CN108368143B - 用于癌症疗法的单马来酰亚胺官能化的铂化合物 - Google Patents

用于癌症疗法的单马来酰亚胺官能化的铂化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的单马来酰亚胺官能化的铂化合物、包括特别是新的单马来酰亚胺官能化的奥沙利铂和卡铂衍生物以及它们作为药剂、特别是用于治疗或预防癌症的药剂的用途。

Description

用于癌症疗法的单马来酰亚胺官能化的铂化合物
本发明涉及如下文所述和所定义的新的式(I)的单马来酰亚胺官能化的铂化合物、包括特别是新的单马来酰亚胺官能化的奥沙利铂和卡铂衍生物以及它们作为药剂、特别是用于治疗或预防癌症的药剂的用途。
铂药物在临床癌症疗法中的应用起源于1969年，当时Rosenberg等人发现了铂(II)配合物顺铂的有前景的抗癌活性。顺铂的抗癌活性主要基于铂-DNA加合物的形成，其引起了螺旋DNA结构的变形。这导致DNA链断裂、DNA复制和转录被抑制以及最终导致细胞周期停滞和细胞凋亡。基于其非常强的抗癌活性，顺铂或其后继者卡铂和奥沙利铂如今在几乎每种化学治疗方案中是固有部分。还已经提议了这类铂药物的某些衍生物，例如Abramkin,S.A.等人,J Med Chem.2010；53(20):7356-64；Abramkin,S.等人,DaltonTrans.2012；41(10):3001-5；Abramkin,S.,Dissertation 2012；和WO 2015/102922。但是，铂药物的治疗始终(除了发生内在性或获得性耐药性外)伴随着(严重的)副作用，所述副作用除恶心和呕吐外还包括肾毒性或神经毒性。因此，对于开发新的策略以增强铂药物的肿瘤靶向性(和因此减少副作用)存在显著的兴趣。
铂(IV)配合物的抗癌活性连同顺铂一起在20世纪60年代被发现。迄今在临床试验中已经测试了三种铂(IV)药物：JM9(异丙铂)、四铂(奥马铂)和JM-216(沙铂)。通常，铂(IV)配合物在动力学上比它们的铂(II)副本更惰性，因此具有较低的与生物分子反应的反应活性。可能是由于它们降低的细胞毒性，铂(IV)药物的研究和开发与铂(II)化合物相比是较不广泛的。如今，铂(IV)配合物被认为是前药，其在肿瘤组织中经历了减少。在此过程中，优选地，释放出轴向配体和形成相应的活性更高的方形平面铂(II)类似物。尤其是，这些轴向配体具有首要的兴趣，因为它们可用于调节一系列理化性质和药理性质如亲油性、稳定性和还原电位。而且，配体可以被设计成靶向于特定的肿瘤位置或连接另外的生物活性组分。
白蛋白是最丰富的血浆蛋白质(在人血浆中为35-50g/L)，其分子量为66.5kDa。白蛋白的平均半衰期为19天，并且像大多数血浆蛋白质那样在肝脏中合成。白蛋白的生理功能是多重的和不同的。例如，它是负责血液胶体渗透压的主要蛋白质。就药物递送而言最重要的是，白蛋白作为用于多种分子如胆红素或金属离子的生理学载体而言具有非常强的结合性质，已知其结合多种治疗药物(例如青霉素)。而且，已知的是，由于毛细血管泄漏和淋巴回流缺乏/缺陷的联合，白蛋白在恶性组织中聚集(也称为高通透性和滞留(enhancedpermeability and retention,EPR)效应)。因此，增加药物与血清白蛋白结合的策略是将药物递送靶向至肿瘤组织的吸引人的和有效的途径。目前，已经多次尝试将白蛋白的特异性肿瘤聚集用于细胞毒性药物、尤其是紫杉醇和多柔比星。因此，
Figure BDA0001691300470000022
(一种含白蛋白紫杉醇的纳米粒)最近已经被批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)以及非响应性或复发性乳癌，含马来酰亚胺的多柔比星衍生物(INNO-206，aldoxorubicin)目前处于III期临床试验。因此，白蛋白作为肿瘤靶向策略的有效性和优点已经在临床环境中得以证明。
在近期的研究(Pichler V等人,Chem Commun(Camb).2013；49(22)：2249-51)中，合成了第一种含双马来酰亚胺的结合白蛋白的铂(IV)药物KP2156以及各自的琥珀酰亚胺衍生物KP2157，KP2157被发现不具有针对白蛋白的反应活性。
Figure BDA0001691300470000021
特别地，采用牛血清进行的SEC-ICP-MS测量证明了KP2156与含白蛋白的蛋白质级分的特异性结合，而在低分子量级分中排他性地测定到KP2157。为了测试白蛋白结合对新化合物的体内抗癌活性的影响，使用了鼠CT-26结肠癌模型(由于最近报道的免疫系统对奥沙利铂抗癌活性的重要性，这种同源鼠肿瘤模型的使用是必需的；Kroemer G等人,Oncogene,2010,29,482-491；Jungwirth U等人,Mol Pharmacol.2012；81(5):719-28)。这两种铂配合物均被良好耐受，没有显著的体重损失。但是，与KP2157相比，双马来酰亚胺官能化的衍生物KP2156呈现出显著较高的抗癌活性，导致明显降低的平均肿瘤负荷。
用白蛋白进行的相互作用研究还揭示，尽管存在两个马来酰亚胺部分，但是KP2156仅能够结合一个白蛋白分子。本发明人认为：游离的第二个马来酰亚胺将导致与其它蛋白质或含硫醇分子的非特异性反应，这将由于体内多种代谢产物的发生而导致失控的行为。
为了解决该问题，在本发明的上下文中，开发了第一种单马来酰亚胺官能化的奥沙利铂、顺铂和卡铂衍生物并测试了它们的体内抗癌活性。这产生了多个完全不能预见的发现：
1)虽然双马来酰亚胺衍生物的白蛋白结合动力学在所有情况中比马来酰亚胺快～2倍，但是发现，本文提供的新的奥沙利铂单马来酰亚胺配合物之一以及卡铂类似物、即KP2299和KP2551比所有其它测试化合物(包括奥沙利铂、顺铂和卡铂)明显更具活性，还如图1和2所示。
2)单马来酰亚胺化合物KP2299显示出比结构非常相似的单马来酰亚胺化合物KP2260(其在一个轴向位置具有甲氧根(methoxido)基团而不是KP2299的乙酸根(acetato)基团，如下所绘)和在其连接基中缺少NH基团的KP2541明显更高的抗癌活性，还如图1C和1E所示。另外，KP2299与KP2260相比显示出极大增加的水溶性。
3)KP2299的顺铂类似物、即KP2372和KP2540仅仅是边缘活性的(参见图1D和E)。这是非常令人惊奇的，因为顺铂衍生物经常具有相似的或甚至是更高的抗癌活性。
4)与KP2372不同，KP2299也发挥明显的抗白血病活性(参见图4)。这是令人惊奇的，因为在血液病中没有观察到EPR效应(白蛋白聚集仅可被用于合理地解释实体瘤)。
Figure BDA0001691300470000041
因此，本发明解决了提供用于癌症的治疗性介入的新的和改善的铂药物，其显示出很大增加的治疗有效性和良好的副作用性质，特别是由于肿瘤靶向的有利增加。
因此，本发明提供了下式(I)化合物：
Figure BDA0001691300470000042
或其可药用盐或溶剂合物。
在式(I)中，R1和R2连接在一起形成(A1)、(A2)或(A3)部分：
Figure BDA0001691300470000043
R3和R4连接在一起形成(B1)部分，或者R3是(B2)部分且R4是-NH3，或者R3和R4各自是-NH3：
Figure BDA0001691300470000051
R5是-N(R51)-或-CH2-。
R51是氢或C1-8烷基。
R6是C1-8亚烷基，其中所述C1-8亚烷基中所含的一个或两个-CH2-单元各自任选被独立地选自如下的基团所替换：-O-、-CO-、-C(＝O)O-、-O-C(＝O)-、-N(R61)-、-N(R61)-CO-、-CO-N(R61)-、亚芳基和亚杂芳基，其中所述亚芳基和所述亚杂芳基各自任选被一个或多个基团R62取代。
R61各自独立地选自氢和C1-8烷基。
R62各自独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-8卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CF3、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-8烷基)和-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)。
R7选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-O-(C1-8烷基)、-O-(C2-8链烯基)、-O-(C2-8炔基)、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-N(R71)-(C1-8烷基)、-N(R71)-(C2-8链烯基)、-N(R71)-(C2-8炔基)、-N(R71)-环烷基、-N(R71)-杂环烷基、-N(R71)-芳基和-N(R71)-杂芳基，其中所述C1-8烷基或上述基团任一者中所包含的C1-8烷基部分、所述C2-8链烯基或上述基团任一者中所包含的C2-8链烯基部分和所述C2-8炔基或上述基团任一者中所包含的C2-8炔基部分各自任选被一个或多个基团R72取代，和进一步其中所述环烷基或上述基团任一者中所包含的环烷基部分、所述杂环烷基或上述基团任一者中所包含的杂环烷基部分、所述芳基或上述基团任一者中所包含的芳基部分和所述杂芳基或上述基团任一者中所包含的杂芳基部分各自任选被一个或多个基团R73取代。
R71各自独立地选自氢和C1-8烷基。
R72各自独立地选自-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、卤素、C1-8卤代烷基、-CF3、-CN、-CHO、-CO-(C1-8烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-8烷基)、-O-CO-(C1-8烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-8烷基)、-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-CO-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-SO2-(C1-8烷基)和-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)。
R73各自独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-8卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CF3、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-8烷基)和-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)。
R8各自独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-OH、-O-(C1-8烷基)、-SH、-S-(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、卤素、C1-8卤代烷基、-CF3、-CN、-CHO、-CO-(C1-8烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-8烷基)、-O-CO-(C1-8烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-8烷基)、-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-CO-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-SO2-(C1-8烷基)和-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)。
R9各自独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-OH、-O-(C1-8烷基)、-SH、-S-(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、卤素、C1-8卤代烷基、-CF3、-CN、-CHO、-CO-(C1-8烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-8烷基)、-O-CO-(C1-8烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-8烷基)、-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-CO-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-SO2-(C1-8烷基)和-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)。
n是0至8的整数。
m是0至6的整数。
本发明还涉及包含式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物以及可药用赋形剂的药物组合物。因此，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物或者包含上述实体中任一者和可药用赋形剂的药物组合物，用作药剂。
本发明还涉及式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物或者包含上述实体中任一者和可药用赋形剂的药物组合物，用于治疗或预防癌症。
而且，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗或预防癌症的药剂中的用途。
本发明还涉及治疗或预防癌症的方法，该方法包括给需要其的对象(优选人)施用式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物或者包含上述实体中任一者以及可药用赋形剂的药物组合物。可以理解，按照该方法将施用治疗式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物的治疗有效量或者药物组合物的治疗有效量。
根据本发明所治疗或预防的癌症优选选自胃肠癌、结肠直肠癌(例如McLean等人或Goldenstein等人,均来自Clin Colorectal Cancer.2015)、结肠癌、肝癌(例如肝细胞癌)、胰腺癌(例如Cid-Arregui等人,World J Gastroenterol.2015)、胆道癌(例如Yang R等人,Anticancer Drugs 2013)、胃癌、泌尿生殖系统癌症、膀胱癌、睾丸癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、前列腺癌(例如激素抵抗性前列腺癌)、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳癌(例如三阴性乳癌或具有BRCA1和/或BRCA2基因突变的乳癌)、血液癌症、白血病(例如急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病或慢性髓性白血病)、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤，例如滤泡型淋巴瘤或弥散性大B-细胞淋巴瘤)、卵巢癌(例如Bogliolo等人,Expert Opin InvestigDrugs.2015)、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌(例如头和颈鳞状细胞癌)和口癌。根据本发明所治疗或预防的癌症还可以是妇科学癌症，例如宫颈癌、卵巢癌症(例如卵巢癌)、子宫癌、阴道癌或外阴癌，特别是子宫内膜癌。所治疗或预防的癌症可以进一步是例如肝胆管癌、胸腺瘤、Merkel细胞癌、肛门癌(特别是肛门鳞状细胞癌)或神经内分泌癌症。本发明特别涉及治疗或预防结肠直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌(特别是非小细胞肺癌)、卵巢癌症(特别是卵巢癌)、膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、黑素瘤、头和/或颈癌(特别是头和颈鳞状细胞癌)或睾丸癌。甚至更优选地，根据本发明所治疗或预防的癌症是结肠直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌(特别是非小细胞肺癌)、卵巢癌症(特别是卵巢癌)、宫颈癌、黑素瘤或者头和/或颈癌(特别是头和颈鳞状细胞癌)。因此，所治疗或预防的癌症因而可以例如是卵巢癌症(特别是卵巢癌)、肺癌(特别是非小细胞肺癌)或者头和/或颈癌(特别是头和颈鳞状细胞癌)。甚至还更优选地，根据本发明所治疗或预防的癌症是结肠直肠癌、结肠癌或胰腺癌。
下文将更详细地描述式(I)化合物：
Figure BDA0001691300470000091
或其可药用盐或溶剂合物。
在式(I)中，R1和R2连接在一起形成(A1)、(A2)或(A3)部分：
Figure BDA0001691300470000092
优选地，R1和R2连接在一起形成(A1)或(A2)部分。更优选地，R1和R2连接在一起形成(A1)部分。
R3和R4连接在一起形成(B1)部分，或者R3是(B2)部分且R4是-NH3，或者R3和R4各自是-NH3：
Figure BDA0001691300470000093
优选地，R3和R4连接在一起形成(B1)部分，或者R3和R4各自是-NH3。更优选地，R3和R4连接在一起形成(B1)部分。
优选的是，对R1、R2、R3和R4进行选择以提供具有任一个如下结构的式(I)化合物：
Figure BDA0001691300470000101
特别优选的是，R1和R2连接在一起形成(A1)部分且R3和R4连接在一起形成(B1)部分，或者R1和R2连接在一起形成(A2)部分且R3和R4各自是-NH3。最优选地，R1和R2连接在一起形成(A1)部分且R3和R4连接在一起形成(B1)部分。
进一步优选的是，(B1)部分中所含的环己基环的两个不对称碳原子均具有R-构型，即，(B1)部分中的环己烷-1,2-二胺作为(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺存在，如下文所解释的那样：
Figure BDA0001691300470000102
R5是-N(R51)-或-CH2-。优选地，R5是-N(R51)-。
R51是氢或C1-8烷基。优选地，R51是氢或C1-5烷基。更优选地，R51是氢、甲基或乙基。甚至更优选地，R51是氢。
根据上文所述的R5和R51的含义，特别优选的是，R5是-NH-、-N(-CH3)-或-N(-CH2CH3)-，最优选R5是-NH-。
R6是C1-8亚烷基，其中所述C1-8亚烷基中所含的一个或两个-CH2-单元各自任选被独立地选自如下的基团所替换：-O-、-CO-、-C(＝O)O-、-O-C(＝O)-、-N(R61)-、-N(R61)-CO-、-CO-N(R61)-、亚芳基和亚杂芳基，其中所述亚芳基和所述亚杂芳基各自任选被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团R62取代。优选地，R6是C1-8亚烷基，其中所述C1-8亚烷基中所包含的一个或两个-CH2-单元各自任选被独立地选自如下的基团所替换：-O-、-CO-、-C(＝O)O-、-O-C(＝O)-、-N(R61)-、-N(R61)-CO-和-CO-N(R61)-。更优选地，R6是C1-8亚烷基，其中所述C1-8亚烷基中所包含的一个-CH2-单元任选被选自如下的基团所替换：-O-、-CO-、-C(＝O)O-、-O-C(＝O)-、-N(R61)-、-N(R61)-CO-和-CO-N(R61)-。甚至更优选地，R6是C1-8亚烷基(例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-或-(CH2)8-)。甚至更优选地，R6是C1-5亚烷基。还甚至更优选地，R6选自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-(CH2)5-。还更优选地，R6选自-CH2-、-(CH2)2-和-(CH2)3-。最优选地，R6是-(CH2)2-。
R61各自独立地选自氢和C1-8烷基。优选地，R61各自独立地选自氢和C1-5烷基。更优选地，R61各自独立地选自氢、甲基和乙基。甚至更优选地，R61各自是氢。
R62各自独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-8卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CF3、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-8烷基)和-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)。优选地，R62各自独立地选自C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-CF3、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)。更优选地，R62各自独立地选自C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-CF3和-CN。甚至更优选地，R62各自独立地选自C1-4烷基(例如甲基或乙基)、-OH、-O(C1-4烷基)(例如-OCH3或-OCH2CH3)、-NH2、-NH(C1-4烷基)(例如-NHCH3)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(CH3)2)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3和-CN。
R7选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-O-(C1-8烷基)、-O-(C2-8链烯基)、-O-(C2-8炔基)、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-N(R71)-(C1-8烷基)、-N(R71)-(C2-8链烯基)、-N(R71)-(C2-8炔基)、-N(R71)-环烷基、-N(R71)-杂环烷基、-N(R71)-芳基和-N(R71)-杂芳基，其中所述C1-8烷基或上述基团任一者中所包含的C1-8烷基部分(例如所述-O-(C1-8烷基)中所包含的C1-8烷基部分)、所述C2-8链烯基或上述基团任一者中所包含的C2-8链烯基部分和所述C2-8炔基或上述基团任一者中所包含的C2-8炔基部分各自任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团R72取代，和进一步其中所述环烷基或上述基团任一者中所包含的环烷基部分(例如所述-O-环烷基中所包含的环烷基部分)、所述杂环烷基或上述基团任一者中所包含的杂环烷基部分、所述芳基或上述基团任一者中所包含的芳基部分和所述杂芳基或上述基团任一者中所包含的杂芳基部分各自任选被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团R73取代。优选地，R7选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、环烷基、杂环烷基、芳基(例如苯基)、杂芳基、-O-(C1-8烷基)、-O-(C2-8链烯基)、-O-(C2-8炔基)、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-O-芳基和-O-杂芳基，其中所述C1-8烷基、所述C2-8链烯基、所述C2-8炔基、所述-O-(C1-8烷基)中所包含的C1-8烷基部分、所述-O-(C2-8链烯基)中所包含的C2-8链烯基部分和所述-O-(C2-8炔基)中所包含的C2-8炔基部分各自任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团R72取代，和进一步其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基、所述杂芳基、所述-O-环烷基中所包含的环烷基部分、所述-O-杂环烷基中所包含的杂环烷基部分、所述-O-芳基中所包含的芳基部分和所述-O-杂芳基中所包含的杂芳基部分各自任选被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团R73取代。更优选地，R7选自C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基。甚至更优选地，R7是C1-8烷基。还甚至更优选地，R7是C1-5烷基。还更优选地，R7选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2-CH3、-(CH2)3-CH3和-(CH2)4-CH3。最优选地，R7是-CH3。
R71各自独立地选自氢和C1-8烷基。优选地，R71各自独立地选自氢和C1-5烷基。更优选地，R71各自独立地选自氢、甲基和乙基。甚至更优选地，R71各自是氢。
R72各自独立地选自-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、卤素、C1-8卤代烷基、-CF3、-CN、-CHO、-CO-(C1-8烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-8烷基)、-O-CO-(C1-8烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-8烷基)、-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-CO-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-SO2-(C1-8烷基)和-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)。优选地，R72各自独立地选自-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-CF3和-CN。更优选地，R72各自独立地选自C1-4烷基(例如甲基或乙基)、-OH、-O(C1-4烷基)(例如-OCH3或-OCH2CH3)、-NH2、-NH(C1-4烷基)(例如-NHCH3)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(CH3)2)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3和-CN。
R73各自独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-8卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CF3、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-8烷基)和-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)。优选地，R73各自独立地选自C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-CF3、-CN、-CHO、-CO-(C1-5烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-5烷基)、-O-CO-(C1-5烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-5烷基)、-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-CO-(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-5烷基)、-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、-NH-SO2-(C1-5烷基)和-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)。更优选地，R73各自独立地选自C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、-OH、-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-CF3和-CN。甚至更优选地，R73各自独立地选自C1-4烷基(例如甲基或乙基)、-OH、-O(C1-4烷基)(例如-OCH3或-OCH2CH3)、-NH2、-NH(C1-4烷基)(例如-NHCH3)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(CH3)2)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-CF3和-CN。
R8各自独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-OH、-O-(C1-8烷基)、-SH、-S-(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、卤素、C1-8卤代烷基、-CF3、-CN、-CHO、-CO-(C1-8烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-8烷基)、-O-CO-(C1-8烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-8烷基)、-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-CO-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-SO2-(C1-8烷基)和-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)。优选地，R8各自独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基。更优选地，R8各自独立地是C1-8烷基。甚至更优选地，R8各自独立地是C1-4烷基(例如甲基或乙基)。
例如，(B1)部分可以载有、特别是在环己基环的4-位载有一个甲基取代基(即，n是1且R8是甲基)，如下所示：
Figure BDA0001691300470000151
任意取代基R8如果存在的话可以具有R-构型或S-构型。例如，如果(B1)部分载有、、特别是在环己基环的4-位载有一个甲基取代基(如上所述)，则该甲基取代基可以具有R-构型或S-构型。因此，(B1)部分可以是例如(1R,2R,4R)-4-甲基-环己烷-1,2-二胺部分或(1R,2R,4S)-4-甲基-环己烷-1,2-二胺部分。
R9各自独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-OH、-O-(C1-8烷基)、-SH、-S-(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、卤素、C1-8卤代烷基、-CF3、-CN、-CHO、-CO-(C1-8烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-8烷基)、-O-CO-(C1-8烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-8烷基)、-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-CO-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-SO2-(C1-8烷基)和-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)。优选地，R9各自独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基。更优选地，R9各自独立地是C1-8烷基。甚至更优选地，R9各自独立地是C1-4烷基(例如甲基或乙基)。
n是0至8的整数。优选地，n是0至6的整数。更优选地，n是0、1、2、3或4。甚至更优选地，n是0、1或2。还甚至更优选地，n是0或1。最优选地，n是0。
m是0至6的整数。更优选地，m是0、1、2、3或4。甚至更优选地，m是0、1或2。还甚至更优选地，m是0或1。最优选地，m是0。
可以理解，n指与相应的环己基环、例如(B1)或(B2)部分中或式(Ia)中所包含的环己基环连接的取代基R8的数目。如果n是0，则该环己基环未被任何R8基团取代，即，被氢而不是R8取代。同样，可以理解，m指与(A2)部分中所包含的环丁基环连接的取代基R9的数目。如果m是0，则该环丁基环是未取代的，即，被氢而不是R9取代。
示例性的式(I)化合物是如下的化合物KP2299、17、18、19、20、21、22、23、24、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41和42以及任意这些化合物的可药用盐或溶剂合物：
Figure BDA0001691300470000161
Figure BDA0001691300470000171
Figure BDA0001691300470000181
Figure BDA0001691300470000191
在特别优选的实施方案中，式(I)化合物是如下的式(Ia)化合物或其可药用盐或溶剂合物：
Figure BDA0001691300470000201
其中，式(Ia)中的基团和变量、包括特别是R5、R6、R7、R8和n具有与上文对式(I)化合物所述和所定义相同的含义、包括相同的优选含义。
在甚至更优选的实施方案中，式(I)化合物是如下的式(Ib)化合物或其可药用盐或溶剂合物：
Figure BDA0001691300470000202
在式(Ib)中，R74选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-O-(C1-8烷基)、-O-(C2-8链烯基)、-O-(C2-8炔基)、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-O-芳基和-O-杂芳基，其中所述C1-8烷基、所述C2-8链烯基、所述C2-8炔基、所述-O-(C1-8烷基)中所包含的C1-8烷基部分、所述-O-(C2-8链烯基)中所包含的C2-8链烯基部分和所述-O-(C2-8炔基)中所包含的C2-8炔基部分各自任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团R72取代，和进一步其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基、所述杂芳基、所述-O-环烷基中所包含的环烷基部分、所述-O-杂环烷基中所包含的杂环烷基部分、所述-O-芳基中所包含的芳基部分和所述-O-杂芳基中所包含的杂芳基部分各自任选被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团R73取代。基团R72和R73具有如上文对式(I)化合物所述和所定义的相同的含义、包括相同的优选含义。
优选地，R74选自C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基。更优选地，R74是C1-8烷基。甚至更优选地，R74是C1-5烷基。还甚至更优选地，R74选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2-CH3、-(CH2)3-CH3和-(CH2)4-CH3。最优选地，R74是-CH3。
p是1至8的整数。优选地，p是1、2、3、4或5。更优选地，p是1、2或3。甚至更优选地，p是2。
特别优选的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物是如下化合物(在本说明书中还称为“KP2299”)：
Figure BDA0001691300470000211
或其可药用盐或溶剂合物。
在进一步的特定实施方案中，式(I)化合物是如下的式(Ic)化合物或其可药用盐或溶剂合物：
Figure BDA0001691300470000221
其中，式(Ic)中的基团R1和R2连接在一起形成如上文所定义的(A1)或(A2)部分、优选(A2)部分，和其中式(Ic)中的其它基团和变量、包括特别是R5、R6、R7、R9和m具有与上文对式(I)化合物所述和所定义相同的含义、包括相同的优选含义。
示例性的式(Ic)化合物是如下的化合物17、20、31、32、37和38以及任意这些化合物的可药用盐或溶剂合物：
Figure BDA0001691300470000222
Figure BDA0001691300470000231
在进一步优选的实施方案中，式(I)化合物是如下的式(Id)化合物或其可药用盐或溶剂合物：
Figure BDA0001691300470000232
其中，式(Id)中的基团和变量、包括特别是R5、R6、R7、R9和m具有与上文对式(I)化合物所述和所定义相同的含义、包括相同的优选含义。
特别优选的式(Id)化合物是如下的化合物20和31以及任意这些化合物的可药用盐或溶剂合物：
Figure BDA0001691300470000241
在进一步的实施方案中，式(I)化合物是如下的式(Ie)化合物或其可药用盐或溶剂合物：
Figure BDA0001691300470000242
其中，式(Ie)中的R1和R2连接在一起形成如上文所定义的(A2)或(A3)部分，和其中式(Ie)中的其它基团和变量具有与上文对式(I)化合物所述和所定义相同的含义、包括相同的优选含义。
在进一步的实施方案中，式(I)化合物是如下的式(If)化合物或其可药用盐或溶剂合物：
Figure BDA0001691300470000251
其中，式(If)中的R1和R2连接在一起形成如上所定义的(A2)部分，和其中式(If)中的其它基团和变量具有与上文对式(I)化合物所述和所定义相同的含义、包括相同的优选含义。
在其它实施方案中，式(I)化合物是下式(Ig)化合物或其可药用盐或溶剂合物：
Figure BDA0001691300470000252
其中，式(Ig)中的R1和R2连接在一起形成如上文所定义的(A2)部分，其中R3和R4连接在一起形成如上文所定义的(B1)部分，和其中式(Ig)中的其它基团和变量具有与上文对式(I)化合物所述和所定义相同的含义、包括相同的优选含义。
在其它实施方案中，式(I)化合物是如下的式(Ih)化合物或其可药用盐或溶剂合物：
Figure BDA0001691300470000261
其中，式(Ih)中的R1和R2连接在一起形成如上文所定义的(A2)部分，其中R3和R4各自是-NH3，和其中式(Ih)中的其它基团和变量具有与上文对式(I)化合物所述和所定义相同的含义、包括相同的优选含义。
在其它实施方案中，式(I)化合物是如下的式(Ii)化合物或其可药用盐或溶剂合物：
Figure BDA0001691300470000262
其中，式(Ii)中的R1和R2连接在一起形成如上文所定义的(A3)部分，和其中式(Ii)中的其它基团和变量具有与上文对式(I)化合物所述和所定义相同的含义、包括相同的优选含义。
在其它实施方案中，式(I)化合物是如下的式(Ij)化合物或其可药用盐或溶剂合物：
Figure BDA0001691300470000271
其中，式(Ij)中的R3是如上文所定义的(B2)部分，其中R4是-NH3，和其中式(Ij)中的其它基团和变量具有与上文对式(I)化合物所述和所定义相同的含义、包括相同的优选含义。
对于合成化学领域的技术人员而言，制备式(I)化合物的各种方式将是容易明白的。例如，式(I)化合物可以如下文所述进行制备，特别是它们可以按照或类似于实施例1中所述的合成途径进行制备。
铂(II)前体的制备：
铂(II)前体(P2)可以由四氯铂酸钾(P1)在水性溶液中来合成，采用相应的胺配体(B1)按照Kidani,Y；Inagaki,K.J.Med.Chem.1978,21(12),1315-1318进行，或者采用氨(R3和R4各自是-NH3)按照Dhara,S.Ch.Indian J.Chem.1970,8(2),193-194进行。其中R3是(B2)部分且R4是-NH3的(P2)前体可以由其中R3和R4各自是-NH3的(P2)、按照Giandomenico,C.M.等人,Inorg.Chem.1995,34,1015-1021进行合成。
铂(II)前体(P3)可以由前体(P2)在水性溶液中采用AgNO3或Ag2SO4和相应的配体R1和R2进行合成，其中R1和R2连接在一起形成(A1)、(A2)或(A3)部分(Kidani,Y；Inagaki,K.J.Med.Chem.1978,21(12),1315-1318或Rochon,F.D.；Gruia,L.M.Inorg.Chim.Acta2000,306,193-204)。
Figure BDA0001691300470000281
铂(IV)前体的制备：
铂(IV)前体(P5)可以由铂(II)前体(P3)、采用作为溶剂的相应配体R7COOH和H2O2按照Lee,Y.-A.；Jung,S.M.；Kang,S.W.；Jung,O.-S.Transition Met.Chem.2004,29,710-713进行合成。
Figure BDA0001691300470000282
或者，其它有机溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷以及其它氧化试剂如叔丁基过氧化氢可用于制备(P5)(Zhang,J.Z.等人,Chem.Eur.J.2013,19,1672-1676)。
制备(P5)的其它合成途径是经由铂前体(P4)的两步操作。(P4)可以通过在水性溶液中用H2O2氧化(P3)进行制备。在第二个步骤中，作为异氰酸酯、对称或非对称酸酐或酰氯的R7COOH可以在有机溶剂如DMF或丙酮(有或无吡啶)中连接至(P4)(在如下流程中，异氰酸酯反应物R-N＝C＝O的使用导致形成了其中-R7是-NH-R的化合物(P5)；因此可以对异氰酸酯反应物中的基团R进行选择以提供相应的如对式(I)化合物所定义的含氨基基团R7)。或者，在有机溶剂中的任意肽偶联试剂如DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)或TBTU(N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐)可用于将R7COOH偶联至(P4)(Zhang,J.Z.等人,Chem.Eur.J.2013,19,1672-1676)。
Figure BDA0001691300470000291
异氰酸酯制备的通用操作：
向相应羧酸在有机溶剂如丙酮和1.0-1.2当量的碱如三乙胺中的溶液(约-5℃)中加入在有机溶剂如丙酮中的氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙基酯(1.0-1.2当量)。随后，加入NaN3(1当量)，在没有冷却的情况下继续搅拌20-60分钟。将反应混合物倒入水中，用甲苯萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，于120-140℃加热回流50-100分钟。在减压下除去溶剂，粗产物可以未经进一步纯化进行使用。
酸酐制备的通用操作：
对称酸酐可以采用三光气进行制备。非对称酸酐可以采用乙酸酐(
Figure BDA0001691300470000292
D等人,J.Inorg.BioChem.正在出版中,doi:10.1016/j.jinorgbio.2015.08.018)、酰氯(Kim,S.等人,J Org.Chem.1985,50,560-565)或烷基氯甲酸酯进行合成。
酰氯制备的通用操作：
酰氯可以采用例如草酰氯和二甲基甲酰胺作为催化剂进行制备(Mantovani,G.等人,J.Am.Chem.Soc.2005,127,2966-2973)。
式(I)化合物的制备：
式(I)化合物可以由铂(IV)前体(P5)、采用作为异氰酸酯、对称或非对称酸酐或酰氯的含马来酰亚胺的配体、在有机溶剂如DMF或丙酮(有或无吡啶)中进行合成。或者，在有机溶剂中的任意肽偶联试剂如DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)或TBTU(N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐)等可用于将含马来酰亚胺的配体偶联至(P5)(Zhang,J.Z.等人,Chem.Eur.J.2013,19,1672-1676)。
Figure BDA0001691300470000301
或者，在有机溶剂如DMF或丙酮(有或无吡啶)中的作为异氰酸酯、对称或非对称酸酐或酰氯的含马来酰亚胺的配体可以首先连接至前体(P4)以形成(P6)。或者，在有机溶剂中的任意肽偶联试剂如DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)或TBTU(N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐)可用于偶联含马来酰亚胺的配体以形成(P6)(Zhang,J.Z.等人,Chem.Eur.J.2013,19,1672-1676)。
在第二个步骤中，作为异氰酸酯、对称或非对称酸酐或酰氯的R7COOH可以在有机溶剂如DMF或丙酮(有或无吡啶)中连接至(P6)以形成相应的式(I)化合物。或者，在有机溶剂中的任意肽偶联试剂如DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)或TBTU(N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐)可用于将R7COOH偶联至(P6)以形成相应的式(I)化合物(Zhang,J.Z.等人,Chem.Eur.J.2013,19,1672-1676)。
Figure BDA0001691300470000311
在本说明书通篇采用如下定义，另有具体指示除外。
如本文所用的术语“烃基”指由碳原子和氢原子组成的基团。
如本文所用的术语“烷基”指可以是直链或支链的单价饱和非环状(即无环)烃基。因此，“烷基”基团不包括任何碳碳双键或任何碳碳三键。“C1-8烷基”指具有1-8个碳原子的烷基基团。优选的示例性烷基基团有甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)或丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。除非另有定义，否则术语“烷基”优选指C1-4烷基、更优选指甲基或乙基和甚至更优选指甲基。
如本文所用的术语“链烯基”指单价不饱和非环状烃基，其可以是直链或支链的，包含一条或多条(例如一条或两条)碳碳双键，但是其不包含任何碳碳三键。术语“C2-8链烯基”指具有2-8个碳原子的链烯基。优选的示例性链烯基基团有乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基或丙-2-烯-1-基)、丁烯基、丁二烯基(例如丁-1,3-二烯-1-基或丁-1,3-二烯-2-基)、戊烯基或戊二烯基(例如异戊二烯基)。除非另有定义，否则术语“链烯基”优选指C2-4链烯基。
如本文所用的术语“炔基”指单价不饱和非环状烃基，其可以是直链或支链的，包含一条或多条(例如一条或两条)碳碳三键和任选的一条或多条碳碳双键。术语“C2-8炔基”指具有2-8个碳原子的炔基。优选的示例性炔基基团有乙炔基、丙炔基(例如炔丙基)或丁炔基。除非另有定义，术语“炔基”优选指C2-4炔基。
如本文所用的术语“亚烷基”指烷烃二基，即，二价饱和非环状烃基基团，其可以是直链或支链的。“C1-8亚烷基”指具有1-8个碳原子的亚烷基，术语“C0-3亚烷基”指存在共价键(相应于选项“C0亚烷基”)或C1-3亚烷基。优选的示例性亚烷基基团有亚甲基(-CH2-)、亚乙基(例如-CH2-CH2-或-CH(-CH3)-)、亚丙基(例如-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-CH(-CH3)-或-CH(-CH3)-CH2-)或亚丁基(例如-CH2-CH2-CH2-CH2-)。除非另有定义，否则术语“亚烷基”优选指C1-4亚烷基(包括特别是直链C1-4亚烷基)，更优选指亚甲基或亚乙基。
如本文所用的术语“芳基”指芳族烃环基团，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠环系统(例如，由两个或三个稠合的环组成的环系统，其中这些稠合的环中的至少一个是芳族的；或者由两个或三个环组成的桥环系统，其中这些桥连的环中的至少一个是芳族的)。“芳基”可以例如指苯基、萘基、二氢化萘基(即1,2-二氢萘基)、四氢化萘基(即1,2,3,4-四氢萘基)、茚满基、茚基(例如1H-茚基)、蒽基、菲基、9H-芴基或
Figure BDA0001691300470000321
基。除非另有定义，“芳基”优选具有6至14个环原子，更优选6至10个环原子，甚至更优选指苯基或萘基，最优选指苯基。
如本文所用的术语“亚芳基”指如上文所定义的芳基基团，但是具有两个连接点，即，二价芳族烃环基团，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠环系统(例如，由两个或三个稠合的环组成的环系统，其中这些稠合的环中的至少一个是芳族的；或者由两个或三个环组成的桥环系统，其中这些桥连的环中的至少一个是芳族的)。“亚芳基”可以例如指亚苯基(例如苯-1,2-二基、苯-1,3-二基或苯-1,4-二基)、亚萘基(例如萘-1,2-二基、萘-1,3-二基、萘-1,4-二基、萘-1,5-二基、萘-1,6-二基、萘-1,7-二基、萘-2,3-二基、萘-2,5-二基、萘-2,6-二基、萘-2,7-二基或萘-2,8-二基)、1,2-二氢亚萘基、1,2,3,4-四氢亚萘基、亚茚满基、亚茚基、亚蒽基、亚菲基、9H-亚芴基或亚
Figure BDA0001691300470000331
基。除非另有指出，否则“亚芳基”优选具有6-14个环原子，更优选6-10个环原子，甚至更优选指亚苯基或亚萘基，最优选指亚苯基(特别是苯-1,4-二基)。
如本文所用的术语“杂芳基”指芳族环基团，包括单环的芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠环系统(例如，由两个或三个稠合的环组成的环系统，其中这些稠合的环中的至少一个是芳族的；或者由两个或三个环组成的桥环系统，其中这些桥连的环中的至少一个是芳族的)，其中所述芳族环基团包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选被氧化，和进一步其中一个或多个碳环原子可以任选被氧化(即，形成氧代基)。例如，所述芳族环基团中所包含的含杂原子的环各自可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选被氧化)，条件是，相应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1-4且相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选被氧化)。“杂芳基”可以例如指噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色满基、色烯基(例如2H-1-苯并吡喃基或4H-1-苯并吡喃基)、异色烯基(例如1H-2-苯并吡喃基)、色酮基、呫吨基、氧硫杂蒽基、吡咯基(例如2H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基(例如3H-吲哚基)、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、
Figure BDA0001691300470000332
啶基、菲咯啉基(例如[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基或[4,7]菲咯啉基)、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(即呋咱基)或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、吩噁嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异噁唑-3-基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基(即苯并噻吩基)、三唑基(例如1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基或4H-1,2,4-三唑基)、苯并三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、三嗪基(例如1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、呋喃并[2,3-c]吡啶基、二氢呋喃并吡啶基(例如2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[3,2-a]吡啶基)、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基(例如4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)、二苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己基(例如1,3-苯并二氧杂环己基或1,4-苯并二氧杂环己基)或香豆素基。除非另有定义，否则术语“杂芳基”优选指包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5-至14-元(更优选5-至10-元)单环或稠环系统，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选被氧化和其中一个或多个碳环原子任选被氧化；甚至更优选地，“杂芳基”指包含一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5-或6-元单环，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选被氧化和其中一个或多个碳环原子任选被氧化。而且，除非另有定义，术语“杂芳基”特别优选指吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、咪唑基、噻唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、噻吩基或嘧啶基。
如本文所用的术语“亚杂芳基”指如上文所定义的杂芳基基团，但是具有两个连接点，即，二价芳族环基团，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠环系统(例如，由两个或三个稠合的环组成的环系统，其中这些稠合的环中的至少一个是芳族的；或者由两个或三个环组成的桥环系统，其中这些桥连的环中的至少一个是芳族的)，其中所述芳族环基团包含一个或多个(例如一个、两个,三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子且其余环原子为碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选被氧化和进一步其中一个或多个碳环原子可以任选被氧化(即，形成氧代基团)。例如，所述芳族环基团中所包含的含杂原子的环各自可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选被氧化)，条件是，相应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1-4且相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选被氧化)。“亚杂芳基”可以例如指亚噻吩基(即噻吩二基，例如噻吩-2,3-二基、噻吩-2,4-二基或噻吩-2,5-二基)、苯并[b]噻吩亚基、萘并[2,3-b]噻吩亚基、亚噻蒽基、亚呋喃基(即呋喃二基；例如呋喃-2,3-二基、呋喃-2,4-二基或呋喃-2,5-二基)、苯并呋喃亚基、异苯并呋喃亚基、亚色满基、亚色烯基、亚异色烯基、亚色酮基、亚呫吨基、亚氧硫杂蒽基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚吡啶基(即吡啶亚基)、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚吲唑基、亚吲嗪基、亚嘌呤基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚酞嗪基、亚萘啶基、亚喹喔啉基、亚噌啉基、亚喋啶基、亚咔唑基、β-亚咔啉基、亚菲啶基、亚吖啶基、亚
Figure BDA0001691300470000351
啶基、亚菲咯啉基、亚吩嗪基、亚噻唑基(例如噻唑-2,4-二基、噻唑-2,5-二基或噻唑-4,5-二基)、亚异噻唑基(例如异噻唑-3,4-二基、异噻唑-3,5-二基或异噻唑-4,5-二基)、亚吩噻嗪基、亚噁唑基(例如噁唑-2,4-二基、噁唑-2,5-二基或噁唑-4,5-二基)、亚异噁唑基(例如异噁唑-3,4-二基、异噁唑-3,5-二基或异噁唑-4,5-二基)、亚噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑-3,5-二基、1,2,5-噁二唑-3,4-二基或1,3,4-噁二唑-2,5-二基)、亚噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑-3,5-二基、1,2,5-噻二唑-3,4-二基或1,3,4-噻二唑-2,5-二基)、亚吩噁嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶二基、1,2-苯并异噁唑亚基、苯并噻唑亚基、苯并噻二唑亚基、苯并噁唑亚基、苯并异噁唑亚基、苯并咪唑亚基、苯并[b]噻吩亚基(即苯并噻吩亚基)、亚三唑基(例如1H-1,2,3-亚三唑基、2H-1,2,3-亚三唑基、1H-1,2,4-亚三唑基或4H-1,2,4-亚三唑基)、苯并三唑亚基、1H-亚四唑基、2H-亚四唑基、亚三嗪基(例如1,2,3-亚三嗪基、1,2,4-亚三嗪基或1,3,5-亚三嗪基)、呋喃并[2,3-c]吡啶亚基、二氢呋喃并吡啶亚基(例如2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶亚基或1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶亚基)、咪唑并吡啶亚基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶亚基或咪唑并[3,2-a]吡啶亚基)、亚喹唑啉基、噻吩并吡啶亚基、四氢噻吩并吡啶亚基(例如4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶亚基)、二苯并呋喃亚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯亚基、苯并二氧杂环己烷亚基(例如1,3-苯并二氧杂环己烷亚基或1,4-苯并二氧杂环己烷亚基)或亚香豆素基。除非另有定义，否则术语“亚杂芳基”优选指包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子的二价5-至14-元(更优选5-至10-元)单环或稠环系统，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选被氧化和其中一个或多个碳环原子任选被氧化；甚至更优选地，“亚杂芳基”指包含一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的二价5-或6-元单环，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选被氧化和其中一个或多个碳环原子任选被氧化。“亚杂芳基”、包括本文所述的具体亚杂芳基基团中的任一个可以经由两个碳环原子连接，特别是经由在一个单个环内或在相应的亚杂芳基的整个环系统内相互具有最远距离(就通过最短的可能连接分开它们的环原子的数目而言)的那两个碳环原子而连接。而且，除非另有定义，术语“亚杂芳基”特别优选指亚吡啶基、亚咪唑基、亚噻唑基、1H-亚四唑基、2H-亚四唑基、亚噻吩基(即噻吩亚基)或亚嘧啶基。
如本文所用的术语“环烷基”指饱和烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以例如由两个或三个环组成；例如由两个或三个稠合的环组成的稠环系统)。“环烷基”可以例如指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢化萘基(即十氢萘基)或金刚烷基。除非另有定义，“环烷基”优选指C3-11环烷基，更优选指C3-7环烷基。特别优选的“环烷基”是具有3-7个环成员的单环饱和烃环。而且，除非另有定义，术语“环烷基”甚至更优选指环己基或环丙基，还甚至更优选指环己基。
如本文所用的术语“杂环烷基”指饱和环基团、包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；例如由两个或三个稠合的环组成的稠环系统)，其中所述环基团含有一个或多个(例如例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选被氧化和进一步其中一个或多个碳环原子可以任选被氧化(即，形成氧代基团)。例如，所述饱和环基团中所包含的含杂原子的环各自可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选被氧化)，条件是，相应的含杂原子的环中的杂原子的总数是1-4且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以任选被氧化)。“杂环烷基”可以例如指吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基(例如1,4-二氮杂环庚基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基(例如吗啉-4-基)、硫吗啉基(例如硫吗啉-4-基)、氧杂氮杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己基、氧杂环庚基、硫杂环丙基、硫杂环丁基、四氢噻吩基(即硫杂环戊烷基)、1,3-二硫杂环戊烷基、四氢噻喃基(thianyl)、硫杂环庚烷基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-基。除非另有定义，“杂环烷基”优选指3-至11-元饱和环基团，其是单环或稠环系统(例如由两个稠合的环组成的稠环系统)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选被氧化和其中一个或多个碳环原子任选被氧化；更优选地，“杂环烷基”指含有一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5-至7-元饱和单环环基团，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选被氧化和其中一个或多个碳环原子任选被氧化。而且，除非另有定义，“杂环烷基”甚至更优选指四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或四氢呋喃基。
如本文所用的术语“卤素”指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
如本文所用的术语“卤代烷基”指被一个或多个(优选1-6个，更优选1-3个)卤素原子取代的烷基基团，所述卤素原子独立地选自氟、氯、溴和碘，优选全部是氟原子。可以理解，卤素原子的最大数目受限于可利用的连接位点的数目，因此取决于卤代烷基基团的烷基部分中所含的碳原子数目。“卤代烷基”可以例如指-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF3或-CH(CF3)2。特别优选的“卤代烷基”基团是-CF3。
如本文所用的术语“任选”、“任选的”、“任选地”和“可以”指所示的特征可以存在，但是也可以不存在。无论何时使用术语“任选”、“任选的”、“任选地”和“可以”，本发明特别指两种可能性，即，相应的特征是存在的或者相应的特征是不存在的。例如，表述“X任选被Y取代”(或者“X可以被Y取代”)表示X是被Y取代的或者是未取代的。同样，如果组合物的组分被指示为是“任选的”，则本发明特别涉及两种可能性，即，相应的组分存在(包含在组合物中)或相应的组分在组合物中不存在。
各基团在本说明书中被称为“任选取代的”。通常，这些基团可以载有一个或多个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基。可以理解，取代的最大数目受限于取代部分上可利用的连接位点的数目。除非另有定义，本说明书中提及的“任选取代”的基团载有优选不超过两个取代基，可以特别载有仅一个取代基。而且，除非另有定义，否则优选不存在任选的取代基，即相应的基团是未取代的。
除非另有明确指出或上下文相矛盾，否则如本文所用的术语“该”、“所述”和实体本身可以与“一个或多个”和“至少一个”互换使用。因此，例如，包含式(I)化合物的组合物可以解释为指包含“一种或多种”式(I)化合物的组合物。
如本文所用的术语"约"优选指所指数值的±10％，更优选所指数值的±5％，特别指所指的精确数值。
除非另有明确指出或上下文相矛盾，否则如本文所用的术语“包含”(或“含有”)具有“除其它以外还含有”的含义，即，“在其它任选组分中含有…”。除此之外，该术语还包括“基本由…组成”和“由…组成”的较窄含义。例如，术语“包含B和C的A”具有“除其它以外还含有B和C的A”的含义，其中A可以含有另外的任选元素(例如还可以包括“含有B、C和D的A”)，但是该术语还包括“基本由B和C组成的A”的含义和“由B和C组成的A”的含义(即，在A中不包括除B和C以外的其它组分)。
本发明的范围包括式(I)化合物的所有可药用盐形式，其可以例如通过用无机或有机酸使载有电子孤电子对的原子(其易于发生质子化，例如氨基)质子化，或者作为与生理学可接受的阳离子形成的酸基团(例如羧酸基团)的盐。示例性的碱加成盐包括例如：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂肪胺盐，例如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐，例如N,N-二苄基乙二胺盐、苄星盐(benzathine salts)、苯乙苄胺盐；杂环状芳族胺盐，例如吡啶盐、皮考啉盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，例如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲铵盐、苄基三乙铵盐、苄基三丁铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；和碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性的酸加成盐包括例如：矿物酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(例如硫酸盐或硫酸氢盐)、硝酸盐、磷酸盐(例如磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐、硼酸盐或硫氰酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、十一烷酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、樟脑酸盐、葡庚糖酸盐或新戊酸盐；磺酸盐，例如甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；甘油磷酸盐；和酸性氨基酸盐，例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。如果式(I)化合物是可药用盐的形式，则优选是盐酸盐的形式。但是，最优选地，式(I)化合物、包括本文所述的具体式(I)化合物中的任意一个(例如KP2299)不是盐的形式。
而且，本发明的范围囊括任意溶剂化形式、包括与水的溶剂合物(即，作为水合物)或与有机溶剂如甲醇、乙醇或乙腈的溶剂合物(即，作为甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物)或者任意结晶形式(即，作为任意多晶型物)或者无定形形式的式(I)化合物。可以理解，式(I)化合物的这类溶剂合物还包括式(I)化合物的可药用盐的溶剂合物。
而且，式(I)化合物可以以不同的异构体、特别是立体异构体(包括例如几何异构体(或者顺式/反式异构体)、对映异构体和非对映异构体)或互变异构体的形式存在。式(I)化合物的所有这类异构体作为本发明的一部分被关注，为混合物或者纯的或基本上纯的形式。对于立体异构体，本发明囊括本发明的化合物的分离的光学异构体及其任意混合物(包括特别是外消旋混合物/外消旋物)。外消旋物可以通过物理方法如分步结晶、非对映异构衍生物的分离或结晶或者手性柱色谱法分离进行拆分。单独的光学异构体还可以由外消旋物经由用光学活性的酸进行盐形成、然后进行结晶而获得。特别地，如果配体对R1/R2和R3/R4中的一个或两个是不对称的、例如由于它们的取代模式或存在(A3)部分和/或(B2)部分而是不对称的，则相应式(I)化合物中的铂(IV)原子将形成立体中心，产生就两个轴向配体的定位而言不同的立体异构体(即，含有R5和R6的轴向配体和含有R7的轴向配体)，例如如上文所绘的立体异构体18和19；式(I)化合物的任意这类立体异构体同样囊括在本发明内。本发明还囊括本文提供的化合物的任意互变异构体。
本发明还囊括其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素替换的式(I)化合物。例如，本发明囊括其中一个或多个氢原子(或者例如所有氢原子)被氘原子(即2H；还称为“D”)替换的式(I)化合物。因此，本发明还囊括富含氘的式(I)化合物。天然纯在的氢是包含约99.98mol％氢-1(1H)和约0.0156mol-％氘(2H或D)的异构体混合物。式(I)化合物中的一个或多个氢位置中的氘含量可以采用本领域已知的氘化技术来增加。例如，式(I)化合物或用于合成式(I)化合物的反应物或前体可以采用例如重水(D2O)进行H/D交换反应。其它适宜的氘化技术在如下文献中有记载：Atzrodt J等人,Bioorg Med Chem,20(18),5658-5667,2012；William JS等人,Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals,53(11-12),635-644,2010；Modvig A等人,J Org Chem,79,5861-5868,2014。氘含量可以例如采用质谱法或NMR光谱法来确定。除非另有特定指示，否则优选的是，式(I)化合物不富含氘。因此，在式(I)化合物中存在天然存在的氢原子或1H氢原子是优选的。
本发明还囊括其中一个或多个原子被相应原子的正电子发射同位素替换的式(I)化合物，例如18F、11C、13N、15O、76Br、77Br、120I和/或124I。这类化合物可以在正电子发射断层扫描(PET)中用作示踪剂或成像探针。因此，本发明包括(i)其中一个或多个氟原子(或者例如所有氟原子)被18F原子替换的式(I)化合物，(ii)其中一个或多个碳原子(或者例如所有碳原子)被11C原子替换的式(I)化合物，(iii)其中一个或多个氮原子(或者例如所有氮原子)被13N原子替换的式(I)化合物，(iv)其中一个或多个氧原子(或者例如所有氧原子)被15O原子替换的式(I)化合物，(v)其中一个或多个溴原子(或者例如所有溴原子)被76Br原子替换的式(I)化合物，(vi)其中一个或多个溴原子(或者例如所有溴原子)被77Br原子替换的式(I)化合物，(vii)其中一个或多个碘原子(或者例如所有碘原子)被120I原子替换的式(I)化合物，和(viii)其中一个或多个碘原子(或者例如所有碘原子)被124I原子替换的式(I)化合物。通常，优选的是，式(I)化合物中的原子无一被特定同位素替换。
本文提供的化合物可以作为化合物本身施用，或者可以被配制成药剂。药剂/药物组合物可以任选包含一种或多种可药用赋形剂如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、色素、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和/或助溶剂。
药物组合物可以包含一种或多种助溶剂，例如聚(乙二醇)，包括分子量范围为约200至约5,000Da的聚(乙二醇)(例如PEG 200、PEG 300、PEG 400或PEG 600)、乙二醇、丙二醇、甘油、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨醇80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如
Figure BDA0001691300470000411
HS 15、CAS 70142-34-6)、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟基丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、二葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧基烷基硫醚、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯吡咯烷酮、月桂硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠或其任意组合。
药物组合物可以通过本领域普通技术人员已知的技术来配制，例如"Remington:The Science and Practice of Pharmacy",Pharmaceutical Press,第22版中出版的技术。药物组合物可以配制成用于口服、胃肠外如肌内、静脉内、皮下、真皮内、动脉内或腹膜内(尤其是热灌注化疗)施用的剂量形式。用于口服施用的剂量形式包括包衣和未包衣片剂、软明胶胶囊剂、硬明胶胶囊剂、锭剂、药片、溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、用于重构的散剂和颗粒剂、可分散粉末和颗粒、含药胶、咀嚼片和泡腾片剂。用于胃肠外施用的剂量形式包括溶液剂、乳剂、混悬剂、分散剂和粉末以及用于重构的颗粒剂。乳剂是优选的用于胃肠外施用的剂量形式。
式(I)化合物或包含式(I)化合物的上述药物组合物可以通过任意方便的施用途径经全身/外周或者在期望作用的位置施用于个体，包括但不限于如下的一个或多个：口(例如作为片剂、胶囊剂或作为可摄入溶液)、胃肠道外(例如采用注射技术或输注技术，包括例如通过注射，例如皮下、真皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下或胸骨内，通过例如植入贮库制剂、例如皮下或肌内)、经肺(例如通过吸入或吹入疗法，采用例如气雾剂，例如经由口或鼻子)、胃肠道、子宫内、眼球内、皮下或眼(包括玻璃体内或前房内)施用。
如果所述化合物或药物组合物经胃肠外施用，则这类施用的实例包括如下的一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、贲门内、颅内、肌内或皮下施用化合物或药物组合物，和/或通过采用输注技术。对于胃肠外施用，化合物最好以无菌水性溶液的形式进行使用，所述溶液可以含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等。如果需要的话，水性溶液应当被适宜地缓冲(优选至3至9的pH)。在无菌条件下制备适宜的胃肠外制剂可以容易地通过本领域技术人员熟知的标准药学技术来完成。
所述化合物或药物组合物还可以以片剂、胶囊剂、卵形剂、酏剂、溶液剂或混悬液的形式口服施用，所述形式可以含有矫味剂或着色剂，用于速释、延迟释放、改良释放、缓释、脉冲释放或控释应用。
片剂可以含有赋形剂如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、二碱式磷酸钙和甘氨酸、崩解剂如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐和制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，还可以包括润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石粉。相似类型的固体组合物还可以用作明胶胶囊中的填充物。在此方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素或高分子量聚乙二醇。对于水性缓冲液和/或酏剂，物质可以与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料、与乳化剂和/或助悬剂和与稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油以及它们的联合进行组合。
所述化合物或药物组合物还可以通过缓释系统进行施用。缓释组合物的适宜实例包括成形物品形式的半透聚合物基质，例如膜或微囊。缓释基质包括例如聚交酯(参见例如US 3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman,U.等人,Biopolymers22:547-556(1983))、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)(R.Langer等人,J.Biomed.Mater.Res.15:167-277(1981)和R.Langer,Chem.Tech.12:98-105(1982))、乙烯-醋酸乙烯(R.Langer等人,Id.)或聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP133988)。缓释药物组合物还包括被脂质体捕获的化合物。含本发明的化合物的脂质体可以通过本领域已知的方法来制备，例如如下任意文献中所述的方法：DE3218121；Epstein等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)82:3688-3692(1985)；Hwang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)77:4030-4034(1980)；EP0052322；EP0036676；EP088046；EP0143949；EP0142641；JP 83-118008；US 4,485,045；US4,544,545；和EP0102324。
所述化合物或药物组合物还可以通过经肺途径或经眼途径进行施用。对于眼应用，它们可以配制成在等张、pH调节的无菌盐水中的微粒化混悬剂，或者优选地被配制成在等张、pH调节的无菌盐水中的溶液剂，任选地联合有防腐剂如苯扎氯铵。或者，它们可以被配制成软膏剂如凡士林。
还关注了制备式(I)化合物的干粉制剂用于经肺施用，特别是吸入。这类干粉可以通过在产生基本上是无定形玻璃状的或基本上是结晶的生物活性粉末的条件下进行喷雾干燥来制备。因此，本发明的化合物的干粉可以按照WO 99/16419或WO 01/85136中公开的乳化/喷雾干燥方法进行制备。本发明的化合物的溶液制剂的喷雾干燥可以例如概括地如"Spray Drying Handbook",第5版,K.Masters,John Wiley&Sons,Inc.,NY(1991)、WO 97/41833或WO 03/053411中所述来进行。
因此，本发明涉及本文提供的化合物或药物组合物，其中相应的化合物或药物组合物将通过如下途径中的任一者进行施用：口服途径；采用注射技术或输注技术的胃肠道外途径，包括通过皮下、真皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、胸骨内、心室内、尿道内或颅内途径；经肺途径，包括通过吸入或吹入疗法；胃肠道途径；子宫内途径；眼内途径；皮下途径；或经眼途径，包括通过玻璃体内或前房内途径。特别优选的使用途径是胃肠道外施用，例如静脉内和腹膜内(在热灌注化疗期间)。
通常，医生将确定实际的剂量，其将是最适于个体对象的。对于任意具体个体对象的具体剂量水平和剂量频率可以是不同的，并且将取决于多种因素、包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物联合、特定病症的严重性以及个体对象经历的疗法。
本发明的化合物对于静脉内施用于人(约70kg体重)所建议的非限制性的剂量可以是每个单位剂量10至1000mg、优选250至350mg的活性成分(例如KP2299)。单位剂量可以例如每两周施用一次。可以理解，可能有必要根据患者/个体的年龄和体重以及所治疗病症的严重性对剂量进行常规改变。精确剂量以及还有施用途径将最终由参与医生或兽医来确定。
式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物可以在单一疗法中施用(例如没有伴随地施用任何其它治疗剂，或者特别是没有伴随地施用任何其它抗癌药物)。但是，式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物也可以与一种或多种另外的治疗剂联合施用。如果式(I)化合物与活性对抗相同疾病或病症的第二种治疗剂(例如另外的抗癌药物)联合施用，则每种化合物的剂量可以不同于相应化合物单独使用时的剂量，特别是可以使用较低剂量的各化合物。式(I)化合物与一种或多种另外的治疗剂的联合可以包括同时/伴随地施用式(I)化合物和所述的另外的治疗剂(在单个药物制剂中或在分开的药物制剂中)或者相继/分开地使用式(I)化合物和所述的另外的治疗剂。如果施用是相继的，则可以首先施用本发明的式(I)化合物或施用所述的一种或多种另外的治疗剂。如果施用是同时的，所述的一种或多种另外的治疗剂可以被包括在与式(I)化合物相同的药物制剂中，或者它们可以在一个或多个不同(分开)的药物制剂中进行施用。
优选地，与本发明的化合物联合施用的所述的一种或多种另外的治疗剂是抗癌药物。与本发明的式(I)化合物联合施用的抗癌药物可以例如选自：抗血管生成抑制剂(例如蛋白酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂或血管内皮生长因子受体激酶抑制剂)；细胞生长抑制药物(例如抗代谢药,例如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢药)；抗有丝分裂剂(例如微管稳定药物或抗有丝分裂的生物碱)；铂配位络合物；抗肿瘤抗生素；烷化剂(例如氮芥或亚硝基脲)；内分泌药物(例如肾上腺类固醇、雄激素、抗雄激素剂、雌激素、抗雌激素剂、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂或抑生长素类似物)；或靶向于在特定代谢途径中过表达和/或另外被牵涉的酶或受体的化合物，所述代谢途径在肿瘤细胞中是错误调节/失控的(例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂、组氨酸脱乙酰酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂(例如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，例如Abelson蛋白酪氨酸激酶抑制剂)和各种生长因子、它们的受体和相应的激酶抑制剂(例如表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂、PI3K抑制剂和血小板衍生生长因子受体激酶抑制剂))；甲硫氨酸、氨肽酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、环加氧酶抑制剂(例如环加氧酶-1或环加氧酶-2抑制剂)、拓扑异构酶抑制剂(例如拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂)、聚ADP核糖聚合酶抑制剂(PARP抑制剂)和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂/拮抗剂。另外，这还包括与免疫肿瘤学治疗剂如靶向于CTLA-4、PD-1/PD-L1的那些、以及还有其它免疫刺激策略的的联合。
可用作抗癌药与本发明的化合物联合的烷化剂可以例如是氮芥类(例如环磷酰胺、氮芥(甲川氯)、乌拉莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀或曲磷胺)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、链佐星、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、泼尼莫司汀、雷莫司汀或司莫司汀)、烷基磺酸酯(例如白消安、甘露舒凡或曲奥舒凡)、氮丙啶(例如六甲蜜胺(六甲三聚氰胺)、三亚乙基蜜胺、ThioTEPA(N,N'N'-三亚乙基硫代磷酰胺)、卡波醌或三亚胺醌)、肼(例如丙卡巴肼)、三氮烯(例如达卡巴嗪)或咪唑并四嗪(例如替莫唑胺)。
可用作抗癌药与本发明的化合物联合的铂配位络合物可以例如是顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂或四硝酸三核铂(triplatin tetranitrate)。
可用作抗癌药与本发明的化合物联合的细胞毒性药物可以例如是抗代谢药，包括叶酸类似物抗代谢药(例如氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞或雷替曲塞)、嘌呤类似物抗代谢药(例如克拉屈滨、氯法拉滨(clofarabine)、氟达拉滨、6-巯基嘌呤(包括其前药形式硫唑嘌呤)、喷司他丁或6-硫鸟嘌呤)和嘧啶类似物抗代谢药(例如阿糖胞苷、地西他滨、5-氟尿嘧啶(包括其前药形式吉西他滨和替加氟)、氟尿苷、吉西他滨、依诺他滨或sapacitabine)。
可用作抗癌药与本发明的化合物联合的抗有丝分裂剂可以例如是紫杉烷(例如多西他赛、莱龙太素(larotaxel)、沃塔紫杉醇(ortataxel)、紫杉醇/泰素、tesetaxel或白蛋白结合紫杉醇(nab-paclitaxel)(例如
Figure BDA0001691300470000461
))、长春花生物碱(例如长春花碱、长春花新碱、长春氟宁、长春地辛或长春瑞滨)、埃坡霉素(例如埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E或埃坡霉素F)或埃坡霉素B类似物(例如伊沙匹隆/氮杂埃坡霉素B)。
可用作抗癌药与本发明的化合物联合的抗肿瘤抗生素可以例如是蒽环抗生素(例如阿柔比星、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、依达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星或佐柔比星)、蒽二酮(例如米托蒽醌或匹蒽醌)或从链霉菌属分离的抗肿瘤抗生素(例如放线菌素(包括放线菌素D)、博来霉素、丝裂霉素(包括丝裂霉素C)或普卡霉素)。
可用作抗癌药与本发明的化合物联合的酪氨酸激酶抑制剂可以例如是阿昔替尼、波舒替尼、西地尼布(cediranib)、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼(lestaurtinib)、尼洛替尼、semaxanib、索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、尼达尼布(nintedanib)、帕纳替尼(ponatinib)或凡德他尼。
可用作抗癌药与本发明的化合物联合的拓扑异构酶抑制剂可以例如是拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康、托泊替康、喜树碱、贝洛替康(belotecan)、卢比替康或lamellarin D)或拓扑异构酶II抑制剂(例如安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷或多柔比星)。
可用作抗癌药与本发明的化合物联合的PARP抑制剂可以例如是BMN-673、奥拉帕尼(olaparib)、rucaparib、维利帕尼(veliparib)、CEP 9722、MK 4827、BGB-290或3-氨基苯甲酰胺。
可用作抗癌药与本发明的化合物联合的EGFR抑制剂/拮抗剂可以例如是吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼(afatinib)、奧希替尼(osimertinib)、来那替尼(neratinib)、ABT-414、达克替尼(dacomitinib)、AV-412、PD 153035、凡德他尼、PKI-166、pelitinib、卡纳替尼、埃克替尼(icotinib)、波齐替尼(poziotinib)、BMS-690514、CUDC-101、AP26113、XL647、西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗或马妥珠单抗。
其它抗癌药物也可以用于与本发明的化合物联合。抗癌药物可以包括生物分子或化学分子，如TNF-相关性细胞凋亡诱导配体(TRAIL)、他莫昔芬、安吖啶、贝沙罗汀、雌莫司汀、伊罗夫文、曲贝替定、西妥昔单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决洛单抗、吉姆单抗、阿伏西地、塞利西利、氨基酮戊酸、氨基酮戊酸甲基酯、乙法昔罗、卟吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬、维替泊芬、阿利维A酸、维A酸、阿那格雷、三氧化二砷、阿曲生坦、硼替佐米、卡莫氟、塞来考昔、秋水仙胺、伊利司莫(elesclomol)、依沙芦星、依托格鲁、氯尼达明、硫蒽酮、马索罗酚、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、oblimersen、omacetaxine、sitimagene、ceradenovec、替加氟、睾内脂、噻唑呋林、替匹法尼、伏林司他或iniparib。
同样，针对癌症或针对增殖性疾病中涉及的肿瘤标记物/因子/细胞因子的生物药物如抗体、抗体片段、抗体构建体(例如单链构建体)和/或修饰抗体(如CDR-接枝抗体、人源化抗体、“全人源化”抗体等)可用于与本发明的化合物的共同治疗途径中。这类生物分子的实例有抗-HER2抗体(例如曲妥单抗、
Figure BDA0001691300470000481
)、抗-CD20抗体(例如利妥昔单抗、
Figure BDA0001691300470000482
Figure BDA0001691300470000483
)、抗-CD19/CD3构建体(参见例如EP1071752)和抗-TNF抗体(参见例如Taylor PC.Antibody therapy for rheumatoid arthritis.CurrOpin Pharmacol.2003.3(3):323-328)。用于与本发明的化合物的共同治疗途径的其它抗体、抗体片段、抗体构建体和/或修饰抗体可以例如见于：Taylor PC.Curr OpinPharmacol.2003.3(3):323-328；或Roxana A.Maedica.2006.1(1):63-65。
可以用于与本发明的化合物联合的抗癌药物可以特别是免疫肿瘤学治疗剂，例如靶向于CTLA-4、PD-1/PD-L1、TIM3、LAG3、OX4、CSF1R、IDO或CD40的抗体(例如单克隆抗体或多克隆抗体)、抗体片段、抗体构建体(例如单链构建体)或修饰抗体(例如CDR-接枝抗体、人源化抗体、“全人源化”抗体)。这类免疫肿瘤学治疗剂包括例如抗-CTLA-4抗体(特别是拮抗性或途径阻断性抗-CTLA-4抗体；例如伊匹木单抗或曲美木单抗(tremelimumab))、抗-PD-1抗体(特别是拮抗性或途径阻断性抗-PD-1抗体；例如尼鲁单抗(nivolumab)(BMS-936558)、派姆单抗(pembrolizumab)(MK-3475)、pidilizumab(CT-011)、AMP-224或APE02058)、抗-PD-L1抗体(特别是途径阻断性抗-PD-L1抗体；例如BMS-936559、MEDI4736、MPDL3280A(RG7446)、MDX-1105或MEDI6469)、抗-TIM3抗体(特别是途径阻断性抗-TIM3抗体)、抗-LAG3抗体(特别是拮抗性或途径阻断性抗-LAG3抗体；例如BMS-986016、IMP701或IMP731)、抗-OX4抗体(特别是激动性抗-OX4抗体；例如MEDI0562)、抗-CSF1R抗体(特别是途径阻断性抗-CSF1R抗体；例如IMC-CS4或RG7155)、抗-IDO抗体(特别是途径阻断性抗-IDO抗体)或抗-CD40抗体(特别是拮抗性抗-CD40抗体；例如CP-870,893或Chi Lob 7/4)。其它免疫肿瘤学治疗剂是本领域已知的，记载于例如：Kyi C等人,FEBS Lett,2014,588(2):368-76；Intlekofer AM等人,J Leukoc Biol,2013,94(1):25-39；Callahan MK等人,J LeukocBiol,2013,94(1):41-53；Ngiow SF等人,Cancer Res,2011,71(21):6567-71；和BlattmanJN等人,Science,2004,305(5681):200-5。
特别优选的是，式(I)化合物如KP2299将与亚叶酸(例如亚叶酸钙或亚叶酸钠)和5-氟尿嘧啶联合进行施用。
联合治疗的其它实例包括施用式(I)化合物、包括特别是其中R1和R2连接在一起形成(A2)部分和其中R3和R4各自是-NH3(例如化合物20)的式(I)化合物联合紫杉烷(例如紫杉醇/泰素、白蛋白结合紫杉醇(例如
Figure BDA0001691300470000491
)、多西他赛、莱龙太素、沃塔紫杉醇或tesetaxel；优选紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇；更优选紫杉醇)和抗-PD-1-抗体(特别是拮抗性抗-PD-1抗体；例如尼鲁单抗、派姆单抗、pidilizumab、AMP-224或APE02058；优选尼鲁单抗)。优选的是，所述式(I)化合物将与是紫杉醇和尼鲁单抗联合进行施用。
可以方便地给出上文提及的联合用于以药物制剂的形式使用。这类联合的个体组分可以相继或者同时/伴随地在分开或组合的药物制剂中通过任意方便的途径进行使用。当施用是相继的时，可以首先施用本发明的化合物(即式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物)或施用另外的治疗剂。当施用是同时的时，联合可以在同一药物组合物中或在不同药物组合物中进行施用。当联合在同一制剂中时，可以理解，所述两种或更多种化合物必须是稳定的，相互之间和与制剂的其它组分之间是相容的。当分别配制时，它们可以以任意方便的制剂提供。
式(I)化合物还可以与物理疗法如放射疗法联合施用。放射疗法可以在施用本发明的化合物之前、之后或同时开始。例如，放射疗法可以在化合物施用后1-10分钟、1-10小时或24-72小时开始。然而，这些时间框不被解释为限制性的。个体接受放射、优选γ放射，其中放射可以以单次剂量或历经数小时、数天和/或数周进行施用的多次剂量来提供。γ放射可以按照标准放射治疗方案、采用标准剂量和计划进行递送。
因此，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物或者包含上述实体中任一者以及可药用赋形剂的药物组合物，用于治疗或预防癌症，其中化合物或药物组合物将与一种或多种抗癌药物联合和/或与放射疗法和/或免疫疗法联合进行施用。
而且，式(I)化合物还可用于单一疗法中，例如癌症的单一治疗性治疗或预防(即，不施用任何其它抗癌剂直至用式(I)化合物进行的治疗终止)。因此，本发明还涉及式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物或者包含上述实体中任一者以及可药用赋形剂的药物组合物，用于癌症的单一治疗性治疗或预防。
按照本发明处置的个体或患者可以是动物(例如非人动物)、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠或小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、猪科动物(例如猪)、马科动物(例如马)、灵长类或类人猿(例如猴或猿，例如狨猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩或长臂猿)或人。按照本发明，考虑的是，治疗在经济上、农业上或科学上重要的动物。科学上重要的生物体包括但不限于小鼠、大鼠和兔。低等生物体例如果蝇如Drosophilamelagonaster和线虫如Caenorhabditis elegans也可用于科学方法。农业上重要的动物的非限制性实例有羊、牛和猪，而例如猫和狗可以被认为是经济上重要的动物。优选地，个体/患者是哺乳动物。更优选地，个体/患者是人或非人哺乳动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、猫、马、猴、猿、狨猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、羊、牛或猪)。最优选地，个体/患者是人。按照本发明治疗的个体/患者可以是雄性或雌性。在特定的方面，本发明涉及治疗雌性个体/患者、优选雌性动物(例如本段落中提及的任一种属的雌性动物)、更优选女性人或雌性非人哺乳动物，甚至更优选女性人。
如本文所用的术语“治疗”障碍或疾病(例如“治疗”癌症)是本领域熟知的。“治疗”障碍或疾病意味着在患者/个体中疑似患有或已经诊断出障碍或疾病。疑似患有障碍或疾病的患者/个体典型地显示出本领域技术人员可以容易地归属为特定病理学病症的具体临床和/或病理学症状(即，诊断障碍或疾病)
“治疗”障碍或疾病可以例如导致障碍或疾病进程的停止(例如症状没有恶化)或者障碍或疾病进程的延缓(假使进程的停止仅仅是瞬时的)。“治疗”障碍或疾病还可以导致患有所述障碍或疾病的个体/患者的部分响应(例如症状的改善)或完全响应(例如症状的消失)。因此，“治疗”障碍或疾病还可以指障碍或疾病的改善，其可以例如导致障碍或疾病进程的停止或障碍或疾病进程的延缓。这种部分或完全响应之后可以发生复发。可以理解，个体/患者可以经历宽范围的对治疗的响应(例如如上文所述的示例性响应)。治疗障碍或疾病除其它之外可以特别包括治愈性治疗(优选导致完全响应和最终导致治愈障碍或疾病)和姑息治疗(包括症状缓解)。
如本文所用的术语“预防”障碍或疾病(例如“预防”癌症)是本领域熟知的。例如，疑似容易患有障碍或疾病的患者/个体可以特别受益于障碍或疾病的预防。个体/患者可以具有障碍或疾病的易感性或倾向性，包括但不限于遗传倾向。这种倾向可通过标准方法或分析、采用例如遗传标记物或表型指示物进行确定。可以理解，在患者/个体中尚未诊断出或不能诊断出意欲根据本发明预防的障碍或疾病(例如，患者/个体未显示出任何临床或病理学症状)。因此，术语“预防”包括在参与医生诊断出或确定任意临床和/或病理学症状或能够诊断出或确定任意临床和/或病理学症状之前使用本发明的化合物。
可以理解，本发明特别涉及本文所述的特征和实施方案的每种和每一组合，包括概述和/或优选的特征/实施方案的任意组合。具体地，本发明特别涉及对式(I)中所包含的各种基团和变量的含义(包括概述的和/或优选的含义)的各种组合。
在本说明书中，引用了多份文件，包括专利申请、科学文献和厂商手册。这些文件的公开内容虽然不认为与本发明的专利性相关，但是整体引入本文作为参考。更具体而言，所有述及的文件以如同每份个体文件被特别地和个体地指示引入作为参考那样引入本文作为参考。
本说明书中对任意现有公开出版物(或来自于它们的信息)的引用不被并且不应当被认为是对“相应的现有公开出版物(或来自于它们的信息)构成本说明书所涉及技术领域的普通知识的一部分”的认可或承认或任意形式的提示。
本发明特别涉及如下项目：
1.下式(I)化合物
Figure BDA0001691300470000521
其中：
R1和R2连接在一起形成(A1)、(A2)或(A3)部分：
Figure BDA0001691300470000522
R3和R4连接在一起形成(B1)部分，或者R3是(B2)部分且R4是-NH3，或者R3和R4各自是-NH3：
Figure BDA0001691300470000523
R5是-N(R51)-或-CH2-；
R51是氢或C1-8烷基；
R6是C1-8亚烷基，其中所述C1-8亚烷基中所含的一个或两个-CH2-单元各自任选被独立地选自如下的基团所替换：-O-、-CO-、-C(＝O)O-、-O-C(＝O)-、-N(R61)-、-N(R61)-CO-、-CO-N(R61)-、亚芳基和亚杂芳基，其中所述亚芳基和所述亚杂芳基各自任选被一个或多个基团R62取代；
R61各自独立地选自氢和C1-8烷基；
R62各自独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-8卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CF3、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-8烷基)和-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)；
R7选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-O-(C1-8烷基)、-O-(C2-8链烯基)、-O-(C2-8炔基)、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-N(R71)-(C1-8烷基)、-N(R71)-(C2-8链烯基)、-N(R71)-(C2-8炔基)、-N(R71)-环烷基、-N(R71)-杂环烷基、-N(R71)-芳基和-N(R71)-杂芳基，其中所述C1-8烷基或上述基团任一者中所包含的C1-8烷基部分、所述C2-8链烯基或上述基团任一者中所包含的C2-8链烯基部分和所述C2-8炔基或上述基团任一者中所包含的C2-8炔基部分各自任选被一个或多个基团R72取代，和进一步其中所述环烷基或上述基团任一者中所包含的环烷基部分、所述杂环烷基或上述基团任一者中所包含的杂环烷基部分、所述芳基或上述基团任一者中所包含的芳基部分和所述杂芳基或上述基团任一者中所包含的杂芳基部分各自任选被一个或多个基团R73取代；
R71各自独立地选自氢和C1-8烷基；
R72各自独立地选自-OH、-O(C1-8烷基)、-SH、-S(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、卤素、C1-8卤代烷基、-CF3、-CN、-CHO、-CO-(C1-8烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-8烷基)、-O-CO-(C1-8烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-8烷基)、-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-CO-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-SO2-(C1-8烷基)和-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)；
R73各自独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-(C0-3亚烷基)-OH、-(C0-3亚烷基)-O(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SH、-(C0-3亚烷基)-S(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH2、-(C0-3亚烷基)-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-卤素、-(C0-3亚烷基)-(C1-8卤代烷基)、-(C0-3亚烷基)-CF3、-(C0-3亚烷基)-CN、-(C0-3亚烷基)-CHO、-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-COOH、-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-NH2、-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2、-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-8烷基)和-(C0-3亚烷基)-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)；
R8各自独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-OH、-O-(C1-8烷基)、-SH、-S-(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、卤素、C1-8卤代烷基、-CF3、-CN、-CHO、-CO-(C1-8烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-8烷基)、-O-CO-(C1-8烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-8烷基)、-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-CO-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-SO2-(C1-8烷基)和-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)；
R9各自独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-OH、-O-(C1-8烷基)、-SH、-S-(C1-8烷基)、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、卤素、C1-8卤代烷基、-CF3、-CN、-CHO、-CO-(C1-8烷基)、-COOH、-CO-O-(C1-8烷基)、-O-CO-(C1-8烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-8烷基)、-CO-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-CO-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-CO-(C1-8烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NH-SO2-(C1-8烷基)和-N(C1-8烷基)-SO2-(C1-8烷基)；
n是0至8的整数；且
m是0至6的整数；
或其可药用盐或溶剂合物。
2.项目1的化合物，其中R1和R2连接在一起形成(A1)部分。
3.项目1或2的化合物，其中R3和R4连接在一起形成(B1)部分。
4.项目1-3任一项的化合物，其中R5是-NH-、-N(-CH3)-或-N(-CH2CH3)-。
5.项目1-4任一项的化合物，其中R6是C1-8亚烷基。
6.项目1-5任一项的化合物，其中R6选自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-(CH2)5-。
7.项目1-6任一项的化合物，其中R7选自C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基。
8.项目1-7任一项的化合物，其中R7是C1-5烷基。
9.项目1-8任一项的化合物，其中n和m各自0。
10.项目1-9任一项的化合物，其中R1和R2连接在一起形成(A1)部分和其中R3和R4连接在一起形成(B1)部分。
11.项目1或其从属项目3-9任一项的化合物，其中R1和R2连接在一起形成(A2)部分和其中R3和R4各自是-NH3。
12.项目1的化合物、其为具有下式中任一者的化合物：
Figure BDA0001691300470000551
Figure BDA0001691300470000561
Figure BDA0001691300470000571
Figure BDA0001691300470000581
或其可药用盐或溶剂合物。
13.项目1的化合物，其为具有下式的化合物：
Figure BDA0001691300470000591
或其可药用盐或溶剂合物。
14.项目1的化合物，其为具有下式的化合物：
Figure BDA0001691300470000592
或其可药用盐或溶剂合物。
15.项目1的化合物，其为具有下式的化合物：
Figure BDA0001691300470000593
或其可药用盐或溶剂合物。
16.药物组合物，包含项目1-15任一项的化合物和可药用赋形剂。
17.用作药剂的项目1-15任一项的化合物或项目16的药物组合物。
18.用于治疗或预防癌症的项目1-15任一项的化合物或项目16的药物组合物。
19.根据项目18的用途的化合物或根据项目18的用途的药物组合物，其中癌症选自胃肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、胆道癌、胃癌、泌尿生殖系统癌症、膀胱癌、睾丸癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、前列腺癌、激素抵抗性前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳癌、三阴性乳癌、具有BRCA1和/或BRCA2基因突变的乳癌、血液癌症、白血病、急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤、卵巢癌、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和口癌。
20.根据项目18或19的用途的化合物或根据项目18或19的用途的药物组合物，其中癌症选自结肠直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和睾丸癌。
21.根据项目18-20任一项的用途的化合物或根据项目18-20任一项的用途的药物组合物，其中癌症选自结肠直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、头和/或颈癌和头和颈鳞状细胞癌。
22.根据项目18-21任一项的用途的化合物或根据项目18-21任一项的用途的药物组合物，其中癌症是结肠直肠癌、结肠癌或胰腺癌。
23.根据项目18-22任一项的用途的化合物或根据项目18-22任一项的用途的药物组合物，其中化合物或药物组合物将与抗癌药物联合和/或与放射疗法和/或免疫疗法联合进行施用。
24.项目1-15任一项的化合物在制备用于治疗或预防癌症的药剂中的用途。
25.项目24的用途，其中癌症选自胃肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、胆道癌、胃癌、泌尿生殖系统癌症、膀胱癌、睾丸癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、前列腺癌、激素抵抗性前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳癌、三阴性乳癌、具有BRCA1和/或BRCA2基因突变的乳癌、血液癌症、白血病、急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤、卵巢癌、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和口癌。
26.项目24或25的用途，其中癌症选自结肠直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和睾丸癌。
27.项目24-26任一项的用途，其中癌症选自结肠直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、头和/或颈癌和头和颈鳞状细胞癌。
28.项目24-27任一项的用途，其中癌症是结肠直肠癌、结肠癌或胰腺癌。
29.项目24-28任一项的用途，其中药剂用于与抗癌药物联合和/或与放射疗法和/或免疫疗法联合的施用。
30.治疗癌症的方法，该方法包括给有需要的个体施用项目1的化合物。
31.项目30的方法，其中癌症选自胃肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、胆道癌、胃癌、泌尿生殖系统癌症、膀胱癌、睾丸癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、前列腺癌、激素抵抗性前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳癌、三阴性乳癌、具有BRCA1和/或BRCA2基因突变的乳癌、血液癌症、白血病、急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤、卵巢癌、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和口癌。
32.项目30的方法，其中癌症选自结肠直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和睾丸癌。
33.项目30的方法，其中癌症选自结肠直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、头和/或颈癌和头和颈鳞状细胞癌。
34.项目30的方法，其中癌症是结肠直肠癌、结肠癌或胰腺癌。
35.项目30的方法，其中该方法包括与抗癌药物联合和/或与放射疗法和/或免疫疗法联合地施用化合物。
36.项目30的方法，其中所述个体是人。
在另一方面，本发明涉及化合物KP2260(如实施例1中所绘)或其可药用盐或溶剂合物或者包含上述实体中任一者以及可药用赋形剂的药物组合物。在此方面，本发明还涉及KP2260或其可药用盐或溶剂合物或者包含上述实体中任一者以及可药用赋形剂的药物组合物，用作药剂，特别是用于治疗或预防癌症(包括本文对式(I)化合物所述的特定癌症中的任一者)。
还通过以下解释性的附图描述了本发明。附图显示：
图1：KP2299体内对抗CT-26结肠癌细胞的优良抗癌活性。将KP2299与(A)奥沙利铂、(B)释放奥沙利铂的双马来酰亚胺铂(IV)药物KP2156和(C)释放奥沙利铂的单马来酰亚胺类似物KP2260进行对比。A-C中的数据来自多次独立实验的汇总。(D)显示了有关释放顺铂的单马来酰亚胺类似物KP2372与顺铂比较的实验的数据。(E)和(F)显示了有关释放顺铂的单马来酰亚胺配合物KP2540和奥沙利铂衍生物KP2541(在连接基中无NH基团)比较的实验的数据。(G)显示了有关KP2552(具有4-甲基-1,2-环己烷二胺配体)和释放卡铂的配合物KP2551与卡铂相比的一项实验的数据。所有实验已经在雄性Balb/c小鼠中进行，对照(0.9％NaCl)按照KP2299和KP2156溶剂进行处置。
图2：性别对KP2299体内对抗CT-26结肠癌细胞的抗癌活性的影响。(A)和(B)分别显示了在雄性动物中的肿瘤负荷和存活，而(C)和(D)显示了来自雌性小鼠的数据。在(A)和(B)中，对照小鼠按照KP2299溶剂(0.9％NaCl)进行处置；在(C)和(D)中，对照组按照奥沙利铂溶剂用5％葡萄糖进行处置。
图3：KP2299体内对抗B16黑素瘤细胞的优良抗癌活性。KP2299与奥沙利铂在雄性C57/B6JRj小鼠中进行对比，对照按照KP2299溶剂(0.9％NaCl)进行处置。
图4：KP2299、奥沙利铂、KP2372和顺铂体内对抗白血病L1210细胞的抗癌活性。该图显示了从多次独立实验一起汇总的数据。
图5：通过RP-HPLC确定的KP2299在不同pH值的缓冲水溶液中的水解稳定性。
现在将参考以下实施例描述本发明，其仅仅是解释性的，不解释成对本发明范围的限制。
实施例
本部分所述的化合物通过它们的化学式和它们相应的化学名进行定义。当本文所示的任意化学式和相应的化学名之间存在矛盾时，本发明涉及通过化学式定义的化合物和通过化学名定义的化合物两者，特别涉及通过化学式定义的化合物。
实施例1：单马来酰亚胺官能化的铂化合物的合成
Figure BDA0001691300470000641
流程1：单马来酰亚胺铂化合物的合成的反应流程
Figure BDA0001691300470000642
流程2：单马来酰亚胺铂化合物的合成的反应流程
Figure BDA0001691300470000651
流程3：单马来酰亚胺铂化合物的合成的反应流程
Figure BDA0001691300470000661
流程4：单马来酰亚胺铂化合物的合成的反应流程
材料和方法：
四氯铂酸钾(K2PtCl4)购自Johnson Matthey(瑞士)。用于合成的水取自反渗透系统，并在使用前蒸馏两次。对于HPLC，使用Milli-Q水(18.2MΩ·cm,Merck Milli-QAdvantage,Darmstadt,德国)。其它化学品和溶剂购自商业供应商(Sigma Aldrich,Acros,Fluka and Fisher Scientific)。铂(II)前体顺铂(1)、奥沙利铂(2)、(SP-4-2)-二氨二碘铂(II)、(SP-4-3)-[(1R,2R,4R)-4-甲基环己烷-1,2-二胺]草酸根铂(II)(25)和卡铂(28)按照文献中已知的操作制得(顺铂和(SP-4-2)-二氨二碘铂(II)：Dhara,S.Ch.IndianJ.Chem.1970,8(2),193-194，奥沙利铂：Kidani,Y；Inagaki,K.J.Med.Chem.1978,21(12),1315-1318，卡铂：Rochon,F.D.；Gruia,L.M.Inorg.Chim.Acta 2000,306,193-204，和(SP-4-3)-[(1R,2R,4R)-4-甲基环己烷-1,2-二胺]草酸根铂(II)：Abramkin,S.A.；Jungwirth,U.；Valiahdi,S.M.；Dworak,C.；Habala,L.；Meelich,K.；Berger,W.；Jakupec,M.A.；Hartinger,C.G.；Nazarov,A.A.；Galanski,M.；Keppler,B.K.J.Med.Chem.2010,53,7356-7364)。然后，将这些用过氧化氢(50％)采用甲醇(Dunham,S.O.；Larsen,R.D.Inorg.Chem.1993,32,2049-2055)或乙酸(Lee,Y.-A.；Jung,S.M.；Kang,S.W.；Jung,O.-S.Transition Met.Chem.2004,29,710-713)作为溶剂进行氧化，得到非对称氧化的铂(IV)前体3-6、26、27和29。马来酰亚胺-和琥珀酰亚胺官能化的异氰酸酯配体按照最近出版的操作制得(Pichler,V.；Mayr,J.；Heffeter,P.；
Figure BDA0001691300470000671
O.；Enyedy,é.A.；Hermann,G.；Groza,D.；
Figure BDA0001691300470000672
G.；Galanski,M.；Berger,W.；Keppler,B.K.；Kowol,C.R.Chem.Commun.2013,49,2049-2051)，混合酸酐配体按照文献已知的操作制得(Cheronis,J.C.；Whalley,E.T.；Nguyen,K.T.；Eubanks,S.R.；Allen,L.G.；Duggan,M.J.；Loy,S.D.；Bonham,K.A.；Blodgett,J.K.J.Med.Chem.1992,35,1563-1572)。化合物7-14、17-20、22-24和30-31通过制备型RP-HPLC、采用Waters XBridge C18柱在Agilent 1200Series系统上进行纯化。使用含有0.1％甲酸的Milli-Q水和甲醇或乙腈作为洗脱剂。通过直接输注在Bruker amazon SL离子阱质谱仪上以正和/或负模式记录电喷雾离子(ESI)质谱。高分辨质谱在Bruker maXisTM UHR ESI飞行时间质谱仪上测定。所有质谱在维也纳大学的质谱中心(Mass Spectrometry Centre)记录。1H-、13C-、15N-和195Pt-单维和二维NMR谱在Bruker Avance III 500MHz光谱仪上于298K在500.10(1H)、127.75(13C)、50.68(15N)和107.51(195Pt)MHz处记录。对于1H-和13C-NMR谱，溶剂残留峰作为内标，而195Pt-迁移相对于外部K2PtCl进行参考和15N-迁移相对于外部NH4Cl进行参考。元素分析测定在维也纳大学的微量分析实验室在Perkin Elmer 2400 CHN元素分析仪上进行。
合成化合物7-14、17-20、22-24和30-31的通用操作
将非对称氧化的铂(IV)化合物和相应的异氰酸酯(在化合物7-14、17-20,23-24和30-31的情况中)或相应的混合酸酐(在化合物22的情况中)转移至Schlenk试管中，设置在氩气气氛下。添加干燥DMF后，将混悬液搅拌过夜。滤出剩余的沉淀，然后在减压下除去DMF。将剩余物加入甲醇中作为混悬液，通过添加二乙醚完全析出。在冰箱中数小时后，滤出粗产物，用二乙醚洗涤，在减压下干燥。将粗产物加入水中，过滤，然后将其经制备型RP-HPLC纯化。将收集的产物级分进行冻干和在真空中干燥。
(OC-6-44)-二氨二氯甲氧根[2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基氨甲 酸根]铂(IV)(7；KP2298)
由(OC-6-44)-二氨二氯氢氧根甲氧根铂(IV)(3；140mg,0.40mmol)和1-(2-异氰酰基乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮(2eq.,134mg,0.80mmol)在3mLDMF(abs.)中合成该化合物。经制备型RP-HPLC用等浓度8％甲醇进行纯化，得到浅黄色固体。产量：70.5mg(18％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝6.98(s,2H,CH),6.38(s,1H,NH),6.17-5.73(m,6H,NH3),3.46-3.36(m,2H,NCH2),3.06-2.96(m,2H,NHCH2),2.63(br,3H,CH3)ppm；13C-NMR(DMSO-d6):δ＝171.1(COCH),164.8(CONH),134.5(CH),60.5(CH3),39.2(NHCH2),37.5(NCH2)ppm；15N{1H}-NMR(DMSO-d6):δ＝59.5(NH),-31.7(NH3)ppm；195Pt-NMR(DMSO-d6):δ＝2642(主要),2629(次要)ppm；HRMS(ESI-TOF)：[C8H16Cl2N4O5Pt-Na+]+：计算:536.0043,实测:536.0028；元素分析C8H16Cl2N4O5Pt·0.5H2O：计算:C:18.36,H:3.27,N:10.71,O:16.82,实测:C:18.38,H:2.92,N:10.32,O:16.57。
(OC-6-44)-乙酸根二氨二氯[2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基氨甲 酸根]铂(IV)(8；KP2372)
由(OC-6-44)-乙酸根二氨二氯氢氧根铂(IV)(4；450mg,1.20mmol)和1-(2-异氰酰基乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮(2eq.,398mg,2.39mmol)在5mLDMF(abs.)中合成该化合物。经制备型RP-HPLC用等浓度3％甲醇纯化，得到浅黄色固体。产量：267.0mg(42％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝6.98(s,2H,CH),6.80-6.37(m,6H,NH3),6.67(br,1H,NH),3.45-3.37(m,2H,NCH2),3.07-2.99(m,2H,NHCH2),1.90(s,3H,CH3)ppm；13C-NMR(DMSO-d6):δ＝178.2(COCH3),171.1(COCH),163.8(CONH),134.5(CH),38.9(NHCH2),37.4(NCH2),22.8(CH3)ppm；15N{1H}-NMR(DMSO-d6):δ＝59.2(NH),-39.4(NH3)ppm；195Pt-NMR(DMSO-d6):δ＝2880(主要),2860(次要)ppm；HRMS(ESI-TOF)：[C9H16Cl2N4O6Pt-Na+]+：计算:564.9944,实测:564.9977；元素分析C9H16Cl2N4O6Pt·1.5H2O:计算:C:18.99,H:3.36,N:9.84,实测:C:18.73,H:3.18,N:9.70。
(OC-6-44)-二氨二氯甲氧根[2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酸根]铂 (IV)(9)
由(OC-6-44)-二氨二氯氢氧根甲氧根铂(IV)(3；200mg,0.57mmol)和1-(2-异氰酰基乙基)吡咯烷-2,5-二酮(1.5eq.,145mg,0.86mmol)在3mL DMF(abs.)中合成该化合物。经制备型RP-HPLC、用等浓度5％甲醇进行纯化，得到浅黄色固体。产量：124.2mg(42％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝6.32(s,1H,NH),6.20-5.70(m,6H,NH3),3.47-3.29(m,2H,NCH2),3.10-2.92(m,2H,NHCH2),2.63(br,3H,CH3),2.58(br,4H,COCH2)ppm；13C-NMR(DMSO-d6):δ＝177.9(COCH2),164.9(CONH),60.5(CH3),38.3(br,NHCH2,NCH2),28.1(COCH2)ppm；195Pt-NMR(DMSO-d6):δ＝2642(主要),2629(次要)ppm；HRMS(ESI-TOF)：[C8H18Cl2N4O5Pt-Na+]+：计算:538.0200,实测:538.0195；元素分析C8H18Cl2N4O5Pt·0.5H2O:计算:C:18.32,H:3.65,N:10.69,实测:C:18.73,H:3.66,N:10.22。
(OC-6-44)-乙酸根二氨二氯[2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酸根]铂 (IV)(10)
由(OC-6-44)-乙酸根二氨二氯氢氧根铂(IV)(4；600mg,1.60mmol)和1-(2-异氰酰基乙基)吡咯烷-2,5-二酮(1.5eq.,402mg,2.39mmol)在5mL DMF(abs.)中合成该化合物。经制备型RP-HPLC用在10分钟5-10.5％甲醇的梯度进行纯化，得到浅黄色固体。产量：232.2mg(27％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝6.89-6.33(m,7H,NH3,NH),3.41-3.34(m,2H,NCH2),3.03(q,J＝6.2Hz,2H,NHCH2),2.59(br,4H,COCH2),1.90(s,3H,CH3)ppm；13C-NMR(DMSO-d6):δ＝178.2(COCH3),177.8(COCH2),163.9(CONH),38.2(NHCH2,NCH2),28.1(COCH2),22.8(CH3)ppm；195Pt-NMR(DMSO-d6):δ＝2880(主要),2859(次要)ppm；HRMS(ESI-TOF)：[C9H18Cl2N4O6Pt-Na+]+：计算:567.0100,实测:567.0138；元素分析C9H18Cl2N4O6Pt·H2O:计算:C:19.23,H:3.59,N:9.96,实测:C:19.17,H:3.35,N:9.88。
(OC-6-34)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺]甲氧根草酸根[2-(2,5-二氧代-2,5-二 氢-1H-吡咯-1-基)乙基氨甲酸根]铂(IV)(11；KP2260)
由(OC-6-44)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺]氢氧根甲氧根草酸根铂(IV)(5；170mg,0.38mmol)和1-(2-异氰酰基乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮(2eq.,127mg,0.76mmol)在7mL DMF(abs.)中合成该化合物。经制备型RP-HPLC、用在10分钟15-35％甲醇的梯度进行纯化，得到白色固体。产量：88.7mg(38％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝9.85-9.55(m,1H,NH2),8.33-8.09(m,1H,NH2),7.79-7.59(m,1H,NH2),7.07-6.83(m,1H,NH2),6.98(s,2H,COCH),6.44(s,1H,NH),3.55-3.45(m,1H,NCH2),3.39-3.29(m,1H,NCH2),3.15-3.05(m,1H,NHCH2),3.00-2.90(m,1H,NHCH2),2.63-2.43(m,2H,CHdach),2.41(s,3H,CH3),2.19-2.07(m,1H,CH2,dach),2.07-1.96(m,1H,CH2,dach),1.60-1.42(m,3H,CH2,dach),1.39-1.27(m,1H,CH2,dach),1.25-1.07(m,2H,CH2,dach)ppm；13C-NMR(DMSO-d6):δ＝171.0(COCH),165.2(CONH),163.7(COox),163.6(COox),134.4(COCH),61.3(CHdach),59.5(CHdach),57.4(CH3),39.0(NHCH2),37.4(NCH2),30.6(CH2,dach),23.7(CH2,dach),23.6(CH2,dach)ppm；15N{1H}-NMR(DMSO-d6):δ＝60.9(NH),-6.4(NH2),-1.5(NH2)ppm；195Pt-NMR(DMSO-d6):δ＝3001(主要),2995(次要)ppm；HRMS(ESI-TOF)：[C16H24N4O9Pt-Na+]+：计算:634.1089,实测:634.1089；元素分析C16H24N4O9Pt·H2O:计算:C:30.53,H:4.16,N:8.90；实测:C:30.29,H:4.08,N:8.75。
(OC-6-34)-乙酸根[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺]草酸根[2-(2,5-二氧代-2,5-二 氢-1H-吡咯-1-基)乙基氨甲酸根]铂(IV)(12；KP2299)
由(OC-6-44)-乙酸根[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺]氢氧根草酸根铂(IV)(6；200mg,0.42mmol)和1-(2-异氰酰基乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮(2eq.,140mg,0.85mmol)在2mL DMF(abs.)中合成该化合物。经制备型RP-HPLC用等浓度15％甲醇纯化，得到白色固体。产量：111.2mg(41％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝9.63(bs,1H,NH2),8.74-8.00(m,3H,NH2),6.99(s,2H,COCH),6.79(t,J＝5.9Hz,1H,NH),3.58-3.45(m,1H,NCH2),3.42-3.29(m,1H,NCH2),3.19-3.08(m,1H,NHCH2),3.01-2.89(m,1H,NHCH2),2.70-2.60(m,1H,CHdach),2.60-2.50(m,1H,CHdach),2.15(bs,2H,CH2,dach),1.95(s,1H,CH3),1.59-1.10(m,6H,CH2,dach)ppm；13C-NMR(DMSO-d6):δ＝178.4(COCH3),171.0(COCH),164.2(CONH),163.3(COox),134.5(COCH),61.1(CHdach),60.7(CHdach),39.0(NHCH2),37.2(NCH2),31.0(CH2,dach),30.9(CH2,dach),23.5(CH2,dach),23.4(CH2,dach),22.9(CH3)ppm；195Pt-NMR(DMSO-d6):δ＝3236(主要),3227(次要)ppm；HRMS(ESI-TOF)：[C17H24N4O10Pt-Na+]+：计算:662.1038,实测:662.1033；元素分析C17H24N4O10Pt·H2O:计算:C:31.05,H:3.99,N:8.52,实测:C:30.96,H:3.91,N:8.44。
(OC-6-34)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺]甲氧根草酸根[2-(2,5-二氧代吡咯烷- 1-基)乙基)氨甲酸根]铂(IV)(13)
由(OC-6-44)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺]氢氧根甲氧根草酸根铂(IV)(5；200mg,0.45mmol)和1-(2-异氰酰基乙基)吡咯烷-2,5-二酮(2eq.,151mg,0.90mmol)在3mLDMF(abs.)中合成该化合物。经制备型RP-HPLC用等浓度14％甲醇纯化，得到白色固体。产量：118.1mg(43％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝9.84-9.42(m,1H,NH2),8.20(bs,1H,NH2),7.70(bs,1H,NH2),6.98(bs,1H,NH2),6.43(t,J＝5.9Hz,1H,NH),3.51-3.41(m,1H,NCH2),3.35-3.25(m,1H,NCH2),3.13-2.94(m,2H,NHCH2),2.62-2.55(m,1H,CHdach),2.58(s,4H,COCH2),2.54-2.46(m,1H,CHdach),2.41(s,3H,CH3),2.17-2.08(m,1H,CH2,dach),2.07-1.96(m,1H,CH2,dach),1.58-1.42(m,3H,CH2,dach),1.41-1.27(m,1H,CH2,dach),1.22-1.08(m,2H,CH2,dach)ppm；13C-NMR(DMSO-d6):δ＝177.7(COCH2),165.3(CONH),163.7(COox),163.6(COox),61.3(CHdach),59.5(CHdach),57.4(CH3),38.2(NHCH2),38.1(NCH2),30.6(CH2,dach),28.0(CH2,dach),23.7(CH2,dach),23.6(CH2,dach)ppm；195Pt-NMR(DMSO-d6):δ＝3000(主要),2992(次要)ppm；HRMS(ESI-TOF)：[C16H26N4O9Pt-Na+]+：计算:636.1245,实测:636.1249；元素分析C16H26N4O9Pt·H2O:计算:C:30:43,H:4:47,N:8:87,实测:C:30:26,H:4:59,N:8:72。
(OC-6-34)-乙酸根[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺]草酸根[2-(2,5-二氧代吡咯烷- 1-基)乙基)氨甲酸根]铂(IV)(14)
由(OC-6-44)-乙酸根[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺]氢氧根草酸根铂(IV)(6；200mg,0.42mmol)和1-(2-异氰酰基乙基)吡咯烷-2,5-二酮(1.5eq.,107mg,0.63mmol)在4mL DMF(abs.)中合成该化合物。经制备型RP-HPLC用等浓度17％甲醇纯化，得到白色固体。产量：92.2mg(18％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝9.76-9.25(m,1H,NH2),8.74-8.02(m,3H,NH2),6.76(t,J＝6.0Hz,1H,NH),3.53-3.42(m,1H,NCH2),3.37-3.25(m,1H,NCH2),3.14-2.95(m,2H,NHCH2),2.71-2.62(m,1H,CHdach),2.62-2.53(m,1H,CHdach),2.58(s,4H,COCH2),2.14(bs,2H,CH2,dach),1.95(s,1H,CH3),1.57-1.33(m,4H,CH2,dach),1.29-1.10(m,2H,CH2,dach)ppm；13C-NMR(DMSO-d6):δ＝178.4(COCH3),177.7(COCH),164.2(CONH),163.3(COox),61.1(CHdach),60.8(CHdach),38.1(NHCH2),37.9(NCH2),31.0(CH2,dach),30.9(CH2,dach),28.0(COCH2),23.5(CH2,dach),23.4(CH2,dach),22.9(CH3)ppm；195Pt-NMR(DMSO-d6):δ＝3236(主要),3225(次要)ppm；HRMS(ESI-TOF)：[C17H26N4O10Pt-Na+]+：计算:664.1194,实测:664.1189；元素分析C17H26N4O10Pt·1.5H2O:计算:C:30.54,H:4.37,N:8.38,实测:C:30.37,H:3.98,N:8.24。
(SP-4-2)-二氨草酸根铂(II)(15)
将692mg(SP-4-2)-二氨二碘铂(II)(1.43mmol)混悬于13mL三重蒸馏水中，加入475mg AgNO3(1.95eq.,2.80mmol)。将混悬液剧烈搅拌8小时。然后滤出沉淀，加入257.6mg草酸钾(0.975eq.,1.40mmol)，将反应混合物搅拌过夜。于4℃达1小时后，滤出白色产物，用少量三重蒸馏水洗涤，在减压下经P2O5干燥。产量：434.1mg(98％)。
(OC-6-44)-乙酸根二氨氢氧根草酸根铂(IV)(16)
将200mg(SP-4-2)-二氨草酸根铂(II)(15)(0.63mmol)混悬于35mL冰乙酸中。添加715μL H2O2(50％)(20eq.,12.61mmol)后，将混悬液在暗处搅拌2天。滤出白色产物，用冰乙酸和二乙醚洗涤，在减压下干燥。产物未经进一步纯化进行使用。产量：175mg(71％)。
(OC-6-34)-乙酸根二氨草酸根[2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基氨 甲酸根]铂(IV)(17)
按照通用操作，由(OC-6-44)-乙酸根二氨氢氧根草酸根铂(IV)(16；66.3mg,0.17mmol)和1-(2-异氰酰基乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮(2eq.,56.0mg,0.34mmol)在5mL DMF(abs.)中合成该化合物。经制备型RP-HPLC用等浓度3％甲醇纯化，得到白色固体。产量：17.5mg(20％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝6.99(s,2H,CH),6.85-6.39(m,6H,NH3),6.82(br,1H,NH),3.42(t,J＝6.5Hz,2H,NCH2),3.10-3.00(m,2H,NHCH2),1.92(s,3H,CH3)ppm；13C-NMR(DMSO-d6):δ＝177.8(COCH3),171.5(COCH),164.2(COox),163.6(CONH),135.0(CH),39.5(NHCH2),37.9(NCH2),22.8(CH3)ppm；195Pt-NMR(DMSO-d6):δ＝3393(主要),3383(次要)ppm；HRMS(ESI-TOF)：[C11H16N4O10Pt-Na+]+：计算:582.0406,实测:582.0417.
(OC-6-54-A)-乙酸根[(1R,2R,4R)-4-甲基环己烷-1,2-二胺]氢氧根草酸根铂 (IV)(26)和(OC-6-54-C)-乙酸根[(1R,2R,4R)-4-甲基环己烷-1,2-二胺]氢氧根草酸根铂 (IV)(27)
由混悬于2mL冰乙酸中的51.5mg(SP-4-3)-[(1R,2R,4R)-4-甲基环己烷-1,2-二胺]草酸根铂(II)(25,125.2μmol)合成该化合物混合物。添加71.0μLH2O2(50％)(10eq.1.25mmol)后，将混悬液在暗处搅拌16小时。将剩余的溶液在减压下浓缩，通过添加MeOH和二乙醚析出产物。滤出白色产物，用二乙醚洗涤，在减压下干燥。产物未经进一步纯化进行使用。产量：56.0mg(92％)。
(OC-6-35-A)-乙酸根[(1R,2R,4R)-4-甲基环己烷1,2-二胺]草酸根[2-(2,5-二氧 代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基氨甲酸根]铂(IV)(18)和(OC-6-35-C)-乙酸根[(1R,2R, 4R)-4-甲基环己烷1,2-二胺]草酸根[2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基氨甲 酸根]铂(IV)(19)的混合物
按照通用操作，由(OC-6-54-A/C)-乙酸根[(1R,2R,4R)-4-甲基环己烷-1,2-二胺]氢氧根草酸根铂(IV)的外消旋混合物(26/27；50mg,102.59μmol)和1-(2-异氰酰基乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮(3eq.,51.1mg,307.78μmol)在1.5mL DMF(abs.)中合成该化合物混合物。经制备型RP-HPLC用20分钟的23-33％甲醇梯度纯化，得到白色固体。产量：16.7mg(25％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝9.59(br,1H,NH2),8.53(br,1H,NH2),8.30(br,1H,NH2),8.20(br,1H,NH2),7.00(s,2H,COCH),6.80(br,1H,NH),3.58-3.46(m,1H,NCH2),3.41-3.28(m,1H,NCH2),3.19-3.09(m,1H,NHCH2),3.04-2.92(m,1H,NHCH2),2.80-2.51(m,2H,CHdach),2.11(br,2H,CH2,dach),1.96(s,1H,CH3),1.60-1.37(m,3H,CH2,dach),1.23-1.09(m,1H,CH2,dach),1.04-0.86(m,1H,CHdach),0.95(d,J＝6.4Hz,3H,CH3,dach)ppm；HRMS(ESI-TOF):[C18H2 6N4O10Pt-Na+]+：计算:676.1190,实测:676.1190；元素分析C18H26N4O10Pt·H2O:计算:C:32.63,H:4.11,N:8.47,实测:C:32.69,H:4.12,N:8.15。如果希望的话，可以采用例如手性柱色谱法(特别是手性HPLC)分离化合物18和19。
(SP-4-2)-二氨环丁烷-1,1-二甲酸根铂(II)-(28)
将1.894g(SP-4-2)-二氨二碘铂(II)(3.92mmol)混悬于150mL三重蒸馏水中，加入1.198g Ag2SO4(0.98eq.,3.84mmol)。将混悬液剧烈搅拌4小时。然后滤出沉淀，加入635.9mg环丁烷-1,1-二甲酸(1.13eq.,4.41mmol)和1.213g Ba(OH)2·8H2O(0.98eq.,3.84mmol)在50mL三重蒸馏水中的溶液，将反应混合物搅拌另外1小时。过滤后，将溶液在减压下浓缩，用MeOH析出产物。滤出白色产物，用MeOH洗涤，在减压下干燥。产量：1.214g(85％)。
(OC-6-44)-乙酸根二氨环丁烷-1,1-二甲酸根氢氧根铂(IV)(29)
将300mg(SP-4-2)-二氨环丁烷-1,1-二甲酸根铂(II)(28)(0.81mmol)混悬于7mL冰乙酸中。添加458.0μL H2O2(50％)(10eq.8.08mmol)后，将混悬液在暗处搅拌2天。将剩余的溶液在减压下浓缩，通过添加MeOH和二乙醚析出产物。滤出白色产物，用二乙醚洗涤，在减压下干燥。产物未经进一步纯化进行使用。产量：337.2mg(93％)。
(OC-6-34)-乙酸根二氨环丁烷-1,1-二甲酸根[2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡 咯-1-基)乙基氨甲酸根]铂(IV)(20；KP2551)
按照通用操作，由(OC-6-44)-乙酸根二氨环丁烷-1,1-二甲酸根氢氧根铂(IV)(29；300.0mg,0.67mmol)和1-(2-异氰酰基乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮(2eq.,222.8mg,1.34mmol)在3mL DMF(abs.)中合成该化合物。经制备型RP-HPLC用等浓度7％乙腈纯化，得到白色固体。产量：50.6mg(12％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝6.99(s,2H,CH),6.71-6.24(m,6H,NH3),6.62(br,1H,NH),3.42(t,J＝6.4Hz,2H,NCH2),3.05(q,J＝6.4Hz,2H,NHCH2),2.49(t,J＝8.0Hz,4H,CH2CCH2),1.90(s,3H,CH3),1.81(五重峰,J＝8.0Hz,2H,CH2CCH2)ppm；HRMS(ESI-TOF):[C15H22N4O10Pt-Na+]+：计算:636.0876,实测:636.0884；元素分析C15H22N4O10Pt·H2O:计算:C:28.53,H:3.83,N:8.87,实测:C:28.62,H:3.75,N:8.64。
(OC-6-44)-乙酸根[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺]草酸根[4-(2,5-二氧代-2,5-二 氢-1H-吡咯-1-基)丁酸根]铂(IV)(22；KP2541)
按照通用操作，由(OC-6-44)-乙酸根[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺]氢氧根草酸根铂(IV)(6；150mg,317.7μmol)和(异丁基碳酸)4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酸酐(1.5eq.,140mg,0.85mmol)在2mL DMF(abs.)中合成该化合物。经制备型RP-HPLC用20分钟的15-35％甲醇梯度纯化，得到白色固体。产量：52.4mg(26％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝8.52-8.11(m,4H,NH2),7.01(s,2H,COCH),3.46-3.36(m,2H,NCH2),2.67-2.51(m,2H,CHdach),2.27(t,J＝7.3Hz,2H,COCH2),2.18-2.06(m,2H,CH2,dach),1.96(s,3H,CH3),1.68(五重峰,J＝7.3Hz,2H,COCH2CH2),1.56-1.35(m,4H,CH2,dach),1.28-1.11(m,2H,CH2,dach)ppm；HRMS(ESI-TOF)：[C18H25N3O10Pt-Na+]+：计算:661.1080,实测:661.1080；元素分析C18H25N3O10Pt·H2O:计算:C:32.93,H:4.15,N:6.40,实测:C:33.02,H:4.12,N:6.33。
(OC-6-35-A)-乙酸根[(1R,2R,4R)-4-甲基环己烷1,2-二胺]草酸根[5-(2,5-二氧 代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)戊基氨甲酸根]铂(IV)(23)和(OC-6-35-C)-乙酸根[(1R,2R, 4R)-4-甲基环己烷1,2-二胺]草酸根[5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)戊基氨甲 酸根]铂(IV)(24)的混合物
按照通用操作，由(OC-6-54-A/C)-乙酸根[(1R,2R,4R)-4-甲基环己烷-1,2-二胺]氢氧根草酸根铂(IV)的外消旋混合物(26/27；52.0mg,106.7μmol)和1-(5-异氰酰基戊基)-1H-吡咯-2,5-二酮(3eq.,66.6mg,320.1μmol)在1.5mL DMF(abs.)中合成该化合物混合物(KP2552)。经制备型RP-HPLC用30分钟的18-33％甲醇梯度纯化，得到白色固体。产量：19.7mg(27％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝9.62(br,1H,NH2),8.55(br,1H,NH2),8.25(br,2H,NH2),7.01(s,2H,COCH),6.78(br,1H,NH),3.41-3.33(m,2H,NCH2),2.96-2.77(m,2H,CH2),2.71-2.48(m,2H,CH2,dach),2.16-2.02(m,2H,CH2,dach),1.96(s,1H,CH3),1.57-1.25(m,7H,CH2,dach,CH2),1.25-1.05(m,3H,CH2,dach,CH2),1.01-0.84(m,1H,CHdach),0.93(d,J＝6.3Hz,3H,CH3,dach)ppm；HRMS(ESI-TOF):[C21H32N4O10Pt-Na+]+：计算:718.1660,实测:718.1661；元素分析C21H32N4O10Pt·0.5H2O:计算:C:35.80,H:4.72,N:7.95,实测:C:36.11,H:4.68,N:7.63。
(OC-6-44)-乙酸根二氨二氯[5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)戊基氨甲 酸根]铂(IV)(30；KP2540)
按照通用操作，由(OC-6-44)-乙酸根二氨二氯氢氧根铂(IV)(4；322mg,0.86mmol)和1-(5-异氰酰基戊基)-1H-吡咯-2,5-二酮(2eq.,356mg,1.71mmol)在5mL DMF(abs.)中合成该化合物。经制备型RP-HPLC用等浓度25％甲醇纯化，得到浅黄色固体。产量：165.0mg(33％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝7.01(s,2H,CH),6.89-6.34(m,6H,NH3),6.54(br,1H,NH),3.38(t,J＝7.1Hz,2H,NCH2),2.96-2.80(m,2H,NHCH2),1.91(s,3H,CH3),1.47(五重峰,J＝7.3Hz,2H,CH2),1.41-1.30(m,2H,CH2),1.24-1.14(m,2H,CH2)ppm；HRMS(ESI-TOF)：[C12H22Cl2N4O6Pt-Na+]+：计算:607.0454,实测:607.0453；元素分析C12H22Cl2N4O6Pt：计算:C:24.67,H:3.80,N:9.59,实测:C:24.58,H:3.90,N:9.29。
(OC-6-34)-乙酸根二氨环丁烷-1,1-二甲酸根[5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡 咯-1-基)戊基氨甲酸根]铂(IV)(31)
按照通用操作，由(OC-6-44)-乙酸根二氨环丁烷-1,1-二甲酸根氢氧根铂(IV)(29；41.0mg,101.2μmol)和1-(5-异氰酰基戊基)-1H-吡咯-2,5-二酮(2eq.,42.1mg,202.3μmol)在2mL DMF(abs.)中合成该化合物。经制备型RP-HPLC用等浓度18％乙腈纯化，得到白色固体。产量：30.1mg(51％)；1H-NMR(DMSO-d6):δ＝7.07-6.67(m,3H,NH3),6.99(s,2H,CH),6.44-6.00(m,3H,NH3),6.38(br,1H,NH),3.36(t,J＝7.1Hz,2H,NCH2),2.96-2.78(m,2H,NHCH2),2.69-2.54(m,3H,CH2CCH2),2.25-2.13(m,1H,CH2CCH2),1.94(s,3H,CH3),1.87-1.73(m,2H,NCH2CH2),1.51-1.40(m,2H,CH2),1.39-1.28(m,2H,CH2),1.23-1.11(m,2H,CH2)ppm；ESI-MS：[C18H28N4O10Pt-Na+]+：计算:678.13,实测:678.34。
按照本说明书概述部分所述的合成操作可以合成化合物21和32至42：
Figure BDA0001691300470000771
Figure BDA0001691300470000781
Figure BDA0001691300470000791
实施例2：化合物12(KP2299)的RP-HPLC稳定性研究
本发明的化合物在不同pH值的水溶液中的稳定性通过将化合物12(KP2299)在不同缓冲液中孵育、随后用RP-HPLC系统的UV/VIS检测器在250nm处监测化合物峰面积的降低进行了评价。因此，将化合物12以0.5mM的浓度溶于100mM磷酸盐缓冲液pH＝7.4、100mM乙酸钠缓冲液pH＝6.3、100mM乙酸钠缓冲液pH＝5.3或100mM乙酸钠缓冲液pH＝4.3中，于20℃孵育24小时。所有测定在通过Chromeleon 7.2SR4软件控制的Ultimate 3000RS系统(ThermoScientific,Waltham,Massachusetts,USA)上采用来自Waters(Milford,USA)的AcquityBEH C18反相柱(50x3.0mm,1.7μm粒度)进行。运行采用如下条件：流速0.6mL/min,采样器温度：20℃，柱烘箱温度25℃，进样体积10μL，梯度为10分钟5-95％MeOH(和H2O(+0.1％HCOOH))。将化合物首先在制备化合物后直接(2-3分钟后)测定，然后每60分钟测定。化合物的减少通过相对于在制备化合物后直接测定的峰面积而言的化合物峰面积进行计算。已经发现，化合物在pH＝4.3和pH＝5.3处是稳定的，历经24小时没有显著变化。在pH＝6.3处，水解低于0.5％/h，而在pH＝7.4处水解是非常快的，为～2.6％/h(参见图5)。当测试本发明的其它化合物时可获得相应的结果。因此，已经发现，本发明的化合物、包括KP2299在pH约4至6处是特别稳定的。因此，本发明的式(I)化合物可以有利地以具有pH4至6(特别是pH为约5)的液体水性组合物的形式提供，或者作为当重水化时具有pH4至6(特别是pH为约5)的用于重水化的固体组合物提供。
实施例3：抗癌活性的体内分析
CT-26实验：
将CT-26结肠癌细胞(5x105,在不含血清的培养基中)皮下注射入Balb/c小鼠的右侧腹。将动物用所指的释放奥沙利铂的药物以摩尔数等于9mg/kg奥沙利铂的浓度每周两次(每周一和每周四)进行处理(i.v.；KP2156、KP2299(化合物12)和KP2541(化合物22)溶于0.9％NaCl溶液中，KP2260(化合物11)溶于10％丙二醇/0.9％NaCl中，奥沙利铂按照临床方案溶于5％葡萄糖溶液中)。还对于KP2552(化合物23和24的混合物，具有4-甲基-1,2-环己烷二胺部分)而言，使用奥沙利铂的溶剂和应用方案。对于释放顺铂的前药KP2372(化合物8)和KP2540(化合物30)而言，每周两次应用摩尔数等于3mg/kg的顺铂。对于卡铂衍生物KP2551(化合物20)而言，应用摩尔数等于12mg/kg的卡铂。将配合物溶于0.9％NaCl中，而对于铂(II)药物按照临床方案使用5％葡萄糖溶液。将动物每天受控于应激发展中，通过卡尺测定规律地评价肿瘤尺寸。采用公式(长×宽2)计算肿瘤体积。
B16实验：
将B16黑素瘤细胞(5x105,在不含血清的培养基中)皮下注射入雄性C57/B6JRj小鼠的右侧腹。将动物用KP2299以摩尔数等于9mg/kg奥沙利铂的浓度每周两次进行处理(i.v.；溶于0.9％NaCl溶液中)。将奥沙利铂按照临床方案溶于5％葡萄糖溶液中。将动物每天受控于应激发展中，通过卡尺测定规律地评价肿瘤尺寸。采用公式(长×宽2)计算肿瘤体积。
L1210实验：
将L1210鼠白血病细胞(1×105)以0.2mL的体积腹膜内注射入雌性DBA/2J(释放顺铂的药物)或雄性DBA/2J x Balb/c SCID F1小鼠(释放奥沙利铂的药物)。将化合物(参见图4；如上所述进行溶解)在第1、5和9天分别以摩尔数等于3mg/kg顺铂和9mg/kg奥沙利铂的药物浓度腹膜内进行施用。通过每日观察动物和记录它们的体重进行毒性监测。通过记录实验小鼠与未经治疗的对照动物相比的存活长度监测了候选药物的治疗有效性。
结果：
与奥沙利铂(对于CT-26参见图1A和2，对于B16肿瘤参见图3)和双马来酰亚胺化合物KP2156(参见图1B)相比，单官能化奥沙利铂衍生物之一(KP2299)显示出特别增加的抗癌活性。值得注意的是，该活性在雌性小鼠中是尤其显著的(参见图2)，其中治疗在4只动物中的3只中产生了完全减退。这是不同寻常的，因为非常相似的单官能化类似物KP2260(参见图1C)、在连接基中缺少NH-基团的奥沙利铂类似物KP2541(参见图1E和1F)以及4-甲基-1,2-环己烷二胺衍生物KP2552的活性远小于或至少是迟于KP2299(参见图1G)的活性。另外，顺铂类似物KP2372(参见图1D)和KP2540是广泛无活性的(参见图1E和1F)。与之不同，卡铂前药KP2551具有非常强的抗癌活性，4只动物中有2只产生完全减退。这是尤其不同寻常的，因为等摩尔浓度的卡铂对CT-26肿瘤生长完全没有影响(参见图1G)。
除了实体癌模型中的这些有前景的作用外，在白血病模型(L1210)中也观察到显著增强的抗癌活性，导致多只动物的治愈。与之不同，游离的奥沙利铂仅导致～50％经处置动物寿命延长(参见图4)。再次，释放顺铂的衍生物没有显示出优于游离顺铂的活性。这些抗白血病作用是意外的，因为马来酰亚胺官能化的药物由于所谓的高通透性和滞留效应(EPR效应)而被推测特异性地靶向于实体瘤组织。
因此，已经证明，本发明的式(I)化合物、包括特别是化合物KP2299(化合物12)和KP2551(化合物20)是特别有效的癌症、包括结肠癌、黑素瘤和白血病的疗法。

Claims (23)

1.下式(I)化合物
Figure FDF0000014241700000011
其中：
R1和R2连接在一起形成如下部分：
Figure FDF0000014241700000012
R3和R4各自是-NH3：
R5是-NH-、-N(-CH3)-或-N(-CH2CH3)-；
R6选自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-和-(CH2)4-；且
R7是C1-5烷基；
或其可药用盐或水合物。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或水合物，其中R5是-NH-或-N(-CH3)-，和R6选自-CH2-、-(CH2)2-和-(CH2)3-。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐或水合物，其中R5是-NH-，和R6是-(CH2)2- 。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐或水合物，其中R7选自-CH3、-CH2CH3和-(CH2)2-CH3。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐或水合物，其中R7是-CH3。
6.权利要求1的化合物，其为具有下式的化合物：
Figure FDF0000014241700000021
或其可药用盐或水合物。
7.权利要求1至6任一项的化合物或其可药用盐或水合物，其中所述化合物或水合物不是盐的形式。
8.药物组合物，包含权利要求1-6任一项的化合物或其可药用盐或水合物和可药用赋形剂。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述化合物或水合物不是盐的形式。
10.权利要求1-6任一项的化合物或其可药用盐或水合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防癌症。
11.根据权利要求10的用途，其中癌症选自胃肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、妇科学癌症、子宫内膜癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、胆道癌、胃癌、泌尿生殖系统癌症、膀胱癌、睾丸癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、前列腺癌、激素抵抗性前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳癌、三阴性乳癌、具有BRCA1和/或BRCA2基因突变的乳癌、血液癌症、白血病、急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤、卵巢癌、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和口癌。
12.根据权利要求11的用途，其中癌症选自胰腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、三阴性乳癌、以及头和/或颈癌。
13.根据权利要求11的用途，其中癌症选自卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和胰腺癌。
14.根据权利要求10的用途，其中所述化合物或其可药用盐或水合物将与一种或多种抗癌药物联合和/或与放射疗法和/或免疫疗法联合进行施用。
15.根据权利要求14的用途，其中所述化合物或其可药用盐或水合物将与一种或多种选自如下的抗癌药物联合进行施用：紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春花新碱、依托泊苷、贝伐单抗和曲妥单抗。
16.根据权利要求14的用途，其中所述化合物或其可药用盐或水合物将与免疫肿瘤学治疗联合进行施用，其中所述免疫肿瘤学治疗选自：抗-CTLA-4抗体；抗-PD-1抗体；抗-PD-L1抗体；抗-TIM3抗体；抗-LAG3抗体；抗-OX4抗体；抗-CSF1R抗体；抗-IDO抗体；或抗-CD40抗体。
17.根据权利要求16的用途，其中所述抗-CTLA-4抗体是伊匹木单抗或曲美木单抗。
18.根据权利要求16的用途，其中所述抗-PD-1抗体是尼鲁单抗、派姆单抗、pidilizumab、AMP-224或APE02058。
19.根据权利要求16的用途，其中所述抗-PD-L1抗体是BMS-936559、MEDI4736、MPDL3280A、MDX-1105或MEDI6469。
20.根据权利要求16的用途，其中所述抗-LAG3抗体是BMS-986016、IMP701或IMP731。
21.根据权利要求16的用途，其中所述抗-OX4抗体是MEDI0562。
22.根据权利要求16的用途，其中所述抗-CSF1R抗体是IMC-CS4或RG7155。
23.根据权利要求16的用途，其中所述抗-CD40抗体是CP-870,893或Chi Lob 7/4。
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