KR101115799B1 - Ｄｔｐａ 유도체, 금속 착물, ｍｒ 및 ｃｔ 조영제 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 금속등과 결합하여 착물을 형성할 수 있는 DTPA 유도체, 이와 결합되어 형성된 금속 착물, 상기 금속 착물로 표면이 코팅된 금 나노입자를 포함하는 MR 및 CT 조영제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 MR 및 CT 조영제는 높은 자기이완율을 가져 조영 증강 효과가 우수하며, 긴 영상 획득 시간을 제공한다. 또한, 인체에 독성을 유발하지 않을 뿐만 아니라, MR 및 CT 에 모두 적용될 수 있는 이중 분자 영상 조영제이다.
MR, CT, 조영제, 가돌리늄, 금 나노입자
Description
본 발명은 DTPA 유도체, 금속 착물, MR 및 CT 조영제 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 금속등과 결합하여 착물을 형성할 수 있는 DTPA 유도체, 이와 결합되어 형성된 금속 착물, MR 및 CT 에 모두 적용될 수 있는 이중 분자 영상 조영제로 높은 자기이완율, 조영 증강 효과 및 긴 영상 획득 시간을 갖는 MR 및 CT 조영제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
1970년대 초 개발된 X-선 CT 와 1980년대 개발된 MRI 는 방사선학 분야의 대표적인 첨단영상 장비이며 인체의 해부학적인 정보를 제공하는 데 매우 중요한 역할을 해왔다.
자기공명영상(MRI)은 생체 조직간의 구조적인 차이에 의해 발생하는 자기 이완의 정도에 따라 서로 다른 신호 강도를 나타냄으로서 비침습적으로 생체를 영상화할 수 있는 매우 발전적인 기술이다. 그러나, MRI 만으로는 영상의 선명도 및 정 확도가 떨어지는 경향이 있으므로, 인체 조직의 T1, T2 등의 자기완화시간을 단축하여 영상의 대비를 증가시키고 병변에 대한 민감도를 높이기 위해 조영제(contrast agent)를 사용한다. 따라서, 효율적인 조영을 위한 자기공명영상법의 조영제의 개발이 절실하다.
X-선을 사용하는 Computed Tomography(CT)는 뼈처럼 밀도 있는 구조물을 영상화하는데 효과적인 영상장치이나 부드러운 조직을 영상화하는 데는 선명도가 크게 감소하기 때문에 조직과 주변부위를 구분하는데 한계가 있다. 따라서, 이러한 문제점을 극복하기 위하여 CT 조영제에 대한 많은 연구와 발전이 요구되고 있다. 현재 CT 에서는 Ultravist 같은 요오드를 기반으로 하는 조영제가 가장 광범위하게 사용되고 있다. 그러나, 이러한 요오드 조영제는 매우 작은 분자량을 가지기 때문에 짧은 시간에 신장을 통해 제거되어 없어짐으로 짧은 영상 획득 시간(imaging time)을 가지는 단점과 순간적으로 신장에 모여 배출되므로 때때로 신장 독성을 가지는 단점이 있다.
상기의 문제점을 해결하고자, 본 발명의 목적은 금속등과 결합하여 착물을 형성할 수 있는 DTPA 유도체, 이와 결합되어 형성된 금속 착물, MR 및 CT 에 모두 적용될 수 있는 이중 분자 영상 조영제로 높은 자기이완율, 조영 증강 효과 및 긴 영상 획득 시간을 갖는 MR 및 CT 조영제 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하고자 본 발명은,
금속과 결합하여 착물을 형성하는 하기 화학식 1 의 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 유도체를 제공한다:
[화학식 1]
본 발명의 다른 목적을 달성하고자 본 발명은,
상기 화학식 1 의 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 유도체와 금속이 결합하여 형성된 하기 화학식 2 의 금속 착물을 제공한다:
[화학식 2]
(상기 화학식 2 에서,
M 은 Y, Lu, Mn, Tc, Re, Ga, In 및 란탄족 금속으로 이루어진 군으로부터 선택된다.)
상기 금속 착물은 상기 화학식 2 에서 M 이 가돌리늄인 가돌리늄 착물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하고자 본 발명은,
상기 화학식 2 의 금속 착물로 코팅된 금 나노입자를 포함하는 MR 및 CT 조영제를 제공한다.
상기 금속 착물은 상기 화학식 2 의 M 이 가돌리늄인 가돌리늄 착물일 수 있다.
상기 금 나노입자의 크기는 5 내지 50 nm 일 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하고자 본 발명은,
DTPA 유도체와 메르캅토기를 포함하는 아미노산, 이의 유도체 또는 메르캅토기 및 아미노기를 포함하는 방향족 화합물을 반응시켜 리간드를 생성하는 리간드 생성 단계;
상기 리간드와 금속 산화물을 반응시켜 금속 착물을 형성하는 착물 형성 단계; 및
상기 착물을 금 나노입자 용액에 넣어 반응시켜 착물로 코팅된 금 나노입자를 제조하는 코팅 단계를 포함하는 MR 및 CT 조영제 제조 방법을 제공한다.
상기 DTPA 유도체는 DTPA-비스-안하이드라이드일 수 있다.
상기 메르캅토기를 포함하는 아미노산 또는 이의 유도체는 시스테인, 시스틴, 호모시스틴, 아미노티아디아졸티올, 페니실리아민 또는 글루타티온일 수 있다.
본 발명의 조영제는 MR 및 CT 모두에서 사용할 수 있는 이중 분자 영상 조영제이다.
본 발명의 조영제는 높은 자기이완율 및 조영 증강 효과를 나타내어 보다 정확하고 선명한 영상을 제공한다. 따라서, 본 발명의 조영제는 기존의 조영제보다 상대적으로 적은 양을 사용하여도 같은 조영 증강을 나타낼 수 있다.
본 발명의 조영제는 천천히 배출되어 보다 긴 영상 획득 시간을 제공한다.
본 발명의 조영제는 체내에서 독성을 유발하지 않는다.
본 발명의 조영제는 간에 대해 특이성을 나타내므로 간암등의 진단에 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 당업자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 디에틸렌트리아민 펜타아세트산(diethylenetriamine pentaacetic acid, DTPA) 유도체를 제공한다.
본 발명의 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 유도체는 금속과 배위결합을 통한 결합력이 뛰어나 금속 착물을 형성할 수 있으며, 상기 금속 착물은 조영제에 사용될 수 있다. 또한, 상기 디에틸렌트리아민 펜타아세트산은 방사성 물질을 체외로 제거하는 작용이 있어, 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 또는 이의 유도체를 사용한 조영제는 인체 독성이 적다.
상기 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 유도체는 하기 화학식 1 로 표현될 수 있다:
[화학식 1]
상기 화학식 1 의 DTPA 유도체가 리간드로 금속과 배위결합하여 형성되는 금 속 착물은 하기 화학식 2 로 표현될 수 있다:
[화학식 2]
상기 화학식 2 의 금속 착물은 MR 또는 CT 조영제의 제조에 사용될 수 있다.본 발명의 착물(complex)이란 1 개 또는 그 이상의 원자나 이온을 중심으로 몇 개의 다른 원자이온분자 또는 원자단 등이 방향성을 갖고 입체적으로 배위하여 하나의 원자집단을 이루고 있는 것을 말한다. 여기서 중심이 되는 원자 또는 이온에 배위하고 있는 원자이온분자 또는 원자단은 리간드라 부른다. 상기 화학식 2에서 금속 원자가 중심 이온이 되고 상기 DTPA 유도체가 리간드가 된다.
상기 화학식 2 에서, M 은 상기 화학식 1 의 DTPA 유도체와 결합하는 금속을 나타낸다. 상기 금속은 이트륨(Y), 루테늄(Lu), 망간(Mn), 테크네튬(Tc), 레늄(Re), 갈륨(Ga), 인듐(In) 또는 란탄족 원소일 수 있다. 상기 란탄족 원소의 구체적인 예로는, 가돌리늄(Ga), 홀뮴(Ho), 디스프로슘(Dy), 사마륨(Sm), 란탄(La)등이 있으며, 바람직하게는 가돌리늄일 수 있다.
상기 화학식 1 의 DTPA 유도체와 가돌리늄이 결합되어 형성된 금속 착물은 하기 화학식 3 으로 표현될 수 있다:
[화학식 3]
본 발명은 또한, MR 및 CT에 모두에 사용될 수 있는 이중 분자 영상 조영제를 제공한다. 본 발명의 MR 및 CT 조영제는 상기 화학식 2 의 금속 착물로 코팅된 금 나노입자를 포함한다.
상기 화학식 2 의 금속 착물로 코팅된 금 나노입자를 포함하는 MR 및 CT 조영제는 MR 및 CT 에 모두 적용될 수 있는 이중 분자 영상 조영제이며, 조영 증강 효과가 우수하고, 영상 획득 시간이 긴 장점이 있다.
상기 화학식 2 의 금속착물에서 금속은 가돌리늄일 수 있다. 상기 금과 가돌리늄은 CT 등의 조영제로 상용화되어 있는 요오드보다 밀도가 높으며(Au:19.3, Gd:7.9, I:4.94), 가돌리늄을 포함한 금 나노입자는 분자량이 크므로 체내에서 천천히 배출되어 긴 영상 획득 시간을 제공한다. 또한, 상기 금과 가돌리늄은 X-선에 대해 요오드보다 높은 흡수계수(absorption coefficient, Au:5.158 cm2g-1, Gd: 3.109 cm2g-1, I:1.94 cm2g-1 at 100 Kev) 를 가지고 있어, 향상된 조영 증강 효과를 나타낸다.
상기 금 나노 입자는 직경이 5 내지 50 nm일 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 20 nm 일 수 있다. 금 나노 입자의 직경이 5 nm 미만이면 빠른 시간 내에 신장을 통해서 몸 밖으로 배출되어 버려 영상을 획득하기 위한 시간이 부족하게 되며, 50 nm 이상의 크기가 되면 간을 비롯한 다른 장기에 손상을 줄 수 있다.
본 발명의 MR 및 CT 조영제는 간에 대해 특이성을 갖는다. 본 발명에서 상기‘특이성’은 본 발명의 MR 및 CT 조영제가 생체 내 특정기관 또는 조직에 상대적으로 많은 양으로 축적되는 현상을 나타낸 것이다. 상기 MR 및 CT 조영제는 간에 특이적으로 축적되어 간과 관련된 질환의 진단 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명은 또한, 리간드 형성 단계; 착물 형성 단계; 및 코팅 단계를 포함하는 MR 및 CT 조영제 제조 방법을 제공한다. 상기 방법에 의해 금속 착물이 코팅된 금 나노입자를 제조할 수 있으며, 상기 방법에 의해 제조된 금 나노입자는 그 구조상 분자들의 텀블링 모빌리티(tumblimg mobility)가 감소되고 높은 자기이완율을 가져 향상된 조영 증강 효과를 제공하는 것으로 보인다. 또한, 상기 방법에 의해 제조된 금 나노입자는 한 개의 입자의 표면에 약 3000 개 이상의 금속 착물이 코팅되어 상용화되어 있는 다른 조영제보다 자기이완율이 높다.
도 1 은 본 발명의 일 실시예에 의한 MR 및 CT 조영제의 제조 방법을 나타낸 다. 도 1 을 참조하면, 상기 리간드 형성 단계는 DTPA 유도체와 메르캅토기를 포함 하는 아미노산, 이의 유도체 또는 메르캅토기 및 아미노기를 포함하는 방향족 화합물을 반응시켜 리간드를 생성하는 단계이다.
상기 리간드 형성 단계에서 생성된 리간드는 상기 화학식 1 로 표현될 수 있다. 상기 리간드는 DTPA 유도체와 메르캅토기를 포함하는 아미노산, 이의 유도체 또는 메르캅토기 및 아미노기를 포함하는 방향족 화합물을 유기 용매에 넣고 50 내지 100 에서 5 내지 10 시간 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 DTPA 유도체는 당업계에 공지된 것이 제한없이 사용될 수 있으며 바람직하게는 하기 화학식 4 의 DTPA-비스-안하이드라이드(DTPA-bis-anhydride)가 사용될 수 있다:
[화학식 4]
상기 메르캅토기를 포함하는 아미노산 또는 이의 유도체는 당업계에 공지된 것이 사용될 수 있다. 구체적인 예로는, 시스테인(cysteine), 시스틴(cystine), 호모시스틴(homocystine), 아미노티아디아졸티올(aminothiadiazolethiol), 페니실리아민(penicilliamine) 또는 글루타티온(glutathione)등이 있으며, 바람직하게는 시스테인이 사용될 수 있다.
상기 메르캅토기 및 아미노기를 포함하는 방향족 화합물의 구체적인 예로는, 아미노 벤젠티올(4-amino benzenethiol)등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유기용매는 당업계에 공지된 것이 제한없이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF)를 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 화학식 4 의 DTPA-비스-안하이드라이드를 DMF에서 시스테인과 1:2 의 당량비로 반응시켜 시스테인이 컨쥬게이트된 DTPA-비스-아미드-시스테인 리간드를 생성할 수 있다.
상기 착물 형성 단계는 상기 리간드 형성 단계에서 제조된 리간드와 금속 산화물을 반응시켜 금속 착물을 형성하는 단계이다. 상기 리간드 형성 단계에서 제조된 리간드와 금속 산화물을 결합시켜 상기 화학식 2 의 금속 착물을 형성할 수 있다.
상기 금속 산화물은 이트륨(Y), 루테늄(Lu), 망간(Mn), 테크네튬(Tc), 레늄(Re), 갈륨(Ga), 인듐(In) 또는 란탄족 원소의 산화물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 리간드 형성 단계에서 제조한 DTPA-비스-아미드-시스테인 리간드와 Gd2O3 를 물에서 반응시켜 상기 화학식 3 의 가돌리듐 착물을 형성할 수 있다.
상기 코팅 단계는 상기 착물을 금 나노입자 용액에 넣어 반응시켜 금 나노입 자를 상기 착물로 코팅하는 단계이다. 상기 코팅 단계에서 상기 금속 착물은 한 개의 금 나노입자 표면에 약 3000개 이상이 결합될 수 있으며, 이로 인해 현재 상용화되어 있는 다른 조영제보다 높은 자기이완율을 제공한다.
상기 금 나노입자는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 바람직하게는 소듐 시트레이트(sodium citrate)를 환원제로 사용하여 HAuCl4 를 환원시켜 제조할 수 있다. 상기 HAuCl4 과 소듐 시트레이트의 비율을 조절하여 금 나노입자의 크기를 조절할 수 있으며, 바람직하게는 상기 HAuCl4 과 소듐 시트레이트를 1:3 내지 1:5 의 몰비로 반응시켜 금 나노입자의 크기를 조절할 수 있다. 또한, 상기 금 나노입자의 제조 방법은 130 내지 150 의 온도로 5 내지 15 분동안 가열하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 착물이 코팅된 금 나노입자는 상기 화학식 3 의 가돌리듐 착물을 금 나노입자가 잘 분산된 용액에 넣어 반응시켜 제조할 수 있다.
이하 실시예와 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 이는 본 발명의 설명을 위한 것일 뿐, 이로 인해 본 발명의 범위가 제한되지 않는다.
<
실시예
1>
DTPA
-
비스
-아미드-시스틴
리간드(L)의
제조
N,N-디메틸포름아미드 15 ㎖에 DTPA-비스-안하이드라이드 (1.13 g, 1 mmol) 를 넣고 교반하다가 시스틴(L-cysteine methyl ester)(1.09 g, 2 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 6시간 동안 교반시킨 후 저압에서 용매를 모두 제거하고 메탄올 5 ㎖을 넣어 용해하였다. 상기 용액에 대해 메탄올을 eluent로 하여 짧은 실리카 겔 (silica gel)(60 mesh) 크로마토그래피를 실시하고, 용매를 모두 제거한 후 건조하였다. 건조된 고체를 소량의 메탄올에 녹여 아세톤과 에테르를 3:7 의 부피비로 혼합한 용액에 떨어뜨려 침전 후 필터로 여과하였다. 흰색의 고체가 얻어지면 진공상태에서 70 ℃를 유지시키면서 8시간 동안 건조하였다. 이렇게 하여 얻어진 리간드는 상기 화학식 1 로 표현되는 DTPA 유도체이며, 도 1 에 L 로 표기하였다.
<
실시예
2> 가돌리늄
착물(GdL)의
제조
3차 증류수 10 ㎖에 상기 실시예 1 에서 얻어진 리간드 L 을 0.62 g(1 mmol) 넣고 이어서 Gd2O3 (0.18 g, 0.5 mmol)를 넣었다. 서스펜션 형태의 상기 혼합물을 100 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 용액을 규조토(Celite)에 통과시켜 녹지 않은 불순물을 모두 제거한 후 용매도 모두 제거하였다. 남아있는 물질은 메탄올 5 ㎖를 가해 충분히 녹인 후 차가운 아세톤 100 ㎖에 재침전시켰다. 침전된 흰색 고체를 여과하고 건조시켜 상기 화학식 3 의 가돌리듐 착물을 얻었다.
<
실시예
3> 금 나노입자의 제조
컨덴서(condenser)가 장착된 3 ℓ둥근 바닥 플라스크에 물과 함께 HAuCl4?3H2O 를 넣고 교반하면서 가열하였다. 상기 용액에 소듐 시트레이트(1.14 g, 3.88 mmol)를 빠른 속도로 첨가하면 상기 용액은 노란색에서 보라색으로 변하였다. 140 내지 150 ℃의 온도로 가열을 10 분동안 지속하고, 히팅 맨틀을 제거한 후, 추가적으로 10 분동안 교반하여 금 나노입자를 얻었다. 이렇게 생성된 금 나노입자의 크기는 약 15 nm이며, 물에 잘 분산된 상태였다.
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실시예
4> 가돌리늄
착물이
코팅된 금 나노입자(Au@GdL)의 제조
상기 실시예 2 에서 합성한 가돌리늄 착물(GdL) 1.5 g을 상기 실시예 3 에서 제조한 1 ℓ의 금 나노입자가 분산된 용액에 첨가한 후, 24시간 동안 어두운 곳에서 반응시켰다. 24시간 반응 후, 1 ℓ의 아세톤을 첨가하여 3시간 동안 반응시켜 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자를 침전시켰다. 침전된 입자를 원심분리(3,600 rpm, 10 분)를 통해 분리한 후 건조시켜 가돌리늄 착물이 코팅된 금 나노입자를 얻었다.
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실험예
1>
DTPA
유도체 및 가돌리늄
착물의
확인
상기 실시예 1 에서 합성된 DTPA 유도체 및 실시예 2 에서 합성된 가돌리늄 착물에 대하여 ESI-MS 를 실시하였다. 그 결과는 다음과 같다. 도 2 는 상기 실시예 2 에서 합성된 가돌리늄 착물의 MALDI-TOF mass spectrum 결과이다.
1. C22H39N5O13S2 (L)
계산값: C: 40.92, H: 6.09, N: 10.85
실험값: C: 40.73, H: 6.34, N: 11.08
Maldi-TOF (m/z): 628.09 ([M+H])
2. C22H38GdN5O14S ([GdL]+2H2O)
계산값 : C: 32.30, H: 4.68, N: 8.56
실험값 : C: 32.47, H: 5.08, N: 8.81
Maldi-TOF (m/z): 783.09 ([M-H2O+H])
상기 결과로부터 결과물이 실시예 1 및 2 에서 합성한 DTPA 유도체(L) 및 가돌리늄 착물인 것을 확인할 수 있다.
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실험예
2> 가돌리늄
착물로
코팅된 금 나노입자 크기 측정
상기 실시예 4 에서 합성한 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자 용액 한 방울을 200 메시(mesh) 구리 탄소 그리드에 올려놓고, 상온에서 건조시킨 후 TEM(Philips CM200) 을 측정하였다. 상기 TEM 은 200kV 에서 측정하였다. TEM 측정 결과는 도 3 에 나타내었다. 또한, DLS(Dynamic light scattering)를 이용하여 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자의 크기 분포를 측정하였으며, 그 결과는 도 4 에 나타내었다.
도 3 에 의하면, 상기 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자의 크기는 약 15 nm 임을 알 수 있다. 또한, 도 4 에 의하면, DLS로 측정한 평균 입자의 크기가 15 nm 대 근처에서 많이 분포함을 알 수 있다.
<
실험예
3> 가돌리늄
착물로
코팅된 금 나노입자
FT
-
IR
측정
상기 실시예 2 에서 합성한 가돌리늄 착물 및 상기 실시예 4 에서 합성된 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자에 대하여 FT-IR 을 측정하였다. FT-IR 은 Mattson FT-IR Galaxy 6030E spectrophotometer 을 이용하였다. 그 결과는 도 5 에 나타내었으며, 도 5 에서 a curve 는 GdL 의 IR 스펙트럼이며, b curve 는 Au@GdL 의 IR 스펙트럼 결과이다.
도 5 에 의하면, GdL 에서 나타나는 2550 cm- 1 의 S-H stretching band 는 Au@GdL 에서는 나타나지 않았다. GdL 에서의 thiol기는 GdL 이 금 나노입자와 디설파이드 결합을 형성하면서 사라졌기 때문이다. Au@GdL 에서의 다른 뚜렷한 변화는 1500~2000 cm-1 범위에서는 피크의 intensity 가 감소하였다는 점이다. 이는 GdL에서의 카르복시 그룹이 금 표면에 결합되어 포함되었기 때문인 것으로 보인다.
<
실험예
4> 가돌리늄
착물로
코팅된 금 나노입자의
UV
스펙트럼의 측정
상기 실시예 4 에서 합성한 가돌리늄 착물이 코팅된 금 나노입자(Au@GdL)에 대하여 UV 스펙트럼을 측정하였다. 그 결과는 도 6 와 같다.
도 6 에 의하면, Au@GdL 는 표면 plasmon vibration 의 exitation 과 관련있는 540nm 에서 흡수피크를 나타내었다.
<
실험예
5> 금 나노입자당 코팅된 가돌리늄
착물의
수의 측정
상기 실시예 4 에서 합성한 가돌리늄 착물이 코팅된 금 나노입자(Au@GdL)의 TEM 사진으로 확인한 입자 사이즈를 이용하여 금 나노입자에 코팅된 가돌리늄 착물의 수를 계산하였다(chemcomm, 2006, 1433-1435 참조). 그 결과는 하기 표 1 과 같다.
| No. | Au(ppm) | Gd(ppm) | Gd의 수/AuNP |
| 1 | 81800 | 1229 | 3100 |
| 2 | 357600 | 5510 | 3170 |
| 3 | 422800 | 6244 | 3050 |
| 4 | 391200 | 5864 | 3062 |
상기 표 1 에 나타난 바와 같이, 금 나노입자 1 개당 3000 개 이상의 가돌리늄 착물이 코팅되어 있음을 알 수 있고, 코팅된 가돌리늄 착물의 수가 많으므로 높은 자기이완율 및 조영 증강 효과를 나타내어 보다 정확하고 선명한 영상을 제공할 것으로 예상된다.
<
실험예
6> 자기이완율의 측정
상기 실시예 2 에서 합성된 가돌리늄 착물(GdL) 및 상기 실시예 4 에서 합성된 가돌리늄 착물을 포함하는 금 나노입자(Au@GdL)의 자기이완율(R1, R2)을 측정하였다. T1(이완시간)의 측정은 1.5T(64 MHz)에서 가변 전도시간(TI)의 역 회복 방법을 통해 진행하였다. 자기공명(MR) 이미지는 50 내지 1750 msec 영역으로부터 35개의 다른 TI을 필요로 한다. T1 은 각 TI 값에 측정되는 신호 강도의 비선형, 정방형의 발작으로부터 얻게 된다. T2 측정을 위한 CPMG(Carr-Purcell-Meiboon-Gill)연속파동은 복수회전 메아리 측정에 의해 얻어진다. 34개의 이미지는 10 내지 1900 msec로부터 34개의 다른 에코시간(TE)을 획득하게 된다. T2 이완시간은 각각의 에코시간에 다수 스핀-에코 측정을 위한 평균 픽셀 값의 비선형 정방형 형태로부터 얻어진다. 이완률(R1, R2)은 mM 당 이완 시간의 역으로서 계산하였고, 그 결과는 하기 표 2 및 도 7 에 나타내었다. 옴니스캔은 현재 MR 용 조영제로 상용화되어 있는 제품이며, GdL은 상기 실시예 2 에서 제조한 가돌리늄 착물이고, Au@GdL 은 상기 실시예 4 에서 제조된 가돌리늄 착물이 코팅된 금 나노입자이다.
조영제에 있어서 효율성을 증명하는 가장 보편적이고도 효과적인 방법은 자기이완율 측정이며 상기 표 2 및 도 7 에 나타난 바와 같이, 가돌리늄 착물(GdL)과 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자(Au@GdL)는 상용화되어 있는 대표적인 MR 조영제인 옴니스캔에 비해 2배에서 3배 정도 높은 자기이완율을 나타내므로, 본 발명은 보다 효과적으로 신호를 나타낼 수 있는 MRI 조영제라고 할 수 있다.
또한, 도 7 을 참조하면, 동일 농도에서 옴니스캔에 비해 실시예 2 에서 합성한 가돌리늄 착물 및 실시예 4 에서 제조한 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자가 신호가 증가되었고, 가돌리늄 착물보다 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자에서 더욱 증가된 신호를 관찰할 수 있었다.
도 8 은 실시예 2 에서 합성한 가돌리늄 착물(GdL), 실시예 4 에서 합성한 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자(Au@GdL) 및 옴니스캔의 R1 map을 나타낸 것이다. 도 8 을 참조하면, 실시예 4 에서 합성한 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자(Au@GdL)는 옴니스캔에 비해 밝은 R1 map을 얻을 수 있었다.
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실험예
7>
T1
강조영상과 간 부분의 신호 측정
상기 실시예 2 에서 합성된 가돌리늄 착물(GdL) 및 상기 실시예 4 에서 합성된 가돌리늄 착물을 포함하는 금 나노입자(Au@GdL)의 간에 대한 특이성을 살펴보기 위하여 MR 조영효과 및 간 부분의 신호를 측정하여 그 결과를 도 9 내지 도 11 에 나타내었다. MR 영상은 1.5T 자기공명 영상장비(GE Signa Advantate, GE Medical system, USA)에서 T1 강조 SPGR sequence 영상법으로 촬영하였다. 마취된 마우스의 꼬리 정맥을 통해 0.03 mmol[Gd]/Kg 의 Au@GdL 를 주입하여 주입 전, 후의 영상을 촬영하여 그 결과를 도 9 에 나타내었다.
도 9 는 시간에 따른 Au@GdL의 T1 강조영상을 나타낸다. 도 9 에 나타난 바와 같이 마우스 간에 강한 신호증강이 있음을 알 수 있었다. 또한 복부 대동맥이 조영되는 bood pool효과도 나타냄을 볼 수 있었다.
도 10 은 GdL 및 Au@GdL 의 T1 강조영상을 나타낸다. 도 10 에 나타낸 바와 같이 실시예 4 에서 합성한 가돌리늄 착물을 포함하는 금 나노입자의 경우 가장 밝은 영상을 얻을 수 있었다.
도 11 은 도 10 에서 보여주는 T1 강조영상의 간 부분 신호를 시간에 따라 나타낸 것이다. 도 11 에 의하면, Au@GdL의 신호가 GdL의 신호보다 2배 이상 높음을 알 수 있었다.
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실험예
8>
CT
신호 측정
상기 실시예 4 에서 합성된 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자(Au@GdL) 와 가돌리늄 착물로 코팅되지 않은 금 나노입자(Au@L)의 하운스필드 수치(Hounsfield Unit: HU)를 측정하였다. 하운스필드 수치는 X-선의 감소 정도를 나타내는 단위로서, 조직의 상대적인 밀도를 나타낸다. 즉, HU 값이 크다는 것은 밀도가 커서 X-선의 흡수 정도가 크고 CT 상에서는 밝게(흰색) 보인다는 의미가 된다. HU 측정 결과는 도 12 에 나타내었다. 울트라비스트는 현재 상용화되어 있는 요오드계 CT 조영제이다.
도 12 에 나타난 바와 같이, 실시예 4 에서 합성된 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자(Au@GdL)와 가돌리늄 착물로 코팅되지 않은 금 나노입자(Au@L)는 울트라비스트에 비해 높은 HU를 나타내므로, 이는 보다 효과적으로 신호를 나타낼 수 있는 CT 조영제라고 할 수 있다. 또한, 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자(Au@GdL)는 가돌리늄 착물로 코팅되지 않은 금 나노입자(Au@L)보다 더 큰 신호를 보임으로서, 가돌리늄이 신호 증강에 기여하였음을 알 수 있었다.
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실험예
9>
CT
조영 효과 측정
상기 실시예 4 에서 합성된 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자(Au@GdL)와 가돌리늄 착물로 코팅되지 않은 금 나노입자(Au@L)의 CT 조영효과를 보기 위하여, 쥐에서 CT 영상을 얻었다. CT 영상은 INVEON(Siemens Medical Solutions) CT scanner에서 60 kVp, 500 mA; 200-millisecond per frame, reconstruction image는 512×512 pixels조건으로 촬영하였다. 1.75 mmol[Au]/kg의 Au@GdL 및 Au@L 을 각각 주입하여 주입 전, 후의 영상을 촬영하여 그 결과를 도 13 내지 도 15에 나타내었다. 도 13 은 Au@GdL 를 주입하기 전과 주입 후 15분 영상이며, 도 14 는 Au@GdL 를 주입한 후 시간에 따른 각 장기별 신호를 나타낸 것이다. 또한, Au@GdL 및 Au@L 을 쥐에 주입하여 얻은 CT 영상에서 간의 신호를 시간에 따라 측정하여 그 결과를 도 15 에 나타내었다.
도 13 에 의하면, Au@GdL를 주입 후에 주입 전보다 간에서 증가된 신호(색이 밝아짐)를 관찰 할 수 있었고, 도 15 에 의하면, 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자(Au@GdL)를 주입한 쥐의 간의 신호가 가돌리늄 착물로 코팅되지 않은 금 나노입자(Au@L)를 주입한 쥐의 간 신호보다 더 큰 것을 알 수 있었다. 따라서, 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자는 조영 증가 효과가 우수함을 알 수 있었다.
<
실험예
10> 간 조직 검사
MR 및 CT실험에서 Au@GdL을 주입한 마우스의 간 신호가 크고 지속적임에 따라 uptake경로를 파악하기위해 간 조직검사를 실시하였다. 세 마리 마우스의 꼬리정맥을 통해 0.03 mmol[Gd]/kg의 Au@GdL을 주입한 후 5시간 후에 4% paraform-aldehyde(pH 7.2) in PBS를 이용하여 심장 내 관류법을 실시하였다. 20 ㎖의 PBS로 5분 동안 pre-rinse한 후 좌심실에 syringe needle을 삽입하고 10분 동안 30 ㎖의 PBS를 관류시켰다. 제거된 간은 4 ℃ 에서 하루 동안 고정했다. 간이 탈 수된 후에 xylene으로 처리하고 paraffin에 embed시킨 후 3 ㎛로 자르고 hematoxylin과 eosin으로 염색하였다. 도 16 은 간 조직 사진으로, 사용한 현미경은 Carl zaiss Axio Image.A1이며 AxioCam MRC5 카메라로 2584×1936의 해상도에서 촬영했다. 도 16 의 (A)는 정상 마우스, (B)는 Au@GdL을 주입한 마우스의 간 조직 사진으로서 왼쪽은 200배, 오른쪽은 400배 사진이다.
도 16 에 의하면, (A)의 오른쪽 사진 삼각형은 hepatocyte를 가리키고 긴 화살은 kupffer cell을 가리킨다. (B)에서 까만 부분들은 나노입자로 (B)에 의하면, Au@GdL은 kupffer cell을 통해서만 선택적으로 uptake되었음을 알 수 있었다.
<
실험예
11> 세포 독성 측정
세포 독성도를 조사하기 위하여 MTT(Tetrazolium-based colorimetric) 검색법을 사용하였다. MTT 검색법은 탈수소 효소작용에 의하여 노란색의 수용성 MTT tetrazolium 을 청자색의 비수용성 MTT formazan(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)- 2,5-diphenyl-tetrazolium bromide)으로 환원시키는 미토콘드리아의 능력을 이용하는 것이다. 살아있는 세포에 MTT tetrazolium 를 처리하게 되면, 미토콘드리아의 리덕타아제(reductase)에 의해 MTT tetrazolium 가 환원되어 MTT formazan(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide)을 형성하게 된다. 즉, 어떤 화합물을 농도별로 일정 시간 동안 처리해서 세포의 사멸을 충분히 유도한 뒤에 MTT tetrazolium를 처리하면, 세포 독성이 나타나지 않는 낮은 농도에서는 MTT formazan이 형성되고, 세포 독성이 나타나는 높은 농도에서는 MTT formazan이 형성되지 않는 것이다. 따라서, 화합물을 농도별로 MTT formazan 의 형성을 측정하면 세포 생존도를 결정할 수 있다. 14D Chick cornea stroma primary 세포에 아무것도 첨가하지 않은 것을 대조군(control)으로 하였다. 동일 세포에 다양한 농도의 실시예 4 에서 합성한 Au@GdL(0.01 ~ 1 mM Au)를 첨가하여 MTT formazan의 형성 정도를 측정하고, 대조군의 MTT formazan의 형성 정도를 세포 생존도 100%로 하여 이와 비교한 세포 생존도를 측정한 결과를 도 17 에 나타내었다.
도 17 에 의하면, 실시예 4 에서 합성한 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자를 다양한 농도로 첨가한 경우, 모든 농도에서 95 %이상의 세포 생존도를 나타내므로, 실시예 4 에서 합성한 Au@GdL 은 세포 독성이 아주 낮아서 조영제로서 사용하기에 유용한 것임을 확인할 수 있었다.
상기에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 DTPA 유도체는 리간드로 금속과 결합하여 금속 착물을 형성할 수 있으며, 이 금속 착물은 금 나노입자 표면에 코팅되어 MR 및 CT 조영제로 사용될 수 있다. 본 발명의 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자는 MR 및 CT 모두에 사용될 수 있는 이중 분자 영상 조영제로 그 활용도가 크며, 조영 증강 효과가 우수하고, 영상 획득 시간이 긴 장점이 있다. 또한, 세포독성이 적어 인체에 독성을 유발하지 않을 것으로 기대된다.
도 1 은 본 발명의 일 실시예에 의한 DTPA 유도체, 가돌리늄 착물 및 이로 코팅된 금 나노입자의 합성 과정을 간략히 도시한 것이다.
도 2 는 본 발명의 일 실시예에 의한 가돌리늄 착물의 MALDI-TOF mass spectrum 결과이다.
도 3 은 본 발명의 일 실시예에 의한 가돌리늄 착물로 표면이 코팅된 금 나노입자의 TEM 결과이다.
도 4 는 본 발명의 일 실시예에 의한 가돌리늄 착물로 표면이 코팅된 금 나노입자의 사이즈 분포를 나타내는 DLS 결과이다.
도 5 는 본 발명의 일 실시예에 의한 가돌리늄 착물로 표면이 코팅된 금 나노입자의 FT-IR 결과이다.
도 6 는 본 발명의 일 실시예에 의한 가돌리늄 착물로 표면이 코팅된 금 나노입자의 UV 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7 은 본 발명의 일 실시예에 의한 가돌리늄 착물(GdL), 가돌리늄을 포함한 금 나노입자(Au@GdL), 옴니스캔의 가돌리늄 농도 변화에 따른 R1 그래프를 나타낸 것이다.
도 8 은 본 발명의 일 실시예에 의한 가돌리늄 착물(GdL), 가돌리늄을 포함한 금 나노입자(Au@GdL), 옴니스캔의 R1 map을 나타낸 것이다.
도 9 은 정상 쥐(ICR 6W, 30g BW)에 금 나노입자(Au@GdL)를 주입 전 후의 MRI T1 강조영상이다. 여기서, H는 심장, L은 간, K 는 신장, B는 방광을 의미한다.
도 10 는 본 발명의 일 실시예에 의한 가돌리늄 착물과 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자를 정상쥐에 주입하여 얻은 MRI T1 강조영상이다.
도 11 는 본 발명의 일 실시예에 의한 가돌리늄 착물과 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자를 정상쥐에 주입하여 얻은 MRI T1 강조영상에서 간의 신호 변화를 시간에 따라 나타낸 그래프이다.
도 12 는 본 발명의 일 실시예에 의한 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자(Au@GdL), 가돌리늄 착물로 코팅되지 않은 금 나노입자(Au@L), 울트라비스트의 CT 계수를 나타낸 것이다.
도 13 은 정상 쥐(ICR 6W, 30g BW)에 금 나노입자(Au@GdL)를 주입 전 후의 micro CT 영상이다.
도 14 는 본 발명의 일 실시예에 의한 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자(Au@GdL)를 정상쥐에 주입하여 얻은 micro-CT 로 얻은 영상에서 각 장기의 신호 변화를 시간에 따라 나타낸 그래프이다.
도 15 는 본 발명의 일 실시예에 의한 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자(Au@GdL) 와 가돌리늄 착물로 코팅되지 않은 금 나노입자(Au@GdL) 를 정상쥐에 주입하여 얻은 micro-CT 로 얻은 영상에서 간의 신호 변화를 시간에 따라 비교한 그래프이다.
도 16 은 금 나노입자(Au@GdL) 를 정상쥐에 주입한 후 5시간 이후에 간 조직 을 떼어내어 간 조직을 현미경으로 관찰한 사진이다. (A)는 정상 간 조직의 사진, (B)는 Au@GdL을 주입한 간 조직의 사진이다.
도 17 은 MTT 검사법을 이용하여 가돌리늄 착물로 코팅된 금 나노입자(Au@GdL)의 세포독성을 측정한 결과이다.
Claims (11)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- DTPA(diethylenetriamine pentaacetic acid)-비스-안하이드라이드와 메르캅토기를 포함하는 아미노산을 반응시켜 리간드를 생성하는 리간드 생성 단계;상기 리간드와 금속 산화물을 반응시켜 금속 착물을 형성하는 착물 형성 단계; 및상기 착물을 금 나노입자 용액에 넣어 반응시켜 착물로 코팅된 금 나노입자를 제조하는 코팅 단계를 포함하고,상기 메르캅토기를 포함하는 아미노산이 시스틴, 호모시스틴, 아미노티아디아졸티올 또는 페니실리아민이며,상기 금속 산화물은 Y, Lu, Mn, Tc, Re, Ga, In 또는 란탄족 금속 산화물이고,상기 금 나노입자의 크기가 5 내지 50 nm인 것을 특징으로 하는 MR 및 CT 조영제의 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제7항에 있어서,상기 금속착물이 가돌리늄 착물인 것을 특징으로 하는 MR 및 CT 조영제의 제조 방법.
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