的位置K149C处的工程化改造的半胱氨酸的MUC16抗体。在具体实施方案中,MUC16-TDC缀合至奥瑞斯他汀。在具体实施方案中,奥瑞斯他汀是MMAE。
如本文中使用的,术语“NaPi2b拮抗剂”可以指降低,阻断,抑制,消除,或干扰下面的一项或多项的任何分子:NaPi2b的细胞功能,牵涉NaPi2b的结合相互作用,和/或表达NaPi2b的细胞的存活力。例如,可用作NaPi2b拮抗剂的分子可包括但不限于抗NaPi2b抗体,NaPi2b抑制剂,蛋白,肽,融合蛋白,和免疫粘附素。在具体实施方案中,术语NaPi2b拮抗剂指NaPi2b抗体或其抗体药物缀合物。
术语“抗NaPi2b抗体”和“结合NaPi2b的抗体”指能够以足够亲和力结合NaPi2b,使得该抗体可作为诊断剂用于靶向NaPi2b的抗体。
术语“NaPi2b-ADC”指抗NaPi2b抗体-药物缀合物。在具体实施方案中,NaPi2b-ADC是在它的内源半胱氨酸和/或赖氨酸残基处与化疗药物缀合的抗体。在具体实施方案中,NaPi2b-ADC是ThioMabTM抗体(“NaPi2b-TDC”)。
术语“NaPi2b-TDC”指具有在它的重或轻链中的工程化改造的半胱氨酸的NaPi2b抗体。在具体实施方案中,NaPi2b-TDC是具有在重链上的位置A118C处的工程化改造的半胱氨酸的NaPi2b抗体。在具体实施方案中,NaPi2b-TDC是具有轻链上的位置K149C处的工程化改造的半胱氨酸的NaPi2b抗体。在具体实施方案中,NaPi2b-TDC缀合至奥瑞斯他汀。在具体实施方案中,奥瑞斯他汀是MMAE。
术语“MUC16阳性癌症”指包含在它们的表面上表达MUC16的细胞的癌症或肿瘤。在某些实施方案中,MUC16阳性癌症过表达MUC16。在一些实施方案中,MUC16在细胞表面上的表达是例如在诸如免疫组织化学,FAC,等方法中使用针对MUC16的抗体测定的。或者,认为MUC16 mRNA表达与细胞表面上的MUC16表达有关,而且可以通过选自原位杂交和RT-PCR(包括定量RT-PCR)的方法来测定。
“过表达”某蛋白的癌症是具有与相同组织类型的非癌性细胞相比显著更高水平的该蛋白(诸如MUC16)的癌症。此类过表达可以是由基因扩增或转录或翻译升高引起的。蛋白质过表达可以在诊断或预后测定法中通过评估细胞的表面上存在的水平升高的该蛋白(例如经由免疫组织化学测定法；IHC)来测定。或者/另外,可测量细胞中编码蛋白的核酸的水平,例如经由荧光原位杂交(FISH；见WO 98/45479),Southern印迹,或聚合酶链式反应(PCR)技术,诸如实时定量PCR(RT-PCR)。
术语“MUC16阳性细胞”指在它的表面上表达MUC16的细胞。
术语“癌症”和“癌性”指向或描述哺乳动物中特征通常为细胞生长不受调节的生理疾患。“肿瘤”包含一个或多个癌性细胞。癌症的例子包括但不限于癌,淋巴瘤,母细胞瘤,肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体例子包括但不限于鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌),肺癌(包括小细胞肺癌,非小细胞肺癌,肺的腺癌,和肺的鳞癌),腹膜癌,肝细胞癌,胃癌(包括胃肠癌和胃肠基质癌),胰腺癌,成胶质细胞瘤,宫颈癌,卵巢癌,肝癌,膀胱癌,尿道癌,肝瘤,乳腺癌,结肠癌,直肠癌,结直肠癌,子宫内膜癌或子宫癌,唾液腺癌,肾癌,前列腺癌,外阴癌,甲状腺癌,肝癌,肛门癌,阴茎癌,黑素瘤,浅表扩散性黑素瘤,恶性雀斑样痣黑素瘤,肢端黑素瘤,结节性黑素瘤,多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤,慢性淋巴细胞性白血病(CLL),急性成淋巴细胞性白血病(ALL),毛细胞性白血病,慢性成髓细胞性白血病,和移植后淋巴增殖性病症(PTLD),以及与瘢痣病(phakomatoses),水肿(诸如与脑瘤有关的)和梅格斯氏(Meigs)综合征有关的异常血管增殖,脑瘤和脑癌,以及头颈癌,及相关转移。在某些实施方案中,适合于通过本公开文本的抗体来治疗的癌症包括乳腺癌,结直肠癌,直肠癌,非小细胞肺癌,成胶质细胞瘤,非何杰金氏淋巴瘤(NHL),肾细胞癌,前列腺癌,肝癌,胰腺癌,软组织肉瘤,卡波西(Kaposi)氏肉瘤,类癌癌(carcinoid carcinoma),头颈癌,卵巢癌,间皮瘤,和多发性骨髓瘤。在一些实施方案中,癌症是子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,非小细胞肺癌,或卵巢癌。在此发明的某些实施方案中,癌症是卵巢,子宫内膜癌,胰腺癌,三重阴性乳腺癌,和/或非小细胞肺癌。在此发明的具体实施方案中,癌症是卵巢和/或子宫内膜癌。
术语“肿瘤”指所有赘生性(neoplastic)细胞生长和增殖,无论是恶性的还是良性的,及所有癌前(pre-cancerous)和癌性细胞和组织。术语“癌症”,“癌性”,“细胞增殖性病症”,“增殖性病症”和“肿瘤”在本文中提到时并不互相排斥。在一些实施方案中,肿瘤可以指含有多数癌细胞,例如显示本文中描述的任何癌症的特征细胞的肉体块。肿瘤的例子可包括任何上述类型的癌症的原发性肿瘤或自任何上述类型的癌症衍生的第二位点处的转移性肿瘤。
如本文中可互换使用的,术语“肿瘤”或“癌症”可包括以肿瘤性或恶性细胞生长、增殖或转移为特征的任何医学疾患,而且包括实体癌和非实体癌。
术语“细胞增殖性病症”和“增殖性病症”指与一定程度的异常细胞增殖有关的病症。在一个实施方案中,细胞增殖性病症指癌症。
如本文中使用的术语“卵巢癌”或“卵巢肿瘤”是指源于卵巢组织的癌症或肿瘤。
在疾病(诸如癌症或肿瘤)背景下的术语“阶段”是指指示疾病严重性的疾病进展状态。
如本文中使用的术语“分期”是指鉴定已经进展的疾病所处的具体阶段。
术语“诊断”(及其诸如“诊断学”或“诊断性”的语法变化)指对分子或病理学状态,疾病或疾患的鉴定或分类,诸如对癌症的鉴定或分类,或对可受益于特定治疗方案的癌症患者的鉴定或分类。例如,“诊断”可以指特定癌症类型的鉴定。“诊断”还可以指特定癌症亚型的分类,例如通过组织病理学标准或分子特征(例如由一种或一组生物标志物或特定基因或由所述基因编码的蛋白的表达表征的亚型)。
术语“预后”(及其诸如“预后”或“预后的”的语法变化)是指受益于治疗(诸如癌症治疗)的益处的可能性的预测。
术语“预测”(“prediction”)或“预测”(“predicting”)在本文中用于指患者有利或不利地对特定抗前列腺癌治疗将作出反应的可能性。在一个实施方案中,预测(prediction)或预测(predicting)涉及那些反应的程度。在一个实施方案中,预测(prediction)或预测(predicting)涉及患者在治疗(例如用特定治疗剂治疗)之后是否将存活或改善和/或存活或改善并且持续一段时间没有疾病进展的概率。
术语“益处”在最广义上加以使用,并且是指任何期望的效果,具体包括如本文中定义的临床益处。
“亲和力”指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间全部非共价相互作用总和的强度。除非另有指示,如本文中使用的,“结合亲和力”指反映结合对的成员(例如抗体和抗原)之间1:1相互作用的内在结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可以用解离常数(Kd)来表述。亲和力可以通过本领域知道的常用方法来测量,包括本文中所描述的方法。下文描述了用于测量结合亲和力的具体的说明性和例示性的实施方案。
“抗血管发生剂”指阻断或在某种程度上干扰血管发育的化合物。抗血管发生剂可以是例如结合涉及促进血管发生的生长因子或生长因子受体的小分子或抗体。在一个实施方案中,抗血管发生剂是结合血管内皮生长因子(VEGF)的抗体,诸如贝伐单抗(AVASTIN)。
如本文中使用的,术语“结合”,“特异性结合”或“对……特异性的”指可测量且可再现的相互作用,诸如靶物和抗体之间的结合,其确定在存在分子(包括生物学分子)的异质群体的情况中靶物的存在。例如,结合或特异性结合靶物(其可以是表位)的抗体是以比其结合其它靶物更大的亲和力,亲合力,更容易,和/或以更大的持续时间结合此靶物的抗体。在一个实施方案中,抗体结合无关靶物的程度小于抗体结合靶物的约10％,如例如通过放射性免疫测定法(RIA)测量的。在某些实施方案中,特异性结合靶物的抗体具有≤1μM,≤100nM,≤10nM,≤1nM,或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中,抗体特异性结合蛋白质上在来自不同物种的蛋白质间保守的表位。在另一个实施方案中,特异性结合可以包括但不需要排他结合。
本文中的术语“抗体”以最广义使用,并且涵盖各种抗体结构,包括但不限于单克隆抗体,多克隆抗体,多特异性抗体(例如双特异性抗体),和抗体片段,只要它们展现出期望的抗原结合活性。
“抗体片段”指与完整抗体不同的分子,其包含完整抗体中结合完整抗体所结合之抗原的一部分。抗体片段的例子包括但不限于Fv,Fab,Fab’,Fab’-SH,F(ab’)2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
与参照抗体“结合相同表位的抗体”指在竞争测定法中阻断参照抗体对其抗原的结合的抗体。在某些实施方案中,该抗体在竞争测定法中将参照抗体对其抗原的结合阻断50％,且相反,参照抗体在竞争测定法中将该抗体对其抗原的结合阻断50％。在某些实施方案中,该抗体在竞争测定法中将参照抗体对其抗原的结合阻断75％,且相反,参照抗体在竞争测定法中将该抗体对其抗原的结合阻断75％。在某些实施方案中,该抗体在竞争测定法中将参照抗体对其抗原的结合阻断90％,且相反,参照抗体在竞争测定法中将该抗体对其抗原的结合阻断90％。在某些实施方案中,该抗体在竞争测定法中将参照抗体对其抗原的结合阻断95％或更多,且相反,参照抗体在竞争测定法中将该抗体对其抗原的结合阻断95％或更多。本文中提供了例示性的竞争测定法。
术语“结合结构域”指多肽中结合另一分子的区域。在FcR的情况中,结合结构域可以包含其多肽链(例如其α链)中负责Fc区结合的部分。一种有用的结合结构域是FcRα链的胞外结构域。
抗体的“类”指其重链拥有的恒定域或恒定区的类型。抗体有5大类:IgA,IgD,IgE,IgG,和IgM,并且这些中的几种可以进一步分成亚类(同种型),例如,IgG1,IgG2,IgG3,IgG4,IgA1,和IgA2。与不同类免疫球蛋白对应的重链恒定域分别称作α,δ,ε,γ,和μ。
术语“细胞抑制剂”指在体外或在体内阻滞细胞生长的化合物或组合物。如此,细胞抑制剂可以是显著降低处于S期的细胞百分比的药剂。细胞抑制剂的其它的例子包括通过诱导G0/G1停滞或M期停滞来阻断细胞周期行进的药剂。人源化抗Her2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)是诱导G0/G1阻滞的细胞抑制剂的一个例子。经典的M期阻断剂包括长春药类(vincas)(长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine)),紫杉烷类(taxanes),和拓扑异构酶II抑制剂诸如多柔比星(doxorubicin),表柔比星(epirubicin),柔红霉素(daunorubicin),依托泊苷(etoposide)和博来霉素(bleomycin)。某些阻滞G1的药剂也溢出进入S期停滞,例如DNA烷化剂类诸如他莫昔芬(tamoxifen),泼尼松(prednisone),达卡巴嗪(dacarbazine),双氯乙基甲胺(mechlorethamine),顺铂(cisplatin),甲氨蝶呤(methotrexate),5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和ara-C。更多信息可参见Mendelsohn和Israel编,《The Molecular Basis of Cancer》,第1章,题为“Cellcycle regulation,oncogenes,and antineoplastic drugs”,Murakami等,W.B.Saunders,Philadelphia,1995,例如第13页。紫杉烷类(帕利他赛(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel))是衍生自紫杉树的抗癌药。衍生自欧洲紫杉的多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer)是帕利他赛(Bristol-Myers Squibb)的半合成类似物。帕利他赛和多西他赛促进由微管蛋白二聚体装配成微管并通过防止解聚使微管稳定,导致对细胞中有丝分裂的抑制。
如本文中使用的,术语“细胞毒剂”指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒剂包括但不限于:放射性同位素(例如At211,I131,I125,Y90,Re186,Re188,Sm153,Bi212,P32,Pb212和Lu的放射性同位素)；化学治疗剂或药物(例如甲氨蝶呤(methotrexate),阿霉素(adriamicin),长春花生物碱类(vinca alkaloids)(长春新碱(vincristine),长春碱(vinblastine),依托泊苷(etoposide)),多柔比星(doxorubicin),美法仑(melphalan),丝裂霉素(mitomycin)C,苯丁酸氮芥(chlorambucil),柔红霉素(daunorubicin)或其它嵌入剂)；生长抑制剂；酶及其片段,诸如溶核酶；抗生素；毒素,诸如小分子毒素或者细菌,真菌,植物或动物起源的酶活性毒素,包括其片段和/或变体；及下文公开的各种抗肿瘤或抗癌剂。
在一个实施方案中,细胞毒剂选自抗微管剂,铂配位复合物,烷化剂,抗生剂,拓扑异构酶II抑制剂,抗代谢物,拓扑异构酶I抑制剂,激素和激素类似物,信号转导途径抑制剂,非受体酪氨酸激酶血管发生抑制剂,免疫治疗剂,促凋亡剂,LDH-A的抑制剂,脂肪酸生物合成的抑制剂,细胞周期信号传导抑制剂,HDAC抑制剂,蛋白酶体抑制剂,和癌代谢的抑制剂。在一个实施方案中,细胞毒剂是紫杉烷(taxane)。在一个实施方案中,紫杉烷是帕利他赛(paclitaxel)或多西他赛(docetaxel)。在一个实施方案中,细胞毒剂是铂剂。在一个实施方案中,细胞毒剂是EGFR的拮抗剂。在一个实施方案中,EGFR的拮抗剂是N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(例如厄洛替尼(erlotinib))。在一个实施方案中,细胞毒剂是RAF抑制剂。在一个实施方案中,RAF抑制剂是BRAF和/或CRAF抑制剂。在一个实施方案中,RAF抑制剂是维罗非尼(vemurafenib)。在一个实施方案中,细胞毒剂是PI3K抑制剂。
“治疗有效量”意指发现是(i)治疗特定疾病,状况,或病症,(ii)缓解,改善,或消除特定疾病,状况,或病症的一种或多种症状,或(iii)阻止或延迟特定疾病,状况,或病症的一种或多种症状发作的化合物的量。在一些实施方案中,“治疗有效量”是基于来自在一个或多个群体或受试者中使用化合物的临床前和/或临床数据的结果选择的化合物的标准量。在癌症的情况中,治疗有效量的化合物可减少癌细胞的数目；缩小肿瘤尺寸；抑制(即一定程度减缓和优选终止)癌细胞浸润入周围器官；抑制(即一定程度减缓和优选终止)肿瘤转移；一定程度抑制肿瘤生长；并/或一定程度减轻一种或多种与癌症有关的症状。就化合物可阻止生长和/或杀死已有癌细胞的程度而言,它可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。
术语“全长抗体”,“完整抗体”,和“全抗体”在本文中可互换使用,指与天然抗体结构具有基本上类似的结构或者具有含有如本文中所限定的Fc区的重链的抗体。
“免疫缀合物”指与一种或多种异源分子,包括但不限于细胞毒剂缀合的抗体。在一些实施方案中,抗体是未修饰的抗体。在一些实施方案中,抗体是半胱氨酸工程化改造的抗体。在一些实施方案中,抗体是ThioMabTM。
“个体”,“受试者”,或“患者”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如,牛,绵羊,猫,犬,和马),灵长类(例如,人和非人灵长类诸如猴),家兔,和啮齿类(例如,小鼠和大鼠)。在某些实施方案中,个体或受试者是人。
“分离的”抗体指已经与其天然环境的组分分开的抗体。在一些实施方案中,抗体纯化至大于95％或99％的纯度,如通过例如电泳(例如SDS-PAGE,等电聚焦(IEF),毛细管电泳)或层析(例如离子交换或反相HPLC)测定的。关于用于评估抗体纯度的方法的综述,见例如Flatman等,J.Chromatogr.B 848:79-87(2007)。
“分离的”核酸指已经与其天然环境的组分分开的核酸分子。分离的核酸包括通常含有核酸分子的细胞中含有的核酸分子,但是核酸分子在染色体外或在与其天然染色体位置不同的染色体位置处存在。
如本文中使用的,术语“单克隆抗体”指从一群基本上同质的抗体获得的抗体,即构成群体的各个抗体是相同的和/或结合相同表位,除了例如含有天然存在的突变或在单克隆抗体制备物的生成期间发生的可能的变体抗体外,此类变体一般以极小量存在。与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物不同,单克隆抗体制备物的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。如此,修饰语“单克隆”指示抗体自一群基本上同质的抗体获得的特性,而不应解释为要求通过任何特定方法来生成抗体。例如,可以通过多种技术来生成要依照本公开文本使用的单克隆抗体,包括但不限于杂交瘤方法,重组DNA方法,噬菌体展示方法,和利用含有所有或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法,本文中描述了用于生成单克隆抗体的此类方法和其它例示性方法。
“裸抗体”指未与异源模块(例如细胞毒性模块)或放射性标记物缀合的抗体。裸抗体可以存在于药物配制剂中。
“天然抗体”指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。例如,天然IgG抗体是约150,000道尔顿的异四聚糖蛋白,由二硫化物键合的两条相同轻链和两条相同重链构成。从N至C端,每条重链具有一个可变区(VH),又称作可变重域或重链可变域,接着是三个恒定域(CH1,CH2,和CH3)。类似地,从N至C端,每条轻链具有一个可变区(VL),又称作可变轻域或轻链可变域,接着是一个恒定轻(CL)域。根据其恒定域氨基酸序列,抗体轻链可归入两种类型中的一种,称作卡帕(κ)和拉姆达(λ)。“天然序列Fc区”包含与在自然界中找到的Fc区的氨基酸序列相同的氨基酸序列。天然序列人Fc区包括天然序列人IgG1 Fc区(非A和A同种异型)；天然序列人IgG2 Fc区；天然序列人IgG3 Fc区；和天然序列人IgG4 Fc区；及其天然存在变体。
术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包含的用法说明书,其含有关于涉及此类治疗产品应用的适应症,用法,剂量,施用,联合疗法,禁忌症和/或警告的信息。
术语“药物配制剂”指处于如下的形式,使得容许其中含有的活性成分的生物学活性是有效的,且不含对会接受配制剂施用的受试者具有不可接受的毒性的别的组分的制剂。
“药学可接受载剂”指药物配制剂中与活性成分不同的,且对受试者无毒的成分。药学可接受载剂包括但不限于缓冲剂,赋形剂,稳定剂,或防腐剂。
如本文中使用的,“治疗”(及其语法变化形式,诸如“处理”或“处置”)指试图改变所治疗个体的自然进程的临床干预,可以是为了预防或在临床病理学的进程中进行。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或复发,缓解症状,削弱疾病的任何直接或间接病理学后果,预防转移,减缓疾病进展的速率,改善或减轻疾病状态,及免除或改善预后。在有些实施方案中,本公开文本的抗体用于延迟疾病的发生/发展,或用于减缓疾病的进展。
在某些实施方案中,治疗指治疗性处理和防范性或预防性措施二者,其中目的是阻止或减缓(减轻)不想要的生理学变化或病症,诸如癌症的形成或扩散。出于此发明的目的,有益的或期望的临床结果包括但不限于减轻症状,降低疾病的程度,稳定(即不恶化)疾病的状况,延迟或减缓疾病进展,改善或缓解疾病状态,和消退(无论部分还是完全),无论可检测的还是不可检测的。“治疗”还可意指与如果不接受治疗的预期存活相比延长存活。那些需要治疗的包括那些早就具有状况或病症的以及那些倾向于具有状况或病症的或那些其中要预防状况或病症的。
术语“可变区”或“可变域”指抗体重或轻链中牵涉抗体结合抗原的域。天然抗体的重链和轻链可变域(分别为VH和VL)一般具有类似的结构,其中每个域包含4个保守的框架区(FR)和3个高变区(HVR)(见例如Kindt等,Kuby Immunology,第6版,W.H.Freeman和Co.,第91页(2007))。单个VH或VL域可以足以赋予抗原结合特异性。此外,可以分别使用来自结合抗原的抗体的VH或VL域筛选互补VL或VH域的文库来分离结合特定抗原的抗体。见例如,Portolano等,J.Immunol.150:880-887(1993)；Clarkson等,Nature 352:624-628(1991)。
如本文中使用的,术语“载体”指能够增殖与其连接的另一种核酸的核酸分子。该术语包括作为自身复制型核酸结构的载体及并入接受其导入的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体能够指导与其可操作连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为“表达载体”。
“化疗剂”包括在治疗癌症中有用的化学化合物。
术语“细胞毒活性”指抗体-药物缀合物或抗体-药物缀合物的细胞内代谢物的细胞杀伤,细胞抑制性或生长抑制性效果。细胞毒活性可以表述为IC50值,它是一半细胞存活时的浓度(摩尔或质量)每单位体积。
“接头”指将抗体共价附着至药物模块的包含共价键或原子链的化学模块。在各种实施方案中,接头包括二价根,诸如烃基二基,芳基二基,杂芳基二基,诸如-(CR2)nO(CR2)n-,烃基氧基的重复单元(例如聚乙烯氧基,PEG,聚甲撑氧基)和烃基氨基(例如聚乙烯氨基,JeffamineTM)的模块；和二酸酯和酰胺,包括琥珀酸酯,琥珀酸酰胺,二乙醇酸酯,丙二酸酯,和己酰胺。
如本文中所使用的,术语“生物标志物”或“标志物”一般指其在组织或细胞中或上的表达或分泌可以通过已知方法(或本文中所公开的方法)来检测且预示或可用于预测(或帮助预测)细胞,组织或患者对治疗方案的响应性的分子,包括基因,mRNA,蛋白质,碳水化合物结构,或糖脂。在一些实施方案中,生物标志物可以指基因或蛋白质,例如在一种或多种细胞中检测的基因或蛋白质的表达水平。在一些实施方案中,生物标志物可以指感兴趣的细胞类型,例如在一份或多份样品中检测的感兴趣细胞类型的数目。在具体实施方案中,生物标志物是HE4。
“患者样品”或“样品”指从癌症患者得到的细胞或流体的集合。组织或细胞样品的来源可以是实体组织,像来自新鲜的,冷冻的和/或保存的器官或组织样品或活检样品或穿刺样品；血液或任何血液组分；体液,诸如脑脊液,羊膜液(羊水),腹膜液(腹水),或间隙液；来自受试者的妊娠或发育任何时间的细胞。组织样品可能包含在自然界中天然不与组织混杂的化合物,诸如防腐剂,抗凝剂,缓冲剂,固定剂,营养物,抗生素,等等。肿瘤样品的例子在本文中包括但不限于肿瘤活检,细针吸出物,支气管灌洗液,胸膜液(胸水),痰液,尿液,手术标本,循环中的肿瘤细胞,血清,血浆,循环中的血浆蛋白质,腹水,衍生自肿瘤或展现出肿瘤样特性的原代细胞培养物或细胞系,以及保存的肿瘤样品,诸如福尔马林固定的,石蜡包埋的肿瘤样品或冷冻的肿瘤样品。在具体实施方案中,患者样品是血液样品。
在本文中使用时,短语“基于……表达”或“基于……表达水平的变化”意味着关于本文中的一种或多种生物标志物的表达水平或表达的存在或缺失(例如存在或缺失或流行度(例如展现细胞的百分比))(例如HE4的存在或缺失或量或流行度)的信息用于告知治疗决定,包装插页上提供的信息,或营销/促销指导,等。
术语“检测”包括任何检测手段,包括直接和间接检测。在具体实施方案中,检测指检测HE4生物标志物。
生物标志物与个体增加的临床益处有关的“量”或“水平”是生物学样品中的可检测水平。这些可通过本领域技术人员已知的及本文中公开的方法来测量。所评估的生物标志物的表达水平或量可用于确定对治疗的响应。在具体实施方案中,生物标志物的量是HE4表达的量。
“升高的表达”,“升高的表达水平”或“升高的水平”指相对于对照,诸如不具有疾病或病症(例如癌症)的个体,已知对治疗(例如用MUC16拮抗剂)有响应性的肿瘤,内部对照(例如持家型生物标志物),或参照数(例如设定的阈量,诸如基于临床结局数据的阈),个体中生物标志物(例如HE4)的增加的表达或增加的水平。
“降低的表达”,“降低的表达水平”或“降低的水平”指相对于对照,诸如没有罹患疾病或病症(例如癌症)的个体,已知对治疗(例如用MUC16拮抗剂)有响应性的肿瘤,内部对照(例如持家型生物标志物),或参照数(例如设定的阈量,诸如基于临床结局数据的阈),个体中生物标志物(例如HE4)的降低的表达或降低的水平。在一些实施方案中,降低的表达为较少的表达或无表达。
短语“疾病样品”或其变体指得自感兴趣的受试者的任何样品,预计或已知其包含待表征的细胞和/或分子实体。样品包括但不限于,原代或培养的细胞或细胞系,细胞上清,细胞裂解物,血小板,血清,血浆,玻璃体液,淋巴液,滑液,滤泡液(follicular fluid),精液,羊水,乳,全血,血液衍生的细胞,尿液,脑脊髓液,唾液,痰,泪,汗液,粘液,肿瘤裂解物,和组织培养液(tissue culture medium),组织提取物如匀浆化的组织,肿瘤组织,细胞提取物,及其组合。
短语“组织样品”或“细胞样品”指从受试者或个体的组织获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是实体组织如来自新鲜,冷冻和/或保存的器官,组织样品,活组织检查和/或抽吸物；血液或任何血液成分如血浆；体液如脑脊髓液,羊水,腹膜液或间隙液(interstitial fluid)；来自受试者的妊娠或发育中任意时间的细胞。组织样品还可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地,组织或细胞样品自患病的组织/器官获得。组织样品可以含有在自然界中不天然与组织混杂的化合物,如防腐剂,抗凝血剂,缓冲剂,固定剂,营养物,抗生素等。
如本文中使用的,组织样品的“切片”意指一块或一片组织样品,例如从组织样品上切下来的一薄片组织或细胞。应当理解,可以制作多片组织样品切片并依照本公开文本进行分析,只要理解本公开文本包含如下方法,其中可以将组织样品的同一切片用于形态学和分子两个水平的分析或者针对蛋白质和核酸进行分析。
“关联”或“联系”意指以任何方式将第一分析或方案的性能和/或结果与第二分析或方案的性能和/或结果进行比较。例如,可以将第一分析或方案的结果用于实施第二方案,和/或,可以使用第一分析或方案的结果来决定是否应当实施第二分析或方案。就多肽分析或方案的实施方案而言,可以使用多肽表达分析或方案的结果来决定是否应当实施特定治疗方案。就多核苷酸分析或方案的实施方案而言,可以使用多核苷酸表达分析或方案的结果来决定是否应当实施特定治疗方案。
“个体响应”或“响应”可使用指示对个体益处的任何终点评估,包括但不限于:(1)一定程度地抑制疾病进展(例如癌症进展),包括减缓和完全阻滞；(2)缩小肿瘤尺寸；(3)抑制(即减轻,减缓或完全终止)癌细胞浸润入临近周围器官和/或组织；(4)抑制(即减轻,减缓或完全终止)转移；(5)一定程度地减轻与疾病或病症(例如癌症)有关的一种或多种症状；(6)存活(包括总体存活和无进展存活)的长度延长或扩展；和/或(9)治疗后给定时间点的死亡率降低。
患者对药物治疗的“有效响应”或“响应性”及类似用语指对处于疾病或病症(诸如癌症)风险或患有疾病或病症(诸如癌症)的患者给予的临床或治疗好处。在一个实施方案中,此类好处包括如下任何一项或多项:延长存活(包括总体存活和无进展存活)；导致客观响应(包括完全响应或部分响应)；或改善癌症体征或症状。
短语“延长存活”意味着使接受治疗的患者的总体存活或无进展存活相对于未接受治疗的患者(即相对于未用药物治疗的患者),或相对于不以指定水平表达生物标志物的患者,和/或相对于用已获批准的抗肿瘤剂治疗的患者有延长。客观响应指可测量响应,包括完全响应(CR)或部分响应(PR)。
III.方法
本公开文本涉及在具有癌症的受试者或患者中测量或检测人附睾蛋白4(HE4)的表达的水平以评估例如该受试者或患者对抗癌症疗法的响应性的方法。此类方法格外可用于在受试者或患者中用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)治疗癌症或延迟癌症进展,调控/调节/确定/选择会/已经/正在用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)治疗的具有癌症的受试者或患者的剂量给药,为用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的治疗选择具有癌症的受试者或患者,传达受试者或患者对抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的响应的可能性,评估受试者或患者对抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的响应性,评估具有癌症的受试者或患者的无进展存活,在具有癌症的受试者或患者中评估肿瘤负荷,在具有癌症的受试者或患者中预测癌症进展,诊断具有癌症的受试者或患者,诊断具有对治疗是响应性的癌症的受试者或患者,诊断和治疗具有癌症的受试者或患者,和在具有癌症的受试者或患者中诊断癌症进展。癌症的例子可包括但不限于卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和/或非小细胞肺癌。在一些实施方案中,该癌症是MUC16阳性癌症。在某些实施方案中,该抗癌症疗法是MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该MUC16拮抗剂是抗体。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体是ADC或TDC。
在一些实施方案中,本公开文本的方法包括下述步骤:测量或检测在第一时间点自该受试者或患者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者或患者施用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)之前；对该受试者或患者施用治疗有效量的该抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)；并测量或检测在第二时间点自该受试者或患者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)之后,且其中如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％的话,对该受试者或患者是施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)。
不希望受理论束缚,认为测量或检测受试者或患者中HE4的表达的水平和施用特定治疗(例如治疗有效量的MUC16拮抗剂)以鉴定在施用该MUC16拮抗剂之前和之后该受试者或患者中HE4的表达的水平中的变化的组合步骤将测定在施用该MUC16拮抗剂之前和之后HE4的表达的水平中的变化整合入鉴定和治疗过程。而且,这些组合步骤不是例行的或常规的且确保具有MUC16阳性癌症的受试者或患者会得到精确诊断(基于HE4的表达的水平在施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂之后降低最少25％)和用对它们的个例最有效的治疗方案的正确治疗。为此,本公开文本的方法涉及显著多于仅仅使用受试者或患者中表达水平中的变化来提供一般性治疗MUC16阳性癌症的指令,它们提供用于精确鉴定具有会受益于用特定治疗(例如MUC16拮抗剂)的治疗的MUC16阳性癌症的受试者或患者的具体步骤。
因而,本文中描述的方法的某些实施方案涉及测量或检测具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者中HE4的表达的水平,通过施用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)在有需要的受试者或患者中治疗癌症(例如MUC16阳性癌症)或延迟其进展；评估,监测,或预测具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者对抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂治疗)的响应性；为抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)治疗选择具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者；传达具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者对抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)治疗的响应的可能性；用于在具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者中继续,中止,或调控抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的方法；进一步将第二治疗疗法施用于具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者；监测正在施用或已经施用于具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者的抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂治疗)的药效学(PD)活性；在具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者中评估肿瘤负荷；在具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者中评估无进展存活；销售供癌症(例如MUC16阳性癌症)患者亚群中使用的抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂,诸如抗MUC16抗体,MUC16 ADC,或MUC16 TDC)；在受试者或患者中诊断癌症(例如MUC16阳性癌症或卵巢癌)；在受试者或患者中诊断对治疗是响应性的癌症(例如MUC16阳性癌症或卵巢癌)；在受试者或患者中诊断癌症进展(例如MUC16阳性癌症或卵巢癌)；在受试者或患者中诊断和治疗癌症(例如MUC16阳性癌症或卵巢癌)；和HE4的表达水平用于评估用于卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和/或非小细胞肺癌的治疗的响应性的用途和相关应用。
HE4表达
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及测量或检测一份或多份自具有癌症的受试者的或患者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达的水平以评估例如该受试者对抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的响应性。HE4还称作WAP四二硫化物核心域2,dJ461P17.6,EDDM4,附睾分泌蛋白E4,主要附睾特异性蛋白E4,MGC57529,WAP5,或WAP四二硫化物核心域蛋白2。在一些实施方案中,该HE4蛋白包括人HE4蛋白的氨基酸序列(例如如由GenBank登录号AAH46106.1描述的)。在一些实施方案中,该HE4蛋白是一种自人HE4基因(例如人WFDC2基因,诸如由NCBI Gene ID No.10406描述)转录的蛋白。在一些实施方案中,HE4指人HE4基因(例如人WFDC2基因,诸如由NCBIGene ID No.10406描述的)的或自其转录的核苷酸序列。HE4的另外的描述可鉴于例如WO2012170513。
HE4是使用Northern印迹分析和原位转录物杂交在远端附睾的上皮中鉴定的(Kirchhoff et al,1991Biol Reprod,45:350-357)。后续使用RNA点印迹,逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)和Northern印迹分析的研究提示HE4 RNA表达是广泛的(Clauss et al,2002Biochem J,368:233-242)。先前使用比较性基因组杂交和计算机染色体聚簇的研究报告人染色体20ql2-13.2在卵巢癌中一致扩增且包含可能在该疾病的发病机理中发挥原因作用的基因。这个区域含有与乳清酸性蛋白(WAP)具有同源性的一簇14种基因。在这些基因中有在例如卵巢和子宫内膜癌中过表达的HE4。HE4蛋白质的表达在正常人组织中高度受限且很大程度上限于生殖道的上皮和近端气道的呼吸上皮。在恶性赘生物中,基因表达概况分析一致鉴定HE4在卵巢癌中的上调(Wang et al,1999Gene,229:101-108；Hough CD etal,2000Cancer Res,60:6281-6287；Gilks CB et al,2005Gynecol Oncol,96:684-694)。
在恶性肿瘤组织中,认为HE4是上皮卵巢癌的一种生物标志物(WO/2007/081768；WO/2007/081767；Moore RG et al,2008Gynecologic Oncology,1 10:196-201；Moore RGet al.,,2009Gynecologic Oncology,112:40-46等等)。类似地,子宫本体的恶性也是HE4阳性的(Drapkin R et al,2005Cancer Res,65:2162-2169)。HE4还是其它MUllerian衍生肿瘤的标志物。在细胞系研究中,还在表达内源HE4 RNA的细胞系(例如CaOV-3和OVCAR5)中看到分泌的HE4。细胞内免疫荧光研究揭示HE4分布在细胞质的一个区域,或内质网和高尔基体细胞器中(Drapkin R et al,2005Cancer Res,65:2162-2169)。
然而,先前没有报告HE4是MUC16阳性癌症特异性的生物标志物。而且,先前没有报告作为用于监测抗MUC16抗体疗法,具体是抗MUC16 ADC和TDC的功效的替代生物标志物使用或设想HE4。先前也没有使用HE4诊断法来为了抗MUC16抗体疗法,具体是抗MUC16 ADC和TDC的功效选择患者群体的报告或提示。先前也没有使用HE4诊断法来调节和优化患者用抗MUC16抗体疗法,具体是抗MUC16 ADC和TDC的剂量给药的报告或提示。先前也没有使用HE4诊断法来预测抗MUC16抗体疗法,具体是抗MUC16 ADC和TDC的功效的报告或提示。先前也没有使用HE4诊断法来选择会响应抗MUC16抗体和第二或第三化疗,具体是抗MUC16 ADC和TDC的组合疗法的患者群体的报告或提示。
另外,先前没有指示在患者中HE4的表达的水平中的特定变化阈可用作用于监测该患者中抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的功效的替代生物标志物的报告。而且,先前没有指示什么时间点作为如下基线是有用的报告,该基线用于确定用于监测抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的功效的患者中HE4的表达的水平中的特定阈变化。先前也没有使用患者中HE4的表达的水平中的特定阈变化作为诊断法来调节和优化该患者用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的剂量给药的报告或提示。先前也没有使用患者中HE4的表达的水平中的特定阈变化作为诊断法来预测抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的功效的报告或提示。先前也没有使用患者中HE4的表达的水平中的特定阈变化作为诊断法来选择会响应抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)和第二或第三化疗的组合疗法的患者的报告或提示。与之对比,本公开文本至少部分基于确定在施用治疗有效量的抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)之后具有癌症的受试者中HE4的表达的水平与在施用该免疫缀合物之前该受试者中HE4的表达的水平相比降低至少25％指示该受试者对该抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)是响应性的且会受益于用该抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的继续治疗。有利的是,在施用治疗有效量的抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)之后具有癌症的受试者中HE4的表达的水平与在施用该抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)之前受试者中HE4的表达的水平相比降低至少25％还指示该抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)延长无进展存活。
治疗癌症或延迟其进展
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及通过施用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)用于在有需要的受试者或患者中治疗癌症(例如MUC16阳性癌症)或延迟其进展的方法。在一些实施方案中,该方法包括测量或检测在第一时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,对该受试者施用治疗有效量的MUC16拮抗剂,测量或检测在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,并如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低的话,施用一个或多个治疗有效量的该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前。在一些实施方案中,该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后。在一些实施方案中,该受试者从未接受该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该受试者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。
在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少10％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少40％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。
预测/监测/评估响应性
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及用于评估,监测,或预测具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者对抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂治疗)的响应性的方法。在一些实施方案中,该方法包含测量或检测在第一时间点自受试者获得的样品中HE4的表达的水平,并测量或检测在第二时间点自受试者获得的样品中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后。在一些实施方案中,该受试者从未接受该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该受试者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。
在一些实施方案中,该方法包含测量或检测在第一时间点自受试者获得的样品中HE4的表达的水平,对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂,并测量或检测在第二时间自受试者获得的样品中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前。在一些实施方案中,该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后。在一些实施方案中,该受试者从未接受该MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该受试者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。
在一些实施方案中,该方法包含基于在第二时间点自受试者获得的样品中HE4的表达的水平与第一时间点的比较将受试者或患者归类为对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性或非响应性的,其中第二时间点时HE4的表达的水平降低指示该受试者是或可能是对用该MUC16拮抗剂的治疗是响应性的。
在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于25％,小于20％,小于15％,小于10％,小于9％,小于8％,小于7％,小于6％,小于5％,小于4％,小于3％,小于2％,小于1％,没有降低,或升高大于1％,大于2％,大于3％,大于4％,大于5％,大于10％,大于5％,大于20％,大于25％,大于30％,大于35％,大于40％,大于45％,大于50％,大于55％,大于60％,大于65％,大于70％,大于75％,大于80％,大于85％,大于90％,大于95％,或大于100％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于25％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于10％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于5％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平没有降低指示该受试者对该MUC16拮抗剂是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高指示该受试者对该MUC16拮抗剂是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于5％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于15％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于25％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于50％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是非响应性的。
在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少10％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少25％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少40％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是响应性的。
在一些实施方案中,响应性指治疗功效。本领域技术人员会领会的是治疗功效的许多测量和其组合可能是有用的。在一些实施方案中,治疗功效可以包括肿瘤响应(例如肿瘤尺寸,生长,或组织学阶段稳定化或降低)。在一些实施方案中,治疗功效可以包括延长存活(例如1年,5年,无疾病,或总体),提高生活质量,延长进展前时间,或降低发病率。此类因子可以例如通过使用统计学工具诸如逻辑回归,Cox氏比例风险回归,或Kaplan-Meier估计来评估。
在一些实施方案中,响应性指缩小的肿瘤体积。例如在一些实施方案中,响应性指肿瘤体积缩小至少5％,至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％。在一些实施方案中,响应性指小于下面的百分比任一的肿瘤体积缩小:约100,95,90,85,80,75,70,65,60,55,50,45,40,35,30,25,20,15,或10。在一些实施方案中,响应性指大于下面的百分比任一的肿瘤体积缩小:约5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,或95。就是说,响应性可以指可以是具有100,95,90,85,80,75,70,65,60,55,50,45,40,35,30,25,20,15,或10的上限和独立选择的5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,或95的下限的任何百分比范围的肿瘤体积缩小,其中下限小于上限。肿瘤体积可以指单一肿瘤的体积,或者它可以指多个肿瘤的总和体积。在一些实施方案中,肿瘤体积缩小是与治疗(例如MUC16拮抗剂治疗)之前的肿瘤体积比较而测量的。
在一些实施方案中,响应性指血清学响应性。在一些实施方案中,血清学响应性可以指一种或多种指示对治疗的响应的血清学标志物的改善或改变。在一些实施方案中,血清学标志物是血清或血液样品或其中存在的细胞中存在的标志物。血清学标志物的例子包括但不限于红血球(RBC),白血球(WBC),循环生物标志物,清蛋白,血红蛋白,DNA加合物(例如在血浆,RBC,或WBC中),血清甲胎蛋白(α-FP),人绒毛膜促性腺激素(例如β-hCG),雌二醇,抑制素,癌胚抗原(CEA),铁蛋白,人端粒酶逆转录酶(hTERT),拓朴异构酶II,尿促性腺激素片段,鳞状细胞癌(SCC)抗原,Mullerian抑制性物质(MIS),碳水化合物抗原19-9,癌症抗原27-29,细胞周期蛋白E,OVX1,CA-15-3,CA-19-9,胰岛素样生长因子结合蛋白-3,巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF),IL-8,VEGF,骨桥蛋白,间皮素,溶血磷脂酸,MIB1决定的肿瘤生长级分,L1(CAM),等等。例示性血清学标志物可见于例如Eagle,K.and Ledermann,J.A.(1997)Oncologist 2:324-329和Gadducci,A.et al.(2004)Biomed.Pharmacother.58:24-38。
在一些实施方案中,对治疗的响应性可以指下面的任一项或多项:延长存活(包括总体存活和无进展存活)；导致客观响应(包括完全响应或部分响应)；或改善癌症的体征或症状。在一些实施方案中,响应性指更低的最长直径之和(SLD)响应。例如,在一些实施方案中,响应性指靶损害的SLD降低至少5％,至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％。在一些实施方案中,响应性指更高的RECIST响应,例如依照用于确定癌症患者中肿瘤的状态(诸如响应,稳定,或进展)的已公布的RECIST套组的一种或多种因子的改善。关于这些指导方针的更加详细的讨论,见Eisenhauer et al.,Eur J Cancer 2009；45:228-47；Topalian et al.,N Engl J Med2012；366:2443-54；Wolchok et al.,Clin Can Res 2009；15:7412-20；和Therasse,P.,etal.,J.Natl.Cancer Inst.92:205-16(2000)。响应性受试者可以指其癌症例如依照一种或多种基于RECIST的因子显示改善的受试者。非响应性受试者可以指其癌症例如依照一种或多种基于RECIST的因子并不显示改善的受试者。
常规的响应标准可能不足以表征能产生延迟的响应(其前面可能有最初明显的放射学进展,包括出现新损害)的免疫治疗剂的抗肿瘤活性。因此,已经开发了改良的响应标准,其考虑可能出现新损害且容许在后续评估时确认放射学进展。因而,在一些实施方案中,响应性可以指一种或多种依照免疫相关响应标准(irRC)的因子的改善。见例如Wolchoket al.,Clin Can Res 2009；15:7412-20。在一些实施方案中,将新损害添加入所定义的肿瘤负荷且继以例如后续评估时的放射学进展。在一些实施方案中,将非靶损害的存在包括在完全响应的评估中且不包括在放射学进展的评估中。在一些实施方案中,放射学进展可以仅仅基于可测量的疾病来确定和/或可以通过自第一次证明的日期起≥4周的连续评估来确认。
在一些实施方案中,HE4的表达的水平降低至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％与稳定的疾病和/或部分RECIST响应有关。在某些实施方案中,HE4的表达的水平降低至少10％与稳定的疾病和/或部分RECIST响应有关。在某些实施方案中,HE4的表达的水平降低至少25％与稳定的疾病和/或部分RECIST响应有关。在某些实施方案中,HE4的表达的水平降低至少40％与稳定的疾病和/或部分RECIST响应有关。
为治疗选择受试者/传达响应的可能性
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及用于为抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)治疗选择具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者的方法。在一些实施方案中,该方法包含测量或检测在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前第一时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,测量或检测在对该受试者施用MUC16拮抗剂之后的第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,并为用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂的治疗选择该受试者。在一些实施方案中,为治疗选择该受试者包含为包括在临床试验中选择该受试者。
在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％的话,为用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂的治疗选择该受试者。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少10％的话,为用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂的治疗选择该受试者。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％的话,为用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂的治疗选择该受试者。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少40％的话,为用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂的治疗选择该受试者。
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及用于传达具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者对抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)治疗的响应的可能性的方法。在一些实施方案中,该方法包含测量或检测在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前的第一时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平；测量或检测在施用MUC16拮抗剂之后的第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平；并对治疗提供者传达相对于该第一时间点而言该第二时间点时HE4的表达的水平。在一些实施方案中,该治疗提供者基于该传达而采取行动。在一些实施方案中,该治疗提供者将一个或多个另外的治疗有效量的MUC16拮抗剂施用于该受试者。在一些实施方案中,该治疗提供者基于该传达为用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂的治疗选择该受试者。
在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％的话,该治疗提供者采取行动。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少10％的话,该治疗提供者采取行动。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％的话,该治疗提供者采取行动。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少40％的话,该治疗提供者采取行动。
继续/中止/调控治疗
如本文中公开的,来自施用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)之后的和/或正在经历抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂治疗)的受试者的样品中HE4的表达的水平的测量可用于指导后续治疗,例如继续该抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂治疗),中止该抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂治疗),或调控该抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂治疗)。因而,在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及用于在具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者中调控抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的方法。在一些实施方案中,该方法包含测量或检测在第一时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,对该受试者施用治疗有效量的MUC16拮抗剂,测量或检测在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,并基于该第一和第二时间点之间HE4的表达的水平中的变化调控施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的量。在一些实施方案中,该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前。在一些实施方案中,该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后。
在一些实施方案中,调控施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的量包含维持施用于该受试者的MUC16拮抗剂的相同水平。
在一些实施方案中,调控施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的量包含提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平的提高可以指但不限于下面的一项或多项:提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的量,剂量,剂的数目或频率,或浓度。
在一些实施方案中,调控施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的量包含降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平的降低可以指但不限于下面的一项或多项:降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的量,剂量,剂的数目或频率,或浓度。
别的治疗疗法
在某些实施方案中,本公开文本的涉及施用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的方法可以进一步包括将第二治疗疗法施用于受试者或患者。在一些实施方案中,该受试者或患者已经归类为对该MUC16拮抗剂治疗响应性的。在某些实施方案中,该第二治疗疗法(或“组合疗法”)包含抗MUC16抗体(例如ADC或TDC)和第二治疗剂。在一些实施方案中,该第二治疗剂是抗体疗法。在某些实施方案中,该第二治疗疗法是
在一些实施方案中,该第二治疗疗法可包括维持疗法。“维持疗法”意指为了降低疾病在初始治疗干预的有益结局之后复发或进展的可能性而给予的治疗方案。维持疗法可提供任何长度的时间,包括高至该受试者的寿命的延长的时间段。维持疗法可以在初始疗法之后或与初始或另外的疗法联合提供。用于维持疗法的剂量可以变化且可包括与用于其它类型的疗法的剂量相比降低的剂量。
在一些实施方案中,该第二治疗疗法可包括化疗。例如,可以在化疗治疗中使用本文中描述的任何一种或多种化疗剂。
贝伐珠单抗和其它人源化抗VEGF抗体进一步描述于2005年2月26日公告的美国专利No.6,884,879。另外的抗体包括G6或B20系列抗体(例如G6-31,B20-4.1),描述于PCT公开号WO2005/012359,PCT公开号WO2005/044853,和美国专利申请60/991,302,通过援引明确将这些专利申请的内容收入本文。关于另外的抗体,见美国专利No.7,060,269,6,582,959,6,703,020；6,054,297；WO 98/45332；WO 96/30046；WO 94/10202；EP 0666868B1；美国专利申请公开文本No.2006009360,20050186208,20030206899,20030190317,20030203409,和20050112126；和Popkov et al.,Journal of Immunological Methods 288:149-164(2004)。其它抗体包括那些结合人VEGF上由残基F17,M18,D19,Y21,Y25,Q89,I191,K101,E103,和C104构成的或者包含残基F17,Y21,Q22,Y25,D63,I83和Q89的功能性表位的。
在一些实施方案中,该维持疗法可包含完成化疗方案之后的抗VEGF疗法。例如,该维持疗法可以在完成与5个周期的抗VEGF疗法并行的化疗之后提供至少16个周期。在其它实施方案中,维持疗法在完成与6个周期的抗VEGF疗法并行的化疗之后提供至少12个周期。“维持”剂量指在治疗时段上或之后施用于该患者的一个或多个剂量的治疗剂。通常,该维持剂量是以有间隔的治疗间隔施用的,诸如大约每周,大约每2周,大约每3周,或大约每4周。抗VEGF治疗方案是本领域知道的；为个体选择的特定方案会取决于要治疗的如上文定义的癌症的类型,癌症的严重性和过程,施用抗体是出于预防还是治疗目的,先前的疗法,患者的临床史和对药物的响应,和主治医师的斟酌。
监测药效学(PD)活性
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及用于监测正在施用或已经施用于具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者的抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂治疗)的药效学(PD)活性的方法。在一些实施方案中,该方法包括测量在第一时间点来自该受试者的样品中HE4的表达的水平,其中该受试者已经用MUC16拮抗剂治疗；并基于与第一时间点相比在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达水平确定该治疗为展现药效学活性,其中第二时间点时HE4的表达水平与第一时间点相比降低指示该MUC16拮抗剂治疗的药效学活性。
在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％的话,指示该MUC16拮抗剂的药效学活性。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少10％的话,指示该MUC16拮抗剂的药效学活性。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％的话,指示该MUC16拮抗剂的药效学活性。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少40％的话,指示该MUC16拮抗剂的药效学活性。
如本文中使用的,“药效学(PD)活性”可以指对该受试者的治疗(例如MUC16拮抗剂治疗)的效果。PD活性的例子可以包括调控一种或多种基因或蛋白质的表达水平。不希望受理论束缚,认为在检查MUC16拮抗剂的临床试验期间监测PD活性(诸如通过测量基因标志物或蛋白质的表达)可能是有利的。监测PD活性可用于例如监测对治疗的响应,毒性,等等。
评估肿瘤负荷
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及用于在具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者中评估肿瘤负荷的方法。在一些实施方案中,该方法包含测量或检测在第一时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,并测量或检测在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平的升高与该受试者中升高的肿瘤负荷有关。在一些实施方案中,升高的HE4表达和升高的肿瘤负荷之间的关联是成正比。在一些实施方案中,受试者中肿瘤负荷的升高包含肿瘤尺寸和/或肿瘤体积的增大。在一些实施方案中,肿瘤尺寸和/或肿瘤体积的增大指肿瘤尺寸和/或体积增大至少5％,至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％。在一些实施方案中,肿瘤负荷增大预示受试者中的癌症进展。
在一些实施方案中,在该第一时间点之后且在该第二时间点之前对该受试者施用治疗有效量的MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,升高的肿瘤负荷指示该受试者对该MUC16拮抗剂是非响应性的。在一些实施方案中,该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前。在一些实施方案中,该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后。
预测癌症进展
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及用于在具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者中评估无进展存活的方法。在一些实施方案中,该方法包含测量或检测在第一时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,对该受试者施用治疗有效量的MUC16拮抗剂,并测量或检测在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前。在一些实施方案中,该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后。
在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％指示该MUC16拮抗剂延长无进展存活。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少10％指示该MUC16拮抗剂延长无进展存活。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少25％指示该MUC16拮抗剂延长无进展存活。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少40％指示该MUC16拮抗剂延长无进展存活。
本文中还提供的是用于在具有MUC16阳性癌症的受试者或患者中预测癌症进展的方法。在一些实施方案中,该方法包含测量或检测在第一时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,对该受试者施用治疗有效量的MUC16拮抗剂,并测量或检测在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前。在一些实施方案中,该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后。
在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于25％,小于20％,小于15％,小于10％,小于9％,小于8％,小于7％,小于6％,小于5％,小于4％,小于3％,小于2％,小于1％,没有降低,或升高大于1％,大于2％,大于3％,大于4％,大于5％,大于10％,大于5％,大于20％,大于25％,大于30％,大于35％,大于40％,大于45％,大于50％,大于55％,大于60％,大于65％,大于70％,大于75％,大于80％,大于85％,大于90％,大于95％,或大于100％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于25％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于10％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于5％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平没有降低指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平的升高指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于5％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于15％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于25％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于50％指示该受试者具有很可能进展的癌症。
销售
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及用于销售供癌症(例如MUC16阳性癌症)患者亚群中使用的抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂,诸如抗MUC16抗体,MUC16 ADC,或MUC16 TDC)或其药学可接受组合物的方法。在一些实施方案中,该方法包括告知目标受众关于MUC16拮抗剂(例如抗MUC16抗体,MUC16 ADC,或MUC16 TDC)用于治疗如下患者亚群的用途,该患者亚群特征在于此类亚群的患者在第二时间点具有与第一时间点相比升高的HE4的表达的水平。
诊断
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及用于在患者中诊断MUC16阳性癌症的方法。在一些实施方案中,该方法包含自人患者获得样品,检测该样品中HE4的表达水平,通过对该患者施用治疗有效量的抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低,并当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低时诊断该具有MUC16阳性癌症的患者。
在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％时,诊断具有MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少10％时,诊断具有MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少25％时,诊断具有MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少40％时,诊断具有MUC16阳性癌症的患者。
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及用于在患者中诊断对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性的MUC16阳性癌症的方法。在一些实施方案中,该方法包含自人患者获得样品,检测该样品中HE4的表达水平,通过对该患者施用治疗有效量的抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用该MUC16拮抗剂的治疗之后降低,并当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低时,诊断该具有对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,该患者从未接受MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该患者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。在一些实施方案中,该方法进一步包含对该患者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗MUC16抗体。
在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％时,诊断具有对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少10％时,诊断具有对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少25％时,诊断具有对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少40％时,诊断具有对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性的MUC16阳性癌症的患者。
在一些实施方案中,响应性指治疗功效。本领域技术人员会领会的是治疗功效的许多测量和其组合可能是有用的。在一些实施方案中,治疗功效可以包括肿瘤响应(例如肿瘤尺寸,生长,或组织学阶段稳定化或降低)。在一些实施方案中,治疗功效可以包括延长存活(例如1年,5年,无疾病,或总体),提高生活质量,延长进展前时间,或降低发病率。此类因子可以例如通过使用统计学工具诸如逻辑回归,Cox氏比例风险回归,或Kaplan-Meier估计来评估。
在一些实施方案中,响应性指缩小的肿瘤体积。例如在一些实施方案中,响应性指肿瘤体积缩小至少5％,至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％。在一些实施方案中,响应性指小于下面的百分比任一的肿瘤体积缩小:约100,95,90,85,80,75,70,65,60,55,50,45,40,35,30,25,20,15,或10。在一些实施方案中,响应性指大于下面的百分比任一的肿瘤体积缩小:约5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,或95。就是说,响应性可以指可以是具有100,95,90,85,80,75,70,65,60,55,50,45,40,35,30,25,20,15,或10的上限和独立选择的5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,或95的下限的任何百分比范围的肿瘤体积缩小,其中下限小于上限。肿瘤体积可以指单一肿瘤的体积,或者它可以指多个肿瘤的总和体积。在一些实施方案中,肿瘤体积缩小是与治疗(例如抗癌症疗法)之前的肿瘤体积比较而测量的。
在一些实施方案中,响应性指血清学响应性。在一些实施方案中,血清学响应性可以指一种或多种指示对治疗的响应的血清学标志物的改善或改变。在一些实施方案中,血清学标志物是血清或血液样品或其中存在的细胞中存在的标志物。血清学标志物的例子包括但不限于红血球(RBC),白血球(WBC),循环生物标志物,清蛋白,血红蛋白,DNA加合物(例如在血浆,RBC,或WBC中),血清甲胎蛋白(α-FP),人绒毛膜促性腺激素(例如β-hCG),雌二醇,抑制素,癌胚抗原(CEA),铁蛋白,人端粒酶逆转录酶(hTERT),拓朴异构酶II,尿促性腺激素片段,鳞状细胞癌(SCC)抗原,Mullerian抑制性物质(MIS),碳水化合物抗原19-9,癌症抗原27-29,细胞周期蛋白E,OVX1,CA-15-3,CA-19-9,胰岛素样生长因子结合蛋白-3,巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF),IL-8,VEGF,骨桥蛋白,间皮素,溶血磷脂酸,MIB1决定的肿瘤生长级分,L1(CAM),等等。例示性血清学标志物可见于例如Eagle,K.and Ledermann,J.A.(1997)Oncologist 2:324-329和Gadducci,A.et al.(2004)Biomed.Pharmacother.58:24-38。
在一些实施方案中,对治疗的响应性可以指下面的任一项或多项:延长存活(包括总体存活和无进展存活)；导致客观响应(包括完全响应或部分响应)；或改善癌症的体征或症状。在一些实施方案中,响应性指更低的最长直径之和(SLD)响应。例如,在一些实施方案中,响应性指靶损害的SLD降低至少5％,至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％。在一些实施方案中,响应性指更高的RECIST响应,例如依照用于确定癌症患者中肿瘤的状态(诸如响应,稳定,或进展)的已公布的RECIST套组的一种或多种因子的改善。关于这些指导方针的更加详细的讨论,见Eisenhauer et al.,Eur J Cancer 2009；45:228-47；Topalian et al.,N Engl J Med2012；366:2443-54；Wolchok et al.,Clin Can Res 2009；15:7412-20；和Therasse,P.,etal.,J.Natl.Cancer Inst.92:205-16(2000)。响应性受试者可以指其癌症例如依照一种或多种基于RECIST的因子显示改善的受试者。非响应性受试者可以指其癌症例如依照一种或多种基于RECIST的因子并不显示改善的受试者。
常规的响应标准可能不足以表征能产生延迟的响应(其前面可能有最初明显的放射学进展,包括出现新损害)的免疫治疗剂的抗肿瘤活性。因此,已经开发了改良的响应标准,其考虑可能出现新损害且容许在后续评估时确认放射学进展。因而,在一些实施方案中,响应性可以指一种或多种依照免疫相关响应标准(irRC)的因子的改善。见例如Wolchoket al.,Clin Can Res 2009；15:7412-20。在一些实施方案中,将新损害添加入所定义的肿瘤负荷且继以例如后续评估时的放射学进展。在一些实施方案中,将非靶损害的存在包括在完全响应的评估中且不包括在放射学进展的评估中。在一些实施方案中,放射学进展可以仅仅基于可测量的疾病来确定和/或可以通过自第一次证明的日期起≥4周的连续评估来确认。
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及用于在患者中诊断和治疗MUC16阳性癌症的方法。在一些实施方案中,该方法包含自人患者获得样品,检测该样品中HE4的表达水平,通过对该患者施用治疗有效量的抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用该MUC16拮抗剂的治疗之后降低,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低时诊断该具有对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性的MUC16阳性癌症的患者,并将一个或多个另外的治疗有效量的该抗MUC16抗体施用于经诊断的患者。在一些实施方案中,该方法进一步包含将一个或多个另外的治疗有效量的该抗MUC16抗体施用于经诊断的患者。
在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％时,诊断具有MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少10％时,诊断具有MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少25％时,诊断具有MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少40％时,诊断具有MUC16阳性癌症的患者。
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及用于在具有MUC16阳性癌症的患者中诊断癌症进展的方法。在一些实施方案中,该方法包含自人患者获得样品,检测该样品中HE4的表达水平,通过对该患者施用治疗有效量的抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低,并当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低小于25％时诊断该具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,该方法包含自人患者获得样品,检测该样品中HE4的表达水平,通过对该患者施用治疗有效量的抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低,并当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平与在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平相同时诊断该具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,该方法包含自人患者获得样品,检测该样品中HE4的表达水平,通过对该患者施用治疗有效量的抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低,并当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平大于在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平时诊断该具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。
在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低小于25％,小于20％,小于15％,小于10％,小于9％,小于8％,小于7％,小于6％,小于5％,小于4％,小于3％,小于2％,小于1％时,诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平与在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平相同时,诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要高大于1％,大于2％,大于3％,大于4％,大于5％,大于10％,大于5％,大于20％,大于25％,大于30％,大于35％,大于40％,大于45％,大于50％,大于55％,大于60％,大于65％,大于70％,大于75％,大于80％,大于85％,大于90％,大于95％,或大于100％时,诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低小于25％时,诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低小于10％时,诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低小于5％时,诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要高大于5％时,诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要高大于15％时,诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要高大于25％时,诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。在一些实施方案中,当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要高大于50％时,诊断具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。
本文中进一步提供的是用于在受试者或患者中检测MUC16阳性癌症或卵巢癌的方法,其包含测量或检测在第一时间点和第二时间点自该受试者或患者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点时HE4的表达的水平与该第一时间点相比升高指示该受试者或患者中MUC16阳性癌症或卵巢癌的存在。
本文中还提供的是用于评估受试者或患者形成MUC16阳性癌症或卵巢癌的素因的方法,其包含测量或检测在第一时间点和第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点时HE4的表达的水平与该第一时间点相比升高指示该受试者形成MUC16阳性癌症或卵巢癌的素因。
本文中进一步提供的是用于在受试者或患者中诊断MUC16阳性癌症或卵巢癌的方法,其通过测量或检测在第一时间点和第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平；并如果在该第二时间点时自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平比该第一时间点要高的话,诊断该受试者为具有MUC16阳性癌症或卵巢癌。
该抗MUC16抗体和MUC16拮抗剂可以是本文中描述的任何抗MUC16抗体或MUC16拮抗剂。
该MUC16阳性癌症可以是本文中描述的任何MUC16阳性癌症。在某些实施方案中,该MUC16阳性癌症是晚期MUC16阳性癌症,转移性MUC16阳性癌症,药物抗性MUC16阳性癌症,顽固性MUC16阳性癌症,或不可切除的MUC16阳性癌症。
HE4的表达水平用于评估用于卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和/或非小细胞肺癌的治疗的响应性的用途和相关应用
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及用于在有需要的受试者或患者中治疗卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和/或非小细胞肺癌或延迟其进展的方法。在一些实施方案中,该方法包括测量或检测在第一时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,对该受试者施用治疗有效量的抗癌症疗法,测量或检测在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,并如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低的话施用一个或多个治疗有效量的该抗癌症疗法。在一些实施方案中,该第一时间点在对该受试者施用该抗癌症疗法之前。在一些实施方案中,该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后。在一些实施方案中,该受试者从未接受该抗癌症疗法。在一些实施方案中,该受试者正在经历用该抗癌症疗法的治疗。
在一些实施方案中,该抗癌症疗法是化疗或生长抑制剂,靶向治疗剂,表达嵌合抗原受体的T细胞,抗体或其抗原结合片段,免疫缀合物,血管发生抑制剂,抗肿瘤剂,癌症疫苗,佐剂,或任何其组合。在一些实施方案中,该抗癌症疗法是免疫缀合物。在一些实施方案中,该抗癌症疗法是MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该抗癌症疗法是NaPi2b拮抗剂。
本文中描述的任何方法可以包括施用一个或多个另外的治疗有效量的抗癌症疗法。
在一些实施方案中,该一个或多个另外的治疗有效量的抗癌症疗法可以维持于与该抗癌症疗法的初始剂量相同的水平。
在一些实施方案中,该抗癌症疗法的一个或多个另外的治疗有效量可以相对于该抗癌症疗法的初始剂量提高。施用于该受试者的该抗癌症疗法的该一个或多个另外的治疗有效量的提高可以指但不限于下面的一项或多项:提高施用于该受试者的该抗癌症疗法的量,剂量,剂的数目或频率,或浓度。
在一些实施方案中,该抗癌症疗法的一个或多个另外的治疗有效量可以相对于该抗癌症疗法的该初始剂量降低。施用于该受试者的该一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法的降低可以指但不限于下面的一项或多项:降低施用于该受试者的该抗癌症疗法的量,剂量,剂的数目或频率,或浓度。
在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少10％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法。在一些实施方案中,如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少40％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法。
本文中还提供的是用于在具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和/或非小细胞肺癌的受试者或患者中调控抗癌症疗法的方法。在一些实施方案中,该方法包括测量或检测在第一时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,对该受试者施用治疗有效量的抗癌症疗法,测量或检测在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,并基于该第一和第二时间点之间HE4水平中的变化调控施用于该受试者的抗癌症疗法的量。在一些实施方案中,该第一时间点在对该受试者施用该抗癌症疗法之前。在一些实施方案中,该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后。
在一些实施方案中,调控施用于该受试者的抗癌症疗法的量包含维持施用于该受试者的抗癌症疗法的相同水平。在一些实施方案中,该维持剂量与初始治疗剂量相同。在一些实施方案中,该维持剂量以与初始治疗剂量相同的频率施用。
在一些实施方案中,调控施用于该受试者的抗癌症疗法的量包含提高施用于该受试者的抗癌症疗法的水平。施用于该受试者的抗癌症疗法的水平的提高可以指但不限于下面的一项或多项:提高施用于该受试者的该抗癌症疗法的量,剂量,剂的数目或频率,或浓度。
在一些实施方案中,调控施用于该受试者的抗癌症疗法的量包含降低施用于该受试者的抗癌症疗法的水平。施用于该受试者的抗癌症疗法的水平的降低可以指但不限于下面的一项或多项:降低施用于该受试者的该抗癌症疗法的量,剂量,剂的数目或频率,或浓度。
本文中还提供的是用于评估,监测,或预测具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和/或非小细胞肺癌的受试者或患者对抗癌症疗法的响应性的方法。在一些实施方案中,该方法包含测量或检测在第一时间点自受试者获得的样品中HE4的表达的水平,并测量或检测在第二时间点自受试者获得的样品中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后。在一些实施方案中,该方法包含测量或检测在第一时间点自受试者获得的样品中HE4的表达的水平,对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法,并测量或检测在第二时间自受试者获得的样品中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,该第一时间点在对该受试者施用该抗癌症疗法之前。在一些实施方案中,该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后。在一些实施方案中,该受试者从未接受该抗癌症疗法。在一些实施方案中,该受试者正在经历用该抗癌症疗法的治疗。
在一些实施方案中,该方法包含基于与该第一时间点相比在该第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平将该受试者或患者归类为对用该抗癌症疗法的治疗抗体响应性或非响应性的,其中该第二时间点时HE4的表达的水平降低指示该受试者是或可能是对用该抗癌症疗法的治疗是响应性的。
在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于25％,小于20％,小于15％,小于10％,小于9％,小于8％,小于7％,小于6％,小于5％,小于4％,小于3％,小于2％,小于1％,没有降低,或升高大于1％,大于2％,大于3％,大于4％,大于5％,大于10％,大于5％,大于20％,大于25％,大于30％,大于35％,大于40％,大于45％,大于50％,大于55％,大于60％,大于65％,大于70％,大于75％,大于80％,大于85％,大于90％,大于95％,或大于100％指示该受试者对该抗癌症疗法是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于25％指示该受试者对该抗癌症疗法是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于10％指示该受试者对该抗癌症疗法是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于5％指示该受试者对该抗癌症疗法是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平没有降低指示该受试者对该抗癌症疗法是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平的升高指示该受试者对该抗癌症疗法是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于5％指示该受试者对该抗癌症疗法是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于15％指示该受试者对该抗癌症疗法是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于25％指示该受试者对该抗癌症疗法是非响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于50％指示该受试者对该抗癌症疗法是非响应性的。
在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％指示该受试者对该抗癌症疗法是响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少10％指示该受试者对该抗癌症疗法是响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少25％指示该受试者对该抗癌症疗法是响应性的。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少40％指示该受试者对该抗癌症疗法是响应性的。
在一些实施方案中,响应性指治疗功效。本领域技术人员会领会的是治疗功效的许多测量和其组合可能是有用的。在一些实施方案中,治疗功效可以包括肿瘤响应(例如肿瘤尺寸,生长,或组织学阶段稳定化或降低)。在一些实施方案中,治疗功效可以包括延长存活(例如1年,5年,无疾病,或总体),提高生活质量,延长进展前时间,或降低发病率。此类因子可以例如通过使用统计学工具诸如逻辑回归,Cox氏比例风险回归,或Kaplan-Meier估计来评估。
在一些实施方案中,响应性指缩小的肿瘤体积。例如在一些实施方案中,响应性指肿瘤体积缩小至少5％,至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％。在一些实施方案中,响应性指小于下面的百分比任一的肿瘤体积缩小:约100,95,90,85,80,75,70,65,60,55,50,45,40,35,30,25,20,15,或10。在一些实施方案中,响应性指大于下面的百分比任一的肿瘤体积缩小:约5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,或95。就是说,响应性可以指可以是具有100,95,90,85,80,75,70,65,60,55,50,45,40,35,30,25,20,15,或10的上限和独立选择的5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,或95的下限的任何百分比范围的肿瘤体积缩小,其中下限小于上限。肿瘤体积可以指单一肿瘤的体积,或者它可以指多个肿瘤的总和体积。在一些实施方案中,肿瘤体积缩小是与治疗(例如用抗癌症疗法)之前的肿瘤体积比较而测量的。
在一些实施方案中,响应性指血清学响应性。在一些实施方案中,血清学响应性可以指一种或多种指示对治疗的响应的血清学标志物的改善或改变。在一些实施方案中,血清学标志物是血清或血液样品或其中存在的细胞中存在的标志物。血清学标志物的例子包括但不限于红血球(RBC),白血球(WBC),循环生物标志物,清蛋白,血红蛋白,DNA加合物(例如在血浆,RBC,或WBC中),血清甲胎蛋白(α-FP),人绒毛膜促性腺激素(例如β-hCG),雌二醇,抑制素,癌胚抗原(CEA),铁蛋白,人端粒酶逆转录酶(hTERT),拓朴异构酶II,尿促性腺激素片段,鳞状细胞癌(SCC)抗原,Mullerian抑制性物质(MIS),碳水化合物抗原19-9,癌症抗原27-29,细胞周期蛋白E,OVX1,CA-15-3,CA-19-9,胰岛素样生长因子结合蛋白-3,巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF),IL-8,VEGF,骨桥蛋白,间皮素,溶血磷脂酸,MIB1决定的肿瘤生长级分,L1(CAM),等等。例示性血清学标志物可见于例如Eagle,K.and Ledermann,J.A.(1997)Oncologist 2:324-329和Gadducci,A.et al.(2004)Biomed.Pharmacother.58:24-38。
在一些实施方案中,对治疗的响应性可以指下面的任一项或多项:延长存活(包括总体存活和无进展存活)；导致客观响应(包括完全响应或部分响应)；或改善癌症的体征或症状。在一些实施方案中,响应性指更低的最长直径之和(SLD)响应。例如,在一些实施方案中,响应性指靶损害的SLD降低至少5％,至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％。在一些实施方案中,响应性指更高的RECIST响应,例如依照用于确定癌症患者中肿瘤的状态(诸如响应,稳定,或进展)的已公布的RECIST套组的一种或多种因子的改善。关于这些指导方针的更加详细的讨论,见Eisenhauer et al.,Eur J Cancer 2009；45:228-47；Topalian et al.,N Engl J Med2012；366:2443-54；Wolchok et al.,Clin Can Res 2009；15:7412-20；和Therasse,P.,etal.,J.Natl.Cancer Inst.92:205-16(2000)。响应性受试者可以指其癌症例如依照一种或多种基于RECIST的因子显示改善的受试者。非响应性受试者可以指其癌症例如依照一种或多种基于RECIST的因子并不显示改善的受试者。
常规的响应标准可能不足以表征能产生延迟的响应(其前面可能有最初明显的放射学进展,包括出现新损害)的免疫治疗剂的抗肿瘤活性。因此,已经开发了改良的响应标准,其考虑可能出现新损害且容许在后续评估时确认放射学进展。因而,在一些实施方案中,响应性可以指一种或多种依照免疫相关响应标准(irRC)的因子的改善。见例如Wolchoket al.,Clin Can Res 2009；15:7412-20。在一些实施方案中,将新损害添加入所定义的肿瘤负荷且继以例如后续评估时的放射学进展。在一些实施方案中,将非靶损害的存在包括在完全响应的评估中且不包括在放射学进展的评估中。在一些实施方案中,放射学进展可以仅仅基于可测量的疾病来确定和/或可以通过自第一次证明的日期起≥4周的连续评估来确认。
在一些实施方案中,HE4的表达的水平降低至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％与稳定的疾病和/或部分RECIST响应有关。在一些实施方案中,HE4的表达的水平降低至少10％与稳定的疾病和/或部分RECIST响应有关。在一些实施方案中,HE4的表达的水平降低至少25％与稳定的疾病和/或部分RECIST响应有关。在一些实施方案中,HE4的表达的水平降低至少40％与稳定的疾病和/或部分RECIST响应有关。
本文中还提供的是用于在具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和/或非小细胞肺癌的受试者或患者中评估无进展存活的方法。在一些实施方案中,该方法包含测量或检测在第一时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,对该受试者施用治疗有效量的抗癌症疗法,并测量或检测在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,该第一时间点在对该受试者施用该抗癌症疗法之前。在一些实施方案中,该第二时间点在施用该M抗癌症疗法之后。
在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少10％,至少15％,至少20％,至少25％,至少30％,至少35％,至少40％,至少45％,至少50％,至少55％,至少60％,至少65％,至少70％,至少75％,至少80％,至少85％,至少90％,或至少95％指示该抗癌症疗法延长无进展存活。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少10％指示该抗癌症疗法延长无进展存活。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少25％指示该抗癌症疗法延长无进展存活。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少40％指示该抗癌症疗法延长无进展存活。
本文中还提供的是用于在具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和/或非小细胞肺癌的受试者或患者中预测癌症进展的方法。在一些实施方案中,该方法包含测量或检测在第一时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,对该受试者施用治疗有效量的抗癌症疗法,并测量或检测在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,该第一时间点在对该受试者施用该抗癌症疗法之前。在一些实施方案中,该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后。
在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于25％,小于20％,小于15％,小于10％,小于9％,小于8％,小于7％,小于6％,小于5％,小于4％,小于3％,小于2％,小于1％,没有降低,或升高大于1％,大于2％,大于3％,大于4％,大于5％,大于10％,大于5％,大于20％,大于25％,大于30％,大于35％,大于40％,大于45％,大于50％,大于55％,大于60％,大于65％,大于70％,大于75％,大于80％,大于85％,大于90％,大于95％,或大于100％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于25％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于10％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于5％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平没有降低指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平的升高指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于5％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于15％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于25％指示该受试者具有很可能进展的癌症。在一些实施方案中,自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平升高大于50％指示该受试者具有很可能进展的癌症。
本文中描述的任何方法可包括将一个或多个另外的治疗有效量的抗癌症疗法施用于受试者或患者。在一些实施方案中,基于在施用初始抗癌症疗法之后该受试者中HE4的表达的水平施用该一个或多个另外的治疗有效量。
在一些实施方案中,施用于该受试者或患者的该一个或多个另外的治疗有效量抗癌症疗法包含维持施用于该受试者的抗癌症疗法的相同水平。在一些实施方案中,该维持剂量与初始治疗剂量相同。在一些实施方案中,该维持剂量以与初始治疗剂量相同的频率施用。
在一些实施方案中,施用于该受试者或患者的该一个或多个另外的治疗有效量抗癌症疗法包含提高施用于该受试者的抗癌症疗法的水平。施用于该受试者的抗癌症疗法的水平的提高可以指但不限于下面的一项或多项:提高施用于该受试者的该抗癌症疗法的量,剂量,剂的数目或频率,或浓度。
在一些实施方案中,施用于该受试者或患者的抗癌症疗法的该一个或多个另外的治疗有效量包含降低施用于该受试者的抗癌症疗法的水平。施用于该受试者的抗癌症疗法的水平的降低可以指但不限于下面的一项或多项:降低施用于该受试者的该抗癌症疗法的量,剂量,剂的数目或频率,或浓度。
本文中描述的涉及施用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂或NaPi2b拮抗剂)的任何方法可进一步包括将第二治疗疗法施用于该受试者或患者。在一些实施方案中,将该受试者归类为对该抗癌症疗法是响应性的。在某些实施方案中,该第二治疗疗法(或“组合疗法”)包含抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂或NaPi2b拮抗剂)和第二治疗剂。在一些实施方案中,该第二治疗剂是抗体疗法。在某些实施方案中,该第二治疗疗法是
在一些实施方案中,该第二治疗疗法可包括维持疗法。“维持疗法”意指为了降低疾病在初始治疗干预的有益结局之后复发或进展的可能性而给予的治疗方案。维持疗法可以提供任何时间长度,包括高至该受试者的寿命延长的时间段。维持疗法可以在初始疗法之后或与初始或另外的疗法联合提供。用于维持疗法的剂量可以变化且可包括与用于其它类型的疗法的剂量相比降低的剂量。
在一些实施方案中,该第二治疗疗法可包括化疗。例如,可以在化疗治疗中使用本文中描述的任何一种或多种化疗剂。
贝伐珠单抗和其它人源化抗VEGF抗体进一步描述于2005年2月26日公告的美国专利No.6,884,879。另外的抗体包括G6或B20系列抗体(例如G6-31,B20-4.1),描述于PCT公开号WO2005/012359,PCT公开号WO2005/044853,和美国专利申请60/991,302,通过援引明确将这些专利申请的内容收入本文。关于另外的抗体,见美国专利No.7,060,269,6,582,959,6,703,020；6,054,297；WO 98/45332；WO 96/30046；WO 94/10202；EP 0666868B1；美国专利申请公开文本No.2006009360,20050186208,20030206899,20030190317,20030203409,和20050112126；和Popkov et al.,Journal of Immunological Methods 288:149-164(2004)。其它抗体包括那些结合人VEGF上由残基F17,M18,D19,Y21,Y25,Q89,I191,K101,E103,和C104构成的或者包含残基F17,Y21,Q22,Y25,D63,I83和Q89的功能性表位的。
在一些实施方案中,该维持疗法可包含完成化疗方案之后的抗VEGF疗法。例如,该维持疗法可以在完成与5个周期的抗VEGF疗法并行的化疗之后提供至少16个周期。在其它实施方案中,维持疗法在完成与6个周期的抗VEGF疗法并行的化疗之后提供至少12个周期。“维持”剂量指在治疗时段上或之后施用于该患者的一个或多个剂量的治疗剂。通常,该维持剂量是以有间隔的治疗间隔施用的,诸如大约每周,大约每2周,大约每3周,或大约每4周。抗VEGF治疗方案是本领域知道的；为个体选择的特定方案会取决于要治疗的如上文定义的癌症的类型,癌症的严重性和过程,施用抗体是出于预防还是治疗目的,先前的疗法,患者的临床史和对药物的响应,和主治医师的斟酌。
IV.方法的具体要件
本文中描述的方法的某些方面涉及测量或检测在具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者中人附睾蛋白4(HE4)的表达的水平,供通过施用抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)在有需要的受试者中治疗癌症(例如MUC16阳性癌症)或延迟其进展；评估,监测,或预测具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者对抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂治疗)的响应性；为抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)治疗选择具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者；传达具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者对抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)治疗的响应的可能性；用于在具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者中继续,中止,或调控抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)的方法；进一步将第二治疗疗法施用于具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者；监测正在施用或已经施用于具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者的抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂治疗)的药效学(PD)活性；在具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者中评估肿瘤负荷；在具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者中评估无进展存活；销售供癌症(例如MUC16阳性癌症)患者亚群中使用的抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂,诸如抗MUC16抗体,MUC16 ADC,或MUC16 TDC)；在受试者或患者中诊断癌症(例如MUC16阳性癌症或卵巢癌)；和评估对用于卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和/或非小细胞肺癌的治疗的响应性和相关应用中使用。
如本文中公开的,本文中描述的方法的具体要件包括但不限于MUC16阳性癌症,自具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者获得的样品,MUC16拮抗剂剂量给药,时间点测量,HE4表达水平测量,和抗癌症疗法(例如MUC16拮抗剂)。
MUC16阳性癌症
在某些实施方案中,本公开文本的方法可格外用于在有需要的受试者或患者中用MUC16拮抗剂治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展,调控/调节/确定/选择会/已经/正在用MUC16拮抗剂治疗的具有MUC16阳性癌症的受试者的剂量给药,为用MUC16拮抗剂的治疗选择具有MUC16阳性癌症的受试者,传达受试者对MUC16拮抗剂的响应的可能性,评估受试者对MUC16拮抗剂的响应性,评估具有MUC16阳性癌症的受试者的无进展存活,在具有MUC16阳性癌症的受试者中评估肿瘤负荷,和在具有MUC16阳性癌症的受试者中预测癌症进展。在一些实施方案中,该MUC16拮抗剂是抗体。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体是ADC或TDC。
在某些实施方案中,该MUC16阳性癌症是子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,非小细胞肺癌,或卵巢癌。在一些实施方案中,三重阴性乳腺癌(TNBC)指并不表达雌激素受体(ER),孕酮受体(PR),或Her2/neu的基因的乳腺癌。在一些实施方案中,该MUC16阳性癌症是不可切除的胰腺癌。在一些实施方案中,该MUC16阳性癌症是选自原发性腹膜癌,上皮卵巢癌,转移性卵巢癌,输卵管癌,或铂抗性卵巢癌的卵巢癌。在某些实施方案中,该MUC16阳性癌症是子宫内膜癌。在某些实施方案中,该MUC16阳性癌症是卵巢癌。在某些实施方案中,该MUC16阳性癌症是胰腺癌。
样品
在本公开文本的方法中,测量或检测自具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者获得的样品中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,样品可以是血液样品,血清样品,细胞样品,或肿瘤样品。在一些实施方案中,该样品可以是自人受试者获得的。
在一些实施方案中,该样品可以是血液样品,诸如外周血样品。外周血样品可以包括红血球,白血球,PBMC,血清,一种或多种循环标志物,等等。可使用本领域知道的用于自外周血样品分离白细胞的任何技术。例如,可采集血液样品,可裂解红血球,而且可分离白血球团粒且用于该样品。又例如,可使用密度梯度分离自红血球分离白细胞(例如PBMC)。可通过本文中描述的用于测量标志物基因表达水平的任何技术来测定自外周血样品分离的白细胞。可使用任何合适的技术自血清和/或循环标志物,诸如蛋白,肽抗原,碳水化合物,脂质,等等分离血细胞。
肿瘤样品可以包括癌细胞,淋巴细胞,白细胞,基质,血管,结缔组织,基底层,和与该肿瘤有关的任何其它细胞类型。在一些实施方案中,该样品是含有肿瘤浸润性白细胞的肿瘤组织样品。如本文中使用的,任何与肿瘤有关的白细胞可认为是肿瘤浸润性白细胞。肿瘤浸润性白细胞的例子包括但不限于T淋巴细胞(诸如CD8+T淋巴细胞和/或CD4+T淋巴细胞),B淋巴细胞,或其它骨髓谱系细胞,包括粒细胞(嗜中性细胞,嗜酸性细胞,嗜碱性细胞),单核细胞,巨噬细胞,树突细胞(即指状树突细胞),组织细胞,和天然杀伤细胞。在一些实施方案中,肿瘤浸润性白细胞可以是与肿瘤的癌细胞相关的。在一些实施方案中,肿瘤浸润性白细胞可以是与肿瘤基质相关的。在一些实施方案中,通过宏观解剖对该肿瘤样品富集肿瘤区域。
在一些实施方案中,可以加工该样品以分出或分离一种或多种细胞类型(例如白细胞)。在一些实施方案中,可以在没有分出或分离细胞类型的情况下使用该样品。可以通过本领域知道的任何方法自受试者获得肿瘤样品,包括但不限于活检,内窥镜检查术,静脉切开术,或手术规程。在一些实施方案中,可以通过诸如冷冻,固定(例如通过使用福尔马林或类似固定剂),和/或包埋石蜡的蜡的方法来制备肿瘤样品。在一些实施方案中,可以将肿瘤样品切片。在一些实施方案中,可以使用新鲜的肿瘤样品(即尚未通过上文描述的方法制备的)。在一些实施方案中,可以通过在溶液中温育以保存mRNA和/或蛋白质完整性来制备样品。可以通过本文中描述的用于测量标志物基因表达水平的任何技术来测定肿瘤样品。
在一些实施方案中,细胞样品(例如血细胞样品,诸如RBC或WBC样品)可以衍生自血液样品。在其它实施方案中,细胞样品(例如肿瘤细胞样品)可以衍生自肿瘤样品。在还有其它实施方案中,细胞样品可以衍生自健康组织。
在某些实施方案中,该样品是血液样品。使用HE4作为生物标志物的一项益处在于它是能在血液中检测的循环蛋白。因而,可采集血液样品并可基于循环HE4蛋白监测和评估MUC16阳性癌症的功效和治疗,而非常用的当该MUC16阳性癌症的治疗包含与抗CA125诊断性抗体竞争结合的抗MUC16抗体时并非候选者的CA125蛋白。
MUC16拮抗剂剂量
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及将一个或多个治疗有效量的MUC16拮抗剂施用于有需要的受试者或患者。
在某些实施方案中,该MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体,它在本公开文本的方法中使用且可以以约0.8mg/kg-4.0mg/kg,0.8mg/kg-3.2mg/kg,0.8mg/kg-2.4mg/kg,0.8mg/kg-1.8mg/kg,0.8mg/kg-1.4mg/kg,0.8mg/kg-1.1mg/kg,1.1mg/kg-4.0mg/kg,1.1mg/kg-3.2mg/kg,1.1mg/kg-2.4mg/kg,1.1mg/kg-1.8mg/kg,1.1mg/kg-1.4mg/kg,1.4mg/kg-4.0mg/kg,1.4mg/kg-3.2mg/kg,1.4mg/kg-2.4mg/kg,1.4mg/kg-1.8mg/kg,1.8mg/kg-4.0mg/kg,1.8mg/kg-3.2mg/kg,1.8mg/kg-2.4mg/kg,2.4mg/kg-4.0mg/kg,2.4mg/kg-3.2mg/kg,或3.2mg/kg-4.0mg/kg的治疗有效量施用。
在某些实施方案中,该MUC16拮抗剂是本文中公开的抗MUC16抗体,它使用内源半胱氨酸和/或赖氨酸残基缀合至药物(即ADC),它在本公开文本的方法中使用且可以以约0.8mg/kg-4.0mg/kg,0.8mg/kg-3.2mg/kg,0.8mg/kg-2.4mg/kg,0.8mg/kg-1.8mg/kg,0.8mg/kg-1.4mg/kg,0.8mg/kg-1.1mg/kg,1.1mg/kg-4.0mg/kg,1.1mg/kg-3.2mg/kg,1.1mg/kg-2.4mg/kg,1.1mg/kg-1.8mg/kg,1.1mg/kg-1.4mg/kg,1.4mg/kg-4.0mg/kg,1.4mg/kg-3.2mg/kg,1.4mg/kg-2.4mg/kg,1.4mg/kg-1.8mg/kg,1.8mg/kg-4.0mg/kg,1.8mg/kg-3.2mg/kg,1.8mg/kg-2.4mg/kg,2.4mg/kg-4.0mg/kg,2.4mg/kg-3.2mg/kg,或3.2mg/kg-4.0mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-ADC以约0.8mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-ADC以约1.1mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-ADC以约1.4mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-ADC以约1.8mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-ADC以约3.2mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-ADC以约4.0mg/kg的治疗有效量施用。在某些实施方案中,该MUC16-ADC以约2.4mg/kg的治疗有效量施用。
在某些实施方案中,该MUC16拮抗剂是本文中公开的抗MUC16抗体,它使用工程化改造的半胱氨酸残基缀合至药物(即TDC),它在本公开文本的方法中使用且可以以约1.0mg/kg-10mg/kg,1.0mg/kg-9.8mg/kg,1.0mg/kg-9.4mg/kg,1.0mg/kg-9.0mg/kg,1.0mg/kg-8.6mg/kg,1.0mg/kg-8.2mg/kg,1.0mg/kg-7.8mg/kg,1.0mg/kg-7.4mg/kg,1.0mg/kg-7.0mg/kg,1.0mg/kg-6.6mg/kg,1.0mg/kg-6.2mg/kg,1.0mg/kg-5.6mg/kg,1.0mg/kg-5.2mg/kg,1.0mg/kg-4.8mg/kg,1.0mg/kg-4.0mg/kg,1.0mg/kg-3.2mg/kg,1.0mg/kg-2.4mg/kg,1.0mg/kg-1.8mg/kg,1.8mg/kg-10mg/kg,1.8mg/kg-9.8mg/kg,1.8mg/kg-9.4mg/kg,1.8mg/kg-9.0mg/kg,1.8mg/kg-8.6mg/kg,1.8mg/kg-8.2mg/kg,1.8mg/kg-7.8mg/kg,1.8mg/kg-7.4mg/kg,1.8mg/kg-7.0mg/kg,1.8mg/kg-6.6mg/kg,1.8mg/kg-6.2mg/kg,1.8mg/kg-5.6mg/kg,1.8mg/kg-5.2mg/kg,1.8mg/kg-4.8mg/kg,1.8mg/kg-4.0mg/kg,1.8mg/kg-3.2mg/kg,1.8mg/kg-2.4mg/kg,2.4mg/kg-10mg/kg,2.4mg/kg-9.8mg/kg,2.4mg/kg-9.4mg/kg,2.4mg/kg-9.0mg/kg,2.4mg/kg-8.6mg/kg,2.4mg/kg-8.2mg/kg,2.4mg/kg-7.8mg/kg,2.4mg/kg-7.4mg/kg,2.4mg/kg-7.0mg/kg,2.4mg/kg-6.6mg/kg,2.4mg/kg-6.2mg/kg,2.4mg/kg-5.6mg/kg,2.4mg/kg-5.2mg/kg,2.4mg/kg-4.8mg/kg,2.4mg/kg-4.0mg/kg,2.4mg/kg-3.2mg/kg,3.2mg/kg-10mg/kg,3.2mg/kg-9.8mg/kg,3.2mg/kg-9.4mg/kg,3.2mg/kg-9.0mg/kg,3.2mg/kg-8.6mg/kg,3.2mg/kg-8.2mg/kg,3.2mg/kg-7.8mg/kg,3.2mg/kg-7.4mg/kg,3.2mg/kg-7.0mg/kg,3.2mg/kg-6.6mg/kg,3.2mg/kg-6.2mg/kg,3.2mg/kg-5.6mg/kg,3.2mg/kg-5.2mg/kg,3.2mg/kg-4.8mg/kg,3.2mg/kg-4.0mg/kg,4.0mg/kg-10mg/kg,4.0mg/kg-9.8mg/kg,4.0mg/kg-9.4mg/kg,4.0mg/kg-9.0mg/kg,4.0mg/kg-8.6mg/kg,4.0mg/kg-8.2mg/kg,4.0mg/kg-7.8mg/kg,4.0mg/kg-7.4mg/kg,4.0mg/kg-7.0mg/kg,4.0mg/kg-6.6mg/kg,4.0mg/kg-6.2mg/kg,4.0mg/kg-5.6mg/kg,4.0mg/kg-5.2mg/kg,4.0mg/kg-4.8mg/kg,4.8mg/kg-10mg/kg,4.8mg/kg-9.8mg/kg,4.8mg/kg-9.4mg/kg,4.8mg/kg-9.0mg/kg,4.8mg/kg-8.6mg/kg,4.8mg/kg-8.2mg/kg,4.8mg/kg-7.8mg/kg,4.8mg/kg-7.4mg/kg,4.8mg/kg-7.0mg/kg,4.8mg/kg-6.6mg/kg,4.8mg/kg-6.2mg/kg,4.8mg/kg-5.6mg/kg,4.8mg/kg-5.2mg/kg,5.2mg/kg-10mg/kg,5.2mg/kg-9.8mg/kg,5.2mg/kg-9.4mg/kg,5.2mg/kg-9.0mg/kg,5.2mg/kg-8.6mg/kg,5.2mg/kg-8.2mg/kg,5.2mg/kg-7.8mg/kg,5.2mg/kg-7.4mg/kg,5.2mg/kg-7.0mg/kg,5.2mg/kg-6.6mg/kg,5.2mg/kg-6.2mg/kg,5.2mg/kg-5.6mg/kg,5.6mg/kg-10mg/kg,5.6mg/kg-9.8mg/kg,5.6mg/kg-9.4mg/kg,5.6mg/kg-9.0mg/kg,5.6mg/kg-8.6mg/kg,5.6mg/kg-8.2mg/kg,5.6mg/kg-7.8mg/kg,5.6mg/kg-7.4mg/kg,5.6mg/kg-7.0mg/kg,5.6mg/kg-6.6mg/kg,5.6mg/kg-6.2mg/kg,6.2mg/kg-10mg/kg,6.2mg/kg-9.8mg/kg,6.2mg/kg-9.4mg/kg,6.2mg/kg-9.0mg/kg,6.2mg/kg-8.6mg/kg,6.2mg/kg-8.2mg/kg,6.2mg/kg-7.8mg/kg,6.2mg/kg-7.4mg/kg,6.2mg/kg-7.0mg/kg,6.2mg/kg-6.6mg/kg,6.6mg/kg-10mg/kg,6.6mg/kg-9.8mg/kg,6.6mg/kg-9.4mg/kg,6.6mg/kg-9.0mg/kg,6.6mg/kg-8.6mg/kg,6.6mg/kg-8.2mg/kg,6.6mg/kg-7.8mg/kg,6.6mg/kg-7.4mg/kg,6.6mg/kg-7.0mg/kg,7.0mg/kg-10mg/kg,7.0mg/kg-9.8mg/kg,7.0mg/kg-9.4mg/kg,7.0mg/kg-9.0mg/kg,7.0mg/kg-8.6mg/kg,7.0mg/kg-8.2mg/kg,7.0mg/kg-7.8mg/kg,7.0mg/kg-7.4mg/kg,7.4mg/kg-10mg/kg,7.4mg/kg-9.8mg/kg,7.4mg/kg-9.4mg/kg,7.4mg/kg-9.0mg/kg,7.4mg/kg-8.6mg/kg,7.4mg/kg-8.2mg/kg,7.4mg/kg-7.8mg/kg,7.8mg/kg-10mg/kg,7.8mg/kg-9.8mg/kg,7.8mg/kg-9.4mg/kg,7.8mg/kg-9.0mg/kg,7.8mg/kg-8.6mg/kg,7.8mg/kg-8.2mg/kg,8.2mg/kg-10mg/kg,8.2mg/kg-9.8mg/kg,8.2mg/kg-9.4mg/kg,8.2mg/kg-9.0mg/kg,8.2mg/kg-8.6mg/kg,8.6mg/kg-10mg/kg,8.6mg/kg-9.8mg/kg,8.6mg/kg-9.4mg/kg,8.6mg/kg-9.0mg/kg,9.0mg/kg-10mg/kg,9.0mg/kg-9.8mg/kg,9.0mg/kg-9.4mg/kg,9.4mg/kg-10mg/kg,9.4mg/kg-9.8mg/kg,或9.6mg/kg-10mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约1.0mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约1.8mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约2.4mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约3.2mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约4.8mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约5.2mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约5.6mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约6.2mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约6.6mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约7.0mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约7.4mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约7.8mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约8.2mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约8.6mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约9.0mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约9.4mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约9.8mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该MUC16-TDC以约10mg/kg的治疗有效量施用。
本文中描述的任何方法可以包括施用一个或多个另外的治疗有效量的MUC16拮抗剂。
在一些实施方案中,该一个或多个另外的治疗有效量的MUC16拮抗剂可以维持于与MUC16拮抗剂的初始剂量相同的水平。
在一些实施方案中,该一个或多个另外的治疗有效量的MUC16拮抗剂可以相对于MUC16拮抗剂的初始剂量提高。施用于该受试者的MUC16拮抗剂的该一个或多个另外的治疗有效量的提高可以指但不限于下面的一项或多项:提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的量,剂量,剂的数目或频率,或浓度。
在一些实施方案中,该一个或多个另外的治疗有效量的MUC16拮抗剂可以相对于MUC16拮抗剂的初始剂量降低。施用于该受试者的MUC16拮抗剂的该一个或多个另外的治疗有效量的降低可以指但不限于下面的一项或多项:降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的量,剂量,剂的数目或频率,或浓度。
上述剂量是例示性的平均情况,但是可以有个体情况,其中更高或更低的剂量是值得的,而且此类在此公开文本的范围内。在实践中,医师确定对受试者个体最合适的实际剂量给药方案,它可以随特定受试者的年龄,体重,和响应而变化。此类剂量可以每天或间歇,例如每周或每三周施用(例如使得该患者接受自约2至约20,或例如约6剂该MUC16拮抗剂)。可以施用一个较高的初始加载剂量,继以一个或多个较低的剂量。然而,其它剂量方案可能是有用的。该剂量方案的进展容易通过常规技术和测定法来监测。
可以个别调节剂量的量和间隔以提供足以维持期望的治疗效果的血浆水平的该MUC16拮抗剂。期望的剂量可以方便地在单一剂量中或作为以适宜间隔施用的多个剂量(例如作为一个,两个,三个,四个或更多个子剂量每天)施用。多个剂量常常是想要的或需要的。例如,可以以下面的频率施用MUC16拮抗剂:以四天间隔一剂每天投递的4剂(q4d×4)；以三天间隔一剂每天投递的4剂(q3d×4)；以五天间隔每天投递的一剂(qd×5)；一剂每周达三周(qwk3)；五个每日剂,及停药两天,和另五个每日剂(5/2/5)；或确定为对该情况适宜的任何剂量方案。
在一些实施方案中,该MUC16拮抗剂可以是免疫缀合物,诸如ADC或半胱氨酸工程化改造的抗体-药物缀合物(诸如TDC)。对于疾病的预防或治疗,免疫缀合物的适宜剂量会取决于要治疗的如上文定义的疾病的类型,疾病的严重性和过程,施用该分子是出于预防还是治疗目的,先前的疗法,患者的临床史和对该抗体的响应,和主治医师的斟酌。一次性地或在一系列治疗里将该分子恰当地施用于该患者。
对于数天或更久的重复施用,取决于状况,该治疗持续直至期望的对疾病症状的遏制发生。一种例示性的剂量给药方案包含施用一个较高的初始加载剂量,继以每周或每两个月的小于或等于初始剂量的维持剂量的MUC16拮抗剂。其它剂量方案可能是有用的。此疗法的进展容易通过常规技术和测定法(包括超声成像)来监测。
治疗有效量的MUC16拮抗剂可以通过任何合适的路径来施用,例如通过口服,口腔,吸入,舌下,直肠,阴道,池内或鞘内经由腰椎穿剌,经尿道,鼻,经皮,即透皮,或胃肠外(包括静脉内,肌肉内,皮下,冠状动脉内,皮内,乳房内,腹膜内,关节内,鞘内,眼球后,肺内注射和/或特定部位的手术植入)施用。胃肠外施用可例如通过使用针和注射器或通过使用高压技术来实现。本文中涵盖各种剂量给药进度表,包括但不限于单次或多个时间点上的多次施用,推注施用,和脉冲输注。在某些实施方案中,该MUC16拮抗剂是静脉内施用的抗MUC16抗体(例如ADC或TDC)。
含有MUC16拮抗剂的药物组合物可以例如通过常规的混合,溶解,粒化,糖衣生成,乳化,封装,俘获,或冻干工艺来制造。例示性的包含抗MUC16抗体的药物组合物提供于US7989595和US7723485,通过援引将二者完整收入本文。
MUC16拮抗剂可以容易地与本领域公知的药学可接受载剂组合。例示性的药学可接受载剂提供于US7989595和US7723485,通过援引将二者完整收入本文。
NaPi2b拮抗剂剂量
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及将一个或多个治疗有效量的NaPi2b拮抗剂施用于有需要的受试者或患者。
在某些实施方案中,该NaPi2b拮抗剂是抗NaPi2b抗体,它在本公开文本的方法中使用且可以以约0.8mg/kg-4.0mg/kg,0.8mg/kg-3.2mg/kg,0.8mg/kg-2.4mg/kg,0.8mg/kg-1.8mg/kg,0.8mg/kg-1.4mg/kg,0.8mg/kg-1.1mg/kg,1.1mg/kg-4.0mg/kg,1.1mg/kg-3.2mg/kg,1.1mg/kg-2.4mg/kg,1.1mg/kg-1.8mg/kg,1.1mg/kg-1.4mg/kg,1.4mg/kg-4.0mg/kg,1.4mg/kg-3.2mg/kg,1.4mg/kg-2.4mg/kg,1.4mg/kg-1.8mg/kg,1.8mg/kg-4.0mg/kg,1.8mg/kg-3.2mg/kg,1.8mg/kg-2.4mg/kg,2.4mg/kg-4.0mg/kg,2.4mg/kg-3.2mg/kg,或3.2mg/kg-4.0mg/kg的治疗有效量施用。
在某些实施方案中,该NaPi2b拮抗剂是本文中公开的抗NaPi2b抗体,它使用内源半胱氨酸和/或赖氨酸残基缀合至药物(即ADC),它在本公开文本的方法中使用且可以以约0.8mg/kg-4.0mg/kg,0.8mg/kg-3.2mg/kg,0.8mg/kg-2.4mg/kg,0.8mg/kg-1.8mg/kg,0.8mg/kg-1.4mg/kg,0.8mg/kg-1.1mg/kg,1.1mg/kg-4.0mg/kg,1.1mg/kg-3.2mg/kg,1.1mg/kg-2.4mg/kg,1.1mg/kg-1.8mg/kg,1.1mg/kg-1.4mg/kg,1.4mg/kg-4.0mg/kg,1.4mg/kg-3.2mg/kg,1.4mg/kg-2.4mg/kg,1.4mg/kg-1.8mg/kg,1.8mg/kg-4.0mg/kg,1.8mg/kg-3.2mg/kg,1.8mg/kg-2.4mg/kg,2.4mg/kg-4.0mg/kg,2.4mg/kg-3.2mg/kg,或3.2mg/kg-4.0mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-ADC以约0.8mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-ADC以约1.1mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-ADC以约1.4mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-ADC以约1.8mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-ADC以约3.2mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-ADC以约4.0mg/kg的治疗有效量施用。在某些实施方案中,该NaPi2b-ADC以约2.4mg/kg的治疗有效量施用。
在某些实施方案中,该NaPi2b拮抗剂是本文中公开的抗NaPi2b抗体,它使用工程化改造的半胱氨酸残基缀合至药物(即TDC),它在本公开文本的方法中使用且可以以约1.0mg/kg-10mg/kg,1.0mg/kg-9.8mg/kg,1.0mg/kg-9.4mg/kg,1.0mg/kg-9.0mg/kg,1.0mg/kg-8.6mg/kg,1.0mg/kg-8.2mg/kg,1.0mg/kg-7.8mg/kg,1.0mg/kg-7.4mg/kg,1.0mg/kg-7.0mg/kg,1.0mg/kg-6.6mg/kg,1.0mg/kg-6.2mg/kg,1.0mg/kg-5.6mg/kg,1.0mg/kg-5.2mg/kg,1.0mg/kg-4.8mg/kg,1.0mg/kg-4.0mg/kg,1.0mg/kg-3.2mg/kg,1.0mg/kg-2.4mg/kg,1.0mg/kg-1.8mg/kg,1.8mg/kg-10mg/kg,1.8mg/kg-9.8mg/kg,1.8mg/kg-9.4mg/kg,1.8mg/kg-9.0mg/kg,1.8mg/kg-8.6mg/kg,1.8mg/kg-8.2mg/kg,1.8mg/kg-7.8mg/kg,1.8mg/kg-7.4mg/kg,1.8mg/kg-7.0mg/kg,1.8mg/kg-6.6mg/kg,1.8mg/kg-6.2mg/kg,1.8mg/kg-5.6mg/kg,1.8mg/kg-5.2mg/kg,1.8mg/kg-4.8mg/kg,1.8mg/kg-4.0mg/kg,1.8mg/kg-3.2mg/kg,1.8mg/kg-2.4mg/kg,2.4mg/kg-10mg/kg,2.4mg/kg-9.8mg/kg,2.4mg/kg-9.4mg/kg,2.4mg/kg-9.0mg/kg,2.4mg/kg-8.6mg/kg,2.4mg/kg-8.2mg/kg,2.4mg/kg-7.8mg/kg,2.4mg/kg-7.4mg/kg,2.4mg/kg-7.0mg/kg,2.4mg/kg-6.6mg/kg,2.4mg/kg-6.2mg/kg,2.4mg/kg-5.6mg/kg,2.4mg/kg-5.2mg/kg,2.4mg/kg-4.8mg/kg,2.4mg/kg-4.0mg/kg,2.4mg/kg-3.2mg/kg,3.2mg/kg-10mg/kg,3.2mg/kg-9.8mg/kg,3.2mg/kg-9.4mg/kg,3.2mg/kg-9.0mg/kg,3.2mg/kg-8.6mg/kg,3.2mg/kg-8.2mg/kg,3.2mg/kg-7.8mg/kg,3.2mg/kg-7.4mg/kg,3.2mg/kg-7.0mg/kg,3.2mg/kg-6.6mg/kg,3.2mg/kg-6.2mg/kg,3.2mg/kg-5.6mg/kg,3.2mg/kg-5.2mg/kg,3.2mg/kg-4.8mg/kg,3.2mg/kg-4.0mg/kg,4.0mg/kg-10mg/kg,4.0mg/kg-9.8mg/kg,4.0mg/kg-9.4mg/kg,4.0mg/kg-9.0mg/kg,4.0mg/kg-8.6mg/kg,4.0mg/kg-8.2mg/kg,4.0mg/kg-7.8mg/kg,4.0mg/kg-7.4mg/kg,4.0mg/kg-7.0mg/kg,4.0mg/kg-6.6mg/kg,4.0mg/kg-6.2mg/kg,4.0mg/kg-5.6mg/kg,4.0mg/kg-5.2mg/kg,4.0mg/kg-4.8mg/kg,4.8mg/kg-10mg/kg,4.8mg/kg-9.8mg/kg,4.8mg/kg-9.4mg/kg,4.8mg/kg-9.0mg/kg,4.8mg/kg-8.6mg/kg,4.8mg/kg-8.2mg/kg,4.8mg/kg-7.8mg/kg,4.8mg/kg-7.4mg/kg,4.8mg/kg-7.0mg/kg,4.8mg/kg-6.6mg/kg,4.8mg/kg-6.2mg/kg,4.8mg/kg-5.6mg/kg,4.8mg/kg-5.2mg/kg,5.2mg/kg-10mg/kg,5.2mg/kg-9.8mg/kg,5.2mg/kg-9.4mg/kg,5.2mg/kg-9.0mg/kg,5.2mg/kg-8.6mg/kg,5.2mg/kg-8.2mg/kg,5.2mg/kg-7.8mg/kg,5.2mg/kg-7.4mg/kg,5.2mg/kg-7.0mg/kg,5.2mg/kg-6.6mg/kg,5.2mg/kg-6.2mg/kg,5.2mg/kg-5.6mg/kg,5.6mg/kg-10mg/kg,5.6mg/kg-9.8mg/kg,5.6mg/kg-9.4mg/kg,5.6mg/kg-9.0mg/kg,5.6mg/kg-8.6mg/kg,5.6mg/kg-8.2mg/kg,5.6mg/kg-7.8mg/kg,5.6mg/kg-7.4mg/kg,5.6mg/kg-7.0mg/kg,5.6mg/kg-6.6mg/kg,5.6mg/kg-6.2mg/kg,6.2mg/kg-10mg/kg,6.2mg/kg-9.8mg/kg,6.2mg/kg-9.4mg/kg,6.2mg/kg-9.0mg/kg,6.2mg/kg-8.6mg/kg,6.2mg/kg-8.2mg/kg,6.2mg/kg-7.8mg/kg,6.2mg/kg-7.4mg/kg,6.2mg/kg-7.0mg/kg,6.2mg/kg-6.6mg/kg,6.6mg/kg-10mg/kg,6.6mg/kg-9.8mg/kg,6.6mg/kg-9.4mg/kg,6.6mg/kg-9.0mg/kg,6.6mg/kg-8.6mg/kg,6.6mg/kg-8.2mg/kg,6.6mg/kg-7.8mg/kg,6.6mg/kg-7.4mg/kg,6.6mg/kg-7.0mg/kg,7.0mg/kg-10mg/kg,7.0mg/kg-9.8mg/kg,7.0mg/kg-9.4mg/kg,7.0mg/kg-9.0mg/kg,7.0mg/kg-8.6mg/kg,7.0mg/kg-8.2mg/kg,7.0mg/kg-7.8mg/kg,7.0mg/kg-7.4mg/kg,7.4mg/kg-10mg/kg,7.4mg/kg-9.8mg/kg,7.4mg/kg-9.4mg/kg,7.4mg/kg-9.0mg/kg,7.4mg/kg-8.6mg/kg,7.4mg/kg-8.2mg/kg,7.4mg/kg-7.8mg/kg,7.8mg/kg-10mg/kg,7.8mg/kg-9.8mg/kg,7.8mg/kg-9.4mg/kg,7.8mg/kg-9.0mg/kg,7.8mg/kg-8.6mg/kg,7.8mg/kg-8.2mg/kg,8.2mg/kg-10mg/kg,8.2mg/kg-9.8mg/kg,8.2mg/kg-9.4mg/kg,8.2mg/kg-9.0mg/kg,8.2mg/kg-8.6mg/kg,8.6mg/kg-10mg/kg,8.6mg/kg-9.8mg/kg,8.6mg/kg-9.4mg/kg,8.6mg/kg-9.0mg/kg,9.0mg/kg-10mg/kg,9.0mg/kg-9.8mg/kg,9.0mg/kg-9.4mg/kg,9.4mg/kg-10mg/kg,9.4mg/kg-9.8mg/kg,或9.6mg/kg-10mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约1.0mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约1.8mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约2.4mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约3.2mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约4.8mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约5.2mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约5.6mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约6.2mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约6.6mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约7.0mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约7.4mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约7.8mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约8.2mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约8.6mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约9.0mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约9.4mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约9.8mg/kg的治疗有效量施用。在一些实施方案中,该NaPi2b-TDC以约10mg/kg的治疗有效量施用。
本文中描述的任何方法可以包括施用一个或多个另外的治疗有效量的NaPi2b拮抗剂。
在一些实施方案中,该一个或多个另外的治疗有效量的NaPi2b拮抗剂可以维持于与NaPi2b拮抗剂的初始剂量相同的水平。
在一些实施方案中,该一个或多个另外的治疗有效量的NaPi2b拮抗剂可以相对于NaPi2b拮抗剂的初始剂量提高。施用于该受试者的NaPi2b拮抗剂的该一个或多个另外的治疗有效量的提高可以指但不限于下面的一项或多项:提高施用于该受试者的该NaPi2b拮抗剂的量,剂量,剂的数目或频率,或浓度。
在一些实施方案中,该一个或多个另外的治疗有效量的NaPi2b拮抗剂可以相对于NaPi2b拮抗剂的初始剂量降低。施用于该受试者的NaPi2b拮抗剂的该一个或多个另外的治疗有效量的降低可以指但不限于下面的一项或多项:降低施用于该受试者的该NaPi2b拮抗剂的量,剂量,剂的数目或频率,或浓度。
上述剂量是例示性的平均情况,但是可以有个体情况,其中更高或更低的剂量是值得的,而且此类在此公开文本的范围内。在实践中,医师确定对受试者个体最合适的实际剂量给药方案,它可以随特定受试者的年龄,体重,和响应而变化。此类剂量可以每天或间歇,例如每周或每三周施用(例如使得该患者接受自约2至约20,或例如约6剂该NaPi2b拮抗剂)。可以施用一个较高的初始加载剂量,继以一个或多个较低的剂量。然而,其它剂量方案可能是有用的。该剂量方案的进展容易通过常规技术和测定法来监测。
可以个别调节剂量的量和间隔以提供足以维持期望的治疗效果的血浆水平的该NaPi2b拮抗剂。期望的剂量可以方便地在单一剂量中或作为以适宜间隔施用的多个剂量(例如作为一个,两个,三个,四个或更多个子剂量每天)施用。多个剂量常常是想要的或需要的。例如,可以以下面的频率施用NaPi2b拮抗剂:以四天间隔一剂每天投递的4剂(q4d×4)；以三天间隔一剂每天投递的4剂(q3d×4)；以五天间隔每天投递的一剂(qd×5)；一剂每周达三周(qwk3)；五个每日剂,及停药两天,和另五个每日剂(5/2/5)；或确定为对该情况适宜的任何剂量方案。
在一些实施方案中,该NaPi2b拮抗剂可以是免疫缀合物,诸如ADC或半胱氨酸工程化改造的抗体-药物缀合物(诸如TDC)。对于疾病的预防或治疗,免疫缀合物的适宜剂量会取决于要治疗的如上文定义的疾病的类型,疾病的严重性和过程,施用该分子是出于预防还是治疗目的,先前的疗法,患者的临床史和对该抗体的响应,和主治医师的斟酌。一次性地或在一系列治疗里将该分子恰当地施用于该患者。
对于数天或更久的重复施用,取决于状况,该治疗持续直至期望的对疾病症状的遏制发生。一种例示性的剂量给药方案包含施用一个较高的初始加载剂量,继以每周或每两个月的小于或等于初始剂量的维持剂量的NaPi2b拮抗剂。其它剂量方案可能是有用的。此疗法的进展容易通过常规技术和测定法(包括超声成像)来监测。
治疗有效量的NaPi2b拮抗剂可以通过任何合适的路径来施用,例如通过口服,口腔,吸入,舌下,直肠,阴道,池内或鞘内经由腰椎穿剌,经尿道,鼻,经皮,即透皮,或胃肠外(包括静脉内,肌肉内,皮下,冠状动脉内,皮内,乳房内,腹膜内,关节内,鞘内,眼球后,肺内注射和/或特定部位的手术植入)施用。胃肠外施用可例如通过使用针和注射器或通过使用高压技术来实现。本文中涵盖各种剂量给药进度表,包括但不限于单次或多个时间点上的多次施用,推注施用,和脉冲输注。在某些实施方案中,该NaPi2b拮抗剂是静脉内施用的抗NaPi2b抗体(例如ADC或TDC)。
含有NaPi2b拮抗剂的药物组合物可以例如通过常规的混合,溶解,粒化,糖衣生成,乳化,封装,俘获,或冻干工艺来制造。
NaPi2b拮抗剂可以容易地与本领域公知的药学可接受载剂组合。例示性的药学可接受载剂提供于US7989595和US7723485,通过援引将二者完整收入本文。
时间点测量
在本公开文本的方法中,在具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者中在第一时间点(例如基线)和第二时间点之间比较HE4的表达的水平。在一些实施方案中,该受试者具有MUC16阳性癌症。
在一些实施方案中,使用该第一时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之前该受试者中HE4的表达的水平。例如,可以在MUC16拮抗剂治疗之前测量受试者中HE4的表达的水平,而且可以使用在用MUC16拮抗剂的治疗后采集的一份或多份样品,格外用于监测该治疗的功效,确定是继续还是中止该治疗,调控该治疗,监测对该治疗的响应性,预测对维持治疗的响应性,预测癌症进展,等等。
在一些实施方案中,使用该第一时间点来测量或检测紧临在MUC16拮抗剂治疗之前,或之前约10秒,之前约30秒,之前约1分钟,之前约5分钟,之前约10分钟,之前约15分钟,之前约30分钟,之前约45分钟,之前约1小时,之前约1.5小时,之前约2小时,之前约2.5小时,之前约3小时,之前约3.5小时,之前约4小时,之前约4.5小时,之前约5小时,之前约5.5小时,之前约6小时,之前约7小时,之前约8小时,之前约9小时,之前约10小时,之前约11小时,之前约12小时,之前约18小时,之前约1天,之前约2天,之前约3天,之前约4天,之前约5天,之前约6天,之前约1周,之前约2周,之前约3周之前,或约4周该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第一时间点来测量或检测在MUC16拮抗剂治疗之前约1小时该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第一时间点来测量或检测在MUC16拮抗剂治疗之前约4小时该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第一时间点来测量或检测在MUC16拮抗剂治疗之前约1天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第一时间点来测量或检测在MUC16拮抗剂治疗之前约3天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在具体实施方案中,该治疗中使用的该MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体,它可以是裸抗体,ADC,或TDC。
在一些实施方案中,使用该第一时间点来测量或检测在MUC16拮抗剂治疗之前该受试者或患者中HE4的表达的水平,而且可以与在第二时间点时HE4的表达的水平比较。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在用MUC16拮抗剂的治疗之后该受试者或患者中HE4的表达的水平(例如,可以在治疗有效量的MUC16拮抗剂的初始剂量之前采集第一时间点且与在第一,第二,第三,第四,或更后的剂的该MUC16拮抗剂之后的第二时间点时采集的样品比较)。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约1小时,之后约2小时,之后约3小时,之后约4小时,之后约5小时,之后约6小时,之后约7小时,之后约8小时,之后约9小时,之后约10小时,之后约11小时,之后约12小时,之后约18小时,之后约1天,之后约1.5天,之后约2天,之后约2.5天,之后约3天,之后约3.5天,之后约4天,之后约4.5天,之后约5天,之后约5.5天,之后约6天,之后约6.5天,之后约1周,之后约1.5周,之后约2周,之后约2.5周,之后约3周,之后约3.5周,之后约4周,之后约1个月,之后约1.5个月,之后约2个月,之后约2.5个月,之后约3个月,之后约3.5个月,之后约4个月,之后约4.5个月,之后约5个月,之后约5.5个月,之后约6个月,之后约6.5个月,之后约7个月,之后约7.5个月,之后约8个月,之后约8.5个月,之后约9个月,之后约9.5个月,之后约10个月,之后约10.5个月,之后约11个月,之后约11.5个月之后,或之后约12个月该受试者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约1小时该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约4小时该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约8小时该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约12小时该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约18小时该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约1天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约1.5天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约2天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约2.5天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约3天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约3.5天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约4天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约4.5天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来检测在MUC16拮抗剂治疗之后约5天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在具体实施方案中,该治疗中使用的该MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体,它可以是裸抗体,ADC,或TDC。
在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测用MUC16拮抗剂的任何更后或后续治疗之后该受试者或患者中HE4的表达的水平(例如,可以在第一剂的MUC16拮抗剂之后采集第一时间点且与在第二或第三剂的该MUC16拮抗剂之后采集的样品比较)。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约1小时,之后约2小时,之后约3小时,之后约4小时,之后约5小时,之后约6小时,之后约7小时,之后约8小时,之后约9小时,之后约10小时,之后约11小时,之后约12小时,之后约18小时,之后约1天,之后约1.5天,之后约2天,之后约2.5天,之后约3天,之后约3.5天,之后约4天,之后约4.5天,之后约5天,之后约5.5天,之后约6天,之后约6.5天,之后约1周,之后约1.5周,之后约2周,之后约2.5周,之后约3周,之后约3.5周,之后约4周,之后约1个月,之后约1.5个月,之后约2个月,之后约2.5个月,之后约3个月,之后约3.5个月,之后约4个月,之后约4.5个月,之后约5个月,之后约5.5个月,之后约6个月,之后约6.5个月,之后约7个月,之后约7.5个月,之后约8个月,之后约8.5个月,之后约9个月,之后约9.5个月,之后约10个月,之后约10.5个月,之后约11个月,之后约11.5个月,或之后约12个月该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约1小时该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约4小时该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约8小时该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约12小时该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约18小时该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约1天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约1.5天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约2天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约2.5天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约3天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约3.5天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约4天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约4.5天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,使用该第二时间点来测量或检测在任何更后或后续MUC16拮抗剂治疗之后约5天该受试者或患者中HE4的表达的水平。在具体实施方案中,该治疗中使用的该MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体,它可以是裸抗体,ADC,或TDC。
在某些实施方案中,使用该第一时间点和该第二时间点之间HE4的表达的水平中的变化来评估响应该MUC16拮抗剂疗法的疾病进展。在某些实施方案中,使用该第一时间点和该第二时间点之间HE4的表达的水平中的变化来评估响应该MUC16拮抗剂疗法疾病稳定性。在某些实施方案中,使用该第一时间点和该第二时间点之间HE4的表达的水平中的变化来确定该MUC16拮抗剂疗法的继续剂量。在某些实施方案中,使用该第一时间点和该第二时间点之间HE4的表达的水平中的变化来确定用该MUC16拮抗剂的疗法的过程(例如继续剂量给药,中止剂量给药,与第二或第三化疗剂组合的剂量给药,提高的剂量给药,降低的剂量给药,维持剂量给药,等)。在具体实施方案中,该治疗中使用的该MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体,它可以是裸抗体,ADC,或TDC。
基线的另外的实施方案如下:在某些实施方案中,基线指在用抗癌症疗法的治疗之前自受试者采集的样品；在一些实施方案中,该抗癌症疗法是MUC16拮抗剂；在具体实施方案中,该治疗中使用的该MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体,它可以是裸抗体,ADC,或TDC；在具体实施方案中,该基线是在用MUC16拮抗剂的任何治疗之前采集的样品且可以与在用MUC16拮抗剂的治疗之后采集的样品比较使用(例如,可以在该第一剂的抗MUC16抗体之前采集基线并与在第一,第二,第三,第四,或更后剂的该抗MUC16抗体之后采集的样品比较)；且在具体实施方案中,该基线是在任何给予的用MUC16拮抗剂的治疗之前采集的样品且可以与在任何用MUC16拮抗剂的更后治疗之后采集的样品比较使用(例如,可以在第一剂的抗MUC16抗体之后采集基线并与在第二或第三剂的该抗MUC16抗体之后采集的样品比较)。
在其它实施方案中,基线可以指在用抗癌症疗法(例如NaPi2b拮抗剂)的治疗之前自受试者采集的样品。在一些实施方案中,该抗癌症疗法是NaPi2b拮抗剂；在具体实施方案中,该治疗中使用的该NaPi2b拮抗剂是抗NaPi2b抗体,它可以是裸抗体,ADC,或TDC；在具体实施方案中,该基线是在用NaPi2b拮抗剂的任何治疗之前采集的样品且可以与在用NaPi2b拮抗剂的治疗之后采集的样品比较使用(例如,可以在第一剂的抗NaPi2b抗体之前采集基线并与在第一,第二,第三,第四,或更后剂的该抗NaPi2b抗体之后采集的样品比较)；在具体实施方案中,该基线是在任何给予的用NaPi2b拮抗剂的治疗之前采集的样品且可以与在用NaPi2b拮抗剂的任何更后治疗之后采集的样品比较使用(例如,可以在第一剂的抗NaPi2b抗体之后采集基线并与在第二或第三剂的该抗NaPi2b抗体之后采集的样品比较)；在某些实施方案中,使用该基线来评估该抗NaPi2b抗体疗法的功效；在某些实施方案中,使用该基线来评估响应该抗NaPi2b抗体疗法的疾病进展；在某些实施方案中,使用该基线来评估响应该抗NaPi2b抗体疗法的疾病稳定性；在某些实施方案中,使用该基线来确定该抗NaPi2b抗体疗法的继续剂量；在某些实施方案中,使用该基线来确定用该抗NaPi2b抗体的疗法的过程(例如继续剂量给药,中止剂量给药,与第二或第三化疗剂组合的剂量给药,提高的剂量给药,降低的剂量给药,维持剂量给药,等)。
HE4表达水平测量
在本公开文本的方法中,测量或检测来自具有癌症(例如MUC16阳性癌症)的受试者或患者的样品中HE4的表达的水平。在一些实施方案中,HE4的表达的水平指HE4蛋白质的循环水平。在一些实施方案中,HE4的循环水平包括血清或血液样品中HE4的水平。
可以使用本领域知道的用于测量或检测基因表达的任何合适方法来测量HE4的表达的水平。在一些实施方案中,该表达水平可以指RNA转录物水平(例如mRNA表达水平)。可以通过许多方法来测量mRNA表达水平。此类方法可通过测量对mRNA特异性探针的杂交的量来量化样品中存在的特定mRNA的拷贝。其它方法可扩增mRNA,或自mRNA生成的cDNA,并量化所生成的扩增子的量以外推样品中存在多少mRNA。还有其它方法可牵涉部分或整个mRNA转录物,或自mRNA生成的cDNA的下一代测序,然后量化检测到的与特定基因对应的序列的数目。在一些实施方案中,通过定量PCR(例如RT-PCR),半定量PCR,核苷酸微阵列,RNA-seq,原位杂交,和/或Northern印迹来测量mRNA表达水平。
在某些实施方案中,该表达水平可以指蛋白质表达水平。可以通过许多方法来测量蛋白质表达水平,包括HE4蛋白质的循环水平。此类方法可通过使用特异性结合特定蛋白质的探针,诸如抗体,然后检测样品中的特异性结合的量来量化样品中存在的蛋白质。其它方法可将蛋白质片段化成短肽,然后检测这些肽并量化多少肽对应于特定蛋白。在一些实施方案中,通过免疫测定法(例如基于ELISA的测定法和接近延伸测定法),Western印迹,肽微阵列,免疫组织化学,流式细胞术,和/或质谱术来测量蛋白质表达水平。
在一些实施方案中,HE4蛋白包括下面的氨基酸序列:
MPACRLGPLAAALLLSLLLFGFTLVSGTGAEKTGVCPELQADQNCTQECVSDSECADNLKCCSAGCATFCSLPNDKEGSCPQVNINFPQLGLCRDQCQVDSQCPGQMKCCRNGCGKVSCVTPNF(SEQ ID NO:18)。
在一些实施方案中,可以将mRNA或蛋白质的表达水平针对参照基因的表达水平标准化。认为将特定基因的表达水平针对参照标准化通过考虑样品大小和/或mRNA/蛋白质提取的差异而增强样品间的可再现性。在这些例子中,测量相对于参照而言的表达水平。在一些实施方案中,可使用多种参照基因,或是单一的或是综合的(例如通过取平均)。在其它实施方案中,mRNA或蛋白质的表达水平可以指绝对表达水平。
在一些实施方案中,参照基因可以是持家基因。认为持家基因在处于正常和/或病理状态的细胞中组成性表达,诸如编码基础细胞功能和/或维持需要的蛋白的基因。典型地使用持家基因作为参照以确保它们会以可检测的和/或可再现的水平在多份样品间表达。例示性的持家基因和此类基因作为参照的用途的进一步描述可见于例如de Kok,J.B.,etal.(2005)Lab Invest.85(1):154-9。
抗癌症疗法
在某些实施方案中,本公开文本的方法涉及施用抗癌症治疗和/或抗癌症疗法。抗癌症治疗和/或抗癌症疗法的例子可以包括但不限于化疗或生长抑制剂,靶向治疗剂,表达嵌合抗原受体的T细胞,抗体或其抗原结合片段,免疫缀合物,血管发生抑制剂,抗肿瘤剂,癌症疫苗,佐剂,或任何其组合。在一些实施方案中,该抗癌症疗法是免疫缀合物。在一些实施方案中,该抗癌症疗法是MUC16拮抗剂。在一些实施方案中,该MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体。在一些实施方案中,该MUC16拮抗剂是免疫缀合物。在一些实施方案中,该MUC16拮抗剂是MUC16-ADC。在一些实施方案中,该MUC16-ADC是MUC16-TDC。在一些实施方案中,该抗癌症疗法是NaPi2b拮抗剂。在一些实施方案中,该NaPi2b拮抗剂是抗NaPi2b抗体。在一些实施方案中,该NaPi2b拮抗剂是免疫缀合物。在一些实施方案中,该NaPi2b拮抗剂是NaPi2b-ADC。在一些实施方案中,该NaPi2b-ADC是NaPi2b-TDC。
MUC16拮抗剂
在本公开文本的方法的某些实施方案中,该抗癌症疗法是MUC16拮抗剂治疗。可以在本文中描述的任何方法中使用本领域知道的任何MUC16拮抗剂(例如US8623828,WO2014160368,US7202346,US20130302270,US7723485,和US5428130中公开的拮抗剂)。在一些实施方案中,该MUC16拮抗剂选自抗MUC16抗体,MUC16抑制剂,蛋白(例如结合或抑制MUC16的),肽(例如结合或抑制MUC16的),融合蛋白(例如结合或抑制MUC16的),和免疫粘附素(例如结合或抑制MUC16的)。如本文中描述的,在一个具体实施方案中,该MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体。而且,在具体实施方案中,该抗MUC16抗体是ADC或TDC。
在某些实施方案中,MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体,例如分离的结合人MUC16的抗体。供本公开文本的方法中使用的合适的抗体包括结合人MUC16的抗体。在某些实施方案中,该抗MUC16抗体是ADC或TDC。
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括US7989595或US7723485中公开的任何抗体。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括至少一种,两种,三种,四种,五种,或六种选自下面的HVR:
(a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn AspTyr Ala Trp Asn)；
(b)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HVR-H2(Gly Tyr Ile Asn Tyr Ser GlyTyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu)；
(c)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H3(Ala Arg Trp Asp Gly Gly LeuThr Tyr)；
(d)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1(Lys Ala Ser Asp Leu Ile HisAsn Trp Leu Ala)；
(e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HVR-L2(Ser Gly Ala Thr Ser Leu GluThr)；和/或
(f)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr ProPhe Thr)。
在某个实施方案中,该抗MUC16抗体包含下面的HVR:
(a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn AspTyr Ala Trp Asn)；
(b)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HVR-H2(Gly Tyr Ile Asn Tyr Ser GlyTyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu)；
(c)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HVR-H3(Ala Arg Trp Asp Gly Gly LeuThr Tyr)；
(d)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1(Lys Ala Ser Asp Leu Ile HisAsn Trp Leu Ala)；
(e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HVR-L2(Ser Gly Ala Thr Ser Leu GluThr)；和
(f)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr ProPhe Thr)。
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括至少一种,两种,三种,四种,五种,或六种选自下面的HVR:
(a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn AspTyr Ala Trp Asn)；
(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2(Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser GlyTyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser)；
(c)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3(Ala Arg Trp Thr Ser Gly LeuAsp Tyr)；
(d)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1(Lys Ala Ser Asp Leu Ile HisAsn Trp Leu Ala)；
(e)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2(Tyr Gly Ala Thr Ser Leu GluThr)；和/或
(f)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr ProPhe Thr)。
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括下面的HVR:
(a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn AspTyr Ala Trp Asn)；
(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2(Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser GlyTyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser)；
(c)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3(Ala Arg Trp Thr Ser Gly LeuAsp Tyr)；
(d)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1(Lys Ala Ser Asp Leu Ile HisAsn Trp Leu Ala)；
(e)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2(Tyr Gly Ala Thr Ser Leu GluThr)；和
(f)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr ProPhe Thr)。
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括至少一种,两种,三种,四种,五种,或六种选自下面的HVR:
(a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn AspTyr Ala Trp Asn)；
(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2(Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser GlyTyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser)；
(c)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-H3(Ala Arg Trp Ala Ser Gly LeuAsp Tyr)；
(d)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1(Lys Ala Ser Asp Leu Ile HisAsn Trp Leu Ala)；
(e)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2(Tyr Gly Ala Thr Ser Leu GluThr)；并/或
(f)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr ProPhe Thr)。
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括下面的HVR:
(a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn AspTyr Ala Trp Asn)；
(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2(Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser GlyTyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser)；
(c)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-H3(Ala Arg Trp Ala Ser Gly LeuAsp Tyr)；
(d)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1(Lys Ala Ser Asp Leu Ile HisAsn Trp Leu Ala)；
(e)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2(Tyr Gly Ala Thr Ser Leu GluThr)；和
(f)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr ProPhe Thr)。
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括至少一种,两种,三种,四种,五种,或六种选自下面的HVR:
(a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn AspTyr Ala Trp Asn)；
(b)包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的HVR-H2(Gly Tyr Ile Asn Tyr Ala GlyTyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser)；
(c)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-H3(Ala Arg Trp Ala Ser Gly LeuAsp Tyr)；
(d)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1(Lys Ala Ser Asp Leu Ile HisAsn Trp Leu Ala)；
(e)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2(Tyr Gly Ala Thr Ser Leu GluThr)；和/或
(f)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr ProPhe Thr)。
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括下面的HVR:
(a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1(Gly Tyr Ser Ile Thr Asn AspTyr Ala Trp Asn)；
(b)包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的HVR-H2(Gly Tyr Ile Asn Tyr Ala GlyTyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser)；
(c)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HVR-H3(Ala Arg Trp Ala Ser Gly LeuAsp Tyr)；
(d)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1(Lys Ala Ser Asp Leu Ile HisAsn Trp Leu Ala)；
(e)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2(Tyr Gly Ala Thr Ser Leu GluThr)；和
(f)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3(Gln Gln Tyr Trp Thr Thr ProPhe Thr)。
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区(VH):
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Asn Pro Ser Gln SerLeu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp AsnTrp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Tyr SerGly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp ThrSer Lys Asn Gln Phe Phe Leu His Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala ThrTyr Tyr Cys Ala Arg Trp Asp Gly Gly Leu Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu ValThr Val Ser Ala
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链可变区(VL):
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Phe Leu Ser Val Ser Leu Gly GlyArg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala Trp TyrGln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Thr Ser Leu GluThr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Asn Asp Tyr Thr Leu SerIle Ala Ser Leu Gln Thr Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp ThrThr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区(VH)和包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中,该序列包括上述序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区(VH):
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp AsnTrp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Tyr Ile Ser Tyr SerGly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp ThrSer Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala ValTyr Tyr Cys Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu ValThr Val Ser Ser
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区(VL):
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly AspArg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala Trp TyrGln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser Leu GluThr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu ThrIle Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp ThrThr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区(VH)和包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中,该序列包括上述序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区(VH):
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp AsnTrp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Tyr Ile Ser Tyr SerGly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp ThrSer Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala ValTyr Tyr Cys Ala Arg Trp Ala Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu ValThr Val Ser Ser
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区(VL):
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly AspArg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala Trp TyrGln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser Leu GluThr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu ThrIle Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp ThrThr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区(VH)和包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中,该序列包括上述序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区(VH):
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly SerLeu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp AsnTrp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Tyr Ile Asn Tyr AlaGly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp ThrSer Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala ValTyr Tyr Cys Ala Arg Trp Ala Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu ValThr Val Ser Ser
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区(VL):
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly AspArg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala Trp TyrGln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser Leu GluThr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu ThrIle Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp ThrThr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区(VH)和包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中,该序列包括上述序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括与SEQ ID NO:8,13,15,或17的氨基酸序列具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％序列同一性的重链可变区(VH)序列。在一些实施方案中,该抗MUC16抗体包括与SEQ ID NO:7或12的氨基酸序列具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％,或100％序列同一性的轻链可变区(VL)序列。在某些实施方案中,具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,或99％同一性的VH序列含有相对于该参照序列的替代(例如保守替代),插入,或删除,但是包含该序列的抗MUC16抗体保留结合MUC16的能力。在某些实施方案中,在SEQ ID NO:8,13,15,或17中已经替代,插入和/或删除总共1至10个氨基酸。在某些实施方案中,具有至少90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,或99％同一性的VL序列相对于该参照序列含有替代(例如保守替代),插入,或删除,但是包含该序列的抗MUC16抗体保留结合MUC16的能力。在某些实施方案中,在SEQ ID NO:7或12中已经替代,插入和/或删除总共1至10个氨基酸。在某些实施方案中,替代,插入,或删除发生在该HVR以外的区域中(即在该FR中)。
在某个实施方案中,该抗MUC16抗体包含下面的HVR:
HVR-L1:Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala(SEQ ID NO:1)
HVR-L2:Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr(SEQ ID NO:2)
HVR-L3:Gln Gln Tyr Trp Thr Thr Pro Phe Thr(SEQ ID NO:3)
HVR-H1:Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn(SEQ ID NO:4)
HVR-H2:Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser LeuLys Ser (SEQ ID NO:5)
HVR-H3:Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr(SEQ ID NO:6)
在某个实施方案中,该抗MUC16抗体包含下面的VL和VH:
VL:Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp Leu Ile His Asn Trp Leu Ala TrpTyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser LeuGlu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr LeuThr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr TrpThr Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg(SEQ ID NO:7)
VH:Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly GlySer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp Tyr Ala TrpAsn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Tyr Ile Ser TyrSer Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg AspThr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr AlaVal Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr LeuVal Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:8)
在一个实施方案中,抗MUC16抗体是抗体片段,例如Fv,Fab,Fab’,Fab’-SH,Fv,scFv,双抗体,或F(ab’)2片段。在另一个实施方案中,该抗体是全长抗体,例如完整IgG1抗体或如本领域知道的其它抗体类或同种型。在一些实施方案中,该抗体是全长完整IgG4抗体。在一些实施方案中,该抗体是双特异性抗体。
在本公开文本的又一个方面,依照任何上述实施方案的抗MUC16抗体是单克隆抗体,包括嵌合,人源化或人抗体。在一个实施方案中,抗MUC16抗体包含任何上述实施方案中的HVR且进一步包含受体人框架,例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。
在又一个方面,依照任何上述实施方案的抗MUC16抗体可以单一地或组合地并入下文描述的任何特征。
NaPi2b拮抗剂
在本公开文本的方法的某些实施方案中,该抗癌症疗法是NaPi2b拮抗剂治疗。可以在本文中描述的任何方法中使用本领域知道的任何NaPi2b拮抗剂。在一些实施方案中,该NaPi2b拮抗剂选自抗NaPi2b抗体,NaPi2b抑制剂,蛋白(例如结合或抑制NaPi2b的),肽(例如结合或抑制NaPi2b的),融合蛋白(例如结合或抑制NaPi2b的),和免疫粘附素(例如结合或抑制NaPi2b的)。如本文中描述的,在一个具体实施方案中,该NaPi2b拮抗剂是抗NaPi2b抗体。而且,在具体实施方案中,该抗NaPi2b抗体是ADC或TDC。
在某些实施方案中,NaPi2b拮抗剂是抗NaPi2b抗体,例如分离的结合人NaPi2b的抗体。供本公开文本的方法中使用的合适抗体包括结合人NaPi2b的抗体。在某些实施方案中,该抗NaPi2b抗体是ADC或TDC。
在一个实施方案中,抗NaPi2b抗体是抗体片段,例如Fv,Fab,Fab’,Fab’-SH,Fv,scFv,双抗体,或F(ab’)2片段。在另一个实施方案中,该抗体是全长抗体,例如完整IgG1抗体或如本领域知道的其它抗体类或同种型。在一些实施方案中,该抗体是全长完整IgG4抗体。在一些实施方案中,该抗体是双特异性抗体。
在本公开文本的又一个方面,依照任何上述实施方案的抗NaPi2b抗体是单克隆抗体,包括嵌合,人源化或人抗体。在一个实施方案中,抗NaPi2b抗体包含任何上述实施方案中的HVR且进一步包含受体人框架,例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。
在又一个方面,依照任何上述实施方案的抗NaPi2b抗体可以单一地或组合地并入下文描述的任何特征。
抗体-药物缀合物
在本公开文本的方法的某些实施方案中,该抗癌症疗法是免疫缀合物(例如抗体-药物缀合物或半胱氨酸-工程化改造的抗体-药物缀合物)治疗。在一些实施方案中,该免疫缀合物包含与细胞毒剂诸如化疗剂,药物模块(例如美登木生物碱,奥瑞斯他汀,多拉司他汀,等),抗生素,生长抑制剂,毒素(例如细菌,真菌,植物,或动物起源的酶活性毒素或其片段),溶核酶,或放射性同位素(即放射缀合物)缀合的抗体(例如抗MUC16抗体或抗NaPi2b抗体)。在另一个方面,本公开文本进一步提供使用该免疫缀合物的方法。在一些实施方案中,本公开文本的免疫缀合物包含共价附着至细胞毒剂的任何上述抗MUC16抗体。例示性抗MUC16抗体-药物缀合物(ADC)和ThioMabTM抗体和其描述可见于例如US 7,989,595。在另一个方面,免疫缀合物包含共价附着至细胞毒剂的任何上述抗NaPi2b抗体。
在一些实施方案中,该免疫缀合物包含经由接头的共价附着至细胞毒剂的抗体。在一些实施方案中,该接头经由该抗体上的硫醇基团附着至该抗体。接头的例子可以包括但不限于6-马来酰亚胺基己酰基(MC),马来酰亚胺基丙酰基(MP),缬氨酸-瓜氨酸(val-cit),丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe),p-氨基苄基氧基羰基(PAB),N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基硫代)戊酸酯(SPP),N-琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC),N-琥珀酰亚胺基(4-碘代-乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB),6-马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-p-氨基苄基氧基羰基(MC-vc-PAB),和任何其组合。
抗体-药物缀合物用于局部投递细胞毒或细胞抑制剂,即药物以在癌症的治疗中杀死或抑制肿瘤细胞的用途(Syrigos and Epenetos(1999)Anticancer Research 19:605-614；Niculescu-Duvaz and Springer(1997)Adv.Drg Del.Rev.26:151-172；美国专利No.4,975,278)容许将药物模块靶向投递至肿瘤,并在其中在细胞内积累,其中系统施用这些未缀合的药物剂可能对正常细胞导致与试图消除的肿瘤细胞一样的不可接受水平的毒性(Baldwin et al.(1986)Lancet pp.(Mar.15,1986):603-05；Thorpe,(1985)“AntibodyCarriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review,”in MonoclonalAntibodies'84:Biological And Clinical Applications,A.Pinchera et al.(ed.s),pp.475-506)。由此寻求最大功效及最小毒性。多克隆抗体和单克隆抗体均已经报告在这些策略中是有用的(Rowland et al.(1986)Cancer Immunol.Immunother.,21:183-87)。这些方法中使用的药物包括道诺霉素,多柔比星,甲氨蝶呤,和长春地辛(Rowland et al.(1986)见上文)。抗体-毒素缀合物中使用的毒素包括细菌毒素诸如白喉毒素,植物毒素诸如蓖麻毒蛋白,小分子毒素诸如格尔德霉素(Mandler et al.(2000)Jour.of theNat.Cancer Inst.92(19):1573-1581；Mandler et al.(2000)Bioorganic&Med.Chem.Letters 10:1025-1028；Mandler et al.(2002)Bioconjugate Chem.13:786-791),美登木生物碱(EP 1391213；Liu et al.(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:8618-8623),和加利车霉素(Lode et al.(1998)Cancer Res.58:2928；Hinman et al.(1993)Cancer Res.53:3336-3342)。该毒素可能通过包括微管蛋白结合,DNA结合,或拓朴异构酶抑制的机制来实现它们的细胞毒害和细胞抑制效果。一些细胞毒药物趋于当缀合至大抗体或蛋白质受体配体时是无活性或活性较低的。
(ibritumomab tiuxetan,Biogen/Idec)是一种抗体-放射性同位素缀合物,由针对在正常和恶性B淋巴细胞的表面上找到的CD20抗原的鼠IgG1卡帕单克隆抗体和通过硫脲接头-螯合剂结合的111In或90Y放射同位素构成(Wiseman et al.(2000)Eur.Jour.Nucl.Med.27(7):766-77；Wiseman et al.(2002)Blood 99(12):4336-42；Witzig et al.(2002)J.Clin.Oncol.20(10):2453-63；Witzig et al.(2002)J.Clin.Oncol.20(15):3262-69)。虽然ZEVALIN具有针对B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的活性,但是施用在大多数患者中导致严重且延长的血细胞减少。MYLOTARGTM(gemtuzumabozogamicin,Wyeth Phammaceuticals)是一种由连接至加利车霉素的hu CD33抗体构成的抗体药物缀合物,在2000年批准用于通过注射来治疗急性髓样白血病(Drugs of theFuture(2000)25(7):686；美国专利No.4,970,198；5,079,233；5,585,089；5,606,040；5,693,762；5,739,116；5,767,285；5,773,001)。Cantuzumab mertansine(Immunogen,Inc.)是一种由经由二硫化物接头SPP连接至美登木生物碱药物模块DM1的huC242抗体构成的抗体药物缀合物,正在进入治疗表达CanAg的癌症,诸如结肠,胰腺,胃,和其它癌的II期试验。MLN-2704(Millennium Pharm.,BZL Biologics,Immunogen Inc.)是一种由连接至美登木生物碱药物模块,DM1的抗前列腺特异性膜抗原(PSMA)单克隆抗体构成的抗体药物缀合物,处于前列腺肿瘤的潜在治疗的开发中。将多拉司他汀的合成类似物奥瑞斯他汀肽(奥瑞斯他汀E(AE)和单甲基奥瑞斯他汀(MMAE))缀合至嵌合单克隆抗体cBR96(对癌症上的Lewi Y是特异性的)和cAC10(对血液学恶性上的CD30是特异性的)(Doronina et al.(2003)Nature Biotechnology 21(7):778-784)且处于治疗开发中。
本文中描述了在生成免疫缀合物中有用的细胞毒/化疗剂。细胞毒剂的例子可以包括但不限于蓖麻毒蛋白,蓖麻毒蛋白A链,多柔比星,柔红霉素,紫杉醇,溴化乙啶,丝裂霉素,依托泊苷,替尼泊苷,长春新碱,长春碱,秋水仙素,二羟基炭疽菌素二酮,放射菌素,白喉毒素,假单胞菌外毒素(PE)A,PE40,相思豆毒蛋白,相思豆毒蛋白A链,蒴莲根毒蛋白A链,α-帚曲霉素,白树毒素,丝林霉素,局限曲霉素,酚霉素,依诺霉素,麻风树毒蛋白,巴豆毒蛋白,加利车霉素,肥皂草抑制剂,糖皮质激素,金霉素,钇,铋,考布他汀,倍癌霉素,cc1065,和顺铂。可使用的酶活性毒素和其片段包括白喉A链,白喉毒素的非结合活性片段,外毒素A链(来自铜绿假单胞菌),蓖麻毒蛋白A链,相思豆毒蛋白A链,蒴莲根毒蛋白A链,α-帚曲霉素,油桐(Aleutites fordii)毒蛋白,香石竹(dianthin)毒蛋白,美洲商陆(Phytolacaamericana)蛋白(PAPI,PAPII,和PAP-S),苦瓜(Momordica charantia)抑制物,麻疯树毒蛋白,巴豆毒蛋白,肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制剂,白树毒素,丝林霉素,局限曲菌素,酚霉素,依诺霉素,和单端孢菌素。见例如1993年10月28日公布的WO 93/21232。多种放射性核素可用于生成放射性缀合的抗体。例子包括212Bi,131I,131In,90Y,和186Re。使用多种双功能蛋白质偶联剂来生成抗体和细胞毒剂的缀合物,诸如N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP),亚氨基硫烷(IT),亚氨酸酯(诸如盐酸己二酰亚氨酸二甲酯),活性酯类(诸如辛二酸二琥珀酰亚胺基酯),醛类(诸如戊二醛),双叠氮化合物(诸如双(对-叠氮苯甲酰基)己二胺),双重氮衍生物(诸如双(对-重氮苯甲酰基)-乙二胺),二异硫氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯),和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)的双功能衍生物。例如,可以如Vitetta et al.(1987)Science,238:1098中所述制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14标记的1-异硫氰酸苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)是用于将放射核苷酸缀合至抗体的例示性螯合剂(WO94/11026)。
抗体和一种或多种小分子毒素,诸如加利车霉素,美登木生物碱,多拉司他汀,奥瑞斯他汀,单端孢菌素,和CC1065,和这些毒素具有毒素活性的衍生物的缀合物也还涵盖在本文中。在一些实施方案中,本文中描述的抗体是缀合至美登木生物碱的。美登木生物碱的例子可以包括但不限于N(2')-脱乙酰基-N(2')-(3-巯基-1-氧代丙基)-美登木素(DM1),N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-1-氧代戊基)-美登木素(DM3),和N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)-美登木素(DM4)。在一些实施方案中,本文中描述的抗体是缀合至奥瑞斯他汀的。奥瑞斯他汀的例子可以包括但不限于单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)和单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)。
在某些实施方案中,该免疫缀合物是在内源半胱氨酸和/或赖氨酸处缀合至MMAE的抗MUC16抗体(即抗MUC16-MMAE ADC)。
在某些实施方案中,该免疫缀合物是在内源半胱氨酸和/或赖氨酸处缀合至MMAF的抗MUC16抗体(即抗MUC16-MMAF ADC)。
在某些实施方案中,该免疫缀合物是在工程化改造的半胱氨酸处缀合至MMAE的抗MUC16抗体(即抗MUC16-MMAE TDC)。
在某些实施方案中,该免疫缀合物是在工程化改造的半胱氨酸处缀合至MMAF的抗MUC16抗体(即抗MUC16-MMAF TDC)。
在某些实施方案中,该免疫缀合物包含US7989595和US7723485中公开的抗MUC16抗体,通过援引将二者完整收入本文。
在其它某些实施方案,该免疫缀合物是在内源半胱氨酸和/或赖氨酸处缀合至MMAE的抗NaPi2b抗体(即抗NaPi2b-MMAE ADC)。
在其它某些实施方案,该免疫缀合物是在内源半胱氨酸和/或赖氨酸处缀合至MMAF的抗NaPi2b抗体(即抗NaPi2b-MMAF ADC)。
在其它某些实施方案,该免疫缀合物是在工程化改造的半胱氨酸处缀合至MMAE的抗NaPi2b抗体(即抗NaPi2b-MMAE TDC)。
在其它某些实施方案,该免疫缀合物是在工程化改造的半胱氨酸处缀合至MMAF的抗NaPi2b抗体(即抗NaPi2b-MMAF TDC)。
硫代抗体-药物缀合物和半胱氨酸工程化改造的抗体
在本公开文本的方法的某些实施方案中,该抗癌症疗法是半胱氨酸工程化改造的抗体,其中,任何形式的野生型或亲本抗体的一个或多个氨基酸是用半胱氨酸氨基酸替换的。该工程化改造的半胱氨酸氨基酸是游离半胱氨酸酸,不是链内或链间二硫化物单元的一部分。在一些实施方案中,可以如此工程化改造,即突变任何形式的抗MUC16抗体或抗NaPi2b抗体。例如,可以工程化改造亲本Fab抗体片段以形成半胱氨酸工程化改造的Fab,在本文中称作“ThioFab”。类似地,可以工程化改造亲本单克隆抗体以形成“ThioMab”。应当注意,单一位点突变在ThioFab中产生单一工程化改造的半胱氨酸残基,而单一位点突变在ThioMab中产生两个工程化改造的半胱氨酸残基,这是由于IgG抗体的二聚体性质。本公开文本的半胱氨酸工程化改造的抗MUC16或抗NaPi2b抗体分别包括优先结合细胞相关MUC16或NaPi2b多肽的单克隆抗体,人源化或嵌合单克隆抗体,抗体的抗原结合片段,融合多肽和类似物。进一步描述和例示性半胱氨酸工程化改造的抗体可见于例如WO2008/141044。
半胱氨酸工程化改造的抗体保留它们的野生型,亲本抗体对应物的抗原结合能力。如此,半胱氨酸工程化改造的抗MUC16抗体能够结合MUC16抗原,包括受体蛋白O772P(CA125,MUC16,Genbank登录号AF361486),如描述于Yin et al.(2001)J.Biol.Chem.276(29):27371-27375；WO2004045553(权利要求14)；WO200292836(权利要求6；图12)；WO200283866(权利要求15；116-121页)；US2003124140(实施例16)；交叉援引:GL34501467；AAK74120.3；AF361486_1。半胱氨酸工程化改造的抗MUC16或抗NaPi2b抗体包含一个或多个用硫氢(硫醇)基团还原的游离半胱氨酸氨基酸,其中该半胱氨酸工程化改造的抗MUC16或抗NaPi2b抗体分别结合MUC16或NaPi2b多肽。
在一个方面,本公开文本的抗体包括半胱氨酸工程化改造的抗体,其中,亲本抗体的一个或多个氨基酸用一个或多个游离半胱氨酸氨基酸替换,如WO2006/034488和WO2011/156328中公开的,通过援引将二者完整收入本文。在一些实施方案中,该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸具有在0.6至1.0的范围中的硫醇反应性。在一些实施方案中,该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于轻链中。在一些实施方案中,该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于重链中。在一些实施方案中,半胱氨酸工程化改造的抗体包含一个或多个选自依照Kabat编号规则的轻链的15,43,110,144,149,168和205和依照EU编号规则的重链的41,88,115,118,120,171,172,282,375,和400的位置处的半胱氨酸。在一些实施方案中,半胱氨酸在轻链的位置205处。在一些实施方案中,半胱氨酸在重链的位置118处。
V.制品或试剂盒
本公开文本的某些方面涉及格外可用于本公开文本的方法的制品或试剂盒。
在一些实施方案中,该制品或试剂盒含有包装在一起的包含MUC16拮抗剂(在某些实施方案中,抗MUC16抗体)和药学可接受载剂的药物组合物,和指明该MUC16拮抗剂或药物组合物指示用于治疗具有HE4的表达的水平与基线相比升高的MUC16阳性癌症的患者的标签。
在一些实施方案中,该制品或试剂盒含有包装在一起的包含MUC16拮抗剂(在某些实施方案中,抗MUC16抗体)和药学可接受载剂的药物组合物,和指明该MUC16拮抗剂或药物组合物指示用于治疗具有HE4的表达的水平与基线相比升高的MUC16阳性癌症的患者的标签。
该制品或试剂盒典型地包括容器和在该容器上或与该容器相关的标签或包装插页。该制品包含容器和在该容器上或与该容器相关的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶,管形瓶,注射器,IV溶液袋,等。该容器可以是自多种材料形成的,诸如玻璃或塑料。该容器装有自身或与另一种组合物组合有效治疗,预防和/或诊断状况的组合物且可具有无菌存取口(例如,该容器可以是具有皮下注射针可刺穿的塞子的静脉内溶液袋或管形瓶)。该组合物中的至少一种活性剂可以是本公开文本的抗体,例如抗MUC16抗体。该标签或包装插页指示该组合物用于治疗所选择的状况,例如治疗具有HE4水平升高(例如与基线相比)的MUC16阳性癌症的患者。
本公开文本的制品或试剂盒典型地会包含上文描述的容器和一个或多个包含从商业和用户立场看想要的材料的其它容器,包括缓冲剂,稀释剂,滤器,针,注射器,和带有使用说明书的包装插页。在一些实施方案中,第二(或第三)容器可以包含药学可接受缓冲剂,诸如注射用抑菌水(BWFI),磷酸盐缓冲盐水,林格氏溶液和右旋糖溶液。
实施例
通过参考下面的实施例会更加全面地理解本发明。然而,它们不应解读为限制本公开文本的范围。理解的是,本文中描述的实施例和实施方案仅仅是用于例示目的,而且本领域技术人员据此会想到各种修改或变化且要包括在此申请的精神和范围和所附权利要求书的范围内。
实施例1:抗MUC16抗体-药物缀合物在具有铂抗性卵巢癌或不可切除的胰腺癌的患者中的安全性和药动学的研究
卵巢癌(OC)是全世界女性中癌症死亡的第七位最常见原因,大约140,000例死亡每年(Jemal et al.,2010)。由于这种疾病典型的隐匿的发作和进展,超过70％的患者诊断有晚期OC(Jemal et al.,2010)。少见得多的原发性腹膜癌和输卵管癌的诊断通常与上皮卵巢癌一起分组,因为组织学特征,治疗,对化疗的响应,和预后非常相似(Blos et al.,1993；Schneider et al.,2000)。虽然用手术和基于铂的化疗的前线治疗有效产生完全响应(CR；即任何可检测的疾病缺失),但是大多数患者会复发,之后不大可能治愈且治疗选项大多是姑息性的(Martin and Schilder 2009)。
对于在最后一次基于铂的疗法和疾病进展之间具有长间隔的患者,用基于铂的疗法的再治疗是一个有效选项(Pujade-Lauraine et al.,2002)。最终,随着重复治疗,基于铂的疗法后的疾病进展以更短间隔发生且变成铂抗性的。当前,没有用于其疾病在完成初始基于铂的化疗6个月内复发的铂抗性患者的最佳治疗策略。尽管有广泛的可用治疗,然而在这种设置中尚未显示延长的存活,而且总体响应率一般小于20％。
胰腺癌(PC)是全世界癌症死亡的第八位最常见原因,大约266,000例死亡每年(Jemal et al.,2010)。切除代表唯一的治愈性治疗选项；然而,由于呈现时疾病的晚期阶段而少于15％的患者经历切除(Shaib et al.,2007),而且大多数这些患者会复发和死于复发的疾病,尽管有攻击性辅助治疗(Neoptolemo et al.,2004)。
MUC16是一种大型跨膜蛋白,由大多数(80％)人上皮OC过表达但在正常卵巢的上皮中不然(Bast et al.,1981；O’Brien et al.,2001,Yin and Lloyd 2001；Rosen etal.,2005；Theriault et al.,2011),而且在PC细胞(50％)上表达(Haglund 1986；Macdonald et al.,1988)。切除并释放入循环的MUC16的细胞外部分CA125是一种较好确立的OC疾病生物标志物。虽然MUC16的功能仍然不清楚,但是MUC16可能推动肿瘤细胞对腹膜腔衬里间皮细胞的结合且可能抑制天然杀伤细胞介导的抗肿瘤细胞毒应答(Bafna etal.,2010)。
DMUC5754A是一种抗体-药物缀合物(ADC),含有人源化IgG1抗MUC16单克隆抗体和有力的抗有丝分裂剂单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE),经由蛋白酶不安定接头马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-p-氨基苄基氧基羰基连接。DMUC5754A以高亲和力结合重组人MUC16胞外域,而且在表达MUC16的小鼠卵巢和胰腺癌异种移植物模型中显示有力的且选择性的单一药剂抗肿瘤活性。本文中讨论的研究在具有较差预后且仍然高度未满足的医疗需求的具有铂抗性OC的患者或具有不可切除的PC的患者中调查DMUC5754A。
方法
研究设计
这项多中心,开放标签,剂量扩大研究设计用于鉴定具有铂抗性OC或不可切除的胰腺癌的患者中DMUC5754A的推荐II期剂量(RP2D)。在利用3+3登记方案的单一药剂剂量扩大阶段,患者给予静脉内DMUC5754A(Genentech Inc.)0.3-3.2mg/kg每3周(q3w)以评估DMUC5754A的安全性,耐受性,和药动学。在确定最大耐受剂量(MTD)后,以2.4mg/kg的RP2D登记剂量放大队列以进一步表征DMUC5754A的安全性和初步临床功效。
还以RP2D评估每周(q1w)进度表的剂量给药,采用3+3设计来确定每周剂量给药的MTD,继以队列放大以进一步表征q1w剂量给药的安全性和活性。患者
OC患者具有在最近的用含铂化疗方案的的治疗之后6个月内进展或复发且不存在标准疗法的晚期,上皮卵巢,原发性腹膜,或输卵管癌。患者具有MUC16表达,通过血清CA125≥正常上限的2倍或展现MUC16表达的存档肿瘤组织活检证明。来自在先的基于铂的化疗的进展或复发通过RECIST v1.1或Gynecologic Cancer Intergroup(GCIG)CA125进展标准(Vergote et al.,2000)证明。患者容许≤2个在先化疗方案。
PC患者具有不存在标准疗法的不可治愈的,局部晚期,或转移性疾病的组织学证明,由不可切除的胰腺导管腺癌(即认为对于具有治愈意图的手术切除不适格的具有局部晚期或转移性疾病的患者)组成的,包括认为以治愈意图不可切除的先前切除的疾病的复发。患者具有MUC16表达,通过存档或新鲜的肿瘤组织证明。在转移性设置中施用不超过1个化疗方案(批准的或实验性的)。
OC和PC患者均必须具有可测量的疾病,至少一处损害能在至少一个维度上精确测量(最长维度≥2.0cm(使用常规技术记录)或≥1.0cm(在螺旋CT扫描上记录))。如果他们具有当前的来自在先疗法的＞1级毒性(脱发和厌食除外)或来自任何起因的＞1级神经病变的话,排除患者。另外,如果他们先前已经用MUC16靶向疗法治疗的话,不容许患者登记。
该方案在患者募集之前得到伦理审查委员会批准且依照国际协调会议E6优秀临床实践指导方针进行。
安全性评估
依照NCI CTCAE v4.0评估安全性。对于剂量扩大目的,剂量限制毒性(DLT)定义为在DLT评估窗(周期1的第1-21天)期间发生的,调查人员认为与DMUC5754A有关的任何下述毒性:需要医学干预且不可归于疾病进展或另一明确可鉴定起因的≥3级非血液学毒性(排除响应标准护理疗法的3级腹泻；在预先药疗缺失下响应标准护理疗法的3级恶心或呕吐；不限制用研究药物的再治疗的3级输注反应)；持续＞5天或与发烧相关的≥4级中性粒细胞减少；≥4级贫血；≥4级血小板减少。最大耐受剂量(MTD)定义为指定剂量的6名患者中≤1人具有方案定义的DLT时的剂量。在DLT评估窗之后经历DLT或达到DLT标准的不良事件(AE)的患者容许延迟剂量给药长至2周或经受剂量降低。药动学和药效学
在OC和PC患者二者中遵循q3w或q1w剂量给药进度表表征DMUC5754A的药动学(PK)。对多个预规定时间点时的血清或血浆样品量化三种分析物(未缀合的MMAE,DMUC5754A总抗体,和DMUC5754A缀合物(作为抗体缀合的MMAE,acMMAE测量))。使用经过验证的最小可量化浓度60ng/mL的酶联免疫吸附测定法方法分析总抗体(MMAE对抗体比等于或大于零的抗体,包括缀合的,部分去缀合的和完全去缀合的抗体)。使用经过验证的LC/MS/MS测定法测定血浆acMMAE和未缀合的MMAE。人血浆中acMMAE和未缀合的MMAE测定法的量化下限(LLOQ)分别是0.359ng/mL和0.0359ng/mL。使用Phoenix WinNonlin 6.2(Certara,L.P.)用非隔室分析来分析DMUC5754A的周期1,第1天剂量之后的PK数据,并进一步基于剂量方案和癌症类型来评估。
自所有接受治疗的患者收集血清抗治疗剂抗体(ATA)样品并使用经过验证的桥接抗体ELISA来分析。阳性抗体响应进一步通过竞争性结合来表征以确定该响应是否主要针对该ADC的抗体或接头-药物部分。
临床活性
仅仅对具有通过RECIST指导方针可测量的疾病的患者评估客观响应率。客观响应定义为完全或部分响应,通过调查人员评估来确定且通过初始记录之后≥4周的重复评估来确认。客观响应的持续时间定义为自初始完全或部分响应的时间至疾病进展或死亡的时间。
MUC16免疫组织化学(IHC)
为了测定福尔马林固定,石蜡包埋的存档组织中的MUC16蛋白质表达,使用抗MUC16(3A5.3)小鼠单克隆一抗和Ventana ultraView DAB IHC检测开发了完全自动化IHC测定法。
依照下面的算法对MUC16膜染色水平打分,其中在每个范畴中至少10％的肿瘤细胞必须有染色才能满足阳性；IHC＝3+,主要染色强度是3+,表明主要强染色；IHC＝2+,主要中等染色；IHC＝1+,主要弱染色；IHC＝0,>90％的肿瘤细胞中很弱或没有染色。
血清CA125,HE4,和CA19-9的评估
在每个治疗周期之前收集的血清样品中测量循环生物标志物,包括用于卵巢癌的CA125和人附睾蛋白4(HE4),和用于胰腺癌的CA125和CA19-9。在ARCHITECT i系统(Abbott)上分别使用CA 125IITM,HE4,和CA19-9XR化学发光微粒免疫测定法分析CA125,HE4和CA19-9水平。
统计学分析
没有进行关于明确效力和I型误差的设计考量,而是获得初步安全性,PK,和PD信息。对于安全性分析,包括所有接受DMUC5754A的患者。对于活性分析,包括所有在基线时具有可测量疾病的患者。
结果
基线人口统计学和处理
77名患者在4个研究地点登记q3w和q1w剂量给药队列。患者基线和疾病特征在表1中显示。接受的DMUC5754A周期的中值数目对于q3w进度表的患者是4.0(范围为1-30)而对于q1w进度表的患者是8.0(范围为2-25)。以2.4mg/kg q3w的RP2D将DMUC5754A施用于39名患者；接受的剂的中值数目是4.0(范围为1-21)。
表1。患者基线特征。
ECOG＝Eastern Cooperative Oncology Group；OC＝卵巢癌。
安全性
在OC患者中,在3名处于3.2mg/kg q3w的最大施用剂量(其确定为超过MTD)的DLT可评估的患者中的2人中发生2例方案限定的DLT,1例4级低钙血症和1例3级尿酸升高。RP2D对于q3w进度表宣布是2.4mg/kg且放大队列登记处于该水平的OC和PC患者二者。另外,0.8-1.6mg/kg的每周剂量扩大队列登记OC患者；RP2D对于q1w进度表宣布是1.4mg/kg且放大队列登记处于该水平的1名PC患者。
在q3w患者中,在所有剂量水平上最常见的相关AE(表2A)是疲劳(57.4％),恶心(37.0％),食欲降低(29.6％),周围感觉神经病变和呕吐(各27.8％),腹泻(24.1％),脱发和发热(各20.4％)。在q1w患者中,在所有剂量水平上最常见的相关AE(表2B)是恶心(47.8％),呕吐(39.1％),贫血(34.8％),疲劳(30.4％),中性粒细胞减少(26.1％),脱发,食欲降低,腹泻,和低镁血症(各21.7％)。
表2A。在q3w队列中在≥10％患者中报告的相关不良事件。
表2B。在q1w队列中在≥10％患者中报告的相关不良事件。
大多数AE是1和2级严重性的。在q3w患者中,≥3级相关AE在≥5％的q3w患者中发生,包括中性粒细胞减少(2.4mg/kg时的4例；总共9.3％)和疲劳(2.4mg/kg时的4例；总共7.4％)。≥3级相关AE在≥5％的q1w患者中发生,包括中性粒细胞减少(1.4mg/kg时的1例；总共17.4％),腹泻(1.4mg/kg时的0例；总共8.7％),和低钠血症(1.4mg/kg时的0例；总共8.7％)。
q3w患者中的药物相关严重AE(SAE)包括小肠梗阻(2名患者),低钙血症(1名患者),和中性粒细胞减少(1名患者)。q1w患者中的药物相关SAE包括脱水,腹泻,恶心,和后部可逆性脑病综合征(各1名患者)。q3w队列中有3/54名患者(5.6％)而q1w队列中有3/23名患者(13.0％)具有导致治疗中止的AE。
周围神经病变(PN)是微管抑制剂的一种充分证明的毒性。与此一致,在用DMUC5754A治疗的患者中观察到药物相关PN(表2A和B)。在q3w队列中的21名患者(38.9％)和q1w队列中的4名患者(17.4％)中报告了药物相关周围神经病变和相关AE。q3w队列中的25名(46％)患者和q1w队列中的11名(48％)患者在进入研究之前具有PN。研究时的第一PN事件前的中值时间在q3w队列中是99天而在q1w队列中是190天(表3)。
表3。(A)q3w周和(B)q1w周患者的周围神经病变发作前时间中值。
表3A。q3w周剂量给药。
表3B。q1w周剂量给药。
PN＝周围神经病变。
DMUC5754A药动学
在q3w和q1w队列二者中,通过周期1中的C最大或AUC无穷测量的acMMAE或总抗体的暴露的提高不与剂量成比例,而且acMMAE或总抗体在所研究的剂量范围(0.3-3.2mg/kg)中展现非线性PK(表4)。acMMAE暴露与总抗体暴露有关联。
表4。DMUC5754A周期1药动学数据汇总。
AUC无穷＝外推至时间为无穷的浓度-时间概况下面积；C最大＝峰浓度；t1/2＝终末半衰期；Vss＝稳态时的分布体积；acMMAE＝单甲基奥瑞斯他汀E；PC＝不可切除的胰腺癌；OC＝铂抗性卵巢癌；-＝不可得。an＝2。bn＝28。cn＝1。dn＝6。en＝5。fn＝2。
系统性未缀合的MMAE暴露较低且比acMMAE暴露小大约100倍(表4)。在2.4mg/kgq3w的MTD剂量,在OC患者中acMMAE PK遵循多指数下降,终末t1/2值为5.01±1.45天,CL值为25.4±8.39mL/天/kg,且Vss值为82.1±21.1mL/kg；另外,OC和PC患者中的acMMAE PK相当,如通过OC和PC患者二者中类似的暴露和PK参数值提示的(表5)。在这项研究中DMUC5754A施用与患者中14.1％的免疫原性率有关,对暴露具有最小影响。
表5。MTD(2.4mg/kg,q3w)时DMUC5754A周期1抗体缀合的MMAE药动学参数汇总(均值[SD])。
AUC无穷＝外推至时间为无穷的血浆浓度-时间概况下面积；CL＝清除；C最大＝峰血浆浓度；t1/2＝终末半衰期；Vss＝稳态时的分布体积；MMAE＝单甲基奥瑞斯他汀E；PC＝不可切除的胰腺癌；OC＝铂抗性卵巢癌。
临床活性
在OC患者中,q3w队列中所有经过确认的响应(1例CR和3例PR)在以2.4mg/kg治疗的患者中发生；在q1w队列中,0.8,1.1,和1.4mg/kg水平时报告3例经过确认的响应(表6,图1A和1B)。
表6。卵巢癌中调查人员评估的最好响应。
a定义接受≥1剂研究治疗且具有≥治疗时肿瘤评估的患者。疾病通过RECISTv1.1来测量。
所有响应者评估为具有2+或3+的MUC16IHC得分。另外,1名处于2.4mg/kg q3w的患者和1名处于1.1mg/kg q1w的患者具有未经确认的部分响应。1名处于3.2mg/kg q3w的患者具有靶损害的SLD的>30％降低但由于新的损害,总体状态为PD。处于2.4mg/kg q3w的2名患者和处于3.2mg/kg q3w,1.2mg/kg q3w,1.4mg/kg q1w和1.6mg/kg q1w的各1名患者具有微小响应(图2A-2C)。
29名处于2.4mg/kg q3w剂量给药的患者中的16人在研究中≥105天。具有PC的患者无一具有放射照相术响应且1名患者具有>50％的CA19-9下降。一名在登记2.4mg/kg的研究之前经由7个在先疗法而进展的60岁女性具有242U/mL的起始CA125和IHC 2+的MUC16得分。在两剂之后,CT显示部分响应,3处靶损害有37％降低。连续CT扫描显示继续肿瘤响应,在8剂之后达到88％降低的最低点,左腹LN块的总SLD测量自48mm缩小至6mm(图3A)。在这名患者中没有报告治疗相关不良事件。她贯穿她的治疗继续能够工作且在形成新的腹部损害之前完成12个周期。在第二个案例中,一名在登记2.4mg/kg IV q3w的研究之前经由7个在先疗法进展的58岁女性具有382U/mL的起始CA125和IHC 3+的MUC16得分。在两剂之后,MRI(因变态反应而没有对比剂)显示完全响应(100％降低),膀胱块的总SLD测量自25mm缩小至0mm(图3B)。每名患者在研究中的时间长度,以及部分和完全响应在图4中指示。在研究中的时间的平均长度是103天。
生物标志物分析
为来自治疗的抗肿瘤活性评估MUC16表达的最小阈值的要求。为了建立临床活性的初始体征,在PC放大研究中前瞻性选择MUC16高患者(组织IHC 2+或3+)。在OC放大研究中也富集MUC16高患者(血清CA125水平≥2倍正常水平上限或组织IHC 2+或3+)。在剂量扩大研究中,回顾性评估MUC16表达。
在42名OC患者中评估肿瘤MUC16表达,显示20％IHC 0,16％IHC 2+,和64％IHC 3+。在10名预先选择的以2.4mg/kg q3wk治疗的MUC16高PC患者中,40％为IHC 2+且60％为IHC 3+。PC和OC肿瘤标本二者中IHC染色的代表性图像在图5中显示。
既然抗MUC16-ADC结合循环CA125,使得它对于跟踪响应而言信息较少,分别作为OC和PC中的血清学响应的潜在替代标志物探索人附睾蛋白4(HE4)和CA19-9。使用OLINKPEA 96路测定法测量纵向血清HE4和CA-125水平并针对通过CT扫描测量的基线肿瘤尺寸和用MUC16 ADC治疗的患者中的RECIST响应二者绘图。
基线HE4水平比CA-125更好地与基线肿瘤尺寸相关(图6A)。对于OC,纵向血清HE4水平比CA-125更加特异性地与对MUC16 ADC的RECIST临床响应相关(图6B-6E)。HE4的至少40％降低与在卵巢癌患者中看到的部分放射照相术响应相关(图6B-6E)。
虽然PC中的治疗在10名所治疗的患者中不显示放射学响应,但是1名患者具有经过确认的CA19-9水平>50％下降,指示该治疗的生物学效果(图6C)。
为了进一步评估血清HE4作为对MUC16 ADC治疗的响应的替代生物标志物的效用,使用ELISA测定法在血清和血浆样品中测量蛋白质生物标志物,包括CA125和HE4。使用CellSearch评估循环肿瘤细胞(CTC),并使用下一代测序(NGS)评估无细胞DNA(cfDNA)(图7)。
讨论
ADC常常称作靶向化疗,因为它们将由靶向肿瘤特异性抗原的单克隆抗体提供的特异性和细胞毒剂的效力组合入一种药物。因为这种靶向性质,至关紧要的是使用诊断学来鉴定具有高靶定肿瘤抗原表达且因此最有可能受益于该治疗的患者群体。为了评估MUC16的表面表达和响应之间的关联,在该研究之前开发并验证了用于MUC16的IHC测定法,并在该研究期间执行。要登记该研究的患者需要存档组织。回顾性或前瞻性地(取决于试验的阶段)将该组织用IHC测定法染色。在42名可评估的卵巢癌患者中,80％具有高MUC16表达(IHC 2+/3+),与上皮卵巢癌中MUC16的总体流行度的先前评估一致。仅仅在MUC16高患者中观察到客观响应,指示MUC16靶表达与来自DMUC5754A治疗的临床益处有关。在通过IHC使用组织MUC16表达作为DMUC5754A的潜在预测性生物标志物的评估以外,评估数种循环疾病特异性生物标志物充当用于监测对DMUC5754A的治疗响应的替代标志物的能力。结果证明对于卵巢癌充分证明的循环生物标志物CA125因血清CA125和MUC16 ADC之间的干扰而不适合于监测治疗响应。相反,结果证明循环HE4充当用于监测卵巢癌中MUC16 ADC和其它抗MUC16疗法的治疗响应的替代PD生物标志物。这种标志物的至少40％降低与在卵巢癌患者中看到的部分放射照相术响应有关。
实施例2:抗MUC16 ThioMabTM抗体-药物缀合物在具有铂抗性卵巢癌或不可切除的胰腺癌的患者中的安全性和药动学的研究
在铂抗性卵巢癌和胰腺癌患者中实施抗MUC16ThioMabTM抗体药物缀合物(TDC)的一项多中心人研究。评估安全性和药动学特性。HE4的循环水平在血清中测量且与治疗响应有关。
方法
研究设计
这项I期多中心,开放标签,剂量扩大研究设计用于鉴定具有铂抗性OC或不可切除的胰腺癌的患者中抗MUC16 TDC的推荐II期剂量(RP2D)。在利用3+3登记方案的单一药剂剂量扩大阶段,患者给予静脉内抗MUC16 TDC剂量以评估DMUC5754A的安全性,耐受性,和药动学。在确定最大耐受剂量(MTD)后,会以RP2D登记剂量放大队列以进一步表征抗MUC16 TDC的安全性和初步临床功效。
还以RP2D评估每周(q1w)进度表的剂量给药,采用3+3设计来确定每周剂量给药的MTD,继以队列放大以进一步表征q1w剂量给药的安全性和活性。患者
OC患者具有在最近的用含铂化疗方案的治疗之后6个月内进展或复发且不存在标准疗法的晚期,上皮卵巢,原发性腹膜,或输卵管癌。患者具有MUC16表达,通过血清CA125≥正常上限的2倍或展现MUC16表达的存档肿瘤组织活检(通过中心审查)证明。来自在先的基于铂的化疗的进展或复发通过RECIST v1.1或Gynecologic Cancer Intergroup(GCIG)CA125进展标准(Vergote et al.,2000)证明。患者容许≤2个在先化疗方案。
PC患者具有不存在标准疗法的不可治愈的,局部晚期,或转移性疾病的组织学证明,由不可切除的胰腺导管腺癌(即认为对于具有治愈意图的手术切除不适格的具有局部晚期或转移性疾病的患者)组成的,包括认为以治愈意图不可切除的先前切除的疾病的复发。患者具有MUC16表达,通过存档或新鲜的肿瘤组织证明。在转移性设置中施用不超过1个化疗方案(批准的或实验性的)。
OC和PC患者均需要具有可测量的疾病,至少一处损害能在至少一个维度上精确测量(最长维度≥2.0cm(使用常规技术记录)或≥1.0cm(在螺旋CT扫描上记录))。如果他们具有当前的来自在先疗法的＞1级毒性(脱发和厌食除外)或来自任何起因的＞1级神经病变的话,排除患者。另外,如果他们先前已经用MUC16靶向疗法治疗的话,不容许患者登记。
抗MUC16 TDC临床试验还可以募集子宫内膜癌(EC)患者。
安全性评估
依照NCI CTCAE v4.0评估安全性。对于剂量扩大目的,剂量限制毒性(DLT)定义为在DLT评估窗(周期1的第1-21天)期间发生的,调查人员认为与抗MUC16 TDC有关的任何下述毒性:需要医学干预且不可归于疾病进展或另一明确可鉴定起因的≥3级非血液学毒性(排除响应标准护理疗法的3级腹泻；在预先药疗缺失下响应标准护理疗法的3级恶心或呕吐；不限制用研究药物的再治疗的3级输注反应)；持续＞5天或与发烧相关的≥4级中性粒细胞减少；≥4级贫血；≥4级血小板减少。最大耐受剂量(MTD)定义为指定剂量的6名患者中≤1人具有方案定义的DLT时的剂量。在DLT评估窗之后经历DLT或达到DLT标准的不良事件(AE)的患者容许延迟剂量给药长至2周或经受剂量降低。
药动学和药效学
在OC和PC患者二者中遵循q3w或q1w剂量给药进度表表征抗MUC16TDC的药动学(PK)。对多个预规定时间点时的血清或血浆样品量化三种分析物(未缀合的MMAE,抗MUC16TDC总抗体,和抗MUC16 TDC缀合物(作为抗体缀合的MMAE,acMMAE测量))。使用经过验证的最小可量化浓度60ng/mL的酶联免疫吸附测定法方法分析总抗体(MMAE对抗体比等于或大于零的抗体,包括缀合的,部分去缀合的和完全去缀合的抗体)。使用经过验证的LC/MS/M测定法测定血浆acMMAE和未缀合的MMAE。人血浆中acMMAE和未缀合的MMAE测定法的量化下限(LLOQ)分别是0.359ng/mL和0.0359ng/mL。使用Phoenix WinNonlin 6.2(Certara,L.P.)用非隔室分析来分析抗MUC16 TDC的周期1,第1天剂量之后的PK数据,并进一步基于剂量方案和癌症类型来评估。
自所有接受治疗的患者收集血清抗治疗剂抗体(ATA)样品并使用经过验证的桥接抗体ELISA来分析。阳性抗体响应进一步通过竞争性结合来表征以确定该响应是否主要针对该ADC的抗体或接头-药物部分。
临床活性
仅仅对具有通过RECIST指导方针可测量的疾病的患者评估客观响应率。客观响应定义为完全或部分响应,通过调查人员评估来确定且通过初始记录之后≥4周的重复评估来确认。客观响应的持续时间定义为自初始完全或部分响应的时间至疾病进展或死亡的时间。
MUC16免疫组织化学(IHC)
为了测定福尔马林固定,石蜡包埋的存档组织中的MUC16蛋白质表达,使用抗MUC16(3A5.3)小鼠单克隆一抗和Ventana ultraView DAB IHC检测开发了完全自动化IHC测定法。依照下面的算法对MUC16膜染色水平打分,其中在每个范畴中至少10％的肿瘤细胞必须有染色才能满足阳性；IHC＝3+,主要染色强度是3+,表明主要强染色；IHC＝2+,主要中等染色；IHC＝1+,主要弱染色；IHC＝0,>90％的肿瘤细胞中很弱或没有染色。
血清CA125,HE4,和CA19-9的评估
在每个治疗周期之前收集的血清样品中测量循环生物标志物,包括用于卵巢癌的CA125和人附睾蛋白4(HE4),和用于胰腺癌的CA125和CA19-9。在ARCHITECT i系统(Abbott)上分别使用CA 125IITM,HE4,和CA19-9XR化学发光微粒免疫测定法分析CA125,HE4和CA19-9水平。对子宫内膜癌还可以测量循环生物标志物,包括HE4。
统计学分析
没有进行关于明确效力和I型误差的设计考量,而是获得初步安全性,PK,和PD信息。对于安全性分析,包括所有接受抗MUC16 TDC的患者。对于活性分析,包括所有在基线时具有可测量疾病的患者。
实施例3:暴露于抗MUC16-TDC或抗NaPi2b-ADC之后的SLD和血清HE4水平之间的关联的评估
在卵巢癌患者和胰腺癌患者中使用抗MUC16ThioMabTM抗体药物缀合物(TDC)实施一项研究。在卵巢癌患者中使用抗naPi2b-ADC抗体药物缀合物实施另一项研究。HE4的循环水平在血清中测量并与对抗MUC16-TDC的治疗响应关联,并为施用抗MUC16-TDC或抗NaPi2b的患者关联HE4的循环水平和SLD。
方法
抗MUC16-TDC研究的研究设计
这项I期,多中心,开放标签,剂量扩大研究设计用于鉴定铂抗性卵巢癌患者和不可切除的胰腺癌患者患者中DMUC4064A(抗MUC16-TDC)的推荐II期剂量(RP2D)。该研究采用传统3+3剂量扩大设计来确定最大耐受剂量(MTD),并对患者施用静脉内(IV)DMUC4064A(Genentech Inc.)1.0-5.6mg/kg每3周(q3w)以评估DMUC4064A的安全性,耐受性,和药动学。
抗MUC16-TDC研究的患者
卵巢癌患者具有在最近的用含铂化疗方案的治疗之后6个月内进展或复发的晚期,上皮卵巢,原发性腹膜,或输卵管癌。患者具有MUC16表达,通过血清CA125≥正常上限的2倍或展现MUC16表达的存档肿瘤组织活检证明。来自在先的基于铂的化疗的进展或复发通过RECIST v1.1证明。患者容许≤2个在先化疗方案。
胰腺癌患者具有不可治愈的,局部晚期,或转移性疾病的组织学证明,由不可切除的胰腺导管腺癌(即认为对于具有治愈意图的手术切除不适格的具有局部晚期或转移性疾病的患者)组成的,包括先前切除的疾病的复发。患者具有MUC16表达,通过存档或新鲜的肿瘤组织证明。在辅助或晚期/转移性设置中施用不超过两个在先化疗方案来治疗胰腺癌。
卵巢癌和胰腺癌患者均必须签署知情同意表,18岁或更大,具有至少12周的生命预期,具有0或1的Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)性能状态,具有可测量的疾病,有至少一个二维可测量的CT或MRI扫描上≥1cm长进入(access)直径的非淋巴结损害,或至少一个二维可测量的CT或MRI扫描上≥1.5cm短进入直径的淋巴结测量。需要抗糖尿病药疗的患者必须处于稳定的剂量和方案达≥4周。患者必须具有绝对嗜中性细胞计数≥1500/μL,血红蛋白≥9d/dL,血小板计数≥100,000/μL,总胆红素≤1.5x ULN,天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5x ULN,血清肌酐≤1.5mg/dL。绝对嗜中性细胞计数必须自最后一次生长因子支持起至少14天评估；血红蛋白和血小板计数必须自在先输注的时间起至少14天评估。患者必须具有国际标准化比(INR)≤1.5和活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)≤1.5x ULN。
如果他们具有当前的来自在先疗法的＞1级毒性(脱发和厌食除外)或来自任何起因的＞1级神经病变的话,排除患者。另外,如果他们先前已经用MUC16靶向疗法治疗的话,不容许患者登记。如果他们具有在第1天之前4周内的抗肿瘤疗法,用含有MMAE的ADC的在先治疗,HbA1c≥7.5％,在第1天之前两周内的对骨转移的姑息放射,对肺野的在先放射,在第1天之前四周内的重大手术规程,在周期1第1天之前4周内的知道的活动性细菌,病毒,真菌,分枝杆菌,寄生物或其它感染,显著的未控制的并发疾病的证据,临床显著的肺症状和体征,临床显著的肝病历史,最近5年内的其它恶性,未治疗的或活动性CNS转移,严重的对单克隆抗体疗法的变态或过敏反应的历史,妊娠或哺乳,没有能力遵从研究和跟踪规程,或具有给出禁忌使用调查性药物的疾病或状况的合理怀疑的任何其它疾病,代谢功能障碍,体检发现,或临床实验室发现的话,不容许患者登记。
抗NaPi2b-ADC研究的研究设计
这是一项II期,随机化,多中心,开放标签研究,用于评估铂抗性卵巢癌患者中DNIB0600A(抗NaPi2b-ADC)的安全性和活性。对患者施用静脉内(IV)DNIB0600A(GenentechInc.)2.4mg/kg每3周(q3w)以评估DNIB0600A的安全性,耐受性,和药动学,及评估具有NaPi2b高肿瘤的患者中以及总体患者群体中的总体响应率和响应持续时间。
抗NaPi2b-ADC研究的患者
卵巢癌患者必须签署知情同意表,18岁或更大,具有至少12周的生命预期,具有0或1的ECOG性能状态,且具有上皮卵巢癌,原发性腹膜癌,或输卵管癌的组织学证明。患者必须能够且愿意提供足够的存档肿瘤样品。患者必须在最近的用含有铂的化疗方案的治疗期间或之后6个月内具有进展或复发的晚期上皮卵巢癌,原发性腹膜,或输卵管癌。来自在先的基于铂的化疗的进展或复发必须在放射照相术上通过RECIST v1.1标准证明。患者必须具有可测量的疾病,至少一处损害能在至少一个维度上遵循RECIST v1.1标准精确测量。容许不超过1个用于治疗铂抗性卵巢癌的在先细胞毒性化疗方案和不超过两个全部方案。患者必须具有绝对嗜中性细胞计数≥1500/μL,血红蛋白≥9d/dL,血小板计数≥100,000/μL,总胆红素≤1.5x ULN,天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5x ULN,血清肌酐≤2.5mg/dL。患者必须具有国际标准化比(INR)≤1.5和活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)≤1.5x ULN。患者必须愿意且能够实施PRO调查。
如果他们具有原发性铂不应性疾病(定义为在一线含有铂的化疗方案期间或两个月内的疾病进展)的话,排除患者。如果他们在第1天之前4周内接受抗肿瘤疗法,或在第1天之前2周内接受姑息放射的话,排除患者。如果他们具有在先蒽环疗法,用NaPi2b的在先治疗或SCL34A2靶向疗法,或在第1天之前4周内的重大手术规程的话,排除患者。如果他们具有当前的来自在先疗法的＞1级毒性(脱发和厌食除外)或来自任何起因的＞1级神经病变的话,排除患者。如果他们具有低于制度性正常下限的通过多门获取或超声心动图定义的左心室射血分数的话,排除患者。如果他们具有能影响对方案的顺从性或对结果的解读的显著的,未控制的,并发疾病证据的话,排除患者。如果他们具有在周期1第1天之前4周内的知道的活动性细菌,病毒,真菌,分枝杆菌,寄生物或其它感染,或具有临床显著的肝病历史或乙型或丙型肝炎测试阳性,或知道的HIV血清阳性状态的历史的话,排除患者。如果他们具有最近5年内的其它恶性的话,排除患者,如果满足所有下述标准的话,充分治疗的宫颈的原位癌,皮肤鳞癌,充分控制的受限的基底细胞皮肤癌,或同步原发性子宫内膜癌或在先原发性子宫内膜癌除外:阶段≤IB,没有血管或淋巴侵入的浅表肌层侵入,和没有较差分化的亚型(即乳头状浆液性,透明细胞,或其它妇科和产科联盟[FIGO]3级损害)。如果他们具有未治疗的或活动性CNS转移,严重的对单克隆抗体疗法的变态或过敏反应的历史,妊娠或哺乳,知道的NaPi2b缺陷的历史,或具有给出禁忌使用调查性药物的疾病或状况的合理怀疑的任何其它疾病,代谢功能障碍,体检发现,或临床实验室发现的话,也排除患者。
临床活性
对具有通过RECIST指导方针可测量的疾病的患者评估治疗(使用抗MUC16-TDC)响应率。患者鉴定为具有部分响应(PR),稳定的疾病(SD),或进展性疾病(PD),如通过RECISTv1.1测量。客观响应定义为完全或部分响应,通过调查人员评估来确定且通过初始记录之后≥4周的重复评估来确认。客观响应的持续时间定义为自初始完全或部分响应的时间至疾病进展或死亡的时间。
MUC16免疫组织化学(IHC)
为了测定福尔马林固定,石蜡包埋的存档组织中的MUC16蛋白质表达,使用抗MUC16(3A5.3)小鼠单克隆一抗和Ventana ultraView DAB IHC检测开发了完全自动化IHC测定法。
依照下面的算法对MUC16膜染色水平打分,其中在每个范畴中至少10％的肿瘤细胞必须有染色才能满足阳性；IHC＝3+,主要染色强度是3+,表明主要强染色；IHC＝2+,主要中等染色；IHC＝1+,主要弱染色；IHC＝0,>90％的肿瘤细胞中很弱或没有染色。使用H得分实施HE4免疫组织化学半定量。基于HE4染色的强度水平对每名患者指派范围为0至300的H得分。
血清HE4的评估
在每个治疗周期之前收集的血清样品中测量循环人附睾蛋白4(HE4)。在ARCHITECT i系统(Abbott)上使用HE4化学发光微粒免疫测定法分析HE4水平。
结果
为了评估血清HE4作为对抗MUC16-TDC治疗的响应性的替代生物标志物的效用,在每次施用抗MUC16-TDC疗法(剂量范围在1.0和5.6mg/kg之间)之前在铂抗性卵巢癌患者中测量血清HE4水平。为每名患者计算血清HE4水平中的最大百分比变化并绘图,并与施用抗MUC16-TDC疗法之后患者的RECIST响应和SLD变化比较(图8和9)。在临床试验的终点时,23名患者维持稳定的疾病,而2名患者对治疗具有部分响应。另外6名患者在研究过程期间的一些点时对治疗显示部分响应。在研究结束时在10名患者中观察到进展性疾病。令人惊讶地,在施用抗MUC16-TDC之后显示大约25％或更大的最大HE4血清水平降低的患者具有对治疗的部分响应或稳定的疾病,提示这种水平的血清HE4降低可能作为对抗MUC16-TDC治疗的响应性的替代生物标志物起作用。
另外,为每名患者将SLD的最好百分比变化绘图并与患者的RECIST响应和最大血清HE4水平降低比较(图10)。与上文描述的结果一致,较大的血清HE4水平降低与改善的对抗MUC16-TDC治疗的临床响应有关。
为了表征基线HE4水平和SLD测量之间是否存在关联,为三项临床研究中登记的卵巢癌患者将基线SLD测量和血清HE4水平绘图:接受抗MUC16-ADC的卵巢癌患者(图11A),接受抗MUC16-TDC的卵巢癌患者(图11B),和接受抗NaPi2b-ADC的卵巢癌患者(图11C)。对这些研究中登记的卵巢癌患者仅仅观察到基线SLD测量和血清HE4水平之间的低关联,与在基线肿瘤尺寸和血清HE4水平之间观察到的强关联形成对比(图6A)。基线SLD和血清HE4水平之间的低关联可以部分解释,因为SLD是特定患者的肿瘤出于测定临床响应的目的的一项测量,而且因此可能不反映患者中的总肿瘤负荷。有趣的是,虽然仅仅在卵巢癌患者中观察到基线SLD测量和血清HE4水平之间的低关联,但是施用抗MUC16-TDC之后的HE4水平降低(特别是降低25％或更多)与改善的临床响应强相关(图8-10)。
总之,此数据提示最大血清HE4降低与更高的抗MUC16-TDC剂量有关,而且改善的对抗MUC16-TDC的临床响应与较大的循环HE4水平降低有关(图8-10)。虽然仅仅观察到基线SLD和血清HE4水平之间的低关联(图11A-C),但是数据指示循环HE4水平降低至少25％与在卵巢癌患者中看到的疾病稳定化或部分放射照相术响应有关,提示这种水平的血清HE4降低可能作为对抗MUC16-TDC治疗的响应性的替代生物标志物起作用。
实施例4:血清HE4水平和对抗MUC16-TDC的暴露的剂量或长度之间的关联的评估
在卵巢癌患者和胰腺癌患者中使用抗MUC16ThioMabTM抗体药物缀合物(TDC)实施一项研究。在治疗之前和期间在患者的血清中测量HE4和CA125的循环水平,然后将循环CA125和HE4水平中的变化与抗MUC16-TDC剂量水平和治疗时间关联。
方法
抗MUC16-TDC研究的研究设计
这项I期,多中心,开放标签,剂量扩大研究设计用于鉴定铂抗性上皮卵巢癌,原发性腹膜癌或输卵管癌患者,和局部晚期或转移性胰腺癌患者中DMUC4064A(抗MUC16-TDC)的推荐II期剂量(RP2D)。该研究采用传统3+3剂量扩大设计来确定最大耐受剂量(MTD),并对患者施用静脉内(IV)DMUC4064A(Genentech Inc.)1.0-5.6mg/kg每3周(q3w)以评估DMUC4064A的安全性,耐受性,和药动学直至疾病进展。患者在研究中的时间段范围为25天至400天。
抗MUC16-TDC研究的患者
卵巢癌患者具有在最近的用含铂化疗方案的治疗之后6个月内进展或复发的晚期,上皮卵巢,原发性腹膜,或输卵管癌。患者具有MUC16表达,通过血清CA125≥正常上限的2倍或展现MUC16表达的存档肿瘤组织活检证明。来自在先的基于铂的化疗的进展或复发通过RECIST v1.1证明。患者容许≤2个在先化疗方案。
胰腺癌患者具有不可治愈的,局部晚期,或转移性疾病的组织学证明,由不可切除的胰腺导管腺癌(即认为对于具有治愈意图的手术切除不适格的具有局部晚期或转移性疾病的患者)组成的,包括先前切除的疾病的复发。患者具有MUC16表达,通过存档或新鲜的肿瘤组织证明。在辅助或晚期/转移性设置中施用不超过两个在先化疗方案来治疗胰腺癌。
卵巢癌和胰腺癌患者均必须签署知情同意表,18岁或更大,具有至少12周的生命预期,具有0或1的Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)性能状态,具有可测量的疾病,有至少一个二维可测量的CT或MRI扫描上≥1cm长进入(access)直径的非淋巴结损害,或至少一个二维可测量的CT或MRI扫描上≥1.5cm短进入直径的淋巴结测量。需要抗糖尿病药疗的患者必须处于稳定的剂量和方案达≥4周。患者必须具有绝对嗜中性细胞计数≥1500/μL,血红蛋白≥9d/dL,血小板计数≥100,000/μL,总胆红素≤1.5x ULN,天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5x ULN,血清肌酐≤1.5mg/dL。绝对嗜中性细胞计数必须自最后一次生长因子支持起至少14天评估；血红蛋白和血小板计数必须自在先输注的时间起至少14天评估。患者必须具有国际标准化比(INR)≤1.5和活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)≤1.5x ULN。
如果他们具有当前的来自在先疗法的＞1级毒性(脱发和厌食除外)或来自任何起因的＞1级神经病变的话,排除患者。另外,如果他们先前已经用MUC16靶向疗法治疗的话,不容许患者登记。如果他们具有在第1天之前4周内的抗肿瘤疗法,用含有MMAE的ADC的在先治疗,HbA1c≥7.5％,在第1天之前两周内的对骨转移的姑息放射,对肺野的在先放射,在第1天之前四周内的重大手术规程,在周期1第1天之前4周内的知道的活动性细菌,病毒,真菌,分枝杆菌,寄生物或其它感染,显著的未控制的并发疾病的证据,临床显著的肺症状和体征,临床显著的肝病历史,最近5年内的其它恶性,未治疗的或活动性CNS转移,严重的对单克隆抗体疗法的变态或过敏反应的历史,妊娠或哺乳,没有能力遵从研究和跟踪规程,或具有给出禁忌使用调查性药物的疾病或状况的合理怀疑的任何其它疾病,代谢功能障碍,体检发现,或临床实验室发现的话,不容许患者登记。
血清CA125和HE4的评估
在治疗时段结束时收集的血清样品中测量循环人附睾蛋白4(HE4)。在ARCHITECTi系统(Abbott)上使用HE4化学发光微粒免疫测定法分析HE4水平。
在治疗时段结束时收集的血清样品中测量循环癌抗原125(CA125)。在ARCHITECTi系统(Abbott)上使用CA125IITM化学发光微粒免疫测定法分析CA125水平。
结果
在施用抗MUC16-TDC疗法(剂量范围在1.0和5.6mg/kg之间)之后在铂抗性卵巢癌患者中测量血清HE4水平,并与CA125的血清水平比较。为每名患者作为血清CA125和HE4水平基线的百分比计算最低给药后水平并绘图(图12)。如图12A和12B中显示的,治疗之后CA125和HE4二者血清水平的最大降低看来并不依赖于抗MUC16-TDC的剂量。
另外,患者中治疗后CA125和HE4血清水平与抗MUC16-TDC治疗的时间长度的比较指示治疗的时间长度和CA125和HE4的血清水平降低之间有关联(图13A和13B)。CA125的Spearman氏秩相关系数计算为0.54且CA125的p值计算为p<0.0001(图13A)。HE4的Spearman氏秩相关系数计算为0.53且HE4的p值计算为p<0.0001(图13B)。
而且,接受用抗MUC16-TDC的治疗超过5个月(超过150天)的患者中CA125和HE4二者血清水平的降低比接受用抗MUC16-TDC的治疗不到5个月的患者中CA125和HE4血清水平的降低显著要低(图14A和14B)。使用双尾t检验确定统计学显著性。接受用抗MUC16-TDC的治疗超过5个月的患者中CA125血清水平降低的“p值”为p＝0.0017(图14A),而接受用抗MUC16-TDC的治疗超过5个月的患者中HE4血清水平降低的“p值”为p＝0.0001(图14B)。
总之,这些数据提示HE4血清水平的降低与抗MUC16-TDC疗法的时间长度正相关。虽然HE4血清水平的降低与CA125血清水平的降低一致,但是不像CA125,给药后血清样品中HE4水平的测量不受MUC16靶向剂的存在影响。
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序列表
<110> 基因泰克公司（Genentech, Inc.）
M·拉克纳（LACKNER, Mark）
D·马西利亚（MASLYAR, Daniel）
Y·王（WANG, Yulei）
W·达尔邦（DARBONNE, Walter）
E·亨克（HUMKE, Eric）
<120> 人附睾蛋白4 (HE4)用于评估MUC16阳性癌症治疗的响应性的用途
<130> 146392033240
<140> 未指派
<141> 随本文
<150> US 62/360,027
<151> 2016-07-08
<160> 18
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Val Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Ala Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 16
Gly Tyr Ile Asn Tyr Ala Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 17
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建物
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Val Gly Tyr Ile Asn Tyr Ala Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Ala Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 18
<211> 124
<212> PRT
<213> 人（Homo sapiens）
<400> 18
Met Pro Ala Cys Arg Leu Gly Pro Leu Ala Ala Ala Leu Leu Leu Ser
1 5 10 15
Leu Leu Leu Phe Gly Phe Thr Leu Val Ser Gly Thr Gly Ala Glu Lys
20 25 30
Thr Gly Val Cys Pro Glu Leu Gln Ala Asp Gln Asn Cys Thr Gln Glu
35 40 45
Cys Val Ser Asp Ser Glu Cys Ala Asp Asn Leu Lys Cys Cys Ser Ala
50 55 60
Gly Cys Ala Thr Phe Cys Ser Leu Pro Asn Asp Lys Glu Gly Ser Cys
65 70 75 80
Pro Gln Val Asn Ile Asn Phe Pro Gln Leu Gly Leu Cys Arg Asp Gln
85 90 95
Cys Gln Val Asp Ser Gln Cys Pro Gly Gln Met Lys Cys Cys Arg Asn
100 105 110
Gly Cys Gly Lys Val Ser Cys Val Thr Pro Asn Phe
115 120

Claims (199)

1.一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前；
(b)对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并
(c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后,且
其中如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。
2.一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前；
(b)对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；
(c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后；并
(d)当该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％时,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。
3.权利要求1或权利要求2的方法,其中该受试者从未接受该MUC16拮抗剂。
4.权利要求1或权利要求2的方法,其中该受试者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。
5.一种在具有MUC16阳性癌症的受试者中调控抗癌症疗法的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前；
(b)对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并
(c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后；并
(d)基于该第一时间点和该第二时间点之间HE4的表达的水平中的变化调控施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的量。
6.权利要求5的方法,其中调控施用于该受试者的MUC16拮抗剂的量包含维持施用于该受试者的MUC16拮抗剂的相同水平或提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。
7.权利要求6的方法,其中提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平包含提高施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的剂量或频率。
8.权利要求5的方法,其中调控施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的量包含降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。
9.权利要求8的方法,其中降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平包含降低该MUC16拮抗剂的剂量或频率。
10.一种为用MUC16拮抗剂的治疗选择具有MUC16阳性癌症的受试者的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该MUC16拮抗剂之前；
(b)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后；并
(c)如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％的话,为用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂的治疗选择该受试者。
11.权利要求10的方法,其中为治疗选择该受试者包含为包括在临床试验中选择该受试者。
12.一种传达具有MUC16阳性癌症的受试者响应MUC16拮抗剂的可能性的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该MUC16拮抗剂之前；
(b)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后；并
(c)对治疗提供者传达该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％,
其中该治疗提供者基于该传达将一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂施用于该受试者或为用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂的治疗选择该受试者。
13.一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含对该受试者施用一个或多个治疗有效量的MUC16拮抗剂,
其中在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后自该受试者获得的样品测定为具有比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少25％的附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该初始治疗有效量的该MUC16拮抗剂在施用该一个或多个治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前施用。
14.一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含对该受试者施用一个或多个治疗有效量的MUC16拮抗剂,
其中基于确定在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后自该受试者获得的样品具有比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少25％的附睾蛋白4(HE4)表达水平而为治疗选择该受试者,其中该初始治疗有效量的该MUC16拮抗剂在施用该一个或多个治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前施用。
15.一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含对该受试者施用一个或多个治疗有效量的MUC16拮抗剂,
其中治疗基于该受试者具有在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后以比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少25％的水平表达附睾蛋白4(HE4)的样品,其中该初始治疗有效量的该MUC16拮抗剂在施用该一个或多个治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前施用。
16.一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,前提是该受试者已经发现具有在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后以比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少25％的水平表达附睾蛋白4(HE4)的样品,其中该初始治疗有效量的该MUC16拮抗剂在施用该一个或多个治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前施用,该方法包含对该受试者施用一个或多个治疗有效量的MUC16拮抗剂。
17.一种用于评估具有MUC16阳性癌症的受试者对MUC16拮抗剂治疗的响应性的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该MUC16拮抗剂之前；并
(b)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后,
其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少25％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是响应性的。
18.一种用于评估具有MUC16阳性癌症的受试者对MUC16拮抗剂治疗的响应性的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该MUC16拮抗剂之前；
(b)对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并
(c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后,
其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少25％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是响应性的。
19.权利要求17或权利要求18的方法,其中该受试者的响应性包含治疗功效。
20.权利要求17或权利要求18的方法,其中该受试者的响应性包含缩小的肿瘤体积。
21.权利要求17或权利要求18的方法,其中该受试者的响应性包含血清学响应性。
22.权利要求17或权利要求18的方法,其中该受试者的响应性包含更高的RECIST响应。
23.权利要求17或权利要求18的方法,其中该受试者的响应性包含更低的最长直径之和(SLD)响应。
24.权利要求17-23任一项的方法,其中该受试者从未接受该MUC16拮抗剂。
25.权利要求17-23任一项的方法,其中该受试者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。
26.权利要求17-25任一项的方法,其进一步包含对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。
27.权利要求1-26任一项的方法,其进一步包含基于在施用该MUC16拮抗剂之后HE4的表达的水平维持施用于该受试者的MUC16拮抗剂的相同水平或提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。
28.权利要求27的方法,其中提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平包含提高施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的剂量或频率。
29.权利要求1-26任一项的方法,其进一步包含基于在施用该MUC16拮抗剂之后HE4的表达的水平降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。
30.权利要求29的方法,其中降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平包含降低该MUC16拮抗剂的剂量或频率。
31.权利要求1-30任一项的方法,其进一步包含将第二治疗疗法施用于该受试者。
32.权利要求31的方法,其中该第二治疗疗法是:
(a)维持疗法；
(b)化疗；
(c)抗体疗法；或
(d)贝伐珠单抗抗体疗法。
33.一种用于在具有MUC16阳性癌症的受试者中评估无进展存活的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前；
(b)对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并
(c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后,
其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少25％指示该MUC16拮抗剂延长无进展存活。
34.一种在具有MUC16阳性癌症的受试者中预测癌症进展的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前；
(b)对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并
(c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后,
其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于25％指示该受试者具有很可能进展的癌症。
35.权利要求1-34任一项的方法,其中该第一时间点在施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前至少3天,之前至少1天,之前至少12小时,之前至少4小时,之前至少1小时,或之前小于1小时发生。
36.权利要求1-34任一项的方法,其中该第一时间点在紧临施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前发生。
37.权利要求1-36任一项的方法,其中该第二时间点在施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂之后至少1小时,之后至少4小时,之后至少12小时,之后至少1天,之后至少3天,之后至少5天,之后至少1周,之后至少2周,或之后至少3周发生。
38.一种用于在具有MUC16阳性癌症的受试者中评估肿瘤负荷的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平；并
(b)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,
其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平的升高与该受试者中升高的肿瘤负荷有关。
39.权利要求38的方法,其进一步包含在步骤(a)之后且在步骤(b)之前对该受试者施用治疗有效量的MUC16拮抗剂。
40.权利要求38-39任一项的方法,其中升高的肿瘤负荷指示受试者对该MUC16拮抗剂是非响应性的。
41.权利要求38-40任一项的方法,其中升高的HE4表达和升高的肿瘤负荷之间的关联是成正比。
42.权利要求38-41任一项的方法,其中该受试者中升高的肿瘤负荷包含肿瘤尺寸的增大。
43.权利要求38-42任一项的方法,其中升高的肿瘤负荷预示该受试者中的癌症进展。
44.权利要求1-43任一项的方法,其中该样品是血液样品。
45.权利要求44的方法,其中该血液样品是血清样品。
46.权利要求1-43任一项的方法,其中该样品是细胞样品。
47.权利要求1-46任一项的方法,其中该受试者是人。
48.权利要求1-47任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4蛋白质的循环水平。
49.权利要求1-47任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4的蛋白质表达的水平。
50.权利要求48或权利要求49的方法,其中该HE4的蛋白质水平通过免疫测定法,Western印迹,肽微阵列,免疫组织化学,流式细胞术,或质谱术来测量。
51.权利要求1-47任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4的RNA转录物水平。
52.权利要求51的方法,其中该HE4的RNA转录物水平通过RT-PCR来测量。
53.权利要求1-52任一项的方法,其中该MUC16阳性癌症选自由卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和非小细胞肺癌组成的组。
54.权利要求1-52任一项的方法,其中该MUC16阳性癌症是不可切除的胰腺癌。
55.权利要求1-52任一项的方法,其中该MUC16阳性癌症是选自由原发性腹膜癌,上皮卵巢癌,转移性卵巢癌,输卵管癌,和铂抗性卵巢癌组成的组的卵巢癌。
56.权利要求1-55任一项的方法,其中该MUC16拮抗剂选自由抗MUC16抗体,MUC16抑制剂,蛋白,肽,融合蛋白,和免疫粘附素组成的组。
57.权利要求1-55任一项的方法,其中该MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体。
58.权利要求57的方法,其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,其中该重链可变域,或该轻链可变域,或二者包含下面的HVR:
(a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1；
(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2；
(c)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3；
(d)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1；
(e)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2；和
(f)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3。
59.权利要求57的方法,其中该抗MUC16抗体包含包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区,或包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区,或二者。
60.权利要求57-59任一项的方法,其中该抗MUC16抗体是选自Fab,Fab’-SH,Fv,scFv,或(Fab’)2片段的抗体片段。
61.权利要求57-60任一项的方法,其中一个或多个氨基酸残基用一个或多个具有在0.6至1.0的范围中的硫醇反应性的游离半胱氨酸氨基酸替换。
62.权利要求61的方法,其中该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于轻链中。
63.权利要求61的方法,其中该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于重链中。
64.权利要求61的方法,其中该抗体包含一个或多个选自依照Kabat编号规则的轻链的15,43,110,144,149,168和205和依照EU编号规则的重链的41,88,115,118,120,171,172,282,375,和400的位置处的半胱氨酸。
65.权利要求64的方法,其中一个半胱氨酸在轻链的位置205处。
66.权利要求64的方法,其中一个半胱氨酸在重链的位置118处。
67.权利要求57-66任一项的方法,其中该抗MUC16抗体是双特异性抗体。
68.权利要求57-67任一项的方法,其中该抗MUC16抗体共价附着至细胞毒剂。
69.权利要求68的方法,其中该细胞毒剂是选自由毒素,化疗剂,药物模块,抗生素,放射性同位素,和溶核酶组成的组。
70.权利要求68或权利要求69的方法,其中该抗MUC16抗体经由接头共价附着至该细胞毒剂。
71.权利要求70的方法,其中该接头包含6-马来酰亚胺基己酰基(MC),马来酰亚胺基丙酰基(MP),缬氨酸-瓜氨酸(val-cit),丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe),p-氨基苄基氧基羰基(PAB),N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基硫代)戊酸酯(SPP),N-琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC),N-琥珀酰亚胺基(4-碘代-乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB),和6-马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-p-氨基苄基氧基羰基(MC-vc-PAB)中的一个或多个。
72.权利要求70或权利要求71的方法,其中该接头经由该抗体上的硫醇基团附着至该抗体。
73.权利要求68-72任一项的方法,其中该细胞毒剂是选自由奥瑞斯他汀(auristatin),多拉司他汀(dolastatin),和美登木生物碱(maytansinoid)组成的组的药物模块。
74.权利要求73的方法,其中该细胞毒剂是选自由N(2')-脱乙酰基-N(2')-(3-巯基-l-氧代丙基)-美登木素(DM1),N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-l-氧代戊基)-美登木素(DM3),和N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)-美登木素(DM4)组成的组的美登木生物碱。
75.权利要求68-72任一项的方法,其中该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)。
76.权利要求68-72任一项的方法,其中该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)。
77.权利要求68-72任一项的方法,其中该细胞毒剂选自由蓖麻毒蛋白(ricin),蓖麻毒蛋白A链,多柔比星(doxorubicin),柔红霉素(daunorubicin),紫杉醇(taxol),溴化乙啶(ethidium bromide),丝裂霉素(mitomycin),依托泊苷(etoposide),替尼泊苷(tenoposide),长春新碱(vincristine),长春碱(vinblastine),秋水仙素(colchicine),二羟基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione),放射菌素(actinomycin),白喉毒素,假单胞菌外毒素(PE)A,PE40,相思豆毒蛋白(abrin),相思豆毒蛋白A链,蒴莲根毒蛋白(modeccin)A链,α-帚曲霉素(sarcin),白树毒素(gelonin),丝林霉素(mitogellin),局限曲霉素(retstrictocin),酚霉素(phenomycin),依诺霉素(enomycin),麻风树毒蛋白(curicin),巴豆毒蛋白(crotin),加利车霉素(calicheamicin),肥皂草(Sapaonariaofficinalis)抑制剂,糖皮质激素(glucocorticoid),金霉素(auromycin),钇(yttrium),铋(bismuth),考布他汀(combrestatin),倍癌霉素(duocarmycins),cc1065,和顺铂(cisplatin)组成的组。
78.一种用于在有需要的受试者中治疗卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌或延迟其进展的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前；
(b)对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；
(c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后,并
其中如果第二时间点时的HE4表达水平比第一时间点时的HE4表达水平要低至少25％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法。
79.一种用于在有需要的受试者中治疗卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌或延迟其进展的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前；
(b)对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；
(c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后；并
(d)当第二时间点时的HE4表达水平比第一时间点时的HE4表达水平要低至少25％时对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法。
80.权利要求78或权利要求79的方法,其中该受试者从未接受该抗癌症疗法。
81.权利要求78或权利要求79的方法,其中该受试者正在经历用该抗癌症疗法的治疗。
82.一种在具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者中调控抗癌症疗法的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前；
(b)对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；并
(c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后；并
(d)基于该第一时间点和该第二时间点之间HE4表达水平中的变化调控施用于该受试者的该抗癌症疗法的量。
83.权利要求82的方法,其中调控施用于该受试者的抗癌症疗法的量包含维持施用于该受试者的抗癌症疗法的相同水平或提高施用于该受试者的抗癌症疗法的水平。
84.权利要求83的方法,其中提高施用于该受试者的抗癌症疗法的水平包含提高施用于该受试者的抗癌症疗法的剂量或频率。
85.权利要求82的方法,其中调控施用于该受试者的抗癌症疗法的量包含降低施用于该受试者的抗癌症疗法的水平。
86.权利要求85的方法,其中降低施用于该受试者的抗癌症疗法的水平包含降低该抗癌症疗法的剂量或频率。
87.一种用于评估具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者对抗癌症疗法的响应性的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该抗癌症疗法之前；并
(b)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后,
其中自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低至少25％指示该受试者对该抗癌症疗法是响应性的。
88.一种用于评估具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者对抗癌症疗法的响应性的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该抗癌症疗法之前；
(b)对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；并
(c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后,
其中自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低至少25％指示该受试者对该抗癌症疗法是响应性的。
89.权利要求87或权利要求88的方法,其中响应性包含治疗功效。
90.权利要求87或权利要求88的方法,其中响应性包含缩小的肿瘤体积。
91.权利要求87或权利要求88的方法,其中响应性包含血清学响应性。
92.权利要求87或权利要求88的方法,其中响应性包含更高的RECIST响应。
93.权利要求87或权利要求88的方法,其中该受试者的响应性包含更低的最长直径之和(SLD)响应。
94.权利要求87-93任一项的方法,其中该受试者从未接受该抗癌症疗法。
95.权利要求87-93任一项的方法,其中该受试者正在经历用该抗癌症疗法的治疗。
96.权利要求87-95任一项的方法,其进一步包含对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法。
97.权利要求78-96任一项的方法,其进一步包含基于在施用该抗癌症疗法之后HE4的表达的水平维持施用于该受试者的抗癌症疗法的相同水平或提高施用于该受试者的抗癌症疗法的水平。
98.权利要求97的方法,其中提高施用于该受试者的抗癌症疗法的水平包含提高施用于该受试者的抗癌症疗法的剂量或频率。
99.权利要求78-96任一项的方法,且进一步包含基于在施用该抗癌症疗法之后HE4的表达的水平降低施用于该受试者的抗癌症疗法的水平。
100.权利要求99的方法,其中降低施用于该受试者的抗癌症疗法的水平包含降低该抗癌症疗法的剂量或频率。
101.权利要求78-100任一项的方法,其进一步包含将第二治疗疗法施用于该受试者。
102.权利要求101的方法,其中该第二治疗疗法是:
(a)维持疗法；
(b)化疗；
(c)抗体疗法；或
(d)贝伐珠单抗抗体疗法。
103.一种用于在具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者中评估无进展存活的方法,该方法包含:
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前；
(b)对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；并
(c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后,
其中自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低至少25％指示该抗癌症疗法延长无进展存活。
104.一种在具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者中预测癌症进展的方法,该方法包含
(a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前；
(b)对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；并
(c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后,
其中自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低小于25％指示该受试者具有很可能进展的癌症。
105.权利要求78-104任一项的方法,其中该癌症是卵巢癌。
106.权利要求105的方法,其中该卵巢癌是选自由原发性腹膜癌,上皮卵巢癌,转移性卵巢癌,输卵管癌,和铂抗性卵巢癌组成的组的卵巢癌。
107.权利要求78-104任一项的方法,其中该癌症是MUC16阳性癌症。
108.权利要求107的方法,其中该MUC16阳性癌症是不可切除的胰腺癌。
109.权利要求78-108任一项的方法,其中该抗癌症疗法选自由化疗或生长抑制剂,靶向治疗剂,表达嵌合抗原受体的T细胞,抗体或其抗原结合片段,免疫缀合物,血管发生抑制剂,抗肿瘤剂,癌症疫苗,佐剂,和其组合组成的组。
110.权利要求78-108任一项的方法,其中该抗癌症疗法是免疫缀合物。
111.权利要求78-108任一项的方法,其中该抗癌症疗法是NaPi2b拮抗剂疗法。
112.权利要求111的方法,其中该NaPi2b拮抗剂选自由抗NaPi2b抗体,NaPi2b抑制剂,蛋白,肽,融合蛋白,和免疫粘附素组成的组。
113.权利要求111的方法,其中该NaPi2b拮抗剂是抗NaPi2b抗体。
114.权利要求78-108任一项的方法,其中该抗癌症疗法是MUC16拮抗剂疗法。
115.权利要求114的方法,其中该MUC16拮抗剂选自由抗MUC16抗体,MUC16抑制剂,蛋白,肽,融合蛋白,和免疫粘附素组成的组。
116.权利要求114任一项的方法,其中该MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体。
117.权利要求116的方法,其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,其中该重链可变域,或该轻链可变域,或二者包含下面的HVR:
(a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1；
(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2；
(c)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3；
(d)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1；
(e)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2；和
(f)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3。
118.权利要求116的方法,其中该抗MUC16抗体包含包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区,或包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区,或二者。
119.权利要求113和116-118任一项的方法,其中该抗MUC16抗体或该抗NaPi2b抗体是选自Fab,Fab’-SH,Fv,scFv,或(Fab’)2片段的抗体片段。
120.权利要求113和116-119任一项的方法,其中一个或多个氨基酸残基用一个或多个具有在0.6至1.0的范围中的硫醇反应性的游离半胱氨酸氨基酸替换。
121.权利要求120的方法,其中该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于轻链中。
122.权利要求120的方法,其中该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于重链中。
123.权利要求120的方法,其中该抗体包含一个或多个选自依照Kabat编号规则的轻链的15,43,110,144,149,168和205和依照EU编号规则的重链的41,88,115,118,120,171,172,282,375,和400的位置处的半胱氨酸。
124.权利要求123的方法,其中一个半胱氨酸在轻链的位置205处。
125.权利要求123的方法,其中一个半胱氨酸在重链的位置118处。
126.权利要求113和116-125任一项的方法,其中该抗MUC16抗体或该抗NaPi2b抗体是双特异性抗体。
127.权利要求113和116-126任一项的方法,其中该抗MUC16抗体或该抗NaPi2b抗体共价附着至细胞毒剂。
128.权利要求127的方法,其中该细胞毒剂选自由毒素,化疗剂,药物模块,抗生素,放射性同位素,和溶核酶组成的组。
129.权利要求127或权利要求128的方法,其中该抗MUC16抗体或该抗NaPi2b抗体经由接头共价附着至该细胞毒剂。
130.权利要求129的方法,其中该接头包含6-马来酰亚胺基己酰基(MC),马来酰亚胺基丙酰基(MP),缬氨酸-瓜氨酸(val-cit),丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe),p-氨基苄基氧基羰基(PAB),N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基硫代)戊酸酯(SPP),N-琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC),N-琥珀酰亚胺基(4-碘代-乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB),和6-马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-p-氨基苄基氧基羰基(MC-vc-PAB)中的一个或多个。
131.权利要求129或权利要求130的方法,其中该接头经由该抗体上的硫醇基团附着至该抗体。
132.权利要求127-131任一项的方法,其中该细胞毒剂是选自由奥瑞斯他汀,多拉司他汀,和美登木生物碱组成的组的药物模块。
133.权利要求132的方法,其中该细胞毒剂是选自由N(2')-脱乙酰基-N(2')-(3-巯基-l-氧代丙基)-美登木素(DM1),N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-l-氧代戊基)-美登木素(DM3),和N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)-美登木素(DM4)组成的组的美登木生物碱。
134.权利要求127-131任一项的方法,其中该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)。
135.权利要求127-131任一项的方法,其中该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)。
136.权利要求127-131任一项的方法,其中该细胞毒剂选自由蓖麻毒蛋白,蓖麻毒蛋白A链,多柔比星,柔红霉素,紫杉醇,溴化乙啶,丝裂霉素,依托泊苷,替尼泊苷,长春新碱,长春碱,秋水仙素,二羟基炭疽菌素二酮,放射菌素,白喉毒素,假单胞菌外毒素(PE)A,PE40,相思豆毒蛋白,相思豆毒蛋白A链,蒴莲根毒蛋白A链,α-帚曲霉素,白树毒素,丝林霉素,局限曲霉素,酚霉素,依诺霉素,麻风树毒蛋白,巴豆毒蛋白,加利车霉素,肥皂草抑制剂,糖皮质激素,金霉素,钇,铋,考布他汀,倍癌霉素,cc1065,和顺铂组成的组。
137.权利要求78-136任一项的方法,其中该第一时间点在施用治疗有效量的该抗癌症疗法之前至少3天,之前至少1天,之前至少12小时,之前至少4小时,之前至少1小时,或之前小于1小时发生。
138.权利要求78-136任一项的方法,其中该第一时间点在紧临施用治疗有效量的该抗癌症疗法之前发生。
139.权利要求78-138任一项的方法,其中该第二时间点在施用治疗有效量的该抗MUC16抗体之后至少1小时,之后至少4小时,之后至少12小时,之后至少1天,之后至少3天,之后至少5天,之后至少1周,之后至少2周,或之后至少3周发生。
140.权利要求78-139任一项的方法,其中该样品是血液样品。
141.权利要求140的方法,其中该血液样品是血清样品。
142.权利要求78-139任一项的方法,其中该样品是细胞样品。
143.权利要求78-142任一项的方法,其中该受试者是人。
144.权利要求78-143任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4蛋白质的循环水平。
145.权利要求78-143任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4的蛋白质表达的水平。
146.权利要求144或权利要求145的方法,其中HE4的蛋白质水平通过免疫测定法,Western印迹,肽微阵列,免疫组织化学,流式细胞术,或质谱术来测量。
147.权利要求78-143任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4的RNA转录物水平。
148.权利要求147的方法,其中该HE4的RNA转录物水平通过RT-PCR来测量。
149.一种在患者中诊断对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性的MUC16阳性癌症的方法,所述方法包含:
(a)自人患者获得样品并检测该样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平；
(b)通过对该患者施用治疗有效量的抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用该MUC16拮抗剂的治疗之后降低,
其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,
其中该重链可变域和该轻链可变域包含下面的HVR:
(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1,
(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2,
(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3,
(iv)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1,
(v)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和
(vi)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3；并
(c)当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少25％时诊断该具有对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性的MUC16阳性癌症的患者。
150.权利要求149的方法,其中对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含治疗功效。
151.权利要求149的方法,其中对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含缩小的肿瘤体积。
152.权利要求149的方法,其中对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含血清学响应性。
153.权利要求149的方法,其中对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含更高的RECIST响应。
154.权利要求149的方法,其中对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含更低的最长直径之和(SLD)响应。
155.权利要求149-154任一项的方法,其中该患者从未接受MUC16拮抗剂。
156.权利要求149-154任一项的方法,其中该患者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。
157.权利要求149-156任一项的方法,其进一步包含对该患者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗MUC16抗体。
158.一种在患者中诊断MUC16阳性癌症的方法,所述方法包含:
(a)自人患者获得样品并检测该样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平；
(b)通过对该患者施用治疗有效量的该抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低,
其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,
其中该重链可变域和该轻链可变域包含下面的HVR:
(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1,
(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2,
(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3,
(iv)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1,
(v)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和
(vi)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3；并
(c)当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少25％时诊断该具有MUC16阳性癌症的患者。
159.一种用于在患者中诊断和治疗MUC16阳性癌症的方法,该方法包含:
(a)自人患者获得样品并检测该样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平；
(b)通过对该患者施用治疗有效量的该抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低,
其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,
其中该重链可变域和该轻链可变域包含下面的HVR:
(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1,
(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2,
(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3,
(iv)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1,
(v)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和
(vi)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3；并
(c)当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少25％时诊断该具有MUC16阳性癌症的患者；并
(d)将一个或多个另外的治疗有效量的该抗MUC16抗体施用于经诊断的患者。
160.一种在具有MUC16阳性癌症的患者中诊断癌症进展的方法,该方法包含:
(a)自人患者获得样品并检测该样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平；
(b)通过对该患者施用治疗有效量的该抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低,
其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,
其中该重链可变域和该轻链可变域包含下面的HVR:
(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1,
(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2,
(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3,
(iv)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1,
(v)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和
(vi)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3；并
(c)当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低小于25％时诊断该具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。
161.权利要求149-160任一项的方法,其中该抗MUC16抗体包含包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区,或包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区,或二者。
162.权利要求149-161任一项的方法,其中该抗MUC16抗体是选自Fab,Fab’-SH,Fv,scFv,或(Fab’)2片段的抗体片段。
163.权利要求149-162任一项的方法,其中一个或多个氨基酸残基用一个或多个具有在0.6至1.0的范围中的硫醇反应性的游离半胱氨酸氨基酸替换。
164.权利要求163的方法,其中该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于轻链中。
165.权利要求163的方法,其中该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于重链中。
166.权利要求163的方法,其中该抗体包含一个或多个选自依照Kabat编号规则的轻链的15,43,110,144,149,168和205和依照EU编号规则的重链的41,88,115,118,120,171,172,282,375,和400的位置处的半胱氨酸。
167.权利要求166的方法,其中一个半胱氨酸在轻链的位置205处。
168.权利要求166的方法,其中一个半胱氨酸在重链的位置118处。
169.权利要求149-168任一项的方法,其中该抗MUC16抗体是双特异性抗体。
170.权利要求149-169任一项的方法,其中该抗MUC16抗体共价附着至细胞毒剂。
171.权利要求170的方法,其中该细胞毒剂选自由毒素,化疗剂,药物模块,抗生素,放射性同位素,和溶核酶组成的组。
172.权利要求170或权利要求171的方法,其中该抗MUC16抗体经由接头共价附着至该细胞毒剂。
173.权利要求172的方法,其中该接头包含6-马来酰亚胺基己酰基(MC),马来酰亚胺基丙酰基(MP),缬氨酸-瓜氨酸(val-cit),丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe),p-氨基苄基氧基羰基(PAB),N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基硫代)戊酸酯(SPP),N-琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC),N-琥珀酰亚胺基(4-碘代-乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB),和6-马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-p-氨基苄基氧基羰基(MC-vc-PAB)中的一个或多个。
174.权利要求172或权利要求173的方法,其中该接头经由该抗体上的硫醇基团附着至该抗体。
175.权利要求170-174任一项的方法,其中该细胞毒剂是选自由奥瑞斯他汀,多拉司他汀,和美登木生物碱组成的组的药物模块。
176.权利要求175的方法,其中该细胞毒剂是选自由N(2')-脱乙酰基-N(2')-(3-巯基-l-氧代丙基)-美登木素(DM1),N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-l-氧代戊基)-美登木素(DM3),和N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)-美登木素(DM4)组成的组的美登木生物碱。
177.权利要求170-174任一项的方法,其中该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)。
178.权利要求170-174任一项的方法,其中该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)。
179.权利要求170-174任一项的方法,其中该细胞毒剂选自由蓖麻毒蛋白,蓖麻毒蛋白A链,多柔比星,柔红霉素,紫杉醇,溴化乙啶,丝裂霉素,依托泊苷,替尼泊苷,长春新碱,长春碱,秋水仙素,二羟基炭疽菌素二酮,放射菌素,白喉毒素,假单胞菌外毒素(PE)A,PE40,相思豆毒蛋白,相思豆毒蛋白A链,蒴莲根毒蛋白A链,α-帚曲霉素,白树毒素,丝林霉素,局限曲霉素,酚霉素,依诺霉素,麻风树毒蛋白,巴豆毒蛋白,加利车霉素,肥皂草抑制剂,糖皮质激素,金霉素,钇,铋,考布他汀,倍癌霉素,cc1065,和顺铂组成的组。
180.权利要求149-179任一项的方法,其进一步包含基于在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平维持施用于该患者的抗MUC16抗体的相同水平或提高施用于该患者的抗MUC16抗体的水平。
181.权利要求180的方法,其中提高施用于该患者的抗MUC16抗体的水平包含提高施用于该患者的该抗MUC16抗体的剂量或频率。
182.权利要求149-179任一项的方法,其进一步包含基于在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平降低施用于该患者的抗MUC16抗体的水平。
183.权利要求182的方法,其中降低施用于该患者的抗MUC16抗体的水平包含降低该抗MUC16抗体的剂量或频率。
184.权利要求149-183任一项的方法,其进一步包含将第二治疗疗法施用于该患者。
185.权利要求184的方法,其中该第二治疗疗法是:
(a)维持疗法；
(b)化疗；
(c)抗体疗法；或
(d)贝伐珠单抗抗体疗法。
186.权利要求149-185任一项的方法,其中该第一时间点在施用治疗有效量的该抗MUC16抗体之前至少3天,之前至少1天,之前至少12小时,之前至少4小时,之前至少1小时,或之前小于1小时发生。
187.权利要求149-185任一项的方法,其中该第一时间点在紧临施用治疗有效量的该抗MUC16抗体之前发生。
188.权利要求149-187任一项的方法,其中该第二时间点在施用治疗有效量的该抗MUC16抗体之后至少1小时,之后至少4小时,之后至少12小时,之后至少1天,之后至少3天,之后至少5天,之后至少1周,之后至少2周,或之后至少3周发生。
189.权利要求149-188任一项的方法,其中该样品是血液样品。
190.权利要求189的方法,其中该血液样品是血清样品。
191.权利要求149-188任一项的方法,其中该样品是细胞样品。
192.权利要求149-191任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4蛋白质的循环水平。
193.权利要求149-191任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4的蛋白质表达的水平。
194.权利要求192或权利要求193的方法,其中HE4的蛋白质水平通过免疫测定法,Western印迹,肽微阵列,免疫组织化学,流式细胞术,或质谱术来测量。
195.权利要求149-191任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4的RNA转录物水平。
196.权利要求195的方法,其中该HE4的RNA转录物水平通过RT-PCR来测量。
197.权利要求149-196任一项的方法,其中该MUC16阳性癌症选自由卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和非小细胞肺癌组成的组。
198.权利要求149-196任一项的方法,其中该MUC16阳性癌症是不可切除的胰腺癌。
199.权利要求149-196任一项的方法,其中该MUC16阳性癌症是选自由原发性腹膜癌,上皮卵巢癌,转移性卵巢癌,输卵管癌,和铂抗性卵巢癌组成的组的卵巢癌。
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