JP6280305B2 - 磁性医薬 - Google Patents
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Description
本発明は磁性医薬に係り、特に、金属錯体有機分子の化合物であって、磁性薬、磁性材料等金属錯体有機分子自体が磁性キャリアを必要とすることなく、自身で磁性を発揮することができる磁性体を含む磁性医薬に関するものである。
強磁性を有する金属錯体有機分子として、本願出願人は、金属サレン錯体を提案した。この金属サレン錯体では、不対電子対の電子スピンが基本骨格に対して上又は下方向を向いているため、金属サレン錯体自身が磁性キャリアの助けを借りることなく、強磁性を発揮することができる。
そして、金属サレン錯体は、外部磁場に対して磁気誘導されるため、人体や動物に適用された際に、体外からの磁場によって局所的に磁場が与えられている領域に誘導、保持され、元来保有している医薬効果（例えば、抗がん性）を磁気適用領域において局所的に発揮することができる（ＷＯ２００８／００１８５１）。この結果、金属サレン錯体からなる治療薬は、既述のとおり磁性キャリアを用いなくても自己で強磁性を有するため、安定した抗がん性を発揮しながら、副作用の発生を減少させるものとして有用である。
金属サレン錯体として、ＷＯ２０１２／０８６６８３に記載されたものも存在する。金属サレン錯体が全身適用を介して患部に到達し、患部で磁場によって留め置かれるようにする用途の下では、金属サレン錯体の結晶粒径は、金属サレン錯体が多くの毛細血管を通過できるように、１μｍ以下であり、かつ、１００ｎｍ以上５００ｎｍ以下の結晶粒径が全体の７０％以上であることが好ましい。金属サレン錯体の粒径が１μｍを越えると、金属サレン錯体が毛細血管を通過できないおそれがある。金属サレン錯体の粒径が、１００ｎｍ未満であると、磁気誘導に必要な強磁性が十分でない。
しかしながら、本願発明者が鋭意検討したところ、金属サレン錯体の磁性は結晶粒径にのみで定まるものではなく、金属サレン錯体分子の立体構造によって大きく影響を受けることが分かった。
そこで、本願発明は、強磁性を有する金属錯体の構造を明らかにし、当該構造を備えることにより強磁性を確実に発揮できる磁性体を含む磁性医薬を提供することを目的とするものである。
本発明者が金属錯体有機物の結晶構造解析を行って、金属錯体有機物の磁性をその構造の観点から解析したところ、金属錯体有機物が強磁性を発揮する上で次のことが大切であることが分かった。
（１）金属錯体有機分子の強磁性を発揮するための活性部として、ヘテロ環が金属に結合（配位等）している構造がある。
（２）複数の金属錯体有機分子の金属同士で複数の分子が結合（配位結合等）して、金属錯体有機化合物を形成している。金属錯体有機分子の金属同士は、金属に供与される電子対を有する電子供与体（酸素原子等）を介して結合することができる。例えば、酸素原子は水から由来する。夫々磁性を有する金属錯体有機分子同士が、電子供与体によって、その金属部分が互いに結合（配位結合）することによって強磁性が発揮される。電子供与体としては、金属錯体分子の金属原子に供与可能な電子対を有するものであれば、酸素原子を含む分子に限られない。例えば、窒素原子を含有するアミン化合物等でもよい。
（３）複数の金属錯体有機分子が電子供与体を介して結合している化合物の結晶構造の安定性と強磁性とはトレードオフの関係にある。金属錯体有機化合物の結晶構造が安定化しようとすると、超交換作用によって金属錯体有機化合物の不対電子密度が低下して結晶の磁性が低下し、一方、金属錯体有機化合物結晶の磁性を増加させようとすると金属錯体有機化合物結晶の安定性が低下する。
金属−電子供与体−金属がなす結合角が９０°に近づくにしたがって、金属錯体有機化合物の不対電子密度は大きくなって適用磁場による磁化率が大きくなるものの、即ち、より強磁性化するものの、金属錯体分子同士が近づいて分子構造の歪みが大きくなり分子間の反発力が増して結晶構造の安定性が低下する。一方、金属−電子供与体−金属がなす結合角が１８０°に近づくにしたがって、金属錯体有機化合物の結晶構造は安定化するものの、超交換相互作用が優位となって不対電子密度が低下して磁化率が減少する。
そこで、本願発明者が金属錯体化合物結晶のＸ線解析を通して検討したところ、強磁性を発揮するための活性部として、ヘテロ環分子が金属に結合した構造を有する金属錯体有機化合物において、二つの金属錯体分子の金属同士が、金属に供与される電子対を有する電子供与体を介して結合しており、さらに、金属−電子供与体−金属の結合を形成する結合角が１３０°〜１６０°の範囲にあることによって、金属錯体化合物の結晶構造の安定性と強磁性が高次元で均衡されることを見出した。
したがって、本発明は、ヘテロ環が金属に結合した金属錯体分子の複数からなる金属錯体化合物であって、前記金属錯体分子の金属が、電子供与体を介して、他の金属錯体分子の金属と結合しており、金属−電子供与体−金属が成す結合角が１３０°〜１６０°、好ましくは、１４０°〜１５０°、さらに好ましくは、１４４°〜１４７°、特に好ましくは、１４６．３５９°を形成する金属錯体化合物を有する磁性体であることを特徴とする。
鉄サレン錯体分子のヘテロ環とは、鉄（金属）原子を平面状に囲む窒素原子２つと酸素原子２つによって形成される環状構造である。
当該結合角がこの範囲に形成された、複数、特に、２つの金属錯体分子は構造安定性が高く、かつ、不対電子密度が高いために強磁性を有する。金属−電子供与体−金属が成す結合角が１６０°を超えると、結晶の構造安定性は高くなるものの金属錯体化合物の不対電子密度が低下して磁化率が低下し、結合角が１３０°未満であると、金属錯体分子の磁化率は高くなるものの結晶の安定性が低下する。なお、後者の場合、金属錯体分子の磁化率は高くなっても結晶粒径が小さくなることにより、結晶全体としての磁化率は却って低下する。
金属錯体（有機）化合物が十分な磁性を発揮するためには、強磁性を発揮するための活性部として、ヘテロ環が金属に結合した構造を有する金属錯体化合物において、二つの金属錯体分子の金属同士が電子供与体を介して結合しており、さらに、金属−電子供与体−金属の結合を形成する結合角が１３０°〜１６０°であり、そして、複数の金属錯体分子からなる金属錯体化合物の結晶の粒径が２００ｎｍ〜７００ｎｍの範囲にあることが好ましく、より好ましくは、３００ｎｍ〜６００ｎｍの範囲にあることが好ましい。
金属−電子体−金属の結合角が１３０°〜１６０°に形成されている金属錯体化合物の全体に占める割合が高いほど、磁性体の磁性強度は大きくなる。磁性体を構成する金属−電子供与体−金属が成す結合角が１３０°〜１６０°の範囲に形成された金属錯体化合物が全体に占める割合は、５０重量%以上、好ましくは、８０重量%以上であることが好ましい。
金属−電子供与体−金属の結合角が１３０°〜１６０°の範囲に形成されるためには、金属錯体化合物の結晶化に有益な操作が必要である。金属錯体化合物の結晶粒径を最適化することがその一つである。結晶粒径の平均が１００ｎｍ未満であると、結晶構造の歪みが大きくなって安定性が低下し、一方、平均粒径が１ミクロンを超えると、金属−電子供与体−金属の結合角が１８０°に近付いて磁性が低下する。金属錯体化合物の結晶粒径が２００ｎｍ以上７００ｎｍ以下、特に、３００ｎｍ以上６００ｎｍ以下の範囲が、金属−電子体−金属の結合角を１３０°〜１６０°の範囲に形成する上で好ましい。
金属錯体として好適なものは金属サレン錯体（下記化１）であり、電子供与基を有する電子供与体として好適なものの一例は、鉄に電子を供与できる酸素である。下記化２に示すように、二つの金属サレン錯体の金属同士が酸素を介して結合されることによって、金属錯体有機化合物からなる磁性体が形成される。金属−酸素−金属が成す結合角が１３０°〜１６０°の範囲、さらに、好ましくは、金属と酸素と間の距離が１．１Å〜１．８Åの状態で、有機磁性体の結晶構造の安定性と不対電子密度（磁化率）が高い次元で均衡することよって、磁性体は安定した高磁性を発揮する。金属と酸素との間の結合は、共有結合の他配位結合がある。電子供与体の電子供与原としては、水分子の酸素でもよい。この場合、金属錯体有機分子の金属部分と水分子との結合は、下記式のようになる。
M・・・Ｏ（Ｈ）２・・・Ｍ（“・・・”は配位結合を表わす。）
M・・・Ｏ（Ｈ）２・・・Ｍ（“・・・”は配位結合を表わす。）
金属サレン錯体分子の基本骨格を下記化１に示す。Ｍは金属サレン錯体の中心金属を示す。中心金属（Ｍ）は、Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、0s、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu、又は、Gdである。この金属サレン錯体２分子が電子供与体（Ｏ）を介して結合した金属サレン錯体化合物の基本骨格を下記化２に示す。
本発明の金属錯体分子には、化１の金属サレン錯体の誘導体（側鎖の水素の代わりに他の官能基が接続したものの他、金属サレン錯体と他の医薬化合物が結合した複合体（ＷＯ２０１０／０５８２８０号公報）も含まれる。なお、本発明の磁性体は、既述のとおりの磁性医薬（例えば、抗ガン剤）の他、スイッチング素子等の電気・電子部品の磁性材料等、ＭＲＩの造影剤等公知の用途に使用される。
本発明によれば、強磁性を確実に発揮できる磁性体を含む磁性医薬を提供することができる。
金属サレン錯体（鉄サレン錯体）の製造
以下の工程によって、鉄サレン錯体分子を製造した。
サレン配位子（N,N’-Bis(salicylidene)ethylenediamine）とその誘導体は、相当するサリチルアルデヒドとエチレンジアミンの誘導体の脱水縮心反応によって合成される。得られた配位子は、フェノキシドイオン誘導体とした後あるいは塩基性条件下で金属イオンと反応させることにより、金属サレン錯体に至る。以下詳しく説明する。
4-nitrophenol（２５ｇ,０．１８ｍｏｌ)、hexamethylene tetramine（２５ｇ,０．１８ｍｏｌ)、polyphosphoric acid（２００ｍｌ)の混合物を１時間１００℃で攪拌した。その後、その混合物を５００ｍｌの酢酸エチルと１Ｌの水の中に入れ、完全に溶解するまで攪拌した。さらにその溶液に４００ｍｌの酢酸エチルを追加で加えたところその溶液は２つの相に分離し、水の相を取り除き、残りの化合物を塩性溶剤で２回洗浄し、無水Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させた結果、compound２を１７ｇ（収率５７％）合成できた。
Compound２（１７ｇ，０．１０ｍｏｌ) compound２（１７ｇ，０．１０ｍｏｌ), acetic anhydride（２００ｍｌ），Ｈ2ＳＯ4 （少々）を室温で１時間攪拌させた。得られた溶液は、氷水（２Ｌ）の中に０．５時間混ぜ、加水分解を行った。得られた溶液をフィルターにかけ、大気中で乾燥させたところ白い粉末状のものが得られた。酢酸エチルを含む溶液を使ってその粉末を再結晶化させたところ、２４ｇのCompound３（収率７６％）の白い結晶を得ることができた。
compound３（２４ｇ,７７ｍｍｏｌ)とメタノール（５００ｍｌ)に１０％のパラジウムを担持したカーボン（２．４ｇ)の混合物を一晩 １.５気圧の水素還元雰囲気で還元した。終了後、フィルターでろ過したところ茶色油状のcompound４（２１ｇ）を合成できた。
無水ジクロメタン(ＤＣＭ) （２００ｍｌ)にcompound４（２１ｇ，７５ｍｍｏｌ), di(tert-butyl) dicarbonate（１８ｇ，８２ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気で一晩攪拌した。得られた溶液を真空中で蒸発させた後、メタノール（１００ｍｌ）で溶解させた。その後、水酸化ナトリウム（１５ｇ,３７４ｍｍｏｌ)と水（５０ｍｌ)を加え、５時間還流させた。その後冷却し、フィルターでろ過し、水で洗浄後、真空中て乾燥させたところ茶色化合物が得られ、得られた化合物にシリカジェルを使ったフラッシュクロマトグラフィーを２回行うことで、１０ｇのcompound６（収率５８％）が得られた。
無水エタノール４００ｍｌの中にcompound６ （１０ｇ，４２ｍｍｏｌ)を入れ、加熱しながら還流させ、無水エタノール２０ｍｌにエチレンジアミン（１．３ｇ,２１ｍｍｏｌを０．５時間攪拌しながら数滴加えた。そして、その混合溶液を氷の容器に入れて冷却し１５分間かき混ぜた。その後、２００ｍｌのエタノールで洗浄しフィルターをかけ、真空で乾燥させたところcompound７（サレン)が８．５ｇ（収率８２％）を合成できた。
無水メタノール（５０ｍｌ)の中にcompound７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ)、triethylamine （２２ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ)を入れ、１０ｍｌメタノールの中にＦｅＣｌ3（２．７ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。室温窒素雰囲気で１時間混合したところ茶色の化合物が得られた。得られた化合物を８０℃まで加熱し、次いで、室温になるまで水冷による急冷処置の後ろ過し、濾過された結晶を真空中で乾燥させた。得られた結晶をジクロロメタン４００ｍｌと、塩性溶液（テトラヒドロフラン）とで、それぞれ２回洗浄した後、０．２２μｍ
のフィルターで濾過し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、さらに、真空中で乾燥させたところcomplex A（鉄サレン錯体化合物（Ｒが全てＨである。）を得た。結晶粒を適正な範囲に収めるために、即ち、結晶粒径を揃えるために、金属錯体の溶液に所定時間、例えば、１時間ほど超音波を加えることが望ましい（周波数：２ｋＨｚ、装置名：ＳＯＮＩＦＩＥＲ
２５０（ＢＲＡＮＳＯＮ社））。
のフィルターで濾過し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、さらに、真空中で乾燥させたところcomplex A（鉄サレン錯体化合物（Ｒが全てＨである。）を得た。結晶粒を適正な範囲に収めるために、即ち、結晶粒径を揃えるために、金属錯体の溶液に所定時間、例えば、１時間ほど超音波を加えることが望ましい（周波数：２ｋＨｚ、装置名：ＳＯＮＩＦＩＥＲ
２５０（ＢＲＡＮＳＯＮ社））。
この化合物をジエチルエーテルとパラフィンの溶液中で再結晶させ、結晶を高速液化クロマトグラフィーで測定したところ純度９５％以上のcomplex A（化１の鉄サレン錯体、Ｒ＝Ｈ）５.７ｇ（収率６２％）を得た。再結晶も既述と同様に急冷条件下で行われる。なお、Step７の反応を加熱下で行ってもよい。この場合、得られた化合物の加熱は不要である。鉄サレン錯体以外の金属錯体を用いる場合には、ＦｅＣｌ3の代わりに鉄以外の金属の塩化物ＭＣｌ3を利用すればよい。
鉄サレン錯体を既述の工程を繰り返し実行することによって、複数（５−６例）得た。それぞれについて、最も磁性が高い結晶を抽出した。最も磁性が高い結晶の測定値は、飽和磁化が１．２５emu/gであった。測定は、カンタム社製磁気特性評価装置ＭＰＭＳ７に基づいて行った。この中でも磁性が最も低い結晶の測定値は、０．０２(emu/g)であった。
次に最も強磁性であったサレン錯体についてその単結晶の粒径の測定を、電顕を用いて行った。使用装置及び条件等は次の通りである。
装置: 透過型電子顕微鏡（日立製 H-7100FA）
条件： 加速電圧 100ｋV
試料調整：分散法（乳鉢ですりつぶした後、純水を加えＴＥＭでグリッドに分散させた）
粒度分布測定ソフトウエァア：Image-Pro plus (Media ctbermetrics, MD, U.S.A.)
測定対象：ＴＥＭ写真における鉄サレン錯体のトレース像
サンプル数：１４０
その結果、平均粒径は４５０ｎｍであった。
条件： 加速電圧 100ｋV
試料調整：分散法（乳鉢ですりつぶした後、純水を加えＴＥＭでグリッドに分散させた）
粒度分布測定ソフトウエァア：Image-Pro plus (Media ctbermetrics, MD, U.S.A.)
測定対象：ＴＥＭ写真における鉄サレン錯体のトレース像
サンプル数：１４０
その結果、平均粒径は４５０ｎｍであった。
次に、最も磁性が高い鉄サレン錯体の単結晶の結晶構造を解析した。結晶構造の解析をスプリング８のマイクロビームビームラインＢＬ３２ＸＵを利用して行った。測定条件は次のとおりである。
Wavelength(A) 0.7Å
Beam size 1.0 x 1.5 (W x V) [um^2]
Photon flux 3.0E10 [phs/sec.]
Total oscillation 90 deg x 4sets
Oscillation width 5 deg/frame
Beam size 1.0 x 1.5 (W x V) [um^2]
Photon flux 3.0E10 [phs/sec.]
Total oscillation 90 deg x 4sets
Oscillation width 5 deg/frame
鉄サレン錯体からの反射Ｘ線をラウエカメラで撮影して、ウエラスポットを得た。このウエアスポットに指数づけ、強度の積分、波長の規格化、スケーリングの各処理を実行して結晶構造の因子を求めた。これらの処理は、ラウエスポットを解析して結晶構造のデータを決定するためのソフトウェアＳＨＥＬＸＳ（商品名）を利用して行った。その結果、次の結晶構造データが得られた。
なお、以後説明する結晶データは、イギリスケンブリッジ大学結晶構造データベースのフォーマットに基づくものであり、登録番号ＣＣＤＣ−９０６８３７として、同大学の結晶データベースに登録されている。
この結晶構造データに基づいて、結晶構造を分析した。この分析には結晶データから結晶の３次元構造を作成するソフトウェアＳＨＥＬＸＳを用いた。図１はこの３次元構造に基づいて描画された、鉄サレン錯体２分子が水を介在して結合している鉄サレン錯体有機化合物の斜視図である。Ｆｅ−Ｏ−Ｆｅが成す結合角は１４６．３５９であった。また、この結晶の代表的構造データは次のとおりである。
格子定数
a = 10.748 Angstrom
b = 10.759 Angstrom
c = 13.768 Angstrom
α=66.492°
β=81.096°
γ=73.125°
空間群
P-1
a = 10.748 Angstrom
b = 10.759 Angstrom
c = 13.768 Angstrom
α=66.492°
β=81.096°
γ=73.125°
空間群
P-1
実際にこの結晶構造が安定であることを検証した。この検証を、アクセルリス社製ソフトCASTＥPを用いて行った。解析条件は次の通りである。
カットオフエネルギー：600eV
ブリルアンゾーンのサンプリング：Monkhorst-Pack法（2 x 3 x 2）
使用擬ポテンシャル：ultrasoft pseudopotential (Vanderbilt)
H原子：1s1
炭素原子：2s2 2p2
窒素原子：2s2 2p3
酸素原子：2s2 2p4
鉄原子： 3d6 4s2 と部分内核補正法
交換相互作用：GGA（generalized gradient approximation）によるPBE (Perdew-Burke-Ernzerhof)法
ブリルアンゾーンのサンプリング：Monkhorst-Pack法（2 x 3 x 2）
使用擬ポテンシャル：ultrasoft pseudopotential (Vanderbilt)
H原子：1s1
炭素原子：2s2 2p2
窒素原子：2s2 2p3
酸素原子：2s2 2p4
鉄原子： 3d6 4s2 と部分内核補正法
交換相互作用：GGA（generalized gradient approximation）によるPBE (Perdew-Burke-Ernzerhof)法
有効クーロン相互作用近似パラメータ（U）：鉄原子の3d軌道に対してU＝5eV
電子状態の解法：The Ensemble Density Functional Theory (EDFT)
フェルミエネルギーのsmearing parameter：0.1eV
結晶構造最適化の方法：Broyden-Fletcher-Gouldfarb-Shanno (BFGS)法
電子状態の解法：The Ensemble Density Functional Theory (EDFT)
フェルミエネルギーのsmearing parameter：0.1eV
結晶構造最適化の方法：Broyden-Fletcher-Gouldfarb-Shanno (BFGS)法
強磁性体が安定性を、図２の強磁性体（Ferromagnetic）の鉄原子スピン配列(Fe1(up), Fe2(up), Fe3(up), Fe4(up))、図３の反強磁性体１（AF1）の鉄原子スピン配列(Fe1(up),Fe2(down),Fe3(up),Fe4(down))、図４の反強磁性体２（AF2）の鉄原子スピン配列(Fe1(down),Fe2(up),Fe3(down),Fe4(up))を計算した。その結果は表１に示されるとおり、強磁性体（Ferromagnetics）がエネルギー的に最も安定に存在し、Fe1原子−O−Fe2原子、Fe3原子−O−Fe4原子の形成する角度は１４６．３５９°であった。
鉄サレン錯体２分子からなる化合物の結晶では、鉄サレン錯体分子夫々の電子スピンの向き（図２−４の矢印方向）が同じである場合に、金属錯体化合物の強磁性が発揮される。単結晶は、金属錯体化合物が層状に重なった構造を有する。図２の点線は、金属錯体化合物が層状に重なっていることを示している。
Claims (7)
- ヘテロ環が金属に結合した金属錯体分子の結晶からなる強磁性体を含む磁性医薬であって、前記金属錯体分子の金属が、電子供与体としての酸素を介して、他の金属錯体分子の金属と結合しており、金属−電子供与体−金属の結合角が１３０°〜１６０°であることに基づいて前記結晶の安定性と均衡する強磁性を備え、前記金属錯体分子が平均粒径２００ｎｍ以上７００ｎｍ以下の単結晶を形成した強磁性体を含む磁性医薬。
- 前記電子供与体が前記金属錯体分子の金属原子に供与可能な電子対を有する元素を含む、請求項１記載の磁性医薬。
- 前記金属錯体の２分子が、前記電子供与体によって、金属と電子供与体の配位結合を形成して結合している、請求項１又は２記載の磁性医薬。
- 前記結合角が１４４°〜１４７°の範囲内にある、請求項１乃至３の何れか１項記載の磁性医薬。
- 前記金属錯体分子が金属サレン錯体分子である、請求項１乃至４の何れか１項記載の磁性医薬。
- 前記金属サレン錯体分子が２価の鉄サレン錯体分子である、請求項５記載の磁性医薬。
- 前記金属と酸素との間の距離が１．１〜１．８Åである、請求項１乃至６の何れか１項記載の磁性医薬。
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