JP2021506788A - 生物学的に活性な化合物を含むイオン性ポリマー - Google Patents
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Abstract
Description
標的化薬物コンジュゲートは、例えば化学療法とは異なり、罹患細胞しか標的とせず、かつ健常な細胞を害さないよう意図されている。通常、コンジュゲートは、生物学的に活性なペイロードまたは薬物に連結されている標的指向性分子から構成される。コンジュゲートは、固有の標的能力と生物学的に活性な薬物の治療有効性とを組み合わせることにより、意図する標的だけに薬物を送達し、潜在的な副作用を最小化することができる。
抗体−薬物コンジュゲート(ADC)は、がん処置に特に関心がもたれる標的化薬物コンジュゲートのクラスの1つである。ADCは、モノクローナル抗体の標的指向性特徴と、細胞毒性剤のがん死滅能とを組み合わせて、他の化学療法剤よりもいくつかの利点を有する治療を実現する。しかし、ADC構築の複雑さ、具体的には、抗体と薬物との間の化学リンカーに関わる難題により、新規かつ有効な治療剤の開発はかなり困難である。最初のADCは、2001年に承認されたが、次のADCが承認されるまでに、ほとんど10年間が費やされた。現時点において、Adcetris(登録商標)およびKadcyla(登録商標)しか、世界中で市販されていない(Zevalin(登録商標)は、中国でしか承認されてない)。先駆者のPfizer/Wyethは、比較臨床試験の間に安全性問題が観察された後の2010年にMylotarg(登録商標)を取り消した。
したがって、大きな治療指数を有する強力な標的薬物コンジュゲートが当分野において必要とされている。理想的には、このような薬物コンジュゲートは、健常な組織と罹患組織(例えば、腫瘍細胞)との間の微妙な区別を実現すべきである。本発明は、この必要性に応え、さらなる関連する利点を実現する。
一実施形態では、以下の構造(I)を有する化合物:
別の実施形態では、それを必要とする対象に、治療有効量の構造(I)の化合物または構造(I)の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、疾患を処置する方法であって、Mはそれぞれ、独立して、疾患を処置するのに有効な生物活性部分を含む、方法が提供される。
本発明のこれらの態様および他の態様が、以下の詳細説明を参照すると明白になろう。
文脈上異なる解釈を要する場合を除き、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、語「含む(comprise)」、ならびに「含む(comprises)」および「含むこと(comprising)」などのその変化形は、オープンな包括的な意味で、すなわち、「以下に限定されないが、含む」として解釈されるべきである。
「アミノ」とは、−NH2基を指す。
「カルボキシ」とは、−CO2H基を指す。
「シアノ」とは、−CN基を指す。
「ホルミル」とは、−C(=O)H基を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−OH基を指す。
「イミノ」とは、=NH基を指す。
「ニトロ」とは、−NO2基を指す。
「オキソ」とは、=O置換基を指す。
「スルフヒドリル」とは、−SH基を指す。
「チオオキソ」とは、=S基を指す。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、不飽和を含まず、1〜12個の炭素原子を有する、炭素および水素のみからなる、分子の残りをラジカル基に連結する、二価の直鎖状または分岐状炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、n−ブテニレン、プロピニレン、n−ブチニレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、かつ単結合を介してラジカル基に結合している。分子の残りおよびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、この鎖内の1個の炭素または任意の2つの炭素を介することができる。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキレンは、置換されていてもよい。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」とは、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有し、2〜12個の炭素原子を有する、炭素および水素のみからなる、分子の残りをラジカル基に連結する、二価の直鎖状または分岐状炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、n−ブテニレンなどを指す。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および二重結合または単結合を介してラジカル基に結合している。アルキニレン鎖の、分子の残りおよびラジカル基への結合点は、この鎖内の1個の炭素または任意の2個の炭素を介することができる。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキニレンは、置換されていてもよい。
「アルコキシ」とは、式−ORaの基を指し、Raは、1〜12個の炭素原子を含有する、上で定義したアルキル基である。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルコキシ基は、置換されていてもよい。
「ヘテロアルキル」とは、アルキル基内、またはアルキル基の末端において、少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、Si、N、O、PまたはS)を含む、上で定義したアルキル基を指す。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、アルキル基内に存在する(すなわち、ヘテロアルキルは、少なくとも1つの炭素−[ヘテロ原子]x−炭素結合を含み、xは、1、2または3である)。他の実施形態では、ヘテロ原子は、アルキル基の末端に存在し、したがって、該アルキル基を分子の残りに結合させる働きをし(例えば、M1−H−A)、M1は、分子の一部であり、Hは、ヘテロ原子であり、Aは、アルキル基である。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロアルキル基は、置換されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基には、ホスホジエステル結合などのリン−酸素結合を含んでもよい、エチレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシド)が含まれる。
「ヘテロアルキレン」とは、アルキレン鎖内、またはアルキレン鎖の末端において、少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、Si、N、O、PまたはS)を含む、上で定義したアルキレン基を指す。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、アルキレン鎖内に存在する(すなわち、ヘテロアルキレンは、少なくとも1つの炭素−[ヘテロ原子]−炭素結合を含み、xは、1、2または3である)。他の実施形態では、ヘテロ原子は、アルキレンの末端に存在し、該アルキレンを分子の残りに結合させるよう働く(例えば、M1−H−A−M2、M1およびM2は、分子の一部であり、Hは、ヘテロ原子であり、Aは、アルキレンである)。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロアルキレン基は、置換されていてもよい。例示的なヘテロアルキレン基には、アミノ酸およびペプチジルリンカー、エチレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシド)、および以下の例示されている連結基が含まれる:
「ヘテロアルケニレン」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む、上で定義したヘテロアルキレンである。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロアルケニレン基は、置換されていてもよい。
「ヘテロアルキニレン」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む、ヘテロアルキレンである。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロアルキニレン基は、置換されていてもよい。
「ホスフェート」とは、−OP(=O)(Ra)Rb基(Raは、OH、O-またはORcであり、Rbは、OH、O-、ORcである)、チオホスフェート基またはさらなるホスフェート基(Rcは、対イオン(例えば、Na+など)である)を指す。
「ホスホアルキル」とは、−OP(=O)(Ra)Rb基を指し、Raは、OH、O-またはORcであり、Rbは、−Oアルキルであり、Rcは、対イオン(例えば、Na+など)である。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ホスホアルキル基は、置換されていてもよい。例えば、ある種の実施形態では、ホスホアルキル基中の−Oアルキル部分は、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルエーテルまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcのうちの1つまたは複数により置換されていてもよく、Ra、RbおよびRcはそれぞれ、構造(I)の化合物に関して定義されている通りである。
「チオホスフェート」とは、−OP(=Ra)(Rb)Rc基(Raは、OまたはSであり、Rbは、OH、O-、S-、ORdまたはSRdであり、Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、SRd、ホスフェート基またはさらなるチオホスフェート基であり、Rdは、対イオン(例えば、Na+など)であり、ただし、i)RaはSであり、ii)RbはS-またはSRdであり、iii)Rcは、SH、S-またはSRdであり、またはiv)i)、ii)および/またはiii)の組合せであることを条件とする)を指す。
「炭素環式」とは、3〜18個の炭素原子を含む、安定な3〜18員の芳香族環または非芳香族環を指す。本明細書において特に具体的に明記しない限り、炭素環式環は、単環式環系、二環式環系、三環式環系または四環式環系とすることができ、これらは、縮合環系または架橋環系を含んでもよく、部分飽和または完全飽和であってもよい。非芳香族カルボシクリルラジカルには、シクロアルキルが含まれる一方、芳香族カルボシクリルラジカルには、アリールが含まれる。本明細書において特に具体的に明記しない限り、炭素環式基は、置換されていてもよい。
「シクロアルキル」とは、安定な非芳香族単環式環または多環式炭素環式環を指し、これらは、3〜15個の炭素原子を有する、好ましくは3〜10個の炭素原子を有する、飽和もしくは不飽和な縮合環系または架橋環系であって、単結合によって分子の残りに結合している、縮合環系または架橋環系を含んでもよい。単環式シクロカルキル(cyclocalkyl)には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7−ジメチル−ビシクロ−[2.2.1]ヘプタニルなどが含まれる。本明細書において特に具体的に明記しない限り、シクロアルキル基は置換されていてもよい。
「蛍光」とは、特定の周波数の光を吸収して、異なる周波数の光を発光することが可能な分子を指す。蛍光は、当業者に周知である。
「有色の」とは、有色スペクトル(すなわち、赤色、黄色、青色など)内の光を吸収する分子を指す。
「リンカー」とは、炭素、酸素、窒素、硫黄、リンおよびそれらの組合せなどの少なくとも1個の原子の連続鎖であって、分子のある部分を同一分子の別の部分に、または異なる分子に、部分または固体支持体(例えば、マイクロ粒子)に連結させる連続鎖を指す。リンカーは、イオン性相互作用または水素結合相互作用などの、共有結合または他の手段を介して分子に結合することができる。
本発明の実施形態の目的のため、用語「光安定性可視色素」とは、本明細書の上で定義されている通り、目視により検出可能であり、かつ光への曝露時に有意に改変または分解されない化学部分を指す。好ましくは、光安定性可視色素は、少なくとも1時間の光への曝露後に、有意な脱色または分解を示さない。より好ましくは、可視色素は、少なくとも12時間、さらにより好ましくは少なくとも24時間、さらにより好ましくは少なくとも1週間、最も好ましくは少なくとも1か月間、光への曝露後に安定である。本発明の化合物および方法に使用するのに好適な光安定性可視色素の非限定例は、アゾ色素、チオインジゴ色素、キナクリドン顔料、ジオキサジン、フタロシアニン、ペリノン、ジケトピロロピロール、キノフタロンおよびトルアリカルボニウム(truarycarbonium)を含む。
「固体支持体」とは、分子の固定相支持体に関して、当分野で公知の任意の固体基材を指し、例えば、「マイクロ粒子」とは、以下に限定されないが、ガラス製ビーズ、磁気ビーズ、ポリマー製ビーズ、非ポリマー製ビーズなどを含めた、本発明の化合物への結合に有用ないくつかの小型粒子のいずれかを指す。ある種の実施形態では、マイクロ粒子はポリスチレン製ビーズを含む。
「標的指向性部分」とは、腫瘍細胞抗原などの特定の標的に選択的に結合するか、またはこれと会合する部分である。「選択的に」結合するまたは会合するとは、標的指向性部分が、他の標的に比べて所望の標的と優先的に会合する、またはこれに結合することを意味する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、この化合物を腫瘍細胞抗原(すなわち、標的指向性部分の標的)に選択的に結合または会合させる目的のための標的指向性部分への連結基を含み、こうして、腫瘍細胞への生物活性部分の送達が可能になる。例示的な標的指向性部分は、以下に限定されないが、抗体、抗原、核酸配列、酵素、タンパク質、細胞表面受容体アンタゴニストなどを含む。一部の実施形態では、標的指向性部分は、細胞表面または細胞中の標的特徴、例えば細胞膜表面または他の細胞構造表面の標的特徴に選択的に結合または会合する、抗体などの部分であり、こうして目的の細胞またはその内部に生物活性部分を送達することが可能となる。所望の生物学的標的に選択的に結合または会合する低分子は、ある種の実施形態における標的指向性部分としても企図される。当業者は、様々な実施形態において有用な他の生物学的標的、および対応する標的指向性部分を理解しているであろう。
本明細書において開示されている本発明の実施形態はまた、1個または複数の原子が異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることによって同位体標識されている、構造(I)のすべての化合物を包含することが意図されている。開示化合物に組み込むことが可能な同位体の例には、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123Iおよび125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体を含む。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度の程度となるまでの単離、および有効な治療剤への製剤化の間に分解しない(survive)ほど十分に頑強な化合物を示すことが意図されている。
「任意選択の(Optional)」または「してもよい(optionally)」は、その後に記載されている事象または状況が発生することがあるか、または発生しないことがあること、およびこの記載が、前記事象または状況が起こる場合、およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアルキル」は、このアルキル基が置換されていてもよいこと、または置換されていなくてもよいこと、およびこの記載は置換アルキル基と置換基を有していないアルキル基の両方を含むことを意味する。
「塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。
「立体異性体」とは、同じ結合によって結合された同一原子から構成されているが、異なる三次元構造を有している化合物であって、相互変換することができない化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図しており、「鏡像異性体」を含み、これは、それらの分子が互いに重なり合わない鏡像となる2つの立体異性体を指す。
「互変異性体」とは、分子の1個の原子から同一分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。本化合物の様々な互変異性体は、当業者によって容易に誘導可能である。
本明細書において使用される化学命名プロトコルおよび構造略図は、ACD/命名バージョン9.07ソフトウェアプログラムおよび/またはChemDraw Ultraバージョン11.0ソフトウェア命名プログラム(CambridgeSoft)を使用する、I.U.P.A.C.命名法システムの修正版である。当業者が精通している一般名称も使用される。
i)ポリマー主鎖
ii) ポリマー主鎖上の1つまたは複数の電荷を帯びた部分、および
iii) 少なくとも1つの生物学的に活性な部分またはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグまたはその断片、
iv)任意選択の蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位
を含む化合物であって、
1つまたは複数の電荷を帯びた部分が、ポリマー主鎖上のある位置に存在し、ただし、電荷を帯びた部分の少なくとも1つは、リン酸エステルではないことを条件とする、化合物が提供される。他の実施形態では、電荷を帯びた部分の少なくとも1つはアミノ酸ではなく、例えば一部の実施形態では、本化合物は、ペプチド様主鎖を含まない。
一部の実施形態では、電荷を帯びた部分は正の電荷を帯びている。例えば、一部の実施形態では、電荷を帯びた部分は、プロトン化アミンまたは四級アミン官能基を含む。
他の実施形態では、電荷を帯びた部分は、負の電荷を帯びている。例えば、一部の実施形態では、電荷を帯びた部分は、カルボン酸官能基またはスルフェート官能基を含む。
ポリマー主鎖は、任意のタイプのモノマーから形成することができ、すべてが同一のモノマー(ホモポリマー)、または異なるモノマーの混合物(コポリマー)を含むことができる。一部の実施形態では、ポリマー主鎖は、ホスホロアミダイトおよびアルコール;アミンおよびエポキシド;アミンおよびアルデヒド;N−カルボキシ無水物またはそれらの組合せの重合から生じる主鎖を含む。
他の実施形態では、ポリマー主鎖は、ポリアミド、ポリアミン、デキストリン、デキストラン、セルロース、キトサン、ポリアクリレート、ポリスルフェートまたはポリカルボン酸を含む。
Mは、出現毎に独立して、生物学的に活性な部分もしくはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するMの少なくとも1つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Lは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
L1、L2およびL3は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
L4は、出現毎に独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、または1つもしくは複数の電荷を帯びた部分を含むヘテロアルキニレンリンカーであり、ただし、少なくとも1つの電荷を帯びた部分は、リン酸エステルではないことを条件とし、
R2およびR3は、それぞれ独立して、−H、−OH、−SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、−OP(=Ra)(Rb)Rc、Qもしくはそれらの保護形態、またはL’であり、
Raは、OまたはSであり、
Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり、
Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり、
Rdは、対イオンであり、
Qは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Q’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
nは、1以上の整数である)。構造(I)の化合物中の様々なリンカーおよび置換基(例えば、M、Q、R1、R2、R3、L、L1、L2、L3、L4およびL’)は、さらにもう1つの置換基により置換されていてもよい。例えば、一部の実施形態では、任意選択の置換基は、構造(I)の化合物の水溶解度、透過性、保持または他の特性を最適化するために選択される。ある種の実施形態では、構造(I)の化合物中のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、またはヘテロ原子リンカー、またはアルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルはそれぞれ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルおよびチオホスホアルキルエーテルからなる群から選択される、さらに1つの置換基により置換されていてもよい。ある種の実施形態では、任意選択の置換基は、−OP(=Ra)(Rb)Rcであり、Raは、OまたはSであり、Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり、Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、SRd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり、Rdは、対イオンである。ある種の実施形態では、置換基は、細胞浸透度または組織浸透度が増大するように選択される。関連する実施形態では、置換基は、細胞保持または組織保持を増大させるよう選択される。一部の実施形態では、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルもしくはチオホスホアルキルエーテル、またはそれらの組合せにより置換されていてもよい。
一部の実施形態では、電荷を帯びた部分は正の電荷を帯びている。より具体的な実施形態では、電荷を帯びた部分は、プロトン化アミン官能基または四級アミン官能基を含む。より具体的な実施形態では、電荷を帯びた部分は、独立して、以下の構造の1つ:
ある種の実施形態では、電荷を帯びた部分は、本化合物の主鎖につながっている(例えば、アルキレンリンカーまたはヘテロアルキレンリンカーを介してリンカーに結合している)。一部の実施形態では、電荷を帯びた部分は、本化合物の主鎖の部分である(例えば、リンカーの連続鎖の部分)。
Rは、出現毎に独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
xは、0〜6の整数であり、
mは、1以上の整数であり、ただし、mは、本化合物が少なくとも2つの電荷を帯びた部分を含むように選択されることを条件とする)を含む。
リンカーLは、化合物の残りへのM部分の結合点として使用され得る。例えば、一部の実施形態では、構造(I)の化合物への合成前駆体が調製され、M部分は、任意の数の、当分野において公知の容易に利用可能な方法、例えば、「クリックケミストリー」と称される方法を使用して合成前駆体に結合される。この目的の場合、迅速かつ実質的に不可逆な反応のいずれかを使用して、構造(I)の化合物を形成するための合成前駆体にMを結合することができる。例示的な反応には、アジドとアルキンとのトリアゾールを形成する銅触媒反応(Huisgen 1,3−双極子付加環化)、ジエンと求ジエンとの反応(Diels−Alder)、歪みにより促進されるアルキン−ニトロン環化付加、歪アルケンとアジド、テトラジンまたはテトラゾールとの反応、アルケンとアジドの[3+2]環化付加、アルケンとテトラジンの逆需要Diels−Alder、アルケンとテトラゾールの光反応、および求電子性原子への求核攻撃による脱離基の置換などの様々な置換反応が含まれる。例示的な置換反応は、活性化エステル(例えば、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル)、イソシアネート、イソチオシアネートなどとのアミンの反応を含む。一部の実施形態では、Lを形成する反応は、水性環境で行われてもよい。
一部の実施形態では、Lは、出現毎に、2つの相補性反応性基の反応により形成可能な官能基を含むリンカーである。ある種の関連する実施形態では、Lは、出現毎に独立して、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロ、複素環式、ヘテロアリールまたはそれらの組合せを含むリンカーである。
他の実施形態では、出現するLの少なくとも1つについては、官能基は、アルキンおよびアジドの反応によって形成され得る。他の実施形態では、出現するLの少なくとも1つについては、官能基は、アミン(例えば、一級アミン)およびN−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはイソチオシアネートの反応によって形成され得る。
一部の実施形態は、適切な条件(例えば、生理的条件)下で、開裂可能なLを提供する。したがって、一部の実施形態では、Lは、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、ヒドラゾン、ホスホトリエステル、ジエステル、β−グルクロニド、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトンもしくはオキソ、ジオール、シアノ、ニトロ、複素環、ヘテロアリールまたはそれらの組合せを含む。
ある種の実施形態では、Lは、出現毎に独立して、6〜8の範囲のpHにおいて、開裂可能なリンカーである。例えば、一部の実施形態では、Lは、pH6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1または8.0において、開裂可能なリンカーである。
ある種の実施形態では、Lは、出現毎に独立して、酵素によって開裂可能なリンカーである。例えば、一部の実施形態では、酵素は、ヒドロラーゼ、オキシドレダクターゼまたはリアーゼである。ある種の実施形態では、酵素は、EC4.1(例えば、EC4.1.1、EC4.1.2、EC4.1.3またはEC4.1.99)、EC4.2、EC4.3、EC4.4、EC4.5、EC4.6またはEC4.99酵素である。
Rは、H、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはフェニルであり、
Xは、OまたはCH2であり、
nは、0より大きな整数である)を含む。
上述の様々な実施形態では、L1aもしくはL1b、またはそれらの両方が、存在しない。他の実施形態では、L1aもしくはL1b、またはそれらの両方が存在する。
を有する。
さらなる実施形態では、L2およびL3は、出現毎に独立して、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレンまたはC2−C6アルキニレンである。
上述の化合物のいずれかの一部の異なる実施形態では、R1は、出現毎に、Hである。一部の実施形態では、R1は、出現毎に、メチルである。
ある種の関連する実施形態では、R2またはR3の一方はOHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcであり、R2またはR3のもう一方は、QまたはQへの共有結合を含むリンカーである。そのような実施形態の一部では、Qは、求核性反応性基、求電子性反応性基または環化付加反応性基を含む。より具体的な実施形態では、Qは、スルフヒドリル、ジスルフィド、活性化エステル(例えば、N−スクシンイミドエステル、イミドエステルまたはポリフロウロ(polyflourophenyl)フェニルエステル)、イソチオシアネート、アジド(例えば、アルキルアジドまたはアシルアジド)、アルキン、アルケン、ジエン、求ジエン体、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、ホスフィン、α−ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミド官能基を含む。
ある種の他の実施形態では、R2またはR3の1つは、L’であり、L’は、標的指向性部分または標的指向性部分へのリンカーである。それらの実施形態の一部では、L’は、標的指向性部分へのリンカーであり、リンカーは、ヘテロアルキレンリンカーを含む。
他の様々な実施形態では、R2およびR3は、それぞれ独立して、OHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcである。一部の異なる実施形態では、R2またはR3は、OHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcであり、R2またはR3の他方は、QまたはL’である。
構造(I)の上述の化合物のいずれかのさらなる異なる実施形態では、R2およびR3は、それぞれ独立して、−OP(=Ra)(Rb)Rcである。これらの実施形態の一部では、Rcは、OL’である。
他の実施形態では、R2およびR3は、それぞれ独立して、−OP(=Ra)(Rb)OL’であり、L’は、Q、標的指向性部分、分析対象(例えば、分析対象分子)、固体支持体、固体支持体残基、アミノ酸、ヌクレオシド、または構造(I)のさらなる化合物へのアルキレンまたはヘテロアルキレンリンカーである。
リンカーL’は、Q、標的指向性部分、分析対象(例えば、分析対象分子)、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシドまたは構造(I)のさらなる化合物を、構造(I)の化合物に結合させるのに好適な任意のリンカーとすることができる。有利には、ある種の実施形態は、化合物の水溶解度を増大または最適化するために選択される、L’部分の使用を含む。ある種の実施形態では、L’は、ヘテロアルキレン部分である。一部の他のある種の実施形態では、L’は、アルキレンオキシドもしくはホスホジエステル部分、またはそれらの組合せを含む。
m”およびn”は、独立して、1〜10の整数であり、
Reは、H、電子対または対イオンであり、
L”は、標的指向性部分または標的指向性部分への連結基である)を有する。
一部の実施形態では、m”は、4〜10の整数、例えば、4、6または10である。他の実施形態では、n”は、3〜6の整数、例えば、3、4、5または6である。
一部の他の実施形態では、L”は、アルキレンまたはヘテロアルキレン部分である。一部の他のある種の実施形態では、L”は、アルキレンオキシド、ホスホジエステル部分、ペプチジルリンカー、スルフヒドリル、ジスルフィドもしくはマレイミド部分、またはそのそれらの組合せを含む。
Q基のタイプ、および構造(I)の化合物の残りへのQ基の結合性は、特に限定されないが、ただし、Qは、所望の結合を形成するために適切な反応性を有する部分を含むことを条件とする。
ある種の実施形態では、Qは、水性条件下で加水分解を受けにくいが、分析対象分子または固体支持体に対応する基と結合を形成するのに十分な反応性のある部分(例えば、アミン、アジドまたはアルキン)である。
R1、R2、R3、L、L1、L2、L3、L4、Mおよびnは出現毎に、独立して、構造(I)の化合物に関して定義されている通りであり、
L”は、Q部分と対応するQ’部分との反応から生じる官能基を含むリンカーであり、
αは、1より大きな整数、例えば1〜100、または1〜10である)を有する。
構造(I’)の他の化合物は、当業者によって、例えば、本明細書において提供されている構造(I)の化合物を二量化または重合することにより誘導可能である。
一部の他の実施形態では、R2またはR3の一方はOHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcであり、R2またはR3のもう一方は、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、または固体支持体への共有結合を含むリンカーである。例えば、一部の実施形態では、標的指向性部分は、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである。さらに異なる実施形態では、固体支持体は、ポリマー製ビーズまたは非ポリマー製ビーズである。
mに関する値は、所望の溶解度、浸透作用または治療用途に基づいて選択され得る別の可変因子である。一部の実施形態では、mは、出現毎に独立して、1〜20の整数である。一部の実施形態では、mは、出現毎に独立して、1〜10の整数である。他の実施形態では、mは、出現毎に独立して、1〜5、例えば、1、2、3、4または5の整数である。
腫瘍細胞抗原には、腫瘍特異的抗原および腫瘍関連抗原、例えばEGFR、HER2、葉酸受容体、CD20、CD33、腫瘍胎児抗原(例えば、アルファフェトプロテイン、癌胎児性抗原、未成熟ラミニン受容体、TAG−72)、CA−125、MUC−1、上皮性腫瘍抗原、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原(MAGE)およびRASまたはp53の異常生成物が含まれる。腫瘍細胞抗原はまた、腫瘍胎児、腫瘍ウイルス(例えば、HPV E6、E7)、過剰発現型/蓄積型(例えば、BING−4、カルシウム活性化塩化物チャネル2、9D7、Ep−CAM、EphA3、HER2、テロメラーゼ、メソテリン、SAP−1、サバイビン)、がん精巣(例えば、BAGEファミリー、CAGEファミリー、GAGEファミリー、MAGEファミリー、SAGEファミリー、XAGEファミリー)、系統限定型、変異型、翻訳後改変型、イディオタイプ、CT9またはCT10(例えば、NY−ESO−1/LAGE−1、PRAME)として特徴付けられる抗原を含むことができる。
一部の実施形態では、Mは、出現毎に独立して、NSAID、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、EGFR阻害剤またはアルキル化剤である。
抗がん薬は、本明細書で使用する場合、誘導体を含む。これは、修飾または誘導体化された抗がん薬であり、こうしてこの薬物は、コンジュゲートされ得るか、または別の分子(例えば、Q部分を含むよう)に結合され得る。例えば、マイタンシンはがん薬であり、マイタンシノイドは、がん薬の誘導体である。
修飾され得る抗がん薬、および本開示の化合物の実施形態に組み込まれ得る抗がん薬には、例えば、オーリスタチンF、オーリスタチンE、マイタンシン、カリチアマイシン、パクリタキセル、ドキソルビシン、クリプトフィシン;エルロチニブ、CC−1065、カルゼレシン、SJG−136、DSB−120、アファチニブ、イレッサまたはメトトレキサートが含まれる。
上述のいずれかのさらなる実施形態では、Mは、同じである。他の実施形態では、Mはそれぞれ、異なる。さらなる実施形態では、1つまたは複数のMは同じであり、1つまたは複数のMは異なる。
Mは、M上の任意に位置(すなわち、原子)から分子の残りに結合し得る。当業者は、Mが分子の残りに結合するための手段を認識していよう。例示的な方法には、本明細書に記載されている「クリック」反応が含まれる。
構造(I)または(I’)の上述の化合物のいずれかの他の実施形態では、少なくとも1つのMは、少なくとも1個のヘテロ原子を含む。例えば、一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄である。
上述のいずれかのさらなる実施形態では、少なくとも1つのMは、少なくとも1つの置換基を含む。例えば、一部の実施形態では、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシ、アリールオキシ、フェニル、アリール、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、t−ブチル、カルボキシ、スルホネート、アミドまたはホルミル基である。
カルボン酸基を含むM部分は、上記の陰イオン性形態(CO2 -)で図示されているが、当業者は、これは、pHに応じて様々になること、およびプロトン化形態(CO2H)は、様々な実施形態に含まれることを理解するであろう。
Gは、出現毎に独立して、相補性反応性基と共有結合を形成することが可能な、反応性基またはその保護類似体を含む部分であり、
L1a、L1、L2およびL3は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
L4は、出現毎に独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、または1つもしくは複数の電荷を帯びた部分を含むヘテロアルキニレンリンカーであり、ただし、少なくとも1つの電荷を帯びた部分は、リン酸エステルではないことを条件とし、
R1は、出現毎に独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、−H、−OH、−SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、−OP(=Ra)(Rb)Rc、Qもしくはそれらの保護形態、またはL’であり、
Raは、OまたはSであり、
Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり、
Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり、
Rdは、対イオンであり、
Qは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Q’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
L’は、出現毎に独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造(II)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
nは、1以上の整数である)。
ある種の実施形態は、治療的に有効な蛍光化合物を対象とし、ただし、出現するMの少なくとも1つが蛍光色素ではなく、出現するMの少なくとも1つが蛍光色素である。治療的に有効な蛍光化合物には、少なくとも1つの生物活性部分もしくはその断片、または生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片を含む化合物が含まれ、これらは、紫外線光などの光により励起されると、蛍光シグナルを発する。
上述の化合物のいずれかおよび1つまたは複数の標的指向性部分(例えば、抗体または細胞表面受容体アンタゴニスト)を含む組成物は、様々な他の実施形態において提供される。一部の実施形態では、疾患を処置するための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の構造(I)の化合物または構造(I)の化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法における、このような組成物の使用であって、Mがそれぞれ独立して、該疾患を処置するのに有効な生物活性部分である使用も提供される。
一実施形態は、本明細書において開示されている実施形態のいずれか1つおよび薬学的に許容される担体による化合物を含む組成物を提供する。
別の実施形態は、単一連結基により抗体に共有結合している請求項1に記載の化合物を含む複数のコンジュゲートを含む組成物であって、複数のコンジュゲートが少なくとも90%の構造均質性を有する、組成物を提供する。「構造均質性」は、抗体への結合点を含めて、同じ構造を有する化合物を意味する。より具体的な実施形態では、複数のコンジュゲートは、少なくとも95%の構造均質性を有する。関連する実施形態では、複数のコンジュゲートは、99%を超える構造均質性を有する。ある種の実施形態では、R2およびR3の1つは、−OP(=Ra)(Rb)OL’またはL’であり、L’は、抗体、もしくはこの抗体への共有結合を含むリンカーである。
他の実施形態は、医薬組成物を対象とする。本医薬組成物は、上述の化合物のいずれか1つ(または複数)および薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、経口投与用に製剤化されている。他の実施形態では、本医薬組成物は、注射用に製剤化されている。さらさなる実施形態では、本医薬組成物は、本明細書において開示されている化合物および追加の治療剤(例えば、抗がん剤)を含む。このような治療剤の非限定例は、本明細書の以下に記載されている。
好適な投与経路には、以下に限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアゾール、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻腔および局所投与が含まれる。さらに、単なる例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注射、ならびに鞘内、心室内に直接、腹腔内、リンパ内および鼻内への注射が含まれる。
本発明の実施形態による化合物は、幅広い投与量範囲にわたり有効である。例えば、成人ヒトの処置では、1日あたり0.01〜1000mg、0.5〜100mg、1〜50mg、および1日あたり5〜40mgの投与量が、ある実施形態において使用される投与量の例である。例示的な投与量は、1日あたり10〜30mgである。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される対象、処置される対象の体重、および主治医の好みおよび経験に依存するであろう。
一部の実施形態では、本発明の化合物は単回用量で投与される。通常、このような投与は、薬剤を迅速に導入するため、注射によって、例えば静脈内注射になるであろう。しかし、適切な場合、他の経路が使用される。本発明の化合物の単回用量はまた、急性状態の処置に使用されることがある。
本発明の化合物の実施形態の投与は、必要な限り継続されてもよい。一部の実施形態では、本発明の化合物は、1、2、3、4、5、6、7、14または28日間を超えて、投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、28、14、7、6、5、4、3、2または1日未満の間で投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、作用が長期的な処置のために、継続的に長期間投与される。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、投与量で投与される。化合物の薬物動態の対象間のばらつきのため、投与レジメンの個別化が最適治療に必要であることが当分野において公知である。本発明の化合物の実施形態のための投与は、本開示に照らし合わせて、型通りの実験により見いだすことができる。
構造(I)の化合物、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物が本明細書において提供される。ある種の実施形態では、記載されている化合物は、構造(I)の化合物が、併用療法における場合と同様に、他の活性成分と混合されている医薬組成物として投与される。本明細書において、以下および本開示の全体を通じて併用療法の項目に説明されている活性剤のすべての組合せが包含されている。具体的な実施形態では、本医薬組成物は、構造(I)の1つまたは複数の化合物を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、経口投与向けに製剤化されている。本明細書に記載されている化合物は、活性化合物と、例えば薬学的に許容される担体または賦形剤とを組み合わせることにより製剤化される。様々な実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、単なる例として、錠剤、散剤、丸剤、ドラジェ剤、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液剤などを含む経口剤形で製剤化される。
一部の実施形態では、ドラジェ剤のコアおよび錠剤などの剤形は、1つまたは複数の好適なコーティングが施される。具体的な実施形態では、剤形をコーティングするために濃縮糖溶液が使用される。糖溶液は、単なる例として、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物などの追加の構成成分を含有してもよい。識別目的のために、コーティング剤に染料および/または顔料を添加してもよい。さらに、活性化合物の用量の異なる組合せを特徴付けるために、染料および/または顔料が利用されてもよい。
さらに他の実施形態では、構造(I)の化合物は、経皮投与向けに製剤化されている。具体的な実施形態では、経皮製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチ剤を使用し、ポリマーまたは粘着剤中に溶解および/または分散させた、親油性エマルション剤、または緩衝化水溶液剤とすることができる。様々な実施形態では、このようなパッチ剤は、医薬剤の連続送達、パルス送達、または必要に応じた送達向けに構築される。追加的な実施形態では、構造(I)の化合物の経皮送達は、イオン導入パッチ剤などにより行われる。ある種の実施形態では、経皮パッチ剤は、構造(I)の化合物の制御送達を実現する。具体的な実施形態では、吸収速度は、速度制御膜を使用することにより、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することにより減速される。代替実施形態では、吸収を増大させるために、吸収促進剤が使用される。吸収促進剤または担体は、皮膚を通過するのを支援する、吸収可能な薬学的に許容される溶媒を含む。例えば、一実施形態では、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を含有するレザーバー(担体を含んでもよい)、任意に、長期間にわたり制御された速度および所定速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御障壁、ならびに皮膚にデバイスを固定するための手段を含む包帯の形態にある。
ある種の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の加工を容易にする、賦形剤および補助剤を含む1種または複数の生理的に許容される担体を使用して、任意の慣用的な方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。任意の薬学的に許容される技法、担体および賦形剤は、好適な場合、使用されてもよい。構造(I)の化合物を含む医薬組成物は、単なる例として、慣用的な混合、溶解、造粒、ドラジェ作製、湿式粉砕、エマルション化、カプセル封入化、捕捉または圧縮工程などによる慣用的な方法で製造される。
一部の実施形態では、構造(I)の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物は、例示的に、薬剤が溶液中、懸濁液中、またはそれらの両方に存在する液体の形態をとる。通常、組成物が溶液剤または懸濁液剤として投与される場合、薬剤の第1の部分は溶液中に存在し、薬剤の第2の部分は、液体マトリックス中の懸濁液中の微粒子形態で存在する。一部の実施形態では、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
有用な医薬組成物はまた、構造(I)の化合物の溶解を補助する可溶化剤を含んでもよい。用語「可溶化剤」は、薬剤のミセル溶液または真の溶液の形成をもたらす作用剤を一般に含む。許容されるある種の非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80は、眼用として許容されるグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール400およびグリコールエーテルと同様に、可溶化剤として有用である。
さらに有用な組成物はまた、1種または複数の塩を組成物のオスモル濃度を許容範囲にするために必要な量で含んでもよい。このような塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム陽イオンおよび塩化物陰イオン、クエン酸陰イオン、アスコルビン酸陰イオン、ホウ酸陰イオン、リン酸陰イオン、炭酸水素陰イオン、硫酸陰イオン、チオ硫酸陰イオンまたは亜硫酸水素陰イオンを有するものが含まれ、好適な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれる。
他の有用な医薬組成物は、微生物活性を阻害するための1種または複数の保存剤を含んでもよい。好適な保存剤には、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有物質、安定化二酸化塩素、および塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物が含まれる。
さらに他の有用な組成物は、必要な場合、化学安定性を増強するための1つまたは複数の抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤は、単なる例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
ある種の実施形態では、水性懸濁液組成物は、単回用量用の再密閉不可能な容器に包装される。代替的に、多回用量用の再密閉可能な容器を使用し、この場合、組成物中に保存剤を含ませるのが通例である。
代替実施形態では、疎水性医薬品化合物のための他の送達系が使用される。リポソームおよびエマルションが、本明細書において有用な送達用ビヒクルまたは担体の例である。ある種の実施形態では、N−メチルピロリドンなどの有機溶媒も使用される。追加的な実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透明マトリックスなどの、持続放出系を使用して送達される。様々な持続放出物質が、本明細書において有用である。一部の実施形態では、持続放出カプセル剤は、最大で100日間にわたり数週間、化合物を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化に対するさらなる戦略が使用される。
一部の実施形態では、1つまたは複数の化合物の濃度は、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25% 19%、18.75%、18.50%、18.25% 18%、17.75%、17.50%、17.25% 17%、16.75%、16.50%、16.25% 16%、15.75%、15.50%、15.25% 15%、14.75%、14.50%、14.25% 14%、13.75%、13.50%、13.25% 13%、12.75%、12.50%、12.25% 12%、11.75%、11.50%、11.25% 11%、10.75%、10.50%、10.25% 10%、9.75%、9.50%、9.25% 9%、8.75%、8.50%、8.25% 8%、7.75%、7.50%、7.25% 7%、6.75%、6.50%、6.25% 6%、5.75%、5.50%、5.25% 5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125% 、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、もしくは0.0001%w/w、w/vまたはv/vより高い。
一部の実施形態では、1つまたは複数の化合物の濃度は、約0.001%〜約10%、約0.01%〜約5%、約0.02%〜約4.5%、約0.03%〜約4%、約0.04%〜約3.5%、約0.05%〜約3%、約0.06%〜約2.5%、約0.07%〜約2%、約0.08%〜約1.5%、約0.09%〜約1%、約0.1%〜約0.9%w/w、w/vまたはv/vの範囲内にある。
一部の実施形態では、1つまたは複数の化合物の量は、0.0001〜10g、0.0005〜9g、0.001〜8g、0.005〜7g、0.01〜6g、0.05〜5g、0.1〜4g、0.5〜4gまたは1〜3gの範囲である。
さらに他の実施形態では、本化合物は、疾患または状態を処置する様々な方法に有用である。したがって、一実施形態は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書において開示されている実施形態のいずれか1つによる化合物、または本明細書において開示されている実施形態のいずれか1つによる組成物を投与するステップを含む、疾患を処置する方法であって、Mがそれぞれ、独立して、該疾患を処置するのに有効な生物活性部分である方法を提供する。一部の実施形態では、疾患は、がんであり、Mはそれぞれ、独立して抗がん薬である。
さらなる実施形態では、本方法は、アポトーシスを誘発することをさらに含む。
したがって、本化合物の実施形態は、以下に限定されないが、薬物送達、アポトーシスの定量化、治療薬の送達の適格化、アポトーシスの定量化、ならびに血液がんなどの疾患の診断および処置を含めた任意の数の方法において利用が見いだされる。
一部の実施形態では、処置の方法は、腫瘍細胞受容体により腫瘍細胞を有する腫瘍を処置するステップを含む。一部の実施形態では、腫瘍細胞は、細胞あたり、1,000〜100,000個、1,000〜50,000個、1,000〜25,000個の受容体、1,000〜10,000個の受容体の範囲の受容体を有する。例えば、一部の実施形態では、腫瘍細胞は、細胞あたり、約1,000個、約10,000個の受容体を有するか、または100,000個未満の受容体を有する。
上記の構造(I)の化合物の実施形態、ならびに上記の構造(I)の化合物中の可変因子R1、R2、R3、L、L1、L2、L3、L4、Mおよび/またはnに関して本明細書に記載されている任意の具体的な選択は、構造(I)の化合物の他の実施形態および/または可変因子と独立して組み合わされて、上記に具体的に記載されていない本発明の実施形態を形成してもよいことが理解される。さらに、最適なリストが、特定の実施形態および/または特許請求の範囲における任意の特定のR1、R2、R3、L、L1、L2、L3、L4、Mおよび/またはnの可変因子に関して一覧表示されている事例では、個々の選択はそれぞれ、特定の実施形態および/または特許請求の範囲から除かれ得ること、および最適な残りのリストは、本発明の範囲内にあると見なされることが理解される。
本記載では、図示されている式の置換基および/または可変因子の組合せは、このような寄与が安定な化合物をもたらす場合に許容可能となることが理解される。
本明細書に記載されている方法では、中間化合物の官能基が好適な保護基によって保護される必要があり得ることが当業者によってやはり理解されよう。このような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに好適な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに好適な保護基には、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトに好適な保護基には、−C(O)−R”(式中、R”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、p−メトキシベンジル、トリチルなどが含まれる。カルボン酸用の好適な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。保護基は、当業者に公知で、本明細書に記載されている、標準技法に従い付加または除去することができる。保護基の使用は、Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wileyに詳述されている。当業者が理解しているように、これらの保護基は、Wang樹脂、Rink樹脂または塩化2−クロロトリチル樹脂などのポリマー樹脂とすることもできる。
さらに、遊離塩基形態または遊離酸形態で存在する本発明の化合物はすべて、当業者に公知の方法によって、適切な無機塩基もしくは有機塩基または無機酸もしくは有機酸による処理によってその塩に変換することができる。本発明の化合物の塩は、標準技法によってその遊離塩基形態または酸形態に変換することができる。
以下の実施例は、限定ではなく、例示目的で提示される。
1HおよびNMRスペクトルは、JEOL400MHz分光計で得る。1Hスペクトルは、TMSを参照する。逆相HPLC色素分析は、45℃に保持した2.1mm×50mm Acquity BEH−C18カラムを備えるWaters Acquity UHPLCシステムを使用して行う。質量スペクトル分析は、MassLynx4.1アクイジョンソフトウェアを使用する、Waters/Micromass QuattroマイクロMS/システムMS(MSモードのみ)で行う。色素に関するLC/MSに使用した移動相は、100mMの1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(HFIP)、8.6mMのトリエチルアミン(TEA)、pH8である。ホスホロアミダイトおよび前駆体分子は、Aapptec(著作権)Spirit(商標)ペプチドC18カラム(4.6mm×100mm、5μmの粒子サイズ)を使用する、ダイオードアレイ検出器および高性能オートサンプラーを備えるAgilent Infinity1260 UHPLCシステムを使用して分析する。励起および発光プロファイル実験は、Cary Eclipseスペクトル光度計で記録する。
反応はすべて、特に明記しない限り、窒素雰囲気下、オーブン乾燥したガラス器具中で行った。
イブプロフェン−NHSおよびナプロキセン−NHSの合成
イブプロフェンポリマーの合成
ドキソルビシン−NHSの合成
ある種の実施形態の化合物はまた、透過性の増強および保持作用を含めた、他の所望の特性を実現する。必要な溶解性の実現に加えて、本化合物の実施形態の化学的特徴は、本化合物が罹患細胞/組織を透過する能力およびこれらの内部に保持される能力をモジュレートするよう調節され得る。これらの特徴により、浸透度の増強による生物活性剤の効果的な送達、および保持の増強による有効性の増大が可能になる。
Claims (35)
- 以下の構造(I)を有する化合物:
Mは、出現毎に独立して、生物学的に活性な部分もしくはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するMの少なくとも1つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Lは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
L1、L2およびL3は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
L4は、出現毎に独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、または1つもしくは複数の電荷を帯びた部分を含むヘテロアルキニレンリンカーであり、ただし、少なくとも1つの電荷を帯びた部分は、リン酸エステルではないことを条件とし、
R1は、出現毎に独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、−H、−OH、−SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、−OP(=Ra)(Rb)Rc、Qもしくはそれらの保護形態、またはL’であり、
Raは、OまたはSであり、
Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり、
Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり、
Rdは、対イオンであり、
Qは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Q’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
L’は、出現毎に独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
nは、1以上の整数である)。 - 電荷を帯びた部分が正の電荷を帯びている、請求項1に記載の化合物。
- 電荷を帯びた部分が負の電荷を帯びている、請求項1に記載の化合物。
- Lが、出現毎に、2つの相補性反応性基の反応により形成可能な官能基を含むリンカーである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが、出現毎に独立して、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロ、複素環、ヘテロアリールまたはそれらの組合せを含むリンカーである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- L2、L3およびL4が、出現毎に独立して、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレンまたはC2−C6アルキニレンである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3が、それぞれ独立して、−OHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R2またはR3の一方が、−OHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcであり、R2またはR3のもう一方が、QまたはQへの共有結合を含むリンカーである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、求核性反応性基、求電子性反応性基または環化付加反応性基を含む、請求項1〜9または11のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、スルフヒドリル、ジスルフィド、活性化エステル、イソチオシアネート、アジド、アルキン、アルケン、ジエン、求ジエン体、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、ホスフィン、α−ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミド官能基を含む、請求項12に記載の化合物。
- 活性化エステルが、N−スクシンイミドエステル、イミドエステルまたはポリフロウロフェニルエステルである、請求項13に記載の化合物。
- アジドが、アルキルアジドまたはアシルアジドである、請求項13に記載の化合物。
- Qが、表1から選択される部分である、請求項1〜9または11のいずれか1項に記載の化合物。
- R2またはR3の一方がL’であり、L’が、固体支持体への共有結合を含むリンカーである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 固体支持体が、ポリマー製ビーズまたは非ポリマー製ビーズである、請求項17に記載の化合物。
- R2またはR3の1つがL’であり、L’が、標的指向性部分であるか、または標的指向部分へのリンカーである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- L’が、標的指向性部分へのリンカーであり、リンカーが、ヘテロアルキレンリンカーを含む、請求項19に記載の化合物。
- 標的指向性部分が、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- 抗体または細胞表面受容体アンタゴニストが、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、肝細胞成長因子受容体(HGFR)阻害剤、インスリン様成長因子受容体(IGFR)阻害剤、フォレートまたはMET阻害剤である、請求項21に記載の化合物。
- nが、1〜100の整数である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、1〜10の整数である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- Mが、出現毎に独立して、NSAID、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、EGFR阻害剤またはアルキル化剤を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- Mが、出現毎に独立して、抗がん薬を含み、標的指向性部分が、腫瘍細胞抗原に特異的な抗体である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- 腫瘍細胞抗原が、EGFR、HER2、葉酸受容体、CD20またはCD33である、請求項26に記載の化合物。
- 表2中の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 単一連結基による抗体への共有結合を含む請求項1に記載の化合物を含む複数のコンジュゲートを含む組成物であって、複数のコンジュゲートが少なくとも90%の構造均質性を有する、組成物。
- 複数のコンジュゲートが、少なくとも95%の構造均質性を有する、請求項30に記載の組成物。
- 複数のコンジュゲートが、99%を超える構造均質性を有する、請求項30に記載の組成物。
- R2およびR3の1つが、−OP(=Ra)(Rb)OL’またはL’であり、L’が、抗体、もしくはこの抗体への共有結合を含むリンカーである、請求項29〜32のいずれか1項に記載の組成物。
- それを必要とする対象に、治療有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物、または請求項29〜33のいずれか1項に記載の組成物を投与するステップを含む、疾患を処置する方法であって、Mがそれぞれ、独立して、疾患を処置するのに有効な生物活性部分である、方法。
- 疾患ががんであり、Mがそれぞれ、独立して抗がん薬である、請求項34に記載の方法。
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