KR101847748B1 - 수용성 형광 또는 유색 염료 및 그의 사용 방법 - Google Patents

수용성 형광 또는 유색 염료 및 그의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

형광 또는 유색 염료로서 유용한 화합물이 개시된다. 화합물은 하기 화학식 I을 가지며, 그의 입체이성질체, 염 및 호변이성질체 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112016005826675-pct00086

상기 식에서, R1, R2, R3, L1, L2, L3, L4, L5, L6, M1, M2, A, q, w 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 제조와 관련된 방법 및 이러한 화합물의 용도가 또한 제공된다.

Description

수용성 형광 또는 유색 염료 및 그의 사용 방법 {WATER SOLUBLE FLUORESCENT OR COLORED DYES AND METHODS FOR THEIR USE}
본 발명은 신규 형광 또는 유색 염료 및 그의 제조 방법 및 다양한 분석 방법에서의 용도에 관한 것이다.
형광 및/또는 유색 염료는 고감도 검출 시약이 바람직한 적용에서 특히 적합한 것으로 알려져 있다. 시료 중의 특정 성분 또는 구성요소를 우선적으로 표지화할 수 있는 염료로 인해 연구자는 그 특정 성분 또는 구성요소의 존재, 양 및/또는 위치를 결정할 수 있게 된다. 게다가, 특정 시스템은 다양한 환경에서의 그의 공간적 및 시간적 분포에 대하여 모니터링될 수 있다.
형광 및 비색 방법은 화학 및 생물학에서 극히 광범위하다. 이들 방법은 생체분자에 관한 존재, 구조, 거리, 배향, 착물화 및/또는 위치에 대한 유용한 정보를 제공한다. 게다가, 시간-분해 방법은 역학과 동역학의 측정에서 점점 더 사용되고 있다. 결과적으로, 생체분자, 예컨대 핵산 및 단백질의 형광 또는 색 표지화를 위한 많은 전략들이 개발되어 왔다.
페릴렌 및 관련 염료는 높은 광화학적 지속성 (화학적, 열적, 및 광화학적 안정성) 및 높은 형광 양자 수율을 가지며, 다양한 복제 공정, 태양 전지, 광전지 장치 및 염료 레이저에서 사용된다. 그러나, 페릴렌 유도체는 주로 안료 및 형광 염료로서 사용되어 왔다. 다양한 색과 빛을 흡수하는 특성의 페릴렌 염료가 보고되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Becker S. et al, Chem. Eur. J., 6,213,984, (2000)]은, 청색에서 오렌지색으로의 색 변화를 나타내는 열방성(thermotropic) 페릴렌디카르복스이미드 발색단의 합성을 보고하고 있다. 페릴렌 및 관련 발색단은, 분명히 이들 유형의 분자의 강한 소수성 특징 및 이들을 이용한 생체분자의 위치특이적 표지화의 곤란함으로 인해, 생체분자 프로브로서의 사용이 제한되어 있다.
따라서 관련 기술분야에서 이전의 조명 또는 화학적 또는 효소적 활성화 없이 생체분자의 시각적 또는 형광 검출을 허용하는 수용성 염료 및 바이오마커에 대한 필요성이 있다. 이상적으로, 이러한 염료 및 바이오마커는 강렬하게 유색성 또는 형광성이어야 하며, 다양한 색 및 형광 파장에서 이용가능해야 한다. 본 발명은 이러한 필요성을 충족시키며, 추가의 관련 이점을 제공한다.
간단히 말해서, 본 발명은 일반적으로 생체분자 및 다른 분석물, 뿐만 아니라 그의 제조용 시약의 시각적 검출을 가능하게 하는 수용성 형광 또는 유색 염료 및 프로브로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 생체분자를 시각적으로 검출하고, 생체분자의 크기를 측정하는 방법이 또한 기재된다. 본 발명의 수용성 형광 또는 유색 염료는 강렬하게 유생성 및/또는 형광성이며, 육안 검사 또는 다른 수단에 의해 용이하게 관찰될 수 있다. 일부 실시양태에서 화합물은 이전의 조명 또는 화학적 또는 효소적 활성화 없이 관찰될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 염료의 적절한 선택에 의해, 다양한 색상의 시각적으로 검출가능한 생체분자를 수득할 수 있다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112016005826675-pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3, L1, L2, L3, L4, L5, L6, M1, M2, A, q, w 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 시료를 적절한 파장에서 조명하는 경우에 광학 반응을 유발하기에 충분한 양의 본원에 기재된 바와 같은 대표적 화합물을 상기 시료에 첨가하는 것을 포함하는, 시료를 염색하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은
(a) 본원에 기재된 대표적 화합물을 제공하고;
(b) 상기 화합물을 그의 시각적 특성에 의해 검출하는 것
을 포함하는, 생체분자를 시각적으로 검출하는 방법을 제공한다.
다른 개시된 방법은
(a) 개시된 화합물 중 어느 한 화합물을 하나 이상의 생체분자와 혼합하고;
(b) 상기 화합물을 그의 시각적 특성에 의해 검출하는 것
을 포함하는, 생체분자를 시각적으로 검출하는 방법을 포함한다.
다른 실시양태는 개시된 화합물 중 어느 한 화합물 및 하나 이상의 생체분자를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 하나 이상의 생체분자를 검출하기 위한 분석 방법에서의, 이러한 조성물의 용도가 또한 제공된다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 하기 상세한 설명을 참조로 분명할 것이다.
하기 설명에서, 특정 구체적 세부 사항은 본 발명의 다양한 실시양태의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 통상의 기술자는 본 발명이 이들 세부 사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함한다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함하고 있다" 및 "포함하는"는 개방, 포괄적 의미, 즉 "을 포함하지만 그에 제한되지는 않는"으로 해석되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "한 실시양태" 또는 "하나의 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정의 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 장소에서 어구 "한 실시 양태에서" 또는 "하나의 실시양태에서"의 출현이 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하고 있는 것은 아니다. 더욱이, 특정의 특징, 구조, 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"카르복시"는 -CO2H 기를 지칭한다.
"시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
"포르밀"은 -C(=O)H 기를 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
"이미노"는 =NH 기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기 군을 지칭한다.
"술프히드릴"은 -SH 기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 기를 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 12개 탄소 원자 (C1-C12 알킬), 바람직하게는 1 내지 8개 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개 탄소 원자 (C1-C6 알킬)를 갖는, 포화 또는 불포화 (즉, 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하는)되고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되어 있는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥세닐 등을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 분자의 나머지를 치환기 군에 연결하는, 포화 또는 불포화 (즉, 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하는)된, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지며, 1 내지 12개 탄소 원자를 갖는, 직선형 또는 분지형 이가 탄화수소 쇄, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지에 그리고 단일 또는 이중 결합을 통해 치환기 군에 부착된다. 분자의 나머지 및 치환기 군에 대한 알킬렌 쇄의 부착점은 쇄 내에 1개 탄소 또는 임의의 2개 탄소를 통해서 일 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 1 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알콕시 기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬아미노"는 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 기를 지칭하고, 여기서 각각의 Ra는, 독립적으로, 1 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬아미노 기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬에테르"는 상기 정의된 바와 같은 임의의 알킬 기를 지칭하고, 여기서 1개 이상의 탄소-탄소 결합은 탄소-산소 결합으로 대체된다. 탄소-산소 결합은 단말측 말단 (알콕시 기에서와 같이) 상에 있을 수 있거나 탄소 산소 결합은 내부 (즉, C-O-C)일 수 있다. 알킬에테르는 1개 이상의 탄소 산소 결합을 포함하나, 하나 초과를 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)은 알킬에테르의 의미 내에 포함된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬에테르 기는 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 그리고 알킬에테르는 알콜 또는 포스페이트로 치환된다.
"알킬렌에테르"는 상기 정의된 바와 같은 임의의 알킬렌 기를 지칭하고, 여기서 1개 이상의 탄소-탄소 결합은 탄소-산소 결합으로 대체된다. 탄소-산소 결합은 단말측 말단 (알콕시 기에서와 같이) 상에 있을 수 있거나 탄소 산소 결합은 내부 (즉, C-O-C)일 수 있다. 알킬렌에테르는 1개 이상의 탄소 산소 결합을 포함하나, 하나 초과를 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)은 알킬렌에테르의 의미 내에 포함된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬렌에테르 기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬포스포"는 -RP(=O)(Ra)Rb 기를 지칭하고, 여기서 R은 알킬렌 기이고, Ra는 OH, O- 또는 ORc이고; Rb는 -O알킬 또는 -O알킬에테르이고, 여기서 Rc는 반대 이온 (예를 들어, Na+ 등)이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬포스포 기는 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 알킬포스포 기 중 -O알킬 또는 -O알킬에테르 모이어티 (Rb)는 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르 중 하나 이상으로 임의로 치환된다. "O알킬포스포"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 알킬포스포 기이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, O알킬포스포 기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬에테르포스포"는 -RP(=O)(Ra)Rb 기를 지칭하고, 여기서 R은 알킬렌에테르 기이고, Ra는 OH, O- 또는 ORc이고; Rb는 -O알킬 또는 -O알킬에테르이고, 여기서 Rc는 반대 이온 (예를 들어, Na+ 등)이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬에테르포스포 기는 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 알킬에테르포스포 기 중 -O알킬 또는 -O알킬에테르 모이어티 (Rb)는 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르 중 하나 이상으로 임의로 치환된다. "O알킬에테르포스포"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 알킬에테르포스포 기이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, O알킬에테르포스포 기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬티오포스포"는 -P(=Ra)(Rb)Rc 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 O 또는 S이고, Rb는 OH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고; Rc는 -O알킬 또는 -O알킬에테르이고, 여기서 Rd는 반대 이온 (예를 들어, Na+ 등)이되, 단, Ra는 S이거나, Rb는 S- 또는 SRd이거나; 단, Ra는 S이고, Rb는 S- 또는 SRd이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬티오포스포 기는 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 알킬티오포스포 기 중 -O알킬 또는 -O알킬에테르 모이어티는 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르 중 하나 이상으로 임의로 치환된다. "O알킬티오포스포"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 알킬티오포스포 기이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, O알킬티오포스포 기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬에테르티오포스포"는 -P(=Ra)(Rb)Rc 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 O 또는 S이고, Rb는 OH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고; Rc는 -O알킬 또는 -O알킬에테르이고, 여기서 Rd는 반대 이온 (예를 들어, Na+ 등)이되, 단, Ra는 S이거나, Rb는 S- 또는 SRd이거나; 단, Ra는 S이고, Rb는 S- 또는 SRd이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬에테르티오포스포 기는 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 알킬에테르티오포스포 기 중 -O알킬 또는 -O알킬에테르 모이어티는 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르 중 하나 이상으로 임의로 치환된다. "O알킬에테르티오포스포"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 알킬에테르티오포스포 기이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, O알킬에테르티오포스포 기는 임의로 치환될 수 있다.
"아미드"는 -NRaRb 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아미드 기는 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개 탄소 원자 및 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 기를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 기는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있다. 아릴 기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유래된 아릴 기를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-" (예컨대 "아르알킬"에서)는 임의로 치환되는 아릴 기를 포함하고자 한다.
"아릴옥시"는 화학식 -ORa의 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 아릴 모이어티, 예를 들어 페녹시 등이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아릴옥시 기는 임의로 치환될 수 있다.
"아르알킬"은 화학식 -Rb-Rc의 기를 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rc는 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 아릴 기, 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸 등이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아르알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"O아르알킬"은 산소 연결을 통해 분자의 나머지에 연결되는 아르알킬 기이다. "ODMT"는 O 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 디메톡시트리틸을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, O아르알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"시아노알킬"은 1개 이상의 시아노 치환기를 포함하는 알킬 기를 지칭한다. 1개 이상의 -CN 치환기는 1급, 2급 또는 3급 탄소 원자일 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 시아노알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬" 또는 "카르보시클릭 고리"는 3 내지 15개 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개 탄소 원자를 갖는, 융합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있으며, 포화 또는 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 안정한 비방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 모노시클릭 시클로알킬 기는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬 기는, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -RbRd의 기를 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rd는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 시클로알킬알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"멀티시클릭"은 하나 초과의 고리를 갖는 임의의 분자를 지칭한다. 고리는, 융합된, 스피로시클릭이거나, 1개 이상의 원자에 의해 분리될 수 있다 (예를 들어, 비-시클릭 링커를 통해 연결됨).
"스피로시클릭"은 2개의 고리가 단일 탄소 원자를 공유하는 멀티시클릭 분자를 지칭한다.
"융합"은 본 발명의 화합물에서 존재하는 고리 구조에 융합되는 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합 고리가 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리의 일부가 되는 존재하는 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 할로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 2 내지 12개 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 비방향족 고리 기를 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 융합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있는, 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고; 헤테로시클릴 기 중 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 헤테로시클릴 기는 부분 또는 전부 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 기의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로시클릴"은 1개 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 기를 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로시클릴 기의 부착점은 헤테로시클릴 기 중의 질소 원자를 통해서이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, N-헤테로시클릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -RbRe의 기를 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 기이고, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 기에 부착될 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개 헤테로원자, 및 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 기를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 기는 융합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있는, 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고; 헤테로아릴 기 중 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][l,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 1개 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 기의 부착점은 헤테로아릴 기 중의 질소 원자를 통해서이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, N-헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RbRf의 기를 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"히드록실알킬"은 1개 이상의 히드록실 치환기를 포함하는 알킬 기를 지칭한다. 1개 이상의 -OH 치환기는 1급, 2급 또는 3급 탄소 원자일 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 히드록시알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"히드록실알킬에테르"는 1개 이상의 히드록실 치환기를 포함하는 알킬에테르 기를 지칭한다. 1개 이상의 -OH 치환기는 1급, 2급 또는 3급 탄소 원자일 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 히드록시알킬에테르 기는 임의로 치환될 수 있다.
"포스페이트"는 -OP(=O)(Ra)Rb 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 OH, O- 또는 ORc이고; Rb는 OH, O- 또는 ORc, 추가의 포스페이트 기 (디포스페이트 및 트리포스페이트에서와 같이), 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르이고, 여기서 Rc는 반대 이온 (예를 들어, Na+ 등)이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 포스페이트 기는 임의로 치환될 수 있다.
"포스포"는 -P(=O)(Ra)Rb 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 OH, O- 또는 ORc이고; Rb는 OH, O- 또는 ORc, 포스페이트 기 (디포스페이트 및 트리포스페이트에서와 같이), 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르이고, 여기서 Rc는 반대 이온 (예를 들어, Na+ 등)이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 포스포 기는 임의로 치환될 수 있다.
"포스포알킬"은 -P(=O)(Ra)Rb 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 OH, O- 또는 ORc이고; Rb는 -O알킬이고, 여기서 Rc는 반대 이온 (예를 들어, Na+ 등)이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 포스포알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 포스포알킬 기 중 -O알킬 모이어티는 히드록실, 아미노, 술프히드릴 또는 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르 중 하나 이상으로 임의로 치환된다. "O포스포알킬"은 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 포스포알킬 기이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, O포스포알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"포스포알킬에테르"는 -P(=O)(Ra)Rb 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 OH, O- 또는 ORc이고; Rb는 -O알킬에테르이고, 여기서 Rc는 반대 이온 (예를 들어, Na+ 등)이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 포스포알킬에테르 기는 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 포스포알킬에테르 기 중 -O알킬에테르 모이어티는 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르 중 하나 이상으로 임의로 치환된다. "O포스포알킬에테르"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 포스포알킬에테르 기이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, O포스포알킬에테르 기는 임의로 치환될 수 있다.
"술프히드릴알킬"은 1개 이상의 술프히드릴 치환기를 포함하는 알킬 기를 지칭한다. 1개 이상의 -SH 치환기는 1급, 2급 또는 3급 탄소 원자일 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 술프히드릴알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"술프히드릴알킬에테르"는 1개 이상의 술프히드릴 치환기를 포함하는 알킬에테르 기를 지칭한다. 1개 이상의 -SH 치환기는 1급, 2급 또는 3급 탄소 원자일 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 술프히드릴알킬에테르 기는 임의로 치환될 수 있다.
"술포네이트"는 -OS(O)2Ra 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 알킬 또는 아릴이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 술포네이트 기는 임의로 치환될 수 있다.
"티오알킬"은 화학식 -SRa의 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 1 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 티오알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"티오포스페이트"는 -OP(=Ra)(Rb)Rc 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 O 또는 S이고, Rb는 OH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고; Rc는 OH, O-, ORd, 포스페이트 기, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르이고, 여기서 Rd는 반대 이온 (예를 들어, Na+ 등)이되, 단, Ra는 S이거나, Rb는 S- 또는 SRd이거나; 단, Ra는 S이고, Rb는 S- 또는 SRd이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 티오포스페이트 기는 임의로 치환될 수 있다.
"티오포스포"는 -OP(=Ra)(Rb)Rc 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 O 또는 S이고, Rb는 OH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고; Rc는 OH, O-, ORd, 포스페이트 기, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르이고, 여기서 Rd는 반대 이온 (예를 들어, Na+ 등)이되, 단, Ra는 S이거나, Rb는 S- 또는 SRd이거나; 단, Ra는 S이고, Rb는 S- 또는 SRd이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 티오포스포 기는 임의로 치환될 수 있다.
"티오포스포알킬"은 -P(=Ra)(Rb)Rc 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 O 또는 S이고, Rb는 OH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고; Rc는 -O알킬이고, 여기서 Rd는 반대 이온 (예를 들어, Na+ 등)이되, 단, Ra는 S이거나, Rb는 S- 또는 SRd이거나; 단, Ra는 S이고, Rb는 S- 또는 SRd이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 티오포스포알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 티오포스포알킬 기 중 -O알킬 모이어티는 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르 중 하나 이상으로 임의로 치환된다. "O티오포스포알킬"은 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 티오포스포알킬 기이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, O티오포스포알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"티오포스포알킬에테르"는 -P(=Ra)(Rb)Rc 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 O 또는 S이고, Rb는 OH, O-, S-, ORd 또는 SRd이고; Rc는 -O알킬에테르이고, 여기서 Rd는 반대 이온 (예를 들어, Na+ 등)이되, 단, Ra는 S이거나, Rb는 S- 또는 SRd이거나; 단, Ra는 S이고, Rb는 S- 또는 SRd이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 티오포스포알킬에테르 기는 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 티오포스포알킬 기 중 -O알킬에테르 모이어티는 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 티오포스포알킬, 포스포알킬에테르 또는 티오포스포알킬에테르 중 하나 이상으로 임의로 치환된다. "O티오포스포알킬에테르"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 티오포스포알킬에테르 기이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, O티오포스포알킬에테르 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 상기 기 중 어느 한 기 (즉, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 알킬아미노, 알킬에테르, 알킬렌에테르, 아미드, 티오알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, O아르알킬, 시아노알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 포스페이트, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 술포네이트, 티오포스페이트, 티오포스포알킬 및/또는 티오포스포알킬에테르)를 의미하고, 여기서 1개 이상의 수소 원자는, 예컨대 할로겐 원자, 예컨대 F, CI, Br, 및 I; 히드록실 기, 알콕시 기, 및 에스테르 기와 같은 기 중의 산소 원자; 티올 기, 티오알킬 기, 술폰 기, 술포닐 기, 및 술폭시드 기와 같은 기 중의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드, 및 엔아민과 같은 기 중의 질소 원자; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 및 트리아릴실릴 기와 같은 기 중의 규소 원자; 및 다양한 다른 기 중의 다른 헤테로원자이나, 그에 제한되지는 않는 수소 원자가 아닌 원자에 대한 결합에 의해 대체된다. "치환된"은 또한 상기 기 중 어느 한 기를 의미하며, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 헤테로원자, 예컨대 옥소, 카르보닐, 카르복실, 및 에스테르 기 중의 산소; 및 이민, 옥심, 히드라존, 및 니트릴과 같은 기 중의 질소에 대한 고위 결합 (예를 들어, 이중- 또는 삼중 결합)에 의해 대체된다. 예를 들어, "치환된"은 상기 기 중 어느 한 기를 포함하며, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 대체된다. "치환된"은 또한 상기 기 중 어느 한 기를 포함하며, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 대체된다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 추가로, 상기 기 중 어느 한 기를 의미하며, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 아미노, 시아노, 히드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 기에 대한?彭簫纜? 의해 대체된다. 게다가, 상기 치환기 각각은 또한 상기 치환기 중 1개 이상으로 임의로 치환될 수 있다.
"공액"은 1개의 p-오비탈과 개재 시그마 결합 건너편의 또 다른 p-오비탈의 중첩을 지칭한다. 공액은 시클릭 또는 비-시클릭 화합물에서 일어날 수 있다. "공액도"는 1개 이상의 p-오비탈과 개재 이중 결합 건너편의 또 다른 p-오비탈의 중첩을 지칭한다. 예를 들어, 1,3-부타디엔은 1의 공액도를 가지며, 한편 벤젠 및 다른 방향족 화합물은 전형적으로 다중 공액도를 갖는다. 형광 및 유색 화합물은 전형적으로 공액도가 1 이상이다.
"형광"은 특정 주파수의 빛을 흡수하고 상이한 주파수의 빛을 방출할 수 있는 분자를 지칭한다. 형광은 통상의 기술자에게 주지되어 있다.
"유색"은 유색 스펙트럼 (즉, 적색, 황색, 청색 등) 내에서 빛을 흡수하는 분자를 지칭한다.
"링커"는 분자의 부분을 동일 분자의 또 다른 부분에 또는 상이한 분자, 모이어티 또는 고체 담지체 (예를 들어, 미세 입자)에 연결하는, 하나 이상의 원자, 예컨대 탄소, 산소, 질소, 황, 인 및 그의 조합의 인접한 쇄를 지칭한다. 링커는 공유 결합 또는 다른 수단, 예컨대 이온 결합 또는 수소 결합 상호 작용을 통해 분자를 연결할 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "생체분자"는 핵산, 탄수화물, 아미노산, 폴리펩티드, 당단백질, 호르몬, 앱타머 및 그의 혼합물을 포함한, 다양한 생물학적 물질 중 어느 한 물질을 지칭한다. 보다 구체적으로, 용어는 제한 없이 RNA, DNA, 올리고뉴클레오티드, 변형된 또는 유도체화된 뉴클레오티드, 효소, 수용체, 프리온, 수용체 리간드 (호르몬 포함), 항체, 항원, 및 독소, 뿐만 아니라 박테리아, 바이러스, 혈액 세포, 및 조직 세포를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 시각적으로 검출가능한 생체분자 (즉, 그에 연결된 생체분자를 갖는 화학식 I의 화합물)는, 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 생체분자를 임의의 이용가능한 원자 또는 관능기, 예컨대 생체분자 상의 아미노, 히드록시, 카르복실, 또는 술프히드릴 기를 통해 화합물에 대해 생체분자의 부착을 가능하게 하는 반응성 기를 갖는 화합물과 접촉시킴으로써 제조된다.
용어 "시각적" 및 "시각적으로 검출가능한"은 본원에 사용되어, 이전의 조명, 또는 화학적 또는 효소적 활성화 없이, 육안 검사에 의해 관찰가능한 물질을 지칭한다. 이러한 시각적으로 검출가능한 물질은 약 300 내지 약 900 nm 범위에 이르는 스펙트럼의 영역에서 빛을 흡수하고 방출한다. 바람직하게는, 이러한 물질은, 바람직하게는 약 40,000 M-1cm-1 이상, 보다 바람직하게는 약 50,000 M-1cm-1 이상, 더욱 보다 바람직하게는 약 60,000 M-1cm- 1이상, 더더욱 보다 바람직하게는 약 70,000 M-1cm-1 이상, 가장 바람직하게는 약 80,000 M-1cm-1 이상의 몰 흡광 계수를 갖는 강렬하게 유색성이다. 본 발명의 생체분자는 육안으로, 또는 흡수 분광광도계, 투과광 현미경, 디지털 카메라 및 스캐너를 포함하나 제한 없이 광학 기반 검출 장치를 활용하여 관찰에 의해 검출될 수 있다. 시각적으로 검출가능한 물질은 가시 스펙트럼에서 빛을 방출 및/또는 흡수하는 것들에 제한되지 않는다. 자외선 (UV) 영역 (약 10 nm 내지 약 400 nm), 적외선 (IR) 영역 (약 700 nm 내지 약 1 mm)에서 빛을 방출 및/또는 흡수하는 물질, 및 전자기 스펙트럼의 다른 영역에서 방출 및/또는 흡수하는 물질은 또한 "시각적으로 검출가능한" 물질의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "광안정성 가시 염료"는 상기 본원에 정의된 바와 같은, 시각적으로 검출가능하고, 빛에 노출시 상당히 변경되거나 분해되지 않는 화학적 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는, 광안정성 가시 염료는 1시간 이상 동안 빛에 노출된 후 상당한 표백 또는 분해를 나타내지 않는다. 보다 바람직하게는, 가시 염료는 12시간 이상, 더욱 보다 바람직하게는 24시간 이상, 더더욱 보다 바람직하게는 1주 이상, 가장 바람직하게는 1개월 이상 동안 빛에 노출 후 안정하다. 본 발명의 화합물 및 방법에서 사용하기에 적합한 광안정성 가시 염료의 비제한적 예는 아조 염료, 티오인디고 염료, 퀴나크리돈 안료, 디옥사진, 프탈로시아닌, 페리논, 디케토피롤로피롤, 퀴노프탈론, 및 트리아릴카르보늄을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "페릴렌 유도체"는 시각적으로 검출가능한 임의의 치환 페릴렌을 포함하고자 하는 것이다. 그러나, 상기 용어는 페릴렌 자체를 포함하고자 하는 것은 아니다. 용어 "안트라센 유도체", "나프탈렌 유도체", 및 "피렌 유도체"는 유사하게 사용된다. 일부 바람직한 실시양태에서, 유도체 (예를 들어, 페릴렌, 피렌, 안트라센 또는 나프탈렌 유도체)는 페릴렌, 안트라센, 나프탈렌, 또는 피렌의 이미드, 비스이미드 또는 히드라잠이미드 유도체이다.
본 발명의 시각적으로 검출가능한 생체분자는 특정 생체분자의 존재, 위치, 또는 양을 측정할 필요가 있는 다종다양한 생화학적 및 생물의학적 적용에 유용하다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 생물계(biological system)에 생체분자에 연결된 화학식 I의 화합물을 포함하는 시각적으로 검출가능한 생체분자를 제공하고; (b) 생체분자를 그의 시각적 특성에 의해 검출하는 것을 포함하는, 생체분자를 시각적으로 검출하는 방법을 제공한다. 본 발명의 목적을 위해, 어구 "생체분자를 그의 시각적 특성에 의해 검출하는 것"은 생체분자가, 조명 또는 화학적 또는 효소적 활성화 없이, 육안으로, 또는 흡수 분광광도계, 투과광 현미경, 디지털 카메라 및 스캐너를 제한 없이 포함하는, 광학 기반 검출 장치를 활용하여 관찰됨을 의미한다. 농도계는 존재하는 시각적으로 검출가능한 생체분자의 양을 정량하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 두 시료 중의 생체분자의 상대적 양은 상대 광학 밀도를 측정함으로써 결정될 수 있다. 생체분자당 염료 분자의 화학량론이 알려져 있고, 염료 분자의 흡광 계수가 알려진 경우라면, 생체분자의 절대 농도가 또한 광학 밀도의 측정으로부터 결정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생물계"는 사용되어 시각적으로 검출가능한 생체분자 이외에도 하나 이상의 생체분자를 포함하는 임의의 용액 또는 혼합물을 지칭한다. 이러한 생물계의 비제한적 예는 세포, 세포 추출물, 조직 시료, 전기영동 겔, 검정용 혼합물, 및 혼성화 반응 혼합물을 포함한다.
"미세 입자"는 유리 비드, 자기 비드, 중합체성 비드, 비중합체성 비드 등을 포함하나 그에 제한되지는 않는, 본 발명의 화합물에 부착하는데 유용한 다수의 작은 입자 중 어느 한 입자를 지칭한다. 특정 실시 양태에서, 미세 입자는 폴리스티렌 비드를 포함한다.
"염기 쌍형성 모이어티"는 수소 결합을 통해 상보적 헤테로시클릭 모이어티와 혼성화할 수 있는 헤테로시클릭 모이어티 (예를 들어, 왓슨-크릭(Watson-Crick) 염기 쌍형성)를 지칭한다. 염기 쌍형성 모이어티는 천연 및 비천연 염기를 포함한다. 염기 쌍형성 모이어티의 비제한적 예는 RNA 및 DNA 염기, 예컨대 아데노신, 구아노신, 티미딘, 시토신 및 우리딘 및 그의 유사체이다.
본원에 개시된 발명은 또한 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 가짐으로써 동위 원소로 표지된 화학식 I의 모든 화합물을 포함하고자 한다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소, 및 아이오딘의 동위 원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I 각각을 포함한다.
화학식 I의 동위 원소로 표지된 화합물은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 이하에 기재된 것들과 유사한 공정에 의해 및 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위 원소로 표지된 시약을 사용한 하기 실시예에서 제조될 수 있다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 존속시키기에 충분히 견고한 화합물을 나타내고자 한다.
"임의적" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 본 기재는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우, 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 알킬 기가 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고 본 기재는 치환된 알킬 기 및 치환되지 않은 알킬 기 둘 다를 포함함을 의미한다.
"염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.
"산 부가염"은 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등이나 그에 제한되지 않는 무기 산, 및 예컨대 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실술푸르산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등이나 그에 제한되지 않는 유기 산으로 형성되는 그러한 염을 지칭한다.
"염기 부가염"은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조되는 그러한 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환 아민을 포함한 치환 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
종종 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본 발명은 기재된 화합물의 모든 용매화물을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용매의 하나 이상의 분자와 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 집합체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우에 용매화물은 수화물 일 수 있다. 대안으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함한 수화물, 뿐만 아니라 상응하는 용매화된 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수 있으며, 한편 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단지 외래성(adventitious) 물 또는 또 다른 용매를 보유하거나 물과 일부 외래성 용매의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 용매화물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대해서는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체를 야기할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하고자 한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정을 사용하여 분할될 수 있다. 개개 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할 (예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용)을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유한 경우, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도한다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일 결합에 의해 결합된 동일 원자로 이루어지나 교체가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 그 분자가 서로의 겹쳐질 수 없는 거울 상인 두개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다. 화합물의 다양한 호변이성질체 형태는 통상의 기술자에 의해 용이하게 유래가능하다.
본원에 사용된 화학 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 ACD/명명(Name) 버전 9.07 소프트웨어 프로그램 및/또는 켐드로우(ChemDraw) 버전 10.0 소프트웨어 명명 프로그램 (캠브릿지소프트(CambridgeSoft))을 이용하는, I.U.P.A.C. 명명법 시스템의 변형 형태이다. 통상의 기술자에게 친숙한 속명이 또한 사용된다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 한 실시양태에서, 다양한 분석 방법에서 형광 및/또는 유색 염료로서 유용한 화합물이 제공된다. 화합물은 하기 화학식 I, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염을 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112016005826675-pct00002
상기 식에서,
M1 및 M2는 각 경우에 독립적으로 2개 이상의 이중 결합을 포함하고 공액도가 1 이상인 모이어티이고, 하나 이상의 경우의 M1은 3개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함하는 모이어티이고;
A는 시클릭 모이어티를 나타내고;
L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 각 경우에 독립적으로 탄소, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택된 원자를 포함하는 임의적인 링커이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, OH, SH, -NH2, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 시아노알킬, -O아르알킬, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포, 티오포스포, 알킬포스포, 알킬티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬, 티오포스포알킬에테르, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이거나, 또는 R2는 생체분자 또는 미세입자(microparticle)에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고, R3은 H, OH, SH, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 시아노알킬, -O아르알킬, 포스페이트, 티오포스페이트, 알킬포스포, 알킬티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬, 티오포스포알킬에테르, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이고;
n은 1 내지 20의 정수이고;
q 및 w는 각각 독립적으로 n의 각각의 정수 값에 대해 0 또는 1이고, 여기서 q는 n의 하나 이상의 정수 값에 대해 1이다.
일부 실시양태에서, n은 1 내지 10 또는 2 내지 10의 정수이다.
특정 실시양태에서, L2는 인-산소 결합을 포함한다. 다른 실시양태에서, L5는 인-산소 결합을 포함한다.
예를 들어, 일부 실시양태에서 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다.
<화학식 III>
Figure 112016005826675-pct00003
상기 식에서,
M1 및 M2는 각 경우에 독립적으로 2개 이상의 이중 결합을 포함하고 공액도가 1 이상인 모이어티이고, 하나 이상의 경우의 M1은 3개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함하는 모이어티이고;
L1, L3, L4, L6, L7 및 L8은 각 경우에 독립적으로 임의적인 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
R2는 전자 쌍, H, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 시아노알킬, 포스포, 티오포스포, 알킬포스포, 알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르이거나, 또는 R2는 생체분자 또는 미세입자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고;
R3은 H, OH, SH, -NH2, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 시아노알킬, -O아르알킬, 포스페이트, 티오포스페이트, 알킬포스포, 알킬티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬, 티오포스포알킬에테르, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이고;
R4는 각 경우에 독립적으로 O-, S-, OZ, SZ 또는 N(R6)2이고, 여기서 Z는 양이온이고, 각각의 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R5는 각 경우에 독립적으로 옥소, 티옥소이거나, 또는 부재하고;
n은 1 내지 20의 정수이고;
q 및 w는 각각 독립적으로 n의 각각의 정수 값에 대해 0 또는 1이고, 여기서 q는 n의 하나 이상의 정수 값에 대해 1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 둘 이상의 경우의 "q" 단위 또는 하나 이상의 경우의 "q" 단위 및 하나 이상의 경우의 "w" 단위를 포함한다. 명확성을 위해, "q" 및 "w" 단위는 하기 구조를 갖는다.
Figure 112016005826675-pct00004
따라서, 화학식 III의 일부 실시양태에서,
n은 2 내지 20의 정수이고,
q 및 w는 각각 독립적으로 n의 각각의 정수 값에 대해 0 또는 1이고, 여기서 q는 n의 둘 이상의 정수 값에 대해 1이거나, 또는 q 및 w는 각각 독립적으로 n의 하나 이상의 정수 값에 대해 1이고, 이 정수 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, n은 2 내지 15의 정수이거나, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15이다.
화합물 (I) 또는 (III)의 일부 실시양태에서, w는 n의 각각의 정수 값에 대해 0이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 화합물은 하기 화학식 II 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염을 갖는다.
<화학식 II>
Figure 112016005826675-pct00005
상기 식에서,
M1은 각 경우에 독립적으로 2개 이상의 이중 결합을 포함하고 공액도가 1 이상인 모이어티이고, 하나 이상의 경우의 M1은 3개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함하는 모이어티이고;
L1, L2 및 L3은 각 경우에 독립적으로 탄소, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택된 원자를 포함하는 임의적인 링커이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, OH, SH, -NH2, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 시아노알킬, -O아르알킬, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포, 티오포스포, 알킬포스포, 알킬티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬, 티오포스포알킬에테르, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이거나, 또는 R2는 생체분자 또는 미세입자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고, R3은 H, OH, SH, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 시아노알킬, -O아르알킬, 포스페이트, 티오포스페이트, 알킬포스포, 알킬티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬, 티오포스포알킬에테르, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이고;
n은 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20 또는 2 내지 10의 정수이다.
상기의 다른 실시양태에서, w는 n의 각각의 정수 값에 대해 0이고, 화합물은 하기 화학식 IIa를 갖는다.
<화학식 IIa>
Figure 112016005826675-pct00006
상기 식에서,
M1은 각 경우에 독립적으로 2개 이상의 이중 결합을 포함하고 공액도가 1 이상인 모이어티이고, 하나 이상의 경우의 M1은 4개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함하는 모이어티이고;
L1, L7 및 L3은 각 경우에 독립적으로 임의적인 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
R2는 H, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 시아노알킬, 포스포, 티오포스포, 알킬포스포, 알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르이거나, 또는 R2는 생체분자 또는 미세입자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고;
R3은 H, OH, SH, -NH2, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 시아노알킬, -O아르알킬, 포스페이트, 티오포스페이트, 알킬포스포, 알킬티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬, 티오포스포알킬에테르, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이고;
R4는 각 경우에 독립적으로 O-, S-, OZ, SZ 또는 N(R6)2이고, 여기서 Z는 양이온이고, 각각의 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R5는 각 경우에 독립적으로 옥소, 티옥소이거나, 또는 부재하고;
n은 1 내지 20, 예를 들어 2 내지 20 또는 2 내지 10의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IIb를 갖는다.
<화학식 IIb>
Figure 112016005826675-pct00007
상기 식에서,
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;
x1, y1 및 z1은 각 경우에 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IIc, IId, IIe 또는 IIf 중 하나를 갖는다.
<화학식 IIc>
Figure 112016005826675-pct00008
<화학식 IId>
Figure 112016005826675-pct00009
<화학식 IIe>
Figure 112016005826675-pct00010
<화학식 IIf>
Figure 112016005826675-pct00011
화합물 (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 일부 실시양태에서, x1, y1 및 z1은 각 경우에 1이다. 화합물 (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 다른 실시양태에서, x1은 각 경우에 0이고, y1 및 z1은 각 경우에 1이다. 화합물 (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 다른 실시양태에서, n은 2 내지 10의 정수이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
또 다른 실시양태에서, w는 n의 하나 이상의 정수 값에 대해 1이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IIIa 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염을 갖는다.
<화학식 IIIa>
Figure 112016005826675-pct00012
상기 식에서,
M1 및 M2는 각 경우에 독립적으로 2개 이상의 이중 결합을 포함하고 공액도가 1 이상인 모이어티이고;
L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 각 경우에 독립적으로 탄소, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택된 원자를 포함하는 임의적인 링커이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, OH, SH, -NH2, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 시아노알킬, -O아르알킬, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포, 티오포스포, 알킬포스포, 알킬티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬, 티오포스포알킬에테르, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이거나, 또는 R2는 생체분자 또는 미세입자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고, R3은 H, OH, SH, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 시아노알킬, -O아르알킬, 포스페이트, 티오포스페이트, 알킬포스포, 알킬티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬, 티오포스포알킬에테르, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
q 및 w는 각각 독립적으로 n의 각각의 정수 값에 대해 0 또는 1이고, q 및 w는 각각 n의 하나 이상의 정수 값에 대해 1이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IIIb를 갖는다.
<화학식 IIIb>
Figure 112016005826675-pct00013
상기 식에서,
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;
x1, x2, y1, y2, z1 및 z2는 각 경우에 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
상기 실시양태 중 일부에서, R5는 옥소이고, R4는 O- 또는 OZ이다. 상기 실시양태 중 다른 실시양태에서, R2는 H 또는 전자 쌍이다.
상기 중 임의의 다른 실시양태에서, R2는 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬 또는 술프히드릴알킬에테르이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 R2는 하기 구조 중 하나를 갖는다.
Figure 112016005826675-pct00014
상기 식에서,
R2a는 -OH, -NH2, 또는 -SH이고;
a는 1 내지 10의 정수이다.
상기 중 임의의 또 다른 실시양태에서, R2는, -OH, -NH2 및 -SH로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된, 알킬포스포, 알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 R2는 하기 구조 중 하나를 갖는다.
Figure 112016005826675-pct00015
Figure 112016005826675-pct00016
상기 식에서,
R2a는 -OH, -SH, -NH2, 포스페이트 또는 티오포스페이트이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 O-, S-, OZ 또는 SZ이고, 여기서 Z는 양이온이고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 옥소 또는 티옥소이고;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.
일부 실시양태에서, R3은 OH이다. 상기 중 임의의 또 다른 실시양태에서, R3은, -OH, -NH2 및 -SH로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포, 티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이다.
예를 들어, 일부 실시양태에서 R3은 하기 구조 중 하나를 갖는다.
Figure 112016005826675-pct00017
상기 식에서,
R3a는 -OH, -SH, -NH2, 포스페이트 또는 티오포스페이트이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 O-, S-, OZ 또는 SZ이고, 여기서 Z는 양이온이고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 옥소 또는 티옥소이고;
b 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.
상기 중 임의의 또 다른 실시양태에서, R2는, -OH, -NH2 및 -SH로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된, 알킬포스포, 알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르이고, R3은, -OH, -NH2 및 -SH로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포, 티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이다.
또 다른 실시양태에서 R2는 하기 구조 중 하나를 갖고,
Figure 112016005826675-pct00018
Figure 112016005826675-pct00019
상기 식에서,
R2a는 -OH, -SH, -NH2, 포스페이트 또는 티오포스페이트이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 O-, S-, OZ 또는 SZ이고, 여기서 Z는 양이온이고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 옥소 또는 티옥소이고;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
R3은 하기 구조 중 하나를 갖고,
Figure 112016005826675-pct00020
상기 식에서,
R3a는 -OH, -SH, -NH2, 포스페이트 또는 티오포스페이트이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 O-, S-, OZ 또는 SZ이고, 여기서 Z는 양이온이고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 옥소 또는 티옥소이고;
b 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.
상기의 다른 실시양태에서, R4a 및 R4b는 각각 O-이고, R5a 및 R5b는 각각 옥소이다. 일부 다른 실시양태에서, R4a 및 R4b는 각각 O-이고, R5a 및 R5b는 각각 티옥소이다. 다른 실시양태에서, R4a 및 R4b는 각각 S-이고, R5a 및 R5b는 각각 티옥소이다. 또 다른 실시양태에서, R4a 및 R4b는 각각 S-이고, R5a 및 R5b는 각각 옥소이다.
상기의 추가 실시양태에서, a, b 또는 c 중 적어도 하나는 2이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 a, b 및 c 각각은 2이다.
일부 상이한 실시양태에서, a, b 또는 c 중 적어도 하나는 6이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 a, b 및 c 각각은 6이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa 또는 IIIb의 상기 화합물 중 임의의 일부 실시양태에서, n은 1 내지 5, 2 내지 15, 2 내지 10 또는 2 내지 5의 정수이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa 또는 IIIb의 상기 화합물의 일부 실시양태에서, R2a 또는 R3a (또는 둘 다)는, -OH, -NH2 및 -SH로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된, 알킬포스포, 알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르이다. 예를 들어, 상기 중 임의의 일부 실시양태에서, R2a 또는 R3a (또는 둘 다)는 하기 구조를 갖는다.
Figure 112016005826675-pct00021
화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 상기 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 H 또는 전자 쌍이고, R3은 포스페이트이고, q와 w의 합은 2 이상이다. 이들 실시양태 중 일부에서, q는 2 이상, 예를 들어 3 이상이다. 이들 실시양태 중 다른 실시양태에서, L1, L3 및 L7 각각은 알킬렌 링커, 예를 들어 메틸렌이다. 또 다른 실시양태에서, L1 및 L3은 알킬렌 링커, 예컨대 메틸렌이고, L7은 부재한다 (즉, 직접 결합). 또 다른 상기 실시양태에서, M1은 4개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합, 예를 들어 5개 이상을 포함한다.
화학식 I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa 또는 IIIb의 임의의 상기 화합물의 일부 다른 실시양태에서, L3은 헤테로알킬렌 링커, 예를 들어 O-P-O 결합, S-S 결합, 또는 그의 조합을 포함하는 헤테로알킬렌 링커이다. 이들 실시양태 중 일부에서, R2는 H 또는 전자 쌍이다.
다른 실시양태에서, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물이 제공된다.
<화학식 IV>
Figure 112016005826675-pct00022
상기 식에서,
M1은 각 경우에 독립적으로 2개 이상의 이중 결합을 포함하고 공액도가 1 이상인 모이어티이고, 하나 이상의 경우의 M1은 3개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함하는 모이어티이고;
L1, L3 및 L7은 각 경우에 독립적으로 임의적인 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
R2는 포스포, 티오포스포, 알킬포스포, 알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르이거나, 또는 R2는 생체분자 또는 미세입자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고;
R3은 H, OH, SH, -NH2, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 포스페이트, 티오포스페이트, 알킬포스포, 알킬티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬, 티오포스포알킬에테르, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이고;
R4는 각 경우에 독립적으로 O-, S-, OZ, SZ 또는 N(R6)2이고, 여기서 Z는 양이온이고, 각각의 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R5는 각 경우에 독립적으로 옥소, 티옥소이거나, 또는 부재하고;
n은 1 내지 20, 예를 들어 1 내지 10의 정수이다.
화합물 (IV)의 일부 실시양태에서, R2는 알킬포스포, 알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르이고, 여기서 R2는 -OH, -NH2 및 -SH로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
예를 들어, 화합물 (IV)의 특정 실시양태에서, R2는 하기 구조 중 하나를 갖는다.
Figure 112016005826675-pct00023
Figure 112016005826675-pct00024
상기 식에서,
R2a는 -OH, -SH, -NH2, 포스페이트 또는 티오포스페이트이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 O-, S-, OZ 또는 SZ이고, 여기서 Z는 양이온이고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 옥소 또는 티옥소이고;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.
화합물 (IV)의 일부 실시양태에서, R3은 OH이다. 상이한 실시양태에서, R3은, -OH, -NH2 및 -SH로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포, 티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이다.
화합물 (IV)의 또 다른 실시양태에서, R3은 하기 구조 중 하나를 갖는다.
Figure 112016005826675-pct00025
상기 식에서,
R3a는 -OH, -SH, -NH2, 포스페이트 또는 티오포스페이트이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 O-, S-, OZ 또는 SZ이고, 여기서 Z는 양이온이고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 옥소 또는 티옥소이고;
b 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.
화합물 (IV)의 일부 다른 실시양태에서, 각 경우에 R4는 O-이고, R5는 옥소이다.
화합물 (IV)의 다른 실시양태에서, L1, L3 및 L7은 각각 알킬렌 링커이다. 상이한 실시양태에서, L1 및 L3은 각각 알킬렌 링커이고, L7은 부재한다. 상기 실시양태 중 일부에서, 알킬렌은 메틸렌이다.
상기 실시양태 중 일부에서, R3은 -OH이다. 다른 실시양태에서, R2는 H이다 (따라서 특정 pH 값에서, 산소 원자는 음으로 하전되며, 즉, R2는 H가 산성이므로 전자 쌍임).
화학식 IV의 일부 실시양태에서, L7 및 L3은 각 경우에 독립적으로 임의적인 알킬렌, 포스포알킬렌 또는 포스포알킬렌에테르 링커이다. 일부 실시양태에서, L7 또는 L3 또는 둘 다가 존재한다. 일부 실시양태에서, L7 및 L3은 각 경우에 독립적으로 다음으로부터 선택된다.
Figure 112016005826675-pct00026
Figure 112016005826675-pct00027
상기 식에서,
R2a는 -OH, -SH, -NH2, 포스페이트 또는 티오포스페이트이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 O-, S-, OZ 또는 SZ이고, 여기서 Z는 양이온이고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 옥소 또는 티옥소이고;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.
화학식 IV의 임의의 상기 화합물의 일부 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우의 L3은 헤테로알킬렌 링커, 예를 들어 O-P-O 결합, S-S 결합, 또는 그의 조합을 포함하는 헤테로알킬렌 링커이다. 이들 실시양태 중 일부에서, R2는 H 또는 전자 쌍이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 하나 이상의 경우의 L3은 하기 구조 중 하나를 갖는다.
Figure 112016005826675-pct00028
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ig를 갖는 화합물이 제공된다.
<화학식 Ig>
Figure 112016005826675-pct00029
상기 식에서,
M1은 3개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함하는 모이어티이고;
R1은 H, C1-C6 알킬 또는 알콕시이고;
R2는 시아노알킬이고;
R3은 H 또는 -O아르알킬이고;
R6은 C1-C6 알킬이고;
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;
x, y 및 z는 각 경우에 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
화학식 Ig의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 이소프로필이다. 다른 실시양태에서, R2는 2-시아노에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -O아르알킬, 예를 들어 -O-디메톡시트리틸 (-ODMT)이다.
화합물 (Ig)의 상이한 실시양태에서, x, y 및 z는 각각 1이다. 다른 실시양태에서, x는 0이고, y 및 z는 각각 1이다.
다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ih를 갖는 화합물이 제공된다.
<화학식 Ih>
Figure 112016005826675-pct00030
상기 식에서,
M1은 3개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함하는 모이어티이고;
R2는 H, 전자 쌍 또는 양이온이고;
R3은 OH이고;
R4는 O-, S-, OZ, SZ이고, 여기서 Z는 양이온이고;
R5는 옥소 또는 티옥소이고;
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;
x, y 및 z는 각 경우에 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
(Ih)의 일부 실시양태에서, x, y 및 z는 각각 1이다. 다른 실시양태에서, x는 0이고, y 및 z는 각각 1이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 O- 또는 OZ이고, R5는 옥소이다.
다른 실시양태는 하기 화학식 IIi를 갖는 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IIi>
Figure 112016005826675-pct00031
상기 식에서,
M1은 3개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함하는 모이어티이고;
R1은 H, C1-C6 알킬 또는 알콕시이고;
R2는 시아노알킬이고;
R6은 C1-C6 알킬이고;
L1 및 L4는 각각 독립적으로 임의적인 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이다.
(Ii)의 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 2-시아노에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 2-시아노에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 H이다. 또 다른 실시양태에서, L1 및 L4는 각각 독립적으로 알킬렌 링커, 예컨대 메틸렌 링커이다.
M1은 일반적으로 시각적으로 검출가능한 모이어티 또는 물질이다. 예를 들어, M1은 UV, 가시 또는 IR 스펙트럼에서 시각적으로 검출가능할 수 있다. 상기 중 임의의 일부 실시양태에서, M1은 각 경우에 독립적으로 형광성 또는 유색성이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 M1은 형광성이다.
특정 실시양태에서, M1은 퓨린 또는 피리미딘 염기가 아니고, 예컨대, 구아닌, 시토신, 티미딘 및 아데닌이나, 그에 제한되지는 않는다. 다른 실시양태에서, M1은 포르피린이 아니다. 다른 실시양태에서, M1은 하기 중 하나가 아니다.
Figure 112016005826675-pct00032
상기 중 임의의 또 다른 실시양태에서, M1은 3개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합, 예를 들어 4개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합, 또는 심지어 5개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, M1은 6개의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함한다. 추가 실시양태에서, 고리는 융합된다. 예를 들어 일부 실시양태에서, M1은 3개 이상의 융합 고리, 4개 이상의 융합 고리, 5개 이상의 융합 고리, 또는 심지어 6개 이상의 융합 고리를 포함한다.
일부 실시양태에서, M1은 시클릭이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 M1은 카르보시클릭이다. 다른 실시양태에서, M1은 헤테로시클릭이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, M1은 각 경우에 독립적으로 아릴 모이어티를 포함한다. 이들 실시양태 중 일부에서, 아릴 모이어티는 멀티시클릭이다. 다른 보다 구체적인 예에서, 아릴 모이어티는 융합-멀티시클릭 아릴 모이어티이고, 예를 들어 이는 3개 이상, 4개 이상, 또는 심지어 4개 초과의 아릴 고리를 포함할 수 있다.
화학식 I의 상기 화합물 중 임의의 다른 실시양태에서, M1은 각 경우에 독립적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이다.
상기 중 임의의 또 다른 실시양태에서, M1은 각 경우에 독립적으로 하나 이상의 치환기를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 술프히드릴, 알콕시, 아릴옥시, 페닐, 아릴, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, t-부틸, 카르복시, 술포네이트, 아미드 또는 포르밀 기이다.
상기의 일부 또 다른 구체적 실시양태에서, M1은 각 경우에 독립적으로 디메틸아미노스틸벤, 퀴나크리돈, 플루오로페닐-디메틸-BODIPY, his-플루오로페닐-BODIPY, 아크리딘, 테릴렌, 섹시페닐, 포르핀, 벤조피렌, (플루오로페닐-디메틸-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, (비스-플루오로페닐-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, 쿼터페닐, 비벤조티아졸, 터벤조티아졸, 비나프틸, 비안트라실, 스쿠아레인, 스쿠아릴륨, 9,10-에티닐안트라센 또는 터나프틸 모이어티이다. 다른 실시양태에서, M1은 각 경우에 독립적으로 p-터페닐, 페릴렌, 아조벤젠, 페나진, 페난트롤린, 아크리딘, 티옥산트렌, 크리센, 루브렌, 코로넨, 시아닌, 페릴렌 이미드 또는 페릴렌 아미드 또는 그의 유도체이다. 또 다른 실시양태에서, M1은 각 경우에 독립적으로 쿠마린 염료, 레조루핀 염료, 디피로메텐보론 디플루오라이드 염료, 루테늄 비피리딜 염료, 에너지 전달 염료, 티아졸 오렌지 염료, 폴리메틴 또는 N-아릴-1,8-나프탈이미드 염료이다.
상기 중 임의의 또 다른 실시양태에서, M1은 각 경우에 동일하다. 다른 실시양태에서, 각각의 M1은 상이하다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 M1은 동일하고 하나 이상의 M1은 상이하다.
일부 실시양태에서, M1은 피렌, 페릴렌, 페릴렌 모노이미드 또는 6-FAM 또는 그의 유도체이다. 일부 다른 실시양태에서, M1은 하기 구조 중 하나를 갖는다.
Figure 112016005826675-pct00033
일부 실시양태에서, M2는 상기 기재된 M1 모이어티 중 어느 한 모이어티로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, M1 및 M2는 동일하다. 다른 실시양태에서, M1 및 M2는 상이하다.
다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우의 M2는 염기 쌍형성 모이어티이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 각 경우의 M2는 염기 쌍형성 모이어티이다. 이들 실시양태 중 일부에서, 염기 쌍형성 모이어티는 퓨린, 피리미딘, 디히드로피리미딘 또는 그의 유도체이다. 추가 실시양태에서, 염기 쌍형성 모이어티는 하기 구조 중 하나를 갖는다.
Figure 112016005826675-pct00034
상기 실시양태 중 일부에서, R2는 생체분자 또는 미세입자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고, R3은 H, OH, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 R2는 생체분자에 대한 공유 연결을 포함하는 링커이다. 예를 들어, 핵산, 아미노산 또는 그의 중합체 (예를 들어, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드). 또 다른 실시양태에서, 생체분자는 효소, 수용체, 수용체 리간드, 항체, 당단백질, 앱타머 또는 프리온이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 미세입자에 대한 공유 연결을 포함하는 링커이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 미세입자는 중합체성 비드 또는 비중합체성 비드이다.
상기 실시양태 중 일부의 일부 추가 실시양태에서, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 존재하는 경우에 각각 H이다.
일부 다른 실시양태에서, x, y 및 z는 각각 1이다.
상기 실시양태 중 임의의 일부에서, R3은 -OH, 포스페이트 또는 티오포스페이트이다. 다른 실시양태에서, R3은 -OH, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬 또는 티오포스포알킬이다. 일부 추가 실시양태에서, R3은 포스포알킬 또는 티오포스포알킬이다.
본 발명은 단량체성 화합물 (예를 들어, n =1)뿐만 아니라 올리고머성 화합물 (예를 들어, n은 2 내지 20 또는 2 내지 10임)을 포함한다. 상기 실시양태 중 다른 실시양태에서, n은 1 내지 5의 정수이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, n은 2 내지 10, 또는 2 내지 5, 예컨대 3의 정수이다. 다른 실시양태에서 n은 1이다. 추가 실시양태에서, n은 2이다. 다른 실시양태에서 n은 3이다. 추가 실시양태에서, n은 4이다. 다른 실시양태에서 n은 5이다. 추가 실시양태에서, n은 6이다. 다른 실시양태에서 n은 7이다. 추가 실시양태에서, n은 8이다. 다른 실시양태에서 n은 9이다. 추가 실시양태에서, n은 10이다.
임의의 수의 메틸렌 스페이서 단위 (즉, x, y 및 z)가 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서 x는 0이다. 다른 실시양태에서 x는 1이다. 추가 실시양태에서, x는 2이다. 일부 실시양태에서 x는 3이다. 다른 실시양태에서 x는 4이다. 추가 실시양태에서, x는 5이다.
일부 실시양태에서 y는 0이다. 다른 실시양태에서 y는 1이다. 추가 실시양태에서, y는 2이다. 일부 실시양태에서 y는 3이다. 다른 실시양태에서 y는 4이다. 추가 실시양태에서, y는 5이다.
일부 실시양태에서 z는 1 내지 5이다. 일부 실시양태에서 z는 0이다. 다른 실시양태에서 z는 1이다. 추가 실시양태에서, z는 2이다. 일부 실시양태에서 z는 3이다. 다른 실시양태에서 z는 4이다. 추가 실시양태에서, z는 5이다.
다른 실시양태에서, x는 1이고, y는 0이고, z는 1이다. 다른 실시양태에서, x는 0이고, y는 1이고, z는 1이다.
일부 구체적 실시양태에서, 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물이 제공된다.
Figure 112016005826675-pct00035
Figure 112016005826675-pct00036
Figure 112016005826675-pct00037
Figure 112016005826675-pct00038
Figure 112016005826675-pct00039
Figure 112016005826675-pct00040
Figure 112016005826675-pct00041
Figure 112016005826675-pct00042
Figure 112016005826675-pct00043
Figure 112016005826675-pct00044
Figure 112016005826675-pct00045
Figure 112016005826675-pct00046
Figure 112016005826675-pct00047
설명을 용이하게 하기 위해, 인 모이어티를 포함하는 다양한 화합물 (예를 들어, 포스페이트 등)은 음이온 상태 (예를 들어, -OPO3 2 -)로 도시된다. 통상의 기술자는 전하가 pH에 따라 달라지며 비전하 (예를 들어, 양성자화된 또는 염, 예컨대 나트륨 또는 다른 양이온) 형태는 또한 본 발명의 범주에 포함됨을 용이하게 이해할 것이다.
상기 화합물 중 어느 한 화합물 및 하나 이상의 생체분자를 포함하는 조성물이 다양한 다른 실시양태에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 생체분자를 검출하기 위한 분석 방법에서의, 이러한 조성물의 용도가 또한 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 다양한 분석 방법에서 유용하다. 예를 들어, 특정 실시양태에서 본 개시내용은 시료를 적절한 파장에서 조명하는 경우에 광학 반응을 유발하기에 충분한 양의 화학식 I의 화합물 (여기서, R2는 생체분자 또는 미세입자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고, R3은 H, OH, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르임)을 상기 시료에 첨가하는 것을 포함하는, 시료를 염색하는 방법을 제공한다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, R2는 생체분자에 대한 공유 연결을 포함하는 링커이다. 예를 들어, 핵산, 아미노산 또는 그의 중합체 (예를 들어, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드). 또 다른 실시양태에서, 생체분자는 효소, 수용체, 수용체 리간드, 항체, 당단백질, 앱타머 또는 프리온이다.
상기 방법의 또 다른 실시양태에서, R2는 미세입자에 대한 공유 연결을 포함하는 링커이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 미세입자는 중합체성 비드 또는 비중합체성 비드이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 광학 반응은 형광 반응이다.
다른 실시양태에서, 상기 시료는 세포를 포함하고, 일부 실시양태는 유동 세포측정법에 의해 상기 세포를 관찰하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 형광 반응을, 검출가능하게 상이한 광학 특성을 갖는 제2의 형광단의 형광 반응과 구별하는 것을 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은
(a) 화학식 I의 화합물 (여기서, R2는 생체분자에 대한 공유 결합을 포함하는 링커이고, R3은 H, OH, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르임)을 제공하고;
(b) 상기 화합물을 그의 시각적 특성에 의해 검출하는 것
을 포함하는, 생체분자를 시각적으로 검출하는 방법을 제공한다.
예를 들어, 핵산, 아미노산 또는 그의 중합체 (예를 들어, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드). 또 다른 실시양태에서, 생체분자는 효소, 수용체, 수용체 리간드, 항체, 당단백질, 앱타머 또는 프리온이다.
다른 실시양태에서,
(a) 상기 화합물 중 어느 한 화합물을 하나 이상의 생체분자와 혼합하고;
(b) 상기 화합물을 그의 시각적 특성에 의해 검출하는 것
을 포함하는, 생체분자를 시각적으로 검출하는 방법이 제공된다.
상기 서술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태, 및 상기 서술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서의 R1, R2, R3, L1, L2, L3, L4, L5, L6, M1, M2, A, q, w 또는 n 변수에 대해 본원에 서술된 임의의 구체적 선택이, 독립적으로 화학식 I의 화합물의 다른 실시양태 및/또는 변수와 조합되어 상기에서 구체적으로 서술되지 않은 본 발명의 실시양태를 형성할 수 있음이 이해된다. 게다가, 선택의 목록이 특정 실시양태 및/또는 청구항에서 임의의 특정 R 또는 M 기에 대해 열거되어 있는 경우, 각각의 개개의 선택은 특정 실시양태 및/또는 청구항에서 제거될 수 있고 선택의 나머지 목록은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주될 것이라는 점이 이해된다.
본 개시내용에서, 도시된 화학식의 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 기여가 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용됨이 이해된다.
또한, 통상의 기술자는 본원에 개시된 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 관능기는 히드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 메르캅토에 적합한 보호기는 -C(O)-R" (여기서, R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호기는 통상의 기술자에게 공지되고 본원에 기재된 바와 같이, 표준 기법에 따라서 첨가되거나 제거될 수 있다. 보호기의 용도는 문헌 [Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley]에 상세히 기재되어 있다. 통상의 기술자가 인식할 것인 바와 같이, 보호기는 또한 중합체 수지, 예컨대 왕(Wang) 수지, 링크(Rink) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
더욱이, 유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본 발명의 모든 화합물은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산을 이용한 처리에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 표준 기법에 의해 그의 유리 염기 또는 산 형태로 전환될 수 있다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 예시적 방법을 설명한다. 통상의 기술자가 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법을 조합함으로써 또는 유사한 방법에 의해 이들 화합물을 제조할 수 있음이 이해된다. 또한, 통상의 기술자가, 이하에 기재된 바와 유사한 방식으로, 필요에 따라 적절한 출발 성분을 사용하고 합성의 파라미터를 변경함으로써 이하에 구체적으로 설명되지 않은 화학식 I의 다른 화합물을 제조할 수 있을 것임이 이해된다. 일반적으로, 출발 성분은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 랭커스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브릿지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), TCI, 및 플루오로켐 유에스에이(Fluorochem USA) 등과 같은 공급처로부터 수득될 수 있거나 통상의 기술자에게 공지된 공급처 (예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)] 참조)에 따라 합성될 수 있거나 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 I
Figure 112016005826675-pct00048
반응식 I은 화학식 I의 화합물을 제조하는 예시적 방법을 설명한다. 반응식 1을 참조로 하면, 구조 a의 화합물은 구매하거나 통상의 기술자에게 주지된 방법에 의해 제조할 수 있다. a를 M1-X (여기서, X는 할로겐, 예컨대 브로모이다)와 관련 기술분야에 공지된 스즈키(Suzuki) 커플링 조건 하에 반응시켜, 구조 b의 화합물을 생성시킨다. 구조 b의 화합물을 변형시켜 화학식 I의 다수의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 구조 b의 화합물을 올리고머화시켜 화학식 I의 다른 화합물 (즉, 여기서 n은 1 초과, 예컨대 2 내지 10이다)을 수득할 수 있다. 올리고머화를 위한 예시적 방법은 관련 기술분야에 주지된, 포스포르아마다이트-기반 고체상 올리고뉴클레오티드 합성과 유사한 방법을 포함한다.
반응식 II
Figure 112016005826675-pct00049
반응식 II는 화학식 I의 화합물의 대안적 제조 방법을 설명한다. 이 접근법에서는, 구매되거나 주지된 기법에 의해 제조될 수 있는 구조 c의 화합물을 M1-Z와 반응시켜 구조 d의 화합물을 수득한다. 여기서, Y 및 Z는 상보적 반응성을 갖는 관능기 (즉, 반응하여 공유 결합을 형성하는 관능기)를 나타낸다. Z는 M1에 대한 펜던트일 수 있거나 M의 구조 골격의 일부, 예를 들어 시클릭 무수물일 수 있다. Y는 임의의 수의 관능기, 예컨대 아미노일 수 있다.
리보스 모이어티를 포함하는 화학식 I의 화합물은 유사한 절차에 따라 제조되거나 상업적 공급원으로부터 (예를 들어, 포스포르아마다이트로서) 구매된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-10개 반복 단위를 포함하는 올리고머이다. 이러한 올리고머는 주지된 자동화된 DNA 합성 방법에 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. DNA 합성 방법은 관련 기술분야에 주지되어 있다. 간단히 말해서, 2개의 알콜 기가 디메톡시트리틸 (DMT) 기 및 2-시아노에틸-N,N-디이소프로필아미노포스포르아미다이트 기 각각으로 관능화된다. 포스포르아미다이트 기를 알콜 기에, 전형적으로 활성화제, 예컨대 테트라졸의 존재하에 커플링시킨 후에, 인 원자를 아이오딘으로 산화시킨다. 디메톡시트리틸 기를 산 (예를 들어, 클로로아세트산)으로 제거하여 유리 알콜을 노출시키고, 이는 포스포르아미다이트 기와 반응될 수 있다. 2-시아노에틸 기를 수성 암모니아를 이용한 처리에 의해 올리고머화 후에 제거할 수 있다.
올리고머화 방법에서 사용되는 포스포르아미다이트의 제조는 또한 관련 기술분야에 주지되어 있다. 예를 들어, 1급 알콜 (예를 들어, R3)은 DMT-Cl과의 반응에 의해 DMT 기로서 보호될 수 있다. 그 다음에 2급 알콜 (예를 들어, R2)을 2-시아노에틸 N,N-디이소프로필클로로포스포르아미다이트와 같은 적절한 시약과의 반응에 의해 포스포르아미다이트로서 관능화시킨다. 포스포르아미다이트 및 그의 올리고머화의 제조 방법은 관련 기술분야에 주지되어 있고 실시예에서 보다 상세히 기재된다.
하기 실시예는 제한이 아니라 설명을 목적으로 제공된다.
실시예
일반 방법
1H 및 31P NMR 스펙트럼을 JEOL 400 MHz 분광계 상에서 수득하였다. 31P NMR 스펙트럼은 85% 수성 인산에 대해 참조하고 1H 스펙트럼은 TMS에 대해 참조하였다. 역상 HPLC 염료 분석을 45℃에서 유지된 2.1 mm x 50 mm 액쿼티(Acquity) BEH-C18 칼럼을 갖춘 워터스 액쿼티(Waters Acquity) UHPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 질량 스펙트럼 분석을 매스링크스(MassLynx) 4.1 획득(acquisition) 소프트웨어를 사용하여 워터스/마이크로매스 쿼트로(Waters/Micromass Quattro) 마이크로 MS/MS 시스템 (MS 유일한 모드로) 상에서 수행하였다. 염료 상에서 LC/MS에 사용된 이동상은 100 mM 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (HFIP), 8.6 mM 트리에틸아민 (TEA), pH 8이었다. 에이앱텍(Aapptec)ⓒ 스피릿(Spirit)™ 펩티드 C18 칼럼 (4.6 mm x 100 mm, 5 ㎛ 입자 크기)을 사용하는 고성능 오토샘플러(High Performance Autosampler) 및 다이오드 어레이 검출기를 갖춘 애질런트 인피너티(Agilent Infinity) 1260 UHPLC 시스템을 사용하여 포스포르아미다이트 및 전구체 분자를 분석하였다. 여기 및 방출 프로파일 실험을 캐리 이클립스(Cary Eclipse) 분광 광도계 상에서 기록하였다.
달리 언급이 없는 한, 모든 반응을 질소 분위기 하에 오븐 건조된 유리 제품에서 수행하였다. 시판 DNA 합성 시약을 글렌 리서치(Glen Research) (버지니아주 스털링)로부터 구매하였다. 무수 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 디이소프로필에틸 아민, 트리에틸아민, 아세트산, 피리딘, 및 THF를 알드리치로부터 구매하였다. 모든 다른 화학물질을 알드리치 또는 TCI로부터 구매하고 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
모든 올리고머 염료를 포스포르아미다이트-기반 커플링 접근법에 관한 표준 프로토콜을 사용하여 ABI 394 DNA 합성 장치 상에서 합성하였다. 올리고머의 합성에 대한 쇄 어셈블리 사이클은 다음과 같았다: (i) 데트리틸화(detritylation), 디클로로메탄 중 3% 트리클로로아세트산, 1분; (ii) 커플링, 아세토니트릴 중 0.1 M 포스포르아미다이트 및 0.45 M 테트라졸, 10분; (iii) 캡핑, THF/루티딘, 1/1, v/v 중 0.5 M 아세트산무수물, 15초; (iv) 산화, THF/피리딘/물, 10/10/1, v/v/v 중 0.1 M 아이오딘, 30초.
사이클 내에 화학적 단계 후에 아세토니트릴 세척하고 0.2-0.4 min 동안 무수 아르곤으로 플러싱하였다. 담지체로부터 분해하고 염기 및 포스포르아미데이트 보호기의 제거를 실온에서 1시간 동안 암모니아로 처리하여 달성하였다. 그 다음에 올리고머 염료를 상기 기재된 바와 같이 역상 HPLC에 의해 분석하였다.
실시예 1
포스포르아미다이트 염료 단량체의 합성
Figure 112016005826675-pct00050
1-O-(4,4'- 디메톡시트리틸 -2-메틸렌-1,3- 프로판디올 ( 1). 건조 500 mL 환저 플라스크에 교반 바를 넣었다. 질소로 플러싱한 후, 무수 피리딘 (240 mL)을 첨가하고, 플라스크를 얼음조에서 15분 동안 냉각하였다. 냉각 직후 DMTrCl (7.65 g, 22.5 mmol)을 첨가하고 그 후 플라스크를 질소 분위기 하에 4℃에서 냉장고에서 밤새 교반하였다. 그 다음에 몇방울의 메탄올을 첨가하고 반응물을 진공 중에 농축하여 점성 검을 얻었다. 생성된 검을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고 NaHCO3 (250 mL) 및 포화 NaCl (250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하여 점성 검을 얻었다. 그 다음에, 단리된 조 생성물 세척액을 EtOAc:헥산 (25:75 v/v)-(1:1 v/v)의 구배로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1을 투명 검 (5.21 g, 60%)으로서 수득하였다. 1H NMR을 기록하고 화합물 1의 구조와 일치하는 것으로 밝혀졌다.
1-O-(4,4'- 디메톡시트리틸 )-2- 히드록시메틸 -3- 피레닐프로판올 ( 2). 컨덴서가 장착된 건조 250 mL 환저 플라스크에 교반 바를 넣었다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 무수 THF (40 mL) 및 화합물 1 (5.0 g, 12.8 mmol)을 첨가하였다. THF (65 mL, 32 mmol) 중 0.5 M 9-BBN을 시린지를 통해 첨가하고 반응물을 12시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 3M K2CO3 (11 ml) 및 무수 DMF (100 mL)를 첨가하였다. 1-브로모피렌 (2.0 g, 6.5 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.65 g, 0.8 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (300 mL)에 붓고 H2O (500 mL)로 세척하였다. 그 다음에 수성 층을 추가의 CH2Cl2 (200 mL)로 역추출하였다. 합해진 유기 층을 포화 NaCl (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축하여 점성 검을 얻었다. 그 다음에, 단리된 조 생성물 세척액을 EtOAc:헥산 (25:75 v/v)-(1:1 v/v)의 구배로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2를 투명 검 (3.0 g, 79%)으로서 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼을 기록하고 화합물 2의 구조와 일치하는 것으로 밝혀졌다.
1-O-(4,4'- 디메톡시트리틸 )-2- 메틸피렌 -3-O-(2- 시아노에틸 - N,N - 디이소프로 필)프로판 포스포르아미다이트 ( 3). 건조 100 mL 환저 플라스크에 교반 바를 넣었다. 플라스크를 질소로 퍼징한 후, CH2Cl2 (20 mL) 및 화합물 2 (0.30 g, 0.50 mmol)를 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.88 mL, 5.0 mmol) 및 2-시아노에틸 디이소프로필클로로포스포르아미다이트 (0.45 mL, 2.0 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 실온에서의 교반 1시간 후, TLC 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 측정되었다. 그 다음에 조 반응 혼합물을 EtOAc:헥산:TEA (22.5:72.5:5 v/v/v)의 구배로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 3을 백색 발포체 (0.28 g, 70%)로서 수득하였다. 31P NMR 스펙트럼을 기록하고 화합물 3의 구조와 일치하는 것으로 밝혀졌다. 254 및 340 nm에서 검출하면서 HPLC 분석에 의해 순도를 측정하였다.
상이한 Ar 기를 갖는 다른 화합물 (예를 들어, 페릴렌)을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 2
페릴렌 카르보디이미드 염료 모노머의 합성
Figure 112016005826675-pct00051
N-(2,3- 프로판디올 ) 페릴렌모노이미드 ( 4). 컨덴서가 장착된 건조 200 mL 환저 플라스크에 교반 바 및 페릴렌 일무수물1 (1.83 g, 5.67 mmol)을 넣었다. 3-아미노-1,2-프로판디올 (1.1 g, 2.1 mmol) 및 이미다졸 (14.3 g, 0.21 mol)을 첨가한 후, 용기를 15시간 동안 오일조에서 140℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 다음에 10% HCl (500 mL)을 첨가하였다. 생성된 짙은 적색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 잘 세척하고 180℃에서 수시간 동안 건조시켜 4를 짙은 적색 고체 (1.95 g, 86%)로서 수득하였다.
N-(3-O-(4,4'- 디메톡시트리틸 -2-히드록시프로판) 페릴렌모노이미드 ( 5). 건조 200 mL 환저 플라스크에 교반 바를 넣었다. 플라스크를 질소로 퍼징한 후, 무수 피리딘 (120 mL), 화합물 4 (0.44 g, 1.1 mmol), 및 디메톡시트리틸클로라이드 (0.45 g, 1.3 mmol)를 모두 첨가하고, 반응물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음에 몇방울의 메탄올을 첨가하고, 반응물을 진공 중에 농축하여 점성 검을 얻었다. 생성된 검을 CH2Cl2 (200 mL)에 용해시키고 포화 NaCl (200 mL)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 세척하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하여 점성 검을 얻었다. 그 다음에, 단리된 조 생성물 세척액을 EtOAc:CH2Cl2 (0:100 v/v)-(2:3 v/v)의 구배로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5를 적색 발포체 (0.25 g, 50%)로서 수득하였다.
N-(3-O-(4,4'- 디메톡시트리틸 -2-O-(2- 시아노에틸 - N,N - 디이소프로필아미노 포 스포르아미다이트) 페릴렌 - 모노이미드 ( 6). 건조 50 mL 환저 플라스크에 교반 바를 넣었다. 플라스크를 질소로 퍼징한 후, CH2Cl2 (5 mL) 및 화합물 5 (0.25 g, 0.36 mmol)를 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.24 mL, 1.79 mmol) 및 2-시아노에틸 N,N-디이소프로필클로로포스포르아미다이트 (0.16 mL, 0.72 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 실온에서의 교반 1시간 후, TLC 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 측정되었다. 그 다음에 조 반응 혼합물을 CH2Cl2:TEA (95:5 v/v)로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 6을 암적색 발포체 (0.26 g, 80%)로서 수득하였다. 정제된 화합물을 254 및 500 nm에서 관찰하면서 RP-HPLC에 의해 분석하였다. 두개의 입체이성질체가 존재하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 3
올리고머 염료의 합성
올리고머 염료를 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) 394 DNA/RNA 합성 장치 상에서 또는 GE AKTAE 10 올리고파일롯(OligoPilot) 상에서 1 μmol 또는 10 μmol 규모로 합성하고 3'-포스페이트 기를 프로세싱하였다. 염료를 CPG 비드 상에서 또는 폴리스티렌 고체 담지체 상에서 직접 합성하였다. 염료를 표준 고체상 DNA 방법에 의해 3'에서 5' 방향으로 합성하였다. 커플링 방법은 표준 β-시아노에틸 포스포르아미다이트 화학 조건을 사용하였다. 모든 포스포르아미다이트 단량체를 아세토니트릴/디클로로메탄 (0.1 M 용액)에 용해시키고, 하기 합성 사이클을 사용하여 연속적인 순서로 첨가하였다: 1) 톨루엔 중 디클로로아세트산을 이용한 5'-디메톡시트리틸 보호기의 제거, 2) 아세토니트릴 중 활성화제 시약을 이용한 그 다음 포스포르아미다이트의 커플링, 3) 아이오딘/피리딘/물의 산화, 및 4) 아세트산무수물/1-메틸이미다졸/아세토니트릴을 이용한 캡핑. 5' 올리고플로로시드가 어셈블링될 때까지 합성 사이클을 반복하였다. 쇄 어셈블리의 말단에서, 모노메톡시트리틸 (MMT) 기 또는 디메톡시트리틸 (DMT) 기를 디클로로메탄 중 디클로로아세트산 또는 톨루엔 중 디클로로아세트산을 이용하여 제거하였다. 염료를 2 내지 4 시간 동안 실온에서 농축 수성 수산화암모늄을 사용하여 고체 담지체로부터 분해하였다. 생성물을 진공 중에 농축하고 세파덱스(Sephadex) G-25 칼럼을 사용하여 주 생성물을 단리하고 이를 RP-HPLC에 의해 분석하였다. 일반 방법에 따라 제조된 대표적 올리고머의 서열, 뿐만 아니라 전기분무 질량 분석법에 의해 측정된 분자량 (MW) 및 스펙트럼 특성을 표 1에 제시하였다.
<표 1>
대표적 올리고머 염료 및 그의 관찰된 질량 및 광학 특성
Figure 112016005826675-pct00052
상기 서열에 대한 구조는 상기 본원에 설명되어 있다.
2013년 8월 22일에 출원된 미국 특허 출원 번호 61/868,973을 포함하나 그에 제한되지는 않는, 본 명세서에서 인용된 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물 모두는 그 전문이 본 설명과 모순되지 않는 정도까지 본원에 참조로 포함된다.
상기로부터, 비록 본 발명의 구체적 실시양태가 설명을 목적으로 본원에 기재되었긴 하지만, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어남이 없이 다양한 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (91)

  1. 하기 화학식 III을 갖는 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112017017262213-pct00087

    상기 식에서,
    M1 및 M2는 각 경우에 독립적으로 2개 이상의 이중 결합을 포함하고 공액도가 1 이상인 시클릭 또는 멀티시클릭 모이어티이고, 하나 이상의 경우의 M1은 3개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함하는 멀티시클릭 모이어티이고;
    L1, L3, L4, L6, L7 및 L8은 각 경우에 독립적으로 임의적인 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
    R2는 전자 쌍, H, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 시아노알킬, 포스포, 티오포스포, 알킬포스포, 알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르이거나, 또는 R2는 생체분자 또는 미세입자에 대해 공유 결합된 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
    R3은 H, OH, SH, -NH2, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 시아노알킬, -O아르알킬, 포스페이트, 티오포스페이트, 알킬포스포, 알킬티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬, 티오포스포알킬에테르, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이고;
    R4는 각 경우에 독립적으로 O-, S-, OZ, SZ 또는 N(R6)2이고, 여기서 Z는 양이온이고, 각각의 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 옥소, 티옥소이거나, 또는 부재하고;
    n은 2 내지 20의 정수이고;
    q 및 w는 각각 독립적으로 n의 각각의 정수 값에 대해 0 또는 1이고, 여기서 q는 n의 둘 이상의 정수 값에 대해 1이거나, 또는 q 및 w는 각각 독립적으로 n의 하나 이상의 정수 값에 대해 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIa를 갖는 화합물.
    <화학식 IIa>
    Figure 112017017262213-pct00088

    상기 식에서,
    M1은 각 경우에 독립적으로 2개 이상의 이중 결합을 포함하고 공액도가 1 이상인 시클릭 또는 멀티시클릭 모이어티이고, 하나 이상의 경우의 M1은 4개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함하는 멀티시클릭 모이어티이고;
    L1, L7 및 L3은 각 경우에 독립적으로 임의적인 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
    R2는 H, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 시아노알킬, 포스포, 티오포스포, 알킬포스포, 알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르이거나, 또는 R2는 생체분자 또는 미세입자에 대해 공유 결합된 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
    R3은 H, OH, SH, -NH2, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 시아노알킬, -O아르알킬, 포스페이트, 티오포스페이트, 알킬포스포, 알킬티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬, 티오포스포알킬에테르, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이고;
    R4는 각 경우에 독립적으로 O-, S-, OZ, SZ 또는 N(R6)2이고, 여기서 Z는 양이온이고, 각각의 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 옥소, 티옥소이거나, 또는 부재하고;
    n은 2 내지 10의 정수이다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 IIc, IId, IIe 또는 IIf 중 하나를 갖는 화합물.
    <화학식 IIc>
    Figure 112017017262213-pct00089

    <화학식 IId>
    Figure 112017017262213-pct00090

    <화학식 IIe>
    Figure 112017017262213-pct00091

    <화학식 IIf>
    Figure 112017017262213-pct00092

    상기 식에서,
    R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    x1, y1 및 z1은 각 경우에 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIIb를 갖는 화합물.
    <화학식 IIIb>
    Figure 112016005947242-pct00093

    상기 식에서,
    R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    x1, x2, y1, y2, z1 및 z2는 각 경우에 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A) R2가 H 또는 전자 쌍이거나; 또는
    B) R2가 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬 또는 술프히드릴알킬에테르이거나; 또는
    C) R2가 하기 구조 중 하나를 가지며,
    Figure 112016005947242-pct00094

    상기 식에서,
    R2a는 -OH, -NH2 또는 -SH이고;
    a는 1 내지 10의 정수이거나; 또는
    D) R2가 알킬포스포, 알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르이고, 여기서 R2는 -OH, -NH2 및 -SH로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    E) R2가 하기 구조 중 하나를 가지며,
    Figure 112016005947242-pct00095

    Figure 112016005947242-pct00096

    상기 식에서,
    R2a는 -OH, -SH, -NH2, 포스페이트 또는 티오포스페이트이고;
    R4a 및 R4b는 독립적으로 O-, S-, OZ 또는 SZ이고, 여기서 Z는 양이온이고;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 옥소 또는 티옥소이고;
    a, b 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A) R3이 OH이거나; 또는
    B) R3이, -OH, -NH2 및 -SH로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포, 티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이거나; 또는
    C) R3이 하기 구조 중 하나를 가지며,
    Figure 112016005947242-pct00097

    상기 식에서,
    R3a는 -OH, -SH, -NH2, 포스페이트 또는 티오포스페이트이고;
    R4a 및 R4b는 독립적으로 O-, S-, OZ 또는 SZ이고, 여기서 Z는 양이온이고;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 옥소 또는 티옥소이고;
    b 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수인 화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    A) R4a 및 R4b가 각각 O-이고, R5a 및 R5b가 각각 옥소이거나; 또는
    B) R4a 및 R4b가 각각 O-이고, R5a 및 R5b가 각각 티옥소이거나; 또는
    C) R4a 및 R4b가 각각 S-이고, R5a 및 R5b가 각각 티옥소이거나; 또는
    D) R4a 및 R4b가 각각 S-이고, R5a 및 R5b가 각각 옥소인 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A) n이 1 내지 5의 정수이거나; 또는
    B) n이 2 내지 15의 정수이거나; 또는
    C) n이 2 내지 10의 정수이거나; 또는
    D) n이 2 내지 5의 정수인 화합물.
  9. 하기 화학식 IV를 갖는 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112017017262213-pct00098

    상기 식에서,
    M1은 각 경우에 독립적으로 2개 이상의 이중 결합을 포함하고 공액도가 1 이상인 시클릭 또는 멀티시클릭 모이어티이고, 하나 이상의 경우의 M1은 3개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함하는 멀티시클릭 모이어티이고;
    L1, L3 및 L7은 각 경우에 독립적으로 임의적인 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이고;
    R2는 포스포, 티오포스포, 알킬포스포, 알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르이거나, 또는 R2는 생체분자 또는 미세입자에 대해 공유 결합된 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고;
    R3은 H, OH, SH, -NH2, 알킬, 알킬에테르, 히드록실알킬, 아미노알킬, 히드록실알킬에테르, 술프히드릴알킬, 술프히드릴알킬에테르, 포스페이트, 티오포스페이트, 알킬포스포, 알킬티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬, 티오포스포알킬에테르, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이고;
    R4는 각 경우에 독립적으로 O-, S-, OZ, SZ 또는 N(R6)2이고, 여기서 Z는 양이온이고, 각각의 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 옥소, 티옥소이거나, 또는 부재하고;
    n은 1 내지 20의 정수이다.
  10. 제9항에 있어서,
    A) R2가 알킬포스포, 알킬티오포스포, 알킬에테르포스포, 알킬에테르티오포스포, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르이고, 여기서 R2는 -OH, -NH2 및 -SH로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    B) R2가 하기 구조 중 하나를 가지며,
    Figure 112016005947242-pct00099

    Figure 112016005947242-pct00100

    상기 식에서,
    R2a는 -OH, -SH, -NH2, 포스페이트 또는 티오포스페이트이고;
    R4a 및 R4b는 독립적으로 O-, S-, OZ 또는 SZ이고, 여기서 Z는 양이온이고;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 옥소 또는 티옥소이고;
    a, b 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수인 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    A) R3이 OH이거나; 또는
    B) R3이, -OH, -NH2 및 -SH로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포, 티오포스포, -O알킬포스포, -O알킬티오포스포, -O알킬에테르포스포, -O알킬에테르티오포스포, -O포스포알킬, -O포스포알킬에테르, -O티오포스포알킬 또는 -O티오포스포알킬에테르이거나; 또는
    C) R3이 하기 구조 중 하나를 가지며,
    Figure 112016005947242-pct00101

    상기 식에서,
    R3a는 -OH, -SH, -NH2, 포스페이트 또는 티오포스페이트이고;
    R4a 및 R4b는 독립적으로 O-, S-, OZ 또는 SZ이고, 여기서 Z는 양이온이고;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 옥소 또는 티옥소이고;
    b 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수인 화합물.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    A) L1, L3 및 L7이 각각 알킬렌 링커이거나; 또는
    B) L1 및 L3이 각각 알킬렌 링커이고 L7이 부재하거나; 또는
    C) L1, L3 및 L7이 각각 메틸렌 링커이거나; 또는
    D) L1 및 L3이 각각 메틸렌 링커이고 L7이 부재하는, 화합물.
  13. 삭제
  14. 하기 화학식 Ih를 갖는 화합물.
    <화학식 Ih>
    Figure 112017017262213-pct00103

    상기 식에서,
    M1은 3개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함하는 멀티시클릭 모이어티이고;
    R2는 H, 전자 쌍 또는 양이온이고;
    R3은 OH이고;
    R4는 O-, S-, OZ, SZ이고, 여기서 Z는 양이온이고;
    R5는 옥소 또는 티옥소이고;
    R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각 경우에 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    x, y 및 z는 각 경우에 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
  15. 제1항 내지 제4항, 제9항, 제10항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 M1이 4개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 그의 조합을 포함하는 멀티시클릭 모이어티인 화합물.
  16. 제1항 내지 제4항, 제9항, 제10항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    A) 하나 이상의 M1이 디메틸아미노스틸벤, 퀴나크리돈, 플루오로페닐-디메틸-BODIPY, his-플루오로페닐-BODIPY, 아크리딘, 테릴렌, 섹시페닐, 포르핀, 벤조피렌, (플루오로페닐-디메틸-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, (비스-플루오로페닐-디플루오로보라-디아자-인다센)페닐, 쿼터페닐, 비벤조티아졸, 터벤조티아졸, 비나프틸, 비안트라실, 스쿠아레인, 스쿠아릴륨, 9,10-에티닐안트라센 또는 터나프틸 모이어티이거나; 또는
    B) 하나 이상의 M1이 p-터페닐, 페릴렌, 아조벤젠, 페나진, 페난트롤린, 아크리딘, 티옥산트렌, 크리센, 루브렌, 코로넨, 시아닌, 페릴렌 이미드 또는 페릴렌 아미드이거나; 또는
    C) 하나 이상의 M1이 쿠마린 염료, 레조루핀 염료, 디피로메텐보론 디플루오라이드 염료, 루테늄 비피리딜 염료, 에너지 전달 염료, 티아졸 오렌지 염료, 폴리메틴 또는 N-아릴-1,8-나프탈이미드 염료이거나; 또는
    D) 각각의 M1이 피렌, 페릴렌, 페릴렌 모노이미드 또는 6-FAM이거나; 또는
    E) M1이 하기 구조 중 하나를 갖는 것인 화합물.
    Figure 112017117876259-pct00104
  17. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    M2가 하기 구조 중 하나를 갖는 것인 화합물.
    Figure 112017017262213-pct00118
  18. 제1항 내지 제4항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    A) R2가 생체분자 또는 미세입자에 대해 공유 결합된 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고, R3이 H, OH, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스포알킬, 포스포알킬에테르, 티오포스포알킬 또는 티오포스포알킬에테르이거나; 또는
    B) R2가 생체분자에 대해 공유 결합된 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고, 여기서 생체분자는 핵산, 아미노산 또는 그의 중합체이거나, 여기서 생체분자가 효소, 수용체, 수용체 리간드, 항체, 당단백질, 앱타머 또는 프리온이거나; 또는
    C) R2가 미세입자에 대해 공유 결합된 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 링커이고, 여기서 미세입자는 중합체성 비드 또는 비중합체성 비드인 화합물.
  19. 삭제
  20. 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물.
    Figure 112016005947242-pct00106

    Figure 112016005947242-pct00107

    Figure 112016005947242-pct00108

    Figure 112016005947242-pct00109

    Figure 112016005947242-pct00110

    Figure 112016005947242-pct00111

    Figure 112016005947242-pct00112

    Figure 112016005947242-pct00113

    Figure 112016005947242-pct00114

    Figure 112016005947242-pct00115

    Figure 112016005947242-pct00116

    Figure 112016005947242-pct00117
  21. 하나 이상의 생체분자를 검출하기 위한 분석 방법에서 사용되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항, 제9항, 제10항, 제14항 및 제20항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 생체분자를 포함하는 조성물.
  22. 삭제
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