WO2012086683A1 - 金属サレン錯体化合物及びその製造方法 - Google Patents

金属サレン錯体化合物及びその製造方法 Download PDF

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salen
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石川　義弘
江口　晴樹
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    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Definitions

  • the present invention relates to a metal-salen complex compound and a method for producing the same.
  • the metal-salen complex compound has magnetism and is used as a magnetic material or a magnetic drug.
  • drugs are administered in vivo to reach the affected area and cause a therapeutic effect by exerting a pharmacological effect in the affected area, but even if the drug reaches a tissue other than the affected area (that is, normal tissue), it is not treated. .
  • a technique for guiding a drug to an affected area is called drug delivery, and is a field in which research and development has been actively conducted in recent years.
  • This drug delivery has at least two advantages. One is that a sufficiently high drug concentration is obtained in the affected tissue. The pharmacological effect does not occur unless the drug concentration in the affected area is above a certain level, and a therapeutic effect cannot be expected at low concentrations.
  • the drug can be guided only to the affected tissue to suppress side effects on the normal tissue.
  • Such cancer drug delivery is most effective in cancer treatment with anticancer agents.
  • Most anti-cancer drugs inhibit cell growth of cancer cells with active cell division, so that even normal tissues, such as bone marrow or hair roots, gastrointestinal mucosa Suppress.
  • alkyl-type antineoplastic agents are generic names of anticancer agents having the ability to bind an alkyl group (—CH 2 —CH 2 —) to a nucleic acid protein or the like. Alkylation of DNA inhibits DNA replication leading to cell death. This effect also and the cells G 0 phase works regardless of the cell cycle, proliferation strong effect on fostering cells, bone marrow, gastrointestinal mucosa, germ cell, such as the likely harm the hair root.
  • Antimetabolite anti-neoplastic agents are compounds with a structure similar to that of metabolites in the course of nucleic acid and protein synthesis. They inhibit cells by inhibiting nucleic acid synthesis and are specific for cells in the mitotic phase. Works.
  • antitumor antibiotics are chemical substances produced by microorganisms, and have antitumor activity with actions such as DNA synthesis inhibition and DNA strand breakage.
  • microtubule inhibitors directly act on microtubules that play an important role in maintaining normal functions of cells, such as the formation of spindles during cell division, the arrangement of intracellular organelles and mass transport The antitumor effect is shown.
  • Microtubule inhibitors act on cells and nerve cells where cell division is active.
  • platinum preparations inhibit DNA synthesis by creating DNA strands, interstrand bonds or DNA protein bonds.
  • Cisplatin is a typical drug, but kidney damage is strong and a large amount of fluid replacement is required.
  • hormone-analogous antineoplastic agents are effective against hormone-dependent tumors. Administer female hormones or anti-androgen drugs for male hormone-dependent prostate cancer.
  • the molecular targeted drug is a treatment method targeting a molecule corresponding to a molecular biological characteristic specific to each malignant tumor.
  • topoisomerase inhibitors are enzymes that temporarily cut DNA and change the number of DNA strands.
  • Topoisomerase I is an enzyme that cuts one strand of circular DNA, passes the other strand, and then closes the break.
  • Topoisomerase inhibitor II temporarily cleaves both double strands of circular DNA. , An enzyme that passes another double-stranded DNA between them and reconnects the break.
  • non-specific immunostimulants suppress the growth of cancer cells by activating the immune system.
  • a specific method of drug delivery for example, there is a method using a carrier.
  • a drug is placed on a carrier that tends to concentrate on the affected area, and the drug is carried to the affected area.
  • a magnetic material is considered to be promising as a carrier, and a method in which a carrier that is a magnetic material is attached to a drug and accumulated in an affected area by a magnetic field has been proposed (see, for example, JP-A-2001-10978). .
  • the present inventor has the suitability of a range in which a side chain imparting a positive or negative spin charge density is bonded to the basic skeleton of an organic compound, and as a whole is magnetically induced to an external magnetic field.
  • a local therapeutic agent that is held in a region where a magnetic field is locally applied by a magnetic field from outside the body when applied to animals or animals, and exhibits the originally held medicinal effect in the region. Proposed (International Publication No. 2008/001851). This therapeutic agent has its own magnetism without using a magnetic carrier.
  • the gazette describes an iron-salen complex compound as such a drug.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2009-173631 discloses an antitumor drug containing an iron-salen complex compound.
  • the inventor of the present application has proposed various drugs that can be guided to a target region of an individual by a magnetic field by binding a drug molecule or the like to a metal-salen complex (International Publication No. 2010/058280).
  • the metal-salen complex preferably has a particle size that can be applied to a living body as a medicine without occluding capillaries and can be induced to a target region by a magnetic field.
  • the crystal grain size of the metal salen complex is made difficult to pass through capillaries, it can be applied locally to the affected tissue and then retained in the affected tissue by a magnetic field. If it can be controlled, the usefulness of the metal-salen complex can be further improved.
  • a first object of the present invention is to provide a metal-salen complex compound controlled to an appropriate crystal grain size. Furthermore, a second object of the present invention is to provide a metal-salen complex compound that can be locally applied to a target region such as an affected tissue. Furthermore, a third object of the present invention is to provide a metal-salen complex compound having a particle size that can be induced to a target region by a magnetic field even when applied to a living body as a pharmaceutical. Furthermore, this invention makes it the 4th objective to provide the manufacturing method of these metal salen complex compounds.
  • the metal-salen complex compound according to the present invention is limited to a crystal grain size that does not occlude human or animal capillaries, and can control kinetics by an external magnetic field. To do. Taking into account that the diameter of the capillary is 8 ⁇ m to 20 ⁇ m, and that the particle size of red blood cells passing through the capillary is approximately 8 ⁇ m, and that of white blood cells is approximately 8 to 20 ⁇ m, the metal-salen complex of the present invention
  • the crystal grain size of the compound is preferably 8 ⁇ m or less.
  • the metal-salen complex compound has self-magnetism, and for example, after being applied locally to the affected area, it can be placed in the affected area by an external magnetic field.
  • the lower limit of the crystal grain size is preferably 1 ⁇ m.
  • the metal-salen complex compound having a crystal grain size of 1 ⁇ m or more and 3 ⁇ m or less is preferably 70% or more of the whole.
  • the crystal grain size of the metal-salen complex is 1 ⁇ m so that it can pass through many capillaries.
  • the crystal grain size of 100 nm or more and 500 nm or less is preferably 70% or more of the whole.
  • the metal-salen complex compound may not pass through the capillaries. If the particle size of the metal-salen complex compound is less than 100 nm, the ferromagnetism necessary for magnetic induction is not sufficient. On the other hand, if it exceeds 500 nm, the flowability of the metal-salen complexed compound to the capillary is not sufficient. When the particle diameter is 100 nm or more and 500 nm or less is less than 70% of the total, the ratio of particles having low characteristics for passage through capillaries increases. The particle size is preferably 200 nm or more and 400 nm or less, and particularly preferably the particle size is 250 nm or more and 350 nm or less.
  • the metal-salen complex compound of the present invention refers to all metal complexes having salen as a ligand. Also includes substitutions and derivatives of metal complexes.
  • the structural formula of the metal-salen complex compound is as shown in the following formula (I). a to h are each hydrogen, or at least one of a to h may be substituted with a functional group / substituent other than hydrogen.
  • a metal-salen complex compound or a substitute thereof is bound to a functional molecule such as a pharmaceutical molecule, an enzyme, or an antibody.
  • a functional molecule such as a pharmaceutical molecule, an enzyme, or an antibody.
  • the specification of the present application refers to all the contents of the publication.
  • a derivative of a metal-salen complex compound in a complex with a drug molecule is useful as a carrier for inducing or localizing the drug molecule in a target affected tissue.
  • N, N'-Bis (salicylidene) ethylenediamine metal M in the formula (I) is Fe, Cr, Mn, Co, Ni, Mo, Ru, Rh, Pd, W, Re, Os, Ir, Pt, Nd, Sm, Eu, or Gd.
  • the preferred form of topical application of the metal-salen complex compound of the present invention to the affected tissue of the human body or animal is intraarterial injection to the artery in the vicinity of the affected tissue, or injection to the affected tissue itself.
  • known forms such as ointments, lotions and patches can be employed.
  • a form for systemically applying the metal-salen complex compound is intravenous injection or infusion injection.
  • the solvent is physiological saline, and a suspension or emulsion may be used.
  • the metal-salen complex compound of the present invention preferably has a use as an anticancer agent as described in the above-described prior art. In addition, as described above, it has a use as a carrier for drug delivery of the drug molecule by binding to another drug molecule, and further has a use as a diagnostic agent for MRI.
  • the metal-salen complex compound of the present invention When the metal-salen complex compound of the present invention is applied to an individual (human or animal), by supplying a magnetic field (500 mT to 1 T (1000 mT)) to a target region where the affected organ or affected tissue is present, It can be guided or retained at least for the duration of the magnetic supply in the target affected area.
  • a magnetic field 500 mT to 1 T (1000 mT)
  • a metal-salen complex compound controlled to an appropriate crystal grain size can be provided. Furthermore, according to the present invention, it is possible to provide a metal-salen complex compound that can be locally applied to a target region such as an affected tissue. Furthermore, according to the present invention, it is possible to provide a metal-salen complex compound having a particle size that can be induced to a target region by a magnetic field even when applied to a living body as a pharmaceutical. Furthermore, according to this invention, the manufacturing method of these metal salen complex compounds can be provided.
  • Example I Metal-salen complex compound applied locally (iron-salen complex compound)
  • Example I-1 Production of metal-salen complex compound
  • the salen ligand (N, N′-Bis (salicylidene) ethylenediamine) and its derivatives are synthesized by dehydration concentric reaction of the corresponding salicylaldehyde and ethylenediamine derivatives.
  • the obtained ligand reaches a metal salen complex by making it a phenoxide ion derivative or reacting with a metal ion under basic conditions. This will be described in detail below.
  • a chloride MCl 3 of a metal other than iron may be used instead of FeCl 3 .
  • the Mn salen complex, Cr salen complex, and Co salen complex other than the iron salen complex compound have a degree of magnetism that can be induced by an external magnetic field. is there. It is also clear in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2009-173631 that metal iron salen complex compounds have an antitumor action. The contents of these conventional applications are incorporated herein by reference.
  • Example I-2 Measurement of particle diameter
  • the grain size of the crystal grains after recrystallization is measured. First, weigh about 2g of crystals and grind in a mortar for about 30 minutes. The ground material is collected and weighed again to determine the amount of solvent (saline) diluted and diluted with this amount of solvent. At that time, the concentration of the crystal grains is 20 mM.
  • the particle size of the crystal grains obtained as a result of filtration was measured using an electron microscope image.
  • the equipment used and conditions are as follows.
  • Apparatus Transmission electron microscope (Hitachi H-7100FA) Condition: Acceleration voltage 100kV Sample preparation: Dispersion method (crushed in mortar, then added pure and dispersed in grid with TEM) Particle size distribution measurement software: Image-Pro plus (Media ctbermetrics, MD, USA) Measurement object: Trace image of iron-salen complex compound molecule in TEM photograph
  • FIG. 1 is an electron micrograph of a representative sample. According to this, it was confirmed that there were crystals having a particle size exceeding 1 ⁇ m, and that particles having a particle size of 1 ⁇ m or more and 3 ⁇ m or less accounted for 70% or more (as a ratio of the frequency of the number of particles). .
  • the crystal was acicular.
  • Example I-3 Confirmation of magnetism
  • melanoma cells (clone M3) were cultured in a round petri dish, and then iron salen was sprinkled evenly. Thereafter, a button magnet having a magnetic flux density of 240 mT was placed under the petri dish for 24 hours. As a result, it was confirmed that melanoma cells were killed along the edge of the button magnet.
  • Example I-4 Topical application to diseased tissue
  • Rabbit-derived squamous cell carcinoma (VX2) was transplanted into the thigh of the rabbit and engrafted over 2 to 3 weeks. Thereafter, an iron-salen complex compound having a coarse particle diameter of 1500 nm (1.5 ⁇ m) confirmed with a transmission electron microscope was diluted with physiological saline to a concentration of 100 ⁇ M, and an amount of 5 mg / kg was obtained using a catheter. An arterial injection was performed. Intraarterial injection was performed from the femoral artery. The details were in accordance with Japanese Society for Medical Radiation, 50 (4), 426-428, 1990.
  • the tumor volume was about twice that in the initial group. It was confirmed that it was reduced to 20%.
  • the iron-salen complex was held in the affected area with a permanent magnet having a magnetic flux density of 600 mT so that the drug did not turn to other organs. It was confirmed by collecting cell sections from the affected area that the iron-salen complex remained in the cancer tissue.
  • Prussian blue (ferric hexacyanoferrate and hydrochloric acid) manufactured by Sigma was used.
  • Example II Metal-salen complex compound applied systemically (iron-salen complex compound)
  • Example II-1 Production of metal-salen complex compound
  • the cooling was performed in the form of “slow cooling treatment such as air cooling to room temperature (for example, 10 hours to 12 hours)”. It was carried out by “rapid cooling (cooling rate: 10-30 ° C./min) such as water cooling with room temperature water or ice water”.
  • rapid cooling cooling rate: 10-30 ° C./min
  • Other implementation contents are the same as in the case of Example I.
  • Example II-2 Measurement of particle diameter
  • the number of measurement samples was 436.
  • the other measurement processing is the same as in Example I-2.
  • the crystal grain size was measured twice for each sample. As a result, the average particle size was 300 nm and the standard deviation was 300.
  • FIG. 2 is an electron micrograph of a representative sample.
  • FIG. 3 shows the particle size distribution. According to FIG. 3, it was confirmed that the particles having a particle size of 1 ⁇ m or less and a particle size of 100 nm to 500 nm were 70% or more of the whole.
  • the crystal was acicular.
  • Example II-3 Confirmation of magnetism It was confirmed by the same method as in Example I-2 that the crystal having the grain size obtained in Example II-1 had ferromagnetism. The effect on melanoma cells was also the same as in Example I-2.
  • Example II-4 Capillary blood permeability
  • the iron-salen complex obtained in Example II-1 does not clog. Even when 9.25 mM iron salen dissolved in physiological saline is administered to the tail vein of mice, vascular occlusion does not occur.
  • an iron-salen complex compound having a crystal grain size of 10 ⁇ m (9.25 mM concentration dissolved in physiological saline) was administered to the tail vein of a mouse, vascular occlusion clearly occurred in the lung after 5 seconds.
  • the “crystal grain size” is the diameter of the crystal, and is a value after performing mathematical and statistical processing such as an average value and standard deviation for each particle size value of a plurality of particles of the metal-salen complex compound. But you can.
  • the magnetic drug refers to the aforementioned metal-salen complex compound itself, a substituted metal-salen complex, or a derivative thereof.
  • the magnetic drug contains a concentration necessary for the salen complex compound as an active ingredient to exert a pharmacological effect such as an antitumor effect.

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Abstract

　本発明は、医薬としての薬理効果を目的の領域で発揮するために、制御された粒径を備える金属サレン錯体化合物を提供する。この金属サレン錯体化合物は、結晶粒径が８μｍ以下の下記化学式記載のものから構成される。　Ｍは、Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu、又は、Gdである。

Description

金属サレン錯体化合物及びその製造方法
　本発明は、金属サレン錯体化合物及びその製造方法に関するものである。金属サレン錯体化合物は磁性を有し、磁性材料、磁性を持った薬剤等に利用される。
　一般に薬剤は生体内に投与され患部に到達し、その患部局所において薬理効果を発揮することで治療効果を引き起こすが、薬剤が患部以外の組織（つまり正常組織）に到達しても治療にはならない。
　したがって、いかにして効率的に患部に薬剤を誘導するかが重要である。薬剤を患部に誘導する技術はドラッグ・デリバリと呼ばれ、近年研究開発が盛んに行われている分野である。このドラッグ・デリバリには少なくとも二つの利点がある。一つは患部組織において十分に高い薬剤濃度が得られることである。薬理効果は患部における薬剤濃度が一定以上でないと生じず、低い濃度では治療効果が期待できない。
　二つめは薬剤を患部組織のみに誘導して、正常組織への副作用を抑制することができる。
　このようなドラッグ・デリバリが最も効果を発揮するのが抗がん剤によるがん治療である。抗がん剤は細胞分裂の活発ながん細胞の細胞増殖を抑制するものが大半であるため、正常組織においても細胞分裂の活発な組織、例えば、骨髄あるいは毛根、消化管粘膜などの細胞増殖を抑制する。
　このため抗がん剤の投与を受けたがん患者には貧血、抜け毛、嘔吐などの副作用が発生する。これら副作用は患者にとって大きな負担となるため、投薬量を制限しなければならず、抗がん剤の薬理効果を十分に得ることが出来ないという問題がある。
　この抗悪性腫瘍薬の中で、アルキル系抗悪性腫瘍薬は、核酸蛋白などにアルキル基（-CH2-CH2-）を結合させる能力をもつ抗がん剤の総称である。DNAをアルキル化してDNA複製を阻害し、細胞死をもたらす。この作用は細胞周期に無関係に働きG0期の細胞にもおよび、増殖が盛んな細胞に対する作用が強く、骨髄、消化管粘膜、生殖細胞、毛根などに障害を与えやすい。
　また、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬は、核酸や蛋白合成過程の代謝物と類似の構造をもつ化合物であり、核酸合成を阻害するなどして細胞を障害し、分裂期の細胞に特異的に作用する。
　また、抗腫瘍性抗生物質は、微生物によって産生される化学物質であり、ＤＮＡ合成抑制、ＤＮＡ鎖切断などの作用を持ち抗腫瘍活性を示す。
　また、微小管阻害薬は、細胞分裂の際に紡錘体を形成したり、細胞内小器官の配置や物質輸送など、細胞の正常機能の維持に重要な役割を果たしている微小管に直接作用することで抗腫瘍効果を示す。微小管阻害剤は細胞分裂が盛んな細胞や神経細胞などに作用を及ぼす。
　また、白金製剤は、ＤＮＡ鎖または鎖間結合あるいはＤＮＡ蛋白結合を作ってＤＮＡ合成を阻害する。シスプラチンが代表的薬剤であるが腎障害が強く、多量の補液が必要とされる。
　また、ホルモン類似薬系抗悪性腫瘍薬は、ホルモン依存性の腫瘍に対して有効である。男性ホルモン依存性の前立腺がんに対して女性ホルモンを投与したり抗男性ホルモン剤を投与したりする。
　また、分子標的薬は、それぞれの悪性腫瘍に特異的な分子生物学的特徴に対応する分子を標的とした治療法である。
　また、トポイソメラーゼ阻害薬は、ＤＮＡに一時的に切れ目を入れてＤＮＡ鎖のからまり数を変える酵素である。トポイソメラーゼＩは、環状ＤＮＡの一方の鎖に切れ目を入れ、もう一方の鎖を通過させた後、切れ目を閉じる酵素であり、トポイソメラーゼ阻害薬ＩＩは環状ＤＮＡの２本鎖両方を一時的に切断し、その間を別の２本鎖DNAを通過させ、再び切れ目をつなぎ直す酵素である。
　さらに、非特異的免疫賦活薬は、免疫系を活性することによってがん細胞の増殖を抑制する。
　ドラッグ・デリバリの具体的な手法としては、例えば、担体（キャリア）を用いたものがある。これは患部に集中しやすい担体に薬剤を載せて、薬剤を患部まで運ばせようというものである。
　担体として有力視されているのが磁性体であり、薬剤に磁性体である担体を付着させ、磁場によって患部に集積される方法が提案されている（例えば、特開２００１－１０９７８号公報参照）。
　しかしながら、磁性体担体をキャリアとして使用する場合、経口投与が困難なこと、担体分子が一般に巨大であること、担体と薬剤分子との間の結合強度、親和性に技術的な問題があることがわかり、そもそも実用化が困難であった。
　そこで、本発明者は、有機化合物の基本骨格に対して、正又は負のスピン電荷密度付与する側鎖が結合され、全体として外部磁場に対して磁気共有誘導される範囲の適性を持ち、人体や動物に適用された際に、体外からの磁場によって局所的に磁場が与えられている領域で保持され、元来保有している医薬効果を前記領域において発揮するようにした、局所治療薬を提案した（国際公開公報第２００８/００１８５１号公報）。この治療薬は、磁性体の担体を用いなくても、自己で磁性を有する。当該公報には、このような薬剤として、鉄サレン錯体化合物が記載されている。特開２００９－１７３６３１号公報には、鉄サレン錯体化合物を含有する抗腫瘍薬剤が開示されている。
　さらに、本願の発明者は、金属サレン錯体に医薬分子等を結合して、磁場によって、個体の目的の領域に誘導できる各種医薬を提案した（国際公開公報第２０１０/０５８２８０号公報）。
特開２００１－１０９７８号公報 国際公開第２００８/００１８５１号公報 特開２００９－１７３６３１号公報 国際公開第２０１０/０５８２８０号公報
　金属サレン錯体の粒径が小さいと必要な磁性が発揮できず、一方、金属サレン錯体の粒径が大きいと毛細血管内を通過することができない。そこで、金属サレン錯体は、毛細血管を閉塞させることなく、医薬として生体に適用可能であり、かつ、磁場によって目的の領域に誘導可能な程度の粒径を持つことが好ましい。
　一方、金属サレン錯体の結晶粒径を、毛細血管を通過し難いほどにしても、患部組織に対して局所適用した後、磁場によって患部組織に留め置くことができる等、金属サレン錯体の動態を制御できるのであれば、金属サレン錯体の有用性をさらに向上することができる。
　そこで、本発明は、適正な結晶粒径に制御された金属サレン錯体化合物を提供することを第１の目的とする。さらに、本発明は、患部組織など目的領域に局所適用可能な金属サレン錯体化合物を提供することを第２の目的とする。さらに、本発明は、医薬として生体に全身適用されても、磁場によって目的の領域に誘導可能な粒径を持つ金属サレン錯体化合物を提供することを第３の目的とする。さらに、本発明は、これらの金属サレン錯体化合物の製造方法を提供することを第４の目的とする。
　前記目的を達成するために、本発明に係る金属サレン錯体化合物は、人又は動物の毛細血管を閉塞することない程度の結晶粒径に制限され、かつ、外部磁場によって動態を制御できることを特徴とする。毛細血管の直径が８μｍ～２０μｍであること、そして、毛細血管を通過する赤血球の粒径がほぼ８μｍ、白血球の粒径が約８～２０μｍであること、を考慮すると、本発明の金属サレン錯体化合物の結晶粒径は、８μｍ以下であることがよい。好ましくは、１μｍ以上８μｍ以下、さらに好ましくは、１μｍ以上５μｍ以下、特に好ましくは、１μｍ以上３μｍ以下である。金属サレン錯体化合物は自己磁性を有しており、例えば、患部に局所適用された後、外部磁場によって患部に留置させることができる。
　金属サレン錯体化合物の粒径が１μｍ未満であると、外部磁場によって局所に留まるための磁性が低下して、目的患部組織から目的患部組織外の毛細血管に漏えいする可能性がある。したがって、金属サレン錯体化合物が患部に局所適用される場合には、その結晶粒径の下限が１μｍであることがよい。１μｍ以上３μｍ以下の結晶粒径を持つ金属サレン錯体化合物は、全体の７０％以上であることが好ましい。
　金属サレン錯体化合物が全身適用を介して患部に到達し、患部で磁場によって留め置かれるようにする用途の下では、金属サレン錯体の結晶粒径は、多くの毛細血管を通過できるように、１μｍ以下であり、かつ、１００ｎｍ以上５００ｎｍ以下の結晶粒径が全体の７０％以上であることが好ましい。
　金属サレン錯体化合物の粒径が１μｍを越えると、金属サレン錯体化合物が毛細血管を通過できないおそれがある。金属サレン錯体化合物の粒径が１００ｎｍ未満であると、磁気誘導に必要な強磁性が十分でない。一方、５００ｎｍを越えると、毛細血管に対する金属サレン錯体化化合物の流通性十分でない。粒径が１００ｎｍ以上５００ｎｍ以下の粒子が全体の７０％未満であると、毛細血管の通過のための特性が低い粒子の割合が増加してしまう。粒径は、２００ｎｍ以上４００ｎｍ以下が好ましく、特に、粒径が２５０ｎｍ以上３５０ｎｍ以下であることが好ましい。
　本発明の金属サレン錯体化合物は、サレンを配位子とする金属錯体全般をいう。金属錯体の置換体及び誘導体をも含む。金属サレン錯体化合物の構造式は下記の（Ｉ）式のとおりである。ａ～ｈがそれぞれ水素であるか、ａ～ｈの少なくとも一つが水素以外の官能基・置換基で置換されてもよい。
　本発明の金属サレン錯体化合物の誘導体として、例えば、国際公開公報第２０１０/０５８２８０号公報のように、金属サレン錯体化合物又はその置換体が、医薬分子、酵素、抗体などの機能性分子が結合したものを含む。本願の明細書は当該公報の記載内容を全て引用する。医薬分子との複合体における、金属サレン錯体化合物の誘導体は、医薬分子を目的の患部組織に誘導或いは局在化させるためのキャリアとして有用である。
（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
N,N’-Bis(salicylidene)ethylenediamine metal
　（Ｉ）式中のＭは、Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu、又は、Gdである。
　本発明の金属サレン錯体化合物の人体又は動物の患部組織への局所適用の好適な形態は患部組織近傍の動脈に対する動注、患部組織自体に対する注射である。その他の局所適用の形態として、軟膏剤、ローション剤、貼付剤など公知の形態を採用することができる。金属サレン錯体化合物を全身適用するための形態は、静脈注射や輸液注射である。金属サレン錯体化合物の注射・輸液剤の代表的処方例は、溶媒は生理食塩水であり、懸濁剤又は乳濁剤を使用してもよい。本発明の金属サレン錯体化合物は、既述の先行技術に記載されているように、好適には、抗癌剤としての用途を有する。その他、既述のとおり他の医薬分子と結合して当該医薬分子のドラッグデリバリーのためのキャリアとして用途、さらに、ＭＲＩ用診断薬としての用途を有する。
　本発明の金属サレン錯体化合物を個体（人又は動物）に適用する際、患部器官、患部組織が存在する目的領域に磁場（５００ｍＴから１Ｔ（１０００ｍＴ））を供給することにより、金属サレン錯体化合物を目的の患部領域に少なくとも磁気供給の期間誘導或いは留め置くことができる。
　以上説明したように、本発明によれば、適正な結晶粒径に制御された金属サレン錯体化合物を提供することができる。さらに、本発明によれば、患部組織など目的領域に局所適用可能な金属サレン錯体化合物を提供することができる。さらにまた、本発明によれば、医薬として生体に全身適用されても、磁場によって目的の領域に誘導可能な粒径を持つ金属サレン錯体化合物を提供することができる。さらにまた、本発明によれば、これらの金属サレン錯体化合物の製造方法を提供することができる。
本発明の実施例（実施例Ｉ）に係る鉄サレン錯体化合物の粒径粗大結晶の透過電子顕微鏡写真（長尺方向が１μｍを越える。）である。 本発明の実施例（実施例ＩＩ）に係る鉄サレン錯体化合物結晶の電顕写真である。 本発明の実施例（実施例ＩＩ）に係る鉄サレン錯体化合物結晶の粒径分布に係るグラフである。
（実施例Ｉ：局所適用される金属サレン錯体化合物（鉄サレン錯体化合物)）
（実施例Ｉ－１：金属サレン錯体化合物の製造）
　サレン配位子（N,N’-Bis(salicylidene)ethylenediamine）とその誘導体は、相当するサリチルアルデヒドとエチレンジアミンの誘導体の脱水縮心反応によって合成される。得られた配位子は、フェノキシドイオン誘導体とした後あるいは塩基性条件下で金属イオンと反応させることにより、金属サレン錯体に至る。以下詳しく説明する。
Step 1:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
 
　4-nitropheno１（２５ｇ,０．１８ｍｏｌ)、hexamethylene tetramine（２５ｇ,０．１８ｍｏｌ)、polyphosphoric acid（２００ｍｌ)の混合物を１時間１００℃で攪拌した。その後、その混合物を５００ｍｌの酢酸エチルと１Ｌの水の中に入れ、完全に溶解するまで攪拌した。さらにその溶液に４００ｍｌの酢酸エチルを追加で加えたところその溶液は２つの相に分離し、水の相を取り除き、残りの化合物を塩性溶剤で２回洗浄し、無水Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させた結果、compound２を１７ｇ（収率５７％）合成できた。
Step 2: 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
　Compound２（１７ｇ，０．１０ｍｏｌ) compound２（１７ｇ，０．１０ｍｏｌ), acetic anhydride（２００ｍｌ），Ｈ2ＳＯ4 （少々）を室温で１時間攪拌させた。得られた溶液は、氷水（２Ｌ）の中に０．５時間混ぜ、加水分解を行った。得られた溶液をフィルターにかけ、大気中で乾燥させたところ白い粉末状のものが得られた。酢酸エチルを含む溶液を使ってその粉末を再結晶化させたところ、２４ｇのCompound３（収率７６％）の白い結晶を得ることができた。
Step 3: 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
　compound３（２４ｇ,７７ｍｍｏｌ)とメタノール（５００ｍｌ)に１０％のパラジウムを担持したカーボン（２．４ｇ)の混合物を一晩　１.５気圧の水素還元雰囲気で還元した。終了後、フィルターでろ過したところ茶色油状のcompound４（２１ｇ）を合成できた。
Step 4, 5: 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
　無水ジクロメタン(ＤＣＭ) （２００ｍｌ)にcompound４（２１ｇ，７５ｍｍｏｌ), di(tert-butyl) dicarbonate（１８ｇ，８２ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気で一晩攪拌した。得られた溶液を真空中で蒸発させた後、メタノール（１００ｍｌ）で溶解させた。その後、水酸化ナトリウム（１５ｇ,３７４ｍｍｏｌ)と水（５０ｍｌ)を加え、５時間還流させた。その後冷却し、フィルターでろ過し、水で洗浄後、真空中て乾燥させたところ茶色化合物が得られ。得られた化合物は、シリカジェルを使ったフラッシュクロマトグラフィーを２回行うことで、１０ｇのcompound ６（収率５８％）が得られた。
Step 6:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
　無水エタノール４００ｍｌの中にcompound６ （１０ｇ，４２ｍｍｏｌ)を入れ、加熱しながら還流させ、無水エタノール２０ｍｌにエチレンジアミン（１．３ｇ,２１ｍｍｏｌを０．５時間攪拌しながら数滴加えた。そして、その混合溶液を氷の容器に入れて冷却し１５分間かき混ぜた。その後、２００ｍｌのエタノールで洗浄しフィルターをかけ、真空で乾燥させたところcompound７（サレン)が８．５ｇ（収率８２％）を合成できた。
Step７:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
　無水メタノール（５０ｍｌ)の中にcompound７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ)、triethylamine （２２ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ)を入れ、１０ｍｌメタノールの中にＦｅＣｌ3（２．７ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。室温窒素雰囲気で１時間混合したところ茶色の化合物が得られた。得られた化合物を８０℃まで加熱し、次いで、室温になるまで空冷するなどの徐冷処置（例えば、１０時間～１２時間）の後ろ過し、濾過された結晶を真空中で乾燥させた。得られた結晶をジクロロメタン４００ｍｌと、塩性溶液（テトラヒドロフラン）とで、それぞれ２回洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、さらに、真空中で乾燥させたところcomplex A（鉄サレン錯体化合物（ａ～ｈが全てＨである。））を得た。この化合物をジエチルエーテルとパラフィンの溶液中で再結晶させ、結晶を高速液化クロマトグラフィーで測定したところ純度９５％以上のcomplex A　５.７ｇ（収率６２％）を得た。再結晶も既述と同様に徐冷条件下で行われる。なお、Step７の反応を加熱下で行ってもよい。この場合、得られた化合物の加熱は不要である。
　鉄サレン錯体化合物以外の金属錯体を用いる場合には、ＦｅＣｌ3の代わりに鉄以外の金属の塩化物ＭＣｌ3を利用すればよい。なお、鉄サレン錯体化合物以外のＭｎサレン錯体、Ｃｒサレン錯体、Ｃｏサレン錯体に、外部磁場によって誘導できる程度の磁性があることは、本願出願人の特願２００９－１７７１１２号において示されたとおりである。そして、金属鉄サレン錯体化合物などが抗腫瘍作用を有することも特開２００９－１７３６３１号公報において明らかである。これら従来出願の内容を本願において援用する。
（実施例Ｉ－２：粒径の測定）
　次に、再結晶化後の結晶粒の粒径の測定を行う。先ず、結晶を２ｇ程度計量し、乳鉢で約30分すりつぶす。すりつぶしたものを回収し、重量を再度計量して、溶媒（生理食塩水）の希釈量を決定し、この希釈量の溶媒で希釈する。その際の、結晶粒の濃度は、２０ｍＭである。
　次に、溶液を５０ｍｌチューブに移し、溶媒２０ｍｌを入れ、超音波で粉砕する。これを、肉眼的に粒が見えなくなるまで攪拌しながら行う。次に、正確な希釈量（実際に静脈注射する濃度：９．２５ｍＭ）に薄め、４０μｍのcell strainer（BD Falcon）を用い、濾過をする。
　濾過した結果得られた結晶粒の粒径の測定は電顕画像を用いて行った。使用装置及び条件等は次の通りである。
装置: 透過型電子顕微鏡（日立製　H-7100FA）
条件： 加速電圧　100ｋV
試料調整：分散法（乳鉢ですりつぶした後、純粋を加えＴＥＭでグリッドに分散させた）粒度分布測定ソフトウエァア：Image-Pro plus (Media ctbermetrics, MD, U.S.A.)
測定対象：ＴＥＭ写真における鉄サレン錯体化合物分子のトレース像
　結晶及び再結晶を空冷で行い、粒径を測定した（サンプル数１４０）。その結果、平均粒径は４５０ｎｍであり、標準偏差は３６０であった。図１は代表的サンプルの電顕写真である。これによれば、粒径が1μｍを越える結晶が存在し、かつ、粒径が１μｍ以上３μｍ以下の粒子が全体の７０％（粒子の数の頻度の割合として）以上であることが確認できた。結晶は針状を呈していた。
（実施例Ｉ－３：磁性の確認）
　実施例Ｉ－１で得られた粒径の結晶が、強磁性を持つことを確認した。実施例Ｉ－１で得られた粒径の結晶について、Quantum Design MPMS７を用いて磁場―磁化曲線を測定したところ、－２６８℃から３７℃まで強磁性体特有のヒステリシスループが現れ強磁性体であることを確認した。
　次に、丸型シャーレの中にメラノーマ細胞（clone M3）を細胞培養し、そのあと鉄サレンを均等にふりかけた。その後、磁束密度２４０ｍＴのボタン磁石をシャーレの下に２４時間おいた。その結果、ボタン磁石の縁に沿って、メラノーマ細胞が死滅しているのが確認された。
（実施例Ｉ－４：病態組織に対する局所適用）
　ウサギの大腿部にウサギ由来の扁平上皮癌（ＶＸ２）を移植し、２から３週間かけて生着した。その後、透過電子顕微鏡で確認された粒径１５００ｎｍ（１．５μｍ)の粗大粒径の鉄サレン錯体化合物を、生理食塩水を用いて濃度１００μＭで希釈し、５ｍｇ/ｋｇ量を、カテーテルを用いて動脈注射を行った。動注は大腿部動脈から行った。その詳細は、日本医学放射学会、５０（４），４２６－４２８，１９９０に従った。投与を開始して７日後、鉄サレン錯体化合物を動注しない群では、腫瘍の体積が当初の約２倍となったが、鉄サレン錯体化合物を動注した群では、腫瘍の体積が治療前に対して２０％まで縮小されることが確認された。動脈注射時には、他の臓器に薬剤が回らないように磁束密度６００ｍＴの永久磁石で鉄サレン錯体を患部に留めた。鉄サレン錯体が癌組織にとどまっていることは、患部から細胞切片を採取して確認した。染色の方法は、シグマ製　Prussian blue (ferric hexacyanoferrate and hydrochloric acid)を用いた。
（実施例ＩＩ：全身適用金属サレン錯体化合物（鉄サレン錯体化合物））
（実施例ＩＩ－１：金属サレン錯体化合物の製造）
　実施例Ｉ－１では、Step７において、冷却を、「室温になるまで空冷するなどの徐冷処置（例えば、１０時間～１２時間）」なる形態で実施したが、本実施例では、冷却を、「室温水又は氷水による水冷等の急冷（冷却速度：10－30℃/分）」で行った。その他の実施内容は、実施例Ｉの場合と同じである。
（実施例ＩＩ－２：粒径の測定）
　測定のサンプル数を４３６とした。それ以外の測定のための処理は実施例Ｉ－２と同様である。各サンプルについて２回結晶粒径を測定した。その結果、平均粒径は３００ｎｍであり、標準偏差は３００であった。図２は、代表的サンプルの電顕写真である。図３は粒径分布である。図３によれば、粒径が1μｍ以下であり、かつ、粒径が１００ｎｍ以上５００ｎｍ以下の粒子が全体の７０％以上であることが確認できた。結晶は針状を呈していた。
（実施例ＩＩ－３：磁性の確認）
　実施例ＩＩ－１で得られた粒径の結晶が、強磁性を持つことが、実施例Ｉ－２と同様の手法によって確認された。メラノーマ細胞に対する効果も実施例Ｉ－２と同様であった。
（実施例ＩＩ－４：毛細血管の通過性）
　実施例ＩＩ－１で得られた鉄サレン錯体は閉塞しない。生理食塩水に溶かした９．２５ｍＭの濃度の鉄サレンをマウスの尾静脈に投与しても血管閉塞は起こらない。結晶粒径が１０μｍの鉄サレン錯体化合物（生理食塩水に溶かした９．２５ｍＭ濃度）をマウスの尾静脈に投与すると５秒後に肺にて血管閉塞が明らかに生じた。
（比較例１：磁性の確認）
　約５０ｎｍの粒径の鉄サレン錯体をQuantum　Design　MPMS７を用いて磁場―磁化曲線を測定したところ、－２６８℃から３７℃まで超常磁性体特有のヒステリシスループが現れ超常磁性体であることを確認した。
　以上、好適な実施形態について説明したが、鉄以外の金属サレン錯体化合物も同様な結果を得ることができる。さらに、「結晶粒径」とは結晶の直径であり、また、金属サレン錯体化合物の複数の粒子の各粒径値について平均値、標準偏差など数学的、統計的な処理を行った後の値でもよい。本発明において、磁性医薬とは、既述の金属サレン錯体化合物自体、あるいは、金属サレン錯体の置換体、あるいは、その誘導体をいう。磁性医薬は、有効成分であるサレン錯体化合物が抗腫瘍効果等の薬理効果を発揮する上で必要な濃度を含有する。

Claims (10)

  1. 　結晶粒径が８μｍ以下である、金属サレン錯体化合物。
  2. 　前記結晶粒径が１μｍ以上である、請求項１記載の金属サレン錯体化合物。
  3. 　前記結晶粒径が１μｍ以下であり、かつ、１００ｎｍ以上５００ｎｍ以下の結晶粒径が全体の７０％以上である、請求項１記載の金属サレン錯体化合物。
  4. 　下記構造式（Ｉ）の化合物からなる、請求項１乃至３のいずれか１項記載の金属サレン錯体化合物。
    （Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    N,N’-Bis(salicylidene)ethylenediamine metal
    　Ｍは、Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu、又は、Gdである。
  5. 　請求項１乃至３の何れか１項記載の金属サレン錯体化合物を含有し、生体に適用された後、外部磁場によって前記生体の患部組織に供給される磁性医薬。
  6. 　請求項２記載の金属サレン錯体化合物を含有し、生体の患部組織に局所適用され、外部磁場によって前記患部組織に留置される磁性医薬。
  7. 　請求項３記載の金属サレン錯体化合物を含有し、生体に全身適用された後、外部磁場によって前記生体の患部組織に誘導される、請求項３記載の磁性医薬。
  8. 　抗腫瘍効果を有する請求項５乃至７の何れか１項記載の磁性医薬。
  9. 　金属サレン錯体化合物を急冷条件下で結晶化する、金属サレン錯体化合物の製造方法。
  10. 　サレンに金属化合物を反応させ、次いで、加熱状態の反応物を急冷することにより前記金属サレン錯体の結晶粒子を得る、請求項９記載の金属サレン錯体化合物の製造方法。
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