CN113292578A - 一种texaphyrin-叶酸螯合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成物技术领域，涉及一种texaphyrin‑叶酸螯合物及其制备方法与应用，该Texaphyrin‑叶酸盐螯合物（Texaphyrin‑folate conjugate），其包含Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物以共价键与叶酸或叶酸衍生物的O‑（烷基氨基）二氨基苯酚衍生物结合的螯合物。本发明所述的Texaphyrin‑叶酸盐螯合物或纳米颗粒用于治疗的应用，包括放射增敏，放射疗法，光热疗法。还可用于医学成像，包括MRI，双光子，SPECT，PET，CT，荧光和超声。
Description
技术领域
本发明属于化学合成物技术领域，涉及一种texaphyrin-叶酸螯合物及其制备方法与应用。
背景技术
当人们试图选择性地靶向治疗癌性病变以实现更高的疗效时，肿瘤治疗剂和显像剂面临相当大的障碍。迄今为止，人们已在癌症肿瘤上鉴定出多种过度表达受体，为设计具有更高选择性和特异性的肿瘤药物提供了宝贵的靶标。
叶酸受体（folate receptor）是一个显著的靶标，已被证明在多种癌细胞系中过度表达。[1]以此为基础，已开发出多种显像剂和治疗剂，针对单一化疗或显像剂中的多种癌症类型。[2]尽管这是个有价值的目标，但FDA尚未批准使用叶酸为靶向癌症治疗剂或显像剂。
特沙弗林（Texaphyrin）能够在“扩大型” 5配位袋位中结合金属。它可与金属阳离子形成24种不同的稳定的1：1配合物的能力已被证明，在癌症治疗和成像中的应用中也有应用证明。Texaphyrins在近红外范围（700-900 nm）的射线有强烈吸收，因此它可以独特地提供体内激发。另外，Texaphyrins在人类受试者中表现出对肿瘤的选择性和人体毒性可耐受的特征。此外，改变Texaphyrin核心中的中心配位金属可以调整Texaphyrin的功能。人们已经进行了将Texaphyrins掺入纳米颗粒的努力，例如专利公开号为CN107735402B的中国发明专利于2016年4月14日公开的一种德克萨卟啉-磷脂缀合物，包含与磷脂的脂质侧链共价连接的德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物；又例如将for-texaphyrin（GdTx）包裹在用于体内MRI的纳米颗粒以及热疗剂中。迄今为止，尚无Texaphyrin-叶酸螯合物（Texaphyrin-folate conjugate）的报道。
发明内容
本发明一方面，提供了一种Texaphyrin-叶酸盐螯合物（Texaphyrin-folateconjugate），其包含Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物以共价键与叶酸或叶酸衍生物的O-（烷基氨基）二氨基苯酚衍生物结合的螯合物。
另一方面，提供了一种纳米颗粒，其包含上述的Texaphyrin-叶酸盐螯合物。
进一步地，本发明特别提供了制备Texaphyrin-叶酸盐螯合物的方法，尤其是制备邻苯二酚叶酸和1：1稳定金属络合物的方法。这些金属包括：锰、铁、钴、锌、钇、锝、镉、铟、铋、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱和镥。
再一方面，提供了本发明所述的Texaphyrin-叶酸盐螯合物或纳米颗粒用于治疗的应用，包括放射增敏，放射疗法，光热疗法。还可用于医学成像，包括MRI，双光子，SPECT，PET，CT，荧光和超声。
本发明在此首次提出了该化合物在癌症成像和治疗中的设计与合成。鉴于叶酸受体在多种癌细胞系中的高度过度表达，再加上Texaphyrin在肿瘤治疗和影像学领域的出色表现，相比其他叶酸螯合体尔言，texaphyrin-叶酸螯合物提供了一种肿瘤特异性药物。
上述texaphyrin-叶酸螯合物的制备方法，具体为：
R1-R6各自独立地选自氢和烷基，烷基是被OH，SH，杂烷基，芳基，酮基芳基或杂环基取代的烷基。
附图说明
通过参考以下描述和附图，可以最好地理解本发明的实施。
在图纸中：
图1 由化合物7合成Texaphyrin叶酸盐复合物的合成反应式。
图2 显示了生成钆-Texaphyrin叶酸盐复合物的合成反应式。
图3 显示了可能的Texaphyrin-叶酸共轭物螯合库。被证明具有稳定的1：1螯合的元素以粗体表示。
具体实施方式
下面通过具体的实施例，对本发明的方案进行具体详细说明。
本发明描述了新的靶向肿瘤的分子体，Texaphyrin-叶酸同系物（Texaphyrin-folate analogue）的制备。尽管先前已经使用许多分子来装饰Texaphyrin，但是本发明利用合理的合成设计展示了一类新型的化合物。
在现有技术中人们已经注意到，二氨基苯酚提供了得到功能化Texaphyrin结构的有效方法。
Texaphyrin是称为卟啉的杂环分子的子类，并具有如下所示的核心部分。在此，“Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物”是指具有下式1所示的核心部分的分子。在美国专利No.5162、509； 6,207,660； 4,935,498； 6,375,930和10,729,7925中描述了实例Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物。
合成邻苯二酚-叶酸共轭物的一般方案是基于苯二胺与间隔叶酸的结合而形成，结合之后再与三吡喃反应时，苯二胺容易形成游离碱邻苯二甲酸酯-叶酸共轭物。其核心部分可能会与多种金属形成已知的稳定的1：1配合物，这些金属包括：锰、铁、钴、锌、钇、锝、镉、铟、铋、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱和镥。
根据金属的选择，可以针对特定的生物医学应用来微调分子。本发明包括所有的Texaphyrin-叶酸盐结构，以及它们的金属配位等效物。
在一个实施方案中，提供了Texaphyrin-叶酸酯螯合物，其中Texaphyrin-叶酸酯包含Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物共价连接的叶酸。
在另一个实施方案中，提供了Texaphyrin-叶酸酯螯合物，其中Texaphyrin-叶酸酯包含Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物，其共价连接至叶酸的间隔基。
在一个优选的实施方案中，所述Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物以共价键与叶酸连接。
在其他实施方案中，将Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物螯合在与叶酸共价连接的带有0至20个碳的碳链连接体上。
Texaphyrins的核心部分有可能与多种金属形成已知的稳定络合物。Texaphyrin-叶酸酯螯合物与之络合的示例性金属包括但不限于锰，锰、铁、钴、锌、钇、锝、镉、铟、铋、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱和镥。
Texaphyrin-叶酸盐复合物可用作诊断剂。“诊断”或“诊断剂”是可用于诊断的任何化学部分。例如，诊断剂包括显像剂，如含有放射性同位素如铟111和锝99m的显像剂（indium-111 and technetium-99m）；含碘或钆的造影剂；辣根过氧化物酶（horse radishperoxidase），GFP，碱性磷酸酶或β-半乳糖苷酶等酶；荧光物质，例如铕衍生物；发光物质，例如N-甲基丙烯酸衍生物等。
根据另一方面，提供了一种如上所述的Texaphyrin-叶酸酯缀合物的制备方法，其包括在合适的反应条件下使二氨基苯氧基丁基叶酸7与三吡喃8反应以生成Texaphyrin-叶酸酯复合物(Texaphyrin-folate complex)（方案1）。
方案1：
化合物7,8和9可以根据需要取代。 化合物7和8可以任选地被调换，以产生化合物9或具有所需Texaphyrin的Texaphyrin-叶酸酯共轭物，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物，包括在美国专利号5、162,509；6,207,660；4,935,498和6,375,930。作为实例，化合物7、8和9可具有以下通式表示：
R7 -R10中的一个将包含如上图相对于化合物7所例示的叶酸共轭。R7 -R 10的其余部分可独立地选自氢，烷基，杂烷基，环烷基，烯基，杂烯基，炔基，杂炔基，芳基，杂芳基，杂环基和酰基。除叶酸以外，R7 -R10基团指定包含1-10个碳。
R1 -R6各自独立地选自氢和烷基，烷基是被OH，SH，杂烷基，芳基，酮基芳基或杂环基取代的烷基。例如，可以选择R1-R6以改善水溶性或有利的堆积相互作用。烷基最好是低于C 1-6的烷基。
术语“基团”是指分子实体中原子或单个原子的连接集合，其中分子实体是任何在结构上或同位素上不同的原子，分子，离子对，自由基，自由基离子，络合物，构象异构体等可识别为可单独区分的实体。将基团描述为由特定化学转化“形成”并不意味着该化学转化涉及形成包含该基团的分子实体。
术语“烷基”是指通过从烷烃的碳上除去氢而形成的基团，其中烷烃是完全由氢原子和饱和碳原子组成的无环或环状化合物。烷基可包括一个或多个取代基。
术语“杂烷基”是指通过从杂烷烃的碳上除去氢而形成的基团，其中杂烷烃是完全由氢原子，饱和碳原子和一个或多个杂原子组成的无环或环状化合物。杂烷基可包括一个或多个取代基。
术语“烯基”是指通过从烯烃的碳上除去氢而形成的基团，其中烯烃是完全由氢原子和碳原子组成并且包括至少一个碳-碳双键的无环或环状化合物。烯基可包括一个或多个取代基。
术语 “炔基”是指通过从炔烃的碳上除去氢而形成的基团，其中炔烃是完全由氢原子和碳原子组成并且包括至少一个碳-碳三键的无环或环状化合物。炔基可包括一个或多个取代基。
术语“杂炔基”是指通过从杂炔烃的碳上除去氢而形成的基团，其中杂炔烃是完全由氢原子，碳原子和一个或多个杂原子组成并且包括至少一个碳-碳三键的无环或环状化合物。杂炔基可包括一个或多个取代基。
术语 “芳基”是指通过从芳族烃的环碳原子上除去氢而形成的基团。芳基可以是单环或多环的，并且可以包括一个或多个取代基。
术语 “杂芳基”是指通过用三价或二价杂原子分别取代芳基中的一个或多个次甲基（-C =）和/或亚乙烯基（-CH = CH-）而形成的基团。 杂芳基可以是单环或多环的并且包括一个或一个取代基。
术语“取代基”是指取代分子实体中一个或多个氢原子的基团。
术语“杂环基”是指从具有至少两个不同元素的原子作为其环成员的环状化合物中取代一个或多个氢原子的基团。
术语“酰基”是指通过从含氧酸上除去一个羟基而形成的基团,即RCO-。
根据另一方面，提供了通过在如下所示的在合适的反应条件下由还原化合物6来制备化合物7的方法。
化合物6和7中的任何一种都可以根据需要被调换，以产生化合物8或具有所需的Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物的Texaphyrin-叶酸酯共轭物，进行如上所述的制备Texaphyrin-叶酸盐结合物的方法时，参见美国专利No. 5,162,509； 6,207,660；4,935,498、6,375,930和10,729,792。
因此，化合物6可以具有下述通式。
R7-R10中的一个将具有如上例示的叶酸结合体。 R7-R10的其余部分可以独立来自于氢，烷基，杂烷基，环烷基，烯基，杂烯基，炔基，杂炔基，芳基，杂芳基，杂环 基和一个酰基。
根据另一方面，提供了通过在合适的条件下使化合物5与叶酸反应来制备化合物6的方法。
化合物5可以根据需要被调换，以产生化合物9或具有所需的Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物的Texaphyrin-叶酸酯共轭物，包括美国专利中所述的那些。当额外执行上述操作时，请参见美国专利No.5,162,509； 6,207,660；4,935,498、6,375,930和10,729,792。
因此，化合物4可以具有以下通式。
R7-R10之一将包含与叶酸结合的连接体。 R7-R10的其余部分可以如上所述。
本发明的另一方面提供了在合适的条件下通过经典的Gabriel合成方法由化合物4反应制备化合物5的方法。
根据另一方面，提供了一种合成Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物的方法，该方法包括从上述Texaphyrin-叶酸酯共轭物中裂解Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物。 在一个实施方案中，使用酶进行裂解。 裂解酶最好是使用在WO2012 / 167350中描述的裂解酶。
根据另一方面，提供了上述Texaphyrins-叶酸酯螯合物在正电子发射光谱学，光动力疗法，光热疗法或荧光成像中的用途。
根据另一方面，提供了上述Texaphyrin-叶酸盐螯合物在磁共振成像中的用途，例如MRI、双光子、SPECT、PET、CT、荧光或超声医学成像。
以下实例展示了本发明在各个方面的应用，并且不限于本文所公布的广泛应用。
以下图例展示了Texaphyrin-叶酸螯合物的一般结构，以及与所选择的金属离子的结合情况。
合成路线的设计避免了可能的替代方案，排除了形成与叶酸共轭的中央亚苯基二胺的必要性。 尝试与环外羧酸盐形成Texaphyrin，尝试使用不同条件和合成策略将偶联物与叶酸偶联。
本文所述的Texaphyrin-叶酸盐螯合物包括具有不同链长（n ＝ 1、2、3等），支链（-OH，-SH，OMe等），不饱和度和几何形状的叶酸衍生物。
Texaphyrin-叶酸结合物的合成路线如附图1所示，具体如下：
将4-（4-溴丁氧基）-1,2-二硝基苯（3）：1,4-二溴丁烷（30 mmol）添加到1（2.07mmol），无水K2CO3（16.2 mmol）和KI（2.07 mmol）的混合物中，在干燥的DMF（110毫升）中。在80℃下搅拌2小时后，加入水（150mL），并用乙酸乙酯（3×35mL）萃取。 合并有机层，用水（35mL），饱和碳酸氢钠溶液（2×25mL），盐水（25mL）洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到3。
2-（4-（3,4-二硝基苯氧基）丁基）异吲哚啉-1,3-二酮（4）：向DMF（100 mL）中加入3（1.08 mmol）和邻苯二甲酰亚胺钾（20.27 mmol）。将混合物在100℃下搅拌约9小时，然后倒入盐水（450mL）中。将沉淀物过滤并用水和乙醇洗涤，并在减压下干燥。粗产物通过柱色谱法纯化（SiO 2，CHCl 3），得到4。
将4-（3，4-二硝基苯氧基）丁-1-胺（5）：4（0.054mmol）加入到THF（10mL）和水合肼（0.5mL）的溶液中。将混合物在75℃下搅拌6h，然后减压除去溶剂。将残留物溶于最少量的二氯甲烷中，然后通过柱色谱纯化，得到5。
N2-（4-（（（（2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶呤-6-基）甲基）氨基）苯甲酰基）-N5-（4-（3,4-二硝基苯氧基）丁基）谷氨酰胺（6 ）：将叶酸（0.189mmol），DCC（0.192mmol）和HONb（0.192mmol）加入到DMF（8mL）的溶液中。将混合物在室温下在黑暗中搅拌16小时。将固体过滤后，将5（0.189mmol）加入到滤液中。在环境温度下搅拌24小时后，在剧烈搅拌下将混合物逐渐倒入无水Et 2 O（20mL）中，并冷却至0℃。通过过滤收集沉淀物，用Et 2 O洗涤，在高真空下干燥，得到化合物6。
N2-（4-（（（（2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶呤-6-基）甲基）氨基）苯甲酰基）-N5-（4-（3,4-二氨基苯氧基）丁基）谷氨酰胺（7 ）：向RBF中添加6（0.859 mmol），并将钯碳（91.5mg，85.9μmol）溶于10 mL无水甲醇中，然后添加浓HCl（213.8μL，2.58 mmol）。然后将反应容器密封，并用氢气气氛吹扫几次，以活化钯催化剂。一旦完成，将反应容器在室温下在氢气氛下放置3小时。完成后，通过LCMS分析确认，将混合物过滤，并真空浓缩，得到7。
N2-（4-（（（（2-amino-4-oxo-3,4-dihydropteridin-6-yl）methyl）氨基）苯甲酰基）-N5-（4-（（（（6E，9E）-13,33， 34,53-四乙基-14,54-二甲基-31H-11l2,51l2-1l2，51l2，7,9-四氮杂-1,3,5（ 2,5）-三吡咯烷-8（1,2）-苯并环环癸烷-6,9-二烯-84-基）氧基）丁基）谷氨酰胺（9）：向反应容器中添加7（0.538 mmol）和三吡喃二醛（ 0.538 mmol）溶于6 mL无水甲醇中，然后加入浓HCl（89.2 µL，1.08 mmol）。然后在避光的同时将反应容器加热至50°C 30分钟。完成后，将溶剂减压完全除去。然后将残余物用己烷（5 x 10 mL）洗涤，除去疏水性彩色杂质，得到8，为深红色固体。
代表性的螯合合成，钆（III）络合物10：向反应容器中加入8（34.02 02mol），水合乙酸g（III）（35.73μmol）和三乙胺（47.43μL，340.25μmol），在4 mL中加入甲醇，并在60°C下在空气中搅拌2小时。完成后，将溶剂完全除去，并将己烷（3 x 10 mL）添加到残留物中，除去浅粉红色杂质，得到9（75%，25.5μmol），为深绿色固体。
镥（III）络合物：向反应容器中加入8 mL（23μmol），水合乙酸镥（III）（24.14μmol）和三乙胺（229μmol）的5 mL甲醇溶液，搅拌至在52℃下通风1.5小时。完成后，将溶剂完全除去，并将己烷（3 x 10 mL）添加到残留物中，除去浅粉红色杂质，得到呈绿色固体的镥（II）络合的Texaphyrin-叶酸酯：14.5μmol，收率63％。
铁（II）络合物：在5 mL甲醇中，向反应容器中添加8（15.63μmol），乙酸铁（II）（16.41μmol）和三乙胺（156.33μmol），并搅拌至空气中在52℃下放置1.25小时。完成后，将溶剂完全除去，并将己烷（3 x 10 mL）添加到残留物中，除去浅粉红色杂质，得到铁（II）络合的草绿色Texaphyrin-叶酸盐，为深绿色固体：10.8μmol，收率69％。
钴（II）配合物：向反应容器中加入在5 mL甲醇中的8（13.79 μmol），乙酸钴（II）（14.48 μmol）和三乙胺（137.94μ mol），并搅拌至空气中在52℃下放置45分钟。完成后，将溶剂完全除去，并将己烷（3 x 10 mL）添加到残留物中，除去浅粉红色杂质，得到深绿色固体形式的钴（II）络合的Texaphyrin-叶酸盐：11.2μmol，81％收率。
锰（II）配合物：向反应容器中加入在5 mL甲醇中的8（15.81μmol），乙酸锰（II）（16.60μmol）和三乙胺（158.13μmol），并在空气中搅拌开放在52℃下1.5小时。完成后，将溶剂完全除去，并将己烷（3 x 10 mL）添加到残余物中，除去浅粉红色杂质，得到钴（II）络合的Texaphyrin-叶酸，为深绿色固体：12.1μmol，收率76％。
镓（III）配合物：在5 mL甲醇中向反应容器中添加8（15.81μmol），乙酸镓（III）（16.60μmol）和三乙胺（158.13μmol），并搅拌至空气中在52 ℃下1.5小时。完成后，将溶剂完全除去，并将己烷（3 x 10 mL）添加至残留物中，除去浅粉红色杂质，得到镓（III）络合的草绿色Texaphyrin-叶酸酯，为深绿色固体：11.4μmol，收率72％。
锰（II）络合物，钇（III）络合物，镉（III）络合物，铟（III）络合物，铋（III）络合物，钐（III）络合物，铕（III）络合物，钬（III）络合物，铒（ III）络合物，钍（III）络合物，镱（III）络合物和铼（II）络合物，镓（III）络合物，锆（II）络合物和铷（I）络合物。可以注意到未复合的碳11，氮13，氧15和氟18衍生物可以进行双重PET分析。
可能的Texaphyrin-叶酸共轭物螯合库如图2所示。 Gd-texaphyrin的MRI能力
Texaphyrins具有独特而强大的螯合能力，可与多种金属离子形成稳定的1：1络合物。有了这种能力，Texaphyrin金属螯合物在磁共振成像（MRI）中的能力已被评估。首先被检查的具有MRI活性的Texaphyrin是Motexafin（Gd-texaphyrin），其在临床前和临床阶段试验中显示MRI对比增强。1-2这些评估在临床癌症模型中利用Gd-texaphyrin作为放射增敏剂，并且同时通过MRI检测肿瘤剂量反应。 Gd-texaphyrin独特且有利的内在特性已导致其进入针对于非小细胞肺癌衍生脑转移患者的III期临床试验。尽管与单独放疗相比，接受Gd-texaphyrin和全脑放射治疗的患者神经功能的进展有所延迟，但FDA并未批准Gd-texaphyrin。3另一种用于MRI对比增强评估的顺磁性Texaphyrin是Mn-nanotexaphyrin。新型的自组装两亲性Texaphyrin-磷脂缀合物，产生出了一个基于有机物的多功能纳米颗粒。4作者选择研究一种基于顺磁性的Mn-texaphyrin的试剂，因为它具有同时降低T1和T2的能力和组织中的T2松弛常数。 然后在带有颈淋巴结转移的VX-2头颈肿瘤兔体内评估Mn–nanotexaphyrin。为评估其在淋巴造影术中增强造影剂的能力，在肿瘤近端部位皮下注射了Mn–nanotexaphyrin，经过2小时T1和T2加权成像，旨在增强从肿瘤部位转移至转移灶的淋巴引流的可视化疾病淋巴结。 成像结果显示，从肿瘤部位到相邻的转移性淋巴结的淋巴引流的可视性大大增强。 概念验证工作表明，Mn-nanotexaphyrin可作为前哨淋巴结（SLNs）活检程序的MRI造影剂。 这些报告证明了Texaphyrins用作顺磁性金属离子的热力学和动力学稳定大环螯合剂的能力，以增强MRI的对比度。
体内MRI：所有动物均按照组织动物保护委员会，安大略省研究用动物法和加拿大动物保护委员会制定的政策接受了人类护理。所有动物研究均已通过ORGANIZAION动物保健委员会的协议批准。将重量为2.0至3.5 kg的雄性新西兰白兔（Charles River，美国马萨诸塞州威尔明顿）注射300μLVX-2肿瘤细胞悬液（5 x 106 cfu / mL），以诱导肿瘤进入鼓泡肌。接种后两周，在VX2细胞注射部位形成了肿瘤，所有兔子均出现了至少一个颈淋巴结转移。向一只通过CT成像确认的淋巴结转移的兔子皮下注射1.5 mL 8 mg / mL的Ga-texaphyrin-叶酸，皮下围绕肿瘤区域（类似于使用tech 99的前哨淋巴结活检（SLNB）程序）。注射后2小时后，在7特斯拉临床前MR成像系统（Biospec，公司，德国埃特林根）上进行MRI。对于兔子图像，成像使用B-GA20S梯度线圈和Bruker制造的内径为15.5 cm的正交圆柱RF体积线圈。将兔子定向在有机玻璃支架内的腹卧位置，并首先将其首先插入孔中。使用MR兼容系统将麻醉直接传送到鼻锥。在基线进行冠状和轴向T2加权成像，在皮下注射造影剂后2小时进行冠状和轴向T2加权和T1加权成像。所有采集都共享1x1x1.5 mm的空间分辨率。冠状动脉采集具有110x80毫米的视野，110x80的矩阵尺寸和36个切片覆盖范围。轴向采集具有96x72 mm的视野，96x72 mm的矩阵尺寸和55个切片覆盖范围。所有T2加权图像集均以66.5毫秒的有效回波时间（回波时间9.5毫秒；稀有因子14）和重复时间6000毫秒获得。所有T1加权图像集均以9.5毫秒的有效回波时间（回波时间9.5毫秒；稀有因子2）和1000毫秒的重复时间获得。采集时间从冠状72加权成像的4分24秒到轴向r2加权成像的7分30秒不等。
尽管本文已经描述了本发明的优选实施例，但是本领域技术人员需理解，可以在不脱离本发明的精神或所附权利要求的范围的情况下对其进行变化。 本文公开的所有文件，包括后面参考列表的那些文件，均通过引用并入。
将Mn-texaphyrin-叶酸盐（10 mg / kg）静脉注射到原位PC3前列腺癌小鼠模型（n= 6）中，并评估T1和T2成像的MRI对比增强。 Mn-texaphyrin叶酸使能的T1和T2加权成像的MRI显示，造影剂给药后信号明显增强。与预扫描图像相比，注射后30分钟的T1和T2加权图像显示信号改善，边界清晰，可以可视化肿瘤组织结构。为了评估Mn-texaphyrin-叶酸盐作为MRI造影剂，还获取了T1和T2图。该图表明在45分钟时在肿瘤的外围区域中T1和T2值降低，并且保留了造影剂。这些数据共同表明，Mn-texaphyrin-叶酸盐有必要进一步发展为MRI造影剂。
MR成像使用B-GA12梯度线圈和Bruker制造的内径为35 mm的正交圆柱射频（RF）体积线圈。将小鼠俯卧在塑料支架内，头先插入孔中。麻醉（1.8％异氟醚）直接递送至鼻锥。成像包括基线，注射后15、45、90和120分钟的疗程。每个会话提供轴向T2加权和T1加权图像集以及轴向定量T2和T1映射采集，分别需要4分钟，4分钟36 s，14分钟57 s和16分钟40 s。常用参数包括0.25 mm x 0.25 mm×1.0 mm空间分辨率，120×92矩阵尺寸和30 mm×23 mm视场。分别以48和10毫秒的有效回波时间（RARE因子分别为12和2，在8毫秒的公共回波时间）以及4000和1000毫秒的重复时间获取T2和T1加权图像集。定量T2映射使用了多重自旋回波技术（从12–384 ms进行32次回波； 12 ms重新聚焦间隔）。定量T1映射使用可变重复时间方法（RARE因子2；七个重复时间400、800、1200、1600、2000、3500、5000 ms）。 T2和T1地图生成使用了在线布鲁克处理。
实施例2
原位PC3前列腺肿瘤模型：无胸腺裸雄鼠购自Harlan实验室。 在腹部切入腹膜5毫米长； 从腹腔部分切除膀胱和精囊，以暴露前列腺背叶。 注射5×105个PC-3M-luc-C6细胞（表达Lucifer的细胞系，Caliper）
使用28号针头从原位到前列腺背叶。 将器官放回腹腔，并缝合肌肉壁和皮肤。 皮下注射0.05 mg kg-1进行镇痛。 通过MRI（Biospec 70/30 USR，Bruker）监测原位前列腺肿瘤的生长。
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Claims (9)
1.一种texaphyrin-叶酸螯合物，其特征在于，包含共价附接至叶酸或叶酸衍生物的羧酸盐侧链的texaphyrin、texaphyrin衍生物或texaphyrin同系物。
2.根据权利要求1所述的一种texaphyrin-叶酸螯合物，其特征在于，所述texaphyrin，texaphyrin衍生物或texaphyrin同系物连接于叶酸或叶酸衍生物的羧酸酯或胺位置。
3.根据权利要求2所述的一种texaphyrin-叶酸螯合物，其特征在于，所述texaphyrin，texaphyrin衍生物或texaphyrin同系物通过0至20个碳的碳链接头与叶酸或叶酸衍生物上的羧酸酯基团缀合。
4.根据权利要求1所述的一种texaphyrin-叶酸螯合物，其特征在于，所述texaphyrin，texaphyrin衍生物或texaphyrin同系物是texaphyrin。
5.根据权利要求1所述的一种texaphyrin-叶酸螯合物，其特征在于，与选自锰、铁、钴、锌、钇、锝、镉、铟、铋、钐 、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱和镥的金属络合。
6.一种纳米颗粒，其特征在于，包含权利要求1-5任一项所述texaphyrin-叶酸螯合物。
7.如权利要求1-5任一项所述的一种texaphyrin-叶酸螯合物的制备方法，其特征在于，如下所示：
R1 -R6各自独立地选自氢和烷基，烷基是被OH，SH，杂烷基，芳基，酮基芳基或杂环基取代的烷基。
8.如权利要求1-6任一项所述的一种texaphyrin-叶酸螯合物或者纳米颗粒的应用，用于放射增敏、放射疗法或光热疗法中。
9.如权利要求1-6任一项所述的一种texaphyrin-叶酸螯合物或者纳米颗粒的应用，用于MRI、双光子、SPECT、PET、CT、荧光或超声医学成像中。
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