CN103517895A - 金属沙仑配位化合物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是为了在目标区域发挥作为药物的药理效果，提供具备所控制了的粒径的金属沙仑配位化合物。该金属沙仑配位化合物由晶粒粒径为8μm以下的下述化学式记载的化合物构成。M为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu、或Gd。
Figure DDA0000369773100000011
N,N’-双(亚水杨基)乙二胺金属。

Description

金属沙仑配位化合物及其制造方法
技术领域
本发明涉及金属沙仑配位化合物(metal salen complex compound)及其制造方法。金属沙仑配位化合物具有磁性，用作磁性材料、具有磁性的药剂等。
背景技术
一般而言将药剂给药于生物体内并且到达患部，在该患部局部发挥药理效果而引起治疗效果，而药剂即使到达除了患部以外的组织(即正常组织)也不会治疗。
因此，如何有效率地将药剂引导至患部是重要的。将药剂引导至患部的技术被称为给药(drug delivery)，是近年大力进行着研究开发的领域。该给药中具有至少二个优点。第一个优点是可在患部组织中获得充分高的药剂浓度。在患部的药剂浓度没有达到一定以上时则不产生药理效果，在低的浓度时无法期待治疗效果。
第二个优点是将药剂仅引导至患部组织，从而可抑制对正常组织的副作用。
使这样的给药发挥最大效果是基于抗癌剂的癌治疗。抗癌剂多半是抑制细胞分裂活跃的癌细胞的细胞增殖的抗癌剂，因而在正常组织中也抑制细胞分裂活跃的组织、例如、骨髓或者毛根、消化道粘膜等的细胞增殖。
由此在接受了抗癌剂的给药的癌患者中发生贫血、脱发、呕吐等副作用。它们的副作用对于患者而言成为大负担，因而必须限制投药量，存在有无法充分获得抗癌剂的药理效果这样的问题。
这些抗恶性肿瘤药中，烷基系抗恶性肿瘤药是具有将烷基(-CH2-CH2-)结合于核酸蛋白等的能力的抗癌剂的总称。将DNA烷基化而阻碍DNA复制，招致细胞死亡。此作用与细胞周期无关系地发挥作用，对于G0期的细胞以及对于增殖旺盛的细胞的作用都强，容易对骨髓、消化道粘膜、生殖细胞、毛根等造成损害。
另外，代谢拮抗系抗恶性肿瘤药是具有与核酸、蛋白合成过程的代谢物类似的结构的化合物，通过阻碍核酸合成等过程而妨碍细胞，特异性地作用于分裂期的细胞。
另外，抗肿瘤性抗生素是由微生物产生的化学物质，具有DNA合成抑制、DNA链切断等作用并且显现抗肿瘤活性。
另外，微管阻碍药通过直接作用于微管，从而显示出抗肿瘤效果，所述微管在细胞分裂之时形成纺锤体、或发挥着细胞内小器官的配置、物质输送等用于维持细胞的正常功能的重要作用。微管阻碍剂给细胞分裂旺盛的细胞、神经细胞等带来作用。
另外，铂制剂通过作用于DNA链或链间结合或者DNA蛋白结合从而阻碍DNA合成。顺铂是代表性的药剂，但是对肾的损害强，需要大量的补液。
另外，激素类似药系抗恶性肿瘤药对于激素依赖性的肿瘤有效。对于男性激素依赖性的前列腺癌，将女性激素进行给药或将抗男性激素剂进行给药。
另外，分子标靶药是将与各种恶性肿瘤所具有的特异性的分子生物学的特征相对应的分子设为标靶的治疗法。
另外，拓扑异构酶阻碍药是暂时地将缺口引入DNA而改变DNA链的环绕数的酶。拓扑异构酶I是将缺口引入环状DNA的一条链，使另一条链通过后，将缺口闭合的酶，拓扑异构酶阻碍药II是将环状DNA的双链双方暂时性地切断，使另一双链DNA通过其间，再次将缺口重新接起来的酶。
进一步，非特异的免疫活化药通过将免疫体系活化而抑制癌细胞的增殖。
作为给药的具体方法，例如存在使用了载体(carrier)的方法。其是将药剂装载于容易集中于患部的载体，从而将药剂运输至患部的方法。
作为载体而言最有希望的是磁性体，提出了将作为磁性体的载体附着于药剂，利用磁场而聚集于患部的方法(例如参照日本特开2001-10978号公报)。
但是可知，将磁性体载体用作载体的情况下，不易进行口服给药，载体分子一般是巨大的，在载体与药剂分子之间的结合强度、亲和性方面存在技术性问题，原本实用化是困难的。
因此，本发明人提出了一种局部治疗药，其中，在有机化合物的基本骨架上，结合有赋予正或负的自旋电荷密度的侧链，具有作为全体相对于外部磁场可进行磁共有感应的范围的性质，在适用于人体、动物时，保持在利用来自体外的磁场而局部性地施加磁场的区域，在前述区域将本来保有的药物效果发挥(国际公开公报第2008/001851号公报)。该治疗药即使不使用磁性体的载体，自身也具有磁性。在该公报中，作为这样的药剂，记载有铁沙仑配位化合物。在日本特开2009-173631号公报中公开了含有铁沙仑配位化合物的抗肿瘤药剂。
进一步，本申请的发明人提出了通过将药物分子等结合于金属沙仑配位化合物并且利用磁场，从而可引导至个体的目标区域的各种药物(国际公开公报第2010/058280号公报)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2001-10978号公报
专利文献2：国际公开第2008/001851号公报
专利文献3：日本特开2009-173631号公报
专利文献4：国际公开第2010/058280号公报
发明内容
发明要解决的问题
金属沙仑配位化合物的粒径小时则无法发挥必需的磁性，另一方面，金属沙仑配位化合物的粒径大时则无法通过毛细血管内。因此，金属沙仑配位化合物优选具有：不会将毛细血管闭塞、可以以药物的形式适用于生物体、且可利用磁场而引导至目标区域的程度的粒径。
另一方面，即使将金属沙仑配位化合物的晶粒粒径设为不易通过毛细血管的程度，如果在局部适用于患部组织后，也可控制金属沙仑配位化合物的动态、例如可利用磁场留置于患部组织等等，那么可进一步提高金属沙仑配位化合物的有用性。
因此，本发明的第1目的在于，提供控制为适当的晶粒粒径的金属沙仑配位化合物。进一步，本发明的第2目的在于，提供可局部适用于患部组织等目的区域的金属沙仑配位化合物。进一步，本发明的第3目的在于，具有即使作为药物被全身适用于生物体也可利用磁场而引导至目标区域的粒径的金属沙仑配位化合物。进一步，本发明的第4目的在于，提供这些金属沙仑配位化合物的制造方法。
用于解决问题的方法
为了实现前述目的，本发明的金属沙仑配位化合物的特征在于，限制为不会将人或动物的毛细血管闭塞的程度的晶粒粒径，且可利用外部磁场而控制动态。毛细血管的直径为8μm～20μm，而且，通过毛细血管的红血球的粒径为大致8μm、白血球的粒径为约8～20μm，考虑这些情况时，则本发明的金属沙仑配位化合物的晶粒粒径为8μm以下时是良好的。优选为1μm以上8μm以下，进一步优选为1μm以上5μm以下，特别优选为1μm以上3μm以下。金属沙仑配位化合物自身具有磁性，例如，局部适用于患部后，可利用外部磁场而留置于患部。
金属沙仑配位化合物的粒径小于1μm时，则用于利用外部磁场而停留于局部的磁性降低，从而存在有从目标患部组织泄漏到目标患部组织外的毛细血管的可能性。因此，在金属沙仑配位化合物局部适用于患部的情况下，其晶粒粒径的下限为1μm时是良好的。具有1μm以上3μm以下的晶粒粒径的金属沙仑配位化合物优选为全体的70％以上。
金属沙仑配位化合物介由全身适用而到达患部，在患部处利用磁场而留置的用途下，金属沙仑配位化合物的晶粒粒径按照可通过多数的毛细血管的方式优选为1μm以下，且100nm以上500nm以下的晶粒粒径为全体的70％以上。
金属沙仑配位化合物的粒径超过1μm时，则存在有金属沙仑配位化合物无法通过毛细血管的可能。金属沙仑配位化合物的粒径小于100nm时，则磁感应所必需的强磁性不充分。另一方面，超过500nm时，则金属沙仑配位化合物在毛细血管中的流通性不充分。粒径为100nm以上500nm以下的颗粒小于全体的70％时，则通过毛细血管的特性低的颗粒的比例会增加。粒径优选为200nm以上400nm以下，粒径特别优选为250nm以上350nm以下。
本发明的金属沙仑配位化合物是指将沙仑设为配体的金属配位化合物全体。也包括金属配位化合物的取代物以及衍生物。金属沙仑配位化合物的结构式如下述的(I)式那样。a～h分别为氢，或a～h中的至少一个也可由除了氢以外的官能团、取代基取代。
作为本发明的金属沙仑配位化合物的衍生物，例如如国际公开公报第2010/058280号公报那样，包括有：金属沙仑配位化合物或其取代物与药物分子、酶、抗体等功能性分子结合而得到的物质。本申请的说明书将该公报的记载内容全部地引用。与药物分子的复合体中的，金属沙仑配位化合物的衍生物可用作将药物分子引导或者局部存在于目标患部组织的载体。
(I)
N,N’-双(亚水杨基)乙二胺金属
(I)式中的M为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu、或Gd。
本发明的金属沙仑配位化合物局部适用到人体或动物的患部组织的优选实施方式有：对患部组织近旁的动脉的动脉注射、对患部组织自身的注射。作为其它的局部适用的形态，可采用软膏剂、洗剂、贴剂等公知的形态。用于将金属沙仑配位化合物进行全身适用的形态有静脉注射、输液注射。关于金属沙仑配位化合物的注射、输液剂的代表性的处方例，溶剂为生理食盐水，也可使用悬浮剂或乳浊剂。关于本发明的金属沙仑配位化合物，如已经叙述的现有技术中记载的那样，优选具有作为抗癌剂的用途。此外，具有如已经叙述那样与其它的药物分子结合而用作该药物分子给药的载体的用途，进一步具有作为MRI用诊断药的用途。
将本发明的金属沙仑配位化合物适用于个体(人或动物)时，通过向患部器官、患部组织所存在的目标区域供给磁场(从500mT至1T(1000mT))，从而可将金属沙仑配位化合物至少在磁供给的期间引导或者留置于目标的患部区域。
发明的效果
以上说明的那样，本发明可提供控制为适当的晶粒粒径的金属沙仑配位化合物。本发明进一步可提供：可局部适用于患部组织等目标区域的金属沙仑配位化合物。此外，本发明可提供：具有即使以药物的形式被全身适用于生物体也可利用磁场而引导至目标区域的粒径的金属沙仑配位化合物。此外，本发明可提供这些金属沙仑配位化合物的制造方法。
附图说明
图1为本发明的实施例(实施例I)的铁沙仑配位化合物的粒径粗大结晶的透射电子显微镜照片(长度方向超过1μm。)。
图2为本发明的实施例(实施例II)的铁沙仑配位化合物结晶的电子显微镜照片。
图3为本发明的实施例(实施例II)的铁沙仑配位化合物结晶的粒径分布相关的图表。
具体实施方式
(实施例I：局部适用的金属沙仑配位化合物(铁沙仑配位化合物))
(实施例I-1：金属沙仑配位化合物的制造)
沙仑配体(N,N’-双(亚水杨基)乙二胺)及其衍生物通过相当的水杨醛与乙二胺的衍生物的脱水缩合反应而合成。所获得的配体通过在制成酚盐离子衍生物后或者在碱性条件下与金属离子反应，以至于形成金属沙仑配位化合物。以下详细说明。
步骤1：
将4-硝基苯酚1(25g,0.18mol)、六亚甲基四胺(25g,0.18mol)、多聚磷酸(200ml)的混合物在100℃搅拌1小时。其后，将其混合物放入500ml的乙酸乙酯和1L的水之中，搅拌至完全地溶解。进一步向该溶液中追加地加入400ml的乙酸乙酯，结果该溶液分离为2个相，去除水相，用盐性溶剂将剩余的化合物进行2次洗涤，用无水Mg2SO4干燥，结果可合成17g化合物2(收率57％)。
步骤2：
Figure BDA0000369773080000071
将化合物2(17g，0.10mol)化合物2(17g，0.10mol)、乙酸酐(200ml)、H2SO4(少许)在室温下搅拌1小时。将所获得的溶液在冰水(2L)之中掺混0.5小时，进行水解。将所获得的溶液加入过滤器，在大气中干燥，结果获得了白色的粉末状的物质。使用包含乙酸乙酯的溶液将该粉末进行重结晶化，结果可获得24g的化合物3(收率76％)的白色结晶。
步骤3：
Figure BDA0000369773080000072
对于化合物3(24g,77mmol)和甲醇(500ml)以及负载有10％的钯的碳(2.4g)的混合物，在一夜由1.5个大气压的氢还原气氛进行了还原。结束后，用过滤器过滤，结果可合成茶色油状的化合物4(21g)。
步骤4、5：
Figure BDA0000369773080000073
在无水二氯甲烷(DCM)(200ml)中将化合物4(21g,75mmol)、二碳酸二叔丁基酯(18g,82mmol)在氮气气氛下搅拌一夜。将所获得的溶液在真空中蒸发后，由甲醇(100ml)溶解。其后，加入氢氧化钠(15g,374mmol)和水(50ml)，回流5小时。其后冷却，用过滤器过滤，用水洗涤后，在真空中干燥，结果获得茶色化合物。通过对所获得的化合物进行2次使用了硅胶的快速层析，从而获得了10g的化合物6(收率58％)。
步骤6：
Figure BDA0000369773080000081
向无水乙醇400ml之中加入化合物6(10g,42mmol)，一边加热一边回流，向无水乙醇20ml中将乙二胺(1.3g,21mmol)以0.5小时一边搅拌一边数滴地加入。然后，将其混合溶液放入冰的容器中而冷却并且掺混15分钟。其后，用200ml的乙醇洗涤并且施用过滤器，用真空干燥，结果可合成化合物7(沙仑)8.5g(收率82％)。
步骤7：
Figure BDA0000369773080000082
向无水甲醇(50ml)之中加入化合物7(8.2g,16mmol)、三乙胺(22ml,160mmol)，向10ml甲醇之中加入FeCl3(2.7g,16mmol)，将所得到的溶液在氮气气氛下进行混合。在室温氮气气氛下混合1小时，结果获得了茶色的化合物。将所获得的化合物加热直至80℃，接着，进行空气冷却至室温等缓缓冷却处理(例如，10小时～12小时)之后，过滤，将过滤了的结晶在真空中干燥。对于所获得的结晶，用二氯甲烷400ml和盐性溶液(四氢呋喃)分别洗涤了2次，然后用Na2SO4干燥，进一步，在真空中干燥，结果获得了络合物A(铁沙仑配位化合物(a～h全部为H。))。将该化合物在乙醚和链烷烃(parafin)的溶液中进行重结晶，结晶由高速液相色谱仪进行测定，结果获得了纯度95％以上的络合物A5.7g(收率62％)。重结晶也与已经叙述同样地在缓缓冷却条件下进行。予以说明，步骤7的反应也可在加热下进行。在此情况下，不需要将所获得的化合物加热。
在使用除了铁沙仑配位化合物以外的金属配位化合物的情况下，利用除了铁以外的金属的氯化物MCl3来替代FeCl3即可。予以说明，除了铁沙仑配位化合物以外的Mn沙仑配位化合物、Cr沙仑配位化合物、Co沙仑配位化合物中具有可利用外部磁场进行引导的程度的磁性，这正如本申请申请人的日本特愿2009-177112号中所示那样。而且，金属铁沙仑配位化合物等具有抗肿瘤作用，这也在日本特开2009-173631号公报中明确可知。在本申请中引用这些以往申请的内容。
(实施例I-2：粒径的测定)
下面，进行重结晶化后的晶粒的粒径的测定。首先，计量2g左右的结晶，在研钵中研碎约30分钟。将研碎得到的物质回收，将重量再次计量，确定溶剂(生理食盐水)的稀释量，用该稀释量的溶剂进行稀释。此时的晶粒的浓度为20mM。
接着，将溶液移至50ml细管(tube)，加入溶剂20ml，用超声波进行粉碎。在搅拌状态下进行粉碎直至肉眼看不见粒子。接着，稀释到准确的稀释量(实际上静脉注射的浓度：9.25mM)，使用40μm的细胞滤器(cell strainer)(BDFalcon)，进行过滤。
过滤的结果所获得的晶粒的粒径的测定使用电子显微镜图像而进行。使用装置以及条件等如下。
装置：透射型电子显微镜(日立制H-7100FA)
条件：加速电压100kV
试样调整：分散法(在研钵中研碎后，加入纯水并且利用TEM而栅格(grid)地分散)粒度分布测定软件：Image-Pro plus(Media ctbermetrics,MD,U.S.A.)
测定对象：TEM照片中的铁沙仑配位化合物分子的踪迹图像(トレース像)
通过空气冷却进行结晶以及重结晶，测定出粒径(样品数140)。其结果是平均粒径为450nm，标准偏差为360。图1是代表性的样品的电子显微镜照片。据此可确认，存在有粒径超过1μm的结晶，且粒径为1μm以上3μm以下的颗粒为全体的70％(颗粒的数量的出现率的比例)以上。结晶呈现针状。
(实施例I-3：磁性的确认)
确认出由实施例I-1获得的粒径的结晶具有强磁性。关于由实施例I-1获得的粒径的结晶，使用Quantum Design MPMS7而测定了磁场-磁化曲线，结果确认出从-268℃到37℃为止显现出强磁性体特有的磁滞回线(hysteresisloop)，是强磁性体。
接着，在圆型平皿(schale)之中对黑色素瘤细胞(clone M3)进行细胞培养，其后将铁沙仑均等地撒上。其后，将磁束密度240mT的纽扣磁铁在平皿之下放置24小时。其结果确认出，沿着纽扣磁铁的边缘，黑色素瘤细胞灭绝了。
(实施例I-4：在病态组织的局部适用)
将源自兔子的扁平上皮癌(VX2)移植到兔子的大腿部，花费2至3周而移植成活(生着)。其后，使用生理食盐水，将由透射电子显微镜确认了的粒径1500nm(1.5μm)的粗大粒径的铁沙仑配位化合物稀释为浓度100μM，使用导管(Katheter)将5mg/kg量进行了动脉注射。动脉注射从大腿部动脉进行。其细节遵照日本医学放射学会、50(4),426-428,1990。确认了，开始给药起7天后，在没有将铁沙仑配位化合物进行动脉注射的组中，肿瘤的体积变为当初的约2倍，但是在将铁沙仑配位化合物进行了动脉注射的组中，肿瘤的体积相对于治疗前缩小至20％。在动脉注射时，按照药剂不巡回到其它的脏器的方式，利用磁束密度600mT的永久磁铁将铁沙仑配位化合物留在患部。铁沙仑配位化合物停留在癌组织的情况通过从患部收集细胞切片来确认。染色的方法使用了Sigma制普鲁士蓝(Prussian blue：ferric hexacyanoferrate and hydrochloric acid)。
(实施例II：全身适用金属沙仑配位化合物(铁沙仑配位化合物))
(实施例II-1：金属沙仑配位化合物的制造)
在实施例I-1中，在步骤7中，以“空气冷却至室温等缓缓冷却处置(例如，10小时～12小时)”的形态实施了冷却，但是在本实施例中，以“基于室温水或冰水的水冷却等快速冷却(冷却速度：10-30℃/分钟)”进行了冷却。其它的实施内容与实施例I的情况相同。
(实施例II-2：粒径的测定)
将测定的样品数设为436。除此以外的测定用的处理与实施例I-2同样。对于各样品，测定晶粒粒径2次。其结果是平均粒径为300nm，标准偏差为300。图2为代表性的样品的电子显微镜照片。图3为粒径分布。根据图3，可确认粒径为1μm以下，且粒径为100nm以上500nm以下的颗粒为全体的70％以上。结晶呈现针状。
(实施例II-3：磁性的确认)
由实施例II-1获得的粒径的结晶具有强磁性，这通过与实施例I-2同样的方法来确认。对黑色素瘤细胞的效果也与实施例I-2同样。
(实施例II-4：毛细血管的通过性)
由实施例II-1获得的铁沙仑配位化合物不闭塞。即使将溶化于生理食盐水的9.25mM的浓度的铁沙仑给药于小鼠的尾静脉也不引起血管闭塞。将晶粒粒径为10μm的铁沙仑配位化合物(溶化于生理食盐水的9.25mM浓度)给药于小鼠的尾静脉时则在5秒后在肺中清楚地发生了血管闭塞。
(比较例1：磁性的确认)
使用Quantum Design MPMS7测定了约50nm的粒径的铁沙仑配位化合物的磁场-磁化曲线，结果确认出从-268℃到37℃为止显现超常磁性体特有的磁滞回线，是超常磁性体。
以上，对优选实施方式进行了说明，但是除了铁以外的金属沙仑配位化合物也可获得同样的结果。进一步，“晶粒粒径”是结晶的直径，另外也可以是将金属沙仑配位化合物的多个颗粒的各粒径值进行平均值、标准偏差等数学处理、统计性处理之后得到的值。在本发明中，磁性药物是指：已经叙述的金属沙仑配位化合物自身、或者金属沙仑配位化合物的取代物、或者其衍生物。关于磁性药物，作为有效成分的沙仑配位化合物含有在发挥抗肿瘤效果等药理效果的方面所必需的浓度。

Claims (10)

1.一种金属沙仑配位化合物，其晶粒粒径为8μm以下。
2.根据权利要求1所述的金属沙仑配位化合物，其中，所述晶粒粒径为1μm以上。
3.根据权利要求1所述的金属沙仑配位化合物，其中，所述晶粒粒径为1μm以下，且100nm以上500nm以下的晶粒粒径为全体的70％以上。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的金属沙仑配位化合物，其由下述结构式(I)的化合物构成，
(I)
Figure FDA0000369773070000011
N,N’-双(亚水杨基)乙二胺金属
M为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu、或Gd。
5.一种磁性药物，其含有权利要求1至3中的任一项所述的金属沙仑配位化合物，适用于生物体后，利用外部磁场而供给于所述生物体的患部组织。
6.一种磁性药物，其含有权利要求2所述的金属沙仑配位化合物，局部适用于生物体的患部组织，利用外部磁场而留置于所述患部组织。
7.根据权利要求3所述的磁性药物，其含有权利要求3所述的金属沙仑配位化合物，全身适用于生物体后，利用外部磁场而引导至所述生物体的患部组织。
8.根据权利要求5至7中的任一项所述的磁性药物，其具有抗肿瘤效果。
9.一种金属沙仑配位化合物的制造方法，其中，使金属沙仑配位化合物在快速冷却条件下结晶化。
10.根据权利要求9所述的金属沙仑配位化合物的制造方法，其中，使金属化合物与沙仑进行反应，接着，将加热状态的反应物进行快速冷却而获得所述金属沙仑配位化合物的晶粒。
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