JP7304128B2 - 白金耐性の克服における使用のためのテキサフィリン－白金（ｉｖ）コンジュゲート及び組成物 - Google Patents

白金耐性の克服における使用のためのテキサフィリン－白金（ｉｖ）コンジュゲート及び組成物 Download PDF

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Description

本出願は、２０１４年６月１１日に出願された米国特許仮出願第６２／０１０，８４１号及び２０１５年３月１９日に出願された同第６２／１３５，５０２号への優先権の利益を主張し、両者の全体の内容は参照することにより本明細書に援用される。
本発明は、米国国立研究所によって授与された補助金番号ＣＡ１６０６８７及びＣＡ０６８６８２の政府の助成により行なわれた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
１．発明の分野
本開示は、一般的に医学、薬学的薬剤、及び化学療法剤の分野に関する。本開示は、癌の治療に使用することができる、テキサフィリンコンジュゲート及び組成物に関する。
２．関連技術の説明
白金（ＩＶ）化学療法プロドラッグの使用は白金（ＩＩ）化学療法剤の使用を超える複数の利点を有し、それらには、改善された安定性、減少した副作用、または増加した動態的不活性化が含まれる（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ， Ｂ．ら， Ｎａｔｕｒｅ ２０５：６９８， １９６５； Ｓｈｉ， Ｙ．ら， Ｂｉｏｃｈｅｍ． １０７：６， ２０１２）。これらのプロドラッグ製剤には有用な可能性があるが、薬学的活性を増加させるために、細胞毒性白金（ＩＩ）錯体へ還元することによって化合物を活性化して高い細胞毒性を得なければならない。活性化は、典型的には、細胞内プロセス、光還元によって、または特定の条件下で活性化された配位子の使用を通して実行される（Ｅｌｄｉｎｇ， Ｌ．Ｉ． ａｎｄ Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ， Ｌ．， Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ １９：１６５， １９７６； Ｄａｖｉｅｓ， Ｍ．Ｓ．ら， Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７：７６７３， ２００８； Ｄｒｏｕｇｇｅ， Ｌ． ａｎｄ Ｅｌｄｉｎｇ， Ｌ．Ｉ．， Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ １２１：１７５， １９８６； Ｌｅｍｍａ， Ｋ．ら， Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３９：１７２８， ２０００； Ｈｕａｎｇ， Ｊ．Ｃ．ら，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １：１０３９４－１０３９８， １９９４； Ｃｈａｕ， Ｋ．Ｙ．ら， Ｅｘｐ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． ２４１：２６９－２７２， １９９８； Ｈｅ， Ｑ．ら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９７：５７６８－５７７２， ２０００； Ｂａｒｎｅｓ， Ｋ．Ｒ．ら， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． １１：５５７， ２００４）。残念なことに、これらのプロセスは、他の細胞プロセスまたは外部刺激（光等）の適用に依存し、典型的には効果的な結果を得るために至適化されなくてはならない。更に、これらの活性化方法の多くは、癌細胞についての特異性を欠く。
ＦＤＡに認可された白金（ＩＩ）薬剤（それは多くの場合、耐性癌における薬理メカニズム及び分子メカニズムを克服することができない）において見出される限界は、米国特許第６，２０７，６６０号（参照により本明細書に援用される）中で詳述されるようないわゆるテキサフィリンコンジュゲートの形成を経由する癌部位への白金（ＩＩ）薬物の局在化の支援にテキサフィリンを使用する動機を提供した。しかしながら、米国特許第６，２０７，６６０号及び後続する報告書（Ａｒａｍｂｕｌａら ２００９； Ａｒａｍｂｕｌａ， Ｊ． Ｆ．； Ｓｉｄｄｉｋ， Ｚ．ら２０１１； Ａｒａｍｂｕｌａ， Ｊ． Ｆ．； Ｐｒｅｉｈｓ， Ｃ．ら２０１１； Ａｒａｍｂｕｌａら２０１２）中に記載される先行技術の薬剤は、化合物が適切な安定性特色を欠いていたか、適切な可溶性プロファイルを示さなかったか、または白金耐性細胞株において白金耐性を完全に克服することに失敗したので、不十分であることが証明された。さらに、これらの以前のテキサフィリンベースのシステムは、白金（ＩＶ）種ではなく、コンジュゲートされた白金（ＩＩ）中心の使用に依存した。したがって、これらのコンジュゲートは、白金（ＩＶ）中心の使用と関連する利点（上記のような改善された安定性、減少した副作用または増加した動態的不活性化が含まれる）から利益を得なかった。これらの認識された限界を克服する一方で、依然として適切な活性化機序を提供する、新しいテキサフィリン－白金（ＩＶ）の治療用薬剤または組成物を開発することは、薬学的に重要であり、それは、癌のためのとりわけ改善された治療を提供し、現在の白金（ＩＩ）及び白金（ＩＶ）の化学療法剤に対する耐性を示すそれらの癌の治療において特に有利だろう。
明らかに理解できるように、テキサフィリン及び白金（ＩＶ）錯体を含有する、新しい治療用の薬剤及び組成物の開発が必要である。
いくつかの態様において、本開示は、式：
Figure 0007304128000001
の化合物、またはその酸化金属錯体、薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体を提供し、
式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦１２）、または
Figure 0007304128000002
から選択され、ここで、ｎは１～２０でありかつＲ３は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦６）、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ａ１及びＡ２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、置換されたアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦１２）、または
Figure 0007304128000003
から選択され、ここで、ｎは１～２０でありかつＲ３は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦６）、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は各々独立して、水素、ハロ、アルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、置換されたアルキル（Ｃ≦１２）、または置換されたアリール（Ｃ≦１２）から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は各々独立して、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、若しくはシアノ、
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
白金（ＩＶ）キレート基
から選択され、
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも１つは、白金（ＩＶ）キレート基である。いくつかの実施形態において、化合物は、式：
Figure 0007304128000004
を有する酸化金属錯体、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、上記で定義される通りであり；
Ｍは、一価金属イオン、二価金属イオン、または三価金属イオンであり；かつ
Ｌ１及びＬ２は各々、存在しないか、またはフルオリド、クロリド、ブロミド、カルボネート、ヒドロキシド、パークロレート、ナイトレート、スルフェート、トリフルオロメチルスルフォナート、アセチルアセトネート、アセテート、若しくはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子であり；
但し、Ｍが一価金属イオンである場合、Ｌ１及びＬ２は存在せず、かつＭが二価金属イオンである場合、Ｌ１またはＬ２は存在しない。いくつかの実施形態において、白金（ＩＶ）キレート基は、－Ａ３－Ｘ７－Ａ４－Ｒ４であり、ここで、Ａ３及びＡ４は各々独立して、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルケンジイル（Ｃ≦１２）、アレーンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型であり、Ｘ７は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５－、または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、Ｒ５は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換されたアルキル（Ｃ≦６）であり、かつ、Ｒ４は、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ジカルボキシ、または
Figure 0007304128000005
であり、
ここで、
Ｒ６は、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、またはジカルボキシであり、
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６は各々、
アクア、アンモニア、ナイトレート、スルフェート、ハライド、ヒドロキシド、ホスフェート、またはグルコース－６－リン酸、
アルキルアミン（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミン（Ｃ≦１８）、ジシクロアルキルアミン（Ｃ≦１８）、アリールアミン（Ｃ≦１２）、ジアリールアミン（Ｃ≦１８）、ジアミノアルカン（Ｃ≦１２）、ジアミノシクロアルカン（Ｃ≦１２）、ジアミノアレーン（Ｃ≦１２）、ヘテロアレーン（Ｃ≦１２）、アルキルカルボキシレート（Ｃ≦１２）、アルキルジカルボキシレート（Ｃ≦１８）、アリールカルボキシレート（Ｃ≦１２）、アリールジカルボキシレート（Ｃ≦１８）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から独立して選択される配位子であり、
但し、中性錯体になるように、Ｒ６、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５及びＬ６は適切に荷電している。いくつかの実施形態において、式は、
Figure 0007304128000006
、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義され、
式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦１２）、または
Figure 0007304128000007
から選択され、ここで、ｎは１～２０でありかつＲ３は水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦６）、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ａ１及びＡ２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、置換されたアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦１２）、または
Figure 0007304128000008
から選択され、ここで、ｎは１～２０でありかつＲ３は水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦６）、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は各々独立して、水素、ハロ、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換されたアルキル（Ｃ≦１２）から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は各々独立して、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、若しくはシアノ、
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または、
Ａ３及びＡ４が各々独立して、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型であり、Ｘ７が、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５－、若しくは－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、Ｒ５が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦１２）であり、かつＲ４が、ヒドロキシ、カルボキシ、ジカルボキシ、若しくは
Figure 0007304128000009
であり、ここで、Ｒ６が、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、若しくはジカルボキシであり、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６が各々、アクア、アンモニア、ハライド、若しくはヒドロキシドから、ジアミノアルカン（Ｃ≦１２）、ジアミノシクロアルカン（Ｃ≦１２）、ジアミノアレーン（Ｃ≦１２）、アルキルジカルボキシレート（Ｃ≦１８）、アリールジカルボキシレート（Ｃ≦１８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型から独立して選択される配位子である、式：－Ａ３－Ｘ７－Ａ４－Ｒ４の白金キレート基
から独立して選択され、
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも１つは、白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｍは、三価ランタニド金属イオンであり；かつ
Ｌ１及びＬ２は各々、フルオリド、クロリド、ブロミド、パークロレート、ナイトレート、スルフェート、トリフルオロメチルスルフォナート、アセテート、またはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子である。いくつかの実施形態において、式は、
Figure 0007304128000010
、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義され、
式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦１２）、または
Figure 0007304128000011
から選択され、ここで、ｎは１～２０でありかつＲ３は水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換されたアルキル（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、式は、
Figure 0007304128000012
、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義され、
式中、
ｏ及びｐは各々独立して、１、２、３、４、５、若しくは６であるか、またはその中の導出可能な任意の範囲であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は各々独立して、
水素、ヒドロキシ、若しくはハロ、
アルキル（Ｃ≦１２）若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦１２）、または
Ａ３及びＡ４が各々独立して、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型であり、Ｘ７が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５－または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、Ｒ５が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦１２）でありかつＲ４が、カルボキシ若しくは
Figure 0007304128000013
であり、ここで、Ｒ６が、カルボキシ若しくはジカルボキシであり、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６が各々、アクア、アンモニア、ハライド、若しくはヒドロキシドから、ジアミノアルカン（Ｃ≦１２）、ジアミノシクロアルカン（Ｃ≦１２）、アルキルジカルボキシレート（Ｃ≦１８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型から独立して選択される配位子である、式：－Ａ３－Ｘ７－Ａ４－Ｒ４の白金キレート基
から独立して選択され、
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも１つは、白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｍは、三価ランタニド金属イオンであり；かつ
Ｌ１及びＬ２は各々、ナイトレート、アセテート、またはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子である。
いくつかの実施形態において、ｏは、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｏは３である。いくつかの実施形態において、ｐは、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１またはＲ２は白金（ＩＶ）キレート基である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、式：
Figure 0007304128000014
の白金（ＩＶ）キレート基
であり、式中、Ｒ４は上記で定義される通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、アルキル（Ｃ≦１２）または置換されたアルキル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、式：－Ａ３－Ｘ７－Ａ４－Ｒ４の白金（ＩＶ）キレート基であり、式中、Ａ３及びＡ４は各々独立して、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換された型であり、Ｘ７は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５－または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、Ｒ５は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、または置換されたアルキル（Ｃ≦１２）でありかつＲ４は、カルボキシ、ジカルボキシ、または
Figure 0007304128000015
であり、ここで、Ｒ６は、カルボキシまたはジカルボキシであり；Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６は各々、アクア、アンモニア、ハライド、またはヒドロキシド、ジアミノアルカン（Ｃ≦１２）、ジアミノシクロアルカン（Ｃ≦１２）、アルキルジカルボキシレート（Ｃ≦１８）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型から独立して選択される配位子である。
いくつかの実施形態において、Ａ３は、アルカンジイル（Ｃ≦１２）または置換されたアルカンジイル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ａ３はアルカンジイル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ａ３は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ７は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－ＮＨＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ７は－ＮＨＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ａ４は、アルカンジイル（Ｃ≦１２）または置換されたアルカンジイル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ａ４はアルカンジイル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ａ４は－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は
Figure 0007304128000016
である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はカルボキシである。いくつかの実施形態において、Ｌ３はハライド（クロリド等）である。いくつかの実施形態において、Ｌ４はヒドロキシドである。いくつかの実施形態において、Ｌ５はアミノである。いくつかの実施形態において、Ｌ６はハライド（クロリド等）である。いくつかの実施形態において、Ｌ３及びＬ６は、一緒になっており、かつアルキルジカルボキシレート（Ｃ≦１８）である。いくつかの実施形態において、Ｌ３及びＬ５は－Ｏ２ＣＣＯ２ －である。いくつかの実施形態において、Ｌ７はアミノである。いくつかの実施形態において、Ｌ５及びＬ７は、一緒になっており、かつジアミノシクロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｌ５及びＬ７は各々、１，２－ジアミノシクロヘキサンのアミノ基である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、アルキル（Ｃ≦１２）または置換されたアルキル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ３はアルキル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ｘ３はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、アルキル（Ｃ≦１２）または置換されたアルキル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はアルキル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｘ５は、アルキル（Ｃ≦１２）または置換されたアルキル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ５は置換されたアルキル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ｘ５は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ５は白金（ＩＶ）キレート基である。いくつかの実施形態において、Ｘ６は、アルキル（Ｃ≦１２）または置換されたアルキル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ６はアルキル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ｘ６はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｍはガドリニウム（Ｇｄ（ＩＩＩ）等）である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、アセテートまたはナイトレートである。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、アセテートまたはナイトレートである。
いくつかの実施形態において、化合物は、
Figure 0007304128000017
Figure 0007304128000018
Figure 0007304128000019
、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義される。
なお別の態様において、本開示は、
（Ａ）薬学的に許容される担体と；
（Ｂ）本開示の化合物と
を含む薬学的組成物を提供する。
さらになお別の態様において、本開示は、
（Ａ）テキサフィリン化合物と；
（Ｂ）高酸化状態の金属含有化学療法用錯体と
を含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、高酸化状態の金属含有化学療法用錯体における金属は、金、白金、オスミウム、ルテニウム、チタン、鉄、コバルト、銅、イリジウム、ガリウム、ヒ素、モリブデン、錫、ロジウム、及びランタンから選択される。金属は、金、オスミウム、白金、ルテニウム、またはチタンであり得る。いくつかの実施形態において、金属は、オスミウム、白金、またはルテニウムである。いくつかの実施形態において、金属は白金である。いくつかの実施形態において、高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、白金（ＩＶ）錯体である。白金（ＩＶ）錯体は、式：
Figure 0007304128000020
を有し得、
式中、
Ｌ３～Ｌ６は各々独立して、
ヒドロキシド、水、ナイトレート、カルボニル、ホスフェート、スルフェート、アミン、ハライド、ホスフィン（Ｃ≦２４）、アルキルカルボキシレート（Ｃ≦１２）、シクロアルキルカルボキシレート（Ｃ≦１２）、アルキルカルバメート（Ｃ≦１２）、シクロアルキルカルバメート（Ｃ≦１２）、アルコキシド（Ｃ≦１２）、アリールオキシド（Ｃ≦１２）、アルキルアミン（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ジシクロアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルカン（Ｃ≦１２）、ヘテロアレーン（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型；または
Ｌ３～Ｌ６の２つ以上が一緒になっており、かつ各々のＬ３～Ｌ６可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）が、ヒドロキシド、アミン、アルキルカルボキシレート（Ｃ≦１２）、シクロアルキルカルボキシレート（Ｃ≦１２）、アルキルカルバメート（Ｃ≦１２）、シクロアルキルカルバメート（Ｃ≦１２）、アルコキシド（Ｃ≦１２）、アリールオキシド（Ｃ≦１２）、アルキルアミン（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ジシクロアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルカン（Ｃ≦１２）、若しくはヘテロアレーン（Ｃ≦１２）から、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型から選択されるキレート基であり、かつ、共有結合、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルケンジイル（Ｃ≦１２）、アレーンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）、若しくはヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦１２）から選択される連結基によって１つ若しくは複数の他のＬ３～Ｌ６可変基へ一緒に結合され、キレート基からの１つ若しくは複数の水素が連結基に置き換えられている、二価の配位子
から選択され、
但し、Ｌ３～Ｌ６の全電荷が－４である。いくつかの実施形態において、Ｌ３またはＬ６は、ヒドロキシド、アルキルカルボキシレート（Ｃ≦８）または置換されたアルキルカルボキシレート（Ｃ≦８）である。他の実施形態において、Ｌ３またはＬ６は、ヒドロキシドである。いくつかの実施形態において、白金（ＩＶ）錯体は、サトラプラチンまたはＬＡ－１２である。他の実施形態において、白金（ＩＶ）錯体は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン、ピコプラチン、またはＢＢＲ３４６４の白金（ＩＶ）類似体である。いくつかの実施形態において、白金（ＩＶ）錯体は、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンの白金（ＩＶ）類似体である。いくつかの実施形態において、白金（ＩＶ）錯体は、式：
Figure 0007304128000021
である。
いくつかの実施形態において、テキサフィリン化合物は、式：
Figure 0007304128000022
、またはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体であり、
式中、
Ｙ１～Ｙ４は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、若しくはヒドロキシアミノ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アリールチオ（Ｃ≦１２）、アルキルスルフィニル（Ｃ≦１２）、アリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、アルキルスルホニル（Ｃ≦１２）、アリールスルホニル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から選択されるか、または
Ｒ１～Ｒ６は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、式中、ｎが１～２０でありかつＲ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦８）である、ＰＥＧ部分
から選択され；
Ｒ７は、
水素、
アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、シクロアルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
アミノ保護基
であり；
Ｘ１～Ｘ４は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、式中、ｎが１～２０でありかつＲ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦８）である、ＰＥＧ部分
から選択され；
Ｌ１及びＬ２は各々独立して、存在しないか、中性配位子であるか、またはアニオン性配位子であり；かつ
Ｍは金属イオンであり；
但し、Ｌ１及びＬ２は、金属イオン上の電荷のバランスをとるために必要に応じて存在するかまたは存在しない。他の実施形態において、テキサフィリンは式ＶＢの化合物である。いくつかの実施形態において、Ｍは、＋２の酸化状態または＋３の酸化状態（ガドリニウム（ＩＩＩ）等）の遷移金属である。いくつかの実施形態において、テキサフィリン化合物は、Ｘ１～Ｘ４のうちの少なくとも２つがＰＥＧ部分であり、ＰＥＧ部分が、式：－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、式中、ｎは１～２０であり；かつＲ８は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換されたアルキル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、テキサフィリン化合物は、Ｌ１及びＬ２が各々独立してアニオン性配位子である以下の式：
Figure 0007304128000023
、およびまたはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を有する。いくつかの実施形態において、テキサフィリン化合物はモテキサフィンガドリニウムである。いくつかの実施形態において、テキサフィリン化合物は式Ｉまたは式ＩＩの化合物である。いくつかの実施形態において、テキサフィリン及び高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、約１０：１～約１：１０の比で投与される。いくつかの実施形態において、比は約３：１～約１：３である。いくつかの実施形態において、比は約１：２である。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は還元剤を更に含む。還元剤は、アスコルビン酸ナトリウム、チオレドキシン還元酵素、生体チオール、白金（ＩＩ）錯体、または光であり得る。いくつかの実施形態において、生体チオールは、システイン、ホモシステイン、またはグルタチオンである。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口投与、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、動脈内投与、関節内投与、頭蓋内投与、皮内投与、病巣内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、前立腺内（ｉｎｔｒａｐｒｏｓｔａｔｉｃａｌｌｙ）投与、直腸内投与、くも膜下腔内投与、気管内投与、腫瘍内投与、臍帯内投与、膣内投与、静脈内投与、小胞内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｌｙ）投与、硝子体内投与、リポソームによる（ｌｉｐｏｓｏｍａｌｌｙ）投与、局部的投与、粘膜投与、非経口投与、直腸投与、結膜下投与、皮下投与、舌下投与、局所的投与、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）投与、経皮投与、経膣投与、クレーム中での投与、脂質組成物中での投与、カテーテルによる投与、洗浄による投与、持続点滴による、点滴による投与、吸入による投与、注射による投与、局部的送達による投与、または局部的灌流による投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口投与または静脈内投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、組成物は、単位用量として製剤化される。
さらになお別の態様において、本開示は、患者における疾患を治療する方法であって、
それを必要とする患者へ、治療的に有効な量の
（Ａ）本開示の化合物若しくは薬学的組成物；
（Ｂ）本開示の薬学的組成物；または
（Ｃ）テキサフィリン化合物から選択される第１の薬剤、及び高酸化状態の金属含有化学療法用錯体から選択される第２の薬剤
を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、疾患は癌であり、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫等であるか、または癌は、膀胱癌、血液癌、骨癌、脳癌、乳癌、中枢神経系癌、子宮頚癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、性殖器癌、尿生殖器癌、頭部癌、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌、筋組織癌、頸部癌、口腔粘膜癌若しくは鼻粘膜癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、脾臓癌、小腸癌、大腸癌、胃癌、精巣癌、若しくは甲状腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、卵巣癌、精巣癌、または膀胱癌である。卵巣癌は、卵巣の癌腫であり得る。癌は、結腸癌または結腸直腸癌であり得る。いくつかの実施形態において、癌は金属化学療法剤に対して耐性を有している。癌は白金化学療法剤に対して耐性を有し得る。いくつかの実施形態において、癌は、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンに対して耐性を有している。
いくつかの実施形態において、方法は、本開示の化合物または組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、白金錯体は、インビボで還元されて、活性錯体を形成する。化合物は、白金錯体の還元の前に腫瘍に局在化され得る。
いくつかの実施形態において、方法は、テキサフィリン化合物と高酸化状態の金属含有化学療法用錯体とを含む組成物を投与することを含む。方法は、テキサフィリン化合物から選択される第１の薬剤及び高酸化状態の金属含有化学療法用錯体から選択される第２の薬剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、還元されることができる金属含有化学療法用錯体である。高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、プロドラッグ形態であり得る。いくつかの実施形態において、高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、酸化型であり、かつインビボで還元されて化学療法的により活性な化学種を形成する。いくつかの実施形態において、高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、テキサフィリン化合物の存在下において活性化される。いくつかの実施形態において、高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、還元型のテキサフィリン化合物によって活性化される。いくつかの実施形態において、還元型のテキサフィリン化合物は、１つまたは複数の還元種によってインビボで産生される。高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、癌細胞において優先的に活性化され得る。高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、癌細胞の存在下において優先的に活性化され得る。いくつかの実施形態において、テキサフィリン化合物は癌細胞に局在化し、高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、癌細胞においてテキサフィリン化合物によって優先的に活性化される。いくつかの実施形態において、テキサフィリン化合物は癌細胞の周囲の細胞外マトリックスに局在化し、高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、癌細胞の存在下においてテキサフィリン化合物によって優先的に活性化される。高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、癌細胞において選択的に活性化され得る。高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、癌細胞の存在下において選択的に活性化され得る。
いくつかの実施形態において、高酸化状態の金属含有化学療法用錯体における金属は、金、白金、オスミウム、ルテニウム、チタン、鉄、コバルト、銅、イリジウム、ガリウム、ヒ素、モリブデン、錫、ロジウム、及びランタンから選択される。いくつかの実施形態において、金属は白金である。いくつかの実施形態において、高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、白金（ＩＶ）錯体である。白金（ＩＶ）錯体は、１つまたは複数のヒドロキシド配位子を含み得る。白金（ＩＶ）錯体は、２つの軸ヒドロキシド配位子を含み得る。いくつかの実施形態において、白金（ＩＶ）錯体は、式：
Figure 0007304128000024
である。
いくつかの実施形態において、テキサフィリン化合物は、式：
Figure 0007304128000025
、またはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体であり、
式中、
Ｙ１～Ｙ４は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、若しくはヒドロキシアミノ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アリールチオ（Ｃ≦１２）、アルキルスルフィニル（Ｃ≦１２）、アリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、アルキルスルホニル（Ｃ≦１２）、アリールスルホニル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から選択されるか、または
Ｒ１～Ｒ６は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、式中、ｎが１～２０でありかつＲ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦８）である、ＰＥＧ部分
から選択され；
Ｒ７は、
水素、
アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、シクロアルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
アミノ保護基
であり；
Ｘ１～Ｘ４は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、式中、ｎが１～２０でありかつＲ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦８）である、ＰＥＧ部分
から選択され；
Ｌ１及びＬ２は各々独立して、存在しないか、中性配位子であるか、またはアニオン性配位子であり；かつ
Ｍは金属イオンであり、但し、Ｌ１及びＬ２は、金属イオン上の電荷のバランスをとるために必要に応じて、存在しないかまたは中性配位子である。いくつかの実施形態において、テキサフィリン化合物は、Ｌ１及びＬ２が各々独立してアニオン性配位子である式：
Figure 0007304128000026
、およびまたはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体である。いくつかの実施形態において、テキサフィリン化合物はモテキサフィンガドリニウムである。
いくつかの実施形態において、テキサフィリン及び高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、約１０：１～約１：１０の比で投与される。いくつかの実施形態において、テキサフィリン及び高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は、一緒に投与される。いくつかの実施形態において、テキサフィリン、または高酸化状態の金属含有化学療法用錯体の一方が投与され、次いで他方が１週間の期間内に投与されるか、または期間は２４時間であるか、または期間は１２時間である。
他の実施形態において、テキサフィリンは最初に投与され、次いで高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が投与される。他の実施形態において、高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は最初に投与され、次いでテキサフィリンが投与される。いくつかの実施形態において、テキサフィリンは１回投与される。他の実施形態において、テキサフィリンは２回以上投与される。いくつかの実施形態において、高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は１回投与される。他の実施形態において、高酸化状態の金属含有化学療法用錯体は２回以上投与される。
いくつかの実施形態において、方法は還元剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、方法は第２の療法と併用して実施され、第２の療法は、第３の化学療法薬、手術、放射線療法、光線力学療法、超音波力学療法（ｓｏｎｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）、凍結療法、または免疫療法である。いくつかの実施形態において、第３の化学療法薬は、ブレオマイシン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール、エトポシド、４－ＯＨシクロフォスファミド、若しくは５－フルオロウラシルであるか、または第３の化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、若しくは白金（ＩＶ）錯体である。
なお別の態様において、本開示は、式：
Figure 0007304128000027
の白金－テキサフィリン錯体を調製する方法を提供し、
式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦１２）、または
Figure 0007304128000028
から選択され、ここで、ｎは１～８でありかつＲ３は水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換されたアルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ６は各々独立して、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、またはシアノ、
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から選択され；
Ｘ２は
Figure 0007304128000029
であり、
ここで、
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６は各々、
アクア、アンモニア、ナイトレート、スルフェート、ハライド、ヒドロキシド、ホスフェート、またはグルコース－６－リン酸、
アルキルアミン（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミン（Ｃ≦１８）、ジシクロアルキルアミン（Ｃ≦１８）、アリールアミン（Ｃ≦１２）、ジアリールアミン（Ｃ≦１８）、ジアミノアルカン（Ｃ≦１２）、ジアミノシクロアルカン（Ｃ≦１２）、ジアミノアレーン（Ｃ≦１２）、ヘテロアレーン（Ｃ≦１２）、アルキルカルボキシレート（Ｃ≦１２）、アルキルジカルボキシレート（Ｃ≦１８）、アリールカルボキシレート（Ｃ≦１２）、アリールジカルボキシレート（Ｃ≦１８）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から独立して選択される配位子であり；
Ｘ５は各々独立して、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦２４）、若しくは置換されたアラルコキシ（Ｃ≦２４）、または
Figure 0007304128000030
から選択され；
Ｍは金属イオンであり；かつ
Ｌ１及びＬ２は各々、フルオリド、クロリド、ブロミド、カルボネート、ヒドロキシド、パークロレート、ナイトレート、スルフェート、トリフルオロメチルスルフォナート、アセチルアセトネート、アセテート、またはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子であり；
但し、Ｌ１及びＬ２は、Ｍ上の電荷のバランスをとるために必要に応じて、存在するかまたは存在せず、
該方法は、
Ｘ２がアミノであり；Ｘ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦２４）、または置換されたアラルコキシ（Ｃ≦２４）であり；かつＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ６が上記で定義される通りである、式：
Figure 0007304128000031
の化合物を、
式：
Figure 0007304128000032
の化合物と、溶媒中でかつ活性化物質の存在下において反応させることを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、水とアセトニトリルの混合物等の水性有機混合物である。いくつかの実施形態において、活性化物質は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＨＯＢＴ、またはＮ，Ｎ'－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。いくつかの実施形態において、活性化物質は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。
本明細書において記載される任意の方法または組成物は、本明細書において記載される任意の他の方法または組成物に関して実施できることが企図される。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）の任意の形）、「有する（ｈａｖｅ）」（及び「有する（ｈａｓ）」及び「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」等の、有する（ｈａｖｅ）の任意の形）、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」（及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」及び「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等の、含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）の任意の形）、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」（及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の、含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）の任意の形）という用語は、オープンエンドの連結動詞である。結果として、１つまたは複数の列挙されたステプまたは要素を、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」か、「有する（ｈａｓ）」か、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」か、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、方法、組成物、キット、またはシステムは、それらの列挙されたステップまたは要素を有するが、それらのステップまたは要素のみを有することに限定されず；列挙されない要素またはステップを有する（すなわち包含する）ことができる。同様に、１つまたは複数の列挙された特色を、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」か、「有する（ｈａｓ）」か、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」か、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、方法、組成物、キット、またはシステムの要素は、それらの特色を有するが、それらの特色のみを有することに限定されず；列挙されない特色を有することができる。
本方法、組成物、キット、及びシステムのうちのいずれかの任意の実施形態は、記載されるステップ及び／または特色を、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）／含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）／含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）／有する（ｈａｖｅ）のではなく、それらからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）か、または本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）ことができる。したがって、任意の請求項において、「からなること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語を、そうでなければオープンエンドの連結動詞を使用しているものから与えられた請求項の範囲を変化させるために、上記で列挙した任意のオープンエンドの連結動詞に代わって置き換えることができる。
請求項中の「または」という用語の使用は、本開示は代替物のみ、及び「及び／または」を指す定義を支持するが、代替物のみを指すかまたは代替物が相互に排他的であると明瞭に示されない限り、「及び／または」を意味するように使用される。
本出願の全体にわたって、「約」という用語を使用して、値に、値の決定に用いられるデバイスまたは方法についての誤差の標準偏差が含まれることを示す。
長年にわたる特許法に従って、「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」という単語は、請求項または明細書中で「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語と併用して使用される場合に、特に示されない限り、１つまたは複数を表示する。
[本発明1001]
式：
Figure 0007304128000033
の化合物、またはその酸化金属錯体、薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体：
式中、
Ｒ 1 及びＲ 2 は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ （Ｃ≦12） 、置換されたアルコキシ （Ｃ≦12） 、または
Figure 0007304128000034
から選択され、ここで、ｎは1～20でありかつＲ 3 は、水素、アルキル （Ｃ≦6） 、若しくは置換されたアルキル （Ｃ≦6） 、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ａ 1 及びＡ 2 は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル （Ｃ≦12） 、置換されたアルキル （Ｃ≦12） 、アルコキシ （Ｃ≦12） 、置換されたアルコキシ （Ｃ≦12） 、または
Figure 0007304128000035
から選択され、ここで、ｎは1～20でありかつＲ 3 は、水素、アルキル （Ｃ≦6） 、若しくは置換されたアルキル （Ｃ≦6） 、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｙ 1 、Ｙ 2 、Ｙ 3 、及びＹ 4 は各々独立して、水素、ハロ、アルキル （Ｃ≦12） 、アリール （Ｃ≦12） 、置換されたアルキル （Ｃ≦12） 、または置換されたアリール （Ｃ≦12） から選択され；
Ｘ 1 、Ｘ 2 、Ｘ 3 、Ｘ 4 、Ｘ 5 、及びＸ 6 は各々独立して、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、若しくはシアノ、
アルキル （Ｃ≦12） 、アルケニル （Ｃ≦12） 、アルキニル （Ｃ≦12） 、アリール （Ｃ≦12） 、アラルキル （Ｃ≦12） 、アシル （Ｃ≦12） 、アミド （Ｃ≦12） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
白金（ＩＶ）キレート基
から選択され；
但し、Ｘ 1 、Ｘ 2 、Ｘ 3 、Ｘ 4 、Ｘ 5 、及びＸ 6 のうちの少なくとも1つは、白金（ＩＶ）キレート基である。
[本発明1002]
式：
Figure 0007304128000036
を有する酸化金属錯体、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性として更に定義される、本発明1001の化合物：
式中、
Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ａ 1 、Ａ 2 、Ｙ 1 、Ｙ 2 、Ｙ 3 、Ｙ 4 、Ｘ 1 、Ｘ 2 、Ｘ 3 、Ｘ 4 、Ｘ 5 、及びＸ 6 は、上記で定義される通りであり；
Ｍは、一価金属イオン、二価金属イオン、または三価金属イオンであり；かつ
Ｌ 1 及びＬ 2 は各々、存在しないか、またはフルオリド、クロリド、ブロミド、カルボネート、ヒドロキシド、パークロレート、ナイトレート、スルフェート、トリフルオロメチルスルフォナート、アセチルアセトネート、アセテート、若しくはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子であり；
但し、Ｍが一価金属イオンである場合、Ｌ 1 及びＬ 2 は存在せず、かつＭが二価金属イオンである場合、Ｌ 1 またはＬ 2 は存在しない。
[本発明1003]
前記白金（ＩＶ）キレート基が－Ａ 3 －Ｘ 7 －Ａ 4 －Ｒ 4 であり、ここで、Ａ 3 及びＡ 4 が各々独立して、アルカンジイル （Ｃ≦12） 、アルケンジイル （Ｃ≦12） 、アレーンジイル （Ｃ≦12） 、アルコキシジイル （Ｃ≦12） 、アルキルアミノジイル （Ｃ≦12） 、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型であり、Ｘ 7 が、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ 5 －、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 5 －、または－ＮＲ 5 Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、Ｒ 5 が、水素、アルキル （Ｃ≦6） 、または置換されたアルキル （Ｃ≦6） であり、かつＲ 4 が、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ジカルボキシ、または
Figure 0007304128000037
であり、
ここで、
Ｒ 6 が、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、またはジカルボキシであり、
Ｌ 3 、Ｌ 4 、Ｌ 5 、及びＬ 6 が各々、
アクア、アンモニア、ナイトレート、スルフェート、ハライド、ヒドロキシド、ホスフェート、またはグルコース－6－リン酸、
アルキルアミン （Ｃ≦12） 、シクロアルキルアミン （Ｃ≦12） 、ジアルキルアミン （Ｃ≦18） 、ジシクロアルキルアミン （Ｃ≦18） 、アリールアミン （Ｃ≦12） 、ジアリールアミン （Ｃ≦18） 、ジアミノアルカン （Ｃ≦12） 、ジアミノシクロアルカン （Ｃ≦12） 、ジアミノアレーン （Ｃ≦12） 、ヘテロアレーン （Ｃ≦12） 、アルキルカルボキシレート （Ｃ≦12） 、アルキルジカルボキシレート （Ｃ≦18） 、アリールカルボキシレート （Ｃ≦12） 、アリールジカルボキシレート （Ｃ≦18） 、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から独立して選択される配位子であり、
但し、中性錯体になるように、Ｒ 6 、Ｌ 3 、Ｌ 4 、Ｌ 5 、及びＬ 6 が適切に荷電している、本発明1001または本発明1002の化合物。
[本発明1004]
前記式が、
Figure 0007304128000038
、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義される、本発明1001～1003のいずれかの化合物：
式中、
Ｒ 1 及びＲ 2 は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ （Ｃ≦12） 、置換されたアルコキシ （Ｃ≦12） 、または
Figure 0007304128000039
から選択され、ここで、ｎは1～20でありかつＲ 3 は水素、アルキル （Ｃ≦6） 、若しくは置換されたアルキル （Ｃ≦6） 、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ａ 1 及びＡ 2 は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル （Ｃ≦12） 、置換されたアルキル （Ｃ≦12） 、アルコキシ （Ｃ≦12） 、置換されたアルコキシ （Ｃ≦12） 、または
Figure 0007304128000040
から選択され、ここで、ｎは1～20でありかつＲ 3 は水素、アルキル （Ｃ≦6） 、若しくは置換されたアルキル （Ｃ≦6） 、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｙ 1 、Ｙ 2 、Ｙ 3 、及びＹ 4 は各々独立して、水素、ハロ、アルキル （Ｃ≦12） 、または置換されたアルキル （Ｃ≦12） から選択され；
Ｘ 1 、Ｘ 2 、Ｘ 3 、Ｘ 4 、Ｘ 5 、及びＸ 6 は各々独立して、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、若しくはシアノ、
アルキル （Ｃ≦12） 、アルケニル （Ｃ≦12） 、アリール （Ｃ≦12） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
Ａ 3 及びＡ 4 が各々独立して、アルカンジイル （Ｃ≦12） 、アルコキシジイル （Ｃ≦12） 、アルキルアミノジイル （Ｃ≦12） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型であり、Ｘ 7 が、－ＮＲ 5 －、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 5 －、若しくは－ＮＲ 5 Ｃ（Ｏ）－であり、ここでＲ 5 が、水素、アルキル （Ｃ≦12） 、若しくは置換されたアルキル （Ｃ≦12） であり、かつＲ 4 が、ヒドロキシ、カルボキシ、ジカルボキシ、若しくは
Figure 0007304128000041
であり、ここでＲ 6 が、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、若しくはジカルボキシであり、Ｌ 3 、Ｌ 4 、Ｌ 5 、及びＬ 6 が各々、アクア、アンモニア、ハライド、若しくはヒドロキシドから、ジアミノアルカン （Ｃ≦12） 、ジアミノシクロアルカン （Ｃ≦12） 、ジアミノアレーン （Ｃ≦12） 、アルキルジカルボキシレート （Ｃ≦18） 、アリールジカルボキシレート （Ｃ≦18） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型から独立して選択される配位子である、式：－Ａ 3 －Ｘ 7 －Ａ 4 －Ｒ 4 の白金キレート基
から独立して選択され、
但し、Ｘ 1 、Ｘ 2 、Ｘ 3 、Ｘ 4 、Ｘ 5 、及びＸ 6 のうちの少なくとも1つは、白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｍは、三価ランタニド金属イオンであり；かつ
Ｌ 1 及びＬ 2 は各々、フルオリド、クロリド、ブロミド、パークロレート、ナイトレート、スルフェート、トリフルオロメチルスルフォナート、アセテート、またはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子である。
[本発明1005]
前記式が、
Figure 0007304128000042
、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義される、本発明1001～1004のいずれかの化合物：
式中、
Ｒ 1 及びＲ 2 は各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ （Ｃ≦12） 、置換されたアルコキシ （Ｃ≦12） 、または
Figure 0007304128000043
から選択され、ここで、ｎは1～20でありかつＲ 3 は水素、アルキル （Ｃ≦6） 、または置換されたアルキル （Ｃ≦6） である。
[本発明1006]
前記式が、
Figure 0007304128000044
、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義される、本発明1001～1005のいずれかの化合物：
式中、
ｏ及びｐは各々独立して、1、2、3、4、5、若しくは6であるか、またはその中の導出可能な任意の範囲であり；
Ｘ 1 、Ｘ 2 、Ｘ 3 、Ｘ 4 、Ｘ 5 、及びＸ 6 は各々独立して、
水素、ヒドロキシ、若しくはハロ、
アルキル （Ｃ≦12） 若しくは置換されたアルキル （Ｃ≦12） 、または
Ａ 3 及びＡ 4 が各々独立して、アルカンジイル （Ｃ≦12） 、アルコキシジイル （Ｃ≦12） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型であり、Ｘ 7 が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 5 －若しくは－ＮＲ 5 Ｃ（Ｏ）－であり、ここでＲ 5 が、水素、アルキル （Ｃ≦12） 、若しくは置換されたアルキル （Ｃ≦12） であり、かつＲ 4 がカルボキシ若しくは
Figure 0007304128000045
であり、ここでＲ 6 が、カルボキシ若しくはジカルボキシであり、Ｌ 3 、Ｌ 4 、Ｌ 5 、及びＬ 6 が各々、アクア、アンモニア、ハライド、若しくはヒドロキシドから、ジアミノアルカン （Ｃ≦12） 、ジアミノシクロアルカン （Ｃ≦12） 、アルキルジカルボキシレート （Ｃ≦18） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型から独立して選択される配位子である、式：－Ａ 3 －Ｘ 7 －Ａ 4 －Ｒ 4 の白金キレート基
から独立して選択され、
但し、Ｘ 1 、Ｘ 2 、Ｘ 3 、Ｘ 4 、Ｘ 5 、及びＸ 6 のうちの少なくとも1つは、白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｍは、三価ランタニド金属イオンであり；かつ
Ｌ 1 及びＬ 2 は各々、ナイトレート、アセテート、またはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子である。
[本発明1007]
ｏが、2、3、または4である、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
ｏが3である、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
ｐが2、3、または4である、本発明1006～1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
ｐが3である、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
Ｒ 1 またはＲ 2 が白金（ＩＶ）キレート基である、本発明1001～1005のいずれかの化合物。
[本発明1012]
Ｒ 2 が、式：
Figure 0007304128000046
の白金（ＩＶ）キレート基であり、式中、Ｒ 4 が上記で定義される通りである、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
Ｘ 1 がアルキル （Ｃ≦12） または置換されたアルキル （Ｃ≦12） である、本発明1001～1010のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Ｘ 1 がメチルである、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
Ｘ 2 が、式：－Ａ 3 －Ｘ 7 －Ａ 4 －Ｒ 4 の白金（ＩＶ）キレート基であり、式中、Ａ 3 及びＡ 4 が各々独立して、アルカンジイル （Ｃ≦12） 、アルコキシジイル （Ｃ≦12） 、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型であり、Ｘ 7 が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 5 －または－ＮＲ 5 Ｃ（Ｏ）－であり、ここでＲ 5 が、水素、アルキル （Ｃ≦12） 、または置換されたアルキル （Ｃ≦12） であり、かつＲ 4 が、カルボキシ、ジカルボキシ、または
Figure 0007304128000047
であり、
ここで、
Ｒ 6 が、カルボキシまたはジカルボキシであり；
Ｌ 3 、Ｌ 4 、Ｌ 5 、及びＬ 6 が各々、
アクア、アンモニア、ハライド、またはヒドロキシド、
ジアミノアルカン （Ｃ≦12） 、ジアミノシクロアルカン （Ｃ≦12） 、アルキルジカルボキシレート （Ｃ≦18） 、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から独立して選択される配位子である、本発明1001～1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
Ａ 3 が、アルカンジイル （Ｃ≦12） または置換されたアルカンジイル （Ｃ≦12） である、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
Ａ 3 がアルカンジイル （Ｃ≦8） である、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
Ａ 3 が－ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 －である、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
Ｘ 7 が、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－ＮＨＣ（Ｏ）－である、本発明1001～1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
Ｘ 7 が－ＮＨＣ（Ｏ）－である、本発明1019の化合物。
[本発明1021]
Ａ 4 が、アルカンジイル （Ｃ≦12） または置換されたアルカンジイル （Ｃ≦12） である、本発明1015～1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
Ａ 4 がアルカンジイル （Ｃ≦8） である、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
Ａ 4 が－ＣＨ 2 ＣＨ 2 －である、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
Ｒ 4 が
Figure 0007304128000048
である、本発明1015～1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
Ｒ 6 がカルボキシである、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
Ｌ 3 がハライドである、本発明1024または本発明1025の化合物。
[本発明1027]
Ｌ 3 がクロリドである、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
Ｌ 4 がヒドロキシドである、本発明1024～1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
Ｌ 5 がアミノである、本発明1024～1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
Ｌ 6 がハライドである、本発明1024～1029のいずれかの化合物。
[本発明1031]
Ｌ 6 がクロリドである、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
Ｌ 3 及びＬ 6 が、一緒になっており、かつアルキルジカルボキシレート （Ｃ≦18） である、本発明1024、1025、1028、及び1029のいずれかの化合物。
[本発明1033]
Ｌ 3 及びＬ 6 が － Ｏ 2 ＣＣＯ 2 － である、本発明1032の化合物。
[本発明1034]
Ｌ 7 がアミノである、本発明1024～1033のいずれかの化合物。
[本発明1035]
Ｌ 5 及びＬ 7 が、一緒になっており、かつジアミノシクロアルカン （Ｃ≦12） である、本発明1024～1028及び本発明1030～1033のいずれかの化合物。
[本発明1036]
Ｌ 5 及びＬ 7 が各々、1，2－ジアミノシクロヘキサンのアミノ基である、本発明1035の化合物。
[本発明1037]
Ｘ 3 がアルキル （Ｃ≦12） または置換されたアルキル （Ｃ≦12） である、本発明1001～1036のいずれかの化合物。
[本発明1038]
Ｘ 3 がアルキル （Ｃ≦8） である、本発明1037の化合物。
[本発明1039]
Ｘ 3 がエチルである、本発明1038の化合物。
[本発明1040]
Ｘ 4 がアルキル （Ｃ≦12） または置換されたアルキル （Ｃ≦12） である、本発明1001～1039のいずれかの化合物。
[本発明1041]
Ｘ 4 がアルキル （Ｃ≦8） である、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
Ｘ 4 がエチルである、本発明1041の化合物。
[本発明1043]
Ｘ 5 がアルキル （Ｃ≦12） または置換されたアルキル （Ｃ≦12） である、本発明1001～1042のいずれかの化合物。
[本発明1044]
Ｘ 5 が、置換されたアルキル （Ｃ≦8） である、本発明1043の化合物。
[本発明1045]
Ｘ 5 が－ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＨである、本発明1044の化合物。
[本発明1046]
Ｘ 5 が白金（ＩＶ）キレート基である、本発明1001～1042のいずれかの化合物。
[本発明1047]
Ｘ 6 がアルキル （Ｃ≦12） または置換されたアルキル （Ｃ≦12） である、本発明1001～1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
Ｘ 6 がアルキル （Ｃ≦8） である、本発明1047の化合物。
[本発明1049]
Ｘ 6 がメチルである、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
Ｍがガドリニウムである、本発明1001～1049のいずれかの化合物。
[本発明1051]
ＭがＧｄ（ＩＩＩ）である、本発明1050の化合物。
[本発明1052]
Ｌ 1 がアセテートまたはナイトレートである、本発明1001～1051のいずれかの化合物。
[本発明1053]
Ｌ 2 がアセテートまたはナイトレートである、本発明1001～1052のいずれかの化合物。
[本発明1054]
Figure 0007304128000049
Figure 0007304128000050
Figure 0007304128000051
、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義される、本発明1001の化合物。
[本発明1055]
（Ａ）薬学的に許容される担体と；
（Ｂ）本発明1001～1054のいずれかの化合物と
を含む、薬学的組成物。
[本発明1056]
（Ａ）テキサフィリン化合物と；
（Ｂ）高酸化状態の金属含有化学療法用錯体と
を含む、薬学的組成物。
[本発明1057]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体中の前記金属が、金、白金、オスミウム、ルテニウム、チタン、鉄、コバルト、銅、イリジウム、ガリウム、ヒ素、モリブデン、錫、ロジウム、及びランタンから選択される、本発明1056の薬学的組成物。
[本発明1058]
前記金属が、金、オスミウム、白金、ルテニウム、またはチタンである、本発明1057の薬学的組成物。
[本発明1059]
前記金属が、オスミウム、白金、またはルテニウムである、本発明1058の薬学的組成物。
[本発明1060]
前記金属が白金である、本発明1059の薬学的組成物。
[本発明1061]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が白金（ＩＶ）錯体である、本発明1056～1060のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1062]
前記白金（ＩＶ）錯体が、式：
Figure 0007304128000052
を有する、本発明1061の薬学的組成物：
式中、
Ｌ 3 ～Ｌ 6 は各々独立して、
ヒドロキシド、水、ナイトレート、カルボニル、ホスフェート、スルフェート、アミン、ハライド、ホスフィン （Ｃ≦24） 、アルキルカルボキシレート （Ｃ≦12） 、シクロアルキルカルボキシレート （Ｃ≦12） 、アルキルカルバメート （Ｃ≦12） 、シクロアルキルカルバメート （Ｃ≦12） 、アルコキシド （Ｃ≦12） 、アリールオキシド （Ｃ≦12） 、アルキルアミン （Ｃ≦12） 、シクロアルキルアミン （Ｃ≦12） 、ジアルキルアミン （Ｃ≦12） 、ジシクロアルキルアミン （Ｃ≦12） 、ヘテロシクロアルカン （Ｃ≦12） 、ヘテロアレーン （Ｃ≦12） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型；または
Ｌ 3 ～Ｌ 6 の2つ以上が一緒になっており、かつ各々のＬ 3 ～Ｌ 6 可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）が、ヒドロキシド、アミン、アルキルカルボキシレート （Ｃ≦12） 、シクロアルキルカルボキシレート （Ｃ≦12） 、アルキルカルバメート （Ｃ≦12） 、シクロアルキルカルバメート （Ｃ≦12） 、アルコキシド （Ｃ≦12） 、アリールオキシド （Ｃ≦12） 、アルキルアミン （Ｃ≦12） 、シクロアルキルアミン （Ｃ≦12） 、ジアルキルアミン （Ｃ≦12） 、ジシクロアルキルアミン （Ｃ≦12） 、ヘテロシクロアルカン （Ｃ≦12） 、若しくはヘテロアレーン （Ｃ≦12） から、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型から選択されるキレート基であり、かつ、共有結合、アルカンジイル （Ｃ≦12） 、アルケンジイル （Ｃ≦12） 、アレーンジイル （Ｃ≦12） 、ヘテロアレーンジイル （Ｃ≦12） 、若しくはヘテロシクロアルカンジイル （Ｃ≦12） から選択される連結基によって1つ若しくは複数の他の前記Ｌ 3 ～Ｌ 6 可変基へ一緒に結合され、前記キレート基からの1つ若しくは複数の水素が前記連結基に置き換えられている、二価の配位子
から選択され、
但し、Ｌ 3 ～Ｌ 6 の全電荷は－4である。
[本発明1063]
Ｌ 3 またはＬ 6 が、ヒドロキシド、アルキルカルボキシレート （Ｃ≦8） 、または置換されたアルキルカルボキシレート （Ｃ≦8） である、本発明1062の薬学的組成物。
[本発明1064]
Ｌ 3 またはＬ 6 がヒドロキシドである、本発明1062または本発明1063の薬学的組成物。
[本発明1065]
Ｌ 3 及びＬ 6 がヒドロキシドである、本発明1062～1064のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1066]
前記白金（ＩＶ）錯体がサトラプラチンまたはＬＡ－12である、本発明1061または本発明1062の薬学的組成物。
[本発明1067]
前記白金（ＩＶ）錯体が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン、ピコプラチン、またはＢＢＲ3464の白金（ＩＶ）類似体である、本発明1061または本発明1062の薬学的組成物。
[本発明1068]
前記白金（ＩＶ）錯体が、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンの白金（ＩＶ）類似体である、本発明1067の薬学的組成物。
[本発明1069]
前記白金（ＩＶ）錯体が、式：
Figure 0007304128000053
である、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1070]
前記テキサフィリン化合物が、式：
Figure 0007304128000054
、またはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体である、本発明1056～1069のいずれかの薬学的組成物：
式中、
Ｙ 1 ～Ｙ 4 は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、若しくはヒドロキシアミノ、
アルキル （Ｃ≦12） 、シクロアルキル （Ｃ≦12） 、アルケニル （Ｃ≦12） 、シクロアルケニル （Ｃ≦12） 、アルキニル （Ｃ≦12） 、アリール （Ｃ≦12） 、アラルキル （Ｃ≦12） 、ヘテロアリール （Ｃ≦12） 、ヘテロシクロアルキル （Ｃ≦12） 、アシル （Ｃ≦12） 、アルコキシ （Ｃ≦12） 、アシルオキシ （Ｃ≦12） 、アリールオキシ （Ｃ≦12） 、ヘテロアリールオキシ （Ｃ≦12） 、ヘテロシクロアルコキシ （Ｃ≦12） 、アミド （Ｃ≦12） 、アルキルアミノ （Ｃ≦12） 、ジアルキルアミノ （Ｃ≦12） 、アルキルチオ （Ｃ≦12） 、アリールチオ （Ｃ≦12） 、アルキルスルフィニル （Ｃ≦12） 、アリールスルフィニル （Ｃ≦12） 、アルキルスルホニル （Ｃ≦12） 、アリールスルホニル （Ｃ≦12） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から選択されるか、または
Ｒ 1 ～Ｒ 6 は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル （Ｃ≦12） 、シクロアルキル （Ｃ≦12） 、アルケニル （Ｃ≦12） 、シクロアルケニル （Ｃ≦12） 、アルキニル （Ｃ≦12） 、アリール （Ｃ≦12） 、アラルキル （Ｃ≦12） 、ヘテロアリール （Ｃ≦12） 、ヘテロシクロアルキル （Ｃ≦12） 、アシル （Ｃ≦12） 、アルコキシ （Ｃ≦12） 、アシルオキシ （Ｃ≦12） 、アリールオキシ （Ｃ≦12） 、ヘテロアリールオキシ （Ｃ≦12） 、ヘテロシクロアルコキシ （Ｃ≦12） 、アミド （Ｃ≦12） 、アルキルアミノ （Ｃ≦12） 、ジアルキルアミノ （Ｃ≦12） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：－（ＯＣＨ 2 ＣＨ 2 ） ｎ ＯＲ 8 であり、式中、ｎが1～20でありかつＲ 8 が、水素、アルキル （Ｃ≦8） 、若しくは置換されたアルキル （Ｃ≦8） である、ＰＥＧ部分
から選択され；
Ｒ 7 は、
水素、
アルキル （Ｃ≦8） 、シクロアルキル （Ｃ≦8） 、アルケニル （Ｃ≦8） 、シクロアルケニル （Ｃ≦8） 、アルキニル （Ｃ≦8） 、アルコキシ （Ｃ≦8） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
アミノ保護基
であり；
Ｘ 1 ～Ｘ 4 は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル （Ｃ≦12） 、シクロアルキル （Ｃ≦12） 、アルケニル （Ｃ≦12） 、シクロアルケニル （Ｃ≦12） 、アルキニル （Ｃ≦12） 、アリール （Ｃ≦12） 、アラルキル （Ｃ≦12） 、ヘテロアリール （Ｃ≦12） 、ヘテロシクロアルキル （Ｃ≦12） 、アシル （Ｃ≦12） 、アルコキシ （Ｃ≦12） 、アシルオキシ （Ｃ≦12） 、アリールオキシ （Ｃ≦12） 、ヘテロアリールオキシ （Ｃ≦12） 、ヘテロシクロアルコキシ （Ｃ≦12） 、アミド （Ｃ≦12） 、アルキルアミノ （Ｃ≦12） 、ジアルキルアミノ （Ｃ≦12） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：－（ＯＣＨ 2 ＣＨ 2 ） ｎ ＯＲ 8 であり、式中、ｎが1～20でありかつＲ 8 が、水素、アルキル （Ｃ≦8） 、若しくは置換されたアルキル （Ｃ≦8） である、ＰＥＧ部分
から選択され；かつ
Ｌ 1 及びＬ 2 は各々独立して、存在しないか、中性配位子であるか、またはアニオン性配位子であり；かつ
Ｍは金属イオンであり；
但し、Ｌ 1 及びＬ 2 は、前記金属イオン上の電荷のバランスをとるために必要に応じて、存在するかまたは存在しない。
[本発明1071]
前記テキサフィリンが、式ＶＢの化合物である、本発明1056～1070のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1072]
Ｍが、＋2の酸化状態または＋3の酸化状態の遷移金属である、本発明1056～1071のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1073]
Ｍがガドリニウム（ＩＩＩ）である、本発明1072の薬学的組成物。
[本発明1074]
Ｘ 1 ～Ｘ 4 のうちの少なくとも2つがＰＥＧ部分であり、前記ＰＥＧ部分が式：－（ＯＣＨ 2 ＣＨ 2 ） ｎ ＯＲ 8 であり、
式中、
ｎが1～20であり；かつ
Ｒ 8 が、水素、アルキル （Ｃ≦8） 、または置換されたアルキル （Ｃ≦8） である、本発明1056～1073のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1075]
前記テキサフィリン化合物が、
Ｌ 1 及びＬ 2 が各々独立してアニオン性配位子である以下の式：
Figure 0007304128000055
、およびまたはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を有する、本発明1056～1074のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1076]
前記テキサフィリン化合物がモテキサフィンガドリニウムである、本発明1075の薬学的組成物。
[本発明1077]
前記テキサフィリン化合物が、式Ｉまたは式ＩＩの化合物である、本発明1056～1069のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1078]
前記テキサフィリン及び前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、約10：1～約1：10の比で投与される、本発明1056～1076のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1079]
前記比が約3：1～約1：3である、本発明1078の薬学的組成物。
[本発明1080]
前記比が約1：2である、本発明1079の薬学的組成物。
[本発明1081]
還元剤を更に含む、本発明1056～1080のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1082]
前記還元剤が、アスコルビン酸ナトリウム、チオレドキシン還元酵素、生体チオール、白金（ＩＩ）錯体、または光である、本発明1081の薬学的組成物。
[本発明1083]
前記生体チオールが、システイン、ホモシステイン、またはグルタチオンである、本発明1082の薬学的組成物。
[本発明1084]
前記薬学的組成物が、薬学的に許容される担体を更に含む、本発明1056～1083のいずれかの組成物。
[本発明1085]
経口投与、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）投与、動脈内投与、関節内投与、頭蓋内投与、皮内投与、病巣内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、前立腺内（ｉｎｔｒａｐｒｏｓｔａｔｉｃａｌｌｙ）投与、直腸内投与、くも膜下腔内投与、気管内投与、腫瘍内投与、臍帯内投与、膣内投与、静脈内投与、小胞内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｌｙ）投与、硝子体内投与、リポソームによる（ｌｉｐｏｓｏｍａｌｌｙ）投与、局部的投与、粘膜投与、非経口投与、直腸投与、結膜下投与、皮下投与、舌下投与、局所的投与、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）投与、経皮投与、経膣投与、クリーム中での投与、脂質組成物中での投与、カテーテルによる投与、洗浄による投与、持続点滴による投与、点滴による投与、吸入による投与、注射による投与、局部的送達による投与、または局部的灌流による投与のために製剤化されている、本発明1055～1084のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1086]
経口投与または静脈内投与のために製剤化されている、本発明1085の薬学的組成物。
[本発明1087]
前記組成物が単位用量として製剤化されている、本発明1055～1086のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1088]
患者における疾患を治療する方法であって、
それを必要とする前記患者へ、治療的に有効な量の
（Ａ）本発明1001～1055若しくは1085～1087のいずれかの化合物若しくは薬学的組成物；
（Ｂ）本発明1056～1087のいずれかの薬学的組成物；または
（Ｃ）テキサフィリン化合物から選択される第1の薬剤、及び高酸化状態の金属含有化学療法用錯体から選択される第2の薬剤
を投与することを含む、方法。
[本発明1089]
前記疾患が癌である、本発明1088の方法。
[本発明1090]
前記癌が、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である、本発明1089の方法。
[本発明1091]
前記癌が、膀胱癌、血液癌、骨癌、脳癌、乳癌、中枢神経系癌、子宮頚癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、性殖器癌、尿生殖器癌、頭部癌、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌、筋組織癌、頸部癌、口腔粘膜癌若しくは鼻粘膜癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、脾臓癌、小腸癌、大腸癌、胃癌、精巣癌、または甲状腺癌である、本発明1089の方法。
[本発明1092]
前記癌が卵巣癌、精巣癌、または膀胱癌である、本発明1091の方法。
[本発明1093]
前記卵巣癌が卵巣の癌腫である、本発明1092の方法。
[本発明1094]
前記癌が結腸癌または結腸直腸癌である、本発明1091の方法。
[本発明1095]
前記癌が、金属化学療法剤に対して耐性を有している、本発明1088～1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
前記癌が、白金化学療法剤に対して耐性を有している、本発明1095の方法。
[本発明1097]
前記癌が、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンに対して耐性を有している、本発明1096の方法。
[本発明1098]
本発明1001～1055または1085～1087のいずれかの化合物または組成物を投与することを含む、本発明1088～1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
白金錯体が、インビボで還元されて、活性錯体を形成する、本発明1098の方法。
[本発明1100]
前記化合物が、前記白金錯体の還元の前に腫瘍に局在化する、本発明1098または本発明1099の方法。
[本発明1101]
本発明1056～1087のいずれかの組成物を投与することを含む、本発明1088～1097のいずれかの方法。
[本発明1102]
テキサフィリン化合物から選択される第1の薬剤及び高酸化状態の金属含有化学療法用錯体から選択される第2の薬剤を投与することを含む、本発明1088～1097のいずれかの方法。
[本発明1103]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、還元されることができる金属含有化学療法用錯体である、本発明1101または本発明1102の方法。
[本発明1104]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体がプロドラッグ形態である、本発明1101～1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、酸化型であり、かつ、インビボで還元されて、化学療法的により活性な化学種を形成する、本発明1101～1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、前記テキサフィリン化合物の存在下において活性化される、本発明1101～1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、還元型の前記テキサフィリン化合物により活性化される、本発明1106の方法。
[本発明1108]
前記還元型の前記テキサフィリン化合物が、1つまたは複数の還元種によりインビボで産生される、本発明1107の方法。
[本発明1109]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、癌細胞において優先的に活性化される、本発明1106の方法。
[本発明1110]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、癌細胞の存在下において優先的に活性化される、本発明1106の方法。
[本発明1111]
前記テキサフィリン化合物が癌細胞に局在化し、かつ前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、前記癌細胞において前記テキサフィリン化合物によって優先的に活性化される、本発明1101～1109のいずれかの方法。
[本発明1112]
前記テキサフィリン化合物が、癌細胞の周囲の細胞外マトリックスに局在化し、かつ前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、前記癌細胞の存在下において前記テキサフィリン化合物によって優先的に活性化される、本発明1101～1109のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、前記癌細胞において選択的に活性化される、本発明1111の方法。
[本発明1114]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、前記癌細胞の存在下において選択的に活性化される、本発明1111の方法。
[本発明1115]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体中の前記金属が、金、白金、オスミウム、ルテニウム、チタン、鉄、コバルト、銅、イリジウム、ガリウム、ヒ素、モリブデン、錫、ロジウム、及びランタンから選択される、本発明1101～1113のいずれかの方法。
[本発明1116]
前記金属が白金である、本発明1115の方法。
[本発明1117]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が白金（ＩＶ）錯体である、本発明1101～1116のいずれかの方法。
[本発明1118]
前記白金（ＩＶ）錯体が1つまたは複数のヒドロキシド配位子を含む、本発明1117の方法。
[本発明1119]
前記白金（ＩＶ）錯体が2つの軸ヒドロキシド配位子を含む、本発明1118の方法。
[本発明1120]
前記白金（ＩＶ）錯体が、式：
Figure 0007304128000056
である、本発明1117の方法。
[本発明1121]
前記テキサフィリン化合物が、式：
Figure 0007304128000057
、またはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体である、本発明1101～1120のいずれかの方法：
式中、
Ｙ 1 ～Ｙ 4 は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、若しくはヒドロキシアミノ、
アルキル （Ｃ≦12） 、シクロアルキル （Ｃ≦12） 、アルケニル （Ｃ≦12） 、シクロアルケニル （Ｃ≦12） 、アルキニル （Ｃ≦12） 、アリール （Ｃ≦12） 、アラルキル （Ｃ≦12） 、ヘテロアリール （Ｃ≦12） 、ヘテロシクロアルキル （Ｃ≦12） 、アシル （Ｃ≦12） 、アルコキシ （Ｃ≦12） 、アシルオキシ （Ｃ≦12） 、アリールオキシ （Ｃ≦12） 、ヘテロアリールオキシ （Ｃ≦12） 、ヘテロシクロアルコキシ （Ｃ≦12） 、アミド （Ｃ≦12） 、アルキルアミノ （Ｃ≦12） 、ジアルキルアミノ （Ｃ≦12） 、アルキルチオ （Ｃ≦12） 、アリールチオ （Ｃ≦12） 、アルキルスルフィニル （Ｃ≦12） 、アリールスルフィニル （Ｃ≦12） 、アルキルスルホニル （Ｃ≦12） 、アリールスルホニル （Ｃ≦12） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から選択されるか、または
Ｒ 1 ～Ｒ 6 は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル （Ｃ≦12） 、シクロアルキル （Ｃ≦12） 、アルケニル （Ｃ≦12） 、シクロアルケニル （Ｃ≦12） 、アルキニル （Ｃ≦12） 、アリール （Ｃ≦12） 、アラルキル （Ｃ≦12） 、ヘテロアリール （Ｃ≦12） 、ヘテロシクロアルキル （Ｃ≦12） 、アシル （Ｃ≦12） 、アルコキシ （Ｃ≦12） 、アシルオキシ （Ｃ≦12） 、アリールオキシ （Ｃ≦12） 、ヘテロアリールオキシ （Ｃ≦12） 、ヘテロシクロアルコキシ （Ｃ≦12） 、アミド （Ｃ≦12） 、アルキルアミノ （Ｃ≦12） 、ジアルキルアミノ （Ｃ≦12） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：－（ＯＣＨ 2 ＣＨ 2 ） ｎ ＯＲ 8 であり、式中、ｎが1～20でありかつＲ 8 が、水素、アルキル （Ｃ≦8） 、若しくは置換されたアルキル （Ｃ≦8） である、ＰＥＧ部分
から選択され；
Ｒ 7 は、
水素、
アルキル （Ｃ≦8） 、シクロアルキル （Ｃ≦8） 、アルケニル （Ｃ≦8） 、シクロアルケニル （Ｃ≦8） 、アルキニル （Ｃ≦8） 、アルコキシ （Ｃ≦8） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
アミノ保護基
であり；
Ｘ 1 ～Ｘ 4 は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル （Ｃ≦12） 、シクロアルキル （Ｃ≦12） 、アルケニル （Ｃ≦12） 、シクロアルケニル （Ｃ≦12） 、アルキニル （Ｃ≦12） 、アリール （Ｃ≦12） 、アラルキル （Ｃ≦12） 、ヘテロアリール （Ｃ≦12） 、ヘテロシクロアルキル （Ｃ≦12） 、アシル （Ｃ≦12） 、アルコキシ （Ｃ≦12） 、アシルオキシ （Ｃ≦12） 、アリールオキシ （Ｃ≦12） 、ヘテロアリールオキシ （Ｃ≦12） 、ヘテロシクロアルコキシ （Ｃ≦12） 、アミド （Ｃ≦12） 、アルキルアミノ （Ｃ≦12） 、ジアルキルアミノ （Ｃ≦12） 、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：－（ＯＣＨ 2 ＣＨ 2 ） ｎ ＯＲ 8 であり、式中、ｎが1～20でありかつＲ 8 が、水素、アルキル （Ｃ≦8） 、若しくは置換されたアルキル （Ｃ≦8） である、ＰＥＧ部分
から選択され；
Ｌ 1 及びＬ 2 は各々独立して、存在しないか、中性配位子であるか、またはアニオン性配位子であり；かつ
Ｍは金属イオンであり、但し、Ｌ 1 及びＬ 2 は、前記金属イオン上の電荷のバランスをとるために必要に応じて、存在しないかまたは中性配位子である。
[本発明1122]
前記テキサフィリン化合物が、
Ｌ 1 及びＬ 2 が各々独立してアニオン性配位子である式：
Figure 0007304128000058
、およびまたはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体である、本発明1101～1121のいずれかの方法。
[本発明1123]
前記テキサフィリン化合物がモテキサフィンガドリニウムである、本発明1122の方法。
[本発明1124]
前記テキサフィリン及び前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、約10：1～約1：10の比で投与される、本発明1101～1123のいずれかの方法。
[本発明1125]
前記テキサフィリン及び前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が一緒に投与される、本発明1101～1124のいずれかの方法。
[本発明1126]
前記テキサフィリンまたは前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体の一方が投与され、次いで他方が1週間の期間内に投与される、本発明1102～1124のいずれかの方法。
[本発明1127]
前記期間が24時間である、本発明1126の方法。
[本発明1128]
前記期間が12時間である、本発明1127の方法。
[本発明1129]
前記テキサフィリンが最初に投与され、次いで前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が投与される、本発明1126～1128のいずれかの方法。
[本発明1130]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が最初に投与され、次いで前記テキサフィリンが投与される、本発明1126～1128のいずれかの方法。
[本発明1131]
前記テキサフィリンが1回投与される、本発明1088～1130のいずれかの方法。
[本発明1132]
前記テキサフィリンが2回以上投与される、本発明1088～1130のいずれかの方法。
[本発明1133]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が1回投与される、本発明1102～1132のいずれかの方法。
[本発明1134]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が2回以上投与される、本発明1102～1132のいずれかの方法。
[本発明1135]
還元剤を投与することを更に含む、本発明1088～1134のいずれかの方法。
[本発明1136]
第2の療法と併用して実施される、本発明1088～1134のいずれかの方法。
[本発明1137]
前記第2の療法が、第3の化学療法薬、手術、放射線療法、光線力学療法、超音波力学療法（ｓｏｎｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）、凍結療法、または免疫療法である、本発明1136の方法。
[本発明1138]
前記第3の化学療法薬が、ブレオマイシン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール、エトポシド、4－ＯＨシクロフォスファミド、または5－フルオロウラシルである、本発明1137の方法。
[本発明1139]
前記第3の化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、または白金（ＩＶ）錯体である、本発明1137の方法。
[本発明1140]
式：
Figure 0007304128000059
の白金－テキサフィリン錯体を調製する方法であって、
Ｒ 1 及びＲ 2 が各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ （Ｃ≦12） 、置換されたアルコキシ （Ｃ≦12） 、または
Figure 0007304128000060
から選択され、ここで、ｎが1～8でありかつＲ 3 が水素、アルキル （Ｃ≦6） 、または置換されたアルキル （Ｃ≦6） であり；
Ｘ 1 、Ｘ 3 、Ｘ 4 、及びＸ 6 が各々、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、またはシアノ、
アルキル （Ｃ≦12） 、アルケニル （Ｃ≦12） 、アルキニル （Ｃ≦12） 、アリール （Ｃ≦12） 、アラルキル （Ｃ≦12） 、アシル （Ｃ≦12） 、アミド （Ｃ≦12） 、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から独立して選択され；
Ｘ 2 が
Figure 0007304128000061
であり、
ここで、
Ｌ 3 、Ｌ 4 、Ｌ 5 、及びＬ 6 が各々、
アクア、アンモニア、ナイトレート、スルフェート、ハライド、ヒドロキシド、ホスフェート、またはグルコース－6－リン酸、
アルキルアミン （Ｃ≦12） 、シクロアルキルアミン （Ｃ≦12） 、ジアルキルアミン （Ｃ≦18） 、ジシクロアルキルアミン （Ｃ≦18） 、アリールアミン （Ｃ≦12） 、ジアリールアミン （Ｃ≦18） 、ジアミノアルカン （Ｃ≦12） 、ジアミノシクロアルカン （Ｃ≦12） 、ジアミノアレーン （Ｃ≦12） 、ヘテロアレーン （Ｃ≦12） 、アルキルカルボキシレート （Ｃ≦12） 、アルキルジカルボキシレート （Ｃ≦18） 、アリールカルボキシレート （Ｃ≦12） 、アリールジカルボキシレート （Ｃ≦18） 、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から独立して選択される配位子であり；
Ｘ 5 が各々独立して、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ （Ｃ≦12） 、置換されたアルコキシ （Ｃ≦12） 、アラルコキシ （Ｃ≦24） 、若しくは置換されたアラルコキシ （Ｃ≦24） 、または
Figure 0007304128000062
から選択され；
Ｍが金属イオンであり；かつ
Ｌ 1 及びＬ 2 が各々、フルオリド、クロリド、ブロミド、カルボネート、ヒドロキシド、パークロレート、ナイトレート、スルフェート、トリフルオロメチルスルフォナート、アセチルアセトネート、アセテート、またはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子であり；
但し、Ｌ 1 及びＬ 2 は、Ｍ上の電荷のバランスをとるために必要に応じて、存在するかまたは存在せず、
前記方法が、
Ｘ 2 がアミノであり；Ｘ 5 が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ （Ｃ≦12） 、置換されたアルコキシ （Ｃ≦12） 、アラルコキシ （Ｃ≦24） 、または置換されたアラルコキシ （Ｃ≦24） であり；かつＲ 1 、Ｒ 2 、Ｘ 1 、Ｘ 3 、Ｘ 4 、及びＸ 6 が上記で定義される通りである、式：
Figure 0007304128000063
の化合物を、
式：
Figure 0007304128000064
の化合物と、溶媒中でかつ活性化物質の存在下において反応させることを含む、方法。
[本発明1141]
前記溶媒が水性有機混合物である、本発明1140の方法。
[本発明1142]
前記溶媒が水とアセトニトリルの混合物である、本発明1141の方法。
[本発明1143]
前記活性化物質が、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、1－エチル－3－（3－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＨＯＢＴ、またはＮ，Ｎ'－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である、本発明1140～1142のいずれかの方法。
[本発明1144]
前記活性化物質が、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、及び1－エチル－3－（3－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである、本発明1143の方法。
本発明の他の目的、特長及び利点は以下の詳細な記載から明らかになるだろう。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲内の様々な変更及び改変がこの詳細な記載から当業者へ明らかになるので、詳細な記載及び具体的な実施例は、本発明の具体的な実施形態を示すが、例示することのみの目的で与えられることを理解すべきである。
以下の図面は、本明細書の一部分を形成し、本発明のある特定の態様を更に説明するために含まれる。本発明は、本明細書において提示される具体的な実施形態の詳細な記載と組み合わせて、これらの図面のうちの１つまたは複数への参照によってよりよく理解することができる。
新規の白金（ＩＶ）テキサフィリン類似体の調製のための一般的合成スキームを示す。 以前の世代の白金（ＩＩ）－テキサフィリンコンジュゲートを示す。 この開示中で記載される化合物の構造のうちのいくつかを示す。 白金（ＩＶ）－テキサフィリンコンジュゲートの４及び５の合成を示す。Ｒ１＝（ＯＣＨ２ＣＨ２）３ＯＣＨ３。条件：ｉ＝４，４'－ジメトキシトリフェニルメチルクロリド（ＤＭＴ－Ｃｌ）、ジクロロメタン中のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、３０％；ｉｉ＝トリフェニルホスフィン、フタルイミド、ジクロロメタン中のジイソプロピルアゾカルボキシレート、メタノール／アセトニトリル中のメチルアミン、２５％；ｉｉｉ＝水中のＮ－エチル－Ｎ'－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）及び３。収率は、４０％（４）及び２０％（５）であった。 ５'－ＧＭＰ（２当量）の存在下において、実験室の光への２日間曝露の前（Ａ）及び後（Ｂ）の錯体３の；（Ｃ）５'－ＧＭＰ（２当量）の存在下において３７℃で１０時間インキュベーションされたシスプラチンの、記録された部分的なＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラム（上部）及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（下部、Ｄ２Ｏ、ｐＨ＝７、３００Ｋ、４００ＭＨｚ）を示す。円＝遊離５'－ＧＭＰ；三角形＝白金（ＩＩ）－配位５'－ＧＭＰ；黒色四角形＝白金（ＩＶ）－配位サクシネートアニオン；正方形＝遊離サクシネートジアニオン。 図６Ａ～Ｃは以下を示す。（図６Ａ）４の光活性化、後続のＤＮＡ－白金付加体の形成の図式的な表現（注：星はテキサフィリン部分を表わす）。（図６Ｂ）暗所で（黒色円）または実験室の光へ曝露された（黒色四角形）、ＰＢＳ溶液中での４の安定性（ＲＰ－ＨＰＬＣ分析）。表記１は加水分解相（光の非存在）を示し、２は光曝露へ対応する相を示す。（図６Ｃ）暗所で（黒色円）または自然光へ曝露された（黒色四角形）、ＤＮＡと４の反応後に形成された白金－ＤＮＡ付加体の数のＦＡＡＳ（白金）による及びナノドロップ（ＤＮＡ）による定量。 水性試料から記録された４の高分解能ＥＳＩ－ＭＳスペクトルを示す。 水中での研究のコンジュゲート４の４７０ｎｍ（図８Ａ）及びＵＶ－可視光線スペクトル（図８Ｂ）でのＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラムモニタリングを示す。 Ｃ１８カラムを使用して単離した後に脱保護された種１（ＯＨ）（ＮＨ２）の高分解能ＥＳＩ－ＭＳスペクトルを示す。図９Ａ：全体のスペクトル；図９Ｂ：理論的同位体相対存在量と共に主要なピークの拡大図も示す。 ６の高分解能スペクトル（主要なピークでズームした）を示す。 水中で記録された６の４７０ｎｍ（図１１Ａ）及び紫外線－可視光線スペクトル（図１１Ｂ）でモニターされたＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。図１１Ｃは高分解能の質量スペクトルを示す。 実験室の光（２日）へ４を曝露した後に得られた６の高分解能のＥＳＩ－ＭＳのスペクトル（図１２Ａ）；最も強いピークの拡大図（図１２Ｂ）を示す。注：同じ結果はアスコルビン酸ナトリウムまたはグルタチオンと４の反応後に観察された。 水中でのコンジュゲート５の４７０ｎｍ（図１３Ａ）及び紫外線－可視光線スペクトル（図１３Ｂ）でモニターされたＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 ５に対応する最も強いピークの増強を示す高分解能のＥＳＩ－ＭＳを示す。赤色ボックスは理論的同位体相対存在量を表わす。 ＲＰ－ＨＰＬＣによってモニターされた、４（黒色フレーム）の還元（ピークサイズの増加）または加水分解（ピークサイズの減少）の際の６（赤色フレーム）の形成を示す。 図１６Ａ：リン酸緩衝液塩類溶液（ｐＨ＝７．５、６ｍＭのホスフェート、１００ｍＭのＮａＣｌ）中の３７Ｃでの既知の白金（ＩＩ）－テキサフィリンコンジュゲート２（ｃｉｓＴＥＸ、赤色正方形）についての加水分解率を、４の加水分解率（青色菱形）へ比較した。図１６Ｂ：リン酸緩衝液生理食塩水（ｐＨ＝７．５、６ｍＭのホスフェート、１００ｍＭのＮａＣｌ）中で室温で実験室の光へ曝露された（４）（赤色正方形）を、３７Ｃで暗所での４（青色菱形）の還元率へ比較した。表記１は加水分解相（光の非存在）を示し、表記２は後続の光曝露に対応する相を示す。 シスプラチン（図１７Ａ）、暗所での３（図１７Ｂ）、環境光への４８時間の曝露後の３（図１７Ｃ）、４８時間の光曝露後の４（図１７Ｄ）、アスコルビン酸ナトリウム（５当量）との１時間の反応後の４（図１７Ｅ）のＲＰ－ＨＰＬＣトレースを示す。＊アスコルビン酸ナトリウムに対応するピーク。 実験室の光への曝露前後で記録された３の１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ ＰＢＳ溶液ｐＨ＝７．５、３００Ｋ、４００ＭＨｚ）スペクトルを示し、サクシネートアニオン（Ｈｅ＃）の放出を示す。 実験室の光への曝露の前（赤色の線）及び後の３（ＰＢＳ溶液、ｐＨ＝７．５、濃度＝１．６×１０－４Ｍ中）のＵＶ目視可能なスペクトルを示す。観察された変遷（白金（ＩＶ）が還元される場合、２９０～３９０ｎｍの間の吸光度が減少する）は、Ｒａｍｏｓら， ２０１１と一致する。 ４８時間の光への曝露の前（図２０Ａ）及び後（図２０Ｂ）の３のＥＳＩ－ＭＳ（ネガティブモード、ＰＢＳ溶液）スペクトルを示し、光への曝露後のサクシネートアニオンの放出を示す。 暗所での２２時間放置（Ｂ）の前（Ａ）及び環境光への４８時間曝露後（Ｄ）の３の１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００Ｋ、４００ＭＨｚ）スペクトルを示し、コハク酸（Ｈｅ）の放出及び新しい化学種（赤色星）の形成を示す。スペクトルＣはＤＭＳＯ中でのシスプラチンに対応する。注：ＤＭＳＯが白金（ＩＩ）と相互作用することは公知であり（Ｆｉｓｃｈｅｒら， ２００８）、所見は、（Ｃ）及び（Ｄ）において観察されたＮＭＲスペクトルプロファイルについて説明する。この予想された相互作用についての支持は、図２２中で記載されるようなＥＳＩ－ＭＳ分析へこの溶液をかけることによって提供された。 環境光への２日間の曝露後のＤＭＳＯ－ｄ６（ＮＭＲ試験のために使用される溶液）中の３の高分解能ＥＳＩ－ＭＳスペクトルを示す。 ３の還元によって得られた産物（２日間の実験室の光（フィルターされた日光）またはアスコルビン酸ナトリウム（５当量）のいずれかを使用）を、５'ＧＭＰへ追加の２日間曝露した後に得られる、Ｄ２Ｏ（ｐＨ＝７）、３００Ｋ、４００ＭＨｚ中で記録された１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。参照として、シスプラチンは２当量の５'ＧＭＰへ２日間曝露され；これは付加体（５'ＧＭＰ）２白金（ＩＩ）（ＮＨ３）２を形成する。＊＝不純物。 暗所で（黒色円）または実験室の光へ曝露して（黒色四角形）ＤＮＡと４を反応させた後に、形成された白金－ＤＮＡ付加体の数のＦＡＡＳ（白金）による及びナノドロップ（ＤＮＡ）による定量化を示す。シスプラチン（三角形）を参照として使用した。 野生型細胞株（Ａ２７８０）からの癌細胞に対する、コンジュゲート４（図２５Ａ）及びコンジュゲート５（図２５Ｂ）についての半数阻害濃度（μＭでのＩＣ５０、対数のスケール）の決定を示す。 シスプラチン耐性細胞株（２７８０ＣＰ）からの癌細胞に対する、コンジュゲート４（図２６Ａ）及びコンジュゲート５（図２６Ｂ）についての半数阻害濃度（μＭでのＩＣ５０、対数のスケール）の決定を示す。 ＯｘａｌｉＰｔ（ＩＶ）－ＴＥＸまたはｃｉｓＰｔ（ＩＶ）－ＴＥＸのいずれかを得る、一般的な合成スキームを示す。 ＯｘａｌｉＰｔ（ＩＶ）－ＴＥＸまたはｃｉｓＰｔ（ＩＶ）－ＴＥＸのいずれかのダイマー性構造を得る、一般的な合成スキームを示す。 テキサフィリンへ連結された白金コンジュゲート単位のＯｘａｌｉＰｔ（ＩＶ）及びｃｉｓＰｔ（ＩＶ）の両方を含有するヘテロダイマー性構造を得る、一般的な合成スキームを示す。 水性試料から記録されたＯｘａｌｉＰｔ（ＩＶ）－ＴＥＸの高分解能ＥＳＩ－ＭＳスペクトルを示す。 水中での試験されたコンジュゲートＯｘａｌｉＰｔ（ＩＶ）－ＴＥＸの４６９ｎｍ及び紫外線－可視光線スペクトルでのＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラムモニタリングを示す。 オキサリプラチン（上部）、オキサリプラチンの白金（ＩＶ）類似体（中央）、及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下におけるオキサリプラチンの白金（ＩＶ）類似体（下部）のＨＰＬＣトレースを示す。 オキサリプラチンの白金（ＩＶ）類似体（上部）、ならびにアスコルビン酸ナトリウム及びテキサフィリン化合物の存在下におけるオキサリプラチンの白金（ＩＶ）類似体（下部）のＨＰＬＣトレースを示す。 テキサフィリン化合物（ＭＧｄ）（正方形）、オキサリプラチンの白金（ＩＶ）類似体（三角形）、及びオキサリプラチンの白金（ＩＶ）類似体とテキサフィリン化合物（円）による濃度の関数としての細胞生存率を示す。 白金（ＩＶ）類似体単独（正方形）と比較した、テキサフィリン化合物及びオキサリプラチンの白金（ＩＶ）類似体（円）による濃度の関数としての細胞生存率を示す。これらの組み合わせについてのＩＣ５０値の要約は表１中で提供される。図３５Ａは、軸配位子が両者ともヒドロキシドである、白金（ＩＶ）類似体についてのデータを示す。 白金（ＩＶ）類似体単独（正方形）と比較した、テキサフィリン化合物及びオキサリプラチンの白金（ＩＶ）類似体（円）による濃度の関数としての細胞生存率を示す。これらの組み合わせについてのＩＣ５０値の要約は表１中で提供される。図３５Ｂは、軸配位子の一方がヒドロキシドで、他方がアセテートである、白金（ＩＶ）類似体についてのデータを示す。 白金（ＩＶ）類似体単独（正方形）と比較した、テキサフィリン化合物及びオキサリプラチンの白金（ＩＶ）類似体（円）による濃度の関数としての細胞生存率を示す。これらの組み合わせについてのＩＣ５０値の要約は表１中で提供される。図３５Ｃは、軸配位子の一方がヒドロキシドで、他方がサクシネートである、白金（ＩＶ）類似体についてのデータを示す。 白金（ＩＶ）類似体単独（正方形）と比較した、テキサフィリン化合物及びオキサリプラチンの白金（ＩＶ）類似体（円）による濃度の関数としての細胞生存率を示す。これらの組み合わせについてのＩＣ５０値の要約は表１中で提供される。図３５Ｄは、軸配位子が両者ともアセテートである、白金（ＩＶ）類似体についてのデータを示す。 白金（ＩＶ）類似体単独（正方形）と比較した、テキサフィリン化合物及びオキサリプラチンの白金（ＩＶ）類似体（円）による濃度の関数としての細胞生存率を示す。これらの組み合わせについてのＩＣ５０値の要約は表１中で提供される。図３５Ｅは、軸配位子が両者ともエタノエートである、白金（ＩＶ）類似体についてのデータを示す。
例示的な実施形態の説明
本開示は、癌及び特に白金耐性癌株の治療に使用することができる新規化合物（図１）に加えて、テキサフィリン化合物及び白金（ＩＶ）薬物を含む新規組成物を記載する。
本開示のテキサフィリン－白金（ＩＶ）コンジュゲートは、ＦＤＡによって承認されている化合物及び以前の世代の白金（ＩＩ）－テキサフィリンコンジュゲートに比較して、加水分解及び求核剤（５'－グアノシンモノフォスフェート（５'－ＧＭＰ）等）に対して増加した安定性を示す（図２）。いくつかの態様において、新規化合物は、化学的還元剤（アスコルビン酸ナトリウム、グルタチオン等）によって、及び自然光への照射経由でも、還元に際して活性化されるので、化学療法プロドラッグである。いくつかの態様において、本開示のコンジュゲートは、従来の白金剤に比較して、白金耐性癌細胞株において増加した活性を示すので、新規化合物は、白金耐性癌細胞株において化学療法剤として使用することができる。いくつかの実施形態において、メタル化テキサフィリンを使用して、画像化技法（ＭＲＩ）を介して腫瘍または薬剤の位置の検出を可能にすることもできる。
本開示は、治療的に有効な量でテキサフィリン化合物と金属化学療法用錯体を患者へ投与することを含む、患者における癌を治療する方法も記載する。いかなる理論によっても束縛されることは意図しないが、テキサフィリン化合物は、腫瘍細胞の中に局在化し、金属化学療法用錯体の還元を媒介して細胞毒性種を形成する。いくつかの態様において、本開示は、テキサフィリン化合物と白金（ＩＶ）錯体と共に投与し、そこでテキサフィリン化合物が白金（ＩＶ）錯体の細胞毒性白金（ＩＩ）錯体への還元を媒介することに関する。いくつかの態様において、テキサフィリン化合物が白金（ＩＶ）錯体へつながれるこれらの組成物を投与することができるか、またはテキサフィリン化合物は白金（ＩＶ）錯体へ共有結合で連結されず、一緒に若しくは続いて投与される。他の実施形態において、テキサフィリン化合物及び白金（ＩＶ）錯体は、１つまたは複数の追加の治療用の薬剤または様式と共に投与される。
Ａ．化学的定義
化学基の文脈において使用される場合に、「水素」は－Ｈを意味し；「ヒドロキシ」は－ＯＨを意味し；「オキソ」は＝Ｏを意味し；「カルボニル」は－Ｃ（＝Ｏ）－を意味し；「カルボキシ」は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを意味し（－ＣＯＯＨまたは－ＣＯ２Ｈとしても記載される）；「ハロ」は独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉを意味し；「アミノ」は－ＮＨ２を意味し；「ヒドロキシアミノ」は－ＮＨＯＨを意味し；「ニトロ」は－ＮＯ２を意味し；イミノは＝ＮＨを意味し；「シアノ」は－ＣＮを意味し；「イソシアネート」は－Ｎ＝Ｃ＝Ｏを意味し；「アジド」は－Ｎ３を意味し；一価の文脈において、「ホスフェート」は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその脱プロトン形態を意味し；二価の文脈において、「ホスフェート」は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－またはその脱プロトン形態を意味し；「メルカプト」は－ＳＨを意味し；「チオ」は＝Ｓを意味し；「スルホニル」は－Ｓ（Ｏ）２－を意味し；「スルフィニル」は－Ｓ（Ｏ）－を意味する。
化学式の文脈において、記号「－」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。記号「－－－－」は随意の結合を表わし、それは存在するならば単結合または二重結合のいずれかである。記号
Figure 0007304128000065
は、単結合または二重結合を表わす。したがって、例えば、式：
Figure 0007304128000066
には、
Figure 0007304128000067
が含まれ、１つのかかる環原子のどれも１つより多い二重結合の部分を形成しないことが理解される。更に、共有結合記号「－」が、１つまたは２つの立体生成原子を接続する場合、いかなる好ましい立体化学をも示さないことが指摘される。その代りに、それはすべての立体異性体に加えてその混合物を包含する。記号
Figure 0007304128000068
は、結合を横切って垂直に描かれた場合
Figure 0007304128000069
、基の付加の点を示す。読者が付加の点を明確に特定することを支援するために、典型的にはより大きな基についてのみ付加の点がこの様式で同定されることが指摘される。記号
Figure 0007304128000070
は、くさびの太い末端へ付加された基が「ページから出ている」単結合を意味する。記号
Figure 0007304128000071
は、くさびの太い末端へ付加された基が「ページの中に入っている」単結合を意味する。記号
Figure 0007304128000072
は、二重結合の周囲の幾何学的配置（例えばＥまたはＺのいずれか）が定義されていない単結合を意味する。したがって両方の選択肢に加えてその組み合わせが意図される。本出願において示される構造の原子上の任意の定義されていない原子価は、その原子へ結合する水素原子を暗に表わす。炭素原子上の太い点は、その炭素へ付加された水素が紙面から出る向きであることを示す。
基「Ｒ」が、例えば式：
Figure 0007304128000073
中の環系上の「浮遊基（ｆｌｏａｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」として図示される場合、Ｒは、安定的な構造が形成される限り、環原子のうちのいずれかへ付加される任意の水素原子（図示されるか、暗示されるか、明示的に定義される水素が含まれる）を置き換えることができる。基「Ｒ」が、例えば式：
Figure 0007304128000074
中の縮合環系上の「浮遊基」として図示される場合、Ｒは、特別の定めのない限り、縮合環のいずれか一方の環原子のうちのいずれかへ付加される任意の水素を置き換えることができる。置き換え可能な水素には、安定的な構造が形成される限り、図示される水素（例えば上記の式中で窒素へ付加された水素）、暗示される水素（例えば示されないが、存在することが理解される上記の式の水素）、明示的に定義される水素、及びその存在が環原子の同一性に依存する随意の水素（例えばＸが－ＣＨ－に等しい場合の基Ｘへ付加された水素）が、含まれる。図示される例において、Ｒは、縮合環系の５員環または６員環のいずれか上に存在し得る。上記の式において、括弧で囲まれた基「Ｒ」のすぐ後に続く下付き文字「ｙ」は、数値変数を表わす。特別の定めのない限り、この変数は、０、１、２、または３以上の任意の整数であり得、これは環または環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ限定される。
以下の基及びクラスについて、以下の括弧でくくられた下付きは以下の通りに基／クラスを更に定義する。「（Ｃｎ）」は、基／クラス中の炭素原子の正確な数（ｎ）を定義する。「（Ｃ≦ｎ）」は、基／クラス中であり得る炭素原子の最大数（ｎ）を定義し、最小数は問題になっている基について可能な限り小さく、例えば、基「アルケニル」（Ｃ≦８）またはクラス「アルケン」（Ｃ≦８）中での炭素原子の最小数は２であることが理解される。例えば、「アルコキシ」（Ｃ≦１０）は、１～１０の炭素原子を有するそれらのアルコキシ基を指定する。（Ｃｎ－ｎ'）は、基中の炭素原子の最小数（ｎ）及び最大数（ｎ'）の両方を定義する。同様に、「アルキル」（Ｃ２－１０）は、２～１０の炭素原子を有するそれらのアルキル基を指定する。
「飽和」という用語は、本明細書において使用される時、そのように修飾された化合物または基が、以下に言及されること以外は、炭素－炭素二重結合及び炭素－炭素三重結合を有していないことを意味する。飽和基の置換型の事例において、１つまたは複数の炭素－酸素二重結合または炭素－窒素二重結合は存在し得る。そしてかかる結合が存在する場合、次いでケト－エノール互変異性またはイミン／エナミン互変異性の一部として起こり得る炭素－炭素二重結合は除外されない。
「脂肪族」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、そのように修飾された化合物／基が、非環式または環式であるが芳香族でない、炭化水素の化合物または基であることを示す。脂肪族の化合物／基において、炭素原子は、直鎖、分岐鎖、または非芳香族環（脂環式）中で一緒に繋ぐことができる。脂肪族の化合物／基は、単結合（アルカン／アルキル）によって繋がれた飽和、または１つ若しくは複数の二重結合（アルケン／アルケニル）を有するか若しくは１つ若しくは複数の三重結合（アルキン／アルキニル）を有する不飽和であり得る。
「アルキル」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、付加の点としての炭素原子を有し、直線状非環式構造または分岐状非環式構造を有し、炭素及び水素以外の原子を有さない、一価の飽和脂肪族基を指す。基、－ＣＨ３（Ｍｅ）、－ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ－Ｐｒまたはプロピル）、－ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉ－Ｐｒ、ｉＰｒまたはイソプロピル）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ－Ｂｕ）、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（ｓｅｃ－ブチル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（イソブチル）、－Ｃ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ－ブチル、ｔ－ブチル、ｔ－ＢｕまたはｔＢｕ）、及び－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３（ネオペンチル）は、アルキル基の非限定例である。「アルカンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、付加の点としての１つまたは２つの飽和炭素原子を有し、直線状または分岐状の非環式構造を有し、炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない、二価の飽和脂肪族基を指す。基、－ＣＨ２－（メチレン）、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－は、アルカンジイル基の非限定例である。「アルキリデン」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、二価の基＝ＣＲＲ'を指し、ここで、Ｒ及びＲ'は独立して水素またはアルキルである。アルキリデン基の非限定例には、＝ＣＨ２、＝ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、及び＝Ｃ（ＣＨ３）２が含まれる。「アルカン」は、化合物Ｈ－Ｒを指し、ここで、Ｒはアルキルであり、この用語は上記で定義される通りである。これらの用語のうちのいずれかが「置換された」という修飾語と共に使用される場合に、１つまたは複数の水素原子は、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって独立して置き換えられている。以下の基：－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌは、置換されたアルキル基の非限定例である。「ハロアルキル」という用語は、置換されたアルキルのサブセットであり、そこで１つまたは複数の水素原子はハロ基により置換され、炭素、水素及びハロゲン以外の他の原子は存在しない。基、－ＣＨ２Ｃｌは、ハロアルキルの非限定的例である。「フルオロアルキル」という用語は、置換されたアルキルのサブセットであり、そこで１つまたは複数の水素はフルオロ基により置換され、炭素、水素及びフッ素以外の他の原子は存在しない。基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３及び－ＣＨ２ＣＦ３は、フルオロアルキル基の非限定例である。
「シクロアルキル」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、付加の点としての炭素原子を有し、直線状または分岐状のシクロまたは環式の構造を有し、炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない、一価の飽和脂肪族基を指す。本明細書において使用される時、シクロアルキル基は、付加の点が環系である限り、環系へ付加された１つまたは複数の分岐アルキル基（炭素数限定が許容される）を含有することができる。シクロアルキル基の非限定例には、－ＣＨ（ＣＨ２）２（シクロプロピル）、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが含まれる。「シクロアルカンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、付加の点としての１つまたは２つの炭素原子を有し、直線状または分岐状のシクロまたは環式の構造を有し、炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない、二価の飽和脂肪族基を指す。
Figure 0007304128000075
は、シクロアルカンジイル基の非限定例である。「シクロアルキリデン」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、二価の基＝ＣＲＲ'を指し、ここで、Ｒ及びＲ'が一緒になって、少なくとも２つの炭素を有するシクロアルカンジイル基を形成する。アルキリデン基の非限定例には、＝Ｃ（ＣＨ２）２及び＝Ｃ（ＣＨ２）５が含まれる。「シクロアルカン」は、化合物Ｈ－Ｒを指し、ここで、Ｒはシクロアルキルであり、この用語は上記で定義される通りである。これらの用語のうちのいずれかが「置換された」という修飾語と共に使用される場合に、１つまたは複数の水素原子は、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって独立して置き換えられている。以下の基：－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）２、
Figure 0007304128000076
は、置換されたシクロアルキル基の非限定例である。
「アルケニル」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、付加の点としての炭素原子を有し、直線状または分岐状のシクロ、環式または非環式の構造を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素－炭素二重結合を有し、炭素－炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない、一価の非飽和脂肪族基を指す。アルケニル基の非限定例には、－ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、及び－ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２が含まれる。「アルケンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、付加の点としての２つの炭素原子を有し、直線状または分岐状のシクロ、環式または非環式の構造を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素－炭素二重結合を有し、炭素－炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない、二価の非飽和脂肪族基を指す。基、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２－、及び－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－は、アルケンジイル基の非限定例である。アルケンジイル基は脂肪族であるが、一旦、両末端で接続されたならば、この基が芳香族構造の一部を形成することは除外されないことが言及される。「アルケン」という用語は、式Ｈ－Ｒを有する化合物を指し、ここで、Ｒはアルケニルであり、この用語は上記で定義される通りである。「末端アルケン」は、ただ１つの炭素－炭素二重結合を有し、その結合が分子の１つの末端でビニル基を形成する、アルケンを指す。これらの用語のうちのいずれかが「置換された」という修飾語と共に使用される場合に、１つまたは複数の水素原子は、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって独立して置き換えられている。基、－ＣＨ＝ＣＨＦ、－ＣＨ＝ＣＨＣｌ及び－ＣＨ＝ＣＨＢｒは、置換されたアルケニル基の非限定例である。
「アルキニル」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、付加の点としての炭素原子を有し、直線状または分岐状の非環式構造を有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有し、炭素及び水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を指す。本明細書において使用される時、アルキニルという用語は、１つまたは複数の非芳香族炭素－炭素二重結合の存在を除外しない。基、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、及び－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３は、アルキニル基の非限定例である。「アルキン」は化合物Ｈ－Ｒを指し、ここで、Ｒはアルキニルである。これらの用語のうちのいずれかが「置換された」という修飾語と共に使用される場合に、１つまたは複数の水素原子は、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって独立して置き換えられている。
「アリール」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、付加の点としての芳香族炭素原子を有し、該炭素原子が１つまたは複数の６員芳香環構造の一部を形成し、環原子がすべて炭素であり、基が炭素及び水素以外の原子からならない、一価の不飽和芳香族基を指す。２つ以上の環が存在するならば、環は縮合または非縮合であり得る。本明細書において使用される時、この用語は、第１の芳香環または存在する任意の追加の芳香環へ付加された、１つまたは複数のアルキル基またはアラルキル基（炭素数限定を許容する）の存在を除外しない。アリール基の非限定例には、フェニル（Ｐｈ）、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、－Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３（エチルフェニル）、ナフチル、及びビフェニルに由来する一価の基が含まれる。「アレーンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、付加の点としての２つの芳香族炭素原子を有し、該炭素原子が１つまたは複数の６員芳香環構造の一部を形成し、環原子がすべて炭素であり、一価の基が炭素及び水素以外の原子からならない、二価の不飽和芳香族基を指す。本明細書において使用される時、この用語は、第１の芳香環または存在する任意の追加の芳香環へ付加された、１つまたは複数のアルキル基、アリール基またはアラルキル基（炭素数限定を許容する）の存在を除外しない。２つ以上の環が存在するならば、環は縮合または非縮合であり得る。非縮合環は、１つまたは複数の以下の：共有結合、アルカンジイル基、またはアルケンジイル基（炭素数限定を許容する）経由で接続され得る。アレーンジイル基の非限定例には、
Figure 0007304128000077
が含まれる。「アレーン」は、化合物Ｈ－Ｒを指し、ここで、Ｒはアリールであり、この用語は上記で定義される通りである。ベンゼン及びトルエンは、アレーンの非限定例である。これらの用語のうちのいずれかが「置換された」という修飾語と共に使用される場合に、１つまたは複数の水素原子は、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって独立して置き換えられている。
「アラルキル」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、一価の基－アルカンジイル－アリールを指し、ここで、アルカンジイル及びアリールという用語は各々上記で提供された定義と一致した様式で使用される。アラルキルの非限定例は、フェニルメチル（ベンジル、Ｂｎ）及び２－フェニル－エチルである。アラルキルという用語が「置換された」という修飾語と共に使用される場合に、アルカンジイル基及び／またはアリール基からの１つまたは複数の水素原子は独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって置き換えられている。置換されたアラルキルの非限定例は、（３－クロロフェニル）－メチル、及び２－クロロ－２－フェニル－エス－１－イルである。
「ヘテロアリール」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、付加の点としての芳香族の炭素原子及び窒素原子を有し、該炭素原子または窒素原子が１つまたは複数の芳香環構造の一部を形成し、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素または硫黄であり、ヘテロアリール基が、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素及び芳香族硫黄以外の原子からならない、一価の芳香族基を指す。２つ以上の環が存在するならば、環は縮合または非縮合であり得る。本明細書において使用される時、この用語は、芳香環または芳香環系へ付加された、１つまたは複数のアルキル基、アリール基及び／またはアラルキル基（炭素数限定を許容する）の存在を除外しない。ヘテロアリール基の非限定例には、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル（Ｉｍ）、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、及びトリアゾリルが含まれる。「Ｎ－ヘテロアリール」という用語は、付加の点としての窒素原子を有するヘテロアリール基を指す。「ヘテロアレーンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、２つの点の付加としての２つの芳香族炭素原子、２つの芳香族窒素原子、または１つの芳香族炭素原子及び１つの芳香族窒素原子を有し、該原子が１つまたは複数の芳香環構造の一部を形成し、環原子のうちの少なくとも１つが窒素、酸素または硫黄であり、二価の基が、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素及び芳香族硫黄以外の原子からならない、二価の芳香族基を指す。２つ以上の環が存在するならば、環は縮合または非縮合であり得る。非縮合環は、１つまたは複数の以下の：共有結合、アルカンジイル基、またはアルケンジイル基（炭素数限定を許容する）経由で接続され得る。本明細書において使用される時、この用語は、芳香環または芳香環系へ付加された、１つまたは複数のアルキル基、アリール基及び／またはアラルキル基（炭素数限定を許容する）の存在を除外しない。ヘテロアレーンジイル基の非限定例には、
Figure 0007304128000078
が含まれる。「ヘテロアレーン」は化合物Ｈ－Ｒを指し、ここで、Ｒはヘテロアリールである。ピリジン及びキノリンは、ヘテロアレーンの非限定例である。これらの用語が「置換された」という修飾語と共に使用される場合に、１つまたは複数の水素原子は、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって独立して置き換えられている。
「アシル」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、基－Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、それらの用語は上記で定義される通りである。基、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）（イミダゾリル）は、アシル基の非限定例である。「チオアシル」は、硫黄原子により基－Ｃ（Ｏ）Ｒの酸素原子が置き換えられたこと（－Ｃ（Ｓ）Ｒ）以外は、類似した様式で定義される。「アルデヒド」という用語は、水素原子のうちの少なくとも１つが－ＣＨＯ基により置き換えられるアルカン（上記で定義されるような）に対応する。これらの用語のうちのいずれかが「置換された」という修飾語と共に使用される場合に、１つまたは複数の水素原子（もしあれば、カルボニル基またはチオカルボニル基が直接付加された水素原子が含まれる）は、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって独立して置き換えられている。基、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ（カルボキシル）、－ＣＯ２ＣＨ３（メチルカルボキシル）、－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（カルバモイル）、及び－ＣＯＮ（ＣＨ３）２は、置換されたアシル基の非限定例である。
「アルコキシ」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、基－ＯＲを指し、ここで、Ｒは、アルキルであり、この用語は上記で定義される通りである。アルコキシ基の非限定例には、－ＯＣＨ３（メトキシ）、－ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシ）、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２（イソプロポキシ）、及び－ＯＣ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ－ブトキシ）が含まれる。「シクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」及び「アシルオキシ」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、－ＯＲとして定義された基を指し、ここで、Ｒは、それぞれシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びアシルである。「アルコキシジイル」という用語は、二価の基－Ｏ－アルカンジイル－、－Ｏ－アルカンジイル－Ｏ－、または－アルカンジイル－Ｏ－アルカンジイル－を指す。「アルキルチオ」、「シクロアルキルチオ」、及び「アシルチオ」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、基－ＳＲを指し、ここで、Ｒは、それぞれアルキル、シクロアルキル、及びアシルである。「アルコール」という用語は、水素原子のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基により置き換えられるアルカン（上記で定義されるような）に対応する。「エーテル」という用語は、水素原子のうちの少なくとも１つがアルコキシ基またはシクロアルコキシ基により置き換えられるアルカン（上記で定義されるような）に対応する。これらの用語のうちのいずれかが「置換された」という修飾語と共に使用される場合に、１つまたは複数の水素原子は、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって独立して置き換えられている。
「アルキルアミノ」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、基－ＮＨＲを指し、ここで、Ｒは、アルキルであり、この用語は上記で定義される通りである。アルキルアミノ基の非限定例には、－ＮＨＣＨ３及び－ＮＨＣＨ２ＣＨ３が含まれる。「ジアルキルアミノ」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、基－ＮＲＲ'を指し、ここで、Ｒ及びＲ'は各々独立して、同じ若しくは異なるアルキル基であり得るか、またはＲ及びＲ'は一緒になってアルカンジイルを表し得る。「ジシクロアルキルアミノ」または「ジアリールアミノ」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、基－ＮＲＲ'を指し、ここで、Ｒ及びＲ'は各々独立して、それぞれ、同じまたは異なるシクロアルキル基またはアリール基であり得る。ジアルキルアミノ基の非限定例には、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及びＮ－ピロリジニルが含まれる。「アルコキシアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「シクロアルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」及び「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、－ＮＨＲとして定義された基を指し、ここで、Ｒは、それぞれアルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びアルキルスルホニルである。アリールアミノ基の非限定例は、－ＮＨＣ６Ｈ５である。「アミド」（アシルアミノ）という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、基－ＮＨＲを指し、ここで、Ｒは、アシルであり、この用語は上記で定義される通りである。アミド基の非限定例は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。「アルキルアミン」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、ＮＨ２Ｒ、ＮＨ（ＣＨ３）Ｒ、またはＮ（ＣＨ３）２Ｒとして定義される基を指し、ここで、Ｒは、アルキルであり、この用語は上記で定義される通りである。同様に、「アルコキシアミン」、「シクロアルキルアミン」、「アルケニルアミン」、「シクロアルケニルアミン」、「アルキニルアミン」、「アリールアミン」、「アラルキルアミン」、「ヘテロアリールアミン」、「ヘテロシクロアルキルアミン」及び「アルキルスルホニルアミン」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、－ＮＨ２Ｒとして定義された基を指し、ここで、Ｒは、それぞれアルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びアルキルスルホニルである。加えて、ジアルキルアミンまたはジシクロアルキルアミンのそれらの用語は上記で定義されたようなものであり、接続の点は水素原子である。「アルキルイミノ」という用語は、「置換された」という修飾語なしに使用される場合に、二価の基＝ＮＲを指し、ここで、Ｒは、アルキルであり、この用語は上記で定義される通りである。「アルキルアミノジイル」という用語は、二価の基－ＮＨ－アルカンジイル－、－ＮＨ－アルカンジイル－ＮＨ－、または－アルカンジイル－ＮＨ－アルカンジイル－を指す。これらの用語のうちのいずれかが「置換された」という修飾語と共に使用される場合に、１つまたは複数の水素原子は、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって独立して置き換えられている。基－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３及び－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３は、置換されたアミド基の非限定例である。
「有効な」という用語は、明細書及び／または請求項中でその用語が使用される時、所望、予想、または意図される結果を達成するのに適切であることを意味する。有効な量」、「治療的に有効な量」または「薬学的に有効な量」は、化合物により患者または対象を治療する文脈において使用される場合に、疾患の治療のために対象または患者へ投与された場合に、疾患についてのかかる治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。
本明細書において使用される時、「ＩＣ５０」という用語は、得られる最大応答の５０％である阻害用量を指す。この定量的測定は、所与の生物学的プロセス、生化学的プロセスまたは化学的プロセス（またはプロセスの構成要素、すなわち酵素、細胞、細胞受容体、若しくは微生物）を半分まで阻害するのに、特定の薬物または他の物質（阻害剤）がどれだけ必要かを示す。
本明細書において使用される時、「配位子」という用語は、結合を介して金属中心へ配位する化学基を指す。いくつかの事例において、配位子と金属中心との間の結合はイオン結合または配位結合のいずれかである。配位子は一価、二価、三価、またはより高い原子価を有する。いくつかの事例において、配位子は負に荷電し得る。配位子のいくつかの例示的な例には、ハライド（Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－またはＩ－）、カルボネート（ＣＯ３ ２－）、バイカルボネート（ＨＣＯ３ －）、ヒドロキシド（－ＯＨ）、パークロレート（ＣｌＯ４ －）、ナイトレート（ＮＯ３－）、スルフェート（ＳＯ４ ２－）、アセテート（ＣＨ３ＣＯ２ －）、トリフルオロアセテート（ＣＦ３ＣＯ２ －）、アセチルアセトネート（ＣＨ３ＣＯＣＨＣＯＣＨ３ －）、トリフルオロスルフォネート（ＣＦ３ＳＯ２ －）、またはホスフェート（ＰＯ４ ３－）が含まれるが、これらに限定されない。配位子は、電子の非共有電子対を含有する中性種でもあり得る。中性配位子のいくつかの例には、アクア（Ｈ２Ｏ）またはアンモニア（ＮＨ３）が含まれるが、これらに限定されない。加えて、中性配位子には、アルキルアミンまたはジアルキルアミン等の基が含まれ得る。
本明細書において一般的に使用される時、「薬学的に許容される」という表現は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題若しくは合併症なしに、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合った、ヒト及び動物の組織、器官、及び／または体液と接触させる使用のために好適な化合物、物質、組成物及び／または剤形を指す。
「薬学的に許容される塩」は、上記で定義されるように薬学的に許容され、所望される薬理学的活性を所有する、本発明の化合物の塩を意味する。かかる塩には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同種のもの等）により；または有機酸（１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－ナフタリンスルホン酸、３－フェニルプルピオン酸、４，４'－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、４－メチルビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、酢酸、脂肪族のモノカルボン酸及びジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、ｏ－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、シュウ酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、第三級ブチル酢酸、トリメチル酢酸等）により形成された酸付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、存在する酸性プロトンを無機塩基または有機塩基と反応させることができる場合に形成され得る塩基付加塩も含まれる。許容される無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン等が含まれる。塩が全体として薬理学的に許容される限り、本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンが重要ではないことを認識するべきである。薬学的に許容される塩の追加の例ならびにそれらの調製の方法及び使用は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、２００２年）中で提示される。
「防止」または「防止すること」には、（１）疾患へのリスク及び／若しくは素因があり得るが、まだ疾患の病理若しくは症候のうちのいずれか若しくはすべてを経験若しくは提示しない対象若しくは患者において、疾患の開始を阻害すること、ならびに／または（２）疾患へのリスク及び／若しくは素因があり得るが、まだ疾患の病理若しくは症候のうちのいずれか若しくはすべてを経験若しくは提示しない対象若しくは患者において、疾患の病理若しくは症候の開始を遅らせること、が含まれる。
「プロドラッグ」は、本発明に記載の阻害剤へとインビボで代謝的に転換可能な化合物を意味する。プロドラッグそれ自体は、所与の標的タンパク質に関する活性を有しても有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、ヒドロキシ化合物へのインビボでの加水分解によって転換されるエステルとして投与することができる。インビボでヒドロキシ化合物に転換され得る適切なエステルには、アセテート、シトレート、ラクテート、ホスフェート、タルトレート、マロネート、オキザレート、サリチレート、プロピオネート、サクシネート、フマレート、マレート、メチレン－ビス－β－ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ－ｐ－トルオイルタルトレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キネート、アミノ酸のエステル等が含まれる。同様に、アミン基を含む化合物は、アミン化合物へのインビボでの加水分解によって転換されるアミドとして投与することができる。
「反復単位」は、ある特定の物質（例えば、有機、無機、または有機金属であるかにかかわらず、骨格及び／またはポリマー）の最も単純な構造的な実体である。ポリマー鎖の事例において、反復単位は、ネックレスのビーズのように鎖に沿って連続的に一緒に連結される。例えば、ポリエチレン（－［－ＣＨ２ＣＨ２－］ｎ－）中で、反復単位は－ＣＨ２ＣＨ２－であり、下付きの「ｎ」は重合度（すなわち一緒に連結される反復単位の数）を表わす。「ｎ」についての値が定義されないままの場合、または「ｎ」が存在しない場合に、それは単純に角括弧内の式の反復に加えて、物質のポリマー性の性質を指定する。反復単位の概念は、反復単位間の接続が三次元的に延長するところ（金属有機骨格、修飾されたポリマー、熱硬化性ポリマーなど等中で）へ等しく適用される。
本出願の文脈において、「選択的に」は、５０％を超える化合物の活性が指摘された位置で示されることを意味する。一方、「優先的に」は、７５％を超える化合物の活性が指摘された位置で示されることを意味する。
「立体異性体」または「光学異性体」は、同じ原子が同じ他の原子へ結合されるが、三次元ではそれらの原子の立体配置は異なる、所与の化合物の異性体である。「鏡像異性体」は、互いの鏡像（左手及び右手のような）である、所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオ異性体」は鏡像異性体でない所与の化合物の立体異性体である。キラル分子は、キラル中心（立体中心または立体生成中心とも称される）を含有し、キラル中心は、任意の２つの基の交換が立体異性体をもたらすような基を有する分子中の任意の点であるが、必ずしも原子ではない。有機化合物において、キラル中心は、典型的には炭素、リンまたは硫黄原子であるが、有機化合物及び無機化合物中の立体中心である他の原子についても可能である。分子は複数の立体中心を有することができ、そのことにより多くの立体異性体が得られる。その立体異性が四面体の立体生成中心（例えば四面体炭素）に起因する化合物において、仮説的に可能な立体異性体の総数は、ｎが、四面体の立体中心の数である、２ｎを上回らないだろう。対称のある分子は、多くの場合最大可能な数よりもより少ない立体異性体を有する。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物と称される。あるいは、１つの鏡像異性体が５０％を超える量で存在するように、鏡像異性体の混合物は鏡像異性体的に濃縮することができる。典型的には、鏡像異性体及び／またはジアステレオ異性体は、当技術分野において公知の技法を使用して分割または分離することができる。任意の立体中心または立体化学が定義されていないキラリティーの軸については、四面体の立体生成中心に関して、キラリティーの立体中心または軸は、そのＲ型、Ｓ型、またはＲ型及びＳ型の混合物（ラセミ混合物及び非ラセミ混合物が含まれる）で存在することができることが企図される。本明細書において使用される時、「他の立体異性体が実質的にない」という表現は、組成物が１５％以下、より好ましくは１０％以下、さらにより好ましくは５％以下、または最も好ましくは１％以下の別の立体異性体を含有することを意味する。
「治療」または「治療すること」には、（１）疾患の病理若しくは症候を経験若しくは提示する対象若しくは患者において、疾患を阻害すること（例えば病理及び／または症候の更なる発症を阻止すること）、（２）疾患の病理若しくは症候を経験若しくは提示する対象若しくは患者において、疾患を寛解すること（例えば病理及び／または症候を回復させること）、及び／または（３）疾患の病理若しくは症候を経験若しくは提示する対象若しくは患者において、疾患の任意の測定可能な減少を達成すること、が含まれる。
上記の定義は、参照により本明細書に援用される任意の参照中の任意の矛盾する定義に取って代わる。しかしながら、ある特定の用語が定義されるという事実は、定義されない任意の用語が不明確であることを示すと判断されるべきでない。むしろ、使用されるすべての用語は、当業者が範囲を認識することができ、本発明を実践することができるような観点で本発明を記載すると考えられる。
Ｂ．本発明の化合物
いくつかの態様において、本発明は、式：
Figure 0007304128000079
の化合物、またはその酸化金属錯体、薬学的に許容される塩、若しくは互変異性体
に関し、
式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦１２）、または
Figure 0007304128000080
から選択され、ここで、ｎは１～２０でありかつＲ３は水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦６）、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ａ１及びＡ２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、置換されたアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦１２）、または
Figure 0007304128000081
から選択され、ここで、ｎは１～２０でありかつＲ３は水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦６）、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は各々独立して、水素、ハロ、アルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、置換されたアルキル（Ｃ≦１２）、または置換されたアリール（Ｃ≦１２）から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は各々独立して、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、若しくはシアノ、
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
白金（ＩＶ）キレート基
から選択され；
Ｒ７は、
水素、
アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、シクロアルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
アミノ保護基
であり；
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも１つは、白金（ＩＶ）キレート基である。本明細書において使用される時、使用することができる白金（ＩＶ）キレート基には、式：－Ａ３－Ｘ７－Ａ４－Ｒ４の錯体が含まれ、
式中、
Ａ３及びＡ４は各々独立して、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルケンジイル（Ｃ≦１２）、アレーンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型であり、
Ｘ７は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ５－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５－、または－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、Ｒ５は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換されたアルキル（Ｃ≦６）である）であり、
Ｒ４は、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ジカルボキシ、または
Figure 0007304128000082
であり、
ここで、
Ｒ６は、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、またはジカルボキシであり、
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６は各々、
アクア、アンモニア、ナイトレート、スルフェート、ハライド、ヒドロキシド、ホスフェート、またはグルコース－６－リン酸、
アルキルアミン（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミン（Ｃ≦１８）、ジシクロアルキルアミン（Ｃ≦１８）、アリールアミン（Ｃ≦１２）、ジアリールアミン（Ｃ≦１８）、ジアミノアルカン（Ｃ≦１２）、ジアミノシクロアルカン（Ｃ≦１２）、ジアミノアレーン（Ｃ≦１２）、ヘテロアレーン（Ｃ≦１２）、アルキルカルボキシレート（Ｃ≦１２）、アルキルジカルボキシレート（Ｃ≦１８）、アリールカルボキシレート（Ｃ≦１２）、アリールジカルボキシレート（Ｃ≦１８）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から独立して選択される配位子である。
更に、酸化金属錯体は、式：
Figure 0007304128000083
、またはその薬学的に許容される塩を有し得、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、上記で定義される通りであり；
Ｍは、一価金属イオン、二価金属イオン、または三価金属イオンであり；かつ
Ｌ１及びＬ２は各々、存在しないか、またはフルオリド、クロリド、ブロミド、カルボネート、ヒドロキシド、パークロレート、ナイトレート、スルフェート、トリフルオロメチルスルフォナート、アセチルアセトネート、アセテート、若しくはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子であり；
但し、Ｍが一価金属イオンである場合、Ｌ１及びＬ２は存在せず、かつＭが二価金属イオンである場合、Ｌ１またはＬ２は存在しない。
本開示によって提供される化合物は、例えば上記の本発明の要約セクション及び以下の請求項中で示される。それらは実施例セクション中で略述される方法を使用して行うことができる。これらの方法は、当業者によって適用されるような有機化学の原理及び技法を使用して、更に修飾及び至適化することができる。かかる原理及び技法は、例えばＭａｒｃｈ'ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ （２００７）（それは参照により援用される）中で教示される。
本発明の化合物は、１つまたは複数の非対称的に置換される炭素原子または窒素原子を含有し、光学活性体またはラセミ体において単離され得る。したがって、具体的な立体化学または異性体が具体的に示されない限り、化学式のすべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、エピマー体、及びすべての幾何学的異性体が意図される。本開示の文脈において、金属錯体は、それらの異性体の各々中の配位子を再構成して他の異性体を形成することができるように存在し得る。化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオ異性体として生じ得る。いくつかの実施形態において、単一ジアステレオ異性体が得られる。本発明の化合物のキラル中心はＳ立体配置またはＲ立体配置を有することができる。加えて、金属中心の立体異性体（金属イオンの周囲の配位子の様々な配置から生じる白金（ＩＶ）カチオンが含まれる）も企図される。
本発明の化合物の表現に使用される化学式は、典型的には恐らく複数の異なる互変異性体のうちの１つのみを示すだろう。例えば、多くのタイプのケトン基は、対応するエノール基との平衡で存在することが公知である。同様に、多くのタイプのイミン基は、エナミン基との平衡で存在する。どの互変異性体が所与の化合物について図示されるかにかかわらず、及びどれが最も多いかにかかわらず、所与の化学式のすべての互変異性体が意図される。
本発明の化合物は、本明細書またはその他において明示される適応症における使用のためであるかどうかにかかわらず、それらが、先行技術の公知の化合物よりも、より有効である、より毒性がない、より長時間作用型である、より強力である、より少ない副作用である、より容易に吸収される、及び／若しくはより良好な薬物動態プロフィール（例えば、より高い経口生物学的利用能及び／またはより低いクリアランス）を有する、ならびに／または他の有用な薬理学的特性、物理的特性、若しくは化学的特性を有する、という利点も有することができる。
加えて、本発明の化合物を構成する原子は、かかる原子の同位体をすべて含むことが意図される。同位体には、本明細書において使用される時、同じ原子番号だが異なる質量数を有するそれらの原子が含まれる。一般的な例として、及び限定されずに、水素の同位体には三重水素及び重水素が含まれ、炭素の同位体には１３Ｃ及び１４Ｃが含まれる。加えて、本発明中の金属イオンは、特に断りのない限り異なる酸化状態を有することができる。本明細書において使用される時、金属原子上の電荷は、上付き文字（白金ＩＶ等）としてまたは括弧（白金（ＩＶ）等）を使用して表わすことができる。これらの２つの形態は同一であると、当業者に認識されるだろう。１つの形態が本出願中の１つの場所で酸化状態を記載するために本出願において使用されても、他の形態は本出願中の他の場所で使用できることが企図される。
本発明の化合物はプロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグが医薬品の多数の所望される品質（例えば可溶性、生物学的利用能、製造性など）を高めることが公知であるので、本発明のいくつかの方法において用いられる化合物は、所望されるならばプロドラッグ形態で送達することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグに加えてプロドラッグを送達する方法を企図する。本発明において用いられる化合物のプロドラッグは、ルーチンの操作でまたはインビボでのいずれかで親化合物へ修飾が切断されるように化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。したがって、プロドラッグは、例えば本明細書において記載される化合物を含み、その化合物中のヒドロキシ基、アミノ基、またはカルボキシ基は、プロドラッグが対象へ投与される時に切断されてそれぞれヒドロキシ酸、アミノ酸、またはカルボン酸を形成する任意の基へ結合される。
塩が全体として薬理学的に許容される限り、本明細書において提供される化合物の任意の塩形態の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンが重要ではないことを認識するべきである。薬学的に許容される塩の追加の例ならびにそれらの調製の方法及び使用は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， ａｎｄ Ｕｓｅ （２００２）（参照により本明細書に援用される）中で提示される。
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒、またはそれらが沈殿若しくは結晶化する溶媒と錯体を形成できることを認識するだろう。これらの錯体は「溶媒和物」として公知である。例えば、水との錯体は「水和物」として公知である。本明細書において提供される化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。多くの有機化合物が２つ以上の結晶形態で存在できることも、有機化学の当業者によって認識されるだろう。例えば、結晶形態は、溶媒和物間で変動し得る。したがって、本明細書において提供される化合物のすべての結晶形態またはその薬学的に許容される溶媒和物は、本発明の範囲内である。
Ｃ．金属化学療法用錯体
いくつかの態様において、本開示は、金属化学療法用錯体を使用する方法及び組成物を提供する。使用され得る金属化学療法用錯体のいくつかの非限定例には、白金（ＩＩ）、白金（ＩＶ）、オスミウム（ＩＩ）、チタン（ＩＶ）、イリジウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、ロジウム（ＩＩＩ）、ルテニウム（ＩＩ）、コバルト（ＩＩＩ）、ガリウム（ＩＩＩ）、ヒ素（ＩＩＩ）、モリブデン（ＶＩ）、金（Ｉ）、金（ＩＩＩ）、ランタン（ＩＩＩ）、または錫（ＩＶ）が含まれる（Ｒｏｍｅｒｏ－Ｃａｎｅｌｏｎ ａｎｄ Ｓａｄｌｅｒ， ２０１３）。いくつかの実施形態において、これらの金属錯体を高酸化の金属含有化学療法用錯体としてより高い酸化状態において投与して、副作用を低減させる、及び／または他の薬物動態学的特性を改善することができる。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、酸化感受性があり、したがってインビボで還元剤へ曝露された場合、還元されて、異なる酸化状態で錯体を形成するだろう。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、還元の前の化合物よりも、還元剤への曝露後により高い細胞毒性を示す。いくつかの態様において、これらの化合物は、インシトゥーでそれらを還元して細胞毒性種を形成しなければならないので、プロドラッグである。いくつかの実施形態において、本発明は、細胞毒性形態への還元を媒介するテキサフィリン化合物と併用した、これらのプロドラッグ金属化学療法用錯体のうちの１つの使用を提供する。いくつかの実施形態において、テキサフィリンが癌細胞へ優先的に局在化するので、このプロセスは癌細胞について選択的である（米国特許第５，５９９，９２３号及び同第５，５９９，９２８号）。いくつかの実施形態において、金属化学療法用錯体は、高酸化状態の金錯体、白金錯体、オスミウム錯体、またはルテニウム錯体である。例えば、かかる高酸化状態の金属化学療法用錯体は、米国特許第４，２６５，８２３号、同第４，８４５，１２４号、同第４，８７０，２０８号、同第４，９８０，４７３号、同第５，０７２，０１１号、同第５，４０９，９１５号、同第５，６２４，９１９号、同第６，３４０，５９９号、同第６，７７４，２５４号、同第７，４７９，５５７号、同第７，６５５，６９７号、同第７，６５５，８１０号、同第８，１９３，１７５号、同第８，３５７，６７８号、同第８，４８１，４９６号、同第８，５６３，７１２号、同第８，６５３，１３２号、同第８，７２９，２８６号、同第８，７４８，４８４号、同第８，８７７，２１５号、同第８，８２８，９８４号、及び米国特許出願第２０１２／０１６４２３０号、同第２０１３／０３０３６０６号、同第２０１４／０２２１４７５号、同第２０１４／０２７４９８８号、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９８２４４２４、ＷＯ２０１００２７４２８、ＷＯ２０１２１７７９３５、ＷＯ２０１４１６５７８２、中国出願ＣＮ０２０５８５７６、Ｃｈｅｎら， ２０１３； Ｈａｌｌら， ２００２； Ｈａｌｌら， ２００３； Ｈａｌｌら， ２０１２； Ｎｅｍｉｒｏｖｓｋｉら， ２０１０； Ｎｏｖｏｈｒａｄｓｋｙら， ２０１４； Ｓｈｉら， ２０１２； Ｗｅｘｓｅｌｂｌａｔｔら， ２０１２； Ｗｅｘｓｅｌｂｌａｔｔら， ２０１５； Ｚｈａｎｇら， ２０１２ａ； Ｚｈａｎｇら， ２０１２ｂ； Ｚｈａｎｇら， ２０１３； Ｚｈｅｎｇら， ２０１５、Ｚｈｕら， ２０１４（それらはすべて参照により本明細書に援用される）によって教示される、いくつかの実施形態において、金属化学療法用錯体は高酸化状態の白金錯体である。特定の一実施形態において、高酸化状態の白金錯体は白金（ＩＶ）錯体である。
Ｄ．テキサフィリン化合物
いくつかの態様において、本開示は、マクロ環へ直接結合された白金キレート基ありまたはなしのテキサフィリン化合物を含む組成物及び方法を提供し、ここでテキサフィリンは、式：
Figure 0007304128000084
のマクロ環、またはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体であり、
式中、
Ｙ１～Ｙ４は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、若しくはヒドロキシアミノ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アリールチオ（Ｃ≦１２）、アルキルスルフィニル（Ｃ≦１２）、アリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、アルキルスルホニル（Ｃ≦１２）、アリールスルホニル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から選択されるか、または
Ｒ１～Ｒ６は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、式中、ｎが１～２０でありかつＲ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦８）である、ＰＥＧ部分、または
白金（ＩＶ）キレート基
から選択され；
Ｒ７は、
水素、
アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、シクロアルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
アミノ保護基
であり；
Ｘ１～Ｘ４は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、式中、ｎが１～２０でありかつＲ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦８）である、ＰＥＧ部分、または
白金（ＩＶ）キレート基
から選択され；
Ｌ１及びＬ２は各々独立して、存在しないか、または中性配位子若しくはアニオン性配位子であり；
Ｍは金属イオンであり；かつ
但し、Ｌ１及びＬ２は、金属イオン上の電荷のバランスをとるために十分な様式で、存在するかまたは存在しない。
テキサフィリンの追加の非限定例は、米国特許第４，９３５，４９８号、同第５，２５２，２７０号、同第５，２７２，１４２号、同第５，２９２，４１４号、同第５，３６９，１０１号、同第５，４３２，１７１号、同第５，４３９，５７０号、同第５，５０４，２０５号、同第５，５６９，７５９号、同第５，５８３，２２０号、同第５，５８７，４６３号、同第５，５９１，４２２号、同第５，６３３，３５４号、同第５，７７６，９２５号、同第５，９５５，５８６号、同第５，９９４，５３５号、同第６，２０７，６６０号、同第７，１１２，６７１号、及び同第８，４１０，２６３号（それらはすべて参照により本明細書に援用される）によって教示される。本明細書において「テキサフィリン化合物」という用語が使用される場合、それは、その酸化型及び還元型の両方でのテキサフィリン、メタロテキサフィリンまたはこれらのグループのうちのいずれかを指すことができる。当業者によって公知であるように、金属イオンが結合される場合、テキサフィリンは酸化を受けていることが公知である。この現象は、米国特許第５，５０４，２０５号、Ｓｈｉｍａｎｏｖｉｃｈら， ２００１及びＨａｎｎａｈら， ２００１（それらのすべては参照により本明細書に援用される）中で記載される。このプロセスはテキサフィリン化合物のメタル化と結びつけられるので、これらの化合物は、還元されたマクロ環の式の酸化されたメタル化誘導体として、本明細書において参照される。
いくつかの態様において、本開示は、テキサフィリン化合物のメタル化形態の組成物及び使用の方法を提供する。いくつかの実施形態において、メタル化形態の金属は遷移金属である。いくつかの実施形態において、金属は、２＋酸化状態または３＋酸化状態における金属イオンである。いくつかの実施形態において、金属はアクチニドまたはランタニドである。いくつかの実施形態において、金属はルテチウムまたはガドリニウムである。いくつかの実施形態において、金属原子はガドリニウムである。いくつかの態様において、テキサフィリン化合物は還元剤と同時に投与される。いくつかの実施形態において、還元剤は２電子供与体である。いくつかの実施形態において、還元剤は、アスコルビン酸ナトリウム、チオレドキシン還元酵素、白金（ＩＩ）イオン若しくは白金（ＩＩ）錯体、または生体チオール（システイン、ホモシステイン、またはグルタチオンが含まれるがこれらに限定されない）である。光還元もテキサフィリン化合物と併用して使用することができる。
Ｅ．過剰増殖性疾患
過剰増殖性疾患は、細胞を制御不可能に複製させる任意の医学的障害と関連させることができるが、典型的な例は癌である。癌の鍵となる要素の１つは、細胞の正常なアポトーシス性の周期が中断されるということであり、したがって、細胞のアポトーシスをもたらす薬剤は、これらの疾患の治療のための重要な治療用薬剤である。それゆえ、本開示において記載されるテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物は、癌の治療において有効であり得る。
実施形態に記載の化合物により治療される癌細胞には、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯茎、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽腔、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、膵臓、精巣、舌、子宮頚部、または子宮からの細胞が含まれ得るが、これらに限定されない。加えて、癌は、具体的には以下の組織学的タイプ、すなわち悪性新生物；癌腫；未分化癌腫；巨細胞癌及び紡錘体細胞癌；小細胞癌；乳頭状癌；扁平上皮細胞癌；リンパ上皮癌；基底細胞癌；毛母癌；移行上皮癌；乳頭状移行上皮癌；腺癌；悪性ガストリン産生腫瘍；胆管癌；肝細胞癌；混合型肝癌；索状腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫性ポリープ内腺癌；家族性大腸腺腫性ポリポーシス；固形癌；悪性カルチノイド腫瘍悪性；細気管支－肺胞性腺癌；乳頭腺癌；嫌色素性癌；好酸性細胞癌；好酸性腺癌；好塩基性癌；透明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞状腺癌；乳頭状濾胞状腺癌；非被包性硬化癌；副腎皮質癌；類内膜癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；耳垢腺癌；粘液性類表皮癌；嚢胞腺癌；乳頭状嚢胞腺癌；乳頭状漿液性嚢胞腺癌；粘液嚢胞腺癌；粘液腺癌；印環細胞癌；浸潤腺管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌；乳房パジェット病；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平上皮化生を伴う腺癌；悪性胸腺腫；悪性卵巣間質性腫瘍；悪性卵胞膜腫；悪性顆粒膜細胞腫；悪性男性胚腫；セルトリ細胞腫；悪性ライディッヒ細胞腫；悪性脂質細胞腫瘍；悪性傍神経節腫；悪性乳房外傍神経節腫；クロム親和性細胞腫；グロムス血管肉腫；悪性黒色腫；メラニン欠乏性黒色腫；表在拡大型黒色腫；巨大色素性母斑内悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；悪性青色母斑；肉腫；線維肉腫；悪性線維性組織球腫；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；胞巣状横紋筋肉腫；間質肉腫；悪性混合腫瘍；ミュラー管混合腫瘍；腎芽腫；肝芽腫；癌肉腫；悪性間葉腫；悪性ブレンナー腫瘍；悪性葉状腫瘍；滑膜肉腫；悪性中皮腫；未分化胚細胞腫；胎児性癌；悪性奇形腫；悪性卵巣甲状腺腫；絨毛腫；悪性中腎腫；血管肉腫；悪性血管内皮腫；カポジ肉腫；悪性血管周囲細胞腫；リンパ管肉腫；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫；悪性軟骨芽細胞腫；間葉性軟骨肉腫；骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；悪性歯原性腫瘍；エナメル上皮歯牙肉腫；悪性エナメル上皮腫；エナメル上皮線維肉腫；悪性松果体腫；脊索腫；悪性神経膠腫；上衣腫；星細胞腫；原形質性星細胞腫；原線維性星細胞腫；星芽細胞腫；神経膠芽細胞腫；乏突起膠腫；乏突起膠芽細胞腫；原始神経外胚葉；小脳肉腫；神経節芽細胞腫；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；嗅神経原腫瘍；悪性髄膜腫；神経線維肉腫；悪性神経鞘腫；悪性顆粒細胞腫；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキン側肉芽腫；小リンパ球性悪性リンパ腫、びまん性大細胞型悪性リンパ腫；濾胞性悪性リンパ腫菌状息肉腫；他に規定された非ホジキンリンパ腫；悪性組織球症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性白血病；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥満細胞性白血病；巨核芽球性白血病；骨髄性肉腫；及び有毛細胞白血病であり得るが、これらに限定されない。ある特定の態様において、腫瘍には、骨肉腫、血管肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫または白血病が含まれ得る。
Ｆ．薬学的製剤及び投与経路
かかる治療を必要とする哺乳類への投与のために、本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物コンジュゲートは、適応投与経路に適切な１つまたは複数の賦形剤と通常組み合わせられる。本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物は、好都合な投与のために、ラクトース、ショ糖、デンプンパウダー、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混合され、錠剤化またはカプセル化され得る。あるいは、コンジュゲートは、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／または様々なバッファー中で溶解され得る。他の賦形剤及び投与モードは、薬学技術分野において広く周知である。
本発明において有用な薬学的組成物は、従来の薬学的操作（滅菌等）を行うことができ、及び／または従来の薬学的担体及び賦形剤（保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファーなど等）を含有することができる。
本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物は、多様な方法によって（例えば経口的にまたは注射（例えば、皮下、静脈内、腹腔内など））によって投与することができる。投与経路に依存して、新規のコンジュゲートを物質中にコートして、酸及び化合物を不活性化し得る他の天然の条件の作用から化合物を保護することができる。それらは、疾患部位または創傷部位の連続的な灌流／点滴によっても投与され得る。
非経口投与以外によって治療用化合物を投与するために、本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物を不活性化を防止する物質によりコートすること、または本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物を不活性化を防止する物質と共投与することが必要だろう。例えば、治療用化合物は、適切な担体（例えばリポソーム）または希釈剤中で患者へ投与することができる。薬学的に許容される希釈剤には、生理食塩水及び水性バッファー溶液が含まれる。リポソームには、従来のリポソームに加えて水中油中水型ＣＧＦエマルションも含まれる。加えて、Ｔｒａｐａｓｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｖａｓｏｌ（登録商標）、シクロデキストリン及び他の薬物担体分子も、本開示のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物と組み合わせて使用することができる。本開示の化合物は、糖水溶液中のポリエチレングリコール及びポロキサマーの組成物と共に有機溶媒（ジメチルアセトアミド等）を使用して、薬物担体としてのシクロデキストリンとともに製剤化され得ることが企図される。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、または他の生物学的に適合性のある有機溶媒である。加えて、組成物は、ポリエチレングリコールポリマー（ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ２５０、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７５０、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ２５００、ＰＥＧ３０００、またはＰＥＧ４０００等）により希釈され得る。加えて、組成物は、１つまたは複数のポロキサマー組成物（ポロキサマーは２つの親水性ポリオキシエチレン基及び疎水性ポリオキシプロピレンまたはこれらの基の置換型を含有する）を更に含み得る。この混合物は、糖水溶液（５％のデキストロース水溶液）を使用して更に希釈され得る。
本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物は、非経口的、腹腔内、髄腔内、または脳内でも投与することができる。分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその混合物ならびに油中で調製することができる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は保存剤を含有して微生物の増殖を防止することができる。
注射可能な使用のために適切な薬学的組成物には滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散物が含まれ、滅菌注射可能溶液または分散物の即時調製のための滅菌された粉末も想定される。すべての事例において、組成物は滅菌されなくてはならず、容易な注入可能性が存在する程度に流動性でなくてはならない。それは製造及び貯蔵の条件下で安定的でなくてはならないし、微生物（細菌及び真菌等）の混入作用に対して保存されなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールならびに同種のもの等）、適切なその混合物、及び植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えばコーティング（レシチン等）の使用によって、分散物の事例において要求される粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤（例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール及び同種のもの）によって達成することができる。多くの事例において、組成物中に等張剤（例えば糖、塩化ナトリウム、またはマンニトール及びソルビトール等の多価アルコール）を含むことは好ましいだろう。注射可能な組成物の長期吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤（例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン）を含めることによって成し遂げることができる。
滅菌注射可能溶液は、必要に応じて上記で列挙された成分のうちの１つまたは組み合わせと共に、適切な溶媒中に要求される量で本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物を取り込み、続いて濾過滅菌することによって、調製することができる。一般的に、分散物は、基本的な分散媒及び上記で列挙されたものからの要求される他の成分を含有する、滅菌された担体の中へ治療用化合物を取り込むことによって調製される。滅菌注射可能溶液の調製物のために滅菌された粉末の事例において、調製の好ましい方法は真空乾燥及び凍結乾燥であり、それは、活性成分（すなわち治療用化合物）とそれに加えて事前に濾過滅菌されたその溶液からの任意の追加の所望される成分の粉末をもたらす。
本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物は、例えば不活性希釈剤または吸収可能な食用担体と共に経口的に投与することができる。治療用化合物及び他の成分は、ハードシェルゼラチンカプセル若しくはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入することもできるか、錠剤へと圧縮することもできるか、または対象の食事の中へ直接取り込むこともできる。経口療法の投与のために、コンジュゲートは賦形剤と共に取り込まれ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁物、シロップ、ウエハー等の形態で使用することができる。組成物及び調製物中の治療用化合物のパーセンテージは当然変動され得る。かかる治療法的に有用な組成物中の本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物の量は、適切な投薬量が得られるようなものである。
投与の容易性及び投薬量の均一性のために、非経口組成物を投薬単位形態で製剤化することは特に有利である。投薬量単位形態は、本明細書において使用される時、治療される対象のための一体型投薬量として適した物理的に分離した単位を指し；各々の単位は、要求される薬学的担体と共同して所望される治療的な効果を産生するように計算された既定の量の本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物を含有する。本発明の投薬量単位形態のための規格は、（ａ）テキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに本発明の組成物の固有の特徴、ならびに達成される特定の治療的な効果と、（ｂ）患者における選択された病態の治療のためのかかる治療用化合物を調合する当技術分野に本来存在する制限とによって決定され、それらに直接依存する。
治療用化合物は、皮膚、眼、または粘膜へも局所的に投与することができる。あるいは、肺への局部的送達が所望されるならば、治療化合物は乾燥粉末またはエアロゾル製剤における吸入によって投与することができる。
本開示で記述される本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物は、患者における病態と関連する病態を治療するのに十分な治療的に有効な投薬量で投与される。例えば、本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物の有効性は、ヒトでの疾患の治療における有効性の予測であり得る動物モデル系（実施例及び図面において示されるモデル系等）において評価することができる。
対象へ投与される本開示のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物または本開示のコンジュゲートを含む組成物の実際の投薬量は、物理的因子及び生理的因子（年齢、性別、体重、病態の重症度、治療されている疾患のタイプ、事前または同時の治療法的介入、対象の特発性疾患、及び投与の経路等）によって決定することができる。これらの因子は当業者によって決定することができる。投与に責任のある実施者は、典型的には個々の対象についての組成物中の活性成分の濃度及び適切な用量を決定するだろう。投薬量は任意の合併症の事象において個々の医師によって調整することができる。
有効な量は、１日または数日間での毎日の１つまたは複数の用量の投与において、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇで典型的には変動するだろう（投与のモード及び上記で考察した因子に当然依存して）。いくつかの特定の実施形態において、量は１日あたり５，０００ｍｇ未満であり、１日あたり１０ｍｇ～４５００ｍｇの範囲である。
有効な量は、１０ｍｇ／ｋｇ／日未満、５０ｍｇ／ｋｇ／日未満、１００ｍｇ／ｋｇ／日未満、２５０ｍｇ／ｋｇ／日未満であり得る。それは、あるいは１ｍｇ／ｋｇ／日～２５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
他の非限定例において、用量は、１投与あたり、約０．１ｍｇ／ｋｇ／体重、約１ｍｇ／ｋｇ／体重、約１０ｇ／ｋｇ／体重、約５０ｇ／ｋｇ／体重、またはそれ以上、及びその中の導出可能な任意の範囲からもなり得る。本明細書において列挙される数値からの導出可能な範囲の非限定例において、約１ｍｇ／ｋｇ／体重～約５０ｍｇ／ｋｇ／体重、約５ｇ／ｋｇ／体重～約１０ｇ／ｋｇ／体重などの範囲は、上記の数値に基づいて投与することができる。
ある特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物は、例えば少なくとも約０．１％の本開示中に記載されるコンジュゲートを含むことができる。他の実施形態において、本開示の化合物は、約０．２５％～約７５％の間、約２５％～約６０％の間、または約１％～約１０％の間の単位重量、例えば及びその中の導出可能な任意の範囲であり得る。
薬剤の単一用量または複数用量が企図される。複数の用量の送達についての所望される時間間隔は、ルーチンを超えない実験を用いて当業者によって決定することができる。一例として、対象はおよそ１２時間の間隔で毎日２用量投与され得る。いくつかの実施形態において、薬剤は１日１回投与される。
化合物はルーチンのスケジュールで投与することができる。本明細書において使用される時、ルーチンのスケジュールとは既定の示される期間を指す。スケジュールがあらかじめ決定される限り、ルーチンのスケジュールは同一であるか、または異なる長さの期間を包含することができる。例えば、ルーチンのスケジュールは、１日２回、毎日、２日ごとに、３日ごとに、４日ごとに、５日ごとに、６日ごとに、毎週ベース、毎月ベース、または日若しくは週の任意の定められたその間の数の投与を、含み得る。あるいは、あらかじめ決定されるルーチンのスケジュールは、第１の週で間１日２回ベース、続いて数か月間で毎日ベースなどでの投与を含み得る。他の実施形態において、本発明は、薬剤が経口的に採取され得ること、及びタイミングが食物摂取に依存してもしなくてもよいことを規定する。したがって、例えば、薬剤は、対象がいつ食べたか、または食べるだろうかにかかわらず、毎朝及び／または毎晩服用することができる。
Ｇ．組み合わせ療法
いくつかの態様において、本開示は、テキサフィリン化合物及び高酸化状態の金属化学療法剤（白金（ＩＶ）錯体等）の組成物を提供する。これらの薬剤が同時に投与できることが企図される。これらの組成物は、両方の薬剤が一緒に投与されるように、両方の薬剤による単位用量として製剤化され得る。他の態様において、テキサフィリン化合物は、数分～約１週間の期間で、高酸化状態の金属化学療法剤の前に投与することができる。いくつかの実施形態において、期間は約１時間～約２４時間である。したがって、期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２７、３０、３３、３６若しくは４８時間、またはその中の導出可能な任意の範囲であり得る。他の実施形態において、高酸化金属化学療法剤は、同様の期間でテキサフィリン化合物の前に投与することができる。
単独療法として使用されることに加えて、本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物は、組み合わせ療法における使用も見出すことができる。効果的な組み合わせ療法は、同時に投与される両方の薬剤を含む単一の組成物若しくは薬理学的製剤により、または２つの別個の組成物若しくは製剤により達成することができ、１つの組成物はテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物を含み、他方は第２の薬剤を含む。他の治療法様式は、本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物の投与の前、それと同時に、またはそれに続いて投与することができる。本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物を使用する治療法は、分からの週の範囲の間隔で他の薬剤の投与に先行または後続し得る。他の薬剤及び本開示の化合物または組成物が分離して投与される実施形態において、各々の薬剤が有利に組み合わせ効果をまだ発揮することができるように、有意な期間は各々の送達の時間の間に終了しなかったことが、一般的に保証されるだろう。かかる例において、本発明のテキサフィリン及び白金（ＩＶ）類似体ならびに組成物と他の治療用薬剤を互いに約１２～２４時間以内で、及びより好ましくは互いに約６～１２時間以内で、最も好ましくは約１２時間だけの遅延時間で、典型的には投与することが企図される。しかしながら、いくつかの状況において、治療のための期間の有意な延長を所望することができるが、その場合、数日（２、３、４、５、６または７）～数週間（１、２、３、４、５、６、７または８）が、それぞれの投与の間に経過する。
本開示のテキサフィリン－白金（ＩＶ）コンジュゲート若しくはテキサフィリン化合物及び高酸化金属化学療法剤の組成物または他の薬剤の１つより多い投与が所望されるであろうことも考えられる。この点に関して、様々な組み合わせを用いることができる。例証として、本開示の化合物が「Ａ」であり、他の薬剤が「Ｂ」である場合、３回及び４回の全投与に基づく以下の順列が例示的なものである：
Figure 0007304128000085
。他の組み合わせが同様に企図される。本発明において使用できる薬物の非限定例には、癌または過剰増殖性の障害若しくは疾患の治療において利益であることが公知である任意の薬物が含まれる。いくつかの実施形態において、癌標的免疫療法、放射線療法、化学療法または手術と、本発明のテキサフィリン－白金（ＩＶ）コンジュゲートまたはテキサフィリン化合物及び高酸化状態の金属化学療法剤の組成物の組み合わせが企図される。上述の方法のうちの１つより多い（特異的な治療法のうちの１つ以上より多いタイプが含まれる）と、本開示のテキサフィリン－白金（ＩＶ）コンジュゲート、テキサフィリン化合物及び高酸化状態の金属化学療法剤の組成物の組み合わせも企図される。いくつかの実施形態において、免疫療法は、ＨＥＲ２／ｎｅｕを標的とするモノクローナル抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｉｂｉｔｕｘ（登録商標））、及びパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））等）、またはコンジュゲートされた抗体（イブリツモマブ・チウクセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、ブレンツキシマブ・ベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド－トラスツズマブ・エムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（商標））、またはデニロイキン・ディティトックス（ｄｉｔｉｔｏｘ）（Ｏｎｔａｋ（登録商標））等）に加えて、免疫細胞を標的とする抗体（イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、トレメリムマブ、抗ＰＤ－１、抗４－１－ＢＢ、抗ＧＩＴＲ、抗ＴＩＭ３、抗ＬＡＧ－３、抗ＴＩＧＩＴ、抗ＣＴＬＡ－４、または抗ＬＩＧＨＴ等）であることが企図される。更に、いくつかの実施形態において、本開示のテキサフィリン－白金（ＩＶ）コンジュゲート、テキサフィリン化合物及び高酸化状態の金属化学療法剤の組成物は、樹状細胞ベースの免疫療法（Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））等）または養子Ｔ細胞免疫療法との組み合わせ療法において使用されることが想定される。
更に、本明細書において記載される方法は、化学療法剤（ＰＲ－１７１（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、アントラサイクリン、タキサン、メトトレキサート、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、ビノレルビン、５－フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、白金（ＩＶ）錯体、トポテカン、イフォスファミド、シクロフォスファミド、エピルビシン、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシドビンブラスチン、ペメトレキセド、メルファラン、カペシタビン、オキサリプラチン、ＢＲＡＦ阻害剤、及びＴＧＦ－β阻害剤等）と組み合わせて使用できることが企図される。いくつかの実施形態において、組み合わせ療法は、上記で列挙されたもの等の癌を標的とするようにデザインされる。
いくつかの態様において、テキサフィリン－白金（ＩＶ）コンジュゲートまたはテキサフィリン化合物及び高酸化状態の金属化学療法剤の組成物は、放射線療法と併用して使用できることが企図される。放射線療法（放射線照射療法とも呼ばれる）は、電離放射線による癌及び他の疾患の治療である。電離放射線は、治療されている領域における細胞を遺伝物質の損傷によって損傷または破壊するエネルギーを蓄積し、これらの細胞が増殖し続けることを不可能にする。照射は癌細胞及び正常な細胞の両方を損傷するが、後者は自身を修復し、適切に機能することができる。
本発明に従って使用される放射線療法には、γ線、Ｘ線、及び／または放射性同位体の腫瘍細胞への方向付けられた送達の使用が含まれるが、これらに限定されない。ＤＮＡ損傷性因子の他の形態（マイクロ波及び紫外線照射等）も企図される。これらの因子のすべては、ＤＮＡ、ＤＮＡの前駆物質、ＤＮＡの複製及び修復、ならびに染色体のアセンブリー及び維持に対する広範囲の損傷を誘導することは最も可能性が高い。Ｘ線のための線量範囲は、長期間（３～４週間）での５０～２００レントゲンの１日の用量から、２０００～６０００レントゲンの単一用量の範囲である。放射性同位体についての線量範囲は広く変動し、放射された照射の同位体半減期、強度及びタイプ、ならびに新生物性細胞による取り込みに依存する。
加えて、本発明のテキサフィリン－白金（ＩＶ）コンジュゲート、テキサフィリン化合物及び高酸化状態の金属化学療法剤の組成物は、超音波力学療法と組み合わせて使用されることが企図される。超音波力学療法におけるテキサフィリンの使用は、米国特許第６，２０７，６６０号（参照により本明細書に援用される）中に記載される。テキサフィリン－白金（ＩＶ）コンジュゲートまたは組成物は、超音波力学剤の投与の前に投与される。コンジュゲートまたは組成物は単一用量として投与することができるか、または時間的な間隔によって分離された２つ以上の用量として投与することができる。非経口投与が典型的であり、静脈内注射及び動脈間注射が含まれる。他の一般の投与経路も用いることができる。
超音波はパワーアンプによって駆動される集束アレイトランスデューサーによって生成される。トランスデューサーは、直径及び球面曲率において変動して、超音波アウトプットの焦点の変動を可能にすることができる。商業的に入手可能な治療用超音波デバイスは本発明の実践において用いることができる。継続期間及び波の周波数（用いられた波のタイプが含まれる）を変動させることができ、治療の好ましい継続期間は治療する医師の判断内で症例間で変動するだろう。進行波モードパターン及び定常波パターンの両方は疾患組織の空洞化の産生に成功している。進行波を使用する場合、第二高調波は有利なことには基本波の上へスーパーインポーズさせることができる。
本発明において用いられる好ましい超音波力学剤は、超音波、特に低強度の非温熱的超音波（すなわち、約０．１ＭＨｚ～５．０ＭＨｚの波長内及び約３．０～５．０Ｗ／ｃｍ２の間の強度で生成された超音波）である。
更に、本発明のコンジュゲートは、光線力学療法と組み合わせて使用できることが企図される。一例として、ルテチウムテキサフィリンは、随意に５％のマンニトール（ＵＳＰ）中で２ｍｇ／ｍｌを含有する溶液中で投与される。約１．０または２．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０または５．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３．０ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇの最大耐容用量（ある研究において決定された）までの投薬量を用いることができる。テキサフィリンは静脈注射によって投与され、続いて短くて数分間または約３時間～長くて約７２時間または９６時間の期間で待機して（達成されている治療に依存して）、光照射の投与前に、血漿及び細胞外マトリックスからの細胞内取り込み及びクリアランスを促進する。
鎮静剤（例えばベンゾジアザペン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｅｎｅ））及び麻酔性鎮痛剤の共投与は、場合によっては、閉鎖包帯下でエムラクリーム（２．５％のリドカイン及び２．５％のプリロカイン）の局所投与と一緒に、光治療前に推奨される。不快症状の低減が必要なときに、他の皮内麻酔剤、皮下麻酔剤及び局所麻酔剤も用いることができる。後続の治療はおよそ２１日後に提供することができる。治療医師は、特定の状況において特に慎重に選択し、特定の患者が治療後約１週間は明るい光を回避するように助言することができる。
光線力学療法を用いる場合に、標的領域は、総光線量１５０Ｊ／ｃｍ２について７５ｍＷ／ｃｍ２の強度で、ＬＥＤ機器または等価な光源（例えばＱｕａｎｔｕｍ Ｄｅｖｉｃｅ Ｑｂｅａｍ（商標）Ｑ ＢＭＥＤＸＭ－７２８ Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｌｉｇｈｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、７２８ｎｍで操作する）によって送達される約７３２±１６．５ｎｍ（半値全幅）での光により治療される。光治療はおよそ３３分間かかる。
テキサフィリン投与に後続する光治療までの時間の至適の長さは、投与のモード、投与の形態、及び標的組織のタイプに依存して変動し得る。典型的には、テキサフィリンは、テキサフィリン、製剤、用量、点滴速度に加えて、組織のタイプ及び組織サイズに依存して、数分～数時間の期間持続する。
光感作性テキサフィリンが投与された後に、治療されている組織は、テキサフィリンの吸光度に類似する波長、通常約４００～５００ｎｍ若しくは約７００～８００ｎｍのいずれか、より好ましくは約４５０～５００ｎｍ若しくは７１０～約７６０ｎｍ、または最も好ましくは約４５０～５００ｎｍ若しくは約７２５～７４０ｎｍで光照射される。光源は、レーザー、発光ダイオード、または例えばキセノンランプからのフィルターされた光であり得る。光は、局所的に、内視鏡的に、または細胞間に（例えば光ファイバープローブ経由で）施され得る。好ましくは、光はスリットランプ送達システムを使用して施される。光照射治療の間のフルエンス及び放射照度は、組織のタイプ、標的組織の深さ、及び重層された液体または血液の量に依存して変動し得る。例えば、約１００Ｊ／ｃｍ２の総光エネルギーは、標的組織に依存して２００ｍＷ～２５０ｍＷの電力で送達することができる。
本発明の一態様は、本発明の化合物を加えて使用して治療用薬剤の局在化を画像化できるということである。テキサフィリンコアにより、ＭＲＩの使用で患者による化合物の位置を決定し、テキサフィリンコアが局在化した腫瘍の特異的な位置及び辺縁を決定することが可能にされる。いくつかの態様において、テキサフィリンコアの位置を決定する能力は、より多くのまたは追加の治療的方法（手術または放射線療法等）のために有利であり得る。
Ｈ．実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含められる。後続する実施例中で開示される技法が、本発明者によって見出された技法を代表して本発明の実践において良好に機能し、したがってその実践のための好ましいモードを構成すると判断できることは、当業者によって認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示された具体的な実施形態において多くの変更を行なうことができ、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに、同様の結果または類似の結果をそれでもなお得ることができることを認識するべきである。
Ａ．実施例１：一般的な方法及び材料
１．材料
出発物質はＦｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、特別の定めのない限り更なる精製なしに使用した。溶媒は、溶媒精製装置システム（Ｖａｃｕｕｍ Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅｓ）を使用して精製した。ジクロロメタンは、アルゴン下ＣａＨ２上で脱水した後新規に蒸留した。反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ＴＬＣシリカゲル６０ Ｆ２５４、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）ＵｌｔｒａＰｕｒｅシリカゲル）によりモニターした。テキサフィリン及び白金（ＩＶ）－テキサフィリンコンジュゲートを、どのアニオン（ＡｃＯ－またはＮＯ３ －）がガドリニウム（ＩＩＩ）中心上の配位子として所望されるかに依存して、０．１Ｍの酢酸アンモニウム／１％の酢酸水溶液中または０．１Ｍの硝酸カリウム水溶液中のいずれかでアセトニトリルの増加勾配を使用して、１０ｇのＣ－１８を含有するＲＰ－ｔＣ１８ ＳＰＥ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ－Ｐａｋ、ｗａｔｅｒｓ（登録商標））カラム上で精製した。ＨＰＬＣ分析は、ＰＤＡ検出器を装備したＳｈｉｍａｄｚｕの分析／分取ＨＰＬＣシステム及びＣ１８ Ａｃｃｌａｉｍ（商標）３ｎｍ、１２０Å、２．１×１５０ｍｍカラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上で遂行した。水性（０．１％の酢酸）／アセトニトリル（０．１％の酢酸）の勾配（３０～９９％のアセトニトリル、２０分間にわたって、０．３ｍＬ／分）を、すべてのテキサフィリン含有化合物の分析のために使用した（４７０ｎｍ及び７４０ｎｍでの検出）。５'－ＧＭＰ及び白金（ＩＩ）（５'－ＧＭＰ）２（ＮＨ３）２の分析のために、（０．１％の酢酸）／メタノール（０．１％の酢酸）の勾配（５～５５％のメタノール、２０分間にわたって、０．２ｍＬ／分）を使用し、検出を２５４ｎｍで行った。質量分光学分析は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓ ａｔ Ａｕｓｔｉｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｆａｃｉｌｉｔｙにおいて実行した。低分解能及び高分解能のエレクトロスプレー質量分光学（ＥＳＩ－ＭＳ）分析は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＴＱ装置及びＱｑ－ＦＴＩＣＲ（７ Ｔｅｌｓａ）装置をそれぞれ使用して実行した。元素分析はＡｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ Ｉｎｃ．によって遂行した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ装置を使用して記録した。
２．ＥＤＣ・ＨＣｌカップリングのための一般的な手順
ＥＤＣ・ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミドＮＨＳ（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＨＰＬＣ用サブミクロン濾過グレード水（４ｍＬ）中で溶解した。水（２ｍＬ）中の懸濁物としての白金錯体３（２２ｍｇ、５０μｍｏｌ）を、混合物（「ＥＤＣ・ＨＣｌ＋ＮＨＳ」と称される）へ添加し、３０分間撹拌しながら放置した。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の前駆体１ＯＤＭＴ ＮＨ２（６０ｍｇ、４２μｍｏｌ、ＲＰ－ＨＬＰＣ 保持時間＝１１．４分）を、先の溶液へ滴加し、反応混合物を４０℃で２０時間暗所で維持した。反応の進行はＨＰＬＣによってモニターした（保持時間＝９分によって特徴づけられる新規ピークが形成される）。ＫＮＯ３（５０ｍＬの０．１Ｍの水溶液）を添加し、もたらされた溶液をＣ１８カラム上に充填し、０．１ＭのＫＮＯ３水溶液中のアセトニトリルの増加勾配による溶出を行った。単離された画分を新しいＣ１８カラム上に充填し、水により脱塩し、純粋なメタノールにより溶出した。溶媒を真空下で除去して、暗緑色粉末として産物４を得た（２６．４ｍｇ、４０％）。化合物５については、同じ手順に従った。これらの化合物についての構造は図４中で見出すことができる。
３．光曝露
光誘導性遊離試験については、ガラスバイアル中に含有される（３または４の）水溶液を、以下の透過特性を備えた窓（Ｖｉｒａｃｏｎ（登録商標）、ＧＬ－２２）の後ろで実験室において日光へ曝露した：可視光＝３８％、紫外線光（３００～３８０ｎｍ）＝１２％。低蒸気圧水銀灯も使用した。この後者の事例において、化合物３は１５分間の曝露後に還元されるが、コンジュゲート４は、同様に還元されるには１５時間の露光時間を必要とした。
４．白金－ＤＮＡ結合
サケ精子ＤＮＡ（１．１２５ｍＬのＴｒｉｓ－ＥＤＴＡバッファー中で５００μｇのＤＮＡ／ｍＬ）を、白金錯体（水溶液中で；最終比としておよそ１白金／７５ヌクレオチド）と共に、３７℃で暗所でまたは光へ曝露してインキュベーションした。２００μＬのアリコートを取り出し、４０μｌの１０Ｍの酢酸アンモニウム水溶液へ直ちに添加した。試料中のＤＮＡを－２０℃で予冷した０．８ｍＬの無水エタノールの添加によって沈殿させた。試料を１時間氷中に放置し、１４０００ｒｐｍで４分間遠心分離した。上清を慎重に除去し、小さなペレットを５０μＬのＴｒｉｓ－ＥＤＴＡバッファー中で室温で一晩溶解した。白金含有量は、Ｓｉｄｄｉｋら， １９８７及びＳｉｄｄｉｋ ａｎｄ Ｎｅｗｍａｎ， １９８８（参照として本明細書に援用される）によって記載された条件を使用して、ＦＡＡＳ（モデルＡＡ３００／ＧＴＡ－９６；Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｖｉｃｔｏｒｉａ、オーストラリア）によって決定した。初期の白金濃度があまりにも高かった場合、試料をＨＣｌで希釈した。ＤＮＡ濃度はＮａｎｏｄｒｏｐ ＮＤ－１０００分光光度計を使用して決定した。
５．細胞培養
Ａ２７８０株は任意の化学療法レジメンの開始前に患者の生検から確立した（Ｇｏｄｗｉｎら， １９９２）。Ｓｉｄｄｉｋら， １９９８によって記載されるように、この研究において使用される耐性細胞株（２７８０ＣＰ）は、Ａ２７８０細胞から確立した。２つの細胞株は野生型ｐ５３の遺伝子型及び／または機能を有する。細胞を、１０％のウシ胎仔血清及び抗生物質（１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び１００Ｕ／ｍＬのペニシリン）を含有するＲＰＭＩ中で増殖させた。
６．生存率試験
Ａ２７８０及び２７８０ＣＰの細胞の対数期培養の増殖を、テトラゾリウム色素の還元によって査定した（Ｍｏｓｍａｎｎ， １９８３、参照により本明細書に援用される）。簡潔には、腫瘍細胞を、７００（Ａ２７８０）細胞／ウェル及び１０００（２７８０ＣＰ）細胞／ウェルで、９６ウェルのマイクロリットルプレート中にそれぞれ播種し、２ｍＭのＬ－グルタミン、１０％の非動化ウシ胎仔血清、抗生物質（２００Ｕ／ｃｍ３のペニシリン及び２００μｇ／ｃｍ３のストレプトマイシン）を補足したＲＰＭＩ １６４０培地中で、一晩接着させた。２４時間後に、薬物を添加した。３７℃での６日間の全インキュベーション時間後に、５０μＬの３ｍｇ／ｍｌのテトラゾリウム色素（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ））のストック溶液を、各々のウェルへ添加し、プレートを３７℃で４時間インキュベーションし、その後培地を除去し、ホルマザン産物をＤＭＳＯ（５０～１００μＬ）中に溶解し、５７０ｎｍでの吸光度の値をマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して測定した。吸光度の値をバックグラウンドについて補正し、次いでプレート間の比較を可能にするように無処理細胞を含有するウェルに対して正規化した。増殖抑制データをシグモイドの用量－応答曲線へフィッティングさせて、ＩＣ５０（それは細胞増殖を５０％まで阻害する薬物濃度である）を得た。ＩＣ５０は平均±標準偏差として提示される。
実施例２；テキサフィリン白金コンジュゲートの化学
不斉白金（ＩＶ）錯体３（Ｌｉｐｐａｒｄ（Ｆｅａｚｅｌｌら２００７；Ｘｉａｏら２０１１；Ｘｉａｏら２０１２；Ｄｈａｒら２００９）によってもともと報告されたシスプラチンの誘導体）を、コンジュゲート４及び５についての白金前駆体として選択した。この前駆体は、白金（ＩＶ）中心についての軸配位子として供すること及びアミノ官能化されたテキサフィリンコアへの容易なコンジュゲーションを可能にすることの両方ができる二官能性コハク酸部分を、含有するという利点を有する。さらに、錯体３の他の軸位置中の電子供与ヒドロキシ配位子の存在は、それに由来するコンジュゲートを、白金（ＩＶ）中心に関してカルボキシラト配位子またはハロ配位子を含有する類似体（それは生物関連条件下で迅速な加水分解を受けることが公知である）よりもより安定的にすることが予想された（Ｗｅｘｓｅｌｂｌａｔｔら２０１３）。
コンジュゲート４及び５の合成をスキーム２中で示す。簡潔には、ＭＧｄ １のモノ－アミン及びビス－アミンの誘導体（Ｗｅｉら２００５）を、白金（ＩＶ）含有前駆体３の存在下においてカルボジイミドカップリング条件に供した。精製後に、４０％及び２０％の収率でコンジュゲート４及び５をそれぞれ得た。
コンジュゲート４は水中で高度に可溶性である。したがってＲＰ－ＨＰＬＣを使用して、加水分解への安定性を評価することができる。これは、４７０ｎｍ（Ａｂｓ４７０）（出発物質４に対応するピーク）で吸収強度の減少をモニターすることによって行った（図６）。これらの試験（それは光への曝露を最小限にしながら３１０Ｋで水性溶媒中で実行した）に基づいて、同じ条件下で試験した場合に、コンジュゲート４は、第一世代の白金（ＩＩ）コンジュゲート（ｃｉｓＴＥＸ（２））（ｔ１／２＝１２時間）よりも高い加水分解安定性（ｔ１／２＞３日間）を所有することが結論付けられた。理論により束縛されるものではないが、このより高い動態的安定性は、コンジュゲート４中に存在する白金（ＩＶ）錯体の相対的な不活性へ帰着させることができる。
試験を行って、コンジュゲート４内の白金（ＩＶ）部分の光感受性を調査した。理論により束縛されるものではないが、白金（ＩＶ）錯体は還元に際して両方の軸配位子を失うという仮説が立てられる（Ｗｅｘｓｅｌｂｌａｔｔ ａｎｄ Ｇｉｂｓｏｎ， ２０１２； Ｗｅｘｓｅｌｂｌａｔｔら， ２０１２；Ｓｉｎｉｓｉら２０１０； Ｎｅｍｉｒｏｖｓｋｉら， ２０１０）。４の事例において、両方の軸配位子（すなわちヒドロキシル配位子及びテキサフィリンを有するサクシネート）の消失は、テキサフィリン６及びシスプラチンを生じさせるだろう。ガラスでフィルターされた日光（実施例４．１を参照）への曝露後に、出発物質は、質量分光分析及びＲＰ－ＨＰＬＣ分析に基づいて、コハク酸に官能化されたテキサフィリン６について予想されるものへ対応する、新しい化合物へ転換される（ｔ１／２＝５時間、４８時間後に約１００％）（図６）。この娘化合物（６）は独立して合成され、直接的な共注射研究を可能にした。
白金（ＩＶ）コンジュゲート４に、公知の生物学的な還元剤（アスコルビン酸ナトリウム（ＮａＡｓｃ）及びグルタチオン（ＧＳＨ））を使用して還元を行った場合にも、テキサフィリン６が得られた。他方の還元産物（すなわちシスプラチン）は、Ｃ１８ ＲＰ ＨＰＬＣカラム上で６から分離された後にＲＰ－ＨＰＬＣを使用して確認された（図１７）。
コンジュゲート４及び５上にあるような白金（ＩＶ）の化学を更に理解する取り組みにおいて、１Ｈ ＮＭＲ分光法を使用して、テキサフィリン不含有白金（ＩＶ）錯体３上での光の効果を調査した。４または５ではなく３の選択は、これらの４または５の種の常磁性の性質によって決定された。３のスペクトルはＤ２Ｏ中で記録され、軸方向に配位されるサクシネート中に存在する４つの不斉メチレン基を含むプロトンに対応する２．５８及び２．３８ｐｐｍでの２つの三重線によって特徴づけられる。暗所においては、１週間後でさえスペクトルにおける変化は観察されなかった。この所見は、上記で指摘された４の比較的高い加水分解安定性に一致する。これとは対照的に、前駆体３をガラスでフィルターされた日光へ２日間曝露した場合に、スペクトル中にもともとあった２つの三重線は２．３９ｐｐｍで一重線へと合体することが観察された。この最後のスペクトルは水中の遊離サクシネートアニオンのスペクトルに対応する。放出されたサクシネートアニオンをＥＳＩ－ＭＳ分析によって検出することも可能であった（図２０）。これらを一緒にして、これらの結果は、化合物３が、環境光への曝露が軸サクシネート配位子の放出を誘導するという点で４に類似するということを示唆する。理論により束縛されるものではないが、この観察は、テキサフィリン局在基の存在が軸配位子放出を引き起こすのには必要ではないという結論を支持する。
ＤＭＳＯ中で３を使用する類似した１Ｈ ＮＭＲスペクトル実験は、配位されたＮＨ３プロトンに対応するピークをモニターすることを可能にした。３を環境光へ２日間曝露した後に、白金（ＩＩ）種の特徴である４～５．３ｐｐｍの間の新しいピークが出現する一方で、５．８ｐｐｍでの初期のシグナルの強度は減少する。これらの新しいピークはシスプラチンをＤＭＳＯ中で溶解する場合に観察されたものに類似する（図２１）。ＥＳＩ－ＭＳによるこの溶液の分析は、［白金（ＩＩ）（ＮＨ３）２（Ｃｌ）（ＤＭＳＯ）］＋に対応するシグナルを示す（図２２）。
グアノシン５'－一リン酸（５'－ＧＭＰ）を、白金（ＩＩ）についての捕捉剤として使用した。暗所で、５'－ＧＭＰの存在下における１週間のインキュベーション後でさえ、３の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（及びＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラム）において、変化は観察されなかった。５'－ＧＭＰのスペクトルにおける変化も観察されなかった。変化の欠如は、この白金（ＩＶ）錯体が５'－ＧＭＰへ結合しない証拠として見なすことができる。これとは対照的に、２日間の光への曝露後に、新しいピークが８．６ｐｐｍで観察される（図５、三角形）。反磁性カチオンが５'－ＧＭＰのＮ７に配位される場合に、このピークは錯体中の５'－ＧＭＰのＨ８共鳴について典型的であるように、高頻度で出現する（Ｂｅｍｅｒｓ－Ｐｒｉｃｅら１９９４；Ｂｅｒｎｅｒｓ－Ｐｒｉｃｅら１９９３）。この新しいシグナルは、アスコルビン酸ナトリウムが３＋５'－ＧＭＰの混合物へ添加された場合に、またはシスプラチンが５'－ＧＭＰへ添加された場合に、得られたシグナルに匹敵した（図５Ｃ）。
ＮＭＲスペクトル試験のために使用した溶液をＲＰ－ＨＰＬＣによっても分析した。図５の上部の検査によって理解することができるように、混合物３＋５'－ＧＭＰを環境光へ２日間曝露した後に、新しいピークが出現した。このピークはシスプラチンと５'－ＧＭＰとの間に形成された錯体と同じ保持時間（１０．９分）を有する。このことから、同じ５'－ＧＭＰ－白金（ＩＩ）錯体（すなわち、公知の付加体（５'－ＧＭＰ）２－白金（ＩＩ）－（ＮＨ３）２）（Ｃｈｏｉら， １９９８； Ｖａｎ ｄｅｒ Ｖｅｅｒら１９８６； Ｒｏａｔら１９９３； Ｃｈｏｉら１９９９； Ｚｏｌｌｎｅｒら２００１）が、３の光誘導還元に際して形成されることが示唆されることが導かれる。
４とＤＮＡとの間の相互作用に対する光の影響も調査された（Ｓｈｉら２０１２）。４が環境光へ曝露される場合、４が暗所で維持される場合よりも、８．５±１．１倍多いＤＮＡ－白金付加体が形成されること（２つの独立した研究の平均）が観察された（図６Ｃを参照）。
コンジュゲート４及び５の抗増殖効果を、白金感受性のあるヒト卵巣Ａ２７８０細胞及びアイソジェニックなシスプラチン耐性２７８０ＣＰ細胞株により査定した。これらの実験はコンジュゲート４について３７℃で暗所で実行した。比色性の細胞増殖分析結果（表１）から、これらの新しい白金（ＩＶ）コンジュゲートが、第一世代のコンジュゲートｃｉｓＴＥＸ（２）よりも両方の細胞株における癌細胞増殖の阻害でより効率的であると結論される。有効性におけるこの促進は、２に比較して４及び５のより高い加水分解安定性が、最も効果的な場所での白金（ＩＩ）の有効濃度の増加を供するという示唆と完全に一致する。コンジュゲート５の有効性は、１白金あたりに基づいたコンジュゲート４の有効性にほぼ等しい。
（表１）白金（ＩＶ）－ＴＥＸコンジュゲート４及び５、ならびにテキサフィリン不含有白金（ＩＶ）前駆体錯体３について決定された半数阻害濃度（ＩＣ５０）（マイクロモル）。白金（ＩＩ）錯体シスプラチン及びｃｉｓＴＥＸ（２）についてのデータも示している。
Figure 0007304128000086
［ａ］Ａｒａｍｂｕｌａら， ２０１２を参照されたい。［ｂ］耐性度（Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｆａｃｔｏｒ）＝ＩＣ５０（２７８０ＣＰ）／ＩＣ５０（Ａ２７８０）
実施例３：テキサフィリン白金錯体の合成
１．白金錯体
ｃｉｓ－ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ－Ｐｔ（ＩＶ）（Ｃｌ）２（ＮＨ３）２（ＯＨ）２（オキソプラチン（ｏｘｏｐｌａｔｉｎ））：シスプラチン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬの脱イオン水中に溶解した。Ｈ２Ｏ２（４ｍＬ；水中で３０％）を滴加し、混合物を一晩暗所で６０℃で加熱した。次いで溶液を室温へ冷却し、冷蔵庫中に１時間置いた。淡黄色粉末（または一晩非常にゆっくり冷却した条件下では結晶）が得られる。０．８μＭのｉｓｏｐｏｒｅ（商標）膜フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用する濾過によって、固体を収集し、冷水によりすすぎ、真空下で乾燥した。産物（６０ｍｇ、５４％）をＥＳＩ－ＭＳ及びＩＲ分光法によって特徴評価し、データは、Ｋｕｒｏｄａら， １９８３（参照により本明細書に援用される）中で報告されたものに対応する。ＥＳＩ－ＭＳ：ポジティブモード：３００［Ｍ－Ｃｌ－］＋及び３５６．９［Ｍ＋Ｎａ＋］；ＦＴＩＲ：３４６０及び５４０ｃｍ－１（Ｏ－Ｈ及び白金－ＯＨ結合ストレッチング）。
ｃｉｓ－ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ－Ｐｔ（ＩＶ）（Ｃｌ）２（ＮＨ３）２（ＯＨ）（ＯＯＣ－ＣＨ２－ＣＯＯＨ）（３）：オキソプラチン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解し、コハク酸無水物（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下の暗所で一晩撹拌した。若干の不溶性物質を含有する溶液を最初にＰＴＦＥ膜フィルターを使用して濾過し、次いでそれを冷アセトンにより洗浄した。濾液へ、冷アセトンの更なるアリコート（全体積＝５００ｍＬ）を添加した。次いで濾液を暗所の氷冷浴中で２時間放置した。非常に薄い懸濁物が形成された。これを、別のＰＴＦＥ膜フィルターを使用する濾過によって収集し、冷アセトンにより洗浄し、真空下で乾燥した。産物（５４ｍｇ、６９％）を、ＥＳＩ－ＭＳ（高分解能）、１Ｈ ＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、及び元素分析によって特徴評価した。特徴評価したデータは、Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅら， ２０１３（参照により本明細書に援用される）中で報告されたものに対応する。ポジティブモード：４１６．９７［Ｍ－ＯＨ－］＋、４３４．９８［Ｍ＋Ｈ＋］＋、４５６．９７［Ｍ＋Ｎａ＋］＋；ネガティブモード：４３２．９７［Ｍ－Ｈ＋］－、４６８．９４［Ｍ＋Ｃｌ－］－；１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、３００Ｋ、４００ＭＨｚ）：２．３ｐｐｍ（４Ｈ、ｍ、－ＣＨ２）、５．８ｐｐｍ（６Ｈ、ｍ、ＮＨ３）。注：Ｄ２Ｏ中で、ＮＨ３シグナルは目視可能ではない。しかしながら、ＤＭＳＯ－ｄ６中でよりも、配位されたコハク酸部分からのシグナルはより良好に識別される（２つの三重線は各々２．３８及び２．５８ｐｐｍで２Ｈについて一体化する）。元素分析：Ｃ４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｐｔについての計算値：Ｃ １１．０７、Ｈ ２．７９、Ｃｌ １６．３３、Ｎ ６．４５；実測値：Ｃ １１．８３、Ｈ ２．８８、Ｃｌ １５．６２、Ｎ ６．３５。及びＦＴ－ＩＲ：３４６０、１７００、１６４０、５４０ｃｍ－１。注：推定されたＯ－Ｈ結合ストレッチングモード（３４６０ｃｍ－１）に対応するＩＲ吸収特性は、オキソプラチンについて最大、錯体３について中間、シスプラチンについて存在しない。白金－ＯＨ結合ストレッチング特性（５４０ｃｍ－１）について、同じ順序が観察される。錯体３について、１６４０及び１７００ｃｍ－１でのピーク（それぞれ配位されたカルボン酸基及び遊離カルボン酸基の特徴）が観察される。
２．テキサフィリン：
Figure 0007304128000087
＊合成が既に発表出版されている（Ｗｅｉら， ２００５）、公知の化合物
１ＮＨ２ ＮＨ２：トリフェニルホスフィン（６８５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコへ、フタルイミド（３８４．５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び１（５００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）（その両方の出発物質は事前に真空下で一晩乾燥させた）を、１バッチで添加した。この混合物へ、１００ｍＬの新たに蒸留したＣＨ２Ｃｌ２（ＣａＣＨ２の上で乾燥）を添加した。もたらされた緑色溶液をＮ２下で約１５分間氷の上で冷却した。これに続いて、ジイソプロピルアゾカルボキシレート（５１４μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を氷の上で２～３時間維持し、放置して周囲温度へ徐々に暖めた。溶媒を減圧下で除去した。もたらされた残留物へ、３０ｍＬのメタノール、１０ｍＬのアセトニトリル（可溶性を増加させるため）、及び２７ｍＬのメチルアミン（水中で４０％）を添加した。周囲温度で７時間撹拌後に、反応混合物を通してＮ２をバブリングして、過剰なメチルアミンを除去した。次いで揮発性物質を減圧下で除去し、もたらされた固体を、２０ｍＬのアセトニトリル及び８０～１００ｍＬの０．１Ｍの酢酸アンモニウム／１％の酢酸の水溶液中で再懸濁した。もたらされた溶液をＣ－１８カラム上に充填し、ＨＰＬＣ（保持時間＝６．９分間）によってモニタリングしながら、アセトニトリル／０．１Ｍの酢酸アンモニウム＋１％の酢酸の水溶液の増加勾配を使用してクロマトグラフィーによって精製した。産物を新しいＣ－１８カラム上に充填し、ＨＰＬＣグレードのサブミクロン濾過水によりすすぐことによって脱塩し、メタノールにより溶出し、減圧下で乾燥させた。これにより暗緑色粉末を得た（１４０ｍｇ、２４％）。注：１ＯＤＭＴ ＮＨ２について出版されたプロトコル（Ｗｅｉら， ２００５、参照により本明細書に援用される）は、メチルアミンによる脱保護後にクロロホルムにより産物を抽出することを推奨する。しかしながら、１ＮＨ２ ＮＨ２の事例において、産物は水層中にとどまるのでこのプロトコルは効果的ではない。したがって、粗製物質をＣ１８カラム上に直ちに充填した。３とカップリングする前に、ナイトレート配位子とアセテート配位子を交換するために、１ＮＨ２ ＮＨ２をアセトニトリル及び０．１ＭのＫＮＯ３水溶液の混合物中で可溶化した。もたらされた溶液を新しいＣ１８カラム上に充填し、上述のように、水により脱塩し、メタノールを使用してカラムから溶出し、次いで減圧下で乾燥した。
３．コンジュゲートＴＥＸ－白金（ＩＶ）：
４ＮＯ３＝ＭＧｄ（ＯＨ）（３）：ＥＤＣ・ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミドＮＨＳ（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＨＰＬＣサブミクロン濾過グレード水（４ｍＬ）中に溶解した。水（２ｍＬ）中の懸濁物としての錯体３（２２ｍｇ、５０μｍｏｌ）を、混合物（「ＥＤＣ・ＨＣｌ＋ＮＨＳ」と称される）へ添加し、撹拌しながら３０分間放置した。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の前駆体１ＯＤＭＴ ＮＨ２（６０ｍｇ、４２μｍｏｌ、ＨＬＰＣ 保持時間＝１１．４分）を、先の溶液へ滴加し、反応混合物を４０℃で２０時間暗所で維持した。反応の進行はＨＰＬＣによってモニターした（保持時間＝９分によって特徴づけられる新規ピークが形成される）。この期間に後続して、ＫＮＯ３（５０ｍＬの０．１Ｍの水溶液）を添加し、もたらされた溶液をＣ１８カラム上に充填し、０．１ＭのＫＮＯ３水溶液中のアセトニトリルの増加勾配による溶出を行った。単離された画分を新しいＣ１８カラム上に充填し、水により脱塩し、純粋なメタノールにより溶出した。溶媒を真空下で除去して、暗緑色粉末として産物を得た（２６．４ｍｇ、４０％）。白金のない化合物（ＭＧｄ（ＯＨ）（ＮＨ２）（ＤＭＴ基はＨＣｌにより脱保護された））は、精製の間に単離される。この後者の種を別のカップルリング反応において使用した。注：このカップリングの間に、ＨＰＬＣ分析から推測されるように、わずかな６（約５％；保持時間＝９．９９分）が形成される。場合によっては、反応を完了することが困難であることが証明された。しかしながら、白金のない種１ＯＨ ＮＨ２（ＤＭＴ基はＨＣｌにより除去された）はＣ１８カラムを使用して分離することが比較的容易であるので、これは問題にならない。一旦単離されたら、産物を高分解能ＥＳＩ－ＭＳにより分析した（図５、６Ａ及びＢならびに７Ａ及びＢ中に示されるように）。元素分析：Ｃ５２Ｈ７７Ｃｌ２ＧｄＮ１０Ｏ１９Ｐｔについての計算値：Ｃ ３９．７９、Ｈ ４．９５、Ｃｌ ４．５２、Ｎ ８．９２；実測値：Ｃ ３９．０７、Ｈ ４．９７、Ｃｌ ４．１７、Ｎ ８．９０。
（６）ＭＧｄ（ＯＨ）（コハク酸）：この化合物は、コンジュゲート４内の白金（ＩＶ）中心の還元（光、アスコルビン酸ナトリウムまたはグルタチオン）または１ＯＤＭＴ ＮＨ２とコハク酸との間の反応のいずれかにより得ることができる。この後者の事例において、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１ＯＤＭＴ ＮＨ２（２０ｍｇ、１３．７ｎｍｏｌ）を、ＨＰＬＣ用サブミクロン濾過グレード水（１５０ｍＬ）中のコハク酸（１．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（１．５３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を含有する溶液の中へ徐々に滴加した。反応物をＮ２下で一晩撹拌した。反応進行をＴＬＣ（シリカゲルプレート；８０／２０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、溶出剤）によりチェックし、１ＯＤＭＴ ＮＨ２のＲｆ＝０及び６ＯＤＭＴのＲｆ＝０．５７であった。溶液をＣ１８カラム上に充填し、産物を０．１Ｍの酢酸アンモニウム＋１％の酢酸の水溶液中のアセトニトリルの増加勾配を使用して精製した。保護された中間体（６ＯＤＭＴ）をサブミクロン濾過ＨＰＬＣグレード水を使用して脱塩し、メタノールにより溶出し、減圧下で乾燥した。ＤＭＴ基を脱保護するために、６ＯＤＭＴを２ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、１．５ｍＬの酢酸を添加した。溶液を３時間撹拌し、ＴＬＣ（シリカゲルプレート；８０／２０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、溶出剤）によりチェックした。６のｒｆ＝０．３４。産物をＣ１８カラム上で上述のように精製した（収量：６．６ｍｇ、４０％）。特徴評価を、図１０、１１Ａ～Ｃならびに１２Ａ及びＢ中で示す。
５ＮＯ３＝ＭＧｄ（３）２：ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４．５ｍｇ、７６μｍｏｌ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミドＮＨＳ（８．７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、サブミクロン濾過ＨＰＬＣグレード水（８ｍＬ）中で溶解した。水（２ｍＬ）中の懸濁物としての錯体３（３３ｍｇ、７６μｍｏｌ）を、「ＥＤＣ・ＨＣｌ＋ＮＨＳ」溶液へ添加し、撹拌しながら３０分間放置した。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の前駆体１ＮＨ２ ＮＨ２（３４．５ｍｇ、３０μｍｏｌ、ＨＬＰＣ 保持時間＝６．９分）を、先の溶液へ滴加し、反応混合物を２０時間暗所で維持した。反応の進行をＨＰＬＣによりチェックした。反応の実行が可能にされるにつれて、新しい２つのピークが保持時間＝７．７及び８．７分で出現する。第１のピーク（７．７分）はモノ白金化合物ＭＧｄ（３）（ＮＨ２）であり、第２のピーク（８．７分）は所望されるビス白金産物（５）である。２０時間後に、ＥＤＣ・ＨＣｌ及びＮＨＳ（各々７６μｍｏｌ）を水中に添加した。３日後に、わずかな出発物質（２％）がまだある。モノ白金化合物及びビス白金化合物は、（ＨＰＬＣ分析から推論されるように）同様の量でやはり存在する。溶液を０．１ＭのＫＮＯ３水溶液により希釈し、Ｃ１８カラム上に充填した。２つのコンジュゲートを、０．１ＭのＫＮＯ３水溶液中のアセトニトリルの増加勾配を使用して精製及び単離した。画分をＨＰＬＣによりモニターし、新しいＣ１８カラム及びサブミクロン濾過ＨＰＬＣグレード水を使用して脱塩し、メタノールにより溶出し、減圧下で乾燥した。これにより暗緑色粉末として５を得た。収量は１２ｍｇ（２０％）であった。特徴評価を、図１３Ａ及びＢならびに１４中で示す。
実施例４：テキサフィリン白金錯体の安定性及び生物学的な試験
１．４の加水分解及び光誘導還元
加水分解研究については、反応を暗所で実行し、続いて水性溶媒中での時間の関数としてのスペクトル特性の変化を試験した。光誘導性遊離試験については、ガラスバイアル中に含有される３または４の溶液を、紫外線光の約７５％をフィルタリングにより除く二重窓（Ｖｉｒａｃｏｎ（登録商標）、ＶＥ１－８５）の後ろで実験室において日光へ曝露した。同じ実験を蛍光灯Ｈｇ ２５Ｗ（化学換気フード中の光源）も使用して実行した。
還元された白金錯体を特定するために、溶液をＣ１８カラム上に充填してテキサフィリン部分から白金錯体を分離した。緑色画分は、ＲＰ－ＨＰＬＣ及びＨＲ ＥＳＩ－ＭＳの分析により特定して、コハク酸官能化されたテキサフィリン６を含有することが見出された（図９Ａ及びＢならびに１０）。収集された第１の画分（白金錯体を含有する）は３分でのピーク溶出を示し、シスプラチン及び還元後の３について観察されたものに類似していた（図１７Ａ～Ｅを参照）。
２．３の光反応性：
化合物３の光反応性を図１８～２２中に示す。
３．５'－ＧＭＰと３の光誘導還元産物との間の相互作用：
図２３中に示されるＮＭＲスペクトルは、３及び５'－ＧＭＰの隔離を示す。
４．白金－ＤＮＡ相互作用：
サケ精子ＤＮＡ（１．１２５ｍＬのＴｒｉｓ－ＥＤＴＡバッファー中で５００μｇのＤＮＡ／ｍＬ）を、グルタチオン（ＧＳＨ；２０ｍＭのＥＤＴＡ中の溶液）の非存在または存在下において、白金錯体（水溶液中で；最終的な比としておよそ１白金／７５ヌクレオチド）と共に、３７℃で暗所でまたは光へ曝露してインキュベーションした。２００μＬのアリコートを取り出し、４０μｌの１０Ｍの酢酸アンモニウム水溶液へ直ちに添加した。試料中のＤＮＡを－２０℃で予冷した０．８ｍＬの無水エタノールの添加によって沈殿させた。試料を１時間氷浴中に放置し、１４０００ｒｐｍで４分間遠心分離した。上清を慎重に除去し、このような手法で得られた小さなペレットを５０μＬのＴｒｉｓ－ＥＤＴＡバッファー中で室温で一晩溶解した。白金含有量は、以前に記載された条件（Ｓｉｄｄｉｋら， １９８７； Ｓｉｄｄｉｋ ａｎｄ Ｎｅｗｍａｎ， １９８８）を使用して、ＦＡＡＳ（モデルＡＡ３００／ＧＴＡ－９６；Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｖｉｃｔｏｒｉａ、オーストラリア）によって決定した。初期の白金濃度があまりにも高かった場合、試料をＨＣｌにより希釈した。ＤＮＡ濃度はＮａｎｏｄｒｏｐ ＮＤ－１０００分光光度計を使用して決定した。結果を図２４中で示す。
５．インビトロの試験：
Ａ２７８０及び２７８０ＣＰの細胞の対数期培養の増殖を、テトラゾリウム色素の還元によって査定した（Ｍｏｓｍａｎｎ， １９８３、参照により本明細書に援用される）。簡潔には、腫瘍細胞を、５００（Ａ２７８０）細胞／ウェル及び１０００（２７８０ＣＰ）細胞／ウェルで、９６ウェルのマイクロリットルプレート中にそれぞれ播種し、２ｍＭのＬ－グルタミン、１０％の非動化ウシ胎仔血清、及び抗生物質（２００Ｕ／ｃｍ３のペニシリン及び２００μｇ／ｃｍ３のストレプトマイシン）を補足したＲＰＭＩ １６４０培地中で、一晩接着させた。４日後に、テトラゾリウム色素（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ））を各々のウェルへ添加し、プレートを３７℃で４時間インキュベーションし、その後培地を除去し、ホルマザン産物をＤＭＳＯ（５０～１００μＬ）中に溶解し、５６０～６５０ｎｍでの吸光度の値をマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して測定した。吸光度の値をバックグラウンドについて補正し、次いでプレート間の比較を可能にするように無処理細胞を含有するウェルに対して正規化した。増殖阻害データをシグモイドの用量－応答曲線へフィッティングさせて、ＩＣ５０（それは細胞増殖を５０％まで阻害する薬物濃度である）を得た。ＩＣ５０は平均±標準偏差として提示される。ＩＣ５０値を図１９～２０中で示す。
実施例５：ＯｘａｌｉＰｔ（ＩＶ）－Ｔｅｘ及びヘテロ－ビス白金（ＩＶ）コンジュゲートの形成
１．オキサリプラチンから誘導体される白金（ＩＶ）錯体の合成
ｏｘａｌｉＰｔ（ＩＶ）－ＴＥＸの合成のために使用される白金（ＩＶ）錯体（図２７）（Ｌａｘ＝アセテート、Ｌｅｑｕａ１＝オキザレート、及びＬｅｑｕａ２＝Ｒ，Ｒ－ジアミノシクロヘキサンにより）を、公開されているプロトコルに従って合成した（Ｈａｍｂｌｅｙら， ２０１３； Ｋｅｐｐｌｅｒら， ２０１４）。ただ一つの違いは、最終的な化合物が、ジクロロメタン中のメタノールの増加勾配（５～６０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されたということである。精製された錯体は、ＴＬＣ（３：７のメタノール：ジクロロメタン中のＲｆ＝０．１７）、１Ｈ ＮＭＲ（図３３）、及びＨＲ－ＥＳＩ ＭＳ（図３２）により特徴評価した。
２．ＯｘａｌｉＰｔ（ＩＶ）－Ｔｅｘコンジュゲートの合成
オキサリプラチン白金コアを含有する化合物４の類似体を、図２７～２９中で記載される方法を使用して調製した。
ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７ｍｇ、８９ｍｍｏｌ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミドＮＨＳ（１２ｍｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、ＨＰＬＣサブミクロン濾過グレード水（５ｍＬ）中に溶解した。水（５ｍＬ）中のオキサリプラチンから誘導した白金（ＩＶ）錯体（図２７）（２３ｍｇ、４０μｍｏｌ）を、混合物（「ＥＤＣ・ＨＣｌ＋ＮＨＳ」と称される）へ添加し、撹拌しながら３０分間放置した。ジイソプロピルアミン（９μＬ、６４．２μｍｏｌ）を含有するＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の前駆体１ＯＤＭＴ ＮＨ２（５０ｍｇ、３３μｍｏｌ、ＨＬＰＣ 保持時間＝１１．４分）の溶液を、先の溶液へ滴加し、反応混合物を２０時間暗所で維持した。反応の進行はＨＰＬＣによってモニターした（保持時間＝１３分によって特徴づけられる新規ピークが形成される）。この期間に後続して、０．５ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加してＤＭＴ保護基を除去した。１時間後に（反応はＨＰＬＣによりモニターされる）、０．１％の酢酸を含有する５０ｍＬの水溶液を反応混合物へ添加し、溶液をＣ１８カラム上に充填した。溶出は、水（０．１％の酢酸を含有する）中のアセトニトリルの増加勾配を使用して行った。所望される化合物（図３１）に対応する単離された画分を新しいＣ１８カラム上に充填し、水により脱塩し、純粋なメタノールにより溶出した。溶媒を真空下で除去して、暗緑色粉末として産物を得た（３６ｍｇ、６４％）。軸アセテート配位子を有する産物を高分解能ＥＳＩ－ＭＳにより分析した（図３０中で示されるように）。元素分析：計算値：Ｃ＝４６．５５％、Ｈ＝５．５０％、及びＮ＝６．５８％；実測値：Ｃ＝４５．５５％、Ｈ＝５．７９％、及びＮ＝６．５９％。軸ヒドロキシド配位子及び軸クロリド配位子を有する類似の化合物を同様に調製した。
実施例６：テキサフィリン及び高酸化状態金属化学療法用錯体についての一般的な方法及び材料
１．モテキサフィンガドリニウム（ＭＧｄ）により触媒された白金（ＩＶ）の還元のＨＰＬＣモニタリング
白金（ＩＶ）錯体及びアスコルビン酸ナトリウムをＰＢＳバッファー（ｐＨ＝７）中に溶解し、ＭＧｄの非存在または存在下において３７℃でインキュベーションした。所定の時間で、アリコート（２０μＬ）を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中のアセトニトリルの増加勾配、両方の溶媒は０．１％の酢酸を含有する）により分析した。
２．３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイを使用して測定された抗増殖活性
Ａ２７８０癌細胞を、１０％のウシ胎仔血清を含有し、ペニシリン及びストレプトマイシンを補足した培養培地で、６００細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレート中でインキュベーションした（３７℃、５％のＣＯ２雰囲気、暗所）。１５時間後に、薬物（白金（ＩＶ）、ＭＧｄ、ＭＧｄ＋白金（ＩＶ））を細胞へ添加し（０～２００μＭの濃度の勾配、３倍の希釈）、上記の条件を使用してプレートをさらに５日間インキュベーションした。５日後に、ＭＴＴ色素を各々のウェル（０．１５ｍｇ／ウェル）中に添加し、プレートをインキュベーター中で４時間放置した。次いで、上清を慎重に除去し、５０μＬのＤＭＳＯを添加してＭＴＴの紫色のホルマザン結晶を溶解した。吸光度をプレートリーダーを使用して５７０ｎｍで読み取った。
実施例７：モテキサフィンガドリニウム（ＭＧｄ）により触媒された白金（ＩＶ）の還元のＨＰＬＣモニタリング
モテキサフィンガドリニウム（ＭＧｄ）の非存在下において、ＨＰＬＣトレースの変化は指摘されなかった。これに基づいて、出発物質の白金（ＩＶ）は、数時間後でさえ、アスコルビン酸ナトリウム（１モル当量／２当量電子）と反応しないことが結論された（図３２）。ＭＧｄ（０．５当量）の存在下において、新しいピークはわずか１０分後に観察された。ピーク面積は約６７％を表わし、保持時間はオキサリプラチン（白金（ＩＩ））のピークと完全に一致する（図３３）。これは、ＭＧｄが、アスコルビン酸ナトリウムから白金（ＩＶ）への電子移動を可能にするように酸化還元メディエータとして働いて、白金（ＩＶ）還元のために不可欠であるという証拠を提供する。この還元はこれらの条件下で約２５分間で完了する。この実験は多様な異なる白金（ＩＶ）錯体により反復された。
実施例８：３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイを使用して測定された抗増殖活性
ＭＧｄ（ＩＣ５０＝７８μＭ）及び白金（ＩＶ）（ＩＣ５０＝４０μＭ）の両方について観察された増殖阻害は、ＭＧｄを白金（ＩＶ）と組み合わせた場合に観察されたもの（ＩＣ５０＝６．５μＭ）よりもはるかに低い（図３４を参照）。この観察は、相乗効果が起こり、ＨＰＬＣ実験において観察された結果と一致しているという証拠として採用される（実施例７中で記載される）。
同様の増殖阻害研究が、ＭＧｄと組み合わせた多様な異なる白金（ＩＶ）錯体を使用して実行された（図３５Ａ～Ｅを参照）。観察されたＩＣ５０の要約を表１中で示す。
（表１）ＭＧｄの存在下における異なる白金（ＩＶ）錯体のＩＣ５０
Figure 0007304128000088
本明細書において開示及び請求されたすべての組成物及び方法は、本開示に照らして過度の実験なしに作製及び実施することができる。本発明の組成物及び方法はある特定の実施形態に関して記載されるが、本発明の概念、趣旨及び範囲から逸脱せずに、組成物及び方法へ、ならびに本明細書において記載される方法のステップまたは一連のステップにおいて、変化が適用され得ることは当業者に明らかだろう。より具体的には、化学的及び生理学的の両方で関連するある特定の薬剤が同じまたは同様の結果を達成しながら、本明細書において記載される薬剤に置き換わり得ることは明らかだろう。当業者に明らかなすべてのかかる同様の代替物及び修飾は、添付の請求項により定義される本発明の趣旨、範囲及び概念内にあると見なされる。
参照文献
以下の参照文献は、それらが本明細書において示したものへの補足である例示的な手順の詳細または他の詳細を提供する程度に、参照により本明細書に具体的に援用される。
Figure 0007304128000089
Figure 0007304128000090
Figure 0007304128000091
Figure 0007304128000092

Claims (7)

  1. 式：
    Figure 0007304128000093
    Figure 0007304128000094
    Figure 0007304128000095
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、若しくは互変異性体。
  2. Figure 0007304128000096
    またはその薬学的に許容される塩として更に定義される、請求項１に記載の化合物。
  3. （Ａ）薬学的に許容される担体と；
    （Ｂ）請求項１または２に記載の化合物と
    を含む、薬学的組成物。
  4. 患者における疾患を治療するための薬学的組成物であって、治療的に有効な量の
    （Ａ）請求項１または２に記載の化合物；または
    （Ｂ）請求項３に記載の薬学的組成物
    を含む、薬学的組成物。
  5. 前記疾患が癌である、請求項４に記載の薬学的組成物。
  6. 前記癌が、金属化学療法剤に対して耐性を有している、請求項４または５に記載の薬学的組成物。
  7. 第２の療法と併用して投与されるように用いられる、請求項４～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
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