CN109432449B - 一种铁配合物mri造影剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种铁配合物MRI造影剂及其制备方法与应用,属于材料科学与生物医学的交叉领域。所述造影剂为以铁(III)离子为核心的顺磁性小分子配位化合物,铁(III)离子与1~3个邻苯二酚类配体通过配位键结合,所述的邻苯二酚类配体为双电性多巴胺磺酸盐、多巴胺‑叶酸复合物以及多巴胺‑RGD肽复合物中的一种或其混合物。本发明的铁配合物可用作顺磁性MRI造影剂,具有高安全性和可对肿瘤微环境响应的特点,具有很强的实用性。
Description
技术领域
本发明属于材料科学与生物医学的交叉领域,涉及一种MRI造影剂,具体涉及一种铁配合物MRI造影剂及其制备方法与应用。
背景技术
MRI造影剂通过缩短水质子的弛豫时间(T2和T1),使局部信号强度与其它部位相比有可观测的变化,达到更好暴露病变组织的目的。T1造影剂(阳性造影剂)在临床应用广泛,普遍使用的T1造影剂,如(Gd-DTPA),(Gd-DOTA)等,尽管有较高的造影能力(r1弛豫度),但也存在明显的问题:(1)大多缺乏肿瘤靶向能力,实际使用时需要大剂量或多次注射才能达到满意的效果;(2)含Gd配合物在安全性上有不可忽视的问题:对于肾功能不全的患者,注射Gd造影剂可引起严重的肾源性系统纤维化,因此美国FDA已反复建议慎用Gd造影剂;此外Gd可在脑部长期积存,对神经系统造成潜在损伤。
除了Gd造影剂,临床上也有使用基于铁元素的造影剂,这些造影剂主要以铁氧化物纳米颗粒的形式发挥作用。铁氧化物纳米颗粒具有较大的磁矩,可大幅降低局部区域的T2时间,而对T1时间影响不明显,因此是阴性造影剂,会使造影区域图像变暗,这往往与体内钙化、金属沉积、内出血、体内空腔等情况混淆,此外,粒径较大的铁氧化物纳米颗粒不容易代谢出体外,可使体内铁浓度上升,甚至导致铁沉积,引起长期安全性方面的担忧,因此,在临床上使用频率不高。
从上述背景可见,目前临床使用的MRI造影剂存在各自的缺陷,迫切需要开发低毒性、高弛豫度、可安全代谢的新型T1造影剂。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足,本发明的目的在于提供一种铁配合物MRI造影剂的制备方法。该造影剂是一种基于铁(III)配位化合物的高安全性、可对肿瘤微环境响应的MRI造影剂。
本发明的另一目的在于提供一种通过上述制备方法制备得到的铁配合物MRI造影剂。
本发明的再一目的在于提供上述铁配合物MRI造影剂的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现:
一种铁配合物MRI造影剂的制备方法,包括如下步骤:
所述造影剂为以铁(III)离子为核心的顺磁性小分子配位化合物,铁(III)离子与1~3个邻苯二酚类配体通过配位键结合,所述的邻苯二酚类配体为双电性多巴胺磺酸盐、多巴胺-叶酸复合物以及多巴胺-RGD肽复合物中的一种或其混合物,三种配体的结构见附图1。
具体包括如下步骤:
将Fe(III)离子水溶液与邻苯二酚类配体水溶液混合搅拌5min~120min,然后重结晶或透析提纯,即得到所述铁配合物MRI造影剂。
优选的,所述的Fe(III)离子水溶液为FeCl3、Fe2(SO4)3、Fe(NO3)3、乙酰丙酮铁中的一种。
优选的,所述的Fe(III)离子水溶液的浓度为0.001mol/L~0.1mol/L;邻苯二酚类配体水溶液的浓度为0.001mol/L~0.1mol/L。
优选的,所述的Fe(III)离子和邻苯二酚类配体的用量摩尔比为1:1~1:10。
更优选的,所述Fe(III)配合物中,Fe(III)离子与邻苯二酚类配体的摩尔比例为1:1~1:3,具体比例与溶液的酸碱度相关。
优选的,所述的重结晶所用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷中的一种;所述的透析提纯所用透析袋的截流分子量为200~1000Da。
所述的双电性多巴胺磺酸盐的化学名称为3-((3,4-二羟基苯基乙基)二甲基铵盐)丙基-1-磺酸盐。
所述的双电性多巴胺磺酸盐的制备方法,包括如下步骤:
将溶于无水乙醇中的盐酸多巴胺与溶于乙醇中的1,3-丙烷磺内酯混合,然后缓慢加入28%的氨水,之后将溶液加热至50~70℃,反应10~72小时(优选为18~72小时)后过滤出沉淀,用乙醇洗涤,干燥得到多巴胺磺酸盐;将多巴胺磺酸盐溶于DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中,加入无水碳酸钠和碘甲烷,然后在50~70℃下加热10~36小时;反应结束后,加入大量乙酸乙酯,得到沉淀,把沉淀分散在DMF/乙醇(1:10)混合液中,并加热回流1~2小时,再次过滤出沉淀,干燥后得到双电性多巴胺磺酸盐。
所述的多巴胺-叶酸复合物为多巴胺与叶酸通过共价连接的复合物。
所述的多巴胺-叶酸复合物的制备方法,包括如下步骤:
将叶酸溶于DMF中,加入EDC和NHS,常温反应2~24小时(优选为2小时),然后加入多巴胺和NaHCO3,继续反应12~48小时,减压蒸出溶剂,再加入二氯甲烷提取,用水洗涤有机相,最后蒸除溶剂得到多巴胺-叶酸复合物。
上述多巴胺-叶酸复合物的制备方法不限于上述步骤,采用其它连接剂或连接方法制备多巴胺-叶酸复合物,并最终用于制备铁(III)离子-多巴胺-叶酸配位化合物的方案也应涵盖在本专利书的保护范围。
所述的EDC是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺;NHS是N-羟基琥珀酰亚胺。
所述的多巴胺-RGD肽复合物为多巴胺与RGD肽通过共价相连的复合物,其中RGD肽为环型肽,序列为cyclo(Arg-Gly-Asp-d-Phe-Cys)。
所述的多巴胺-RGD肽复合物的制备方法,包括如下步骤:
在饱和NaHCO3溶液中,盐酸多巴胺首先与N-(甲氧羰基)马来酰亚胺反应30分钟~2小时,通过H2SO4酸化后用乙酸乙酯提取,浓缩后经硅胶柱层析提纯,产物为多巴胺-马来酰亚胺;在水溶液中使RGD肽与多巴胺-马来酰亚胺反应12~48小时,通过HPLC提纯,得到多巴胺-RGD肽复合物。
上述多巴胺-RGD肽复合物的制备方法不限于上述步骤,采用其它连接剂或连接方法制备多巴胺-RGD肽复合物,并最终用于制备铁(III)离子-多巴胺-RGD肽配位化合物的方案也应涵盖在本专利书的保护范围。
一种铁配合物MRI造影剂,通过上述制备方法制备得到。
一种铁配合物MRI造影剂在MRI造影技术领域中的应用。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:
本发明的铁配合物可用作顺磁性MRI造影剂,具有高安全性和可对pH响应的特点,具有很强的实用性。
附图说明
图1是配体的结构图;其中,从左至右分别为:双电性多巴胺磺酸盐、多巴胺-叶酸复合物以及多巴胺-RGD肽复合物。
图2是Fe-ZDS的弛豫度与溶液pH的关系图;弛豫度结果通过对不同浓度溶液的弛豫率R1进行线性拟合得到。
图3是pH5.0和pH7.4条件下,不同浓度Fe-ZDS溶液的T1权重MRI图。
图4是多巴胺-叶酸复合物的红外光谱图。
图5是Fe(III)-多巴胺-叶酸配合物的弛豫度与溶液pH的关系图。
图6是pH5.0和pH7.4条件下,不同浓度Fe(III)-多巴胺-叶酸配合物溶液的T1权重MRI图。
图7是Fe(III)-多巴胺-RGD肽配合物的弛豫度与溶液pH的关系图。
图8是pH5.0和pH7.4条件下,不同浓度Fe(III)-多巴胺-RGD肽配合物溶液的T1权重MRI图。
图9是荷瘤小鼠注射本发明的造影剂和Gd-DTPA造影剂前后的T1权重MRI图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
称取1.137g盐酸多巴胺,溶于70mL无水乙醇中,加入799mg 1,3-丙烷磺内酯,然后逐滴加入416μL浓氨水。溶液先在室温下搅拌10min,然后升温至65℃,继续反应18h。过滤出白色沉淀,并用乙醇洗涤3次,白色固体真空干燥,得到多巴胺磺酸盐。
称取0.3286g多巴胺磺酸盐,溶于75mL DMF中,然后在冰水浴中加入0.2544g无水碳酸钠,搅拌5min,之后加入836μL碘甲烷,继续搅拌10min。溶液升温至65℃,搅拌反应20h。旋蒸除去大部分DMF,然后加入大量乙酸乙酯,沉淀出固体。固体分散在50mL DMF/乙醇(体积比1:10)混合液中,加热至回流并保持2h,然后冷却,过滤出固体,最后真空干燥,得到双电性多巴胺磺酸盐(ZDS)。其结构式如图1(左)所示。
称取9mg双电性多巴胺磺酸盐,溶于3mL水中,配制得到0.01mol/L的溶液,与1mL0.01mol/L的FeCl3溶液混合,然后在室温下搅拌1h,之后加入大量乙醇,沉淀出黑色配合物,产物经过乙醇重结晶,最终得到Fe(III)-双电性多巴胺磺酸盐配合物(简称:Fe-ZDS)。
Fe-ZDS的弛豫度与溶液pH的关系图,如图2所示。从图2中得知Fe-ZDS在弱酸性环境(pH 5.0)中的弛豫度明显高于中性条件(pH 7.4)时的弛豫度,表明Fe-ZDS可对pH环境响应。
pH5.0和pH7.4条件下,不同浓度Fe-ZDS溶液的T1权重MRI图,如图3所示。从图3中得知pH5.0的Fe-ZDS溶液的T1权重MRI图的亮度明显高于pH7.4的溶液,表明Fe-ZDS可用作pH响应的MRI造影剂,用于区分不同pH的组织。
实施例2
将0.441g叶酸溶于10mL DMF中,加入0.508g EDC和0.320g NHS,常温反应2小时。0.284g盐酸多巴胺溶于50mL乙醇中,加入0.168g NaHCO3,搅拌10min。将活化的叶酸溶液和多巴胺溶液混合,在室温下反应24h。减压蒸出溶剂,再加入二氯甲烷提取三次,用水洗涤有机相,最后蒸除溶剂得到多巴胺-叶酸复合物。粗产物通过硅胶柱层析提纯。其结构式如图1(中)所示。
称取17mg多巴胺-叶酸复合物,溶于3mL乙醇中,配制得到0.01mol/L的溶液,与1mL0.01mol/L的FeCl3溶液混合,然后在室温下搅拌1h,之后蒸除溶剂,得到黑色沉淀,产物经过乙醇重结晶,最终得到Fe(III)-多巴胺-叶酸配合物。
多巴胺-叶酸复合物的红外光谱图,如图4所示。从图4中得知该复合物的红外光谱图包含多巴胺和叶酸分子的特征红外吸收峰,表明该复合物含有多巴胺和叶酸的分子结构,即具有如图1(中)的结构。
Fe(III)-多巴胺-叶酸配合物的弛豫度与溶液pH的关系图,如图5所示。从图5中得知Fe(III)-多巴胺-叶酸配合物在弱酸性环境(pH 5.0)中的弛豫度明显高于中性条件(pH7.4)时的弛豫度,表明Fe(III)-多巴胺-叶酸配合物可对pH环境响应。
pH5.0和pH7.4条件下,不同浓度Fe(III)-多巴胺-叶酸配合物溶液的T1权重MRI图,如图6所示。从图6中得知pH5.0的Fe(III)-多巴胺-叶酸配合物溶液的T1权重MRI图的亮度明显高于pH7.4的溶液,表明Fe(III)-多巴胺-叶酸配合物可用作pH响应的MRI造影剂,用于区分不同pH的组织。
实施例3
1.0g盐酸多巴胺溶于30mL饱和NaHCO3溶液中,溶液冷却至0℃,加入0.817g N-(甲氧羰基)马来酰亚胺,搅拌10分钟,然后加入100mL水稀释,常温下继续反应40min。通过H2SO4酸化至pH 1~2,之后用乙酸乙酯提取3次,浓缩后经硅胶柱层析提纯,产物为多巴胺-马来酰亚胺。3mg RGD肽(RGD肽为环型肽,序列为cyclo(Arg-Gly-Asp-d-Phe-Cys;购自吉尔生化(上海)有限公司)溶于200μL水中,2.65mg多巴胺-马来酰亚胺溶于200μL丙酮中,两溶液混合,室温下搅拌过夜,粗产物通过HPLC纯化,得到多巴胺-RGD肽复合物。其结构式如图1(右)所示。
称取5mg多巴胺-RGD肽复合物,溶于600μL水中,配制得到0.01mol/L的溶液,与200μL 0.01mol/L的FeCl3溶液混合,然后在室温下搅拌1h,产物通过截留分子量为1000Da的透析袋透析,最终得到Fe(III)-多巴胺-RGD肽配合物。
Fe(III)-多巴胺-RGD肽配合物的弛豫度与溶液pH的关系图,如图7所示。从图7中得知Fe(III)-多巴胺-RGD肽配合物在弱酸性环境(pH 5.0)中的弛豫度明显高于中性条件(pH 7.4)时的弛豫度,表明Fe(III)-多巴胺-RGD肽配合物可对pH环境响应。
pH5.0和pH7.4条件下,不同浓度Fe(III)-多巴胺-RGD肽配合物溶液的T1权重MRI图,如图8所示。从图8中得知pH5.0的Fe(III)-多巴胺-RGD肽配合物溶液的T1权重MRI图的亮度明显高于pH7.4的溶液,表明Fe(III)-多巴胺-RGD肽配合物可用作pH响应的MRI造影剂,用于区分不同pH的组织。
实施例4
称取9mg实施例1制备的双电性多巴胺磺酸盐,溶于3mL水中,配制得到0.01mol/L的溶液。称取17mg实施例2制备的多巴胺-叶酸复合物,溶于3mL乙醇中,配制得到0.01mol/L的溶液。将上述双电性多巴胺磺酸盐溶液与多巴胺-叶酸复合物溶液混合,之后加入2mL0.01mol/L的FeCl3溶液,在室温下搅拌1h,之后加入大量乙醇,沉淀出黑色配合物,产物经过乙醇重结晶,最终得到Fe(III)-双电性多巴胺磺酸盐/多巴胺-叶酸配合物。
实施例5
选择体重18~22g的SPF级BALB/c白鼠为实验动物(SPF级BALB/c白鼠,购自南方医科大学实验动物中心),取对数生长期小鼠乳腺癌细胞(4T1细胞,购自中科院上海细胞库)悬液接种至小鼠左侧近后肢皮下,2周后选择肿瘤生长良好且无坏死的小鼠为模型开展MRI实验。实验组小鼠经尾静脉注射200μL实施例1制备的Fe(III)-双电性多巴胺磺酸盐配合物(简称:Fe-ZDS),剂量为0.05mmol Fe/kg。对照组小鼠注射相同剂量的Gd-DTPA(购自拜耳先灵医药,国药准字J20080065,浓度为469.01mg/mL),注射后在7min、15min、30min、45min和1h时对小鼠进行MRI扫描。MRI扫描通过1.0T MRI仪完成,采用自旋回波(SE)扫描序列,其成像参数如下:重复时间:250ms;回波时间:8.4ms;视场:100×100mm;阵列:256×384;层厚:1.0mm。结果见图9。从图9中得知,在注射Fe-ZDS后,小鼠肿瘤组织的亮度有较明显提升,从而与周围正常组织更好区分;而注射Gd-DTPA(对照组)小鼠的肿瘤组织的信号没有明显改变,表明Fe-ZDS在提升肿瘤组织成像对比度方面的效果比Gd-DTPA更显著。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种铁配合物MRI造影剂的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
所述造影剂为以铁(III)离子为核心的顺磁性小分子配位化合物,铁(III)离子与1~3个邻苯二酚类配体通过配位键结合,所述的邻苯二酚类配体为双电性多巴胺磺酸盐、多巴胺-叶酸复合物以及多巴胺-RGD肽复合物中的一种或其混合物。
2.根据权利要求1所述的铁配合物MRI造影剂的制备方法,其特征在于具体包括如下步骤:
将Fe(III)离子水溶液与邻苯二酚类配体水溶液混合搅拌5min~120min,然后重结晶或透析提纯,即得到所述铁配合物MRI造影剂。
3.根据权利要求2所述的铁配合物MRI造影剂的制备方法,其特征在于:
所述的Fe(III)离子水溶液为FeCl3、Fe2(SO4)3、Fe(NO3)3、乙酰丙酮铁中的一种;
所述的Fe(III)离子水溶液的浓度为0.001mol/L~0.1mol/L;邻苯二酚类配体水溶液的浓度为0.001mol/L~0.1mol/L;
所述的Fe(III)离子和邻苯二酚类配体的用量摩尔比为1:1~1:10。
4.根据权利要求2所述的铁配合物MRI造影剂的制备方法,其特征在于:
所述的重结晶所用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷中的一种;所述的透析提纯所用透析袋的截留 分子量为200~1000Da。
5.根据权利要求1或2所述的铁配合物MRI造影剂的制备方法,其特征在于:所述的双电性多巴胺磺酸盐的制备方法,包括如下步骤:
将溶于无水乙醇中的盐酸多巴胺与溶于乙醇中的1,3-丙烷磺内酯混合,然后缓慢加入28%的氨水,之后将溶液加热至50~70℃,反应10~72小时后过滤出沉淀,用乙醇洗涤,干燥得到多巴胺磺酸盐;将多巴胺磺酸盐溶于DMF中,加入无水碳酸钠和碘甲烷,然后在50~70℃下加热10~36小时;反应结束后,加入大量乙酸乙酯,得到沉淀,把沉淀分散在体积比1:10的DMF/乙醇混合液中,并加热回流1~2小时,再次过滤出沉淀,干燥后得到双电性多巴胺磺酸盐。
6.根据权利要求1或2所述的铁配合物MRI造影剂的制备方法,其特征在于:所述的多巴胺-叶酸复合物为多巴胺与叶酸通过共价连接的复合物;
所述的多巴胺-RGD肽复合物为多巴胺与RGD肽通过共价相连的复合物,其中RGD肽为环型肽,序列为cyclo(Arg-Gly-Asp-d-Phe-Cys)。
7.根据权利要求6所述的铁配合物MRI造影剂的制备方法,其特征在于:
所述的多巴胺-叶酸复合物的制备方法,包括如下步骤:
将叶酸溶于DMF中,加入EDC和NHS,常温反应2~24小时,然后加入多巴胺和NaHCO3,继续反应12~48小时,减压蒸出溶剂,再加入二氯甲烷提取,用水洗涤有机相,最后蒸除溶剂得到多巴胺-叶酸复合物。
8.根据权利要求6所述的铁配合物MRI造影剂的制备方法,其特征在于:
所述的多巴胺-RGD肽复合物的制备方法,包括如下步骤:
在饱和NaHCO3溶液中,盐酸多巴胺首先与N-(甲氧羰基)马来酰亚胺反应30分钟~2小时,通过H2SO4酸化后用乙酸乙酯提取,浓缩后经硅胶柱层析提纯,产物为多巴胺-马来酰亚胺;在水溶液中使RGD肽与多巴胺-马来酰亚胺反应12~48小时,通过HPLC提纯,得到多巴胺-RGD肽复合物。
9.一种铁配合物MRI造影剂,其特征在于通过权利要求1~8任一项所述的制备方法制备得到。
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