JPWO2019118714A5

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Publication number: JPWO2019118714A5
Application number: JP2020532583A
Authority: JP
Publication date: 2023-08-09

Description

構造（Ｉ）のさらに他の異なる実施形態では、Ｌは、出現毎に独立して、任意選択のアルキレンまたはヘテロアルキレンリンカーである。ある種の実施形態では、Ｌは、以下の構造の１つ：

を有する。
さらなる実施形態では、Ｌ²およびＬ³は、出現毎に独立して、Ｃ₁－Ｃ₆アルキレン、Ｃ₂－Ｃ₆アルケニレンまたはＣ₂－Ｃ₆アルキニレンである。
上述の化合物のいずれかの一部の異なる実施形態では、Ｒ¹は、出現毎に、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ¹は、出現毎に、メチルである。
ある種の関連する実施形態では、Ｒ²またはＲ³の一方はＯＨまたは－ＯＰ（＝Ｒ_a）（Ｒ_b）Ｒ_cであり、Ｒ²またはＲ³のもう一方は、ＱまたはＱへの共有結合を含むリンカーである。そのような実施形態の一部では、Ｑは、求核性反応性基、求電子性反応性基または環化付加反応性基を含む。より具体的な実施形態では、Ｑは、スルフヒドリル、ジスルフィド、活性化エステル（例えば、Ｎ－スクシンイミドエステル、イミドエステルまたはポリフルオロ（ｐｏｌｙｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）フェニルエステル）、イソチオシアネート、アジド（例えば、アルキルアジドまたはアシルアジド）、アルキン、アルケン、ジエン、求ジエン体、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、ホスフィン、α－ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミド官能基を含む。

ある種の実施形態では、標的指向性部分は、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである。関連する実施形態では、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、葉酸塩（folate）またはＭＥＴ阻害剤である。ある種の実施形態では、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストは、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ）、ラパチニブ、バンデタニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、トバンチニブ（ＡＲＱ１９７）、クリゾチニブ、カボザンチニブ、チルホスチン系（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（例えば、ＡＧ５３８、ＡＧ１０２４）、ピロロ（２，３－ｄ）－ピリミジン誘導体（例えば、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１）、モノクローナル抗体（例えば、フィギツムマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ガニツマブ、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、オナルツズマブ、Ｋ１、ラベツズマブ、ミラツズマブ、ロルボツズマブ、イノツズマブ）、ＢＭＳ－７７７６０７、ＰＦ－０２３４１０６６、ＰＦ－０４２１７９０３、ＡＭＧ－４５８、ＭＫ－２４６１、ＪＮＪ－３８８７７６０５、ＧＳＫ１３６３０８９（フォレチニブ）、ＸＬ８８０、ＸＬ１８４、ＡＲＱ１９７、Ｅ７０５０またはＩＮＣＢ２８０６０である。

したがって、上述の方法の一部の実施形態では、Ｒ²は、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストなどの標的指向性部分への共有結合連結基を含むリンカーである。例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、葉酸塩（folate）またはＭＥＴ阻害剤。
さらなる実施形態では、本方法は、アポトーシスを誘発することをさらに含む。
したがって、本化合物の実施形態は、以下に限定されないが、薬物送達、アポトーシスの定量化、治療薬の送達の適格化、アポトーシスの定量化、ならびに血液がんなどの疾患の診断および処置を含めた任意の数の方法において利用が見いだされる。

Claims

以下の構造（Ｉ）を有する化合物：

またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体
（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、ＮＳＡＩＤ、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、アルキル化剤、及び抗がん薬から選択される生物学的に活性な部分、もしくは蛍光色素であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌは、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、複素環式、ヘテロアリールまたはそれらの組合せを含む生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｌ¹およびＬ³は、出現毎に独立して、存在しないか、もしくはアルキレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
Ｌ ² およびＬ⁴は、出現毎に独立して、１つもしくは複数の正の電荷を帯びた部分を含むアルキレンまたはヘテロアルキレンリンカーであり、
Ｒ¹は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＰ（＝Ｒ_a）（Ｒ_b）Ｒ_c、Ｑ、またはＬ’であり、
Ｒ_aは、ＯまたはＳであり、
Ｒ_bは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ^-、Ｓ^-、ＯＲ_dまたはＳＲ_dであり、
Ｒ_cは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ^-、Ｓ^-、ＯＲ_d、ＯＬ’またはＳＲ_dであり、
Ｒ_dは、対イオンであり、
Ｑは、出現毎に独立して、スルフヒドリル、ジスルフィド、Ｎ－スクシンイミドエステル、イミドエステル、ポリフルオロフェニルエステル、イソチオシアネート、アジド、アルキン、アルケン、ジエン、求ジエン体、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、ホスフィン、α－ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミド官能基を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑと、抗体および細胞表面受容体アンタゴニストから選択される標的指向性部分と、ポリマー製ビーズおよび非ポリマー製ビーズから選択される固体支持体と、構造（Ｉ）を有する他の化合物とからなる群から選択される一つへのヘテロアルキレンリンカーであり、
ｎは、１以上の整数である）。
前記正の電荷を帯びた部分が、独立して、以下の構造の１つ：

（式中、
Ｒは、出現毎に独立して、ＨまたはＣ₁－Ｃ₆アルキルである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
Ｌ⁴が、以下の構造のうちの１つ：

（式中、
Ｒは、出現毎に独立して、ＨまたはＣ₁－Ｃ₆アルキルであり、
ｘは、０～６の整数であり、
ｍは、１以上の整数である）
を含む、請求項１または２に記載の化合物。
（Ａ）Ｒ²およびＲ³が、それぞれ独立して、－ＯＨまたは－ＯＰ（＝Ｒ_a）（Ｒ_b）Ｒ_cであるか、または
（Ｂ）Ｒ²またはＲ³の一方が、－ＯＨまたは－ＯＰ（＝Ｒ_a）（Ｒ_b）Ｒ_cであり、Ｒ²またはＲ³のもう一方が、ＱまたはＱへの共有結合を含むリンカーである、
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｑのアジドが、アルキルアジドまたはアシルアジドである、
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｑが、以下の構造の１つを有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。

（式中、
Ｘは、ハロであり、
ＥＷＧは、電子求引基である）
（Ａ）Ｒ²またはＲ³の一方がＬ’であり、Ｌ’が、前記固体支持体へのヘテロアルキレンリンカーであるか、または
（Ｂ）Ｒ²またはＲ³の１つがＬ’であり、Ｌ’が、前記標的指向性部分へのヘテロアルキレンリンカーであり、前記抗体または細胞表面受容体アンタゴニストが、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、葉酸塩またはＭＥＴ阻害剤である、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
（Ａ）ｎが、２～１００の整数であるか、または
（Ｂ）ｎが、２～１０の整数である、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
前記標的指向性部分が、腫瘍細胞抗原に特異的な抗体であり、かつ、前記腫瘍細胞抗原が、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、葉酸受容体、ＣＤ２０またはＣＤ３３である、
請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
以下の構造の１つを有する、請求項１に記載の化合物。

（式中、
ｘは、１以上の整数であり、
ｙは、２以上の整数である）
請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
単一連結基による抗体への共有結合を含む請求項１に記載の化合物を含む複数のコンジュゲートを含む組成物であって、
（Ａ）複数のコンジュゲートが少なくとも９０％の構造均質性を有するか、
（Ｂ）複数のコンジュゲートが、少なくとも９５％の構造均質性を有するか、または
（Ｃ）複数のコンジュゲートが、９９％を超える構造均質性を有し、
ここで構造均質性は、同じ構造を有することを意味する、組成物。
Ｒ²およびＲ³の１つが、－ＯＰ（＝Ｒ_a）（Ｒ_b）ＯＬ’またはＬ’であり、Ｌ’が、抗体、もしくは抗体への共有結合を含むリンカーである、請求項１１～１２のいずれか１項に記載の組成物。
疾患を処置するための方法における使用のための、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の組成物であって、
（Ａ）Ｍがそれぞれ、独立して、疾患を処置するのに有効な生物活性部分であるか、または
（Ｂ）疾患ががんであり、Ｍがそれぞれ、独立して抗がん薬である、
組成物。