ES2898704T3

ES2898704T3 - Compuestos de platino funcionalizados con monomaleimida para la terapia del cáncer

Info

Publication number: ES2898704T3
Application number: ES16822917T
Authority: ES
Inventors: Christian Kowol; Petra Heffeter; Walter Berger; Bernhard K Keppler; Josef Mayr; Verena Pichler
Original assignee: Medizinische Universitaet Wien; Universitaet Wien
Current assignee: Medizinische Universitaet Wien; Universitaet Wien
Priority date: 2015-12-09
Filing date: 2016-12-09
Publication date: 2022-03-08
Anticipated expiration: 2036-12-09
Also published as: US20210002313A1; AU2016367306A1; JP2018538292A; US10723748B2; IL259864A; AU2016367306B2; US11572379B2; LT3386997T; HRP20211466T1; CY1124529T1; PT3386997T; CA3004630A1; SG11201804885TA; IL259864B; HUE056897T2; RS62412B1; CN108368143B; CN108368143A; PL3386997T3; US20180354979A1

Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde: R1 y R2 se unen para formar una porción (A1), (A2) o (A3): **(Ver fórmula)** R3 y R4 se unen para formar una porción (B1), o R3 es una porción (B2) y R4 es -NH3, o cada uno de R3 y R4 es -NH3: **(Ver fórmula)** R5 es -N(R51)- o -CH2-; R51 es hidrógeno o alquilo C1-8; R6 es alquileno C1-8, en donde cada una de una o dos unidades -CH2- comprendidas en dicho alquileno C1-8 se reemplazan opcionalmente por un grupo seleccionado independientemente de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O- C(=O)-, -N(R61)-, -N(R61)-CO-, -CO-N(R61)-, arileno, y heteroarileno, en donde cada uno de dicho arileno y dicho heteroarileno se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos R62; cada R61 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-8; cada R62 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -(alquileno C0-3)-OH, -(alquileno C0-3)-O(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-SH, -(alquileno C0-3)-S(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-NH2, -(alquileno C0-3)-NH(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-halógeno, -(alquileno C0-3)-(haloalquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-CF3, -(alquileno C0-3)-CN, -(alquileno C0-3)-CHO, -(alquileno C0-3)-CO-(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-COOH, -(alquileno C0-3)-CO-O-(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-O-CO-(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-CO-NH2, -(alquileno C0-3)-CO-NH(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)- CO-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-NH-CO-(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-8)-CO- (alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-SO2-NH2, -(alquileno C0-3)-SO2-NH(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-SO2-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-NH-SO2-(alquilo C1-8), y -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-8)-SO2-(alquilo C1-8); R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -O-(alquilo C1-8), -O-(alquenilo C2-8), -O-(alquinilo C2-8), -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, -O- arilo, -O-heteroarilo, -N(R71)-(alquilo C1-8), -N(R71)-(alquenilo C2-8), -N(R71)-(alquinilo C2-8), -N(R71)-cicloalquilo, -N(R71)-heterocicloalquilo, -N(R71)-arilo, y -N(R71)-heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo C1-8 o la porción de alquilo C1-8 comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, dicho alquenilo C2-8 o la porción de alquenilo C2-8 comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, y dicho alquinilo C2-8 o la porción de alquinilo C2-8 comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos R72, y además en donde cada uno de dicho cicloalquilo o la porción de cicloalquilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, dicho heterocicloalquilo o la porción de heterocicloalquilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, dicho arilo o la porción de arilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, y dicho heteroarilo o la porción de heteroarilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos R73; cada R71 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-8; cada R72 se selecciona independientemente de -OH, -O(alquilo C1-8), -SH, -S(alquilo C1-8), -NH2, -NH(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), halógeno, haloalquilo C1-8, -CF3, -CN, -CHO, -CO-(alquilo C1-8), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-8), -O-CO-(alquilo C1-8), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-8), -CO-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -NH-CO-(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)-CO-(alquilo C1-8), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-8), -SO2-N(alquilo C1- 8)(alquilo C1-8), -NH-SO2-(alquilo C1-8), y -N(alquilo C1-8)-SO2-(alquilo C1-8); cada R73 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -(alquileno C0-3)-OH, -(alquileno C0-3)-O(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-SH, -(alquileno C0-3)-S(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-NH2, -(alquileno C0-3)-NH(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-halógeno, -(alquileno C0-3)-(haloalquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-CF3, -(alquileno C0-3)-CN, -(alquileno C0-3)-CHO, -(alquileno C0-3)-CO-(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-COOH, -(alquileno C0-3)-CO-O-(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-O-CO-(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-CO-NH2, -(alquileno C0-3)-CO-NH(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)- CO-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-NH-CO-(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-8)-CO- (alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-SO2-NH2, -(alquileno C0-3)-SO2-NH(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-SO2-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-NH-SO2-(alquilo C1-8), y -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-8)-SO2-(alquilo C1-8); cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -OH, -O-(alquilo C1- 8), -SH, -S-(alquilo C1-8), -NH2, -NH(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), halógeno, haloalquilo C1-8, -CF3, -CN, -CHO, -CO-(alquilo C1-8), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-8), -O-CO-(alquilo C1-8), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-8), -CO-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -NH-CO-(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)-CO-(alquilo C1-8), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-8), -SO2-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -NH-SO2-(alquilo C1-8), y -N(alquilo C1-8)-SO2-(alquilo C1-8); cada R9 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -OH, -O-(alquilo C1- 8), -SH, -S-(alquilo C1-8), -NH2, -NH(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), halógeno, haloalquilo C1-8, -CF3, -CN, -CHO, -CO-(alquilo C1-8), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-8), -O-CO-(alquilo C1-8), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-8), -CO-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -NH-CO-(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)-CO-(alquilo C1-8), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-8), -SO2-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -NH-SO2-(alquilo C1-8), y -N(alquilo C1-8)-SO2-(alquilo C1-8); n es un entero de 0 a 8; y m es un entero de 0 a 6; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y en donde además: (i) R1 y R2 se unen para formar una porción (A2) o (A3); o (ii) R3 y R4 se unen para formar una porción (B1), y n es 1, 2, 3 o 4; o (iii) R3 es una porción (B2) y R4 es -NH3; o (iv) R1 y R2 se unen para formar una porción (A1), R3 y R4 se unen para formar una porción (B1), R5 es -NH-, R6 es -(CH2)2-; o (v) el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto que tiene cualquiera de las siguientes fórmulas **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de platino funcionalizados con monomaleimida para la terapia del cáncer

La presente invención se refiere a compuestos de platino funcionalizados con monomaleimida novedosos de la fórmula (I), como se describe y se define más adelante, incluyendo en particular derivados de oxaliplatino y carboplatino funcionalizados con monomaleimida novedosos, así como su uso como medicamentos, particularmente para el tratamiento o prevención del cáncer.

La aplicación de fármacos de platino en las raíces de la terapia clínica del cáncer en 1969, cuando Rosenberg et al. descubrieron la actividad anti-cáncer prometedora del cisplatino de complejo de platino(II). La actividad anti-cáncer del cisplatino se basa principalmente en la formulación de aductos de platino-ADN, lo cual lleva a la distorsión de la estructura helicoidal del ADN. Esto resulta en roturas de cadena de ADN, inhibición de replicación y transcripción de ADN, y como una consecuencia final detención del ciclo celular y apoptosis. Con base en su muy fuerte actividad anti cáncer, el cisplatino o sus sucesores carboplatino y oxaliplatino son hoy en día una parte inherente en casi cada esquema quimioterapéutico. También se han propuesto ciertos derivados de tales fármacos de platino, p.ej., en: Abramkin, S. A. et al. J Med Chem. 2010; 53(20):7356-64; Abramkin, S. et al. Dalton Trans. 2012; 41(10):3001-5; Abramkin, S., Dissertation 2012; y WO 2015/102922. Sin embargo, el tratamiento con fármacos de platino siempre va acompañado (además de la ocurrencia de resistencia intrínseca o adquirida) por efectos secundarios (severos), que incluyen además de náusea y vómito, también nefrotoxicidad o neurotoxicidad. En consecuencia, hay interés significativo en el desarrollo de nuevas estrategias para mejorar la orientación tumoral (y en consecuencia reducir sus efectos secundarios) de fármacos de platino.

La actividad anti-cáncer de los complejos de platino(IV) se descubrió junto con el cisplatino en los 1960s. Hasta ahora, se han probado tres fármacos de platino(IV) en ensayos clínicos: j M9 (iproplatino), tetraplatino (ormaplatino), y JM-216 (satraplatino). En general, los complejos de platino(IV) son genéticamente más inertes que sus contrapartes de platino(II) y tienen en consecuencia una reactividad menor con biomoléculas. Probablemente, debido a su citotoxicidad reducida, los fármacos de platino(IV) han sido menos estudiados y desarrollados exhaustivamente que los compuestos de platino(II). Hoy en día, los complejos de platino(IV) se consideran como profármacos, que experimentan reducción en el tejido tumoral. Durante este proceso, se liberan preferiblemente los ligandos axiales y se forman los análogos de platino (II) cuadrados-planos más activos. Especialmente, estos ligandos axiales son de supremo interés ya que pueden ser utilizados para modular un rango de propiedades fisicoquímicas y farmacológicas tales como la lipofilia, la estabilidad y el potencial de reducción. Además, los ligandos pueden estar diseñados para apuntar a sitios tumorales específicos o para unirse a componentes bioactivos adicionales.

La albúmina es la proteína plasmática más abundante (35-50 g/L en plasma humano) con un peso molecular de 66,5 kDa. La albúmina tiene una vida media promedio de 19 días y se sintetiza, como la mayoría de proteínas plasmáticas, en el hígado. Las funciones fisiológicas de la albúmina son múltiples y diversas. Por ejemplo, es la principal proteína responsable para la presión osmótica coloidal de la sangre. Más importantemente, con respecto a la entrega de fármaco, la albúmina, un vehículo fisiológico para varias moléculas tales como la bilirrubina o los iones metálicos, tiene propiedades de aglutinación muy potentes y se conoce que une varios fármacos terapéuticos (p.ej., penicilinas). Por otra parte, se sabe que, debido a la combinación de capilaridad sanguínea con fugas con la ausencia/defecto de drenaje linfático, la albúmina se acumula en tejido maligno (también llamado efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR, Enhanced Permeability and Retention)). En consecuencia, las estrategias para mejorar la aglutinación de fármacos a la albúmina sérica son un enfoque atractivo y efectivo para entrega dirigida de fármaco en el tejido tumoral. Actualmente, hay varios intentos de utilizar la acumulación tumoral específica de albúmina también para fármacos citotóxicos especialmente paclitaxel y doxorrubicina. Por lo tanto, Abraxane®, una nanopartícula que contiene paclitaxel de albúmina, se ha aprobado recientemente para cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, Non-Small Cell Lung Cancer) así como cáncer de mama que no responde o recidivante y el derivado de doxorrubicina que contiene maleimida (INNO-206, aldoxorubicina) actualmente está en ensayos clínicos de fase III. En consecuencia, la efectividad y ventajas de albúmina como una estrategia de orientación tumoral ya han sido probadas en la situación clínica.

En un estudio reciente (Pichler V et al. Chem Commun (Camb). 2013; 49(22):2249-51), se sintetizó el primer fármaco de platino(IV) con contenido de bismaleimida de aglutinación de albúmina KP2156 junto con el derivado de succinimida KP2157 respectivo, el cual se encontró que posee reactividad nula a la albúmina.

En particular, las mediciones de SEC-ICP-MS utilizando suero de sangre bovina probaron la unión específica de KP2156 a la fracción de proteína con contenido de albúmina, mientras KP2157 se detectó exclusivamente en la fracción de peso molecular bajo. Para probar el impacto de la unión de albúmina en la actividad anticancerígena de los nuevos compuestos in vivo se utilizó el modelo murino de cáncer de colon CT-26 (el uso de este modelo de tumor murino singénico fue necesario debido a la importancia recientemente reportada del sistema inmune para la actividad anticancerígena de oxaliplatino; Kroemer G et. al. Oncogene, 2010, 29, 482-491; Jungwirth U et al. Mol Pharmacol.

2012; 81(5):719-28). Ambos complejos de platino fueron bien tolerados sin pérdida significativa de peso corporal. Sin embargo, en comparación con KP2157, el derivado funcionalizado con bismaleimida KP2156 mostró una actividad anticancerígena significativamente mayor, resultando en una carga tumoral media distintivamente reducida.

Estudios de interacción con albúmina revelaron además que a pesar de la presencia de dos porciones de maleimida, KP2156 es capaz de unirse solamente a una molécula de albúmina. Los presentes inventores contemplaron que la segunda maleimida libre resultará en reacciones no específicas con otras proteínas o moléculas que contienen tiol, y que esto podría llevar a un comportamiento descontrolado debido a la ocurrencia de múltiples metabolitos in vivo.

Para tratar este problema, en el contexto de la presente invención, se desarrollaron y probaron los primeros derivados de oxaliplatino, cisplatino y carboplatino funcionalizados con monomaleimida en cuanto a su actividad anticancerígena in vivo. Esto resultó en varios descubrimientos completamente inesperados:

1) Aunque la cinética de unión de albúmina para los derivados de bismaleimida es en todos los casos ~2 veces más rápida que para las monomaleimidas, uno de los nuevos complejos de oxaliplatino monomaleimida así como un análogo de carboplatino proporcionado en este documento, esto es, KP2299 y KP2551, se encontraron distintivamente más activos que todos los demás compuestos probados (incluyendo oxaliplatino, cisplatino y carboplatino), como también se muestra en las Figuras 1 y 2.

2) El compuesto de monomaleimida KP2299 mostró distintivamente actividad anticancerígena mayor que el compuesto de monomaleimida KP2260 estructuralmente muy similar (el cual tiene un grupo metóxido en lugar del grupo acetato de KP2299 en una posición axial, como se representa más adelante) y que KP2541 que carece del grupo NH en su enlazador, como también se muestra en las Figuras 1C y 1E. Adicionalmente, KP2299 exhibió solubilidad acuosa altamente aumentada en comparación con KP2260.

3) Los análogos de cisplatino de KP2299, es decir KP2372 y KP2540, fueron activos sólo marginalmente (ver las Figuras 1D y 1E). Esto fue altamente sorprendente ya que los derivados del cisplatino generalmente poseen actividad anticancerígena similar o incluso superior.4

4) En contraste a KP2372, KP2299 también ejerció actividad anti-leucémica distinta (ver la Figura 4). Esto fue sorprendente ya que no se puede observar ningún efecto de EPR en enfermedades hematológicas (la acumulación de albúmina sólo se puede explicar racionalmente para tumores sólidos).

La presente invención por lo tanto resuelve el problema de proporcionar fármacos de platino novedosos y mejorados para la intervención terapéutica en el cáncer, que muestre una efectividad terapéutica considerablemente aumentada y un perfil de efecto secundario favorable, particularmente debido a una orientación tumoral convenientemente mejorada.

En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I).

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la fórmula (I), R1 y R2 se unen para formar una porción (A1), (A2) o (A3):

R3 y R4 se unen para formar una porción (B1), o R3 es una porción (B2) y R4 es -NH3, o cada uno de R3 y R4 es -NH3:

R⁵es N(R⁵¹)- o -CH2-.

R⁵¹es hidrógeno o alquilo C1-8.

R⁶es alquileno Ci ^-8, en donde cada una de una o dos unidades -CH2- comprendidas en dicho alquileno C1-8 se reemplazan opcionalmente por un grupo seleccionado independientemente de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -N(R⁶¹)-, -N(R⁶¹)-CO-, -CO-N(R⁶¹)-, arileno, y heteroarileno, en donde cada uno de dicho arileno y dicho heteroarileno se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos R⁶²

Cada R⁶¹se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-8.

Cada R62 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -(alquileno Cü.3)-OH, -(alquileno Cü.3)-O(alquilo C1.8), -(alquileno Cü.3)-SH, -(alquileno Cü.3)-S(alquilo C1.8), -(alquileno Cü.3)-NH2, -(alquileno Cü.3)-NH(alquilo C1-8),-(alquileno Cü.3)-N(alquilo C1-s)(alquilo C1.8), -(alquileno Cü.3)-halógeno, -(alquileno C0-3)-(haloalquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-CF3, -(alquileno C0-3)-c N, -(alquileno C0-3)-CHO, -(alquileno C0-3)-CO-(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-COOH, -(alquileno C0-3)-CO-O-(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-O-CO-(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-CO-NH2, -(alquileno C0-3)-CO-NH(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-CO-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-NH-CO-(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-8)-CO-(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-SO2-NH2, -(alquileno C0-3)-SO2-NH(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-SO2-N(alquilo C1-8)(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-NH-SO2-(alquilo C1.8), y -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-8)-SO2-(alquilo C1.8).

R⁷se selecciona de hidrógeno, alquilo C1.8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -O-(alquilo C1.8), -O-(alquenilo C2-8), -O-(alquinilo C2-8), -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -N(R⁷¹)-(alquilo C1.8), -N(R⁷¹)-(alquenilo C2-8), -N(R⁷¹)-(alquinilo C2-8), -N(R⁷¹)-cicloalquilo, -N(R⁷¹)-heterocicloalquilo, -N(R⁷¹)-arilo, y -N(R⁷¹)-heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo C1-8 o la porción de alquilo C1-8 comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, dicho alquenilo C2-8 o la porción de alquenilo C2-8 comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, y dicho alquinilo C2-8 o la porción de alquinilo C2-8 comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos R⁷², y además en donde cada uno de dicho cicloalquilo o la porción de cicloalquilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, dicho heterocicloalquilo o la porción de heterocicloalquilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, dicho arilo o la porción de arilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, y dicho heteroarilo o la porción de heteroarilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos R⁷³

Cada R⁷¹se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-8.

Cada R⁷²se selecciona independientemente de -OH, -O(alquilo C1-8), -SH, -S(alquilo C1-8), -NH2, -NH(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-s)(alquilo C1-8), halógeno, haloalquilo C1.8, -CF3, -CN, -CHO, -CO-(alquilo C1.8), -COOH, -CO-O-(alquilo C1.8), -O-CO-(alquilo C1.8), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1.8), -CO-N(alquilo C1-s)(alquilo C1-8), -NH-CO-(alquilo C1.8), -N(alquilo C1-8)-CO-(alquilo C1.8), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1.8), -SO2-N(alquilo C1-s)(alquilo C1.8), -NH-SO2-(alquilo C1-8), y -N(alquilo C1-8)-SO2-(alquilo C1.8).

Cada R⁷³se selecciona independientemente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -(alquileno C0-3)-OH, -(alquileno C0-3)-O(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-SH, -(alquileno C0-3)-S(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-NH2, -(alquileno C0-3)-NH(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-s)(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-halógeno, -(alquileno C0-3)-(haloalquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-CF3, -(alquileno C0-3)-CN, -(alquileno C0-3)-CHO, -(alquileno C0-3)-CO-(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-COOH, -(alquileno C0-3)-CO-O-(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-O-CO-(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-CO-NH2, -(alquileno C0-3)-CO-NH(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-CO-N(alquilo C1-s)(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-NH-CO-(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-8)-CO-(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-So 2-NH2, -(alquileno C0-3)-SO2-NH(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-SO2-N(alquilo C1-s)(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-NH-SO2-(alquilo C1.8), y -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-8)-SO2-(alquilo C1.8).

Cada R⁸se selecciona independientemente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -OH, -O-(alquilo C1.8), -SH, ^{-S-(alquilo C1-8), -NH2, -NH(alquilo C1.8), -N(alquilo C1-s)(alquilo C1-8), halógeno, haloalquilo C1.8, -CF3,}-Cn, -ChO, ^-CO -(alquilo C1-8), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-8), -O-CO-(alquilo C1-8), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1.8), -CO-N(alquilo Ci-⁸)(alquilo C1.8), -NH-CO-(alquilo C1.8), -N(alquilo C1-8)-CO-(alquilo C1.8), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1.8), -SO2-N(alquilo C1_s)(alquilo C1.8), -NH SO2-(alquilo C1.8), y -N(alquilo C1-8)-SO2-(alquilo C1.8).

Cada R9 se selecciona independientemente de alquilo C1.8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -OH, -O-(alquilo C1.8), -SH, -S-(alquilo C1-8), -NH2, -NH(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-s)(alquilo C1-8), halógeno, haloalquilo C1-8, -CF3, -CN, -CHO, -CO-(alquilo C1-8), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-8), -O-CO-(alquilo C1-8), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-8), -CO-N(alquilo C1-s)(alquilo C1-8), -NH-CO-(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)-CO-(alquilo C1-8), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-8), -SO2-N(alquilo C1-s)(alquilo C1-8), -NH-SO2-(alquilo C1-8), y -N(alquilo C1-8)-SO2-(alquilo C1-8).

n es un entero de 0 a 8.

m es un entero de 0 a 6.

De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) se definen además mediante una cualquiera de las siguientes características (i) a (v):

(i) R1 y R2 se unen para formar una porción (A2) o (A3); o

(ii) R3 y R4 se unen para formar una porción (B1), y n es 1, 2, 3 o 4; o

(iii) R3 es una porción (B2) y R4 es -NH3: o

(iv) R1 y R2 se unen para formar una porción (A1), R3 y R4 se unen para formar una porción (B1), R5 es -NH-, y R6 es -(CH2)2-; o

(v) el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto que tiene una cualquiera de las siguientes fórmulas

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En consecuencia, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las entidades mencionadas anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento. La invención además se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las entidades mencionadas anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las entidades mencionadas anteriormente en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer, en donde dicho uso comprende administrar dicho compuesto o dicha composición farmacéutica a un sujeto (preferiblemente un humano) en necesidad del mismo. Se entenderá que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o de la composición farmacéutica, se debe administrar al sujeto.

El cáncer a ser tratado o prevenido de acuerdo con la presente invención se selecciona preferiblemente del cáncer gastrointestinal, cáncer colorrectal (p.ej., McLean et al. o Goldenstein et al. ambos Clin Colorectal Cáncer. 2015), cáncer de colon, cáncer de hígado (p.ej., carcinoma hepatocelular), cáncer pancreático (p.ej., Cid-Arregui et al. World J Gastroenterol. 2015), cáncer del tracto biliar (p.ej., Yang R et al. Anticancer Drugs 2013), cáncer de estómago, cáncer genitourinario, cáncer de vejiga, cáncer testicular, cáncer cervical, mesotelioma maligno, sarcoma osteogénico, cáncer de esófago, cáncer de laringe, cáncer de próstata (p.ej., cáncer de próstata refractario a las hormonas), cáncer de pulmón (p.ej., cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de mama (p.ej., cáncer de mama triple negativo o cáncer de mama con una mutación del gen BRCA1 y/o BRCA2), cáncer hematológico, leucemia (p.ej., leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, o leucemia mieloide crónica), linfoma (p.ej., linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin, tal como, p.ej., linfoma folicular o linfoma difuso de células B grandes), cáncer de ovario (p.ej., Bogliolo et al. Expert Opin Investig Drugs. 2015), cáncer de cerebro, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, cáncer de riñón, cáncer epidermoide, cáncer de piel, melanoma, cáncer de cabeza y/o cuello (p.ej., carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello) y cáncer de boca. El cáncer a ser tratado o prevenido de acuerdo con la invención también puede ser un cáncer ginecológico, tal como, p.ej., cáncer cervical, cáncer de ovario (p.ej., carcinoma de ovario), cáncer uterino, cáncer vaginal, o cáncer de vulva, particularmente cáncer endometrial. El cáncer a ser tratado o prevenido puede ser además, p.ej., cáncer hepatobiliar, timoma, cáncer de células de Merkel, cáncer anal (particularmente carcinoma de células escamosas anales) o un cáncer neuroendocrino. La presente invención se refiere, en particular, al tratamiento o prevención de cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de pulmón (particularmente cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de ovario (particularmente carcinoma de ovario), cáncer de vejiga, cáncer cervical, mesotelioma maligno, melanoma, cáncer de cabeza y/o cuello (particularmente carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello) o cáncer testicular. Incluso más preferiblemente, el cáncer a SER tratado o prevenido de acuerdo con la presente invención es cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de pulmón (particularmente cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de ovario (particularmente carcinoma de ovario), cáncer cervical, melanoma, o cáncer de cabeza y/o cuello (particularmente carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello). En consecuencia, el cáncer a tratar o prevenir puede ser entonces, por ejemplo, cáncer de ovario (particularmente carcinoma de ovario), cáncer de pulmón (particularmente cáncer de pulmón de células no pequeñas) o cáncer de cabeza y/o cuello (particularmente carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello). Todavía más preferiblemente, el cáncer a ser tratado o prevenido de acuerdo con la presente invención es cáncer colorrectal, cáncer de colon, o cáncer pancreático.

Los compuestos de la fórmula (I) serán descritos a mayor detalle en lo siguiente:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la fórmula (I), R1 y R2 se unen para formar una porción (A1), (A2) o (A3):

Preferiblemente, R1 y R2 se unen para formar una porción (A1) o (A2). Más preferiblemente, R1 y R2 se unen para formar una porción (A1 ).

Preferiblemente, R3 y R4 se unen para formar una porción (B1), o cada uno de R3 y R4 es -NH3. Más preferiblemente, R3 y R4 se unen para formar una porción (B1).

Se prefiere que R1, R2, R3 y R4 se seleccionen para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) que tenga cualquiera de las siguientes estructuras:

Particularmente se prefiere que cualquiera de R1 y R2 se unan para formar una porción (A1) y R3 y R4 se unan para formar una porción (B1), o R1 y R2 se unan para formar una porción (A2) y cada uno de R3 y R4 sea -NH3. Más preferiblemente, R1 y R2 se unen para formar una porción (A1) y R3 y R4 se unen para formar una porción (B1).

Además se prefiere que los dos átomos de carbono asimétricos del anillo de ciclohexilo comprendido en la porción (B1) tengan la configuración R, esto es, que el grupo ciclohexano-1,2-diamina en la porción (B1) esté presente como (1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina, como se ilustra en lo siguiente:

R5 es -N(R51)- o -CH2-. Preferiblemente, R5 es -N(R51)-.

R51 es hidrógeno o alquilo C1-8. Preferiblemente, R51 es hidrógeno o alquilo C1-5. Más preferiblemente, R51 es hidrógeno, metilo, o etilo. Todavía más preferiblemente, R51 es hidrógeno.

De acuerdo con los significados de R5 y R51 descritos anteriormente, particularmente se prefiere que R5 sea -NH-, -N(-CH3)- o -N(-CH2CH3)-, y más preferiblemente que R5 sea -NH-.

R6 es alquileno C1-8, en donde cada una de una o dos unidades de -CH2 comprendidas en dicho alquileno C1-8 se reemplazan opcionalmente por un grupo seleccionado independientemente de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -N(R61)-,- N(R61)-CO-, -CO-N(R61)-, arileno, y heteroarileno, en donde cada uno de dicho arileno y dicho heteroarileno se sustituye opcionalmente con uno o más (p.ej., uno, dos, tres, o cuatro) grupos R62 Preferiblemente, R6 es alquileno C1-8, en donde cada una de una o dos unidades de -CH2- comprendidas en dicho alquileno C1.8 se reemplazan opcionalmente por un grupo seleccionado independientemente de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, N(R61)-, -N(R61)-CO-, y -CO-N(R61) - . Más preferiblemente, R6 es alquileno C1-8, en donde una unidad de -CH2- comprendida en dicho alquileno C1-8 se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -N(R61)-, -n (r 61)-CO-, y -CO-N(R61)-. Todavía más preferiblemente, R6 es alquileno C1-8 (tal como, p.ej., -CH2-, -(Ch 2)2-, -(Ch 2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, o -(CH2)8-). Todavía más preferiblemente, R6 es alquileno C1-5. Incluso aún más preferiblemente, R6 se selecciona de -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, y -(CH2)5-. Todavía más preferiblemente, R6 se selecciona de -CH2-, -(CH2)2-, y -(CH2)3-. Más preferiblemente, R6 es -(CH2)2-.

Cada R61 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-8. Preferiblemente, cada R61 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-5. Más preferiblemente, cada R61 se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, y etilo. Aún más preferiblemente, cada R61 es hidrógeno.

Cada R62 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -(alquileno Cü.3)-OH, -(alquileno Cü.3)-O(alquilo C1.8), -(alquileno Cü.3)-SH, -(alquileno Cü.3)-S(alquilo C1-8),-(alquileno Cü.3)-NH2, -(alquileno C0-3)-NH(alquilo C1-8),-(alquileno Cü.3)-N(alquilo C1-s)(alquilo C1-8),-(alquileno Cü.3)-halógeno, -(alquileno C0-3)-(haloalquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-CF3, -(alquileno C0-3)-CN, -(alquileno C0-3)-CHO, -(alquileno C0-3)-CO-(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-COOH, -(alquileno C0-3)-CO-O-(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-O-CO-(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-CO-NH2, -(alquileno C0-3)-CO-NH(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-CO-N(alquilo C1-s)(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-NH-CO-(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-8)-CO-(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-So 2-NH2, -(alquileno C0-3)-SO2-NH(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-SO2-N(alquilo C1 _8)(alquilo C1.8), -(alquileno C0-3)-NH-SO2-(alquilo C1.8), y -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-8)-SO2-(alquilo C1.8). Preferiblemente, cada R62 se selecciona independientemente de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1.5), -SH, -S(alquilo C1.5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1.5), halógeno, haloalquilo C1.5, -CF3, -Cn , -Ch O, -CO-(alquilo C1.5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1.5), -O-CO-(alquilo C1. 5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1.5), -NH-CO-(alquilo C1.5), -N(alquilo C1-5)-CO-(alquilo C1.5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1.5), -SO2-N(alquilo C1-5)(alquilo C1.5), -NH-SO2-(alquilo C1.5), y -N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5). Más preferiblemente, cada R62 se selecciona independientemente de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1.5), -SH, -S(alquilo C1.5), -NH2, -NH(alquilo C1.5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1.5), halógeno, haloalquilo C1-5, -CF3, y -CN. Todavía más preferiblemente, cada R62 se selecciona independientemente de alquilo C1.4 (p.ej., metilo o etilo), -OH, -O(alquilo C1.4) (p.ej., -OCH3 o -OCH2CH3), -NH2, -NH(alquilo C1.4) (p.ej., -NHCH3), -N(alquilo C1-4)(alquilo C1.4) (p.ej., -N(Ch 3)2), halógeno (p.ej., -F, -Cl, -Br, o -I), -CF3, y -CN.

R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -O-(alquilo C1.8), -O-(alquenilo C2-8), -O-(alquinilo C2-8), -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -N(R71)-(alquilo C1.8), -N(R71)-(alquenilo C2-8), -N(R71)-(alquinilo C2-8), -N(R71)-cicloalquilo, -N(R71)-heterocicloalquilo,- N(R71)-arilo, y -N(R71)-heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo C1-8 o la porción de alquilo C1.8 comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente (p.ej., la porción de alquilo C1-8 comprendida en dicho -O-(alquilo C1.8)), dicho alquenilo C2-8 o la porción de alquenilo C2-8 comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, y dicho alquinilo C2-8 o la porción de alquinilo C2-8 comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente se sustituyen opcionalmente con uno o más (p.ej., uno, dos, o tres) grupos R⁷², y además en donde cada uno de dicho cicloalquilo o la porción de cicloalquilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente (p.ej., la porción de cicloalquilo comprendida en dicho -O-cicloalquilo), dicho heterocicloalquilo o la porción de heterocicloalquilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, dicho arilo o la porción de arilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, y dicho heteroarilo o la porción de heteroarilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente se sustituye opcionalmente con uno o más (p.ej., uno, dos, tres, o cuatro) grupos R⁷³Preferiblemente, R⁷se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo (p.ej., fenilo), heteroarilo, -O-(alquilo C1-8), -O-(alquenilo C2-8), -O-(alquinilo C2-8), -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, -O-arilo, y -O-heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo C1-8, dicho alquenilo C2-8, dicho alquinilo C2-8, la porción de alquilo C1.8 comprendida en dicho -O-(alquilo C1.8), la porción de alquenilo C2-8 comprendida en dicho -O-(alquenilo C2-8), y la porción de alquinilo C2-8 comprendida en dicho -O-(alquinilo C2-8) se sustituye opcionalmente con uno o más (p.ej., uno, dos, o tres) grupos R⁷², y además en donde cada uno de dicho cicloalquilo, dicho heterocicloalquilo, dicho arilo, dicho heteroarilo, la porción de cicloalquilo comprendida en dicho -O-cicloalquilo, la porción de heterocicloalquilo comprendida en dicho -O-heterocicloalquilo, la porción de arilo comprendida en dicho -O-arilo, y la porción de heteroarilo comprendida en dicho -O-heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más (p.ej., uno, dos, tres, o cuatro) grupos R⁷³. Más preferiblemente, R⁷se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, y alquinilo C2-8. Aún más preferiblemente, R⁷es alquilo C1-8. Todavía más preferiblemente, R⁷es alquilo C1-5. Incluso más preferiblemente, R⁷se selecciona de -CH3,- CH2-CH3, -(CH-2)2-CH3, -(CH2)3-CH3, y -(CH2)4-CH3. Más preferiblemente, R⁷es -CH3.

Cada R⁷¹se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-8. Preferiblemente, cada R⁷¹se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-5. Más preferiblemente, cada R⁷¹se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, y etilo. Todavía más preferiblemente, cada R⁷¹es hidrógeno.

Cada R⁷²se selecciona independientemente de -OH, -O(alquilo C1-8), -SH, -S(alquilo C1-8), -NH2, -NH(alquilo C1-8), ^{-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), halógeno, haloalquilo C1-8, -CF3, -CN, -CHO, -CO-(alquilo C1-8), -COOH,}-Co-O ^(alquiloC1-8), -O-CO-(alquilo C1-8), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-8), -CO-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -NH-CO-(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)-CO-(alquilo C1-8), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-8), -SO2-N(alquilo C1-s)(alquilo C1-8), -NH-SO2-(alquilo C1-8), y -N(alquilo C1-8)-SO2-(alquilo C1-8). Preferiblemente, cada R⁷²se selecciona independientemente de -OH, -O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -CF3, y -CN. Más preferiblemente, cada R⁷²se selecciona independientemente de alquilo C1-4 (p.ej., metilo o etilo), -OH, -O(alquilo C1-4) (p.ej., -OCH3 o -OCH2CH3), -NH2, -NH(alquilo C1-4) (p.ej., -NHCH3), -N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4) (p.ej., -N(CH3)2), halógeno (p.ej., -F, -Cl, -Br, o -I), -CF3, y -CN.

^{Cada R73 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -(alquileno}C^ü-3)-OH, ^{-(alquileno Cü-3)-O(alquilo C1-8), -(alquileno}C^ü-3)-SH, ^{-(alquileno Cü-3)-S(alquilo C1-8), -(alquileno}C^ü-3)-NH², ^-(alquilenoCü-3)-NH(alquilo C1-8), -(alquileno Cü-3)-N(alquilo C1-s)(alquilo C1-8), -(alquileno Cü-3)-halógeno, -(alquileno C0-3)-^{(haloalquilo C1-8), (alquileno C0-3)-CF3, -(alquileno}C^0-3)-Cn, ^{-(alquileno C0-3)-CHO, -(alquileno C0-3)-CO-(alquilo C1-8),}-(alquileno C0-3)-COOH, -(alquileno C0-3)-CO-O-(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-O-CO-(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-CO-NH2, -(alquileno C0-3)-CO-NH(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-CO-N(alquilo C1-s)(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-NH-^{CO-(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-8)-CO-(alquilo C1-8), -(alquileno}C^0-3)-S^o2-NH², ^{-(alquileno C0-3)-S02-}NH(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-SO2-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -(alquileno C0-3)-NH-SO2-(alquilo C1-8), y -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-8)-SO2-(alquilo C1-8). Preferiblemente, cada R⁷³se selecciona independientemente de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo ^{C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -CF3,}-Cn, -ChO, ^{-CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O (alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-}5), -C0 -NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-Co-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -S0²-NH(alquilo C1-5), -S0²-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-S0²-(alquilo C1-5), y -N(alquilo C^1-5)-S0²-(alquilo C1-5). Más preferiblemente, cada R⁷³se selecciona independientemente de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -0(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -CF3, y -CN. Todavía más preferiblemente, cada R⁷³se selecciona independientemente de alquilo C1-4 (p.ej., metilo o etilo), -OH, -0(alquilo C1-4) (p.ej., -OCH3 o -OCH2CH3), -NH2, -NH(alquilo C1-4) (p.ej., -NHCH3), ^{-N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4) (p.ej., -N(CH3)2), halógeno (p.ej., -F, -Cl, -Br, o -I), -CF3, y}-Cn.

Cada R⁸se selecciona independientemente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -OH, -0-(alquilo C1-8), -SH, -S-(alquilo C1-8), -NH2, -NH(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-s)(alquilo C1-8), halógeno, haloalquilo C1-8, -CF3, -CN, -CHO, -CO-(alquilo C1-8), -COOH, -C0-O-(alquilo C1-8), -0-C0-(alquilo C1-8), -CO-NH2, -C0-NH(alquilo C1-8), -C0-N(alquilo C1-⁸)(alquilo C1-8), -NH-C0-(alquilo C1-8), -N(alquilo C^1-8)-C0-(alquilo C1-8), -SO2-NH2, -S0²-NH(alquilo C1-8), -SO2-N(alquilo C1-s)(alquilo C1-8), -NH-S0²-(alquilo C1-8), y -N(alquilo C^1-8)-S0²-(alquilo C1-8). Preferiblemente, cada R⁸se selecciona independientemente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, y alquinilo C2-8. Más preferiblemente, cada R⁸es independientemente alquilo C1-8. Todavía más preferiblemente, cada R⁸es independientemente C1-4 alquilo (p.ej., metilo o etilo).

Por ejemplo, la porción (B1) puede portar un sustituyente de metilo (esto es, n es 1, y R⁸es metilo), particularmente en la posición 4 del anillo de ciclohexilo, como se muestra en lo siguiente:

Cualquier sustituyente R8, si está presente, puede tener la configuración R o la configuración S. Por ejemplo, si la porción (B1) lleva un sustituyente de metilo, particularmente en la posición 4 del anillo de ciclohexilo (como se describió anteriormente), este sustituyente de metilo puede tener la configuración R o la configuración S. Por lo tanto, la porción (B1) puede ser, p.ej., una porción de (1R,2R,4R)-4-metil-ciclohexano-1,2-diamina o una porción de (1R,2R,4S)-4-metilciclohexano-1,2-diamina.

Cada R9 se selecciona independientemente de alquilo C1-8 alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -OH, -O-(alquilo C1-8), -SH, -S-(alquilo C1-8), -NH2, -NH(alquilo C1.8), -N(alquilo C1-s)(alquilo C1-8), halógeno, haloalquilo C1.8, -CF3, -CN, -CHO, -CO-(alquilo C1.8), -COOH, -CO-O-(alquilo C1.8), -O-CO-(alquilo C1.8), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1.8), -CO-N(alquilo C1.

8)(alquilo C1.8), -NH-CO-(alquilo C1.8), -N(alquilo C1-8)-CO-(alquilo C1.8), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1.8), -SO2-N(alquilo C1-8)(alquilo C1-8), -NH-SO2-(alquilo C1-8), y -N(alquilo C1-8)-SO2-(alquilo C1-8). Preferiblemente, cada R9 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, y alquinilo C2-8. Más preferiblemente, R9 es independientemente alquilo C1-8. Todavía más preferiblemente, cada R9 es independientemente alquilo C1-4 (p.ej., metilo o etilo).

n es un entero de 0 a 8. Preferiblemente, n es un entero de 0 a 6. Más preferiblemente, n es 0, 1,2, 3, o 4. Aún más preferiblemente, n es 0, 1, o 2. Todavía más preferiblemente, n es 0 o 1. Más preferiblemente, n es 0.

m es un entero de 0 a 6. Más preferiblemente, m es 0, 1,2, 3, o 4. Aún más preferiblemente, m es 0, 1, o 2. Todavía más preferiblemente, m es 0 o 1. Más preferiblemente, m es 0.

Se debe entender que n indica el número de sustituyentes R8 que se unen al anillo de ciclohexilo correspondiente, p.ej., el anillo de ciclohexilo comprendido en la porción (B1) o (B2) o en la fórmula (Ia). Si n es 0, entonces este anillo de ciclohexilo no se sustituye con ningún grupo R8, esto es, se sustituye con hidrógeno en lugar de R8. Igualmente, se debe entender que m indica el número de sustituyentes R9 que se unen al anillo de ciclobutilo comprendido en la porción (A2). Si m es 0, entonces este anillo de ciclobutilo no se sustituye, esto es, se sustituye con hidrógeno en lugar de R9.

Además, como se explicó anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) se definen adicionalmente por una cualquiera de las siguientes características (i) a (v):

(i) R1 y R2 se unen para formar una porción (A2) o (A3); o

(ii) R3 y R4 se unen para formar una porción (B1), y n es 1, 2, 3 o 4; o

(iii) R3 es una porción (B2) y R4 es -NH3; o

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos ejemplares de la fórmula (I) son los siguientes compuestos KP2299, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 y 42 así como sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos:

En una modalidad particularmente preferida, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la siguiente fórmula (la) o una sal o solvato más éticamente aceptable del mismo:

en donde los grupos y variables en la fórmula (Ia), incluyendo en particular R5, R6, R7, R8 y n, tienen los mismos significados, incluyendo los mismos significados preferidos, como se describió y definió anteriormente para el compuesto de la fórmula (I), y en donde además:

(i) n es 1, 2, 3, o 4; o

(ii) R5 es -NH-, y R6 es -(CH2)2-; o

(iii) el compuesto de la fórmula (Ia) es un compuesto que tiene la siguiente fórmula

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad todavía más preferida, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la siguiente fórmula (Ib) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

En la fórmula (Ib), R74 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -O-(alquilo C1-8), -O-(alquenilo C2-8), -O-(alquinilo C2-8), -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, -O-arilo, y -O-heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo C1-8, dicho alquenilo C2-8, dicho alquinilo C2-8, la porción de alquilo C1.8 comprendida en dicho -O-(alquilo C1.8), la porción de alquenilo C2-8 comprendida en dicho -O-(alquenilo C2-8), y la porción de alquinilo C2-8 comprendida en dicho -O-(alquinilo C2-8) se sustituyen opcionalmente con uno o más (p.ej., uno, dos, o tres) grupos R72, y además en donde cada uno de dicho cicloalquilo, dicho heterocicloalquilo, dicho arilo, dicho heteroarilo, la porción de cicloalquilo comprendida en dicho -O-cicloalquilo, la porción de heterocicloalquilo comprendida en dicho -O-heterocicloalquilo, la porción de arilo comprendida en dicho -O-arilo, y la porción de heteroarilo comprendida en dicho -O-heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más (p.ej., uno, dos, tres, o cuatro) grupos R73. Los grupos R72y R73 tienen los mismos significados, incluyendo los mismos significados preferidos, como se describió y definió anteriormente para el compuesto de la fórmula (I).

Preferiblemente, R74 se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, y alquinilo C2-8. Más preferiblemente, R74 es alquilo C1-8. Todavía más preferiblemente, R74 es alquilo C1-5. Aún más preferiblemente, R74 se selecciona de -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2-CH3, -(CH2)3-CH3, y -(CH2)4-CH3. Más preferiblemente, R74 es -CH3.

p es 2.

Un compuesto particularmente preferido de la fórmula (I), (Ia) o (Ib) es el siguiente compuesto (el cual también se denomina como “KP2299” en esta especificación):

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad específica adicional, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la siguiente fórmula (Ic) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde los grupos R1 y R2 en la fórmula (Ic) se unen para formar una porción (A2) como se definió anteriormente, y en donde los grupos y variables adicionales en la fórmula (Ic), incluyendo en particular R5, R6, R7, R9 y m, tienen los mismos significados, incluyendo los mismos significados preferidos, como se describió y definió anteriormente para el compuesto de la fórmula (I).15

Compuestos ejemplares de la fórmula (Ic) son los siguientes compuestos 20, 31, 32, 37 y 38 así como sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos:

En una modalidad preferida adicional, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la siguiente fórmula (Id) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde los grupos y variables en la fórmula (Id), incluyendo en particular R5, R6, R7, R9 y m, tienen los mismos significados, incluyendo los mismos significados preferidos, como se describió y definió anteriormente para el compuesto de la fórmula (I).

Compuestos particularmente preferidos de la fórmula (Id) son los siguientes compuestos 20 y 31 así como sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos:

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la siguiente fórmula (Ie) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R1 y R2 en la fórmula (le) se unen para formar una porción (A2) o (A3) como se definió anteriormente, y en donde los grupos y variables adicionales en la fórmula (le) tienen los mismos significados, incluyendo los mismos significados preferidos, como se describió y definió anteriormente para el compuesto de la fórmula (I).

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la siguiente fórmula (If) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R1 y R2 en la fórmula (If) se unen para formar una porción (A2) como se definió anteriormente, y en donde los grupos y variables adicionales en la fórmula (If) tienen los mismos significados, incluyendo los mismos significados preferidos, como se describió y definió anteriormente para el compuesto de la fórmula (I).15

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la siguiente fórmula (Ig) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R1 y R2 en la fórmula (Ig) se unen para formar una porción (A2) como se definió anteriormente, en donde R3 y R4 se unen para formar una porción (B1) como se definió anteriormente, y en donde los grupos y variables adicionales en la fórmula (Ig) tienen los mismos significados, incluyendo los mismos significados preferidos, como se describió y definió anteriormente para el compuesto de la fórmula (I).

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la siguiente fórmula (Ih) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R1 y R2 en la fórmula (Ih) se unen para formar una porción (A2) como se definió anteriormente, en donde cada uno de R3 y R4 son -NH3, y en donde los grupos y variables adicionales en la fórmula (Ih) tienen los mismos significados, incluyendo los mismos significados preferidos, como se describió y definió anteriormente para el compuesto de la fórmula (I).

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la siguiente fórmula (Ii) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R1 y R2 en la fórmula (li) se unen para formar una porción (A3) como se definió anteriormente, y en donde los grupos y variables adicionales en la fórmula (Ii) tienen los mismos significados, incluyendo los mismos significados preferidos, como se describió y definió anteriormente para el compuesto de la fórmula (I).

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la siguiente fórmula (Ij) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R3 en la fórmula (Ij) es una porción (B2) como se definió anteriormente, en donde R4 es -NH3, y en donde los grupos y variables adicionales en la fórmula (Ij) tienen los mismos significados, incluyendo los mismos significados preferidos, como se describió y definió anteriormente para el compuesto de la fórmula (I).

Para una persona experimentada en el campo de química sintética, serán aparentes fácilmente diferentes formas para la preparación de los compuestos de la fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar como se describe en lo siguiente y, en particular, se pueden preparar de acuerdo con o en analogía con las rutas sintéticas descritas en el Ejemplo 1.

Preparación de los precursores de platino(II):

Los precursores de platino(II) (P2) se pueden sintetizar a partir de tetracloroplatinato de potasio (P1) en solución acuosa, ya sea utilizando los ligandos de amina (B1) correspondientes de acuerdo con Kidani, Y; Inagaki, K. J. Med. Chem. 1978, 21(12), 1315-1318 o utilizando amoníaco (cada uno de R3 y R4 son: -NH3) de acuerdo con Dhara, S. Ch. Indian J. Chem. 1970, 8(2), 193-194. Los precursores (P2), donde R3 es una porción (B2) y R4 es -NH3 se pueden sintetizar a partir de (P2), donde cada uno de R3 y R4 son -NH3, de acuerdo con Giandomenico, C. M. et al. Inorg. Chem. 1995, 34, 1015-1021.

Los precursores de platino(II) (P3) se pueden sintetizar a partir de los precursores (P2) en solución acuosa utilizando AgNO3 o Ag2SO4 y los ligandos R1 y R2 correspondientes, en donde R1 y R2 se unen para formar una porción (A1), (A2) o (A3) (Kidani, Y; Inagaki, K. J. Med. Chem. 1978, 21(12), 1315-1318 o Rochon, F. D.; Gruia, L. M. Inorg. Chim.

Acta 2000, 306, 193-204).

Preparación de los precursores de platino(IV):

Los precursores de platino(IV) (P5) se pueden sintetizar a partir de los precursores de platino(II) (P3) utilizando el ligando R7COOH correspondiente como el solvente y H2O2 de acuerdo con Lee, Y.-A.; Jung, S. M.; Kang, S. W.; Jung, O.-S. Transition Met. Chem. 2004, 29, 710-713.

Alternativamente, se pueden utilizar otros solventes orgánicos, como tetrahidrofurano o diclorometano, así como otros reactivos oxidantes, como hidroperóxido de terc-butilo, para la preparación de (P5) (Zhang, J. Z. et al. Chem. Eur. J.

2013, 19, 1672-1676).

Otra ruta de síntesis para la preparación de (P5) es un procedimiento de dos pasos mediante los precursores de platino (P4). (P4) se puede preparar por medio de oxidación de (P3) con H2O2 en solución acuosa. En un segundo paso, R7COOH como un isocianato, anhídrido simétrico o asimétrico, o cloruro de acilo se puede unir a (P4) en un solvente orgánico como DMF o acetona (con o sin piridina) (en el esquema de más adelante, el uso de un reactivo de isocianato R-N=C=O resulta en la formación de un compuesto (P5), en donde -R7 es -NH-R; el grupo R en el reactivo de isocianato se puede seleccionar por lo tanto para proporcionar un grupo R7 con contenido de amino correspondiente como se define en relación con el compuesto de la fórmula (I)). Alternativamente, se puede utilizar cualquier reactivo de acoplamiento peptídico como DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida) o TBTU (tetrafluoroborato de N,N,N',N-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio) en un solvente orgánico para acoplamiento de R7COOH a (P4) (Zhang, J. Z. et al. Chem. Eur. J. 2013, 19, 1672-1676).

Procedimiento general para la preparación de isocianatos:

A una solución del ácido carboxílico correspondiente en un solvente orgánico como acetona y 1,0-1,2 eq. de una base como trietilamina (a aproximadamente -5°C), se agrega un cloroformiato de alquilo como cloroformiato de etilo (1,0 1,2 eq.) en un solvente orgánico como acetona. Subsecuentemente, se agrega NaN3 (1 eq.) y la agitación continúa sin enfriamiento por 20-60 min. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se calientan para reflujo 120-140°C por 50-100 min. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el producto crudo se puede utilizar sin purificación adicional.

Procedimiento general para la preparación de anhídridos:

Anhídridos simétricos se pueden preparar utilizando trifosgeno. Anhídridos asimétricos se pueden sintetizar ya sea utilizando anhídrido acético (Hofer, D et al. J. Inorg. Biochem. en prensa, doi:10.1016/j.jinorgbio.2015.08.018), cloruros de acilo (Kim, S. et al. J Org. Chem. 1985, 50, 560-565) o alquilcloroformiatos.

Procedimiento general para la preparación de cloruros de acilo:

Los cloruros de acilo se pueden preparar utilizando, por ejemplo, cloruro de oxalilo y dimetilformamida como catalizador (Mantovani, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2966-2973).

Preparación de compuestos de la fórmula (I):

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden sintetizar a partir de precursores de platino(IV) (P5) utilizando el ligando que contiene maleimida como isocianato, anhídrido simétrico o asimétrico o cloruro de acilo en un solvente orgánico como DMF o acetona (con o sin piridina). Alternativamente, se puede utilizar cualquier reactivo de acoplamiento peptídico como DCC (N,N'- diciclohexilcarbodiimida) o TBTU (tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1 -il)uronio), etc. en un solvente orgánico para acoplamiento del ligando que contiene maleimida con (P5) (Zhang, J. Z. et al. Chem. Eur. J. 2013, 19, 1672-1676).

Alternativamente, el ligando que contiene maleimida como un isocianato, anhídrido simétrico o asimétrico o cloruro de acilo en un solvente orgánico como DMF o acetona (con o sin piridina) se puede unir al precursor (P4) primero para formar (P6). Alternativamente, se puede utilizar cualquier reactivo de acoplamiento peptídico como DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida) o TBTU (tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio) en un solvente orgánico para acoplamiento del ligando que contiene maleimida para formar (P6) (Zhang, J. Z. et al. Chem. Eur. J.

2013, 19, 1672-1676).

En un segundo paso, R7COOH como isocianato, anhídrido simétrico o asimétrico o cloruro de acilo se puede unir al precursor (P6) en un solvente orgánico como DMF o acetona (con o sin piridina) para formar el compuesto correspondiente de la fórmula (I). Alternativamente, se puede utilizar cualquier reactivo de acoplamiento peptídico como DCC (N,N'- diciclohexilcarbodiimida) o TBTU (tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio) en un solvente orgánico para acoplamiento de R7COOH con (P6) para formar el compuesto correspondiente de la fórmula (I) (Zhang, J. Z. et al. Chem. Eur. J. 2013, 19, 1672-1676).

Las siguientes definiciones aplican a lo largo de la presente especificación, a menos que se indique específicamente lo contrario.

Como se utiliza en este documento, el término “grupo hidrocarburo” se refiere a un grupo que consiste de átomos de carbono y átomos de hidrógeno.

Como se utiliza en este documento, el término “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo acíclico (esto es, no cíclico) saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. En consecuencia, un grupo “alquilo” no comprende en ningún enlace doble carbono-a-carbono o ningún enlace triple carbono-a-carbono. Un “alquilo C W denota un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Grupos alquilo ejemplares preferidos son metilo, etilo, propilo (p.ej., n-propilo o isopropilo), o butilo (p.ej., n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o terc-butilo). A menos que se defina lo contrario, el término “alquilo” se refiere preferiblemente a alquilo C1-4, más preferiblemente a metilo o etilo, y todavía más preferiblemente a metilo.

Como se utiliza en este documento, el término “alquenilo” se refiere a un grupo hidrocarburo acíclico insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y comprende uno o más (p.ej., uno o dos) enlaces dobles carbono-acarbono mientras no comprende ningún enlace triple carbono-a-carbono. El término “alquenilo C2-8” denota un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono. Grupos alquenilo ejemplares preferidos son etenilo, propenilo (p.ej., prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, o prop-2-en-1-ilo), butenilo, butadienilo (p.ej., buta-1,3-dien-1-ilo o buta-1,3-dien-2-il), pentenilo o pentadienilo (p.ej., isoprenilo). A menos que se defina lo contrario, el término “alquenilo” se refiere preferiblemente a alquenilo C2-4.

Como se utiliza en este documento, el término “alquinilo” se refiere a un grupo hidrocarburo acíclico insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y comprende uno o más (p.ej., uno o dos) enlaces triples carbono-acarbono y opcionalmente uno o más enlaces dobles carbono-a-carbono. El término “alquinilo C2-8” denota un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono. Grupos alquinilo ejemplares preferidos son etinilo, propinilo (p.ej., propargilo), o butinilo. A menos que se defina lo contrario, el término “alquinilo” se refiere preferiblemente a alquinilo C2-4.

Como se utiliza en este documento, el término “alquileno” se refiere a un grupo alcanodiilo, esto es, un grupo hidrocarburo acíclico saturado divalente, el cual puede ser lineal o ramificado. Un “alquileno C W denota un grupo alquileno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y el término “alquileno C0-3” indica que está presente un enlace covalente (correspondiente a la opción “alquileno C0”) o un alquileno C1-3. Grupos alquileno ejemplares preferidos son metileno (-CH2-), etileno (p.ej., -CH2-CH2- o -CH(-Ch 3)-), propileno (p.ej., -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)-, -CH2-CH(-CH3)-, o -CH(-CH3)-CH2-), o butileno (p.ej., -CH2-CH2-CH2-CH2-). A menos que se defina lo contrario, el término “alquileno” se refiere preferiblemente a alquileno C1-4 (incluyendo, en particular, alquileno C1-4 lineal), más preferiblemente a metileno o etileno.

Como se utiliza en este documento, el término “arilo” se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo aromático, que incluye anillos aromáticos monocíclicos así como sistemas de anillo puenteado y/o anillo condensado que contienen al menos un anillo aromático (p.ej., sistemas de anillo compuestos de dos o tres anillos condensados, en donde al menos uno de estos anillos condensados es aromático; o sistemas de anillo puenteado compuestos de dos o tres anillos, en donde al menos uno de estos anillos puenteados es aromático). “Arilo” puede referirse, p.ej., a fenilo, naftilo, dialinilo (esto es, 1,2-dihidronaftilo), tetralinilo (esto es, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo), indanilo, indenilo (p.ej., 1H-indenilo), antracenilo, fenantrenilo, 9H-fluorenilo, o azulenilo. A menos que se defina lo contrario, un “arilo” tiene preferiblemente de 6 a 14 átomos de anillo, más preferiblemente de 6 a 10 átomos de anillo, todavía más preferiblemente se refiere a fenilo o naftilo, y más preferiblemente se refiere a fenilo.

Como se utiliza en este documento, el término “arileno” se refiere a un grupo arilo, como se definió anteriormente, pero que tiene dos puntos de unión, esto es, un grupo de anillo de hidrocarburo aromático divalente, que incluye anillos aromáticos monocíclicos así como sistemas de anillo puenteado y/o anillo condensado que contienen al menos un anillo aromático (p.ej., sistemas de anillo compuestos de dos o tres anillos condensados, en donde al menos uno de estos anillos condensados es aromático; o sistemas de anillo puenteado compuestos de dos o tres anillos, en donde al menos uno de estos anillos puenteados es aromático). “Arileno” puede referirse, p.ej., a fenileno (p.ej., fen 1,2 diilo, fen-1,3-diilo, o fen-1,4-diilo), naftileno (p.ej., naftalen-1,2-diilo, naftalen-1,3-diilo, naftalen-1,4-diilo, naftalen-1,5-diilo, naftalen-1,6-diilo, naftalen-1,7-diilo, naftalen-2,3-diilo, naftalen-2,5-diilo, naftalen-2,6-diilo, naftalen-2,7-diilo, o naftalen-2,8-diilo), 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftileno, indanileno, indenileno, antracenileno, fenantrenileno, 9H-fluorenileno, o azulenileno. A menos que se defina lo contrario, un “arileno” tiene preferiblemente de 6 a 14 átomos de anillo, más preferiblemente de 6 a 10 átomos de anillo, todavía más preferiblemente se refiere a fenileno o naftileno, y más preferiblemente se refiere a fenileno (particularmente fen-1,4-diilo).

Como se utiliza en este documento, el término “heteroarilo” se refiere a un grupo de anillo aromático, que incluye anillos aromáticos monocíclicos así como sistemas de anillo puenteado y/o anillo condensado que contienen al menos un anillo aromático (p.ej., sistemas de anillo compuestos de dos o tres anillos condensados, en donde al menos uno de estos anillos condensados es aromático; o sistemas de anillo puenteado compuestos de dos o tres anillos, en donde al menos uno de estos anillos puenteados es aromático), en donde dicho grupo de anillo aromático comprende uno o más (tal como, p.ej., uno, dos, tres, o cuatro) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N, y los átomos de anillo restantes son átomos de carbono, en donde uno o más átomos de anillo de S (si está presente) y/o uno o más átomos de anillo de N (si está presente) opcionalmente pueden oxidarse, y en donde además uno o más átomos de anillo de carbono opcionalmente pueden oxidarse (esto es, para formar un grupo oxo). Por ejemplo, cada anillo que contiene heteroátomo comprendido en dicho grupo de anillo aromático puede contener uno o dos átomos de O y/o uno o dos átomos de S (los cuales opcionalmente pueden oxidarse) y/o uno, dos, tres o cuatro átomos de N (los cuales opcionalmente pueden oxidarse), dado que el número total de heteroátomos en el anillo que contiene heteroátomo correspondiente es 1 a 4 y hay al menos un átomo de anillo de carbono (el cual opcionalmente puede oxidarse) en el anillo que contiene heteroátomo correspondiente. “Heteroarilo” puede referirse, p.ej., a tienilo (esto es, tiofenilo), benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo (esto es, furanilo), benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, cromenilo (p.ej., 2H-1-benzopiranilo o 4H-1-benzopiranilo), isocromenilo (p.ej., 1H-2-benzopiranilo), cromonilo, xantenilo, fenoxatiinilo, pirrolilo (p.ej., 2H-pirrolilo), imidazolilo, pirazolilo, piridilo (esto es, piridinilo; p.ej., 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo), pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo (p.ej., 3H-indolilo), isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo (p.ej., [1,10]fenantrolinilo, [1,7]fenantrolinilo, o [4,7]fenantrolinilo), fenazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (p.ej., 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo (esto es, furazanilo) o 1,3,4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (p.ej., 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, o 1,3,4-tiadiazolilo), fenoxazinilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo (p.ej., pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo), 1,2-benzoisoxazol-3-ilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, bencimidazolilo, benzo[b]tiofenilo (esto es, benzotienilo), triazolilo (p.ej., 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo o 4H-1,2,4-triazolilo), benzotriazolilo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, triazinilo (p.ej., 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo o 1,3,5-triazinilo), furo[2,3-c]piridinilo, dihidrofuropiridinilo (p.ej., 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridinilo o 1,3-dihidrofuro[3,4-c]piridinilo), imidazopiridinilo (p.ej., imidazo[1,2-a]piridinilo o imidazo[3,2-a] piridinilo), quinazolinilo, tienopiridinilo, tetrahidrotienopiridinilo (p.ej., 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo), dibenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, benzodioxanilo (p.ej., 1,3-benzodioxanilo o 1,4-benzodioxanilo) o cumarinilo. A menos que se defina lo contrario, el término “heteroarilo” se refiere preferiblemente a un anillo monocíclico de 5 a 14 miembros (más preferiblemente 5 a 10 miembros) o sistema de anillo condensado que comprende uno o más (p.ej., uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N, en donde uno o más átomos de anillo de S (si está presente) y/o uno o más átomos de anillo de N (si está presente) opcionalmente se oxidan, y en donde además uno o más átomos de anillo de carbono opcionalmente se oxidan; todavía más preferiblemente, un “heteroarilo” se refiere a un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende uno o más (p.ej., uno, dos o tres) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N, en donde uno o más átomos de anillo de S (si está presente) y/o uno o más átomos de anillo de N (si está presente) opcionalmente se oxidan, y en donde uno o más átomos de anillo de carbono opcionalmente se oxidan. Por otra parte, a menos que se defina lo contrario, el término “heteroarilo” particularmente se refiere preferiblemente a piridinilo (p.ej., 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo), imidazolilo, tiazolilo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, tienilo (esto es, tiofenilo) o pirimidinilo.

Como se utiliza en este documento, el término “heteroarileno” se refiere a un grupo heteroarilo, como se definió anteriormente, pero que tiene dos puntos de unión, esto es, un grupo de anillo aromático divalente, que incluye anillos aromáticos monocíclicos así como sistemas de anillo puenteado y/o anillo condensado que contienen al menos un anillo aromático (p.ej., sistemas de anillo compuestos de dos o tres anillos condensados, en donde al menos uno de estos anillos condensados es aromático; o sistemas de anillo puenteado compuestos de dos o tres anillos, en donde al menos uno de estos anillos puenteados es aromático), en donde dicho grupo de anillo aromático comprende uno o más (tal como, p.ej., uno, dos, tres, o cuatro) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N, y los átomos de anillo restantes son átomos de carbono, en donde uno o más átomos de anillo de S (si está presente) y/o uno o más átomos de anillo de N (si está presente) opcionalmente pueden oxidarse, y en donde además uno o más átomos de anillo de carbono opcionalmente pueden oxidarse (esto es, para formar un grupo oxo). Por ejemplo, cada anillo que contiene heteroátomo comprendido en dicho grupo de anillo aromático puede contener uno o dos átomos de O y/o uno o dos átomos de S (los cuales opcionalmente pueden oxidarse) y/o uno, dos, tres o cuatro átomos de N (los cuales opcionalmente pueden oxidarse), dado que el número total de heteroátomos en el anillo que contiene heteroátomo correspondiente es 1 a 4 y hay al menos un átomo de anillo de carbono (el cual opcionalmente puede oxidarse) en el anillo que contiene heteroátomo correspondiente. “Heteroarileno” puede referirse, p.ej., a tienileno (esto es, tiofenileno; p.ej., tien-2,3-diilo, tien-2,4-diilo, o tien-2,5-diilo), benzo[b]tienileno, nafto[2,3-b]tienileno, tiantrenileno, furileno (esto es, furanileno; p.ej., furan-2,3-diilo, furan-2,4-diilo, o furan-2,5-diilo), benzofuranileno, isobenzofuranileno, cromanileno, cromenileno, isocromenileno, cromonileno, xantenileno, fenoxatiinileno, pirrolileno, imidazolileno, pirazolileno, piridileno (esto es, piridinileno), pirazinileno, pirimidinileno, piridazinileno, indolileno, isoindolileno, indazolileno, indolizinileno, purinileno, quinolileno, isoquinolileno, ftalazinileno, naftiridinileno, quinoxalinileno, cinnolinileno, pteridinileno, carbazolileno, p-carbolinileno, fenantridinileno, acridinileno, perimidinileno, fenantrolinileno, fenazinileno, tiazolileno (p.ej., tiazol-2,4-diilo, tiazol-2,5-diilo, o tiazol-4,5-diilo), isotiazolileno (p.ej., isotiazol-3,4-diilo, isotiazol-3,5-diilo, o isotiazol-4,5-diilo), fenotiazinileno, oxazolileno (p.ej., oxazol-2,4-diilo, oxazol-2,5-diilo, o oxazol-4,5-diilo), isoxazolileno (p.ej., isoxazol-3,4-diilo, isoxazol-3,5-diilo, o isoxazol-4,5-diilo), oxadiazolileno (p.ej., 1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo, 1,2,5-oxadiazol-3,4-diilo, o 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo), tiadiazolileno (p.ej., 1,2,4-tiadiazol-3,5-diilo, 1,2,5-tiadiazol-3,4-diilo, o 1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo), fenoxazinileno, pirazolo[1,5-a]pirimidinileno, 1,2-benzoisoxazolileno, benzotiazolileno, benzotiadiazolileno, benzoxazolileno, benzisoxazolileno, bencimidazolileno, benzo[b]tiofenileno (esto es, benzotienileno), triazolileno (p.ej., 1H-1,2,3-triazolileno, 2H-1,2,3-triazolileno, 1H-1,2,4-triazolileno o 4H-1,2,4-triazolileno), benzotriazolileno, 1H-tetrazolileno, 2H-tetrazolileno, triazinileno (p.ej., 1,2,3-triazinileno, 1,2,4-triazinileno o 1,3,5-triazinileno), furo[2,3-c]piridinileno, dihidrofuropiridinileno (p.ej., 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridinileno o 1,3-dihidrofuro[3,4-c]piridinileno), imidazopiridinileno (p.ej., imidazo[1,2-a]piridinileno o imidazo[3,2-a] piridinileno), quinazolinileno, tienopiridinileno, tetrahidrotienopiridinileno (p.ej., 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinileno), dibenzofuranileno, 1,3-benzodioxolileno, benzodioxanileno (p.ej., 1,3-benzodioxanileno o 1,4-benzodioxanileno) o cumarinileno. A menos que se defina lo contrario, el término “heteroarileno” se refiere preferiblemente a un anillo monocíclico divalente de 5 a 14 miembros (más preferiblemente 5 a 10 miembros) o sistema de anillo condensado que comprende uno o más (p.ej., uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N, en donde uno o más átomos de anillo de S (si está presente) y/o uno o más átomos de anillo de N (si está presente) opcionalmente se oxidan, y en donde además uno o más átomos de anillo de carbono opcionalmente se oxidan; todavía más preferiblemente, un “heteroarileno” se refiere a un anillo monocíclico divalente de 5 o 6 miembros que comprende uno o más (p.ej., uno, dos o tres) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N, en donde uno o más átomos de anillo de S (si está presente) y/o uno o más átomos de anillo de N (si está presente) opcionalmente se oxidan, y en donde uno o más átomos de anillo de carbono opcionalmente se oxidan. Un “heteroarileno”, incluyendo cualquiera de los grupos heteroarileno específicos descritos en este documento, se puede unir mediante dos átomos de anillo de carbono, particularmente mediante esos dos átomos de anillo de carbono que tienen la distancia más grande entre sí (en términos del número de átomos de anillo separándolos por la conexión más corto posible) dentro de un solo anillo o dentro de todo el sistema de anillo del heteroarileno correspondiente. Por otra parte, a menos que se defina lo contrario, el término “heteroarileno” particularmente se refiere preferiblemente a piridinileno, imidazolileno, tiazolileno, 1H-tetrazolileno, 2H-tetrazolileno, tienileno (esto es, tiofenileno) o pirimidinileno.

Como se utiliza en este documento, el término “cicloalquilo” se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo saturado, que incluye anillos monocíclicos así como sistemas de anillo puenteado, anillo espiro y/o anillo condensado (que puede estar compuesto, p.ej., de dos o tres anillos; tal como, p.ej., un sistema de anillo condensado compuesto de dos o tres anillos condensados). “Cicloalquilo” se puede referir, p.ej., a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decalinilo (esto es, decahidronaftilo) o adamantilo. A menos que se defina lo contrario, “cicloalquilo” se refiere preferiblemente a cicloalquilo C3-11, y más preferiblemente se refiere a un cicloalquilo C3-7. Un “cicloalquilo” particularmente preferido es un anillo de hidrocarburo saturado monocíclico que tiene de 3 a 7 miembros de anillo. Por otra parte, a menos que se defina lo contrario, el término “cicloalquilo” aún más preferiblemente se refiere a un ciclohexilo o ciclopropilo, y todavía más preferiblemente se refiere a ciclohexilo.

Como se utiliza en este documento, el término “heterocicloalquilo” se refiere a un grupo de anillo saturado, que incluye anillos monocíclicos así como sistemas de anillo puenteado, anillo espiro y/o anillo condensado (que puede estar compuesto, p.ej., de dos o tres anillos; tal como, p.ej., un sistema de anillo condensado compuesto de dos o tres anillos condensados) en donde dicho grupo de anillo contiene uno o más (tal como p.ej., uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N, y los átomos de anillo restantes son átomos de carbono, en donde uno o más átomos de anillo de S (si está presente) y/o uno o más átomos de anillo de N (si está presente) opcionalmente pueden oxidarse, y en donde además uno o más átomos de anillo de carbono opcionalmente pueden oxidarse (esto es, para formar un grupo oxo). Por ejemplo, cada anillo que contiene heteroátomo comprendido en dicho grupo de anillo saturado puede contener uno o dos átomos de O y/o uno o dos átomos de S (los cuales opcionalmente pueden oxidarse) y/o uno, dos, tres o cuatro átomos de N (los cuales opcionalmente pueden oxidarse), dado que el número total de heteroátomos en el anillo que contiene heteroátomo correspondiente es 1 a 4 y hay al menos un átomo de anillo de carbono (el cual opcionalmente puede oxidarse) en el anillo que contiene heteroátomo correspondiente. “Heterocicloalquilo” puede referirse, p.ej., a aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo (p.ej., 1,4-diazepanilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, morfolinilo (p.ej., morfolin-4-ilo), tiomorfolinilo (p.ej., tiomorfolin-4-ilo), oxazepanilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, oxepanilo, tiiranilo, tietanilo, tetrahidrotiofenilo (esto es, tiolanilo), 1,3-ditiolanilo, tianilo, tiepanilo, decahdroquinolinlo, decahidroisoquinolinilo, o 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2,1]hept-5-ilo. A menos que se defina lo contrario, el término “heterocicloalquilo” se refiere preferiblemente a un grupo de anillo saturado de 3 a 11 miembros, que es un sistema de anillo monocíclico o un anillo condensado (p.ej., un sistema de anillo condensado compuesto de dos anillos condensados), en donde dicho grupo de anillo contiene uno o más (p.ej., uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N, en donde uno o más átomos de anillo de S (si está presente) y/o uno o más átomos de anillo de N (si está presente) opcionalmente se oxidan, y en donde uno o más átomos de anillo de carbono opcionalmente se oxidan; más preferiblemente, “heterocicloalquilo” se refiere a un grupo de anillo monocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o más (p.ej., uno, dos o tres) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y N, en donde uno o más átomos de anillo de S (si está presente) y/o uno o más átomos de anillo de N (si está presente) opcionalmente se oxidan, y en donde uno o más átomos de anillo de carbono opcionalmente se oxidan. Por otra parte, a menos que se defina lo contrario, el término “heterocicloalquilo” se refiere preferiblemente todavía más a tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o tetrahidrofuranilo.

Como se utiliza en este documento, el término “halógeno” se refiere a flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), o yodo (-I).

Como se utiliza en este documento, el término “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más (preferiblemente de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 3) átomos de halógeno los cuales se seleccionan independientemente de flúor, cloro, bromo y yodo, y todos son preferiblemente átomos de flúor. Se entenderá que el número máximo de átomos de halógeno se limita por el número de sitios de unión disponibles y, por lo tanto, depende del número de átomos de carbono comprendidos en la porción de alquilo del grupo haloalquilo. “Haloalquilo” puede referirse, p.ej., a -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3, -CH2-CF2-CF3, o -CH(CF³)². Un grupo “haloalquilo” particularmente preferido es -CF3.

Como se utiliza en este documento, los términos “opcional”, “opcionalmente” y “puede” denotan que la característica indicada puede estar presente pero también puede estar ausente. Siempre que se utilice el término “opcional”, “opcionalmente” o “puede”, la presente invención se refiere específicamente a ambas posibilidades, esto es, que la característica correspondiente está presente como, alternativamente, que la característica correspondiente está ausente. Por ejemplo, la expresión “X se sustituye opcionalmente con Y” (o “X se puede sustituir con Y”) significa que X es sustituida con Y o no sustituida. Igualmente, si un componente de una composición se indica como que es “opcional”, la invención se refiere específicamente a ambas posibilidades, esto es, que el componente correspondiente está presente (contenido en la composición) o que el componente correspondiente está ausente de la composición.

Diferentes grupos se denominan como siendo “sustituidos opcionalmente” en esta especificación. Generalmente, estos grupos pueden llevar uno o más sustituyentes, tal como, p.ej., uno, dos, tres o cuatro sustituyentes. Se entenderá que el número máximo de sustituyentes se limita por el número de sitios de unión disponibles en la porción sustituida. A menos que se defina lo contrario, los grupos “sustituidos opcionalmente” mencionados en esta especificación llevan preferiblemente no más de dos sustituyentes y pueden llevar, en particular, solamente un sustituyente. Por otra parte, a menos que se defina lo contrario, se prefiere que los sustituyentes opcionales estén ausentes, esto es, que los grupos correspondientes sean no sustituidos.

Como se utiliza en este documento, a menos que se indique explícitamente lo contrario o se contradiga por contexto, los términos “un”, “una” y “el/la” se utilizan de manera intercambiable con “uno o más” y “al menos uno”. Por lo tanto, por ejemplo, una composición que comprende “un” compuesto de la fórmula (I) se puede interpretar como que se refiere a una composición que comprende “uno o más” compuestos de la fórmula (I).

Como se utiliza en este documento, el término “aproximadamente” se refiere preferiblemente a ±10 % del valor numérico indicado, más preferiblemente a ±5 % del valor numérico indicado, y en particular al valor numérico exacto indicado.

Como se utiliza en este documento, el término “que comprende” (o “comprenden”, “comprende”, “contienen”, “contiene”, o “que contiene”), a menos que se indique explícitamente lo contrario o se contradiga por contexto, tiene el significado de “que contiene, entre otros”, esto es, “que contiene, entre elementos opcionales adicionales, ...”. Además de eso, el término también incluye significados más estrechos de “que consiste esencialmente de” y “que consiste de”. Por ejemplo, el término “A que comprende B y C” tiene el significado de “A que contiene, entre otros, B y C”, en donde A puede contener elementos opcionales adicionales (p.ej., “A que contiene B, C y D” también estaría abarcado), pero este término también incluye el significado de “A que consiste esencialmente de B y C” y el significado de “A que consiste de B y C” (esto es, ningún otro componente además de B y C está comprendido en A).

El alcance de la invención abarca todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) que se pueden formar, p.ej., por medio de protonación de un átomo que lleva un par solitario de electrones que es susceptible de protonación, tal como un grupo amino, con un ácido inorgánico u orgánico, o como una sal de un grupo ácido (tal como un grupo ácido carboxílico) con un catión fisiológicamente aceptable. Sales de adición de base ejemplares comprenden, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio o magnesio; sales de zinc; sales de amonio; sales de aminas alifáticas tales como trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, sales de procaína, sales de meglumina, sales de etilendiamina, o sales de colina; sales de aralquilamina tales como sales de N,N-dibenciletilendiamina, sales de benzatina, sales de benetamina; sales de aminas aromáticas heterocíclicas tales como sales de piridina, sales de picolina, sales de quinolina o sales de isoquinolina; sales de amonio cuaternario tales como sales de tetrametilamonio, sales de tetraetilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de benciltributilamonio, sales de metiltrioctilamonio o sales de tetrabutilamonio; y sales de aminoácidos básicos tales como sales de arginina, sales de lisina, o sales de histidina. Sales de adición de ácido ejemplares comprenden, por ejemplo: sales de ácidos minerales tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sales de sulfato (tales como, p.ej., sales de sulfato o hidrogenosulfato), sales de nitrato, sales de fosfato (tales como, p.ej., sales de fosfato, hidrogenofosfato, o dihidrogenofosfato), sales de carbonato, sales de hidrogenocarbonato o sales de perclorato, sales de borato, o sales de tiocianato; sales de ácido orgánico tales como sales de acetato, propionato, butirato, pentanoato, hexanoato, heptanoato, octanoato, ciclopentanopropionato, decanoato, undecanoato, oleato, estearato, lactato, maleato, oxalato, fumarato, tartrato, malato, citrato, succinato, adipato, gluconato, glicolato, nicotinato, benzoato, salicilato, ascorbato, pamoato, (embonato), alcanforato, glucoheptanoato o sales de pivalato; sales de sulfonato tales como sales de metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato (esilato), 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), bencenosulfonato (besilato), p-toluenosulfonato (tosilato), 2-naftalenosulfonato (napsilato), 3-fenilsulfonato o sales de canforsulfonato; sales de glicerofosfato; y sales ácidas de aminoácidos tales como sales de aspartato o glutamato. Si el compuesto de la fórmula (I) está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, es preferiblemente en la forma de una sal clorhidrato. Más preferiblemente, sin embargo, el compuesto de la fórmula (I), que incluye cualquiera de los compuestos específicos de la fórmula (I) descrita en este documento (tal como KP2299) no es en la forma de una sal.

Por otra parte, el alcance de la invención abarca los compuestos de la fórmula (I) en cualquier forma solvatada, incluyendo, p.ej., solvatos con agua (esto es, como un hidrato) o solvatos con solventes orgánicos tales como, p.ej., metanol, etanol o acetonitrilo (esto es, como un metanolato, etanolato o acetonitrilato), o en cualquier forma cristalina (esto es, como cualquier polimorfo), o en forma amorfa. Se debe entender que tales solvatos de los compuestos de la fórmula (I) también incluyen solvatos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I).

Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en la forma de diferentes isómeros, en particular estereoisómeros (incluyendo, p.ej., isómeros geométricos (o cis/trans isómeros), enantiómeros y diastereómeros) o tautómeros. Todos esos isómeros de los compuestos de la fórmula (I) se contemplan como parte de la presente invención, ya sea en forma de mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. En cuanto a estereoisómeros, la invención abarca los isómeros ópticos aislados de los compuestos de acuerdo con la invención así como cualquier mezcla de los mismos (incluyendo, en particular, mezclas racémicas/racematos). Los rase Matos se pueden resolver mediante métodos físicos, tal como, p.ej., cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos, o separación por medio de cromatografía de columna quiral. Los isómeros ópticos individuales también se pueden obtener de racematos mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización. En particular, si uno o ambos de los pares de ligandos R1/R2 y R3/R4 es/son asimétrico(s), p.ej., debido a su patrón de sustitución con la presencia de la porción (A3) y/o la porción (B2), el átomo de platino(IV) en el compuesto de la fórmula (I) correspondiente formará un estereocentro, que resulta en estereoisómeros que difieren con respecto a la orientación de los dos ligandos axiales (esto es, el ligando axial que contiene R5 y R6, y el ligando axial que contiene R7), tal como, p.ej., los estereoisómeros 18 y 19 como se representó anteriormente; cualquiera de tales estereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I) igualmente se abarca por la presente invención. La presente invención además abarca cualquier tautómero de los compuestos proporcionados en este documento.

El alcance de la invención también abarca compuestos de la fórmula (I), en los cuales uno o más átomos son reemplazados por un isótopo específico del átomo correspondiente. Por ejemplo, la invención abarca compuestos de la fórmula (I), en los cuales uno o más átomos de hidrógeno (o, p.ej., todos los átomos de hidrógeno) son reemplazados por átomos de deuterio (esto es, 2H; también denominado como “D”). En consecuencia, la invención también abarca compuestos de la fórmula (I) que son enriquecidos en deuterio. El hidrógeno que ocurre naturalmente es una mezcla isotópica que comprende aproximadamente el 99,98 % molar de hidrógeno 1 (1H) y aproximadamente el 0,0156 % molar de deuterio (2H o D). El contenido de deuterio en una o más posiciones de hidrógeno en los compuestos de la fórmula (I) se puede aumentar utilizando técnicas de deuteración conocidas en la materia. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) o un reactivo o precursor a ser utilizado en la síntesis del compuesto de la fórmula (I) se puede someter a una reacción de intercambio de H/D utilizando, p.ej., agua pesada (D2O). Técnicas de deuteración adecuadas adicionales se describen en: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861 5868, 2014. El contenido de deuterio se puede determinar, p.ej., utilizando espectrometría de masa o espectroscopía de NMR. A menos que se indique específicamente lo contrario, se prefiere que el compuesto de la fórmula (I) no esté enriquecido en deuterio. En consecuencia, se prefiere la presencia de átomos de hidrógeno que ocurren naturalmente o átomos de hidrógeno 1H en los compuestos de la fórmula (I).

La presente invención también abarca compuestos de la fórmula (I), en los cuales uno o más átomos son reemplazados por un isótopo emisor de positrones del átomo correspondiente, tal como, p.ej., 18F, 11C, 13N, 15O, 76Br, 77Br, 120I y/o 124I. Tales compuestos se pueden utilizar como trazadores o sondas de imágenes en tomografía por emisión de positrones (PET, Positron Emission Tomography). La invención por lo tanto incluye (i) compuestos de la fórmula (I), en los cuales uno o más átomos de flúor (o, p.ej., todos los átomos de flúor) son reemplazados por átomos 18F, (ii) compuestos de la fórmula (I), en los cuales uno o más átomos de carbono (o, p.ej., todos los átomos de carbono) son reemplazados por átomos 11C, (iii) compuestos de la fórmula (I), en los cuales uno o más átomos de nitrógeno (o, p.ej., todos los átomos de nitrógeno) son reemplazados por átomos 13N, (iv) compuestos de la fórmula (I), en los cuales uno o más átomos de oxígeno (O, p.ej., todos los átomos de oxígeno) son reemplazados por átomos 15O, (v) compuestos de la fórmula (I), en los cuales uno o más átomos de bromo (o, p.ej., todos los átomos de bromo) son reemplazados por átomos 76Br, (vi) compuestos de la fórmula (I), en los cuales uno o más átomos de bromo (o, p.ej., todos los átomos de bromo) son reemplazados por átomos 77Br, (vii) compuestos de la fórmula (I), en los cuales uno o más átomos de yodo (O, p.ej., todos los átomos de yodo) son reemplazados por átomos 120I, y (viii) compuestos de la fórmula (I), en los cuales uno o más átomos de yodo (o, p.ej., todos los átomos de yodo) son reemplazados por átomos 124I. En general, se prefiere que ninguno de los átomos en los compuestos de la fórmula (I) sea reemplazado por isótopos específicos.

Los compuestos provistos en este documento pueden ser administrados como compuestos en sí o pueden ser formulados como medicamentos. Los medicamentos/composiciones farmacéuticas pueden comprender opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, diluyentes, rellenos, desintegra antes, agentes lubricantes, aglutinantes, colorantes, pigmentos, estabilizantes, conservadores, antioxidantes, y/o mejoradores de solubilidad.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender uno o más mejoradores de solubilidad, tales como, p.ej., poli(etilenglicol), incluyendo poli(etilenglicol) que tiene un peso molecular en el rango de aproximadamente 200 a 5000 Da (p.ej., PEG 200, PEG 300, PEG 400, o PEG 600), etilenglicol, propilenglicol, glicerol, un tensoactivo no iónico, tiloxapol, polisorbato 80, macrogol-15-hidroxiestearato (p.ej., Kolliphor® HS 15, CAS 70142-34-6), un fosfolípido, lecitina, dimiristoil fosfatidilcolina, dipalmitoil fosfatidilcolina, diestearoil fosfatidilcolina, una ciclodextrina, a -ciclodextrina, p-ciclodextrina, y-ciclodextrina, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxietil-yciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, dihidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutileter-p-ciclodextrina, sulfobutileter-yciclodextrina, glucosil-a -ciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, diglucosil-p-ciclodextrina, maltosil-a -ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-pciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, un carboxialquil tioéter, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, un copolímero de acetato de vinilo, vinilpirrolidona, lauril sulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, o cualquier combinación de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas se pueden formular por medio de técnicas conocidas por la persona experimentada en la materia, tal como las técnicas publicadas en “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Prensa Farmacéutica, 22a Edición. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular como formas de dosificación para administración oral, parenteral, tal como intramuscular, intravenosa, subcutánea, intradérmica, intraarterial, o intraperitoneal (específicamente en forma de quimioperfusión hipertérmica). Formas de dosificación para administración oral incluyen tabletas recubiertas o no recubiertas, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, pastillas, trociscos, soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes, elixires, polvos y gránulos para reconstitución, polvos y gránulos dispersables, gomas medicadas, tabletas de mascar y tabletas efervescentes. Las formas de dosificación para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, dispersiones y polvos y gránulos para reconstitución. Las emulsiones son una forma de dosificación preferida para administración parenteral.

Los compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente que comprenden un compuesto de la fórmula (I) se pueden administrar a un sujeto por medio de cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémicamente/periféricamente o en el sitio de acción deseado, incluyendo pero no limitado a uno o más de: administración oral (p.ej., como una tableta, cápsula, o como una solución que puede ser ingerida), parenteral (p.ej., utilizando técnicas de inyección o técnicas de infusión, e incluyendo, por ejemplo, por inyección, p.ej., subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbitaria, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea, o intraesternal mediante, p.ej., implante de un depósito, por ejemplo, de manera subcutánea o intramuscular), pulmonar (p.ej., por inhalación o terapia de insuflación utilizando, p.ej., un aerosol, p.ej., a través de la boca o la nariz), gastrointestinal, intrauterino, intraocular, subcutánea, u oftálmica (incluyendo intravítrea o intracameral).

Si dichos compuestos o composiciones farmacéuticas se administran por vía parenteral, entonces los ejemplos de tal administración incluyen uno o más de: administración por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracardiaca, intracraneal, intramuscular o subcutánea de los compuestos o composiciones farmacéuticas, y/o mediante el uso de técnicas de infusión. Para administración parenteral, los compuestos se utilizan mejor en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por aquellos experimentados en la materia.

Dichos compuestos o composiciones farmacéuticas también se pueden administrar oralmente en la forma de tabletas, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retrasada, modificada, sostenida, en pulsos o controlada.

Las tabletas pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico y glicina, desintegrantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, papa o tapioca), glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, se pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos en este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, o polietilenglicoles de peso molecular alto. Para suspensiones acuosas y/o elixires, el agente se puede combinar con diferentes agentes endulzantes o saborizantes, materia colorante o tintas, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.

Dichos compuestos o composiciones farmacéuticas también se pueden administrar por medio de sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de composiciones de liberación sostenida incluyen matrices de polímero semi-permeable en la forma de artículos conformados, p.ej., películas o microcápsulas. Las matrices de liberación sostenida incluyen, p.ej., poliláctidos (ver, p.ej., US 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato (Sidman, U. et al., Biopolymers 22:547-556 (1983)), poli(2-hidroxietil metacrilato) (R. Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 (1981), y R. Langer, Chem. Tech. 12:98-105 (1982)), etileno acetato de vinilo (R. Langer et al., Id.) o poli-D-(-)-3-ácido hidroxibutírico (EP133988). Las composiciones farmacéuticas de liberación sostenida también incluyen compuestos atrapados liposomalmente. Los liposomas que contienen un compuesto de la presente invención se pueden preparar por medio de métodos conocidos en la materia, tal como, p.ej., los métodos descritos en cualquiera de: DE3218121; Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (EUA) 82:3688-3692 (1985); Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (EUA) 77:4030-4034 (1980); EP0052322; EP0036676; EP088046; EP0143949; EP0142641; JP 83-118008; US 4.485.045; US 4.544.545; y EP0102324.

Dichos compuestos o composiciones farmacéuticas también se pueden administrar por medio de la vía pulmonar o la vía ocular. Para uso oftálmico, se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución isotónica, de pH ajustado, salina estéril, o, preferiblemente, como soluciones isotónicas, de pH ajustado, salinas estériles, opcionalmente en combinación con un conservador tal como un cloruro de benzalconio. Alternativamente, se pueden formular en un ungüento tal como petrolato.

También se prevé la preparación de formulaciones en polvo seco de los compuestos de la fórmula (I) para administración pulmonar, particularmente inhalación. Tales polvos secos se pueden preparar por medio de secado por pulverización bajo condiciones, que resultan en un polvo bioactivo sustancialmente amorfo vidrioso o sustancialmente cristalino. En consecuencia, los polvos secos de los compuestos de la presente invención se pueden hacer de acuerdo con el proceso de emulsificación/secado por pulverización divulgado en WO 99/16419 o WO 01/85136. El secado por pulverización de formulaciones de solución de los compuestos de la invención se puede llevar a cabo, p.ej., como se describe generalmente en “Spray Drying Handbook”, 5a ed., K. Masters, John Wiley & Sons, Inc., NY (1991), en WO 97/41833, o en WO 03/053411.

La presente invención por lo tanto se refiere a los compuestos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento, en donde el compuesto o composición farmacéutica correspondiente ha de administrarse por medio de cualquiera de: una vía oral; vía parenteral utilizando técnicas de inyección o técnicas de infusión, incluyendo por vía subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbitaria, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea, intraesternal, intraventricular, interaural, o intracraneal; vía pulmonar, incluyendo por inhalación o terapia de insuflación; vía gastrointestinal; vía intrauterina; vía intraocular; vía subcutánea; o vía oftálmica, incluyendo por vía intravítrea, o intracameral. Vías de administración particularmente preferidas son administraciones parenterales como, p.ej., intravenosa e intraperitoneal (durante quimioperfusión hipertérmica).

Generalmente, el médico determinará la dosificación real, que será la más adecuada para un sujeto individual. El nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto individual en particular se pueden variar y dependerán de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, severidad de la condición particular, y el sujeto individual que se somete a terapia.

Una dosis propuesta, pero no limitante de los compuestos de acuerdo con la invención para administración intravenosa a un humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) puede ser de 10 a 1000 mg, preferiblemente de 250 a 350 mg, del ingrediente activo (tal como KP2299) por dosis unitaria. La dosis unitaria se puede administrar, p.ej., una vez cada dos semanas. Se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones de rutina en la dosificación dependiendo de la edad y peso del paciente/sujeto así como la severidad de la condición a tratar. La dosis precisa y también la vía de administración serán en última instancia a la discreción del médico asistente o veterinario.

El compuesto de la fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) se puede administrar en monoterapia (p.ej., sin administración concomitante de cualquier fármaco anticancerígeno adicional). Sin embargo, el compuesto de la fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) también se puede administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Si el compuesto de la fórmula (I) se utiliza en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad o condición (p.ej., un fármaco anticancerígeno adicional), la dosis de cada compuesto puede diferir de cuando el compuesto correspondiente se utiliza sólo, en particular, se puede utilizar una dosis más baja de cada compuesto. La combinación del compuesto de la fórmula (I) con uno o más agentes terapéuticos adicionales puede comprender la administración simultánea/concomitante del compuesto de la fórmula (I) y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) (ya sea en una sola formulación farmacéutica o en formulaciones farmacéuticas separadas), o la administración secuencial/separada del compuesto de la fórmula (I) y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es). Si la administración es secuencial, cualquiera del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención o dichos uno o más agentes terapéuticos adicionales se puede administrar primero. Si la administraciones simultánea, dichos uno o más agentes terapéuticos adicionales se pueden incluir en la misma formulación farmacéutica que el compuesto de la fórmula (I), o se pueden administrar en una o más formulaciones farmacéuticas diferentes (separadas).

Preferiblemente, dichos uno o más agentes terapéuticos adicionales por administrar en combinación con un compuesto de la presente invención son fármacos anticancerígeno sus. El(los) fármaco(s) anticancerígeno(s) por administrar en combinación con un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden seleccionar, p.ej., de: un inhibidor de angiogénesis (p.ej., un inhibidor de proteasa, un inhibidor de quinasa del receptor del factor de crecimiento fibroblástico, o un inhibidor de quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular); un fármaco citostático (p.ej., un antimetabolito, tal como antimetabolitos análogos de purina y pirimidina); un agente antimitótico (p.ej., un fármaco estabilizador de microtúbulos o un alcaloide antimitótico); un complejo de coordinación de platino; un antibiótico antitumoral; un agente alquilante (p.ej., una mostaza nitrogenada o una nitrosourea); un agente endócrino (p.ej., un adrenocorticosteroide, un andrógeno, un anti-andrógeno, un estrógeno, un anti-estrógeno, un inhibidor de aromatasa, un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina o un análogo de somatostatina); o un compuesto que se dirige a una enzima o receptor que está sobreexpresado y/o involucrado de otra manera en una ruta metabólica específica que está mal regulada/desregulada en la célula tumoral (p.ej., inhibidores de fosfodiesterasa ATP y GTP, inhibidores de la histona deacetilasa, inhibidores de la proteína quinasa (tal como inhibidores de serina, treonina y tirosina quinasas, p.ej., inhibidores de la proteína tirosina quinasa Abelson) y los diferentes factores de crecimiento, sus receptores e inhibidores de quinasas correspondientes (tal como inhibidores de quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, inhibidores de quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, inhibidores del factor de crecimiento fibroblástico, inhibidores del receptor del factor de crecimiento insulínico, inhibidores de PI3K e inhibidores de quinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas)); metionina, inhibidores de aminopeptidasa, inhibidores de proteasoma, inhibidores de ciclooxigenasa (p.ej., inhibidores de ciclooxigenasa-1 o de ciclooxigenasa-2 ), inhibidores de topoisomerasa (p.ej., inhibidores de topoisomerasa I o inhibidores de topoisomerasa II), inhibidores de poli ADP ribosa polimerasa (PARP, Poly ADP Ribose Polymerase), e inhibidores/antagonistas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor). Adicionalmente, esto también incluye la combinación con un agente terapéutico inmunooncológico, p.ej., dirigido a CTLA-4, PD-1/PD-L1, pero también otras estrategias inmunoestimulantes.

Un agente alquilante que se puede utilizar como un fármaco anticancerígeno en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser, por ejemplo, una mostaza nitrogenada (tal como ciclofosfamida, mecloretamina (clormetina), uramustina, melfalán, clorambucilo, ifosfamida, bendamustina o trofosfamida), una nitrosourea (tal como carmustina, estreptozocina, fotemustina, lomustina, nimustina, prednimustina, ranimustina o semustina), un sulfonato de alquilo (tal como busulfán, mannosulfán o treosulfán), una aziridina (tal como hexametilmelamina (altretamina), trietilenmelamina, ThioTEPA (N,N'N'-trietilenotiofosforamida), carbocuona o triaziquona), una hidrazina (tal como la procarbazina), un triazeno (tal como la dacarbazina) o una imidazotetrazina (tal como la temozolomida).

Un complejo de coordinación de platino, que se puede utilizar como un fármaco anticancerígeno en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser, por ejemplo, cisplatino, carboplatino, nedaplatino, oxaliplatino, satraplatino, o tetranitrato de triplatino.

Un fármaco citotóxico, que se puede utilizar como un fármaco anticancerígeno en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser, por ejemplo, un antimetabolito (tal como aminopterina, metotrexato, pemetrexed o raltitrexed), antimetabolitos del análogo de la purina (tal como cladribina, clofarabina, fludarabina, 6-mercaptopurina (incluyendo su forma de profármaco azatioprina), pentostatina o 6-tioguanina) y antimetabolitos del análogo de la pirimidina (tales como citarabina, decitabina, 5-fluorouracilo (incluyendo sus formas de profármaco capecitabina y tegafur), floxuridina, gemcitabina, enocitabina o sapacitabina).

Un agente antimitótico, que se puede utilizar como un fármaco anticancerígeno en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser, por ejemplo, un taxano (como docetaxel, larotaxel, ortataxel, paclitaxel / taxol, tesetaxel o nab-paclitaxel (p. ej., Abraxane®)), un alcaloide de la Vinca (como vinblastina, vincristina, vinflunina, vindesina o vinorelbina), una epotilona (tales como epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, epotilona E, o epotilona F) o un análogo de epotilona B (tal como ixabepilona/azaepotilona B).

Un antibiótico antitumoral, que se puede utilizar como un fármaco anticancerígeno en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser, por ejemplo, una antraciclina (tal como aclarrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, amrrubicina, pirarrubicina, valrubicina o zorrubicina), una antracenediona (tal como mitoxantrona o pixantrona) o un antibiótico antitumoral aislado de Streptomyces (tal como actinomicina (incluyendo actinomicina D), bleomicina, mitomicina (incluyendo mitomicina C) o plicamicina).

Un inhibidor de tirosina quinasa, que se puede utilizar como un fármaco anticancerígeno en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser, por ejemplo, axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib, axitinib, nintedanib, ponatinib, o vandetanib.

Un inhibidor de topoisomerasa, que se puede utilizar como un fármaco anticancerígeno en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser, por ejemplo, un inhibidor de topoisomerasa I (tal como irinotecan, topotecan, camptotecina, belotecan, rubitecan o lamellarin D) o un inhibidor de topoisomerasa II (como amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido o doxorrubicina).

Un inhibidor de PARP, que se puede utilizar como un fármaco anticancerígeno en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser, por ejemplo, BMN-673, olaparib, rucaparib, veliparib, CEP 9722, MK 4827, BGB-290, o 3- aminobenzamida.

Un inhibidor/antagonista de EGFR, que se puede utilizar como un fármaco anticancerígeno en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser, por ejemplo, gefitinib, erlotinib, lapatinib, afatinib, osimertinib, neratinib, ABT 414, dacomitinib, AV-412, PD 153035, vandetanib, PKI 166, pelitinib, canertinib, icotinib, poziotinib, BMS-690514, CUDC-101, AP26113, XL647, cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, o matuzumab.

También se pueden utilizar fármacos anti cancerígenos en combinación con un compuesto de la presente invención. Los fármacos anti cancerígenos pueden comprender moléculas biológicas o químicas, como ligando de inducción de apoptosis relacionada con TNF (TRAIL, TNF Related Apoptosis-Inducing Ligand), tamoxifeno, amsacrina, bexaroteno, estramustina, irofulven, trabectedina, cetuximab, panitumumab, tositumomab, alemtuzumab, bevacizumab, edrecolomab, gemtuzumab, alvocidib, seliciclib, ácido aminolevulínico, aminolevulinato de metilo, efaproxiral, porfímero de sodio, talaporfina, temoporfina, verteporfina, alitretinoína, tretinoína, anagrelida, trióxido de arsénico, atrasentan, bortezomib, carmofur, celecoxib, demecolcina, elesclomol, elsamitrucina, etoglucida, lonidamina, lucantona, masoprocol, mitobronitol, mitoguazona, mitotano, oblimersen, omacetaxina, sitimageno, ceradenovec, tegafur, testolactona, tiazofurina, tipifarnib, vorinostat o iniparib.

También fármacos biológicos, como anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, constructos de anticuerpo (por ejemplo, constructos de cadena simple), y/o anticuerpos modificados (como anticuerpos insertados con CDR, anticuerpos humanizados, anticuerpos “completamente humanizados”, etc.) dirigidos contra el cáncer o marcadores/factores/citocinas tumorales involucrados en enfermedades proliferativas se pueden emplear en enfoques de co-terapia con los compuestos de la invención. Ejemplos de tales moléculas biológicas son anticuerpos anti-HER2 (p.ej., trastuzumab, Herceptin®), anticuerpos anti-CD20 (p.ej., Rituximab, Rituxan®, MabThera®, Reditux®), constructos anti-CD19/CD3 (ver, p.ej., EP1071752) y anticuerpos anti TNF (ver, p.ej., Taylor PC. Antibody therapy for rheumatoid arthritis. Curr Opin Pharmacol. 2003. 3(3):323-328). Anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, constructos de anticuerpo y/o anticuerpos modificados adicionales a ser utilizados en enfoques de co-terapia con los compuestos de la invención se pueden encontrar, p.ej., en: Taylor PC. Curr Opin Pharmacol. 2003. 3(3):323-328; o Roxana A. Maedica. 2006.

1(1):63-65.

Un fármaco anticancerígeno, que se puede utilizar en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser, en particular, una terapia inmunooncológica (tal como un anticuerpo (p.ej., un anticuerpo monoclonal o un anticuerpo policlonal), un fragmento de anticuerpo, un constructo de anticuerpo (p.ej., un constructo de cadena simple), o un anticuerpo modificado (p.ej., un anticuerpo insertado con CDR, un anticuerpo humanizado, o un anticuerpo “completamente humanizado”) dirigido a cualquiera de CTLA 4, PD 1/PD L1, TIM3, LAG3, OX4, CSF1R, IDO, o Cd 40. Tales terapias inmunooncológicas incluyen, p.ej., un anticuerpo anti-CTLA 4 (particularmente un anticuerpo anti-CTLA-4 antagonista o que bloquea la ruta; p.ej., ipilimumab o tremelimumab), un anticuerpo anti-PD 1 (particularmente un anticuerpo anti-PD 1 antagonista o que bloquea la ruta; p.ej., nivolumab (BMS-936558), pembrolizumab (MK-3475), pidilizumab (CT-011), AMP-224, o APE02058), un anticuerpo anti-PD-L1 (particularmente un anticuerpo anti-PD-L1 que bloquea la ruta; p.ej., BMS-936559, MEDI4736, MPDL3280A (RG7446), MDX-1105, o MEDI6469), un anticuerpo anti-TIM3 (particularmente un anticuerpo anti-TIM3 que bloquea la ruta), un anticuerpo anti-LAG3 (particularmente un anticuerpo anti-LAG3 antagonista o que bloquea la ruta; p.ej., BMS-986016, IMP701, o IMP731), un anticuerpo anti-OX4 (particularmente un anticuerpo anti-OX4 antagonista; p.ej., MEDI0562), un anticuerpo anti-CSF1R (particularmente un anticuerpo anti-CSF1R que bloquea la ruta; p.ej., IMC-CS4 o RG7155), un anticuerpo anti-IDO (particularmente un anticuerpo anti-IDO que bloquea la ruta), un anticuerpo anti-CD40 (particularmente un anticuerpo anti-CD40 antagonista; p.ej., CP-870,893 o Chi Lob 7/4). Terapias inmunooncológicas adicionales se conocen en la materia y se describen, p.ej., en: Kyi C et al., FEBS Lett, 2014, 588(2):368-76; Intlekofer AM et al., J Leukoc Biol, 2013, 94(1):25-39; Callahan MK et al., J Leukoc Biol, 2013, 94(1):41-53; Ngiow SF et al., Cancer Res, 2011, 71(21):6567-71; y Blattman JN et al., Science, 2004, 305(5681):200-5.

Se prefiere particularmente que los compuestos de la fórmula (I), tal como KP2299, se administren en combinación con ácido folínico (p.ej., leucovorina cálcica o leucovorina sódica) y 5-fluorouracilo.

Un ejemplo adicional de una terapia de combinación puede comprender la administración de un compuesto de la fórmula (I), incluyendo en particular una en donde R1 y R2 se unen para formar una porción (A2) y en donde cada uno de R3 y R4 son -NH3 (tal como, p.ej., el compuesto 20), en combinación con un taxano (tal como, p.ej., paclitaxel/taxol, nab-paclitaxel (p.ej., Abraxane®), docetaxel, larotaxel, ortataxel o tesetaxel, preferiblemente paclitaxel o nab-paclitaxel; más preferiblemente paclitaxel) y un anticuerpo anti-PD-1 (particularmente un anticuerpo anti-PD1 antagonista; tal como, p.ej., nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, AMP-224, o APE02058, preferiblemente nivolumab). Se prefiere que dicho compuesto de fórmula (I) se administre en combinación con paclitaxel y nivolumab.

Las combinaciones mencionadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para su uso en la forma de una formulación farmacéutica. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar ya sea secuencialmente o simultáneamente/concomitantemente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas por medio de cualquier vía conveniente. Cuando la administraciones secuencial, cualquiera del compuesto de la presente invención (esto es, el compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) o el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) se pueden administrar primero. Cuando la administración es simultánea, la combinación se puede administrar ya sea en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones farmacéuticas. Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que dichos dos o más compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente.

Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden administrar en combinación con terapia física, tal como radioterapia. La radioterapia puede comenzar antes, después, o simultáneamente con la administración de los compuestos de la invención. Por ejemplo, la radioterapia puede comenzar 1-10 minutos, 1-10 horas o 24-72 horas después de la administración de los compuestos. Sin embargo, estos periodos de tiempo no se deben interpretar como limitantes. El sujeto se expone a radiación, preferiblemente radiación gamma, por lo cual la radiación se puede proporcionar en una sola dosis o en múltiples dosis que se administran a lo largo de varias horas, días y/o semanas. La radiación gamma se puede entregar de acuerdo con protocolos radioterapéuticos estándar utilizando dosificaciones y regímenes estándar.

La presente invención por lo tanto se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las entidades mencionadas anteriormente en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer, en donde el compuesto o la composición farmacéutica es para administrarse en combinación con uno o más fármacos anti cancerígenos y/o en combinación con radioterapia y/o inmunoterapia.

Sin embargo, los compuestos de la fórmula (I) también se pueden utilizar en monoterapia, particularmente en el tratamiento o prevención monoterapéutica del cáncer (esto es, sin administrar ningún otro agente anticancerígeno hasta que el tratamiento con el(los) compuesto(s) de la fórmula (I) se administre(n)). En consecuencia, la invención también se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las entidades mencionadas anteriormente en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento o prevención monoterapéutica del cáncer.

El sujeto o paciente que se va a tratar de acuerdo con la presente invención puede ser un animal (p.ej., un animal no humano), un animal vertebrado, un mamífero, un roedor (p.ej., un conejillo de indias, un hámster, una rata, un ratón), un canino (p.ej., un perro), un felino (p.ej., un gato), un porcino (p.ej., un cerdo), un equino (p.ej., un caballo), un primate o un simio (p.ej., un mico o un mono, tal como un tití, un babuino, un gorila, un chimpancé, un orangután, o un gibón), o un humano. De acuerdo con la presente invención, se prevé que los animales a ser tratados son económicamente, agronómicamente o científicamente importantes. Organismos científicamente importantes incluyen, pero no están limitados a, ratones, ratas, y conejos. Organismos inferiores tales como, p.ej., moscas de la fruta como Drosophila melagonaster y nematodos como Caenorhabditis elegans también se pueden utilizar en enfoques científicos. Ejemplos no limitativos de animales agronómicamente importantes están las ovejas, vacas y cerdos, mientras que, por ejemplo, los gatos y perros pueden considerarse animales económicamente importantes. Preferiblemente, el sujeto/paciente es un mamífero. Más preferiblemente, el sujeto/paciente es un humano o un mamífero no humano (tal como, p.ej., un conejillo de indias, un hámster, una rata, un ratón, un conejo, un perro, un gato, un caballo, un mico, un mono, un tití, un babuino, un gorila, un chimpancé, un orangután, un gibón, una oveja, una vaca o un cerdo). Más preferiblemente, el sujeto/paciente es un humano. El sujeto/paciente a ser tratado de acuerdo con la invención puede ser macho o hembra. En un aspecto particular, la presente invención se refiere al tratamiento de un sujeto/paciente hembra, preferiblemente un animal hembra (p.ej., una hembra de cualquiera de las especies mencionadas en este párrafo), más preferiblemente un humano hembra o un mamífero no humano hembra, y todavía más preferiblemente un humano hembra.

El término “tratamiento” de un trastorno o enfermedad como se utiliza en este documento (p.ej., “tratamiento” del cáncer) es bien conocido en la materia. El “tratamiento” de un trastorno o enfermedad implica que se sospecha o se ha diagnosticado un trastorno o enfermedad en un paciente/sujeto. Un paciente/sujeto que se sospecha que sufre de un trastorno o enfermedad generalmente muestra síntomas clínicos y/o patológicos específicos los cuales una persona experimentada puede atribuir fácilmente a una condición patológica específica (esto es, diagnosticar un trastorno o enfermedad).

El “tratamiento” de un trastorno o enfermedad puede llevar, por ejemplo, a un alto en la progresión del trastorno o enfermedad (p.ej., sin deterioro de los síntomas) o un retraso en la progresión del trastorno o enfermedad (en caso de que el alto en la progresión sea de una naturaleza transitoria solamente). El “tratamiento” de un trastorno o enfermedad puede también llevar a una respuesta parcial (p.ej., mejora de los síntomas) o respuesta completa (p.ej., desaparición de los síntomas) del sujeto/paciente que sufre del trastorno o enfermedad. En consecuencia, el “tratamiento” de un trastorno o enfermedad también se puede referir a una mejora del trastorno o enfermedad, lo cual puede llevar, por ejemplo, a un alto en la progresión del trastorno o enfermedad o un retraso en la progresión del trastorno o enfermedad. Tal respuesta parcial o completa puede ser seguida por una recaída. Se debe entender que un sujeto/paciente puede experimentar un amplio rango de respuestas a un tratamiento (tal como las respuestas ejemplares como se describió anteriormente). El tratamiento de un trastorno o enfermedad puede comprender, entre otros, tratamiento curativo (que lleva preferiblemente a una respuesta completa y eventualmente a la curación del trastorno o enfermedad) y tratamiento paliativo (que incluye alivio sintomático).

El término “prevención” de un trastorno o enfermedad como se utiliza en este documento (p.ej., “prevención” del cáncer) es bien conocido en la materia. Por ejemplo, un paciente/sujeto que se sospecha de ser propenso a sufrir de un trastorno o enfermedad puede beneficiarse particularmente de la prevención del trastorno o enfermedad. El sujeto/paciente puede tener una susceptibilidad o predisposición a un trastorno o enfermedad, incluyendo pero no limitado a predisposición hereditaria. Tal predisposición se puede determinar por medio de métodos o ensayos estándar, utilizando, p.ej., marcadores genéticos o indicadores fenotípicos. Se debe entender que un trastorno o enfermedad que se va a prevenir de acuerdo con la presente invención puede no haberse diagnosticado o puede no diagnosticarse en dicho paciente/sujeto (por ejemplo, el paciente/sujeto no muestra ningún síntoma clínico o patológico). Por lo tanto, el término “prevención” comprende el uso de un compuesto de la presente invención antes de que se diagnostique o determine cualquier síntoma clínico y/o patológico o se puede diagnosticar o determinar por el médico asistente.

Se debe entender que la presente invención se refiere específicamente a todas y cada una de las combinaciones de características modalidades descritas en este documento, incluyendo cualquier combinación de características/modalidades generales y/o preferidas. En particular, la invención se refiere específicamente a cada combinación de significados (incluyendo significados generales y/o preferidos) para los diferentes grupos y variables comprendidos en la fórmula (i).

La referencia en esta especificación a cualquier publicación previa (o información derivada de la misma) no se toma y no se debe tomar como un reconocimiento o admisión o cualquier forma de sugerencia de que la publicación previa correspondiente (o la información derivada de la misma) forme parte del conocimiento general común en el campo técnico a la cual se refiere la presente especificación.

La invención también se describe mediante las siguientes figuras ilustrativas. Las figuras adjuntas muestran:

La Figura 1: la actividad anticancerígena superior de KP2299 contra células de cáncer de colon CT-26 in vivo. KP2299 se compara contra (A) oxaliplatino, (B) el fármaco de platino(IV) con bismaleimida de liberación de oxaliplatino KP2156 y (C) el análogo de monomaleimida de liberación de oxaliplatino KP2260. Los datos en A-C se reúnen de varios experimentos independientes. (D) muestra datos de un experimento con respecto a una comparación de un análogo de monomaleimida de liberación de cisplatino KP2372 con cisplatino. (E) y (F) muestran datos de un experimento con respecto a una comparación del complejo de monomaleimida de liberación de cisplatino KP2540 y el derivado de oxaliplatino KP2541 (sin grupo NH en el enlazador). (G) muestra datos de un experimento con respecto a KP2552 (con un ligando de 4-metil-1,2-ciclohexanodiamina) y el complejo de liberación de carboplatino KP2551 en comparación con carboplatino. Todos los experimentos han sido llevados a cabo en ratones Balb/c macho y el control (0,9 % NaCl) se trató de acuerdo con el solvente KP2299 y KP2156.

La Figura 2: el impacto del género en la actividad anticancerígena de KP2299 contra las células de cáncer de colon CT-26 in vivo. (A) y (B) muestran la carga tumoral y supervivencia, respectivamente, en animales macho, mientras en (C) y (D) se muestran los datos de ratones hembra. En (A) y (B) los ratones de control fueron tratados de acuerdo con el solvente KP2299 (0,9 % NaCl) y en (C) y (D) el grupo de control fue tratado con el 5 % de glucosa de acuerdo con el solvente de oxaliplatino.

La Figura 3: la actividad anticancerígena superior de KP2299 contra células de melanoma B16 in vivo. KP2299 se compara contra oxaliplatino en ratones C57/B6JRj macho y el control se trató de acuerdo con el solvente KP2299 (0,9 % NaCl).

La Figura 4: la actividad anticancerígena de KP2299, oxaliplatino, KP2372 y cisplatino contra células leucémicas L1210 in vivo. La figura muestra datos reunidos de varios experimentos independientes.

La Figura 5: la estabilidad hidrolítica de KP2299 en solución acuosa tamponada en diferentes valores de pH determinados por RP-HPLC.

La invención se describirá ahora por referencia a los siguientes ejemplos los cuales son solamente ilustrativos y no se deben interpretar como una limitación del alcance de la presente invención.

Ejemplos

Los compuestos descritos en esta sección se definen por sus fórmulas químicas y sus nombres químicos correspondientes. En caso de conflicto entre cualquier fórmula química y el nombre químico correspondiente indicado en este documento, la presente invención se refiere tanto al compuesto definido por la fórmula química como el compuesto definido por el nombre químico, y particularmente se refiere al compuesto definido por la fórmula química.

Ejemplo 1: Síntesis de compuestos de platino funcionalizados con monomaleimida

13: R = OMe

14: R = OAc Esquema 1: Esquema de reacción para la síntesis de compuestos de platino de monomaleimida.

Esquema 2:Esquema de reacción para la síntesis de compuestos de platino de monomaleimida.

Esquema 3: Esquema de reacción para la síntesis de compuestos de platino de monomaleimida.

Se compró tetracloroplatinato de potasio (K2PtCl4) de Johnson Matthey (Suiza). Se tomó agua para síntesis de un sistema de ósmosis inversa y se destiló dos veces antes de su uso. Para HPLC se utilizó agua Milli-Q (18,2 MQcm, Merck Milli-Q Advantage, Darmstadt, Alemania). Se compraron otros químicos y solventes de proveedores comerciales (Sigma Aldrich, Acros, Fluka y Fisher Scientific). Los precursores de platino(II) cisplatino (1), oxaliplatino (2), (SP-4-2)-diaminadiiodidoplatino(N), (SP-4-3)-[(1R,2R,4R)-4- metilciclohexano-1,2-diamina]oxalatoplatino(II) (25) y carboplatino (28) se prepararon de acuerdo con procedimientos conocidos de la literatura (cisplatino y (SP-4-2)-diaminadiiodidoplatino(II): Dhara, S. Ch. Indian J. Chem. 1970, 8(2), 193-194, oxaliplatino: Kidani, Y; Inagaki, K. J. Med. Chem. 1978, 21(12), 1315-1318, carboplatino: Rochon, F. D.; Gruia, L. M. Inorg. Chim. Acta 2000, 306, 193-204 y (SP-4-3)-[(1R,2R,4R)-4-metilciclohexano-1,2-diamina]oxalatoplatino(II): Abramkin, S. A.; Jungwirth, U.; Valiahdi, S. M.; Dworak, C.; Habala, L.; Meelich, K.; Berger, W.; Jakupec, M. A.; Hartinger, C. G.; Nazarov, A. A.; Galanski, M.; Keppler, B. K. J. Med. Chem. 2010, 53, 7356-7364). Después de eso, estos se oxidaron con peróxido de hidrógeno (50 %) utilizando cualquiera de metanol (Dunham, S. O.; Larsen, R. D. Inorg. Chem. 1993, 32, 2049-2055) o ácido acético (Lee, Y.-A.; Jung, S. M.; Kang, S. W.; Jung, O.-S. Transition Met. Chem. 2004, 29, 710-713) como un solvente para producir los precursores de platino(IV) oxidados asimétricamente 3-6, 26, 27 y 29. Los ligandos de isocianato funcionalizados con maleimida y succinimida se prepararon de acuerdo con un procedimiento recientemente publicado (Pichler, V.; Mayr, J.; Heffeter, P.; Domotor, O.; Enyedy, É. A.; Hermann, G.; Groza, D.; Kollensperger, G.; Galanski, M.; Berger, W.; Keppler, B. K.; Kowol, C. R. Chem. Commun. 2013, 49, 2049-2051) y los ligandos de anhídrido mezclado de acuerdo con procedimiento conocido de la literatura (Cheronis, J. C.; Whalley, E. T.; Nguyen, K. T.; Eubanks, S. R.; Allen, L. G.; Duggan, M. J.; Loy, S. D.; Bonham, K. A.; Blodgett, J. K. J. Med. Chem. 1992, 35, 1563 1572). Los compuestos 7-14, 17-20, 22-24 y 30-31 se purificaron por medio de RP HPLC preparativo utilizando una columna de Waters XBridge C18 en un sistema Agilent Serie 1200. Se utilizaron agua Milli-Q, con contenido del 0,1 % de ácido fórmico y metanol o acetonitrilo como eluyentes. Se registraron espectros de masa de ionización por electrospray (ESI, Electrospray lonization) en un espectrómetro de masa de trampa de iones Bruker amaZon SL en modo positivo y/o negativo por infusión directa. Se midieron espectros de masa de alta resolución en un espectrómetro de masa de tiempo de vuelo Bruker maXis™ UHR ESI. Todos los espectros de masa se registraron en el Centro de Espectrometría de Masa de la Universidad de Viena (Mass Spectrometry Centre of the University of Vienna). Se registraron espectros de NMR de una y dos dimensiones de 1H, 13C, 15N, y 195Pt en un espectrómetro Bruker Avance III 500 MHz en 500,10 (1H), 127,75 (13C), 50,68 (15N), y 107,51 (195Pt) MHz a 298 K. Para los espectros de NMR de 1H y 13C el pico residual de solvente se tomó como referencia interna, mientras que los cambios de 195Pt fueron referenciados con relación a los cambios de K2PtCl4 y 15N con relación al NH4Cl externo. Se llevaron a cabo mediciones de análisis elemental en un analizador elemental Perkin Elmer 2400 CHN en el Laboratorio Microanalítico de la Universidad de Viena (Microanalytical Laboratory of the University of Vienna).

Procedimiento general para la síntesis de los compuestos 7-14, 17-20, 22-24 y 30-31

El compuesto de platino(IV) oxidado asimétricamente y el isocianato correspondiente (en el caso de los compuestos 7-14, 17-20, 23-24 y 30-31) o el anhídrido mezclado correspondiente (en el caso del compuesto 22) se transfirieron a un tubo Schlenk y se colocaron bajo atmósfera de argón. Después de la adición de DMF seco, la suspensión se agitó la noche. Se filtraron los precipitados restantes, antes de que se removiera el DMF bajo presión reducida. Los restos se tomaron como una suspensión en metanol y se precipitaron completamente por la adición de éter dietílico. Después de unas pocas horas en el refrigerador, se filtró el producto crudo, se lavó con éter dietílico y se secó bajo presión reducida. El producto crudo se colocó en agua y se filtró antes de ser purificado por RP-HPLC preparativo. Las fracciones de producto recogidas fueron liofilizadas y secadas al vacío.

(OC-6-44)-Diaminadicloridometoxido[2-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo)etilcarbamato]platino(IV) (7; KP2298)

El compuesto se sintetizó a partir de (OC-6-44)-diaminadicloridohidroxidometoxidoplatino(IV) (3; 140 mg, 0,40 mmol) y 1-(2-isocianatoetilo)-1H-pirrol-2,5-diona (2 eq., 134 mg, 0,80 mmol) en 3 mL de d Mf (abs.). La purificación por medio de RP-HPLC preparativo, ¡socrático con el 8 % de metanol, generó un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 70,5 mg (18%); 1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 6,98 (s, 2H, CH), 6,38 (s, 1H, NH), 6,17-5,73 (m, 6H, NH3), 3,46-3,36 (m, 2H, NCH2), 3.06- 2,96 (m, 2H, NHCH2), 2,63 (br, 3H, CH3) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): 8 = 171,1 (COCH), 164,8 (CONH), 134,5 (CH), 60,5 (CH3), 39,2 (NHCH2), 37,5 (NCH2) ppm; 15N{1H}-NMR (DMSO-d6): 8 = 59,5 (NH), -31,7 (NH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): 8 = 2642 (mayor), 2629 (menor) ppm; HRMS (ESI-TOF): calculado para [CaH-^Ch^OgPt-Na+r: 536.0043, encontrado: 536.0028; análisis elemental calculado para C8H16Cl2N4O5Pt0,5H2O: C: 18.36, H: 3,27, N: 10.71, O: 16,82, encontrado: C: 18.38, H: 2,92, N: 10,32, O: 16,57.

(OC-6-44)-Acetatod¡am¡nad¡clor¡do[2-(2.5-d¡oxo-2.5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡lo)et¡lcarbamato1plat¡no(IV) (8; KP2372)

El compuesto se sintetizó a partir de (OC-6-44)-acetatodiaminadicloridohidroxidoplatino(IV) (4; 450 mg, 1,20 mmol) y 1-(2-isocianatoetilo)-1H-pirrol-2,5-diona (2 eq., 398 mg, 2,39 mmol) en 5 mL de DMF (abs.). La purificación por medio de RP-HPLC preparativo, ¡socrático con el 3 % de metanol, generó un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 267,0 mg (42 %); 1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 6,98 (s, 2H, CH), 6,80-6,37 (m, 6H, NH3), 6,67 (br, 1H, NH), 3,45-3,37 (m, 2H, NCH2), 3.07- 2,99 (m, 2H, NHCH2), 1,90 (s, 3H, CH3) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): 8 = 178,2 (COCH3), 171,1 (COCH), 163,8 (CONH), 134,5 (CH), 38,9 (NHCH2), 37,4 (NCH2), 22,8 (CH3) ppm; 15N{1H}-NMR (DMSO-d6): 8 = 59,2 (NH), -39,4 (NH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): 8 = 2880 (mayor), 2860 (menor) ppm; HRMS (ESI-TOF): calculado para [CgH16Cl2N4O6Pt-Na+]+: 564.9944, encontrado: 564.9977; análisis elemental calculado para CgH-i6Cl2N4O6PM,5H2O: C: 18,99, H: 3,36, N: 9,84, encontrado: C: 18,73, H: 3,18, N: 9,70.

(OC-6-44)-D¡am¡nad¡clor¡dometox¡do[2-(2.5-d¡oxop¡rrol¡d¡n-1-¡lo)et¡l)carbamato1plat¡no(IV) (9)

EL compuesto se sintetizó a partir de (OC-6-44)-diaminadicloridohidroxidometoxidoplatino(IV) (3; 200 mg, 0,57 mmol) y 1-(2-isocianatoetilo)pirrolidina-2,5-diona (1,5 eq., 145 mg, 0,86 mmol) en 3 mL de DMF (abs.). La purificación por medio de RP-HPLC preparativo, ¡socrático con el 5 % de metanol, generó un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 124,2 mg (42 %); 1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 6,32 (s, 1H, NH), 6,20-5,70 (m, 6H, NH3), 3,47-3,29 (m, 2H, NCH2), 3,10-2,92 (m, 2H, NHCH2), 2,63 (br, 3H, CH3), 2,58 (br, 4H, COCH2) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): 8 = 177,9 (COCH2), 164,9 (CONH), 60,5 (CH3), 38.3 (br, NHCH2, NCH2), 28,1 (COCH2) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): 8 = 2642 (mayor), 2629 (menor) ppm; HRMS (ESI-To F): calculado para [C8H18Cl2N4O5Pt-Na+1+: 538.0200, encontrado: 538.0195; análisis elemental calculado para C8H18Cl2N4O5Pt0,5H2O: C: 18.32, H: 3,65, N: 10,69, encontrado: C: 18,73, H: 3,66, N: 10,22.

(OC-6-44)-Acetatod¡am¡nad¡clor¡do[2-(2.5-d¡oxoporrol¡d¡na-1-¡lo)et¡l)carbamato1plat¡no(IV) (10)

El compuesto se sintetizó a partir de (OC-6-44)-acetatodiaminadicloridohidroxidoplatino(IV) (4; 600 mg, 1,60 mmol) y 1-(2-isocianatoetilo)pirrolidina-2,5-diona (1,5 eq., 402 mg, 2,39 mmol) en 5 mL de DMF (abs.). La purificación por medio de RP-HPLC preparativo, con un gradiente del 5-10,5 % de metanol en 10 min, generó un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 232,2 mg (27 %); 1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 6,89-6,33 (m, 7H, NH3, NH), 3,41-3,34 (m, 2H, NCH2), 3,03 (q, J = 6,2 Hz, 2H, NHCH2), 2,59 (br, 4H, COCH2), 1,90 (s, 3H, CH3) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): 8 = 178,2 (COCH3), 177,8 (COCH2), 163,9 (CONH), 38,2 (NHCH2, NCH2), 28,1 (COCH2), 22,8 (CH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): 8 = 2880 (mayor), 2859 (menor) ppm; HRMS (ESI-TOF): calculado para [CgH1aCl2N4O6Pt-Na+]+: 567.0100, encontrado: 567.0138; análisis elemental calculado para C9H18Cl2N4O6PtH 2O: C: 19,23, H: 3,59, N: 9,96, encontrado: C: 19,17, H: 3,35, N: 9,88.

ÍOC-6-34)-rí1R.2R)-C¡clohexano-1.2-d¡am¡nalmetox¡dooxalator2-í2.5-d¡oxo-2.5-d¡hidro-1H-p¡rrol-1-¡lo)et¡lcarbamatolplatinoíIV) (11; KP2260) (referencia)

El compuesto se s¡ntet¡zó a part¡r de (OC-6-44)-[(1R,2R)-c¡clohexano-1,2-d¡am¡na]h¡drox¡dometox¡dooxalatoplat¡no(IV) (5; 170 mg, 0,38 mmol) y 1-(2-¡soc¡anatoet¡lo)-1H-p¡rrol-2,5-d¡ona (2 eq., 127 mg, 0.76 mmol) en 7 mL de DMF (abs.). La pur¡f¡cac¡ón por med¡o de RP-HPLC preparat¡vo, con un grad¡ente del 15-35 % de metanol en 10 m¡n, produjo un sól¡do blanco. Rend¡m¡ento: 88,7 mg (38%); 1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 9,85-9,55 (m, 1H, NH2), 8.33-8,09 (m, 1H, NH2), 7,79-7,59 (m, 1H, NH2), 7,07-6,83 (m, 1H, NH2), 6,98 (s, 2H, COCH), 6,44 (s, 1H, NH), 3,55-3,45 (m, 1H, NCH2), 3,39 3,29 (m, 1H, NCH2), 3,15-3,05 (m, 1H, NHCH2), 3,00-2,90 (m, 1H, NHCH2), 2,63-2,43 (m, 2H, CHdach), 2,41 (s, 3H, CH3), 2,19-2,07 (m, 1H, CH2, dach), 2, 07-1,96 (m, 1H, CH2,dach), 1,60-1,42 (m, 3H, CH2, dach), 1, 39-1,27 (m, 1H, CH2,' dach), 1,25-1,07 (m, 2H, CHdach) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): 8 = 171,0 (COCH), 165,2 (CONH), 163,7 (COox), 163,6 (COox), 134,4 (COCH), 61,3 (CHdach), 59,5 (CHdach), 57,4 (CH3), 39,0 (NHCH2), 37,4 (NCH2), 30,6 (CH2,dach), 23,7 (CHdach), 23,6 (CH2,dach) ppm; 15N{1H}-NMR (DMSO-d6): 8 = 60,9 (NH), -6,4 (NH2), -1,5 (NH2) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): 8 = 3001 (mayor), 2995 (menor) ppm; HRMS (Es I-TOF): calculado para [C16H24N4OgPt-Na+]+: 634.1089, encontrado: 634.1089; anál¡s¡s elemental calculado para C16H24N4O9PtH 2O: C: 30,53, H: 4,16, N: 8,90 encontrado: C: 30,29, H: 4,08, N: 8,75.

(OC-6-34)-Acetato[(1R.2R)-c¡clohexano-1.2-d¡am¡naloxalato[2-(2.5-d¡oxo-2.5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡lo)et¡lcarbamatolplat¡no(IV) (12; KP2299)

El compuesto se s¡ntet¡zó a part¡r de (OC-6-44)-acetato[(1R,2R)-c¡clohexano-1,2-d¡am¡na]h¡drox¡dooxalatoplat¡no(IV) (6; 200 mg, 0,42 mmol) y 1-(2-¡soc¡anatoet¡lo)-1H-p¡rrol-2,5-d¡ona (2 eq., 140 mg, 0,85 mmol) en 2 mL de DMF (abs.). La pur¡f¡cac¡ón por med¡o de RP-HPLC preparativo, ¡socrát¡co con el 15 % de metanol, generó un sól¡do blanco. Rend¡m¡ento: 111,2 mg (41 %); 1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 9,63 (bs, 1H, NH2), 8,74-8,00 (m, 3H, NH2), 6,99 (s, 2H, COCH), 6,79 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 3,58-3,45 (m, 1H, NCH2), 3,42-3,29 (m, 1H, NCH2), 3,19-3,08 (m, 1H, NHCH2), 3,01-2,89 (m, 1H, NHCH2), 2,70-2,60 (m, 1H, CHdach), 2,60-2,50 (m, 1H, CHdach), 2,15 (bs, 2H, CHdach), 1,95 (s, 1H, CH3), 1,59-1,10 (m, 6H, CH2dach) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): 8 = 178,4 (COCH3), 171,0 (COCH), 164,2 (CONH), 163,3 (COox), 134,5 (COCH), 61,1 (CHdach), 60,7 (CHdach), 39,0 (NHCH2), 37,2 (NCH2), 31,0 (CH2,dach), 30,9 (CHdach), 23,5 (CH2,dach), 23,4 (CH2,dach), 22,9 (CH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): 8 = 3236 (mayor), 3227 (menor) ppm; HRMS (ESI-To f ): calculado para [C17H24N4O1üPt-Na+l+: 662.1038, encontrado: 662.1033; anál¡s¡s elemental calculado para C1yH24N4O1üPtH2O: C: 31,05, H: 3,99, N: 8,52, encontrado: C: 30,96, H: 3,91, N: 8,44.

í^^ -6 -34 ):[[lR^^j;GicjGh^<an^^^-dlamlnaJm0tGxld^Dxa^tG[2-í^i5-dlGxGpirrGÍIdln1^Gj0tir)carbamatGj2latl^(J^ (13)

El compuesto se sintetizó a partir de (OC-6-44)-[(1R,2R)-c¡clohexano-1,2-d¡amina]h¡drox¡dometox¡dooxalatoplat¡no(IV) (5; 200 mg, 0,45 mmol) y 1-(2-¡socianatoet¡lo)p¡rrol¡d¡na-2,5-d¡ona (2 eq., 151 mg, 0,90 mmol) en 3 mL de DMF (abs.). La purificación por medio de RP-HPLC preparativo, ¡socrático con el 14 % de metanol, generó un sólido blanco. Rendimiento: 118,1 mg (43 %); 1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 9,84-9,42 (m, 1H, NH2), 8,20 (bs, 1H, NH2), 7,70 (bs, 1H, NH2), 6,98 (bs, 1H, NH2), 6,43 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 3,51-3,41 (m, 1H, NCH2), 3,35-3,25 (m, 1H, NCH2), 3,13-2,94 (m, 2H, NHCH2), 2,62-2,55 (m, 1H, CHdach), 2,58 (s, 4H, COCH2), 2,54-2,46 (m, 1H, CHdach), 2,41 (s, 3H, CH3), 2,17 2,08 (m, 1H, CH2,dach), 2,07-1,96 (m, 1H, CHdach), 1,58-1,42 (m, 3H, CH2,dach), 1,41-1,27 (m, 1H, CHdach), 1,22-1,08 (m, 2H, CH2dach) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): 8 = 177,7 (COCH2), 165,3 (CONH), 163,7 (COox), 163,6 (COox), 61,3 (CHdach), 59,5 (CHdach), 57,4 (CH3), 38,2 (NHCH2), 38,1 (NCH2), 30,6 (CH2,dach), 28,0 (CHdach), 23,7 (CH2,dach), 23,6 (CH2,dach) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): 8 = 3000 (mayor), 2992 (menor) ppm; HRMS (ESI-TOF): calculado para [C16H26N4OgPt-Na+]+: 636.1245, encontrado: 636.1249; análisis elemental calculado para C16H26N4O9PtH 2O: C: 30:43, H: 4:47, N: 8:87, encontrado: C: 30:26, H: 4:59, N: 8:72.

(OC-6-34)-Acetato[(1R.2R)-c¡clohexano-1.2-d¡am¡naloxalato[2-(2.5-d¡oxop¡rrol¡d¡n-1-¡lo)et¡l)carbamatolplat¡no(IV) (14)

El compuesto se sintetizó a partir de (OC-6-44)-acetato[(1R,2R)-c¡clohexano-1,2-diam¡na]h¡drox¡dooxalatoplat¡no(IV) (6; 200 mg, 0,42 mmol) y 1-(2-¡socianatoet¡lo)p¡rrol¡d¡na-2,5-d¡ona (1,5 eq., 107 mg, 0,63 mmol) en 4 mL de DMF (abs.). La purificación por medio de RP-HPLC preparativo, ¡socrático con el 17 % de metanol, generó un sólido blanco. Rendimiento: 92,2 mg (18 %); 1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 9,76-9,25 (m, 1H, NH2), 8,74-8,02 (m, 3H, NH2), 6,76 (t, J = 6,0 Hz, 1H, NH), 3,53-3,42 (m, 1H, NCH2), 3,37-3,25 (m, 1H, NCH2), 3,14-2,95 (m, 2H, NHCH2), 2,71-2,62 (m, 1H, CHdach), 2,62-2,53 (m, 1H, CHdach), 2,58 (s, 4H, COCH2), 2,14 (bs, 2H, CHdach), 1,95 (s, 1H, CH3), 1,57-1,33 (m, 4H, CH2dach), 1,29-1,10 (m, 2H, CHdach) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): 8 = 178,4 (COCH3), 177,7 (COCH), 164,2 (CONH), 163,3 (COox), 61,1 (CHdach), 60,8 (CHdach), 38,1 (NHCH2), 37,9 (NCH2), 31,0 (CHdach), 30,9 (CH2,dach), 28,0 (COCH2), 23,5 (CH2,dach), 23,4 (CH2,dach), 22,9 (CH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): 8 = 3236 (mayor), 3225 (menor) ppm; HRMS (ESI-TOF): calculado para [C17H26N4O-i0Pt-Na+]+: 664.1194, encontrado: 664.1189; análisis elemental calculado para C17H26N4O10Pt-1,5H2O: C: 30,54, H: 4,37, N: 8,38, encontrado: C: 30,37, H: 3,98, N: 8,24.

(SP-4-2)-D¡amm¡neoxalatoplat¡no(II) (15)

692 mg de (SP-4-2)-d¡am¡nad¡¡od¡doplat¡no(II) (1,43 mmol) se suspendieron en 13 mL de agua triple destilada y se agregaron 475 mg de AgNO3 (1,95 eq., 2,80 mmol). La suspens¡ón se ag¡tó v¡gorosamente por 8 h. Después de eso, se f¡ltró el prec¡p¡tado, se agregaron 257,6 mg de oxalato de potas¡o (0,975 eq., 1,40 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó por la noche. Después de 1 h a 4°C, se f¡ltró el producto blanco, se lavó con pequeñas cant¡dades de agua tr¡ple dest¡lada fría, y se secó sobre P2O5 bajo pres¡ón reduc¡da. Rend¡m¡ento: 434,1 mg (98 %).

(OC-6-44)-Acetatod¡am¡nah¡drox¡dooxalatoplat¡no(IV) (16)

200 mg de (SP-4-2)-d¡am¡naoxalatoplat¡no(II) (15) (0,63 mmol) se suspend¡eron en 35 mL de ác¡do acét¡co glac¡al. Después de la ad¡c¡ón de 715 |iL de H2O2 (50 %) (20 eq., 12,61 mmol), se ag¡tó la suspens¡ón en la oscur¡dad por 2 días. Se f¡ltró el prec¡p¡tado blanco, se lavó con ác¡do acét¡co glac¡al y éter d¡etíl¡co y se secó bajo pres¡ón reduc¡da. El producto se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Rend¡m¡ento: 175 mg (71 %).

(OC-6-34)-Acetatod¡am¡naoxalato[2-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡lo)et¡lcarbamato1plat¡no(IV) (17)

El compuesto se s¡ntet¡zó a part¡r de (OC-6-44)-acetatod¡am¡nah¡drox¡dooxalatoplat¡no(IV) (16; 66,3 mg, 0,17 mmol) y 1-(2-¡soc¡anatoet¡lo)-1H-p¡rrol-2,5-d¡ona (2 eq., 56,0 mg, 0,34 mmol) en 5 mL de DMF (abs.) De acuerdo con el proced¡m¡ento general. La pur¡f¡cac¡ón por med¡o de RP-HPLC preparat¡vo, ¡socrát¡co con el 3 % de metanol, generó un sól¡do blanco. Rend¡m¡ento: 17,5 mg (20 %); 1H-NMR (DMSO-d6 ): 8 = 6,99 (s, 2H, CH), 6,85-6,39 (m, 6 H, NH3), 6,82 (br, 1H, NH), 3,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H, NCH2), 3,10-3,00 (m, 2H, NHCH2), 1,92 (s, 3H, CH3) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6 ): 8 = 177,8 (COCH3), 171,5 (COCH), 164,2 (COox), 163,6 (CONH), 135,0 (CH), 39,5 (NHCH2), 37,9 (NCH2), 22,8 (CH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): 8 = 3393 (mayor), 3383 (menor) ppm; HRMS (ESI-TOF): calculado para [CnH16N4O1üPt-Na+1+: 582.0406, encontrado: 582.0417.

(OC-6-54-A)-Acetato[(1R,2R,4R)-4-met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na1h¡drox¡dooxalatoplat¡no(IV) (26) y (OC-6-54-C)-Acetato[(1R.2R.4R)-4-met¡lc¡clohexano-1.2-d¡am¡na1h¡drox¡dooxalatoplat¡no(IV) (27)

La mezcla compuesta se s¡ntet¡zó a part¡r de 51,5 mg de (SP-4-3)-[(1R,2R,4R)-4-met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na1oxalatoplat¡no(II) (25, 125,2 |imol) que se suspend¡ó en 2 mL de ác¡do acét¡co glac¡al. Después de la ad¡c¡ón de 71,0 |iL de H2O2 (50 %) (10 eq. 1,25 mmol), se ag¡tó la suspens¡ón en la oscur¡dad por 16 h. La soluc¡ón restante se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el producto prec¡p¡tado por la ad¡c¡ón de MeOH y éter d¡etíl¡co. Se f¡ltró el producto blanco, se lavó con éter d¡etíl¡co y se secó bajo pres¡ón reduc¡da. El producto se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Rend¡m¡ento: 56,0 mg (92 %).

Mezcla de (OC-6-35-A)-Acetato[(1R,2R,4R)-4-met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na1oxalato[2-(2,5-d¡oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡lo)et¡lcarbamato1plat¡no(IV)_____ (18)_____ y_____ (OC-6-35-C)-Acetato[(1R,2R,4R)-4-met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na1oxalato[2-(2.5-d¡oxo-2.5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡lo)et¡lcarbamato1plat¡no(IV) (19)

La mezcla compuesta se s¡ntet¡zó a part¡r de la mezcla racém¡ca de (OC-6-54-A/C)-acetato[(1R,2R,4R)-4-met¡lc¡clohexano-1,2-d¡am¡na1h¡drox¡dooxalatoplat¡no(IV) (26/27; 50 mg, 102,59 |imol) y 1-(2-¡soc¡anatoet¡lo)-1H-p¡rrol-2,5-d¡ona (3 eq., 51,1 mg, 307,78 |imol) en 1,5 mL de DMF (abs.) de acuerdo con el proced¡m¡ento general. La pur¡f¡cac¡ón por med¡o de RP-HPLC preparat¡vo, con un grad¡ente del 23-33 % de metanol en 20 m¡n, generó un sól¡do blanco. Rend¡m¡ento: 16,7 mg (25 %); 1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 9,59 (br, 1H, NH2), 8,53 (br, 1H, NH2), 8,30 (br, 1H, NH2), 8,20 (br, 1H, NH2), 7,00 (s, 2H, COCH), 6,80 (br, 1H, NH), 3,58-3,46 (m, 1H, NCH2), 3,41-3,28 (m, 1H, NCH2), 3,19-3,09 (m, 1H, NHCH2), 3,04-2,92 (m, 1H, NHCH2), 2,80-2,51 (m, 2H, CHdach), 2,11 (br, 2H, CH2,dach), 1,96 (s, 1H, CH3), 1,60-1,37 (m, 3H, CH2,dach), 1,23-1,09 (m, 1H, CH2,dach), 1,04-0,86 (m, 1H, CHdach), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3,dach) ppm; HRMS (ESI-TOF): calculado para [C18H26N4O10Pt-Na+1+: 676.1190, encontrado: 676.1190; anál¡s¡s elemental calculado para C18H26N4O-i0Pt-H2O: C: 32,63, H: 4,11, N: 8,47, encontrado: C: 32,69, H: 4,12, N: 8,15. S¡ se desea, los compuestos 18 y 19 se pueden separar ut¡l¡zando, p.ej., cromatografía de columna qu¡ral (part¡cularmente HPLC quíral).

(SP-4-2)-D¡am¡nac¡clobutano-1,1-d¡carbox¡latoplat¡no(II) (28)

1,894 g de (SP-4-2)-d¡am¡nad¡¡od¡doplat¡no(II) (3,92 mmol) se suspend¡eron en 150 mL agua tr¡ple dest¡lada y se agregaron 1,198 g de Ag2SO4 (0,98 eq., 3,84 mmol). La suspens¡ón se ag¡tó v¡gorosamente por 4 h. Después de eso, se f¡ltró el prec¡p¡tado, se agregó una soluc¡ón de 635,9 mg de ác¡do c¡clobutano-1,1-d¡carboxíl¡co (1,13 eq., 4,41 mmol) y 1,213 g de Ba(OH)2'8H2O (0,98 eq., 3,84 mmol) en 50 mL de agua tr¡ple dest¡lada y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó por otra hora. Después de la f¡ltrac¡ón, la soluc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el producto se prec¡p¡tó con MeOH. El producto blanco se f¡ltró, se lavó con MeOH y se secó bajo pres¡ón reduc¡da. Rend¡m¡ento: 1,214 g (85 %).

(OC-6-44)-acetatod¡am¡nac¡clobutano-1.1-d¡carbox¡latoh¡drox¡doplat¡no(IV) (29)

300 mg de (SP-4-2)-d¡am¡nac¡clobutano-1,1-d¡carbox¡latoplat¡no(II) (28) (0,81 mmol) se suspend¡eron en 7 mL de ác¡do acét¡co glac¡al. Después de la ad¡c¡ón de 458,0 |iL de H2O2 (50 %) (10 eq. 8,08 mmol), se ag¡tó la suspens¡ón en la oscuridad por 2 días. La solución restante se concentró bajo presión reducida y el producto se precipitó por la adición de MeOH y éter dietílico. Se filtró el producto blanco, se lavó con éter dietílico y se secó bajo presión reducida. El producto se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 337,2 mg (93 %).

(OC-6-34)-Acetatodiaminaciclobutano-1.1-dicarboxilato[2-(2.5-dioxo-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-¡lo)etilcarbamato1plat¡no(IV) (20; KP2551)

El compuesto se sintetizó a partir de (OC-6-44)-acetatodiaminaciclobutano-1.1-dicarboxilatohidroxidoplatino(IV) (29; 300.0 mg. 0.67 mmol) y 1-(2-isocianatoetilo)-1H-pirrol-2.5-diona (2 eq., 222.8 mg. 1.34 mmol) en 3 mL de DMF (abs.) De acuerdo con el procedimiento general. La purificación por medio de RP-HPLC preparativo. ¡socrático con el 7 % de acetonitrilo. generó un sólido blanco. Rendimiento: 50.6 mg (12 %); 1H-NMR (DMSO-d6 ): 8 = 6.99 (s. 2H. CH).

6.71-6.24 (m. 6 H. NH3). 6.62 (br. 1H. NH). 3.42 (t. J = 6.4 Hz. 2H. NCH2). 3.05 (q. J = 6.4 Hz. 2H. NHCH2). 2.49 (t. J = 8.0 Hz. 4H. CH2CCH2). 1.90 (s. 3H. CH3). 1.81 (quint. J = 8.0 Hz. 2H. CH2CCH2) ppm; HRMS (ESI-TOF): calculado para [C15H22N4O1üPt-Na+1+: 636.0876. encontrado: 636.0884; análisis elemental calculado para C15H22N4O1üPtH2O: C: 28.53. H: 3.83. N: 8.87. encontrado: C: 28.62. H: 3.75. N: 8.64.

(OC-6-44)-Acetato[(1R.2R)-ciclohexano-1.2-diamina1oxalato[4-(2.5-dioxo-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-¡lo)butanoatolplatino(IV) (22; KP2541)

El compuesto se sintetizó a partir de (OC-6-44)-acetato[(1R.2R)-ciclohexano-1.2-diamina]hidroxidooxalatoplatino(IV) (6 ; 150 mg. 317.7 |imol) e (isobutilo carbónico) anhídrido 4-(2.5-dioxo-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo)butanóico (1.5 eq..

140 mg. 0.85 mmol) en 2 mL de DMF (abs.) de acuerdo con el procedimiento general. La purificación por medio de RP-HPLC preparativo. con un gradiente del 15-35 % de metanol en 20 min. generó un sólido blanco. Rendimiento: 52.4 mg (26 %); 1H-NMR (DMSO-d6 ): 8 = 8.52-8.11 (m. 4H. NH2). 7.01 (s. 2H. COCH). 3.46-3.36 (m. 2H. NCH2). 2.67 2.51 (m. 2H. CHdach). 2.27 (t. J = 7.3 Hz. 2H. COCH2). 2.18-2.06 (m. 2H. CH2dach). 1.96 (s. 3H. CH3). 1.68 (quint. J = 7.3Hz. 2H. COCH2CH2). 1.56-1.35 (m. 4H. CHdach). 1.28-1.11 (m. 2H. C^.dach) ppm; HRMS (ESI-TOF): calculado para [C18H25N3O-i0Pt-Na+]+: 661.1080. encontrado: 661.1080; análisis elemental calculado para C1sH25N3O10PtH 2O: C: 32.93. H: 4.15. N: 6.40. encontrado: C: 33.02. H: 4.12. N: 6.33.

Mezcla de (OC-6-35-A)-Acetato[(1R.2R.4R)-4-metilciclohexano-1.2-diamina1oxalato[5-(2.5-dioxo-2.5-dihidro-1H-p¡rrol-1-ilo)pent¡lcarbamato1plat¡no(IV) (23) y (OC-6-35-C)-Acetato[(1R.2R.4R)-4-metilciclohexano-1.2-d¡am¡na1oxalato[5-(2.5-d¡oxo-2.5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-ilo)pent¡lcarbamato1plat¡no(IV) (24)

La mezcla compuesta (KP2552) se sintetizó a partir de la mezcla racémica de (OC-6-54-A/C)-acetato[(1R.2R.4R)-4-metilciclohexano-1.2-diamina1hidroxidooxalatoplatino(IV) (26/27; 52.0 mg. 106.7 |imol) y 1-(5-isocianatopentilo)-1H-pirrol-2.5-diona (3 eq.. 66.6 mg. 320.1 |imol) en 1.5 mL de DMF (abs.) de acuerdo con el procedimiento general. La purificación por medio de RP-HPLC preparativo. con un gradiente del 18-33 % de metanol en 30 min. generó un sólido blanco. Rendimiento: 19.7 mg (27 %); 1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 9.62 (br. 1H. NH2). 8.55 (br. 1H. NH2). 8.25 (br. 2H. NH2). 7.01 (s. 2H. COCH). 6.78 (br. 1H. NH). 3.41-3.33 (m. 2H. NCH2). 2.96-2.77 (m. 2H. CH2). 2.71-2.48 (m. 2H. CH2dach). 2.16-2.02 (m. 2H. CH2dach). 1.96 (s. 1H. CH3). 1.57-1.25 (m. 7H. CH2dach. CH2). 1.25-1.05 (m. 3H. CH2dach. CH2). 1.01-0.84 (m. 1H. CHdach). 0.93 (d. J = 6.3 Hz. 3H. C ^.dach) ppm; HRMS (ESI-TOF): calculado para [C21H32N4O1üPt-Na+1+: 718.1660. encontrado: 718.1661; análisis elemental calculado para C21H32N4O1üPt0.5H2O: C: 35.80. H: 4.72. N: 7.95. encontrado: C: 36.11. H: 4.68. N: 7.63.

(OC-6-44)-Acetatod¡am¡nad¡clor¡do[5-(2.5-d¡oxo-2.5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-ilo)pent¡lcarbamato1plat¡no(IV) (30; KP2540)

El compuesto se sintetizó a partir de (OC-6-44)-acetatodiaminadicloridohidroxidoplatino(IV) (4; 322 mg. 0.86 mmol) y 1-(5-isocianatopentilo)-1H-pirrol-2.5-diona (2 eq.. 356 mg. 1.71 mmol) en 5 mL de DMF (abs.) de acuerdo con el procedimiento general. La purificación por medio de RP-HPLC preparativo. ¡socrático con el 25 % de metanol. generó un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 165.0 mg (33 %); 1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 7.01 (s. 2H. CH). 6.89-6.34 (m. 6H. NH3). 6.54 (br. 1H. NH). 3.38 (t. J = 7.1 Hz. 2H. NCH2). 2.96-2.80 (m. 2H. NHCH2). 1.91 (s. 3H. CH3). 1.47 (quint. J = 7.3 Hz. 2H. CH2). 1.41-1.30 (m. 2H. CH2). 1.24-1.14 (m. 2H. CH2) ppm; HRMS (ESI-TOF): calculado para [C12H22Cl2N4O6Pt-Na+1+: 607.0454. encontrado: 607.0453; análisis elemental calculado para C-i2H22Cl2N4O6Pt C: 24.67. H: 3.80. N: 9.59. encontrado: C: 24.58. H: 3.90. N: 9.29.

(OC-6-34)-Acetatodiaminaciclobutano-1.1-dicarboxilato[5-(2.5-dioxo-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-¡lo)pentilcarbamato1plat¡no(IV) (31)

El compuesto se sintetizó a partir de (OC-6-44)-acetatodiaminaciclobutano-1.1-dicarboxilatohidroxidoplatino(IV) (29; 41.0 mg. 101.2 |imol) y 1-(5-isocianatopentilo)-1H-pirrol-2.5-diona (2 eq.. 42.1 mg. 202.3 |imol) en 2 mL de DMF (abs.) de acuerdo con el procedimiento general. La purificación por medio de RP-HPLC preparativo. ¡socrático con el 18 % de acetonitrilo. generó un sólido blanco. Rendimiento: 30.1 mg (51 %); 1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 7.07-6.67 (m. 3H. NH3). 6.99 (s. 2H. CH). 6.44-6.00 (m. 3H. NH3). 6.38 (br. 1H. NH). 3.36 (t. J = 7.1 Hz. 2H. NCH2). 2.96-2.78 (m. 2H. NHCH2). 2.69-2.54 (m. 3H. CH2CCH2). 2.25-2.13 (m. 1H. CH2CCH2). 1.94 (s. 3H. CH3). 1.87-1.73 (m. 2H. NCH2CH2).

1.51-1.40 (m. 2H. CH2). 1.39-1.28 (m. 2H. CH2). 1.23-1.11 (m. 2H. CH2) ppm; ESI-MS: calculado para [C18H2sN4O10PtNa+]+: 678,13, encontrado: 678,34.

Los compuestos 21 y 32 a 42 se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de síntesis descritos en la parte general de la presente especificación:

Se evaluó la estabilidad de los compuestos de la invención en soluciones acuosas en diferentes valores de pH mediante incubación del compuesto 12 (KP2299) en diferentes tampones y subsecuente monitoreo de la disminución del área pico el compuesto con el detector de UV/VIS de un sistema RP-HPLC a 250 nm. Por lo tanto, el compuesto 12 se disolvió en una concentración de 0,5 mM en cualquiera de 100 mM de fosfato tampón pH=7,4, 100 mM de acetato de sodio tampón pH=6,3, 100 mM de acetato de sodio tampón pH=5,3 o 100 mM acetato de sodio tampón pH=4,3 y se incubó a 20°C por 24 horas. Todas las mediciones se llevaron a cabo en un sistema Ultimate 3000 RS (Thermo Scientific, Waltham, Massachusetts, EUA) controlado por el software Chromeleon 7.2 SR4 utilizando una columna de fase inversa de Acquity BEH C18 (50 x 3,0 mm, tamaño de partícula de 1,7 pm) de Waters (Milford, EUA). Se utilizaron las siguientes condiciones para las corridas: caudal 0,6 mL/min, temperatura del muestreador: 20°C, temperatura del horno de columna 25°C, volumen de inyección 10 pL, gradiente del 5-95 % de MeOH (y H2O (+0,1 % HCOOH)) en 10 min. El compuesto primero se midió directamente después de la preparación del compuesto (después de 2-3 min) y después de eso cada 60 min. La disminución del compuesto se calculó por las áreas pico del compuesto con relación al área pico directamente después de la preparación del compuesto. Se encontró que el compuesto es estable en pH=4,3 y pH=5,3 sin cambios significativos durante 24 h. En pH=6,3 la hidrólisis está por debajo del 0,5 %/h, mientras que en pH=7,4 la hidrólisis es bastante rápida con ~2,6 %/h (ver la Figura 5). Se pueden obtener resultados correspondientes cuando se ponen a prueba los compuestos adicionales de la invención. Por lo tanto se ha encontrado que los compuestos de la presente invención, incluyendo KP2299, son particularmente estables en un pH de aproximadamente 4 a 6. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden proporcionar convenientemente en la forma de una composición acuosa líquida que tenga un pH de 4 a 6 (particularmente un pH de aproximadamente 5), o como una composición sólida para rehidratación que tenga un pH de 4 a 6 (particularmente un pH de aproximadamente 5) cuando se rehidrata.

Ejemplo 3: Ensayos in vivo para actividad anticancerígena

Experimentos de CT-26:

Se inyectaron subcutáneamente células de cáncer de colon CT-26 (5x105 en medio libre de suero) en el flanco derecho de ratones Balb/c. Los animales fueron tratados con los fármacos de liberación de oxaliplatino indicados en concentraciones equimolares a 9 mg/kg de oxaliplatino (i.v.; KP2156, KP2299 (compuesto 12), y KP2541 (compuesto 22) se disolvieron en solución de NaCl al 0,9 %, KP2260 (compuesto 11) se disolvió en 10 % de propilenglicol/0,9 % de NaCl y el oxaliplatino se disolvió en solución de glucosa al 5 % de acuerdo con el protocolo clínico) dos veces a la semana (lunes y jueves). También, en el caso de KP2552 (mezcla de los compuestos 23 y 24, con la porción de 4-metil-1,2-ciclohexanodiamina) se utilizó el solvente y esquema de aplicación de oxaliplatino. En el caso de los profármacos de liberación de cisplatino KP2372 (compuesto 8) y KP2540 (compuesto 30), se aplicó una dosis equimolar a 3 mg/kg de cisplatino dos veces a la semana. Para el derivado de carboplatino KP2551 (compuesto 20) se aplicó una dosis equimolar a 12 mg/kg de carboplatino. Los complejos se disolvieron en 0,9 % de NaCl, mientras para los fármacos de platino(II) se utilizó solución de glucosa al 5 % de acuerdo con el protocolo clínico. Los animales fueron controlados en cuanto al desarrollo de angustia todos los días y se evaluó regularmente el tamaño del tumor por medio de medición de calibre. El volumen del tumor se calculó utilizando la fórmula: (longitud * ancho2).

Experimentos de B16:

Se inyectaron subcutáneamente células de melanoma B16 (1x105 en medio libre de suero) en el flanco derecho de ratones macho C57/B6JRj. Los animales fueron tratados con KP2299 en concentraciones equimolares a 9 mg/kg de oxaliplatino (i.v.; se disolvió en solución de NaCl al 0,9 %) dos veces a la semana. El oxaliplatino se disolvió en solución de glucosa al 5 % de acuerdo con el protocolo clínico. Los animales fueron controlados en cuanto al desarrollo de angustia todos los días y se evaluó regularmente el tamaño del tumor por medio de medición de calibre. El volumen del tumor se calculó utilizando la fórmula: (longitud * ancho2).

Experimentos de L1210:

Se inyectaron intraperitonealmente células de leucemia murina L1210 (1x105) en un volumen de 0,2 mL en ratones hembra DBA/2J (fármacos de liberación de cisplatino) o macho DBA/2J x Balb/c SCID F1 (fármacos de liberación de oxaliplatino). Los compuestos (ver la Figura 4; disueltos como se describió anteriormente) se administraron intraperitonealmente en concentraciones de fármaco equimolares a 3 mg/kg de cisplatino y 9 mg/kg de oxaliplatino, respectivamente, en el día 1, 5, y 9. Se monitoreo la toxicidad mediante observación diaria de los animales y el registro de su peso corporal. Se monitoreo la eficacia terapéutica del candidato de fármaco registrando las duraciones de supervivencia de los ratones experimentales en comparación con los animales de control no tratados.

Resultados:

Uno de los derivados de oxaliplatino mono-funcionalizados (KP2299) reveló excepcionalmente aumento en la actividad anticancerígena en comparación con el oxaliplatino (ver las Figuras 1A y 2A-2D para tumores CT-26 y la Figura 3 para B16) y con el compuesto de bismaleimida KP2156 (ver la Figura 1B). Es de destacar que esta actividad fue especialmente pronunciada en ratones hembra (ver las Figuras 2A-2D), donde el tratamiento resultó en remisión completa en 3 de 4 animales. Esto es notable ya que el muy similar análogo mono-funcionalizado KP2260 (ver la Figura 1C), el análogo de oxaliplatino KP2541 que carece del grupo NH en el enlazador (ver las Figuras 1E y 1F) así como el derivado de 4 metilo-1,2-ciclohexanodiamina KP2552 fueron mucho menos o al menos activos más tarde que el KP2299 (ver la Figura 1G). Adicionalmente, los análogos de cisplatino KP2372 (ver la Figura 1D) y KP2540 fueron ampliamente inactivos (ver las Figuras 1E y 1F). En contraste, el profármaco de carboplatino KP2551 tuvo actividad anticancerígena muy fuerte resultando en remisiones completas en 2/4 animales. Esto fue especialmente notable ya que el carboplatino en concentración equimolar no tuvo ningún impacto en el crecimiento del tumor CT-26 en absoluto (ver la Figura 1G).

Además de estos efectos prometedores en modelos de cáncer sólido, también en un modelo de leucemia (L1210) se observó que la actividad anticancerígena mejoró distintivamente resultando en la cura de varios animales. En contraste, el oxaliplatino resultó solamente en la prolongación de la vida en ~50 % de los animales tratados (ver la Figura 4). Nuevamente, los derivados de liberación de cisplatino no mostraron efectos superiores al cisplatino libre. Estos efectos anti-leucémicos son inesperados, ya que se supone que los fármacos funcionalizados con maleimida se dirigen específicamente al tejido de tumor sólido debido al llamado efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR).

Por lo tanto, se ha demostrado que los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, incluyendo en particular los compuestos KP2299 (compuesto 12) y KP2551 (compuesto 20), son altamente efectivos en la terapia del cáncer, incluyendo cáncer de colon, melanoma y leucemia.

Claims

REIVINDICACIONES

Un compuesto de la siguiente fórmula (I)

en donde:

R1 y R2 se unen para formar una porción (A1), (A2) o (A3):

R3 y R4 se unen para formar una porción (B1), o R3 es una porción (B2) y R4 es -NH3, o cada uno de R3 y R4 es -NH3:

R5 es -N(R51)- o -CH2-R51 es hidrógeno o alquilo C1-8;

R6 es alquileno C1.8, en donde cada una de una o dos unidades -CH2- comprendidas en dicho alquileno C1-8 se reemplazan opcionalmente por un grupo seleccionado independientemente de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -N(R61)-, -N(R61)-CO-, -CO-N(R61)-, arileno, y heteroarileno, en donde cada uno de dicho arileno y dicho heteroarileno se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos R62;

cada R61 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-8;

cada R62 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -(alquileno Cq.3)-OH, -(alquileno Co-3)-O(alquilo C1-8), -(alquileno Co-3)-SH, -(alquileno Co-3)-S(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-NH2, -(alquileno Co-3)-NH(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-N(alquilo Ci-s)(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-halógeno, -(alquileno Co-3)-(haloalquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-CF3, -(alquileno Co-3)-CN, -(alquileno Co-3)-CHO, -(alquileno Co-3)-CO-(alquilo C1-8), -(alquileno Co-3)-COOH, -(alquileno Co-3)-CO-O-(alquilo C1-8), -(alquileno Co-3)-O-CO-(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-CO-NH2, -(alquileno Co-3)-CO-NH(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-CO-N(alquilo Ci-8)(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-NH-CO-(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-N(alquilo Ci-8)-CO-(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-SO2-NH2, -(alquileno Co-3)-SO2-NH(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-SO2-N(alquilo Ci-8)(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-NH-SO2-(alquilo Ci-8), y -(alquileno Co-3)-N(alquilo C i-8)-SO2-(alquilo Ci-8);

R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -O-(alquilo Ci-8), -O-(alquenilo C2-8), -O-(alquinilo C2-8), -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -N(R71)-(alquilo Ci-8), -N(R71)-(alquenilo C2-8), -N(R71)-(alquinilo C2-8), -N(R71)-cicloalquilo, -N(R71)-heterocicloalquilo, -N(R71)-arilo, y -N(R71)-heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo Ci-8 o la porción de alquilo Ci-8 comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, dicho alquenilo C2-8 o la porción de alquenilo C2-8 comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, y dicho alquinilo C2-8 o la porción de alquinilo C2-8 comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos R72, y además en donde cada uno de dicho cicloalquilo o la porción de cicloalquilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, dicho heterocicloalquilo o la porción de heterocicloalquilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, dicho arilo o la porción de arilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente, y dicho heteroarilo o la porción de heteroarilo comprendida en cualquiera de los grupos mencionados anteriormente se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos R73;

cada R71 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo Ci-8;

cada R72 se selecciona independientemente de -OH, -O(alquilo Ci-8), -SH, -S(alquilo Ci-8), -NH2, -NH(alquilo Ci-8), -N(alquilo Ci-8)(alquilo Ci-8), halógeno, haloalquilo Ci-8, -CF3, -CN, -CHO, -CO-(alquilo Ci-8), -Co OH, -CO-O-(alquilo Ci-8), -O-CO-(alquilo Ci-8), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo Ci-8), -CO-N(alquilo Ci-8)(alquilo Ci-8), -NH-CO-(alquilo Ci-8), -N(alquilo Ci-8)-CO-(alquilo Ci-8), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo Ci-8), -SO2-N(alquilo Ci-8)(alquilo Ci-8), -NH-SO2-(alquilo Ci-8), y -N(alquilo C i-8)-SO2-(alquilo Ci-8);

cada R73 se selecciona independientemente de alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -(alquileno Co-3)-OH, -(alquileno Co-3)-O(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-Sh , -(alquileno Co-3)-S(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-NH2, -(alquileno Co-3)-NH(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-N(alquilo Ci-8)(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-halógeno, -(alquileno Co-3)-(haloalquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-CF3, -(alquileno Co-3)-CN, -(alquileno Co-3)-CHO, -(alquileno Co-3)-CO-(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-COOH, -(alquileno Co-3)-CO-O-(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-O-CO-(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-CO-NH2, -(alquileno Co-3)-CO-NH(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-CO-N(alquilo Ci-8)(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-NH-CO-(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-N(alquilo Ci-8)-CO-(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-SO2-NH2, -(alquileno Co-3)-SO2-NH(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-SO2-N(alquilo Ci-8)(alquilo Ci-8), -(alquileno Co-3)-NH-SO2-(alquilo Ci-8), y -(alquileno Co-3)-N(alquilo C i-8)-SO2-(alquilo Ci-8);

cada R8 se selecciona independientemente de alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -OH, -O-(alquilo Ci-8), -SH, -S-(alquilo Ci-8), -NH2, -NH(alquilo Ci-8), -N(alquilo Ci-s)(alquilo Ci-8), halógeno, haloalquilo Ci-8, -CF3, -CN, -CHO, -CO-(alquilo Ci-8), -COOH, -CO-O-(alquilo Ci-8), -O-CO-(alquilo Ci-8), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo Ci-8), -CO-N(alquilo Ci-s)(alquilo Ci-8), -NH-CO-(alquilo Ci-8), -N(alquilo Ci-8)-CO-(alquilo Ci-8), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo Ci-8), -SO2-N(alquilo Ci-s)(alquilo Ci-8), -NH-SO2-(alquilo Ci-8), y -N(alquilo C i-8)-SO2-(alquilo Ci-8);

cada R9 se selecciona independientemente de alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -OH, -O-(alquilo Ci-8), -SH, -S-(alquilo Ci-8), -NH2, -NH(alquilo Ci-8), -N(alquilo Ci-s)(alquilo Ci-8), halógeno, haloalquilo Ci-8, -CF3, -CN, -CHO, -CO-(alquilo Ci-8), -COOH, -CO-O-(alquilo Ci-8), -O-CO-(alquilo Ci-8), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo Ci-8), -CO-N(alquilo Ci-s)(alquilo Ci-8), -NH-CO-(alquilo Ci-8), -N(alquilo Ci-8)-CO-(alquilo Ci-8), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo Ci-8), -SO2-N(alquilo Ci-8)(alquilo Ci-8), -NH-SO2-(alquilo Ci-8), y -N(alquilo C i-8)-SO2-(alquilo Ci-8);

n es un entero de o a 8; y

m es un entero de o a 6;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

y en donde además:

(i) R1 y R2 se unen para formar una porción (A2) o (A3); o

(ii) R3 y R4 se unen para formar una porción (B1), y n es 1, 2, 3 o 4; o

(iii) R3 es una porción (B2) y R4 es -NH3; o

(iv) R1 y R2 se unen para formar una porción (A1), R3 y R4 se unen para formar una porción (B1), R5 es -NH-, R6 es -(CH2)2-; o

(v) el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto que tiene cualquiera de las siguientes fórmulas

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 se unen para formar una porción (A2), y en donde R3 y R4 se unen para formar una porción (B1).
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 se unen para formar una porción (A2), y en donde cada uno de R3 y R4 es -NH3.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 se unen para formar una porción (A3).
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es una porción (B2), R4 es -NH3, y R1 y R2 se unen para formar una porción (A1) o (A2).
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 se unen para formar una porción (A1), R3 y R4 se unen para formar una porción (B1), R5 es -NH-, y R6 es -(CH2)2-.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es -NH-, -N(-CH3)- o -N(-CH2CH3)- y/o en donde R6 se selecciona de -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, y -(CH2)5-.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es -NH-, y R6 es -(CH2)2-.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1a 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es alquilo C1-5.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es -CH3.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es un compuesto que tiene una cualquiera de las siguientes fórmulas:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto que tiene la siguiente fórmula:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el solvato es un hidrato.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o solvato del mismo, en donde el compuesto o solvato no está en forma de sal.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 o solvato del mismo, en donde el solvato es un hidrato.
16. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en donde el compuesto o solvato no está en forma de sal.
18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, en donde el solvato es un hidrato.
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer.
20. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 19 o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el cáncer se selecciona del cáncer gastrointestinal, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer ginecológico, cáncer de endometrio, cáncer de hígado, carcinoma hepatocelular, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de estómago, cáncer genitourinario, cáncer de vejiga, cáncer testicular, cáncer cervical, mesotelioma maligno, sarcoma osteogénico, cáncer de esófago, cáncer de laringe, cáncer de próstata, cáncer de próstata refractario a las hormonas, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo, cáncer de mama que tiene una mutación del gen BRCA1 y/o BRCA2, cáncer hematológico, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, linfoma, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma folicular, linfoma difuso de células B grandes, cáncer de ovario, cáncer de cerebro, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, cáncer de riñón, cáncer epidermoide, cáncer de piel, melanoma, cáncer de cabeza y/o cuello, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, y cáncer de boca; preferiblemente en donde el cáncer se selecciona de cáncer pancreático, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer de mama triple negativo, y cáncer de cabeza y/o cuello; más preferiblemente en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, y cáncer pancreático.
21. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 19 o 20 o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 19 o 20, en donde el compuesto o la composición farmacéutica se va a administrar en combinación con uno o más fármacos anticáncer y/o en combinación con radioterapia y/o inmunoterapia; preferiblemente en donde el compuesto o la composición farmacéutica se va a administrar en combinación con uno o más fármacos anticáncer seleccionados de paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, vincristina, etopósido, bevacizumab, y trastuzumab.
22. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 19 o 20 o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 19 o 20, en donde el compuesto o la composición farmacéutica se va a administrar en combinación con una terapia inmunooncológica que se selecciona de: un anticuerpo anti-CTLA 4 que es preferiblemente ipilimumab o tremelimumab; un anticuerpo anti-PD 1 que es preferiblemente nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, AMP-224, o APE02058; un anticuerpo anti-PD-L1 que es preferiblemente BMS-936559, MEDI4736, MPDL3280A, MDX-1105, o MEDI6469; un anticuerpo anti-TIM3; un anticuerpo anti-LAG3 que es preferiblemente BMS-986016, IMP701, o IMP731; un anticuerpo anti-OX4 que es preferiblemente MEDI0562; un anticuerpo anti-CSF1R que es preferiblemente IMC-CS4 o RG7155; un anticuerpo anti-IDO; o un anticuerpo anti-CD40 que es preferiblemente CP-870,893 o Chi Lob 7/4.