CN104010638A - 磁性组合物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种磁性组合物及其制造方法，其包含可在期望治疗的目标区域利用磁场而确实地诱导的金属Salen配位化合物。本发明提供一种磁性组合物，其为将由分散剂被覆金属Salen配位化合物而得到的磁性颗粒通过前述分散剂分散于极性溶剂而成的磁性组合物。另外提供一种磁性组合物的制造方法，其具备如下工序：通过在有机溶剂中混合金属Salen配位化合物与分散剂，从而由前述分散剂将前述金属Salen配位化合物被覆的第1工序，将前述金属Salen配位化合物分散于极性溶剂的第2工序。

Description

磁性组合物及其制造方法
技术领域
本发明涉及磁性组合物及其制造方法，所述磁性组合物通过将由分散剂被覆具有磁性的金属Salen配位化合物而得到的微粒分散于溶剂来得到。
背景技术
一直以来，金属Salen配位化合物作为具有磁性的有机化合物而已知(国际公开第2010/058520号公报)。将金属Salen配位化合物应用于人、动物后，从外部将磁场供给于该金属Salen配位化合物，从而可将该金属Salen配位化合物诱导到目标的患部组织，可将金属Salen配位化合物汇集到患部组织。其结果是，可在目标的患部组织中汇集而发挥金属Salen配位化合物的药理效果。作为金属Salen配位化合物的药理效果，例如已知有抗癌作用。另外，通过将药物分子结合于金属Salen配位化合物从而可利用外部磁场将药物分子诱导直至目标区域也记载于前已叙述的国际公开公报中。即，金属Salen配位化合物也成为药物分子的载体。
另外也介绍了通过合成具有多于以往的金属磁性体的平行自旋的“高自旋分子”，从而由高分子材料制作磁铁这样的有机磁性体的总论(例如参照非专利文献1)。
此外也介绍了用其它的元素置换顺铂中所含的铂的技术(例如参照非专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/058520号公报
非专利文献1：岩村秀、“以有机强磁性体为目标的分子设计”，1989年2月号、第76页～88页
非专利文献2：Kristy Cochran et al.,Structural Chemistry,13(2002),第133页～140页
发明内容
发明想要解决的课题
本申请发明人进行了研究，结果发现存在有以下这样的课题：将金属Salen配位化合物的注射剂应用于动物，其后，即使将磁场施加于动物，也不能确实地重现将金属Salen化合物诱导到磁场的应用区域。
另外，非专利文献1和2中没有言及赋予药物本身以磁性这一情况。
因此，本发明的目的在于提供可利用磁场而确实地诱导到期望治疗的目标区域的磁性组合物、以及该磁性组合物的制造方法。
用于解决课题的方案
为了实现该目的，本发明为一种磁性组合物，其特征在于，其为将由分散剂被覆金属Salen配位化合物而得到的磁性颗粒通过前述分散剂分散于极性溶剂而得到的磁性组合物。
本申请发明人进行了深入研究，结果可知，金属Salen配位化合物相对于注射剂、输液剂用溶剂的分散性不充分是清楚的，将磁场施加于通过将金属Salen配位化合物分散而得到的注射剂、输液剂用溶剂等时，则会产生金属Salen配位化合物凝集的现象。此处，即使朝向目标区域而施加磁场，磁场也当然地影响到目标区域的周围，因而在金属Salen配位化合物抵达目标区域之前，有时在周围区域因磁场的影响而发生凝集，有时无法将金属Salen配位化合物在微细毛细血管中(5～10μm)从周围区域移动直至目标区域。
本发明的磁性组合物通过将由分散剂被覆金属Salen配位化合物而得到的磁性颗粒利用该分散剂分散于极性溶剂从而得到，因而可将该金属Salen配位化合物充分分散于前述极性溶剂中。因此，金属Salen配位化合物即使在目标区域(目标的病变区域)处的周围区域暴露于磁场也不会凝集，可确实地到达该目标区域。
另外，本发明的磁性组合物中所含的金属Salen配位化合物可显现不会在磁场环境下的毛细血管中凝集的非凝集性。因此，例如，即使在将通过分散有本发明的磁性组合物的注射剂、输液剂用溶剂等导入于体内后施加磁场，也可更确实地防止前述金属Salen配位化合物发生凝集。因此，前述金属Salen配位化合物可在微细毛细血管中(5～10μm)移动，因而可使该金属Salen配位化合物更确实地到达直至目标区域。
另外，本发明提供一种磁性组合物的制造方法，其具备如下工序：在有机溶剂中混合金属Salen配位化合物与分散剂，从而由前述分散剂将前述金属Salen配位化合物被覆的第1工序，将前述金属Salen配位化合物分散于极性溶剂的第2工序。
根据该制造方法可制造一种磁性组合物，其通过将由分散剂被覆金属Salen配位化合物而得到的磁性颗粒利用前述分散剂分散于极性溶剂从而得到。
发明的效果
本发明可提供一种磁性组合物及其制造方法，所述磁性组合物包含可利用磁场而确实地诱导到期望治疗的目标区域的金属Salen配位化合物。
具体实施方式
应用于本申请发明的金属Salen配位化合物是将Salen配体(N,N’-双(亚水杨基)亚乙二胺)与金属配位而得到的结构或其衍生物。在前已叙述的国际公开第2010/058520号公报中说明了金属Salen配位化合物的具体例子。如该公报中所示那样，将药物分子等功能性分子结合于金属Salen络合物结构而得到的物质也包含于本申请发明的金属Salen络合物中。
在用于将分散剂被覆于金属Salen配位化合物的工序中，使用相对于有机溶剂具有亲和性的分散剂在该有机溶剂中进行。其后，将被覆了分散剂的金属Salen配位化合物分离，将金属Salen配位化合物投入于极性溶剂时，则金属Salen配位化合物通过分散剂分散于极性溶剂中。金属Salen配位化合物与分散剂之间生成了基于范德华相互作用以及静电相互作用的结合形态。
在优选的实施方式中，优选用保护基保护分散剂的极性基团。将分散剂的极性基团保护了的保护基由极性溶剂进行脱离，极性基团变为离子化状态，分散剂的极性基团使金属Salen配位化合物分散于生理盐水等极性溶剂中。
金属Salen配位化合物分散于极性溶剂中，从而该金属Salen配位化合物变为平均粒径优选为10nm以上500nm以下的纳米颗粒，将加入了该纳米颗粒的注射剂、输液剂用溶剂等导入于体内时，即使在体内的毛细血管中施加磁场，也可使得前述金属Salen配位化合物不凝集(即，显现非凝集性)。
作为被覆于金属Salen配位化合物的分散剂，如果是可使金属Salen配位化合物分散于生理盐水等极性溶剂的分散剂则没有特别限定，但是优选金属纳米颗粒用的分散剂。作为这种分散剂，例如有日本特开2011-68988号公报、日本特开2008-127241号公报中记载的分散剂。
施加于金属Salen配位化合物的磁场强时，则有金属Salen配位化合物凝集的可能，另一方面，磁场强度小时，则存在有未将金属Salen配位化合物诱导直至目标区域的可能。从这一观点考虑，优选的磁场强度的范围为0.3～1T。另外，磁性组合物中的金属Salen配位化合物的含有比例的优选范围按照重量计为10％以上60％以下。
实施例
[铁Salen配位化合物的制造例]
下面，按照以下说明的方式制造了具有氨基作为取代基的铁Salen络合物。
步骤1：
将4-(硝基苯酚)(25g，0.18mol)、(六亚甲基四胺)(25g，0.18mol)、(多磷酸)(200mL)的混合物在100℃搅拌1小时。其后，将该混合物放入500mL的乙酸乙酯与1L的水之中，搅拌至完全溶解。进一步向该溶液中追加地添加400mL的乙酸乙酯，结果该溶液分离为2个相。接着，去除2个相之中的水的相，用盐性溶剂将剩余的化合物进行二次洗涤，无水MgSO4干燥，结果可合成17g化合物2(收率57％)。
步骤2：
接着，将化合物2(17g，0.10mol)、(乙酸酐)(200mL)、硫酸(15mL)在室温下搅拌1小时。将所获得的溶液在冰水(2L)之中搅混0.5小时，进行了水解。将所获得的溶液加入于过滤器，在大气中干燥，结果获得了白色的粉末状的物质。使用包含乙酸乙酯的溶液将该粉末进行重结晶，结果可获得24g的化合物3(收率76％)的白色的结晶。
步骤3：
接着，将化合物3(24g，77mmol)和甲醇(500mL)以及担载有10％的钯的碳(2.4g)的混合物在1.5个大气压的氢气还原气氛还原了一夜。结束后，用过滤器过滤，结果可合成褐色油状的化合物4(21g)。
步骤4、5：
接着，向无水二氯甲烷(DCM)(200mL)之中加入化合物4(21g，75mmol)、二碳酸二叔丁酯(18g，82mmol)，在氮气气氛下搅拌了一夜。将所获得的溶液在真空中蒸发，然后用甲醇(100mL)溶解。其后，加入氢氧化钠(15g，374mmol)和水(50mL)，回流了5小时，然后冷却，用过滤器过滤，用水洗涤后，在真空中干燥，结果获得了褐色化合物。关于所获得的化合物，进行二次使用了硅胶的快速柱层析，从而获得了10g的化合物6(收率58％)。
步骤6：
向无水乙醇400mL之中加入化合物6(10g，42mmol)，一边加热一边回流，向无水乙醇20mL中一边加入数滴乙二胺(1.3g，21mmol)一边搅拌0.5小时。然后，将其混合溶液放入冰的容器进行冷却并且搅拌15分钟。其后，用200mL的乙醇洗涤并且加入至过滤器，在真空干燥，结果可合成8.5g的化合物7(收率82％)。
步骤7：
向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入FeCl3(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。在室温在氮气气氛下混合1小时，结果获得了褐色的化合物。其后，在真空中干燥。所获得的化合物用二氯甲烷400mL进行稀释，用盐性溶液进行二次洗涤，在真空中干燥，结果获得了铁Salen配位化合物(络合物A，其中，R=H))。
[钴Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入CoCl2(氯化钴(II),Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了钴Salen配位化合物。
[镍Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入NiCl2(氯化镍(II),Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了镍Salen配位化合物。
[钼Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入MoCl3(氯化钼(III),Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了钼Salen配位化合物。
[钌Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入RuCl3(氯化钌(III),Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了钌Salen配位化合物。
[铑Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入RhCl3(氯化铑(III),Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了铑Salen配位化合物。
[钯Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入PdCl2(氯化钯(II),Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了钯Salen配位化合物。
[钨Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入WCl6(氯化钨(VI),Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了钨Salen配位化合物。
[铼Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入ReCl5(氯化铼(V),Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了铼Salen配位化合物。
[锇Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入锇Salen三水合物(氯化锇(III)三水合物,Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了锇Salen配位化合物。
[铱Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入IrCl3(氯化铱(III),Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了铱Salen配位化合物。
[铂Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入PtCl2(氯化铂(II),Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了铂Salen配位化合物。
[钕Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入NdCl3(氯化钕(III),Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了钕Salen配位化合物。
[钐Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入SmCl3(氯化钐(III),Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了钐Salen配位化合物。
[铕Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入EuCl3(氯化铕(III),Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了铕Salen配位化合物。
[钆Salen配位化合物的制造例]
利用前述的方法而制造化合物7，然后向无水甲醇(50mL)之中加入化合物7(8.2g，16mmol)、(三乙胺)(22mL，160mmol)，将向甲醇(10mL)之中加入GdCl3(氯化钆(III),Alfa Aesar制)(2.7g，16mmol)而得到的溶液在氮气气氛下进行了混合。其后，利用与铁Salen配位化合物的制造方法同样的方法而获得了钆Salen配位化合物。
接着，对分散有铁Salen配位化合物的磁性纳米颗粒分散液的制造例(实施例)进行说明。首先，对在使用了极性基团被保护基保护了的分散剂的情况进行说明。
[保护基从Boc保护向胺系变化了的情况下的实施例]
向悬浮于10mL的氯仿中的铁Salen络合物(10mg/mL左右)中添加作为分散剂的(叔丁氧基羰基-氨氧基)乙酸(Fluka公司)的DMSO溶液(1M，体积1mL)，在室温下剧烈地搅拌3～5小时，从而获得了氯仿分散性的磁性纳米颗粒。其后，添加10mL的1N的氯化氢溶液，在2相体系中剧烈地搅拌。此时，磁性纳米颗粒移动到水相，可获得具有水分散性的磁性纳米颗粒水溶液。此时，水相的pH成为2以下。([(叔丁氧基羰基)氨氧基]乙酸)是前已叙述的保护基，DMSO为分散剂。
即使将磁铁(磁场强度：约0.5T)接近于此处所获得的磁性纳米颗粒分散液，也没有观测到颗粒的凝集。进一步利用透射型电子显微镜而确认出颗粒分布，则平均粒径为80nm左右。
[保护基从Fmoc脱保护向胺系变化了的情况下的实施例]
向悬浮于10mL的氯仿中的铁Salen络合物(10mg/mL左右)中添加作为分散剂的Fmoc-Asp-OH(渡边化学)的DMSO溶液(浓度1M，体积1mL)，在室温下剧烈地搅拌3～5小时，从而获得了氯仿分散性的磁性纳米颗粒。其后，加入10mL的1N的氢氧化钠水溶液，在2相体系中剧烈地搅拌。此时，磁性纳米颗粒移动到水相，可获得具有水分散性的磁性纳米颗粒水溶液。此时，水相的pH成为8以上。即使将磁铁(磁场强度：约0.5T)接近此处所获得的磁性纳米颗粒分散液，也没有观测到颗粒的凝集。进一步利用透射型电子显微镜而确认出颗粒分布，结果平均粒径为70nm左右。Fmoc-Asp-OH(N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-(L)-天门冬氨酸)是前已叙述的保护基。
[保护基从乙酯向羧基肼变化了的情况下的实施例]
向悬浮于10mL的氯仿中的铁Salen络合物(10mg/mL左右)中添加作为分散剂的己二酸单乙酯(东京化成)DMSO溶液(浓度1M，体积1mL)，在室温下剧烈地搅拌3～5小时，从而获得了氯仿分散性的磁性纳米颗粒。其后，添加10mL的肼一水合物，剧烈地搅拌。此时，在氯仿溶液中产生了沉淀物。此处，暂时丢弃上清溶液，添加蒸馏水时，则可获得具有水分散性的磁性纳米颗粒水溶液。此时，水相的pH成为3以下。即使将磁铁(磁场强度：约0.5T)接近此处所获得的磁性纳米颗粒分散液，也没有观测到颗粒的凝集。进一步利用透射型电子显微镜而确认颗粒分布，结果平均粒径为90nm左右。己二酸单乙酯是前已叙述的保护基。
[保护基从乙酯向羧酸变化了的情况下的实施例]
向悬浮于10mL的氯仿中的铁Salen络合物(10mg/mL左右)中添加作为分散剂的己二酸单乙酯(东京化成)DMSO溶液(浓度1M，体积1mL)，在室温下剧烈地搅拌3～5小时，从而获得了氯仿分散性的磁性纳米颗粒。其后，添加10mL的1N的氢氧化钠水溶液，剧烈地搅拌。此时，磁性纳米颗粒移动到水相，可获得具有水分散性的磁性纳米颗粒水溶液。此时，水相的pH成为8以上。即使将磁铁(磁场强度：约0.5T)接近此处所获得的磁性纳米颗粒分散液，也没有观测到颗粒的凝集。进一步利用透射型电子显微镜而确认出颗粒分布，则平均粒径为80nm左右。
接着，作为金属Salen配位化合物，使用除了铁Salen配位化合物以外的金属Salen配位化合物(由上述实施例制造的各种金属Salen配位化合物)，按照上述实施例分别制造了磁性纳米颗粒分散液。接着，将磁铁(磁场强度：约0.5T)接近这些各种磁性纳米颗粒分散液，但是没有观测到颗粒的凝集。进一步利用透射型电子显微镜而确认出颗粒分布，结果平均粒径为100～600nm左右。

Claims (8)

1.一种磁性组合物，其特征在于，通过将由分散剂被覆金属Salen配位化合物而得到的磁性颗粒利用所述分散剂分散于极性溶剂而成。
2.根据权利要求1所述的磁性组合物，其中，所述金属Salen配位化合物在磁场环境下的毛细血管中显现非凝集性。
3.根据权利要求2所述的磁性组合物，其中，所述磁场环境下的磁场强度为0.3～1T。
4.根据权利要求1或2所述的磁性组合物，其中，所述金属Salen配位化合物的粒径为10nm以上500nm以下。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的磁性组合物，其中，所述分散剂的极性基团由保护基保护而成。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的磁性组合物，其中，以10重量％以上60重量％以下含有所述金属Salen配位化合物。
7.一种磁性组合物的制造方法，其特征在于，具备如下工序：
在有机溶剂中混合金属Salen配位化合物与分散剂，从而由所述分散剂将所述金属Salen配位化合物被覆的第1工序，
将所述金属Salen配位化合物分散于极性溶剂的第2工序。
8.根据权利要求7所述的磁性组合物的制造方法，其中，
将包含由所述分散剂被覆了的金属Salen配位化合物的磁性颗粒投入于极性溶剂，使保护基从所述分散剂的极性基团脱离，从而将所述磁性颗粒分散于所述极性溶剂。
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