CN103781760B - 金属salen络合物化合物、局部麻醉药剂及抗恶性肿瘤药剂 - Google Patents

金属salen络合物化合物、局部麻醉药剂及抗恶性肿瘤药剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有优异的非侵袭性、能够高效地向患部迁移的金属salen络合物化合物、包含该金属salen络合物化合物的局部麻醉药剂、及包含该金属salen络合物化合物的抗恶性肿瘤药剂。该金属salen络合物化合物，其为金属salen络合物或该金属salen络合物的衍生物的2个分子在各自的金属原子部分通过水进行了二聚化、且混合于基质中而形成软膏。

Description

金属salen络合物化合物、局部麻醉药剂及抗恶性肿瘤药剂
技术领域
本发明涉及金属salen络合物化合物，关于具有自磁性且能够应用于软膏组合物的金属salen络合物化合物、包含该金属salen络合物化合物的局部麻醉药剂、及包含该金属salen络合物化合物的抗恶性肿瘤药剂。
背景技术
通常，药剂给药至生物体内后到达患部，通过在该患部局部位置上发挥药理效果而产生治疗效果，但如果药剂到达患部以外的组织（即正常组织），则不会成为治疗。因此，如何有效地引导药剂至患部很重要。
引导药剂至患部的技术被称为药物递送，是近年研究开发活跃进行的领域。该药物递送具有至少两个优点。一个优点是在患部组织中得到充分高的药剂浓度。由于如果患部中的药剂浓度没有达到一定以上则不产生药理效果，因此，药剂浓度低时无法期待充分的治疗效果。第二个优点是仅仅引导药剂至患部组织，就能够抑制对正常组织的副作用。
这种药物递送在使用抗癌剂进行的癌症治疗中最发挥作用。由于大多数抗癌剂是抑制细胞分裂活跃的癌细胞的细胞增殖的药剂，因此在正常组织中也抑制细胞分裂活跃的组织，例如骨髓或发根、消化道粘膜等的细胞增殖。因此，在接受抗癌剂给药的癌症患者中会产生贫血、脱发、呕吐等副作用。由于这些副作用对于患者而言成为沉重的负担，因此必须限制给药量，从而存在无法充分获得抗癌剂的药理效果的问题。
这样的抗癌剂（抗恶性肿瘤药）中，烷化剂系抗恶性肿瘤药是具有使烷基（-CH2-CH2-）结合在核酸蛋白等上的能力的抗癌剂的总称，有通过使DNA烷基化而阻碍DNA复制，从而导致细胞死亡的作用。这种作用与细胞周期无关而起作用，对G0期的细胞和增殖活跃的细胞的作用都强，从而容易对骨髓、消化道粘膜、生殖细胞、发根等造成损害。
另外，抗代谢系抗恶性肿瘤药是具有与核酸、蛋白合成过程的代谢物类似结构的化合物，通过阻碍核酸合成等而损害细胞，从而对分裂期的细胞起特异性作用。
抗肿瘤性抗生素是由微生物产生的化学物质，具有抑制DNA合成、切断DNA链等作用，显示抗肿瘤活性。
另外，微管抑制剂通过在细胞分裂时形成纺锤体，或直接作用于对细胞内小器官的配置、物质输送等细胞正常功能的维持而发挥重要作用的微管，从而表现出抗肿瘤效果。微管抑制剂对细胞分裂活跃的细胞、神经细胞等起作用。
铂制剂通过形成DNA链或链间结合或DNA蛋白结合从而阻碍DNA合成。顺铂为代表性药剂，但对肾损害强，需要大量的补液。
另外，荷尔蒙类似药系抗恶性肿瘤药对于荷尔蒙依赖性的肿瘤是有效的。对于男性荷尔蒙依赖性的前列腺癌，给药女性荷尔蒙或给药抗男性荷尔蒙剂。
分子靶向药物是在各种恶性肿瘤中把对应于特异性分子生物学特征的分子作为目标的治疗法。
另外，拓扑异构酶抑制剂是通过临时在DNA上引入切口来改变DNA链的链环数的酶。拓扑异构酶I是在环状DNA的一条链上引入切口，使另一条链通过后，关闭切口的酶；拓扑异构酶抑制剂II是临时切断环状DNA的2条链，在其间使另外的2条链DNA通过，再重新连接切口的酶。
另外，进而，非特异性免疫增强剂通过活化免疫系统来抑制癌细胞的增殖。
另外，药物递送的优点也存在于局部麻醉剂。局部麻醉剂用于处理痔疮、口腔炎症、牙周病、龋齿、拔牙或手术等引起的粘膜和皮肤等局部的发痒或疼痛。作为代表性局部麻醉剂，已知有利多卡因（商品名：苦息乐卡因），然而，该利多卡因虽然速效性优异，但具有抗心律不齐作用。另外，进行脊椎麻醉时，如果在脊髓液中注入作为麻醉药的利多卡因，则在脊髓液中扩散，有人担心最坏的情况是由于到达颈部的脊髓而导致呼吸功能停止等严重副作用。
作为药物递送的具体方法，例如有使用载体（carrier）的方法。该方法是将药剂负载在对患部容易集中的载体上，并将药剂运送至患部。作为载体，被认为有潜力的是磁性体，提出了将作为磁性体的载体附着在药剂上并通过磁场聚集于患部的方法（例如，参照专利文献1）。
然而，将磁性体用作载体（carrier）时，由于口服给药困难、通常载体分子巨大、载体与药剂分子间的结合强度、亲和性方面存在技术问题等理由，实际应用存在困难。
因此，介绍了：对有机化合物的基本骨架结合用于赋予正或负的自旋电荷密度的侧链，作为整体相对于外部磁场具有磁性共同诱导的范围的适应性，在适用于人体或动物时，通过来自体外的磁场从而保持在局部给予磁场的范围内，在前述范围内发挥原本保有的药剂效果的局部治疗药。在该技术中，作为药剂，记载了铁salen络合物（例如，参照专利文献2）。
此外，介绍了：通过合成具有比现有的金属磁性体更多的平行自旋的“高自旋分子”而用高分子材料制备磁铁这样的有机磁性体的综述。（例如，参照专利文献3）。
此外，进而介绍了用其它元素置换顺铂中所包含的铂的技术。（例如，参照专利文献4）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2001－10978号公报
专利文献2：WO2008/001851号公报
非专利文献1：岩村秀、“以有机强磁性体为目标的分子设计（有機強磁性体をめざす分子設計）”，1989年2月号，第76页～88页
非专利文献2：KristyCochranetal.,StructuralChemistry,13（2002）、第133页～140页
发明内容
发明要解决的课题
但是，在例如舌癌、后眼部组织等的治疗这样的、给患者造成较大负担的治疗中，期待开发出使具有更优异的非侵袭性的药物能够高效地向患部迁移的药剂、药物递送系统等。
本发明是鉴于这样的情况而作出的，目的在于提供具有优异的非侵袭性、能够高效地向患部迁移的金属salen络合物化合物、包含该金属salen络合物化合物的局部麻醉药剂、及包含该金属salen络合物化合物的抗恶性肿瘤药剂。
用于解决课题的手段
为了实现该目的，本发明提供一种金属salen络合物化合物，其为金属salen络合物或该金属salen络合物的衍生物的多个分子在各自的金属原子部分通过水进行了多聚化、且混合于基质中而形成软膏。
另外，本发明所涉及的金属salen络合物化合物更理想的是：前述多个分子为2个分子，该2个分子在各自的金属原子部分通过水进行了二聚化。
该金属salen络合物化合物由于可以混合于基质中而形成软膏，因此可以以软膏形式给药至患部。因此，具有优异的非侵袭性，可以高效地向患部迁移。
另外，本发明中所称的“软膏”除了例如使用油脂性基质的膏剂以外，如日本药局方规定那样也包括使用乳剂性基质的乳霜（cream）剂等。用于制备软膏的“基质”为，发挥附着于皮肤而使有效成分长时间留滞于皮肤这样的作用的物质，要求其容易涂抹、对皮肤无刺激性、不影响有效成分的稳定性。
另外，本发明所涉及的金属salen络合物化合物通过混合在能够用于口腔内的基质中，还可以应用于例如舌、牙龈、面颊的内侧等。
作为这样的基质，可以列举出：疏水性基质（油脂性基质）、亲水性基质（乳剂性基质、水溶性基质、悬浊性基质）、特殊的剂型（擦剂（liniment）、糊剂（pasta）、硬膏、洗剂·喷雾剂等）、口腔用软膏剂、眼软膏剂等。更具体地，可以列举出例如：凡士林（黄色凡士林、吸水性软石蜡、白色凡士林）、曲安奈德（Kenalog）、液体石蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇（macrogol）、凝胶化烃（gelatinizedhydrocarbon）等软膏基质等。
本发明的优选方式为下述式（I）、（II）、（III）所示的自磁性金属salen络合物及其衍生物。
其中，式（I）、（II）、（III）中，M均为Fe（铁）、Cr（铬）、Mn（锰）、Co（钴）、Ni（镍）、Mo（钼）、Ru（铷）、Rh（铑）、Pd（钯）、W（钨）、Re（铼）、Os（锇）、Ir（铱）、Pt（铂）、Nd（铌）、Sm（钐）、Eu（铕）、或Gd（钆），a～f、Y均各自为氢（在M为Fe时，排除a～f、Y全部为氢的情况）或为下述（a）～（g）中的任意一个，
（a）－CO2Me，
（b）－CO（OCH2CH2）2OCH3，
（其中，R2由多个包含腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶或尿嘧啶的核酸结合而成），
（e）－NHCOH、－NH2、－NHR1、或－NR1R2，
（其中，R1、R2是碳原子数相同或为1～6的烷基或链烷），
（f）－NHR3－、－NHCOR3、或－R3，
（其中，R3为氢或羟基等官能基脱离后结合的取代基），
（g）氯、溴、氟等卤素原子。
另外，优选前述R3的电荷转移小于0.5电子（e）。
另外，进而，作为前述R3，可以举出下述式（1）～（27）中的任意一个化合物。
（1）皮考布洛芬、苯基丙酸系镇痛、消炎剂
（2）甲灭酸、邻氨基苯甲酸系解热消炎镇痛剂
（3）高脂血症治疗剂
（4）抗菌剂
（5）荧光色素（罗丹明）
（6）荷尔蒙（雌激素）
（7）荷尔蒙（雌激素）
（8）红豆杉醇（紫杉醇）
（9）氨基酸（甘氨酸）
（10）氨基酸（丙氨酸）
（11）氨基酸（精氨酸）
（12）氨基酸（天冬酰胺）
（13）氨基酸（天冬氨酸）
（14）氨基酸（半胱氨酸）
（15）氨基酸（谷氨酸）
（16）氨基酸（组氨酸）
（17）氨基酸（异亮氨酸）
（18）氨基酸（亮氨酸）
（19）氨基酸（赖氨酸）
（20）氨基酸（蛋氨酸）
（21）氨基酸（苯丙氨酸）
（22）氨基酸（脯氨酸）
（23）氨基酸（丝氨酸）
（24）氨基酸（苏氨酸）
（25）氨基酸（色氨酸）
（26）氨基酸（酪氨酸）
（27）氨基酸（缬氨酸）
进而，本发明为一种局部麻醉药剂，其包含自磁性金属salen络合物化合物，所述自磁性金属salen络合物化合物为，前述R3为由具有甲基且电荷转移小于0.5电子（e）的化合物脱氢而成的下述式（28）～（38）的取代基中的任意一种。
（28）通用名：利多卡因
（29）通用名：氨基苯甲酸乙酯
（30）通用名：奥布卡因盐酸盐
（31）通用名：奥昔卡因
（32）通用名：地布卡因
（33）通用名：哌啶基乙酰氨基苯甲酸乙酯
（34）通用名：普鲁卡因
（35）通用名：甲哌卡因
（36）通用名：盐酸对丁氨基苯甲酸二乙氨基乙酯
（37）通用名：盐酸布比卡因
（38）通用名：盐酸罗哌卡因水合物
进而，本发明为一种抗恶性肿瘤药剂，其包含自磁性金属salen络合物化合物，所述自磁性金属salen络合物化合物为，R3为下述式（39）～（103）中的任意一个化合物，其利用脱氢而成的结合基团部分结合于前述式I的化合物的主骨架上而成。
（其中，式（83）的化合物中，氰基（－CN）为结合基团。）
（39）通用名：异环磷酰胺、烷化剂系抗恶性肿瘤药
（40）通用名：环磷酰胺、烷化剂系抗恶性肿瘤药
（41）通用名：达卡巴嗪、烷化剂系抗恶性肿瘤药
（42）通用名：白消安、烷化剂系抗恶性肿瘤药
（43）通用名：美法仑、烷化剂系抗恶性肿瘤药
（44）通用名：雷莫司汀、烷化剂系抗恶性肿瘤药
（45）通用名：雌莫司汀磷酸钠、烷化剂系抗恶性肿瘤药
（46）通用名：盐酸尼莫司汀、烷化剂系抗恶性肿瘤药
（47）通用名：依诺他滨、抗代谢系抗恶性肿瘤药
（48）通用名：卡培他滨、抗代谢系抗恶性肿瘤药
（49）通用名：卡莫氟、抗代谢系抗恶性肿瘤药
（50）通用名：吉美拉西、抗代谢系抗恶性肿瘤药
（51）通用名：氧嗪酸钾、抗代谢系抗恶性肿瘤药
（52）通用名：阿糖胞苷、抗代谢系抗恶性肿瘤药
（53）通用名：阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、抗代谢系抗恶性肿瘤药
（54）通用名：呋氟啶、抗代谢系抗恶性肿瘤药
（55）通用名：去氧氟尿苷、抗代谢系抗恶性肿瘤药
（56）通用名：羟基脲、抗代谢系抗恶性肿瘤药
（57）通用名：氟尿嘧啶、抗代谢系抗恶性肿瘤药
（58）通用名：巯嘌呤水合物、抗代谢系抗恶性肿瘤药
（59）通用名：磷酸氟达拉滨、抗代谢系抗恶性肿瘤药
（60）通用名：盐酸吉西他滨、抗代谢系抗恶性肿瘤药
（61）通用名：放线菌素D、抗肿瘤性抗生素
MeGly=N-甲基甘氨酸
MeVal=N-甲基缬氨酸
（62）通用名：盐酸阿克拉霉素、抗肿瘤性抗生素
（63）通用名：依达比星盐酸盐、抗肿瘤性抗生素
（64）通用名：盐酸表阿霉素、抗肿瘤性抗生素
（65）通用名：净司他丁斯酯、抗肿瘤性抗生素
脱辅基蛋白部分
R1和R2相互不同，分别表示
R’1和R’2也同样，
A1=H或NH4，
A2、A3=H或NH4或C4H9，A2、A3不同时表示C4H9，
m+n：平均约5.5，
（66）通用名：柔红霉素盐酸盐、抗肿瘤性抗生素
（67）通用名：阿霉素盐酸盐、抗肿瘤性抗生素
（68）通用名：博来霉素盐酸盐、抗肿瘤性抗生素
（69）通用名：硫酸培洛霉素、抗肿瘤性抗生素
（70）通用名：丝裂霉素C、抗肿瘤性抗生素
（71）通用名：盐酸氨柔比星、抗肿瘤性抗生素
（72）通用名：盐酸多西环素、抗肿瘤性抗生素
（73）通用名：盐酸吡柔比星、抗肿瘤性抗生素
（74）通用名：多西他赛水合物、微管抑制剂
（75）通用名：长春新碱硫酸盐、微管抑制剂
（76）通用名：长春碱硫酸盐、微管抑制剂
（77）通用名：酒石酸长春瑞滨、微管抑制剂
（78）通用名：硫酸长春地辛、微管抑制剂
（79）通用名：奥沙利铂、铂制剂
（80）通用名：卡铂、铂制剂
（81）通用名：顺铂、铂制剂
（82）通用名：奈达铂、铂制剂
（83）通用名：阿那曲唑、荷尔蒙类似药
（84）通用名：法倔唑、荷尔蒙类似药
（85）通用名：依西美坦、荷尔蒙类似药
（86）通用名：枸橼酸他莫昔芬、荷尔蒙类似药
（87）通用名：枸橼酸托瑞米芬、荷尔蒙类似药
（88）通用名：比卡鲁胺、荷尔蒙类似药
（89）通用名：氟他胺、荷尔蒙类似药
（90）通用名：美雄烷、荷尔蒙类似药
（91）通用名：雌莫司汀磷酸钠、荷尔蒙类似药
（92）通用名：醋酸甲羟孕酮、荷尔蒙类似药
（93）通用名：他米巴罗汀、分子靶向治疗药
（94）通用名：吉非替尼、分子靶向治疗药
（95）通用名：维甲酸、分子靶向治疗药
（96）通用名：甲磺酸伊马替尼、分子靶向治疗药
（97）通用名：依托泊苷、拓扑异构酶抑制剂
（98）通用名：索布佐生、拓扑异构酶抑制剂
（99）通用名：盐酸依立替康、拓扑异构酶抑制剂
（100）通用名：盐酸拓扑替康、拓扑异构酶抑制剂
（101）通用名：乌苯美司、非特异性免疫增强剂
（102）通用名：裂裥多糖、非特异性免疫增强剂
（103）通用名：香菇多糖、非特异性免疫增强剂
进而，本发明为一种抗恶性肿瘤药，其包含自磁性金属salen络合物化合物，所述自磁性金属salen络合物化合物为，R3由下述式（104）～（109）中的任意一种化合物形成的。
（104）商品名：利普安，通用名：醋酸亮丙瑞林，抗癌剂
（105）商品名：美素生，通用名：甲氨蝶呤，抗癌剂
（106）商品名：诺肖林，通用名：盐酸米托蒽醌，抗癌剂
（107）商品名：福得灵，通用名：卟吩姆钠，抗癌剂
（108）商品名：福得灵，通用名：卟吩姆钠，抗癌剂
（109）商品名：麦罗塔，通用名：吉妥单抗，抗癌剂
发明的效果
根据本发明，可以提供具有优异的非侵袭性、能够高效地向患部迁移的金属salen络合物化合物、包含该金属salen络合物化合物的局部麻醉药剂、及包含该金属salen络合物化合物的抗恶性肿瘤药剂。
附图说明
图1是显示关于本发明所涉及的金属salen络合物化合物的重量变化（TG）和差示热分析（DTA）的结果的图。
图2是表示本发明所涉及的金属salen络合物化合物的积分曲线的图。
图3是表示Mnsalen络合物化合物的磁场－磁化曲线的图。
图4是表示Crsalen络合物化合物的磁场－磁化曲线的图。
图5是表示Cosalen络合物化合物在37℃（310K）的磁场－磁化曲线的图。
图6是Fesalen络合物化合物的磁场－磁化曲线。
图7是表示使磁棒与方形烧瓶接触的状态的示意图。
图8是表示离磁铁的距离与每单位面积的细胞数（个）的关系的特性图。
图9是诱导装置的立体图。
图10是表示置于诱导装置后的组织通过MRI的SNR测定结果的特性图。
图11是表示Fesalen络合物化合物对小鼠的黑色素瘤生长的效果的照片。
图12是表示Fesalen络合物化合物对黑色素瘤的效果的特性图。
图13是表示对Fesalen络合物化合物的组织学试验的结果的图。
图14是表示Fesalen络合物化合物的磁场强度与温度上升的关系的图。
图15是表示对以凡士林为基质、配合Fesalen络合物化合物的软膏施加交流磁场时的时间与温度上升的关系的图。
图16是表示对以曲安奈德为基质、配合Fesalen络合物化合物的软膏施加交流磁场时的时间与温度上升的关系的图。
图17是表示对单独的凡士林及单独的曲安奈德施加交流磁场时的时间与温度上升的关系的图。
图18是表示对在琼脂糖中溶解有2价的Fesalen络合物化合物的样品照射近红外线时的时间与温度上升的关系的图。
具体实施方式
（实施例1）
如下进行本发明的金属salen络合物化合物的制造。
步骤1：
将4－硝基苯酚（4-nitrophenol，化合物1（compound1））25g、0.18mol、六亚甲基四胺（hexamethylenetetramine）25g、0.18mol、多磷酸（Polyphosphoricacid）200ml的混合物在100℃搅拌1小时。之后，将该混合物放入500ml的乙酸乙酯和1L（liter）的水中，搅拌直至完全溶解。进一步向该溶液中追加400ml的乙酸乙酯，其结果为该溶液分离为2个相。接着，从该分离为2个相的溶液除去水相，将残留的化合物用碱性溶剂清洗2次，用无水MgSO4（硫酸镁）干燥，结果合成了化合物2（compound2）17g（收率57％）。
步骤2：
将化合物2（compound2）17g、0.10mol、乙酸酐（aceticanhydride）200ml、少量H2SO4在室温下搅拌1小时。所得的溶液在2L的冰水中混合0.5小时，进行水解。将所得的溶液通过过滤器，在大气中干燥，结果得到白色粉末状的物质。使用包含乙酸乙酯的溶液对该粉末进行重结晶，结果可得到化合物3（compound3）的白色晶体24g（收率76％）。
步骤3：
对在化合物3（compound3）24g、77mol和甲醇500ml中负载了10%钯的碳2.4g的混合物在1.5个气压的氢还原气氛下还原一夜。结束后，使用过滤器过滤，结果合成了茶色油状的化合物4（compound4）21g。
步骤4和5：
在无水二氯甲烷（DCM）200ml中将化合物4（compound4）21g、75mmol、二叔丁基二碳酸酯（di（tert-butyl）dicarbonate）18g、82mmol在氮气气氛下搅拌一夜。将所得的溶液（化合物5（compound5））在真空中进行蒸发后，用甲醇100ml进行溶解。之后，加入氢氧化钠15g、374mmol和水50ml，回流5小时。之后冷却，用过滤器过滤，用水清洗后，在真空中干燥，结果得到茶色化合物。所得的化合物进行2次使用了硅胶的闪式色谱，从而得到10g（收率58％）的化合物6（compound6）。
步骤6：
在无水乙醇400ml中加入化合物6（compound6）10g、42mmol，一边加热一边回流，在无水乙醇20ml中边加入数滴乙二胺1.3g、21mmol边搅拌0.5小时。然后，将该混合溶液加入冰的容器中进行冷却并搅拌15分钟。之后，用200ml的乙醇清洗并通过过滤器，在真空下进行干燥，结果合成了化合物7（compound7）8.5g（收率82％）。
步骤7：
在通常的甲醇（昭和化学制甲醇、纯度99.5％以上）50ml中加入化合物7（compound7）8.2g、16mmol、三乙胺（triethylamine）22ml、160mmol，在10ml甲醇中，Fesalen络合物化合物的情况下加入FeCl3·4H2O（氯化铁四水合物）2.7g、16mmol，Mnsalen络合物化合物的情况下加入MnCl3·4H2O（氯化锰四水合物）；2.7g、16mmol，Crsalen络合物化合物的情况下加入CrCl3·4H2O（氯化铬四水合物）；2.7g、16mmol，并在氮气气氛下混合所得的溶液。另外，Cosalen络合物化合物的情况下可以使用CoCl2（Cobalt（II）chloride,阿法埃莎（AlfaAesar）制）、Nisalen络合物化合物的情况下可以使用NiCl2（Nickel（II）chloride,阿法埃莎制）、Mosalen络合物化合物的情况下可以使用MoCl3（Molybdenum（III）chloride,阿法埃莎制）、Rusalen络合物化合物的情况下可以使用RuCl3（Ruthenium（III）chloride,阿法埃莎制）、Rhsalen络合物化合物的情况下可以使用RhCl3（Rhodium（III）chloride,阿法埃莎制）、Pdsalen络合物化合物的情况下可以使用PdCl2（Palladium（II）chloride,阿法埃莎制）、Wsalen络合物化合物的情况下可以使用WCl6（Tungsten（VI）chloride,阿法埃莎制）、Resalen络合物化合物的情况下可以使用ReCl5（Rhenium（V）chloride,阿法埃莎制）、Ossalen络合物化合物的情况下可以使用氯化锇(III)三水合物（Osmium（III）chloridetrihydrate,阿法埃莎制）、Irsalen络合物化合物的情况下可以使用IrCl3（Iridium（III）chloride,阿法埃莎制）、Ptsalen络合物化合物的情况下可以使用PtCl2（Platinum（II）chloride,阿法埃莎制）、Ndsalen络合物化合物的情况下可以使用NdCl3（Neodymium（III）chloride,阿法埃莎制）、Smsalen络合物化合物的情况下可以使用SmCl3（Samarium（III）chloride,阿法埃莎制）、Eusalen络合物化合物的情况下可以使用EuCl3（Europium（III）chloride,阿法埃莎制）、Gdsalen络合物化合物的情况下可以使用GdCl3（Gadolinium（III）chloride,阿法埃莎制）。
在室温氮气气氛下混合1小时，结果得到茶色的化合物。之后，在真空中或使用镁等将水充分干燥或使水吸附于镁而除去。将所得的化合物用400ml的二氯甲烷进行稀释，用碱性溶液清洗2次，并用Na2SO4进行干燥，在真空中进行干燥，结果得到包含水分子的二聚物的金属salen络合物化合物。所得的化合物在二乙醚和石蜡烃的溶液中进行重结晶，并通过高效液相色谱进行测定，结果为纯度95%以上的包含水分子的二聚物的金属salen络合物化合物。
所得的包含水分子的二聚物如下述的化学结构式所示。
另外，可认为金属与氧之间的键是融合了共价键和金属键的键。进行所得的带水分子的二聚物的元素分析，结果为C：57.73％、H：4.42％、Fe：17.2％、N：8.49％、O：12.16％，计算值与实验值的差异全部在绝对误差的±0.4％以内。
另外，上述中使用Mnsalen络合物化合物、Crsalen络合物化合物时，上述化学式的Fe分别变为Mn、Cr。
接下来，为了明确存在着水分子的混入，进行了TG－Mass分析。其结果可知，在室温至260℃的范围内检测到水分子。这是由于水分子被引入到结晶中。TG－Mass分析的结果示于图1及图2。
另外，TG－Mass分析的实验条件如下。
TG装置：岛津制作所TG－40
MS装置：岛津制作所GC／MSQP2010（1）
测定条件
测定开始前：将试样安装于TG装置后，流入载气15分钟以上，然后开始升温
加热条件：室温～500℃（升温速度5℃／min）
试样重量：3.703mg
MS灵敏度：1.80kV
质量数范围：m／z＝10～300
气氛：氦（50ml／min）
标准物质：钨酸钠2水盐、1－丁烯、二氧化碳
（实施例2）
使用量子设计公司的MPMS7测定通过前述方法所得的Mnsalen络合物化合物的37℃（310K）时的磁场－磁化曲线，结果为顺磁性。将其结果示于图3。
（实施例3）
使用量子设计公司的MPMS7测定通过前述方法所得的Crsalen络合物化合物的37℃（310K）时的磁场－磁化曲线，结果为顺磁性。将其结果示于图4。
（实施例4）
使用量子设计公司的MPMS7测定通过前述方法所得的Cosalen络合物化合物的37℃（310K）时的磁场－磁化曲线，结果为顺磁性。将其结果示于图5。
（实施例5）
将Fesalen络合物化合物的37℃（310K）时的磁场－磁化曲线示于图6。由图3、图5及图6可知：与Fesalen络合物化合物相比，Cosalen络合物化合物在磁场为10000Oe（奥斯特；（1T（特斯拉）））以上时磁化增多。另外可知，与Fesalen络合物化合物相比，Mnsalen络合物化合物在磁场为30000Oe（3T）以上时磁化增多。因此，Fesalen络合物化合物在磁场为10000Oe（1T）以下时磁化最大，适合于使用钕永久磁铁等的磁场诱导药物递送系统。另外，当磁场超过10000Oe（1T）时，Cosalen络合物化合物、Mnsalen络合物化合物的磁化大，最适合使用超导磁铁的磁场诱导药物递送系统。
（实施例6）
大鼠L6细胞为30%汇合的状态时，分别对于通过已述的方法得到的Fesalen络合物化合物、Mnsalen络合物化合物、Crsalen络合物化合物、Cosalen络合物化合物，将金属salen络合物化合物的粉末以可目视看到其被吸引至磁铁的程度的量撒在培养基上，48小时后对培养基的状态进行拍照。另外，图7表示使磁棒与具有大鼠L6细胞的培养基的方形烧瓶接触的状态。
接着，48小时后，从方形烧瓶底面的一端至另一端进行拍摄，算出细胞数目，该结果中，将Fesalen络合物化合物的结果示于图8。另外，图8中，“距磁铁近的位置”表示方形烧瓶底面中的磁铁端面的投影面积内，“距磁铁远的位置”表示在方形烧瓶底面中位于与磁铁端面相反侧的区域。
如图8所示可知，在距磁铁近的位置，Mnsalen络合物被吸引，Fesalen络合物的浓度增加，由于Fesalen络合物的DNA抑制作用，细胞数与远位置相比极低。另外，关于Mnsalen络合物化合物、Crsalen络合物化合物、Cosalen络合物化合物各自，也都获得了与远位置相比距磁铁近的位置的细胞数极低的结果。其结果为：通过具备了本发明的具有磁性的药物和磁力发生装置的系统，可以使药物集中存在于个体的目标患部、组织。
接下来，对使用了诱导装置的诱导例进行说明。就该诱导装置而言，如图9所示，重力方向上彼此相对的一对磁铁230和232通过铁架台234和夹钳235来支持，在磁铁230与磁铁232之间配置有金属板236。通过在一对磁铁230与磁铁232之间配置金属板236特别是铁板，能够在局部实现相同强度的磁场。该诱导装置可以使用电磁铁来取代磁铁，从而可变化地产生磁性。另外，使一对磁力发生装置可以在XYZ方向上移动，从而可以使磁力发生装置移动到工作台上固体的目标位置。通过将固体组织放置在该磁场区域，可以使药物集中于该组织。
更具体而言，例如，在体重约30克的小鼠中静脉注射前述的Fesalen络合物化合物（药剂浓度5mg/ml（15mmol））后进行剖腹，把小鼠放置在金属板236上以使右侧的肾脏配置于前述一对磁铁230及232间。另外，所使用的磁铁为信越化学工业株式会社制造、商品号：N50（钕系永久磁铁）、剩磁通密度：1.39～1.44T。此时，加于右侧肾脏的磁场约为0.3T，加于左侧肾脏的磁场约为其1/10。
在对小鼠的右肾施加磁场10分钟后，与左侧肾脏及未应用磁场的肾脏（control）一起，用MRI在T1模式及T2模式下测定SNR。其结果如图10所示，确认了：与左肾（LT）及对照相比，施加了磁场的右肾（RT）可以将药剂留滞在组织内。
另外，对于Mnsalen络合物化合物、Crsalen络合物化合物、Cosalen络合物化合物，也分别对与前述同样的小鼠进行静脉注射、剖腹、利用图9所示的诱导装置同样地给予磁场，确认了：与左肾（LT）及对照相比，施加了磁场的右肾（RT）可以将药剂留滞在组织内。
图11表示Fesalen络合物化合物对小鼠的黑色素瘤生长的效果。可知，黑色素瘤是通过培养黑色素瘤细胞（无性繁殖M3黑色素瘤细胞）的局部移植而以体内（invivo）形式形成于小鼠尾腱的。另外，图11（1）是表示代替Fesalen络合物化合物而注入盐水的盐水组（saline）的效果的照片，图11（2）是表示不使用磁场而注入Fesalen络合物化合物的组（SC）的效果的照片，图11（3）是表示使用磁场的同时（n＝7～10）注入Fesalen络合物化合物的组（SC＋Mag）的效果的照片。
从尾腱的静脉进行静脉给药（50mg/kg）Fesalen络合物化合物，使用市售的磁棒（630mT、圆筒状钕磁铁；长150mm、直径20mm），在局部施加磁场。磁棒的使用是通过在注入Fesalen络合物化合物10～14天后，立即在黑色素瘤位置稳定接触3小时来进行。
磁棒的使用在对150mm以下的小鼠尾腱的2周的生长期间内进行，以使磁场强度在预想黑色素瘤增长的部位达到最大强度。在Fesalen络合物化合物首次注入的12天后，通过评价被黑色素瘤染色的部位来评价黑色素瘤的增长。
如图12所示，在代替Fesalen络合物化合物而注入了盐水的盐水组（saline）中，黑色素瘤的扩张最大（100±17.2%）。另一方面，在不使用磁场而注入Fesalen络合物化合物的SC组中，黑色素瘤的扩张缓慢减少（63.68±16.3%）。与此相对，在使用磁场的同时（n=7～10）注入Fesalen络合物化合物的SC+Mag组中，几乎所有的黑色素瘤都消失了（9.05±3.42%）。
另外，关于Mnsalen络合物化合物、Crsalen络合物化合物、Cosalen络合物化合物，也分别获得了同样的结果。
如图13所示，使用作为组织部的肿瘤增殖标记的anti-Ki-67抗体和anti-CyclinD1抗体，通过苏木精-伊红染色及免疫组织染色来进行组织学试验。其结果可知，在注入了Fesalen化合物络合物的情况（SC）下黑色素瘤的肿瘤扩张减少，进而对Fesalen络合物化合物组合使用磁场的情况下几乎都消失。
另外，关于Mnsalen络合物化合物、Crsalen络合物化合物、Cosalen络合物化合物，也分别获得了同样的结果。
另外，对药剂（Fesalen络合物化合物：9.25mmol）施加磁场强度200Oe、频率50kHz～200kHz的交流磁场后，药剂的温度上升2℃～10℃（图14）。如果换算成体内给药时的温度，相当于39℃～47℃，已确认为能够杀伤癌细胞的温度范围。另外，图14（1）是对药剂施加交流磁场时与时间有关的温度的变化，图14（2）是固定频率、仅改变磁场时的最大温度，图14（3）是固定磁场、仅改变频率时的最大温度。
另外，关于Mnsalen络合物化合物、Crsalen络合物化合物、Cosalen络合物化合物，也分别获得了同样的结果。
（实施例7）
在金属salen络合物上结合的化合物的电子转移可通过第一原理计算求出。实现该计算机模拟的系统为具备作为计算机的公知的硬件资源的系统，具备：具有存储器和CPU等运算电路的运算装置、和输出运算结果的显示装置。
存储器具备：特定已存的有机化合物或3维结构的数据、和实现计算机模拟的软件、程序。该软件、程序能够追加、变更、删除各化合物的侧链，在规定的侧链间交联，计算上述自旋电荷密度高的区域，决定作为结构整体的自旋电荷密度。作为该程序，例如可使用市售品（Dmo13、Accelrys公司制）。
关于化合物，用户通过选择输入追加侧链的位置、或者变更或删除侧链，进而利用存储器的支持程序向运算装置指定应该形成交联的地方。运算装置接受该输入值，运算自旋电荷密度并将其结果向显示画面输出。另外，用户通过向计算机系统追加已存的化合物的结构数据，能够得到关于已知化合物的自旋电荷密度。
如果在三维空间对求出的向上和向下的自旋电荷密度进行积分，则能够求出在金属salen络合物上结合了其他化合物的物质的电荷转移。将在前述化学式（I）和（II）的e，b，k，h、或e、h上电荷转移时的计算结果示于以下各表。另外，各表中，负（-）表示电子增加，正（+）表示电子减少。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
（实施例8）
制作了将前述的Fesalen络合物化合物分别以100mmol和200mmol的浓度与作为基质的软膏用的调整剂即凡士林混合的软膏。接下来，对这些软膏以258A、400kHz、51.74mT的条件施加交流磁场，测定时间和温度上升的关系。将该结果示于图15。由图15可知：浓度为100mmol及200mmol的软膏在刚测定后（0秒）的温度为35℃，浓度为200mmol的软膏在300秒后可见约5℃的温度上升。
接下来，制作了将前述的式（I）所示的化合物分别以100mmol和200mmol的浓度与作为基质的口内炎症用软膏即曲安奈德混合的软膏。接下来，对这些软膏以258A、400kHz、51.74mT的条件施加交流磁场，测定时间和温度上升的关系。将该结果示于图16。由图16可知：浓度为100mmol及200mmol的软膏在刚测定后（0秒）的温度为35℃，浓度为200mmol的软膏在300秒后可见约5℃的温度上升。
接下来，作为比较，分别对凡士林200mg和曲安奈德200mg以258A、400kHz、51.74mT的条件施加交流磁场，测定时间和温度上升的关系。将该结果示于图17。由图17可知：凡士林、曲安奈德在刚测定后（0秒）的温度均为30℃，即使施加交流磁场300秒，温度上升也小于2℃。
由以上可知，混入了金属salen络合物化合物的软膏的刚测定后的温度比单独凡士林及单独曲安奈德高5℃，适合作为抗癌剂。另外，尤其是金属salen络合物化合物的浓度为200mmol的软膏通过施加交流磁场而带来的温度上升显著，更适合作为抗癌剂。
另外，关于Mnsalen络合物化合物、Crsalen络合物化合物、Cosalen络合物化合物，也分别获得了同样的结果。
另外，对于本发明所涉及的其它的金属salen络合物化合物也进行了与本实施方式相同的实验，其结果获得了基于上述的良好结果。
（实施例9）
接下来，制作了在试管中装入了将2价的Fesalen络合物化合物（CAS＃14167-12-5；东京化成制）溶解于琼脂糖中达到100mmol的制剂的样品。作为比较，制作了在试管中装入了纯水的样品。接下来，用输出功率为10W的SUPERLIZERPXTypeI对这些样品分别照射东京医研株式会社制的医疗用近红外线（波长600nm～1600nm）。将此时的时间和温度上升的关系示于图18。
由图18可知，含有2价的Fesalen络合物化合物的样品在刚测定后（0秒）的温度为约26℃，300秒后温度上升至约53℃。与此相对，加入了纯水的样品在刚测定后（0秒）的温度为约19℃，300秒后的温度为约23℃，温度几乎没有上升。
由以上可知，将2价的Fesalen络合物化合物溶解于琼脂糖的样品相对于近红外线照射的温度上升显著，适合作为抗癌剂。

Claims (2)

1.将铁的salen络合物化合物混合于基质中而形成的软膏在制备抗癌剂中的应用，所述软膏通过施加交流磁场而温度上升。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述salen络合物化合物由下述式表示，
其中，上述式中，M为Fe，a～f、Y各自为氢。
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