JP2020536847A - プログラマブルなポリマー薬物 - Google Patents
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Abstract
Description
抗体−薬物複合体(ADC)は、がん処置に特に重要である標的薬物コンジュゲートの1クラスである。ADCは、モノクローナル抗体の標的化特色に細胞傷害性剤のがん死滅能力を組み合わせて、他の化学療法剤に優るいくつかの利点を有する治療剤を提供する。しかし、ADC構築物、具体的には抗体と薬物との間の化学的リンカーの複雑さに関連した難題は、新規で有効な治療剤の開発にとって著しい困難をもたらした。最初のADCは2001年に承認されたが、次のADCが承認されるまでにほぼ10年かかった。今日現在、Adcetris(登録商標)およびKadcyla(登録商標)のみ、世界的規模で市販されている(Zevalin(登録商標)は中国でのみ承認されている)。パイオニアのPfizer/Wyeth社は、比較臨床試験中に安全性の問題が認められた後2010年にMylotarg(登録商標)を取り下げた。
したがって、当技術分野において、高い治療指数を有する強力な標的化薬物コンジュゲートが必要とされている。理想的には、そのような薬物コンジュゲートは、健常組織と疾患組織(例えば、腫瘍細胞)を感度よく識別するべきである。本発明はこの必要をみたし、さらに関連した利点を提供する。
本明細書に開示された化合物の実施形態は、リンカー(「L」)によって共有結合されている1つまたは複数の生物活性部分(biologically active moiety)を含む。有利なことには、本発明の実施形態は、ポリマー合成中に合体させるまたは合成後に結合させることができる化合物を提供する。さらに、本明細書において記載されている実施形態は、同じ化合物内への複数の生物活性部分の組み込みおよび標的化部分の任意選択の包含を可能にする。
一実施形態において、以下の構造(I)を有する化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体もしくは塩が提供される。
(式中、R1、R2、R3、L1、L2、L3、M、およびnは、本明細書に定義されている通りである)
構造(I)の化合物は、様々な処置方法の治療剤としての使用を含めていくつかの用途において有用である。
本発明のこれらおよび他の態様は、下記の詳細な記載を参照して明らかとなるであろう。
図面において、同一の参照番号は同様の要素を示す。図面中の要素のサイズおよび相対位置は、必ずしも一定の縮尺で書かれているというわけではなく、これらの要素の一部が、図面を判読しやすくするように拡大および配置されている。さらに、図示されている要素の特定の形状は、特定要素の実際の形状に関して何らかの情報を伝えることを意図したものではなく、図面において認識しやすくするために選択されているにすぎない。
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および請求項全体を通して、語「を含む(comprise)」ならびに「を含む(comprises)」および「を含む(comprising)」などのその変化形は、オープンで包括的な意味で、すなわち、「を含むがこれらに限定されない」として解釈されるべきである。
本明細書全体を通して、「一実施形態」または「ある実施形態」への言及は、その実施形態に関係して記載されている特定の特色、構造または特徴が、本発明の少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。故に、本明細書全体を通して様々な場所における語句「一実施形態において」または「ある実施形態において」の出現は、必ずしもすべて同じ実施形態を指しているとは限らない。さらに、特定の特色、構造または特徴を、1つまたは複数の実施形態において任意の好適な様式で組み合わせてよい。
「カルボキシ」は、−CO2H基を指す。
「シアノ」は、−CN基を指す。
「ホルミル」は、−C(=O)H基を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−OH基を指す。
「イミノ」は、=NH基を指す。
「ニトロ」は、−NO2基を指す。
「オキソ」は、=O置換基を指す。
「スルフヒドリル」は、−SH基を指す。
「チオキソ」は、=S基を指す。
「アルキル」は、不飽和を含有せず、1〜12個の炭素原子(C1−C12アルキル)、1〜8個の炭素原子(C1−C8アルキル)または1〜6個の炭素原子(C1−C6アルキル)を有し、単結合によって分子の残りに結合している、炭素および水素原子だけからなる直鎖または分枝状炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)、3−メチルヘキシル、2−メチルヘキシルなどを指す。本明細書において特に別段の定めがない限り、アルキル基は、置換されていてもよい。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有し、2〜12個の炭素原子を有する、炭素および水素だけからなる、分子の残りをラジカル基と連結する直鎖または分枝状二価炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、n−ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および二重結合または単結合を介してラジカル基に結合している。アルケニレン鎖の、分子の残りとの、およびラジカル基との結合点は、鎖内の1個の炭素またはいずれか2個の炭素を介するものであってよい。本明細書において特に別段の定めがない限り、アルケニレンは、置換されていてもよい。
「アルコキシアルキルエーテル」は、式−ORaRbの基(式中、Raは、1〜12個の炭素原子を含有する上記で定義されている通りのアルキレン基であり、Rbは、本明細書において定義されている通りのアルキルエーテル基である)を指す。本明細書において特に別段の定めがない限り、アルコキシアルキルエーテル基は、置換されていてもよく、例えば、アルコールまたは−OP(=Ra)(Rb)Rc(式中、Ra、RbおよびRcのそれぞれは、構造(I)の化合物について定義されている通りである)で置換されている。
「ヘテロアルキル」は、アルキル基内にまたはアルキル基の末端に少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、Si、N、O、PまたはS)を含む、上記で定義されている通りのアルキル基を指す。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、アルキル基内にある(すなわち、ヘテロアルキルは、少なくとも1つの炭素−[ヘテロ原子]x−炭素結合(式中、xは、1、2または3である)を含む)。他の実施形態において、ヘテロ原子は、アルキル基の末端にあり、故に、アルキル基を分子の残り(例えば、M1−H−A(式中、M1は、分子の一部であり、Hは、ヘテロ原子であり、Aは、アルキル基である))と接合する働きをする。本明細書において特に別段の定めがない限り、ヘテロアルキル基は、置換されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基は、エチレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシド)を含み、ホスホジエステル結合などのリン−酸素結合を含んでいてもよい。
「ヘテロアルキレン」は、アルキレン鎖内にまたはアルキレン鎖の末端に少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、Si、N、O、PまたはS)を含む、上記で定義されている通りのアルキレン基を指す。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、アルキレン鎖内にある(すなわち、ヘテロアルキレンは、少なくとも1つの炭素−[ヘテロ原子]−炭素結合(式中、xは、1、2または3である)を含む)。他の実施形態において、ヘテロ原子は、アルキレンの末端にあり、故に、アルキレンを分子の残り(例えば、M1−H−A−M2(式中、M1およびM2は、分子の一部であり、Hは、ヘテロ原子であり、Aは、アルキレンである))と接合する働きをする。本明細書において特に別段の定めがない限り、ヘテロアルキレン基は、置換されていてもよい。例示的なヘテロアルキレン基は、エチレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシド)ならびに以下で例証する「C」、「HEG」、および「PEG 1K」連結基を含む。
(式中、xは、0または0より大きい整数であり、例えば、xは、0〜100に及ぶ(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10))を含むことができる。
「ヘテロアルキニレン」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含むヘテロアルキレンである。本明細書において特に別段の定めがない限り、ヘテロアルキニレン基は、置換されていてもよい。
「ヘテロ原子リンカー」に関する「ヘテロ原子」は、1個または複数のヘテロ原子からなるリンカー基を指す。例示的なヘテロ原子リンカーは、Si、O、N、PおよびSからなる群から選択される単原子、ならびに複数のヘテロ原子、例えば、式−P(O-)(=O)O−または−OP(O-)(=O)O−を有するリンカーならびにそれらのポリマーおよび組合せを含む。
「ホスフェート」は、−OP(=O)(Ra)Rb基(式中、Raは、OH、O-またはORcであり、Rbは、OH、O-、ORc、チオホスフェート基またはさらなるホスフェート基であり、ここで、Rcは、対イオン(例えば、Na+など)である)を指す。
「ホスホアルキルエーテル」は、−OP(=O)(Ra)Rb基(式中、Raは、OH、O-またはRcであり、Rbは、−Oアルキルエーテルであり、ここで、Rcは、対イオン(例えば、Na+など)である)を指す。本明細書において特に別段の定めがない限り、ホスホアルキルエーテル基は、置換されていてもよい。例えば、ある特定の実施形態において、ホスホアルキルエーテル基中の−Oアルキルエーテル部分は、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルエーテルまたは−OP(=Ra)(Rb)Rc(式中、Ra、RbおよびRcのそれぞれは、構造(I)の化合物について定義されている通りである)の1つまたは複数で置換されていてもよい。
「チオホスホアルキル」は、−OP(=Ra)(Rb)Rc基(式中、Raは、OまたはSであり、Rbは、OH、O-、S-、ORdまたはSRdであり、Rcは、−Oアルキルであり、ここで、Rdは、対イオン(例えば、Na+など)であり、ただし、i)Raは、Sであり、ii)Rbは、S-またはSRdであるか、あるいはiii)Raは、Sであり、Rbは、S-またはSRdである)を指す。本明細書において特に別段の定めがない限り、チオホスホアルキル基は、置換されていてもよい。例えば、ある特定の実施形態において、チオホスホアルキル基中の−Oアルキル部分は、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルエーテルまたは−OP(=Ra)(Rb)Rc(式中、Ra、RbおよびRcのそれぞれは、構造(I)の化合物について定義されている通りである)の1つまたは複数で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、3〜15個の炭素原子を有する、好ましくは3〜10個の炭素原子を有する縮合または架橋環系を含んでよく、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合している、安定な非芳香族単環式または多環式炭素環式環を指す。単環式シクロアルキル(cyclocalkyl)は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル(cycloheptly)、およびシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7−ジメチル−ビシクロ−[2.2.1]ヘプタニルなどを含む。本明細書において特に別段の定めがない限り、シクロアルキル基は、置換されていてもよい。
「アリール」は、少なくとも1つの炭素環式芳香族環を含む環系を指す。一部の実施形態において、アリールは、6〜18個の炭素原子を含む。アリール環は、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、これは、縮合または架橋環系を含み得る。アリールは、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンに由来するアリールを含むがこれらに限定されない。本明細書において特に別段の定めがない限り、アリール基は、置換されていてもよい。
「着色」は、着色スペクトル(すなわち、赤色、黄色、青色など)内の光を吸収する分子を指す。
用語「生体分子」は、核酸、炭水化物、アミノ酸、ポリペプチド、糖タンパク質、ホルモン、アプタマーおよびそれらの混合物を含む様々な生物学的材料のいずれかを指す。より具体的には、該用語は、限定されないが、RNA、DNA、オリゴヌクレオチド、修飾または誘導体化ヌクレオチド、酵素、受容体、プリオン、受容体リガンド(ホルモンを含む)、抗体、抗原および毒素、ならびに細菌、ウイルス、血液細胞および組織細胞を含むことが意図されている。本発明の視覚的に検出可能な生体分子(例えば、それに連結している生体分子を有する構造(I)の化合物)は、本明細書においてさらに記載されている通り、生体分子を、任意の利用可能な原子を介して生体分子と化合物との結合を可能にする反応性基または生体分子上のアミノ、ヒドロキシ、カルボキシルもしくはスルフヒドリル基などの官能基を有する化合物と接触させることによって調製される。
「固体支持体」は、当該技術分野において分子の固相支持体として公知である任意の固体基質を指し、例えば、「微粒子」は、ガラスビーズ、磁気ビーズ、ポリマービーズ、非ポリマービーズなどを含むがこれらに限定されない、本発明の化合物との結合に有用な若干数の小粒子のいずれかを指す。ある特定の実施形態において、微粒子は、ポリスチレンビーズを含む。
「固体支持体残基(reside)」は、分子が固体支持体から開裂された場合に、分子に結合したままの官能基を指す。固体支持体残基は、当該技術分野において公知であり、固体支持体および分子をそれと連結している基の構造に基づいて簡単に誘導され得る。
構造(I)の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または以下および下記の例において記載されているものに類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離、および効果的な治療剤への製剤化を切り抜けるために十分強固な化合物を示すことになっている。
「任意選択の」または「〜てもよい」は、その後に記載されている事象または状況が、発生してもしなくてもよいこと、ならびに、該記載が、前記事象または状況が発生する事例および発生しない事例を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアルキル」は、アルキル基が、置換されていてもいなくてもよいこと、および、該記載が、置換されているアルキル基および置換を有さないアルキル基の両方を含むことを意味する。
「塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含む。
「塩基付加塩」は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加により調製される塩を指す。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含むがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、自然発生の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂の塩を含むがこれらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合されているが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する、同じ原子で構成されている化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図しており、「エナンチオマー」を含み、これは、その分子が互いの重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体を指す。
本明細書において使用される化学命名プロトコールおよび構造図は、ACD/ネームバージョン9.07ソフトウェアプログラムおよび/またはケムドローウルトラバージョン11.0ソフトウェア命名プログラム(CambridgeSoft)を使用する、I.U.P.A.C.命名システムの修正形態である。当業者によく知られている一般名も使用される。
他の実施形態において、以下の構造(I)を有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体が提供される。
(式中、
Mは、それぞれの出現において、独立して、生物活性部分もしくはその断片、生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤、または放射性同位体結合部位であり、ただし、Mの少なくとも1回の出現は、蛍光色素でなく、
Lは、生理学的に開裂可能なリンカーであり、
L1、L2およびL3は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
R1は、それぞれの出現において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−OP(=Ra)(Rb)Rc、Q、もしくはその保護された形態、またはL’であり、
Raは、OまたはSであり、
Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり、
Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり、
Rdは、対イオンであり、
Qは、それぞれの出現において、独立して、標的化部分の相補的反応性基Q’と共有結合を形成することができる反応性基またはその保護された形態を含む部分であり、
L’は、それぞれの出現において、独立して、標的化部分であるQとの共有結合を含むリンカー、標的化部分との共有結合を含むリンカー、固体支持体との共有結合を含むリンカー、固体支持体残基との共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドとの共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物との共有結合を含むリンカーであり、
nは、1以上の整数である)
構造(I)の化合物の様々なリンカーおよび置換基(例えば、M、Q、R1、R2、R3、Rc、L、L1、L2、L3およびL’)は、もう1つの置換基で置換されていてもよい。例えば、一部の実施形態において、任意選択の置換基は、構造(I)の化合物の水溶性、透過性、保持性、または他の特性を最適化するように選択される。ある特定の実施形態において、構造(I)の化合物における各アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルおよびチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルおよびチオホスホアルキルエーテルからなる群から選択されるもう1つの置換基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態において、任意選択の置換基は、−OP(=Ra)(Rb)Rc(式中、Ra、RbおよびRcは、構造(I)の化合物について定義されている通りである)である。ある特定の実施形態において、置換基は、細胞または組織透過性を増加させるように選択される。関連した実施形態において、置換基は、細胞または組織保持性を増加させるように選択される。
(式中、
L4は、それぞれの出現において、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、
R4は、それぞれの出現において、独立して、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり、
R5は、それぞれの出現において、独立して、オキソ、もしくはチオキソであり、または存在せず、
mは、それぞれの出現において、独立して、0以上の整数である)を有する。
一部の実施形態において、L4は、それぞれの出現において、独立して、ヘテロアルキレンリンカーである。他のさらに具体的な実施形態において、L4は、それぞれの出現において、独立して、アルキレンオキシドリンカーである。例えば、一部の実施形態において、L4は、ポリエチレンオキシドであり、化合物は、以下の構造(IB)
(式中、zは、1〜100の整数である)を有する。(IB)の一部の実施形態において、zは、3〜6の整数、例えば約6である。一部の実施形態において、zは3である。一部の実施形態において、zは4である。一部の実施形態において、zは5である。一部の実施形態において、zは6である。
さらなる実施形態において、Lの少なくとも1回の出現では、官能基は、アルケン、エステル、アミド、チオエステル、ジスルフィド、炭素環式、ヘテロ環式またはヘテロアリール基を含む。さらなる実施形態において、Lの少なくとも1回の出現では、官能基は、アルケン、エステル、アミド、チオエステル、チオ尿素、ジスルフィド、炭素環式、ヘテロ環式またはヘテロアリール基を含む。他の実施形態において、官能基は、アミドまたはチオ尿素を含む。一部のさらに具体的な実施形態において、Lの少なくとも1回の出現では、Lは、トリアゾリル官能基を含むリンカーである。他の実施形態において、Lの少なくとも1回の出現では、Lは、アミドまたはチオ尿素官能基を含むリンカーである。
一部の実施形態において、Lは、tert−ブチルオキシカルボニル、パラメトキシベンジル、ジアルキルまたはジアリールジアルコキシシラン、オルトエステル、アセタール、β−チオプロピオネート、ケタール、ホスホロアミデート、ヒドラゾン、ビニルエーテル、イミン、アコニチル、トリチル、ポリケタール、ビスアリールヒドラゾン、ジアゾベンゼン、ビシナル(vivinal)ジオール、ピロリン酸ジエステル、またはバリンシトルリンを含む。
いくつかの実施形態において、Lは、それぞれの出現において、独立して、酵素によって開裂可能なリンカーである。例えば、一部の実施形態において、酵素は、ヒドロラーゼ、オキシドレダクターゼまたはリアーゼである。ある特定の実施形態において、酵素は、EC4.1(例えば、EC4.1.1、EC4.1.2、EC4.1.3またはEC4.1.99)、EC4.2、EC4.3、EC4.4、EC4.5、EC4.6、またはEC4.99酵素である。
ある特定の実施形態において、Lは、以下の構造の1つ
Xは、OまたはCH2であり、
nは、0より大きい整数である)を含む。
さらに他の実施形態において、Lの少なくとも1回の出現では、L−Mは、以下の構造
異なる実施形態において、Lの少なくとも1回の出現では、L−Mは、以下の構造
前述の様々な実施形態において、L1aもしくはL1b、または両方は存在しない。他の実施形態において、L1aもしくはL1b、または両方は存在する。
一部の実施形態において、L1aおよびL1bは存在するとき、それぞれ独立して、アルキレンまたはヘテロアルキレンである。例えば、一部の実施形態において、L1aおよびL1bは存在するとき、独立して以下の構造の1つを有する。
(式中、
x1、x2、x3およびx4は、それぞれの出現において、独立して0〜6の整数であり、
zは、1〜100の整数である)を有する。
構造(IC)の化合物の一部のさらに具体的な実施形態において、Lは、トリアゾリル官能基を含む。構造(IC)の化合物の一部の他の具体的な実施形態において、Lは、アミドまたはチオ尿素官能基を含む。構造(IB)の化合物の他の実施形態において、Lは、任意選択のアルキレンまたはヘテロアルキレンリンカーを含む。
一部の実施形態において、L4は、それぞれの出現において、独立して、C1−C6アルキレンまたはC2−C6アルキニレンである。例えば、一部の実施形態において、化合物は、構造(ID)
(式中、
x1、x2、x3およびx4は、それぞれの出現において、独立して、0〜6の整数であり、
yは、1〜6の整数である)を有する。一部の実施形態において、yは1である。一部の実施形態において、yは2である。一部の実施形態において、yは、3、4、5、または6である。ある特定の実施形態において、x1、x2、x3またはx4の少なくとも1回の出現は、1である。さらに具体的な実施形態において、x1、x2、x3およびx4は、それぞれの出現において、それぞれ1である。
構造(I)の化合物のいずれかのさらに他の実施形態において、R4は、それぞれの出現において、独立して、OH、O-またはORdである。「ORd」および「SRd」は、カチオンと結合しているO-およびS-を指すことが意図されていると理解される。例えば、ホスフェート基のジナトリウム塩は、
構造(I)の化合物のいずれかの他の実施形態において、R5は、それぞれの出現において、オキソである。
前述の化合物のいずれかの一部の異なる実施形態において、R1は、それぞれの出現において、Hである。
前述の構造(I)の化合物のいずれかのさらに異なる実施形態において、R2およびR3は、それぞれ独立して、−OP(=Ra)(Rb)Rcである。これらの実施形態の一部において、Rcは、OL’である。一部のさらに具体的な実施形態において、L’は、標的化部分または標的化部分とのリンカーである。関連した実施形態において、L’は、標的化部分とのリンカーであり、そのリンカーは、アルキレンオキシドもしくはホスホジエステル部分、またはその組合せを含む。
他の実施形態において、R2およびR3は、それぞれ独立して、−OP(=Ra)(Rb)OL’であり、L’は、Q、標的化部分、分析物(例えば、分析物分子)、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシド、または構造(I)のさらなる化合物とのアルキレンまたはヘテロアルキレンリンカーである。
ある特定の実施形態において、L’は、以下の構造
m”およびn”は、独立して、1〜10の整数であり、
Reは、H、電子対または対イオンであり、
L”は、標的化部分または標的化部分との連結である)を有する。
ある特定の実施形態において、標的化部分は、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである。関連した実施形態において、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストは、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、肝細胞増殖因子受容体(HGFR)阻害剤、インスリン様増殖因子受容体(IGFR)阻害剤、ホレート、またはMET阻害剤である。ある特定の実施形態において、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストは、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ)、ラパチニブ、バンデタニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、チバンチニブ(Tovantinib)(ARQ197)、クリゾチニブ、カボザンチニブ、チルホスチン(例えば、AG538、AG1024)、ピロロ(2,3−d)−ピリミジン誘導体(例えば、NVP−AEW541)、モノクローナル抗体(例えば、フィギツムマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ガニツマブ、シズツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、オナルツズマブ、K1、ラベツズマブ、ミラツズマブ、ロルボツズマブ、イノツズマブ)、BMS−777607、PF−02341066、PF−04217903、AMG−458、MK−2461、JNJ−38877605、GSK 1363089(ホレチニブ)、XL880、XL 184、ARQ197、E7050、またはINCB28060である。
一部の他の実施形態において、L”は、アルキレンまたはヘテロアルキレン部分である。一部の他のある特定の実施形態において、L”は、アルキレンオキシド、ホスホジエステル部分、スルフヒドリル、ジスルフィドもしくはマレイミド部分、またはそれらの組合せを含む。
前述の構造(I)の化合物のいずれかの他のさらに具体的な実施形態において、R2またはR3は、以下の構造の1つを有する。
構造(I)の化合物のある特定の実施形態は、当技術分野においてオリゴヌクレオチドの調製で公知の方法と類似している固相合成法に従って調製することができる。したがって、一部の実施形態において、L’は、固体支持体、固体支持体残基またはヌクレオシドとの連結である。活性化デオキシチミジン(dT)基を含む固体支持体は、容易に入手可能であり、一部の実施形態において、構造(I)の化合物の調製の出発物質として使用することができる。したがって、一部の実施形態において、R2またはR3は、以下の構造を有する。
ある特定の実施形態において、Qは、水性条件下において加水分解を受けやすくないが、分析物分子または固体支持体の対応する基(例えば、アミン、アジドまたはアルキン)と形成するのに十分な反応性を有する部分である。
例示的なQ部分を、以下の表1に記載する。
QがSHである一部の実施形態において、SH部分は、例えば構造(I)の別の化合物の別のスルフヒドリル基とジスルフィド結合を形成する傾向があることに留意されたい。したがって、一部の実施形態は、ジスルフィド結合がSHのQ基に由来しているジスルフィド二量体の形態をとる構造(I)の化合物を含む。
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、L、L2、L3、L4、M、mおよびnのそれぞれの出現は、独立して、構造(I)の化合物について定義されている通りであり、
L’’は、Q部分と対応するQ’部分の反応によって生ずる官能基を含むリンカーであり、
αは、1より大きい整数、例えば1〜100または1〜10の整数である)を有する。
構造(I’)の他の化合物は、当業者が例えば本明細書において記載されている構造(I)の化合物を二量化するまたは重合することによって誘導可能な化合物である。
他の実施形態において、Q部分は、ジスルフィド部分として都合よくマスクされる(例えば、保護される)。それを後で還元して、所望の標的化部分に結合するための活性化Q部分を提供することができる。例えば、Q部分を、以下の構造
一部の他の実施形態において、R2またはR3の一方は、OHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcであり、R2またはR3の他方は、標的化部分との共有結合を含むリンカーまたは固体支持体との共有結合を含むリンカーである。例えば、一部の実施形態において、標的化部分は、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである。なお異なる実施形態において、固体支持体は、ポリマービーズまたは非ポリマービーズである。
他の実施形態において、mは、それぞれの出現において、独立して、2より大きい整数であり、zは、3〜10の整数であり、例えば、一部の実施形態において、mは、それぞれの出現において、独立して、3、4、5または6など2より大きい整数であり、zは、3〜6の整数である。
ある特定の実施形態において、Mは、それぞれの出現において、独立して、NSAID、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、およびEGFR阻害剤またはアルキル化剤である。
ある特定の実施形態において、抗がん薬は、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、ホスファチジルイノシトールキナーゼ(PI3K)阻害剤、インスリン様増殖因子受容体(IGF1R)阻害剤、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤、Metキナーゼ阻害剤、SRCファミリーキナーゼ阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)阻害剤、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤(イリノテカンなど、またはエトポシドなど、またはドキソルビシンなど)、タキサン(パクリタキセルおよびドセタキセルを含めて抗微小管剤など)、代謝拮抗剤(5−FUなどまたはゲムシタビンなど)、アルキル化剤(シスプラチンなどまたはシクロホスファミドなど)、またはタキサンである。
本開示の化合物の実施形態に改変するおよび組み込むことができる抗がん薬は、例えばアウリスタチンF;アウリスタチンE;メイタンシン;カリケアマイシン;パクリタキセル;ドキソルビシン;クリプトフィシン;エルロチニブ;CC−1065;カルゼレシン;SJG−136;DSB−120;アファチニブ;Iressa;メトトレキセート;DNAメチル化剤(例えば、プロカルバジン、テモゾロミド、ダカルバジン、N−メチル−N−ニトロ尿素(N−methylo−N−nitrourea)、N−メチル−N’−ニトロ−N−ニトログアニンなど)を含む。
説明しやすくするために分子の残部との具体的な結合点(すなわち、
ある特定の実施形態において、L−Mは、以下の構造の1つを有する。
前述のいずれかのさらに多くの実施形態において、Mは同じである。他の実施形態において、Mはそれぞれ異なる。さらに多くの実施形態において、1つまたは複数のMは同じであり、1つまたは複数のMは異なる。
Mは、Mの任意の位置(すなわち、原子)から分子の残部に結合することができる。当業者は、Mを分子の残部に結合させる手段を認識する。例示的な方法としては、本明細書に記載される「クリック」反応が挙げられる。
構造(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)または(I’)の前述の化合物のいずれかの他の実施形態において、Mは、少なくとも1個のヘテロ原子を含む。例えば、一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄である。
前述のいずれかのさらに多くの実施形態において、Mは、少なくとも1つの置換基を含む。例えば、一部の実施形態において、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシ、アリールオキシ、フェニル、アリール、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、t−ブチル、カルボキシ、スルホネート、アミド、またはホルミル基である。
一部の実施形態において、Mは、ピレン、ペリレン、ペリレンモノイミドもしくは6−FAMまたはそれらの誘導体である。一部の他の実施形態において、Mは以下の構造の1つを有する。
一部の具体的な実施形態において、化合物は、表2から選択される化合物である。一部の実施形態において、化合物は、表3から選択される化合物である。一部の実施形態において、化合物は、表4から選択される化合物である。表2中の化合物は、実施例に記載される手順に従って調製され、それらの同一性は、質量分析により確認された。
Rは、Hまたは直接結合である)を指す。
「AF」は、以下の構造を指す。
(式中、
Gは、それぞれの出現において、独立して、相補的反応性基と共有結合を形成することができる反応性基またはその保護された類似体を含む部分であり、
L1a、L2およびL3は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
L4は、それぞれの出現において、独立して、長さが3個より多い原子のヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンリンカーにおけるヘテロ原子は、O、NおよびSから選択される、
R1は、それぞれの出現において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−OP(=Ra)(Rb)Rc、QまたはL’であり、
R4は、それぞれの出現において、独立して、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり、
R5は、それぞれの出現において、独立して、オキソ、もしくはチオキソであり、または存在せず、
Raは、OまたはSであり、
Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり、
Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり、
Rdは、対イオンであり、
Qは、それぞれの出現において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体または相補的反応性基Q’と共有結合を形成することができる反応性基またはその保護された類似体を含む部分であり、
L’は、それぞれの出現において、独立して、Qとの共有結合を含むリンカー、標的化部分との共有結合を含むリンカー、分析物分子との共有結合を含むリンカー、固体支持体との共有結合を含むリンカー、固体支持体残基との共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドとの共有結合を含むリンカーまたは構造(V)のさらなる化合物との共有結合を含むリンカーであり、
mは、それぞれの出現において、独立して、0以上の整数であり、ただし、mの少なくとも1回の出現は、1以上の整数であり、
nは、1以上の整数であることを条件とする)
一部の実施形態において、反応性ポリマーは、以下の表5から選択される。
さらに多くの実施形態において、構造(I)の化合物は、少なくとも1つのエチレンオキシド部分を含む。
特許請求項の範囲のいずれか1つの化合物および標的化部分を含む組成物も提供される。
前述の化合物のいずれかおよび1つまたは複数の標的化部分(例えば、抗体または細胞表面受容体アンタゴニスト)を含む組成物が、様々な他の実施形態において提供される。一部の実施形態において、疾患を処置する方法におけるそのような組成物の使用であって、方法が疾患の処置を必要とする対象に治療有効量の構造(I)の化合物または構造(I)の化合物を含む組成物を投与するステップを含み、式中、Mは、それぞれ独立して、疾患の処置に有効な生物活性部分である使用も提供される。
ある実施形態は、本明細書に開示の実施形態のいずれか1つによる化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
別の実施形態は、複数のコンジュゲートを含む組成物であって、コンジュゲートが、単一の連結を介して2つ以上の生物活性部分に共有結合している抗体を含み、複数のコンジュゲートが、少なくとも90%の構造的均一性を有する、組成物を提供する。さらに具体的な実施形態において、複数のコンジュゲートは、少なくとも95%の構造的均一性を有する。関連した実施形態において、複数のコンジュゲートは、99%より高い構造的均一性を有する。ある特定の実施形態において、単一の連結は、ポリマー骨格との連結であり、ポリマー骨格は、それに共有結合している2つ以上の生物活性部分を含む。
ある特定の実施形態において、コンジュゲートは、それぞれ独立して、本明細書において開示されている実施形態による化合物(式中、R2およびR3の一方は、−OP(=Ra)(Rb)OL’またはL’であり、L’は、抗体または抗体との共有結合を含むリンカーである)である。
好適な投与経路は、経口、静脈内、直腸、エアゾール、非経口、経眼、経肺、経粘膜、経皮、腟内、経耳、経鼻、および局所投与を含むがこれらに限定されない。さらに、単に例示として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および鼻腔内注射を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書において記載されている化合物は、例えば、しばしばデポー調製剤または徐放性製剤で化合物を器官に直接注射することにより、全身投与ではなく局所投与される。具体的な実施形態において、長時間作用型の製剤は、埋め込み(例えば、皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与される。さらに、他の実施形態において、薬物は、標的薬物送達システム、例えば器官特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。そのような実施形態において、リポソームは器官を標的にし、その器官に選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書において記載されている化合物は、速放性製剤の形態、持続放出製剤の形態、または中間型放出性製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書において記載されている化合物は、局所投与される。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、単回投与で投与される。典型的には、薬剤を急速に導入するために、そのような投与は、注射、例えば静脈内注射による投与である。しかし、他の経路が適宜使用される。本発明の化合物の単回投与は、急性状態の処置にも行うことができる。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、多回投与で投与される。一部の実施形態において、投与は、1日当たり約1回、2回、3回、4回、5回、6回、または6回より多い回数である。他の実施形態において、投与は、1か月に約1回、隔週に1回、週1回、または隔日に1回である。別の実施形態において、本発明の化合物および別の薬剤が一緒に、1日当たり約1回〜1日当たり約6回投与される。別の実施形態において、本発明の化合物および薬剤の投与は、約7日未満継続される。さらに別の実施形態において、投与は、約6、10、14、28日、2か月、6か月、または1年を超える間継続される。場合によっては、連続投与が実現され、必要な限り維持される。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、複数の投与量で投与される。化合物薬物動態の対象者間変動のために、投薬レジメンの個別化が最適治療にとって必要であることは当技術分野において公知である。本発明の化合物の投与は、本開示を考慮に入れるとルーチンの実験により見いだすことができる。
本明細書で用いられる医薬組成物は、構造(I)の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散化剤、懸濁化剤、粘稠化剤および/または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。一部の実施形態において、本明細書において記載されている処置または使用の方法を実施して、治療有効量の本明細書において記載されている構造(I)の化合物を医薬組成物として、処置対象の疾患、障害または医学的状態を有する哺乳動物に投与する。具体的な実施形態において、哺乳動物はヒトである。ある特定の実施形態において、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力および他の要因に応じて異なる。本明細書において記載されている化合物は、単独でまたは混合物の成分として1つもしくは複数の治療剤と組み合わせて使用される。
別の実施形態において、本明細書において記載されている化合物は、経口投与のために製剤化される。本明細書において記載されている化合物は、活性化合物を例えば薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせることによって製剤化される。様々な実施形態において、本明細書において記載されている化合物は、経口剤形として製剤化され、その経口剤形は、単に例示として、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液剤などを含む。
ある特定の実施形態において、治療有効量の本明細書において記載されている化合物の少なくとも1つが他の経口剤形に製剤化される。経口剤形は、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作製された密閉軟カプセル剤を含む。具体的な実施形態において、プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を1つまたは複数の充填剤と混合して含む。充填剤は、単に例示として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含み、安定剤を含んでもよい。他の実施形態において、軟カプセル剤は、好適な液体に溶解するまたは懸濁する1つまたは複数の活性化合物を含む。好適な液体は、単に例示として、1つまたは複数の脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールを含む。さらに、安定剤が添加されてもよい。
他の実施形態において、治療有効量の本明細書において記載されている化合物の少なくとも1つが、バッカルまたは舌下投与のために製剤化される。バッカルまたは舌下投与に適している製剤は、単に例示として、錠剤、ロゼンジ剤、またはゲル剤を含む。さらに他の実施形態において、本明細書において記載されている化合物は、ボーラス注射または持続注入に適した製剤を含めて、非経口(parental)注射のために製剤化される。具体的な実施形態において、注射のための製剤は、単位剤形(例えば、アンプル)または多回投与容器で提供される。保存剤を注射製剤に添加してもよい。さらに他の実施形態において、医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の無菌懸濁液、溶液または乳濁液として非経口注射に適した形態で製剤化される。非経口注射製剤は、懸濁化剤、安定化剤および/または分散化剤などの製剤化剤を含んでもよい。具体的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水性溶液を含む。追加の実施形態において、活性化合物の懸濁液(例えば、構造(I)の化合物)が、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書において記載されている医薬組成物における使用に適した親油性溶媒またはビヒクルは、単に例示として、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。ある特定の具体的な実施形態において、水性懸濁注射液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。懸濁液は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させて、高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含んでもよい。あるいは、他の実施形態において、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態である。
さらに他の実施形態において、構造(I)の化合物は、ココアバターまたは他のグリセリド、およびポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーなどの通常の坐剤基剤を含む、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム剤、直腸エアゾール剤、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸などの直腸組成物として製剤化される。組成物の坐剤形態において、ココアバターと組み合わせてもよい脂肪酸グリセリドの混合物(これらに限定されない)などの低融点蝋が、最初に溶融する。
医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および活性成分として本明細書において記載されている構造(I)の少なくとも1つの化合物を含む。活性成分は、遊離酸もしくは遊離塩基の形態、または薬学的に許容される塩の形態である。さらに、本明細書において記載されている方法および医薬組成物は、N−オキシド、結晶形(多形体としても知られている)、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。本明細書において記載されている化合物のすべての互変異性体は、本明細書において提示されている化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書において記載されている化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を含む非溶媒和および溶媒和の形態を包含する。本明細書において提示されている化合物の溶媒和の形態も、本明細書において開示されているものと考えられる。さらに、医薬組成物は、他の医療もしくは医薬剤、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤などのアジュバント、溶解促進剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、および/または他の治療上有用な物質を含んでもよい。
有用な医薬組成物は、構造(I)の化合物の溶解の助けとなる可溶化剤も含んでもよい。用語「可溶化剤」は、一般に薬剤のミセル溶液または真溶液の形成をもたらす薬剤を包含する。ある特定の許容される非イオン界面活性剤、例えばポリソルベート80は、眼科用として許容されるグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール400およびグリコールエーテルが可溶化剤として有用であり得るように、可溶化剤として有用である。
さらに、有用な組成物は、1つまたは複数の塩を組成物のオスモル濃度を許容される範囲にするのに必要とされる量でも含んでもよい。そのような塩は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンとクロリド、シトレート、アスコルベート、ボーレート、ホスフェート、ビカーボネート、スルフェート、チオスルフェートまたはビスルフィットアニオンとを有するものを含む。好適な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを含む。
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性の向上または他の目的のために1つまたは複数の界面活性剤を含む。好適な非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物性油、例えばポリオキシエチレン(60)水添ヒマシ油;ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール10、オクトキシノール40を含む。
さらに他の有用な組成物は、必要に応じて化学安定性の向上のために1つまたは複数の抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤は、単に例示として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書において記載されている製剤は、1つまたは複数の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物および/または他の一般的な安定剤を含む。そのような安定剤の例は、(a)質量/体積によって約0.5%〜約2%のグリセロール、(b)質量/体積によって約0.1%〜約1%のメチオニン、(c)質量/体積によって約0.1%〜約2%のモノチオグリセロール、(d)約1mM〜約10mM EDTA、(e)質量/体積によって約0.01%〜約2%のアスコルビン酸、(f)質量/体積によって0.003%〜約0.02%のポリソルベート80、(g)質量/体積によって0.001%〜約0.05%のポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)デキストラン硫酸、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリノイド、(m)マグネシウムや亜鉛などの2価のカチオン;または(n)それらの組合せを含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態において、1つまたは複数の化合物の濃度は、質量/質量、質量/体積または体積/体積によって、約0.001%〜約10%、約0.01%〜約5%、約0.02%〜約4.5%、約0.03%〜約4%、約0.04%〜約3.5%、約0.05%〜約3%、約0.06%〜約2.5%、約0.07%〜約2%、約0.08%〜約1.5%、約0.09%〜約1%、約0.1%〜約0.9%の範囲である。
一部の実施形態において、1つまたは複数の化合物の量は、0.0001〜10g、0.0005〜9g、0.001〜8g、0.005〜7g、0.01〜6g、0.05〜5g、0.1〜4g、0.5〜4g、または1〜3gに及ぶ。
さらに他の実施形態において、化合物は、疾患または状態を処置する様々な方法において有用である。したがって、一実施形態は、疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書において開示されている実施形態のいずれか1つによる化合物または本明細書において開示されている実施形態のいずれか1つによる組成物を投与するステップを含み、式中、Mは、それぞれ独立して、疾患の処置に有効な生物活性部分である方法を提供する。一部の実施形態において、疾患はがんであり、Mは、それぞれ独立して、抗がん薬である。一部の実施形態において、Mの少なくとも1回の出現は、以下の構造を有する。
さらに多くの実施形態において、方法は、アポトーシスを誘導するステップをさらに含む。
一部の実施形態において、疾患を処置する方法は、
(a)構造(I)の化合物(例えば、式中、R2またはR3の一方は、分析物分子との共有結合を含むリンカーであり、R2またはR3の他方は、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテルまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcである)を用意するステップと、
(b)化合物をその視覚的特性により検出するステップと
をさらに含む。
一部の実施形態において、分析物分子は、核酸、アミノ酸またはそれらのポリマー(例えば、ポリヌクレオチドまたはポリペプチド)である。さらに多くの実施形態において、分析物分子は、酵素、受容体、受容体リガンド、抗体、糖タンパク質、アプタマーまたはプリオンである。
したがって、本化合物の実施形態は、薬物送達;アポトーシスの定量化;治療薬送達の認定;アポトーシスの定量化;ならびに血液がんなどの疾患の診断および処置を含めて、いくつかの方法において有用であるが、これらに限定されない。
上記の方法以外に、構造(I)の化合物の実施形態は、様々な分野および方法において有用であり、それらの分野および方法としては、例えば、がん細胞を優先的に結合させる抗体もしくは糖または他の部分などの標的化部分を構造(I)の化合物に含めることによるがん処置および画像処理;ならびに/あるいは薬物送達が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態において、処置方法は、腫瘍細胞受容体を含む腫瘍細胞を有する腫瘍を処置するステップを含む。一部の実施形態において、腫瘍細胞には、細胞1個当たり1,000〜100,000、1,000〜50,000、1,000〜25,000、1,000〜10,000に及ぶ受容体がある。例えば、一部の実施形態において、腫瘍細胞には、細胞1個当たり約1,000、約10,000、または100,000未満の受容体がある。
さらに、疾患、状態、症状、病気、副作用、疾病、症候群、生物学的発生、生物学的異常、医学的状態、体調不良、病的状態、病理などは本開示内に含まれることを意図され、やはり特に限定されない。例としては、がん、炎症、疼痛、疼痛コントロール、炎症性疾患、感染性疾患、ウイルス感染症、遺伝的障害、細菌感染症、真菌感染症、皮膚状態、内分泌状態、眼障害、腸疾患、神経障害、肝障害、肺感染症、心臓状態および障害、精神疾患(例えば、摂食障害、気分障害、パーソナリティ障害)、ノロウイルス感染症、血液媒介病原菌、原虫感染症、ウイルス性肝炎、HIV/AIDS、糖尿病、硬化症、結腸クローン病、狼瘡、関節炎、アレルギーおよび喘息、セリアック病、多発性軟骨炎、強皮症、肝疾患、心疾患、後天性疾患、急性疾患、慢性状態または疾患、先天性疾患または障害、遺伝性疾患または障害、医原性疾患、特発性疾患、原発性疾患、続発性疾患、終末期疾患、または同様のものが挙げられるが、これらに限定されない。前述のものは、急性、慢性、臨床的、再燃、進行性、難治性、準臨床的、限局性、散在性、全身性などでもよい。前述の例はいずれも、空気媒介性、食品媒介性感染症、または生活習慣事象の結果として引き起こされることを含む。
上記の構造(I)の化合物のいずれかの実施形態、ならびに上記の構造(I)の化合物中の変数R1、R2、R3、L、L1、L2、L3、Mおよび/またはnについて本明細書において記載されるいずれか具体的な選択を、独立して、構造(I)の化合物の他の実施形態および/または変数と組み合わせて、以上に具体的に記載されていない本発明の実施形態を形成することができると理解される。さらに、特定の実施形態および/またはクレームにおけるいずれか特定の変数R1、R2、R3、L、L1、L2、L3、Mおよび/またはnについて選択のリストが列挙されている場合、それぞれ個別の選択を特定の実施形態および/または請求項から削除できること、選択のリストの残りは本発明の範囲内であると考えられることが理解される。
本明細書において、示された式の置換基および/または変数の組合せは、そのような寄与によって、安定な化合物が生じる場合のみ許容されることが理解される。
構造(I)の化合物は、上記の周知のホスホロアミダイト(phophoramidite)化学に従って中間体bまたはdおよびeのオリゴマー化により調製される。ホスホロアミダイトカップリングを所望の回数繰り返すことによって、繰り返し単位nの所望の数が分子に組み込まれる。
一部の実施形態において、Gは、それぞれの出現において、独立して、アルデヒド、オキシム、ヒドラゾン、アルキン、アミン、アジド、アシルアジド、ハロゲン化アシル、ニトリル、ニトロン、スルフヒドリル、ジスルフィド、ハロゲン化スルホニル、イソチオシアネート、イミドエステル、活性化エステル、ケトン、α,β−不飽和カルボニル、アルケン、マレイミド、α−ハロイミド、エポキシド、アジリジン、テトラジン、テトラゾール、ホスフィン、ビオチンまたはチイラン官能基を含む部分である。
構造(II)の化合物を調製する方法および化合物調製のためにDNA自動合成技法を使用する方法については、米国特許出願第15/481,378号、国際公開第2015/027176号、同第2016/138461号、および同第2016/183185号に記載されており、それらのすべてが、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
以下の例を、限定ではなく説明のために記載する。
Waters/Micromass Quattro micro MS/MSシステム(MSのみのモード)でMassLynx 4.1取得ソフトウェアを使用して、質量スペクトル分析を行った。色素についてLC/MSに使用される移動相は、100mMの1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(HFIP)、8.6mMのトリエチルアミン(TEA)、pH 8であった。45℃で保持した2.1mm×50mmのAcquity BEH−C18カラムを備えたWaters Acquity UHPLCシステムを使用し、アセトニトリル/水の移動相をグラジエントで使用して、ホスホロアミダイトおよび前駆体分子も分析した。単量体の中間体の分子量は、Waters/Micromass Quattro micro MS/MSシステム(MSのみのモード)でトロピリウムカチオン注入増強イオン化を利用して得た。励起および発光プロファイル実験を、Cary Eclipseスペクトル光度計で記録した。
すべての反応は、別段の記載がない限り窒素雰囲気下にオーブンで乾燥したガラス器具中で実施した。市販のDNA合成試薬をGlen Research社(Sterling、VA)から購入した。無水ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、酢酸、ピリジン、およびTHFをAldrich社から購入した。他の化学薬品はすべて、Aldrich社またはTCI社から購入し、さらに精製することなくそのまま使用した。
イブプロフェン−NHSおよびナプロキセン−NHSの合成
イブプロフェン−ホスホロアミダイトの合成
あるいは、イブプロフェン−NHSを4−(アミノメトキシ)ブタン−1,2−ジオールと反応させ、続いて以上に示された反応順序に従って誘導体化した。その反応順序から得られた最終生成物によって、以上に示されたイブプロフェン−ホスホロアミダイトに比べて拡張されたリンカーを有する代替のイブプロフェンホスホロアミダイトが得られた。
ナプロキセン−ホスホロアミダイトの合成
あるいは、ナプロキセン−NHSを4−(アミノメトキシ)ブタン−1,2−ジオールと反応させ、続いて以上に示された反応順序に従って誘導体化した。その反応順序から得られた最終生成物によって、以上に示されたナプロキセンホスホロアミダイトに比べて拡張されたリンカーを有する代替のナプロキセンホスホロアミダイトが得られた。
DNA自動合成法を使用して調製された例示的な化合物
それぞれ実施例2および3に記載されているイブプロフェン−ホスホロアミダイトおよび/またはナプロキセン−ホスホロアミダイトを用いて、代表的な配列を調製した。当技術分野において公知であるDNA自動合成技法を使用して、配列の調製に成功した。調製された10個の代表的な構築物のうちには、均一なもの(すなわち、唯一の生物活性部分を含む)もあれば、不均一なもの(すなわち、2つの組合せを含む)もある。
化合物7の活性化および抗体コンジュゲーション
化合物11の合成
化合物14の合成
ドキソルビシン−NHSの合成
ドキソルビシンポリマー(化合物17)の合成
ドキソルビシン−PEG−アジドの合成
ドキソルビシンポリマー(化合物18)の合成
ある特定の実施形態の化合物は、高められた透過性および保持性効果を含めて他の望ましい特性も提供する。必要な溶解度特性を提供する以外に、本化合物の実施形態の化学的特色を調整して、化合物が患部細胞/組織を透過し、その中に保持される能力をモジュレートすることができる。これらの特色は、透過を増加させることによって生物学的活性物質の有効な送達を可能にし、保持性を高めることによって効能の増加を可能にする。
化合物19およびHerceptinを用いて作製されたADCの効力検定
一連の抗体−ポリマー薬物コンジュゲート(ADC)の効力について、一連の高発現型Her2陽性細胞系において試験し、抗体−ポリマー薬物コンジュゲートの構成要素の効力および選択性と比較した。
ATCCからすべて得られるPC3(CRL−1435)、SKBR3(HTB−30)、SKOV3(HTB−77)、およびHCC1954(CRL−2338)を含めて、腫瘍細胞系を用いて、腫瘍細胞細胞傷害性アッセイを実施した。腫瘍細胞系を、96ウェルプレートに10%熱失活FCS、ピルベート、非必須アミノ酸、およびゲンタマイシンを補充したRPMI培地(Life Technologies社、Carlsbad CA)中1ウェル当たり細胞1,000個で播種した。
前述のことから、本発明の具体的な実施形態を説明のために本明細書に記載したが、様々な修正を本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができると認識される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって限定される以外、限定されない。
Claims (53)
- 以下の構造(I)を有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
(式中、
Mは、それぞれの出現において、独立して、生物活性部分もしくはその断片、生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤、または放射性同位体結合部位であり、ただし、Mの少なくとも1回の出現は、蛍光色素でなく、
Lは、生理学的に開裂可能なリンカーであり、
L1、L2およびL3は、それぞれの出現において、独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
R1は、それぞれの出現において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、−OP(=Ra)(Rb)Rc、Q、もしくはその保護された形態、またはL’であり、
Raは、OまたはSであり、
Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり、
Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり、
Rdは、対イオンであり、
Qは、それぞれの出現において、独立して、標的化部分の相補的反応性基Q’と共有結合を形成することができる反応性基またはその保護された形態を含む部分であり、
L’は、それぞれの出現において、独立して、標的化部分であるQとの共有結合を含むリンカー、標的化部分との共有結合を含むリンカー、固体支持体との共有結合を含むリンカー、固体支持体残基との共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドとの共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物との共有結合を含むリンカーであり、
nは、1以上の整数である) - L1が、ヘテロアルキレンリンカーである、請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造(IA)を有する、請求項1または2に記載の化合物。
(式中、
L4は、それぞれの出現において、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、
R4は、それぞれの出現において、独立して、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり、
R5は、それぞれの出現において、独立して、オキソ、もしくはチオキソであるか、または存在せず、
mは、それぞれの出現において、独立して、0以上の整数である) - L4が、それぞれの出現において、独立して、ヘテロアルキレンリンカーである、請求項3に記載の化合物。
- L4が、それぞれの出現において、独立して、アルキレンオキシドリンカーである、請求項4に記載の化合物。
- L4が、エチレンオキシドまたはポリエチレンオキシドであり、前記化合物が、以下の構造(IB)を有する、請求項3に記載の化合物。
(式中、zは、1〜100の整数である) - zが、3〜6の整数である、請求項6に記載の化合物。
- L2およびL3が、それぞれの出現において、独立して、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレンまたはC2−C6アルキニレンである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下の構造(IC)を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
(式中、
x1、x2、x3およびx4は、それぞれの出現において、独立して、0〜6の整数であり、
zは、1〜100の整数である) - L4が、それぞれの出現において、独立して、C1−C6アルキレンまたはC2−C6アルキニレンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下の構造(ID)を有する、請求項10に記載の化合物。
(式中、
x1、x2、x3およびx4は、それぞれの出現において、独立して0〜6の整数であり、
yは、1〜6の整数である) - yが、2である、請求項11に記載の化合物。
- x1、x2、x3またはx4の少なくとも1回の出現が、1である、請求項9〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- x1、x2、x3およびx4が、それぞれの出現において、それぞれ1である、請求項9〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、それぞれの出現において、独立して、OH、O-またはORdである、請求項3〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、それぞれの出現において、オキソである、請求項3〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、それぞれの出現において、Hである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3が、それぞれ独立して、OHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3の一方が、OHまたは−OP(=Ra)(Rb)Rcであり、R2およびR3の他方が、QまたはQとの共有結合を含むリンカーである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3の一方が、−OP(=Ra)(Rb)RcまたはL’である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- Rcが、OL’である、請求項20に記載の化合物。
- L’が、標的化部分または標的化部分とのリンカーである、請求項20または21に記載の化合物。
- L’が、標的化部分とのリンカーであり、前記リンカーが、アルキレンオキシドもしくはホスホジエステル部分、またはその組合せを含む、請求項22に記載の化合物。
- L’が、以下の構造を有する、請求項23に記載の化合物。
m”およびn”は、独立して、1〜10の整数であり、
Reは、H、電子対または対イオンであり、
L”は、標的化部分または標的化部分との連結である) - 前記標的化部分が、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記抗体または細胞表面受容体アンタゴニストが、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、肝細胞増殖因子受容体(HGFR)阻害剤、インスリン様増殖因子受容体(IGFR)阻害剤、ホレート、またはMET阻害剤である、請求項25に記載の化合物。
- R2またはR3が、以下の構造の1つを有する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R2またはR3が、以下の構造を有する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- mが、それぞれの出現において、独立して、1〜10の整数である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- mが、それぞれの出現において、独立して、1〜5の整数である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、1〜100の整数である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、1〜10の整数である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが、それぞれの出現において、独立して、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロ、またはそれらの組合せを含むリンカーである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- Mが、それぞれの出現において、独立してNSAID、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、およびEGFR阻害剤またはアルキル化剤である、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- Mが、それぞれの出現において、独立して、抗がん薬であり、前記標的化部分が、腫瘍細胞抗原に特異的な抗体である、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記腫瘍細胞抗原が、EGFR、HER2、ホレート受容体、CD20またはCD33である、請求項35に記載の化合物。
- Mの少なくとも1回の出現が、以下の構造の1つを有する、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- Mのそれぞれの出現が、以下の構造の1つを有する、請求項36に記載の化合物。
- 表2、3または4から選択される、化合物。
- 請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
- 複数のコンジュゲートを含む組成物であって、前記コンジュゲートが、単一の連結を介して2つ以上の生物活性部分に共有結合している抗体を含み、前記複数のコンジュゲートが、少なくとも90%の構造的均一性を有する、組成物。
- 前記単一の連結が、ポリマー骨格との連結であり、前記ポリマー骨格が、それに共有結合している2つ以上の生物活性部分を含む、請求項39に記載の組成物。
- 前記複数のコンジュゲートが、少なくとも95%の構造的均一性を有する、請求項41または42に記載の組成物。
- 前記複数のコンジュゲートが、99%より高い構造的均一性を有する、請求項41に記載の組成物。
- 各コンジュゲートが、独立して、請求項1に記載の化合物であり、R2およびR3の一方が、−OP(=Ra)(Rb)OL’またはL’であり、L’が、抗体または抗体との共有結合を含むリンカーである、請求項41〜44のいずれか1項に記載の組成物。
- 疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物または請求項40〜45のいずれか1項に記載の組成物を投与するステップを含み、各Mが、独立して、疾患の処置に有効な生物活性部分である、方法。
- 前記疾患が、がんであり、各Mが、独立して、抗がん薬である、請求項44に記載の方法。
- Mの少なくとも1回の出現が、以下の構造を有する、請求項46または47に記載の方法。
- Mのそれぞれの出現が、以下の構造を有する、請求項46〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置が、疼痛または炎症の低減を含む、請求項46に記載の方法。
- Mの少なくとも1回の出現が、以下の構造の1つを有する、請求項46または50に記載の方法。
- Mのそれぞれの出現が、以下の構造の1つを有する、請求項46、50または51に記載の方法。
- 前記疾患が、感染性疾患である、請求項46に記載の方法。
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