WO2013051363A1 - 磁性組成物及びその製造方法 - Google Patents

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石川　義弘
江口　晴樹
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株式会社Ihi
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Definitions

  • the present invention relates to a magnetic composition in which fine particles obtained by coating a metal-salen complex compound having magnetism with a dispersant are dispersed in a solvent, and a method for producing the same.
  • metal-salen complex compounds are known as organic compounds having magnetism (International Publication No. 2010/058520). After applying the metal-salen complex compound to humans and animals, by supplying a magnetic field from the outside to the metal-salen complex compound, the metal-salen complex compound is induced to the target affected tissue, and the metal-salen complex compound is collected in the affected tissue. be able to. As a result, the pharmacological effects of the metal-salen complex compound can be concentrated and exhibited in the target affected tissue. As a pharmacological effect of the metal salen complex compound, for example, an anticancer action is known.
  • a pharmaceutical molecule can be guided to a target region by an external magnetic field by binding the pharmaceutical molecule to the metal-salen complex compound.
  • the metal-salen complex compound can also serve as a carrier for pharmaceutical molecules.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 do not mention that magnetism is imparted to the drug itself.
  • an object of the present invention is to provide a magnetic composition that can be reliably induced by a magnetic field in a target region where treatment is desired, and a method for producing the magnetic composition.
  • the present invention is characterized in that a magnetic composition in which a metal-salen complex compound is coated with a dispersant is dispersed in a polar solvent with the dispersant.
  • the inventor of the present application diligently revealed that the dispersibility of the metal salen complex compound in the solvent for injections and infusions is not sufficient. It has been found that the phenomenon that the metal-salen complex compound is aggregated by adding selenium. Here, even if a magnetic field is applied toward the target region, the magnetic field naturally affects the periphery of the target region. Therefore, before the metal-salen complex compound reaches the target region, it aggregates due to the influence of the magnetic field in the peripheral region. Thus, the metal-salen complex compound may not be able to move in the fine blood capillaries (5 to 10 ⁇ m) from there to the target region.
  • the magnetic composition according to the present invention is obtained by dispersing magnetic particles coated with a metal-salen complex compound with a dispersant in a polar solvent, so that the metal-salen complex compound is sufficiently contained in the polar solvent. Can be dispersed. Therefore, the metal-salen complex compound can reliably reach the target area without being aggregated even when exposed to a magnetic field in the peripheral area in the target area (target lesion area).
  • the metal-salen complex compound contained in the magnetic composition according to the present invention can exhibit non-aggregability without aggregation in capillaries under a magnetic field environment. Therefore, for example, even after applying a magnetic field after introducing an injectable or infusion solvent for the magnetic composition according to the present invention into the body, the metal-salen complex compound is more reliably prevented from aggregating. can do. Accordingly, since the metal-salen complex compound can move in fine and capillary blood vessels (5 to 10 ⁇ m), the metal-salen complex compound can reach the target region more reliably.
  • the present invention also includes a first step in which a metal-salen complex compound and a dispersant are mixed in an organic solvent, and the metal-salen complex compound is coated with the dispersant, and the metal-salen complex is dispersed in a polar solvent.
  • a second step to be performed and a method for producing the magnetic composition provided.
  • a magnetic composition containing a metal-salen complex compound that can be reliably induced by a magnetic field in a target region where treatment is desired, and a method for producing the same.
  • the metal-salen complex compound applied to the present invention is a structure in which a salen ligand (N, N′-bis (salicylidene) ethylenediamine) is coordinated to a metal or a derivative thereof.
  • a salen ligand N, N′-bis (salicylidene) ethylenediamine
  • Specific examples of the metal salen complex compound are described in the above-mentioned International Publication No. 2010/058520.
  • the metal-salen complex of the present invention includes those in which a functional molecule such as a pharmaceutical molecule is bonded to the metal-salen complex structure.
  • the step for coating the metal-salen complex compound with the dispersant is performed in the organic solvent using a dispersant having affinity for the organic solvent. Thereafter, when the metal-salen complex compound coated with the dispersant is separated and the metal-salen complex compound is put into a polar solvent, the metal-salen complex compound is dispersed in the polar solvent by the dispersant. Between the metal-salen complex compound and the dispersant, a bond form based on van der Waals interaction and electrostatic interaction is generated.
  • the polar group of the dispersant it is preferable to protect the polar group of the dispersant with a protecting group.
  • the protecting group protecting the polar group of the dispersant is eliminated with a polar solvent, the polar group becomes an ionized state, and the polar group of the dispersant disperses the metal salen complex compound in a polar solvent such as physiological saline.
  • the metal-salen complex compound By dispersing the metal-salen complex compound in a polar solvent, the metal-salen complex compound becomes nanoparticles having an average particle size of preferably 10 nm or more and 500 nm or less, and an injection / infusion solution to which the nanoparticles are added.
  • the agent solvent or the like is introduced into the body, the metal-salen complex compound can be prevented from aggregating (ie, exhibiting non-aggregation properties) even if a magnetic field is applied in the capillaries in the body.
  • the dispersant coated with the metal-salen complex compound is not particularly limited as long as the metal-salen complex compound can be dispersed in a polar solvent such as physiological saline, but a dispersant for metal nanoparticles is preferable.
  • a dispersant for metal nanoparticles is preferable. Examples of this type of dispersant include those described in JP 2011-68888 A and JP 2008-127241 A, for example.
  • the metal-salen complex compound may aggregate, whereas if the magnetic field strength is small, the metal-salen complex compound may not be induced to the target region. From this viewpoint, the preferable range of the magnetic field strength is 0.3 to 1T. Moreover, the suitable range of the content rate of the metal salen complex compound in a magnetic composition is 10% or more and 60% or less by weight.
  • an aqueous magnetic nanoparticle solution having water dispersibility can be obtained.
  • the pH of the aqueous phase was 3 or less.
  • a magnet magnetic field strength: about 0.5 T
  • particle aggregation was not observed.
  • the average particle size was about 90 nm.
  • Monoethyl adipate is the aforementioned protecting group.
  • the pH of the aqueous phase was 8 or more. Even when a magnet (magnetic field strength: about 0.5 T) was brought close to the magnetic nanoparticle dispersion obtained here, particle aggregation was not observed. Further, when the particle distribution was confirmed with a transmission electron microscope, the average particle size was about 80 nm.
  • the metal-salen complex compound a metal-salen complex compound other than the iron-salen complex compound (each metal-salen complex compound produced in the above example) is used, and the magnetic nanoparticle dispersion liquid is prepared according to the above-described example. Each was manufactured. Next, a magnet (magnetic field strength: about 0.5 T) was brought close to each of these magnetic nanoparticle dispersions, but no aggregation of particles was observed. Further, when the particle distribution was confirmed with a transmission electron microscope, the average particle size was about 100 to 600 nm.

Abstract

　治療が望まれる目的領域に、磁場によって確実に誘導できる金属サレン錯体化合物を含む磁性組成物及びその製造方法を提供する。金属サレン錯体化合物が分散剤によって被覆された磁性粒子を、前記分散剤によって極性溶媒に分散させてなる磁性組成物である。また、有機溶媒中で金属サレン錯体化合物と分散剤とを混合して、前記金属サレン錯体化合物を前記分散剤で被覆する第１の工程と、前記金属サレン錯体を極性溶媒に分散させる第２の工程と、備える磁性組成物の製造方法である。

Description

磁性組成物及びその製造方法
　本発明は、磁性を有する金属サレン錯体化合物を分散剤で被覆した微粒子が溶媒に分散されている磁性組成物及びその製造方法に関するものである。
　従来から、金属サレン錯体化合物は磁性を有する有機化合物として知られている（国際公開第２０１０／０５８５２０号公報）。金属サレン錯体化合物をヒトや動物に適用後、この金属サレン錯体化合物に外部から磁場を供給することによって、当該金属サレン錯体化合物を目的の患部組織に誘導し、患部組織に金属サレン錯体化合物を集めることができる。この結果、目的の患部組織において金属サレン錯体化合物の薬理効果を集約して発揮させることができる。金属サレン錯体化合物の薬理効果として、例えば、抗癌作用が知られている。また、金属サレン錯体化合物に医薬分子を結合することによって、医薬分子を目的の領域まで外部磁場によって誘導できることも既述の国際公開公報に記載されている。すなわち、金属サレン錯体化合物は医薬分子のキャリアにもなるものである。
　また、従来の金属磁性体より多くの平行スピンをもつ「高スピン分子」の合成によって、高分子材料で磁石を作るという有機磁性体の総説も紹介されている。（例えば、非特許文献１参照）。
　さらにまた、シスプラチンに含まれる白金を他の元素で置き換える技術も紹介されている。（例えば、非特許文献２参照）。
国際公開第２０１０／０５８５２０号公報 岩村秀、「有機強磁性体をめざす分子設計」、１９８９年２月号、第７６頁～８８頁 Kristy Cochran et al., Structural Chemistry, 13 (2002)、第１３３頁～１４０頁
　本願発明者が検討したところ、金属サレン錯体化合物の注射剤を動物に適用し、その後、動物に磁場を加えても、磁場の適用領域に金属サレン化合物を誘導することが確実に再現できないという課題があった。
　また、非特許文献１及び２には、薬そのものに磁性が付与されることについては言及されていない。
　そこで、本発明は、治療が望まれる目的領域に、磁場によって確実に誘導できる磁性組成物、及びこの磁性組成物の製造方法を提供することを目的とするものである。
　この目的を達成するため本発明は、金属サレン錯体化合物が分散剤によって被覆された磁性粒子を、前記分散剤によって極性溶媒に分散させた磁性組成物であることを特徴とするものである。
　本願発明者が鋭意検討したところ、金属サレン錯体化合物の注射剤・輸液剤用溶媒に対する分散性は十分でないことが明らかとなり、金属サレン錯体化合物を分散させた注射剤・輸液剤用溶媒等に磁場を加えると金属サレン錯体化合物が凝集してしまう現象が発生することが分かった。ここで、目的の領域に向けて磁場を加えても、磁場は目的領域の周辺にも当然に影響するため、金属サレン錯体化合物が目的領域に届く前に、周辺領域において磁場の影響によって凝集してしまい、そこから目的領域まで金属サレン錯体化合物が微細・毛細血管中（５～１０μｍ）を移動できないことがある。
　本発明に係る磁性組成物は、金属サレン錯体化合物が分散剤よって被覆された磁性粒子を当該分散剤によって極性溶媒に分散させたものであるため、当該金属サレン錯体化合物を前記極性溶媒中に十分に分散させることができる。したがって、金属サレン錯体化合物は、目的領域（目的の病変領域）での周辺領域において磁場に晒されても凝集されることなく、当該目的領域に確実に到達することができる。
　また、本発明に係る磁性組成物に含まれる金属サレン錯体化合物は、磁場環境下の毛細血管中で凝集することがない非凝集性を示すことができる。よって、例えば、本発明に係る磁性組成物を分散させた注射剤・輸液剤用溶媒等を体内に導入した後、磁場を加えても、前記金属サレン錯体化合物が凝集することをより確実に防止することができる。したがって、前記金属サレン錯体化合物は、微細・毛細血管中（５～１０μｍ）を移動することができるため、当該金属サレン錯体化合物を目的領域までより確実に到達させることができる。
　また、本発明は、有機溶媒中で金属サレン錯体化合物と分散剤とを混合して、前記金属サレン錯体化合物を前記分散剤で被覆する第１の工程と、前記金属サレン錯体を極性溶媒に分散させる第２の工程と、備える磁性組成物の製造方法を提供するものである。
　この製造方法によれば、金属サレン錯体化合物が分散剤によって被覆された磁性粒子を、前記分散剤によって極性溶媒に分散させた磁性組成物を製造することができる。
　本発明によれば、治療が望まれる目的領域に、磁場によって確実に誘導できる金属サレン錯体化合物を含む磁性組成物及びその製造方法を提供することができる。
　本願発明に適用される金属サレン錯体化合物は、サレン配位子（N，N’-bis（salicylidene） ethylenediamine）が金属に配位した構造又はその誘導体である。金属サレン錯体化合物の具体例は、既述の国際公開第２０１０／０５８５２０号公報に説明されている。同公報に示されているように、金属サレン錯体構造に医薬分子等の機能性分子が結合したものも本願発明の金属サレン錯体に含まれる。
　金属サレン錯体化合物に分散剤を被覆するための工程は、有機溶媒に対し親和性を有する分散剤を用いて当該有機溶媒中で行われる。その後、分散剤が被覆された金属サレン錯体化合物を分離して、金属サレン錯体化合物を極性溶媒に投入すると、金属サレン錯体化合物は分散剤によって極性溶媒中で分散される。金属サレン錯体化合物と分散剤との間にはファンデワールス相互作用、及び静電相互作用に基づく結合形態が生じている。
　好適な形態では、分散剤の極性基を保護基で保護することが好ましい。分散剤の極性基を保護した保護基は、極性溶媒で脱離されて、極性基がイオン化状態になり、分散剤の極性基が金属サレン錯体化合物を生理食塩水等の極性溶媒に分散させる。
　金属サレン錯体化合物が極性溶媒中で分散されることにより、当該金属サレン錯体化合物は、平均粒径が好ましくは１０ｎｍ以上、５００ｎｍ以下であるナノ粒子となり、このナノ粒子が加えられた注射剤・輸液剤用溶媒等を体内に導入した際に、体内の毛細血管中で磁場が加えられても、前記金属サレン錯体化合物が凝集しないようにする（即ち、非凝集性を示す）ことができる。
　金属サレン錯体化合物に被覆される分散剤としては、金属サレン錯体化合物を生理食塩水等の極性溶媒に分散できるものであれば特に限定されないが、金属ナノ粒子用の分散剤が好ましい。この種の分散剤としては、例えば、特開２０１１－６８９８８号公報、特開２００８－１２７２４１号公報に記載のものがある。
　金属サレン錯体化合物に加えられる磁場が強いと、金属サレン錯体化合物が凝集する虞があり、一方、磁場強度が小さいと、目的領域まで金属サレン錯体化合物が誘導されない虞がある。この観点から、好適な磁場強度の範囲は、０．３～１Ｔである。また、磁性組成物における金属サレン錯体化合物の含有割合の好適な範囲は重量で１０％以上、６０％以下である。
〔鉄サレン錯体化合物の製造例〕
　次に、以下に説明するように、アミノ基を置換基として有する鉄サレン錯体を製造した。
Step １: 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　４－（ニトロフェノール）nitrophenol（２５ｇ，０．１８ｍｏｌ）、（ヘキサメチレン－テトラミン）hexamethylene tetramine（２５ｇ，０．１８ｍｏｌ）、（ポリリン酸）polyphosphoric acid （２００ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。その後、その混合物を５００ｍＬの酢酸エチルと１Ｌの水の中に入れ、完全に溶解するまで攪拌した。さらにその溶液に４００ｍＬの酢酸エチルを追加で加えたところ、その溶液は２つの相に分離した。次に、２つの相のうち、水の相を取り除き、残りの化合物を塩性溶剤で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた結果、化合物２が１７ｇ（収率５７％）合成できた。
Step ２: 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　次に、化合物２（１７ｇ，０．１０ｍｏｌ）、（無水酢酸）acetic anhydride（２００ｍＬ）、硫酸（１５ｍＬ）を室温で１時間攪拌した。得られた溶液は、氷水（２Ｌ）の中で０．５時間混ぜ、加水分解を行った。得られた溶液をフィルターにかけ、大気中で乾燥させたところ白い粉末状のものが得られた。酢酸エチルを含む溶液を使ってその粉末を再結晶化させたところ、２４ｇの化合物３（収率７６％）の白い結晶を得ることができた。
Step ３: 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  
　次に、化合物３（２４ｇ，７７ｍｍｏｌとメタノール（５００ｍＬ）に１０％のパラジウムを担持したカーボン（２．４ｇ）の混合物を一晩１．５気圧の水素還元雰囲気で還元した。終了後、フィルターでろ過したところ茶色油状の化合物４（２１ｇ）が合成できた。
Step ４，５:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  
　次に、無水ジクロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）の中に化合物４（２１ｇ，７５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ-tert-ブチル（di（tert-butyl）dicarbonate）（１８ｇ，８２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気で一晩攪拌した。得られた溶液を真空中で蒸発させた後、メタノール（１００ｍＬ）で溶解させた。その後、水酸化ナトリウム（１５ｇ，３７４ｍｍｏｌ）と水（５０ｍＬ）を加え、５時間還流させた後、冷却し、フィルターでろ過し、水で洗浄後、真空中て乾燥させたところ茶色化合物がえられた。得られた化合物は、シリカジェルを使ったフラッシュクロマトグラフィーを２回行うことで、１０ｇの化合物６（収率５８％）が得られた。
Step ６:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　無水エタノール４００ｍＬの中に化合物６（１０ｇ，４２ｍｍｏｌ）を入れ、加熱しながら還流させ、無水エタノール２０ｍＬにエチレンジアミン（１．３ｇ，２１ｍｍｏｌ）を０．５時間攪拌しながら数滴加えた。そして、その混合溶液を氷の容器に入れて冷却し１５分間かき混ぜた。その後、２００ｍＬのエタノールで洗浄しフィルターをかけ、真空で乾燥させたところ化合物７が８．５ｇ（収率８２％）で合成できた。
Step 7:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＦｅＣｌ３（２．７ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。室温窒素雰囲気で１時間混合したところ茶色の化合物が得られた。その後、真空中で乾燥させた。得られた化合物はジクロロメタン４００ｍＬで希釈し、塩性溶液で２回洗浄し、真空中で乾燥させたところ鉄サレン錯体化合物（complex A、但し、Ｒ＝Ｈ））が得られた。
〔コバルトサレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＣｏＣｌ２(Cobalt(II) chloride, Alfa Aesar製)（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法でコバルトサレン錯体化合物を得た。
〔ニッケルサレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＮｉＣｌ２(Nickel(II) chloride, Alfa Aesar製)（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法でニッケルサレン錯体化合物を得た。
〔モリブデンサレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＭｏＣｌ３(Molybdenum(III) chloride, Alfa Aesar製)（２．７ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法でモリブデンサレン錯体化合物を得た。
〔ルテニウムサレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＲｕＣｌ３(Ruthenium(III) chloride, Alfa Aesar製)（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法でルテニウムサレン錯体化合物を得た。
〔ロジウムサレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＲｈＣｌ３(Rhodium(III) chloride, Alfa Aesar製)（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法でロジウムサレン錯体化合物を得た。
〔パラジウムサレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＰｄＣｌ２(Palladium(II) chloride, Alfa Aesar製)（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法でパラジウムサレン錯体化合物を得た。
〔タングステンサレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＷＣｌ６（Tungsten(VI) chloride, Alfa Aesar製）（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法でタングステンサレン錯体化合物を得た。
〔レニウムサレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＲｅＣｌ５(Rhenium(V) chloride, Alfa Aesar製)（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法でレニウムサレン錯体化合物を得た。
〔オスミウムサレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にオスミウムサレン３水和物(Osmium(III) chloride trihydrate, Alfa Aesar製)（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法でオスミウムサレン錯体化合物を得た。
〔イリジウムサレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＩｒＣｌ３(Iridium(III) chloride, Alfa Aesar製)（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法でイリジウムサレン錯体化合物を得た。
〔白金サレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＰｔＣｌ２(Platinum(II) chloride, Alfa Aesar製)（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法で白金サレン錯体化合物を得た。
〔ネオジムサレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＮｄＣｌ３(Neodymium(III) chloride, Alfa Aesar製)（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法でネオジムサレン錯体化合物を得た。
〔サマリウムサレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＳｍＣｌ３(Samarium(III) chloride, Alfa Aesar製)（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法でサマリウムサレン錯体化合物を得た。
〔ユウロピウムサレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＥｕＣｌ３(Europium(III) chloride, Alfa Aesar製)（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法でユウロピウムサレン錯体化合物を得た。
〔ガドリニウムサレン錯体化合物の製造例〕
　前述した方法で化合物７を製造した後、無水メタノール（５０ｍＬ）の中に化合物７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、（トリエチルアミン）triethylamine（２２ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１０ｍＬ）の中にＧｄＣｌ３(Gadolinium(III) chloride, Alfa Aesar製)（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。その後、鉄サレン錯体化合物の製造方法と同様の方法でガドリニウムサレン錯体化合物を得た。
　次に、鉄サレン錯体化合物が分散された磁性ナノ粒子分散液の製造例（実施例）について説明する。先ず、極性基を保護基で保護した分散剤を使用した場合について説明する。
〔保護基がBoc保護からアミン系へ変化した場合の実施例〕
　１０ｍＬのクロロホルムに懸濁させた鉄サレン錯体（１０ｍｇ／ｍＬ程度）に、分散剤である、（Boc-aminooxy）acetic acid（Fluka社）のＤＭＳＯ溶液（１Ｍ、体積１ｍＬ）を添加して、室温で３～５時間激しく攪拌することでクロロホルム分散性の磁性ナノ粒子を得た。その後、１Ｎの塩化水素溶液を１０ｍＬ加え、２相系で激しく攪拌した。この時、水相に磁性ナノ粒子が移動し、水分散性を有する磁性ナノ粒子水溶液を得ることができる。この時、水相のｐＨは２以下とした。（Boc-aminooxy）acetic acid（[（tert-ブトキシカルボニル）アミノオキシ]酢酸）は既述の保護基であり、ＤＭＳＯが分散剤である。
　ここで得られた磁性ナノ粒子分散液に磁石（磁場強度：約０．５Ｔ）を近づけても、粒子の凝集は観測されなかった。さらに透過型電子顕微鏡で粒子分布を確認したとこところ平均粒径は８０ｎｍ程度であった。
〔保護基がFmoc脱保護からアミン系へ変化した場合の実施例〕
　１０ｍＬのクロロホルムに懸濁させた鉄サレン錯体（１０ｍｇ／ｍＬ程度）に、分散剤である、Fmoc-Asp-OH（渡辺化学）のＤＭＳＯ溶液（濃度１Ｍ、体積１ｍＬ）を添加して、室温で３～５時間激しく攪拌することでクロロホルム分散性の磁性ナノ粒子を得た。その後、１０ｍＬの１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加え、２相系で激しく攪拌した。この時、水相に磁性ナノ粒子が移動し、水分散性を有する磁性ナノ粒子水溶液を得ることができる。この時、水相のｐＨは８以上とした。ここで得られた磁性ナノ粒子分散液に磁石（磁場強度：約０．５Ｔ）を近づけても、粒子の凝集は観測されなかった。さらに透過型電子顕微鏡で粒子分布を確認したとこところ平均粒径は７０ｎｍ程度であった。Fmoc-Asp-OH（N-[（９Ｈ－フルオレン―９－イルメトキシ）カルボニル]－（Ｌ）-アスパラギン酸）は既述の保護基である。
〔保護基がエチルエステルからカルボキシヒドラジンへ変化した場合の実施例〕
　１０ｍＬのクロロホルムに懸濁させた鉄サレン錯体（１０ｍｇ／ｍＬ程度）に、分散剤である、アジピン酸モノエチル（東京化成）ＤＭＳＯ溶液（濃度１Ｍ、体積１ｍＬ）を添加して、室温で３～５時間激しく攪拌することでクロロホルム分散性の磁性ナノ粒子を得た。その後、ヒドラジン１水和物を１０ｍＬ加え、激しく攪拌した。この時、クロロホルム溶液中に沈殿物が生成してきた。ここで、一旦上澄み溶液を捨てて、蒸留水を添加すると水分散性を有する磁性ナノ粒子水溶液を得ることができる。この時、水相のｐＨは３以下とした。ここで得られた磁性ナノ粒子分散液に磁石（磁場強度：約０．５Ｔ）を近づけても、粒子の凝集は観測されなかった。さらに透過型電子顕微鏡で粒子分布を確認したところ平均粒径は９０ｎｍ程度であった。アジピン酸モノエチルが既述の保護基である。
〔保護基がエチルエステルからカルボン酸へ変化した場合の実施例〕
　１０ｍＬのクロロホルムに懸濁させた鉄サレン錯体（１０ｍｇ／ｍＬ程度）に、分散剤である、アジピン酸モノエチル（東京化成）ＤＭＳＯ溶液（濃度１Ｍ、体積１ｍＬ）を添加して、室温で３～５時間激しく攪拌することでクロロホルム分散性の磁性ナノ粒子を得た。その後、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を１０ｍＬ加え、激しく攪拌した。この時、水相に磁性ナノ粒子が移動し、水分散性を有する磁性ナノ粒子水溶液を得ることができる。この時、水相のｐＨは８以上とした。ここで得られた磁性ナノ粒子分散液に磁石（磁場強度：約０．５Ｔ）を近づけても、粒子の凝集は観測されなかった。さらに透過型電子顕微鏡で粒子分布を確認したとこところ平均粒径は８０ｎｍ程度であった。
　次に、金属サレン錯体化合物として、鉄サレン錯体化合物以外の金属サレン錯体化合物（上記実施例にて製造した各々の金属サレン錯体化合物）を使用し、上記実施例に準じて磁性ナノ粒子分散液を各々製造した。次いで、これら各々の磁性ナノ粒子分散液に磁石（磁場強度：約０．５Ｔ）を近づけたが、粒子の凝集は観測されなかった。さらに透過型電子顕微鏡で粒子分布を確認したとこところ平均粒径は１００～６００ｎｍ程度であった。
 

Claims (8)

  1. 　金属サレン錯体化合物が分散剤によって被覆された磁性粒子を、前記分散剤によって極性溶媒に分散させてなる磁性組成物。
  2. 　前記金属サレン錯体化合物が磁場環境下の毛細血管中で非凝集性を示す請求項１記載の磁性組成物。
  3. 　前記磁場環境下における磁場強度が０．３～１Ｔである請求項２記載の磁性組成物。
  4. 　前記金属サレン錯体化合物の粒径が、１０ｎｍ以上、５００ｎｍ以下である請求項１又は２記載の磁性組成物。
  5. 　前記分散剤の極性基が保護基で保護されてなる請求項１ないし請求項３のいずれか一項に記載の磁性組成物。
  6. 　前記金属サレン錯体化合物が、１０重量％以上、６０重量％以下で含有されてなる請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の磁性組成物。
  7. 　有機溶媒中で金属サレン錯体化合物と分散剤とを混合して、前記金属サレン錯体化合物を前記分散剤で被覆する第１の工程と、
    　前記金属サレン錯体を極性溶媒に分散させる第２の工程と、
    　備える磁性組成物の製造方法。
  8. 　前記分散剤で被覆された金属サレン錯体化合物からなる磁性粒子を極性溶媒に投入し、前記分散剤の極性基から保護基を脱離させて、前記磁性粒子を前記極性溶媒に分散させる請求項７記載の磁性組成物の製造方法。
    　
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