CN102239138A - 自磁性金属salen络合物 - Google Patents

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Abstract

为了实现将金属salen络合物与所期望的药物进行化学结合来使药物获得磁性，从而能够引导药物至目标患部，本发明提供一种利用了下述通式所表示的金属salen络合物的磁性的药物，其特征在于，不像以往那样使用由磁性体构成的载体而利用药物自身具有的磁性来引导药物至患部。

Description

自磁性金属salen络合物
技术领域
本发明涉及具有自磁性的自金属salen络合物。
背景技术
通常，药物给药至生物体后到达患部，通过在该患部局部位置上发挥药理效果而产生治疗效果，但如果药物到达患部以外的组织(即，正常组织)，则不会成为一种治疗。
因此，如何有效地引导药物至患部很重要。引导药物至患部的技术被称为药物递送，是近年研究开发活跃进行的领域。这种药物递送具有至少两个优点。一个优点是在患部组织中得到充分高的药物浓度。如果患部中的药物浓度没有达到一定值以上则不产生药理效果，浓度低时不能得到预期的治疗效果。
第二个优点是仅仅引导药物至患部组织，能够抑制对正常组织的副作用。
所述药物递送在使用抗癌剂进行的癌症治疗中发挥最佳作用。由于大多数抗癌剂是抑制细胞分裂活跃的癌细胞的细胞增殖的药剂，因此在正常组织中也抑制细胞分裂活跃的组织，例如骨髓或发根、消化道粘膜等的细胞增殖。
因此，在接受抗癌剂给药的癌症患者中会产生贫血、脱发、呕吐等副作用。由于这些副作用对于患者而言成为沉重的负担，因此必须限制给药量，从而存在无法充分获得抗癌剂的药理效果的问题。
这些抗恶性肿瘤药中，烷化剂系抗恶性肿瘤药是具有使烷基(-CH2-CH2-)结合在核酸蛋白等上的能力的抗癌剂的总称。通过使DNA烷基化而阻碍DNA复制，从而导致细胞死亡。这种作用与细胞周期无关而起作用，对G0期的细胞和增殖活跃的细胞的作用都强，从而容易对骨髓、消化道粘膜、生殖细胞、发根等造成损害。
另外，抗代谢系抗恶性肿瘤药是具有与核酸、蛋白合成过程的代谢物类似结构的化合物，通过阻碍核酸合成等而损害细胞，从而对分裂期的细胞起特异性作用。
另外，抗肿瘤性抗生素是由微生物产生的化学物质，具有抑制DNA合成、切断DNA链等作用，从而表现出抗肿瘤活性。
另外，微管抑制剂通过在细胞分裂时形成纺锤体，或直接作用于对细胞内小器官的配置和物质输送等细胞正常功能的维持发挥重要作用的微管，从而表现出抗肿瘤效果。微管抑制剂对细胞分裂活跃的细胞、神经细胞等起作用。
另外，铂制剂通过形成DNA链或链间结合或DNA蛋白结合从而阻碍DNA合成。顺铂为代表性药物，但对肾损害强，需要大量的补液。
另外，荷尔蒙类似药系抗恶性肿瘤药对于荷尔蒙依赖性的肿瘤是有效的。对于男性荷尔蒙依赖性的前列腺癌，给药女性荷尔蒙或给药抗男性荷尔蒙剂。
另外，分子靶向药是在各种恶性肿瘤中把对应于特异性分子生物学特征的分子作为目标的治疗法。
另外，拓扑异构酶抑制剂是通过临时在DNA上引入切口来改变DNA链的链环数的酶。拓扑异构酶I是在环状DNA的一条链上引入切口，使另一条链通过后，关闭切口的酶；拓扑异构酶抑制剂II是临时切断环状DNA的2条链，在其间使另外的2条链DNA通过，再重新连接切口的酶。
另外，非特异性免疫增强剂通过活化免疫系统来抑制癌细胞的增殖。
由于大多数抗癌剂抑制细胞分裂活跃的癌细胞的细胞增殖，因此在正常组织中也抑制细胞分裂活跃的组织，例如骨髓或发根、消化道粘膜等的细胞增殖。因此，在接受了抗癌剂给药的癌症患者中会产生贫血、脱发、呕吐等副作用。
由于这些副作用对于患者而言成为沉重的负担，因此必须限制给药量，从而存在无法充分获得抗癌剂的药理效果的问题。此外，最坏的情况，可能由于副作用而导致患者死亡。
因此，期待通过药物递送引导抗癌剂到达癌细胞，并集中于癌细胞，使其发挥药理效果，由此抑制副作用的同时能够有效地进行癌症治疗。同样的问题也存在于局部麻醉剂。局部麻醉剂用于处理痔疮、口腔炎症、牙周病、龋齿、拔牙或手术等引起的粘膜和皮肤等局部的发痒或疼痛。作为代表性局部麻醉剂，已知有利多卡因(商品名：苦息乐卡因)，然而，利多卡因虽然速效性优异，但具有抗心律不齐作用。
另外，进行脊椎麻醉时，如果在脊髓液中注入作为麻醉药的利多卡因，则在脊髓液中扩散，有人担心最坏的情况是由于到达颈部的脊髓而导致呼吸功能停止等严重副作用。
因此，期待通过药物递送引导抗癌剂到达癌细胞，并集中于癌细胞，使其发挥药理效果，由此抑制副作用的同时能够有效地进行癌症治疗。
另外，期待通过药物递送防止局部麻醉剂的扩散，并实现药效持续和副作用的减轻。
作为药物递送的具体方法，例如有使用载体(carrier)的方法。该方法是将药物负载在容易集中于患部的载体上，并将药物运送至患部。
作为载体，被认为有潜力的是磁性体，提出了将作为磁性体的载体附着在药物上并通过磁场聚集于患部的方法(例如，参照日本特开2001-10978号公报)。
然而，磁性体载体用作载体时，已知：口服给药困难，通常载体分子的尺寸大，载体与药物分子间的结合强度、亲和性方面存在技术问题，从而实际应用存在困难。
因此，本发明人提出：对有机化合物的基本骨架结合用于赋予正或负的自旋电荷密度的侧链，相对于外部磁场，整体具有磁性共同诱导的范围的适应性，在适用于人体或动物时，通过来自体外的磁场从而保持在局部给予磁场的范围内，以在前述范围内发挥原本保有的药物效果的局部治疗药(WO2008/001851号公报)。同一公报中，记载了铁salen(沙仑)络合物作为这样的药物。
专利文献1：日本特开2001-10978号公报
专利文献2：WO2008/001851号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明目的在于，就铁以外的金属salen是否具有强磁性进行研究，进一步地，还就在铁以外的金属salen中是否与铁salen络合物同样地具有有用的药理作用进行了研究，而且，提供一种磁性体，其为在铁salen络合物和铁以外的金属salen络合物上化学结合所期望的药物，从而在药物分子和包括铁的金属salen络合物化学结合的一个磁性体化合物的分子结构自身中获得磁性，由此，在将该分子结构给药于动物时通过抑制磁场，通过引导药物分子至目标患部并局部存在于患部从而提供发挥治疗效果。
解决课题的方法
本发明为了达成前述目的，具有以下特征。
一种下述式(I)或(II)所表示的自磁性金属salen络合物。
Figure BPA00001373319700041
M为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu或Gd，a～f、Y分别为氢(M为Fe时，a～f、Y全部为氢的情况除外)或下述(A)～(G)的任一个。
(A)-CO2Me
(B)-CO(OCH2CH2)2OCH3
(C)
(R2由包含腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶或尿嘧啶的核酸多个结合而成)
(E)-NHCOH、-NH2、NHR1或-NR1R2(R1R2相同、或为碳原子数1～6的烷基或链烷)
(F)-NHR3-、-NHCOR3或-R3(R3为氢或羟基等敏感基团脱离后结合的取代基)
(G)氯、溴、氟等卤原子
R3优选为电荷移动不足0.5电子(e)。
另外，R3由下述式(1)～(27)的任一化合物构成。
(1)：皮考布洛芬、苯基丙酸系镇痛、消炎剂
Figure BPA00001373319700052
(2)：甲灭酸、邻氨基苯甲酸系解热消炎镇痛剂
Figure BPA00001373319700053
(3)：高脂血症治疗剂
(4)：抗菌剂
Figure BPA00001373319700062
(5)：荧光色素(罗丹明)
(6)：荷尔蒙(雌激素)
(7)：荷尔蒙(雌激素)
(8)：红豆杉醇(紫杉醇)
(9)：氨基酸(甘氨酸)
Figure BPA00001373319700074
(10)：氨基酸(丙氨酸)
Figure BPA00001373319700081
(11)：氨基酸(精氨酸)
Figure BPA00001373319700082
(12)：氨基酸(天冬酰胺)
Figure BPA00001373319700083
(13)：氨基酸(天冬氨酸)
Figure BPA00001373319700084
(14)：氨基酸(半胱氨酸)
(15)：氨基酸(谷氨酸)
Figure BPA00001373319700092
(16)：氨基酸(组氨酸)
Figure BPA00001373319700093
(17)：氨基酸(异亮氨酸)
Figure BPA00001373319700094
(18)：氨基酸(亮氨酸)
Figure BPA00001373319700095
(19)：氨基酸(赖氨酸)
Figure BPA00001373319700101
(20)：氨基酸(蛋氨酸)
Figure BPA00001373319700102
(21)：氨基酸(苯丙氨酸)
(22)：氨基酸(脯氨酸)
Figure BPA00001373319700104
(23)：氨基酸(丝氨酸)
Figure BPA00001373319700105
(24)：氨基酸(苏氨酸)
(25)：氨基酸(色氨酸)
Figure BPA00001373319700112
(26)：氨基酸(酪氨酸)
(27)：氨基酸(缬氨酸)
另外，本发明为，一种具有自磁性金属salen络合物的局部麻醉剂，R3是从具有甲基且电荷移动不足0.5电子(e)的化合物脱氢后的下述式(28)～(38)的取代基的任一个，
Figure BPA00001373319700114
(28)通用名：利多卡因
Figure BPA00001373319700121
(29)通用名：氨基苯甲酸乙酯
(30)通用名：奥布卡因盐酸盐
Figure BPA00001373319700123
(31)通用名：奥昔卡因
Figure BPA00001373319700124
(32)通用名：地布卡因
(33)通用名：哌啶基乙酰氨基苯甲酸乙酯
Figure BPA00001373319700131
(34)通用名：普鲁卡因
Figure BPA00001373319700132
(35)通用名：甲哌卡因
Figure BPA00001373319700133
(36)通用名：盐酸对丁氨基苯甲酸二乙氨基乙酯
Figure BPA00001373319700134
(37)通用名：盐酸布比卡因
(38)通用名：盐酸罗哌卡因
另外，本发明为，一种具有自磁性金属salen络合物的抗恶性肿瘤药物，R3为下述式(39)～(103)的任一化合物，利用在脱氢而成的结合基团部分结合在前述式I或II的化合物的主骨架上(其中，对于(83)的化合物，氰基(-CN)为结合基团)。
式3
Figure BPA00001373319700141
(39)通用名：异环磷酰胺、烷化剂系抗恶性肿瘤药
式4
Figure BPA00001373319700142
(40)通用名：环磷酰胺、烷化剂系抗恶性肿瘤药
式5
Figure BPA00001373319700143
(41)通用名：达卡巴嗪、烷化剂系抗恶性肿瘤药
式6
Figure BPA00001373319700144
(42)通用名：白消安、烷化剂系抗恶性肿瘤药
式7
(43)通用名：美法仑、烷化剂系抗恶性肿瘤药
式8
Figure BPA00001373319700151
(44)通用名：雷莫司汀、烷化剂系抗恶性肿瘤药
式9
Figure BPA00001373319700152
(45)通用名：雌莫司汀磷酸钠、烷化剂系抗恶性肿瘤药
式10
Figure BPA00001373319700153
(46)通用名：盐酸尼莫司汀、烷化剂系抗恶性肿瘤药
式11
Figure BPA00001373319700154
(47)通用名：依诺他滨、抗代谢系抗恶性肿瘤药
式12
Figure BPA00001373319700161
(48)通用名：卡培他滨、抗代谢系抗恶性肿瘤药
式13
Figure BPA00001373319700162
(49)通用名：卡莫氟、抗代谢系抗恶性肿瘤药
式14
Figure BPA00001373319700163
(50)通用名：吉美拉西、抗代谢系抗恶性肿瘤药
式15
Figure BPA00001373319700164
(51)通用名：氧嗪酸钾、抗代谢系抗恶性肿瘤药
式16
Figure BPA00001373319700171
(52)通用名：阿糖胞苷、抗代谢系抗恶性肿瘤药
式17
Figure BPA00001373319700172
(53)通用名：阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、抗代谢系抗恶性肿瘤药
式18
Figure BPA00001373319700173
(54)通用名：呋氟啶、抗代谢系抗恶性肿瘤药
式19
Figure BPA00001373319700174
(55)通用名：去氧氟尿苷、抗代谢系抗恶性肿瘤药
式20
Figure BPA00001373319700181
(56)通用名：羟基脲、抗代谢系抗恶性肿瘤药
式21
Figure BPA00001373319700182
(57)通用名：氟尿嘧啶、抗代谢系抗恶性肿瘤药
式22
Figure BPA00001373319700183
(58)通用名：巯嘌呤水合物、抗代谢系抗恶性肿瘤药
式23
Figure BPA00001373319700184
(59)通用名：磷酸氟达拉滨、抗代谢系抗恶性肿瘤药
式24
Figure BPA00001373319700191
(60)通用名：盐酸吉西他滨、抗代谢系抗恶性肿瘤药
式25
Figure BPA00001373319700192
MeGly＝N-甲基甘氨酸
MeVal＝N-甲基缬氨酸
(61)通用名：放线菌素D、抗肿瘤性抗生素
式26
Figure BPA00001373319700193
(62)通用名：盐酸阿克拉霉素、抗肿瘤性抗生素
式27
Figure BPA00001373319700201
(63)通用名：依达比星盐酸盐、抗肿瘤性抗生素
式28
(64)通用名：盐酸表阿霉素、抗肿瘤性抗生素
式29
Figure BPA00001373319700203
Figure BPA00001373319700211
R1和R2相互不同，分别表示
Figure BPA00001373319700212
R’1和R’2也同样，
A1＝H或NH4，
A2、A3＝H或NH4或C4H9(A2、A3不同时表示C4H9)，
m+n：平均约5.5，
(65)通用名：净司他丁、抗肿瘤性抗生素
式30
Figure BPA00001373319700213
(66)通用名：柔红霉素盐酸盐、抗肿瘤性抗生素
式31
Figure BPA00001373319700221
(67)通用名：阿霉素盐酸盐、抗肿瘤性抗生素
式32
Figure BPA00001373319700222
Figure BPA00001373319700231
式33
Figure BPA00001373319700232
(69)通用名：硫酸培来霉素、抗肿瘤性抗生素
式34
Figure BPA00001373319700241
(70)通用名：丝裂霉素C、抗肿瘤性抗生素
式35
Figure BPA00001373319700242
(71)通用名：盐酸氨柔比星、抗肿瘤性抗生素
式36
(72)通用名：盐酸多西环素、抗肿瘤性抗生素
式37
Figure BPA00001373319700244
(73)通用名：盐酸吡柔比星、抗肿瘤性抗生素
式38
Figure BPA00001373319700251
(74)通用名：多西他赛水合物、微管抑制剂
式39
Figure BPA00001373319700252
(75)通用名：长春新碱硫酸盐、微管抑制剂
式40
Figure BPA00001373319700253
(76)通用名：长春碱硫酸盐、微管抑制剂
式41
Figure BPA00001373319700261
(77)通用名：酒石酸长春瑞滨、微管抑制剂
式42
Figure BPA00001373319700262
(78)通用名：硫酸长春地辛、微管抑制剂
式43
Figure BPA00001373319700263
(79)通用名：奥沙利铂、铂制剂
式44
Figure BPA00001373319700264
(80)通用名：卡铂、铂制剂
式45
Figure BPA00001373319700271
(81)通用名：顺铂、铂制剂
式46
Figure BPA00001373319700272
(82)通用名：奈达铂、铂制剂
式47
Figure BPA00001373319700273
(83)通用名：阿那曲唑、荷尔蒙类似药
式48
Figure BPA00001373319700274
(84)通用名：法倔唑、荷尔蒙类似药
式49
Figure BPA00001373319700281
(85)通用名：依西美坦、荷尔蒙类似药
式50
Figure BPA00001373319700282
(86)通用名：枸橼酸他莫昔芬、荷尔蒙类似药
式51
Figure BPA00001373319700283
(87)通用名：枸橼酸托瑞米芬、荷尔蒙类似药
式52
Figure BPA00001373319700284
(88)通用名：比卡鲁胺、荷尔蒙类似药
式53
Figure BPA00001373319700291
(89)通用名：氟他胺、荷尔蒙类似药
式54
Figure BPA00001373319700292
(90)通用名：环戊缩环硫雄烷、荷尔蒙类似药
式55
Figure BPA00001373319700293
(91)通用名：雌莫司汀磷酸钠、荷尔蒙类似药
式56
Figure BPA00001373319700301
(92)通用名：醋酸甲羟孕酮、荷尔蒙类似药
式57
Figure BPA00001373319700302
(93)通用名：他米巴罗汀(tamibarotene)、分子靶向治疗药
式58
(94)通用名：吉非替尼、分子靶向治疗药
式59
Figure BPA00001373319700304
(95)通用名：维甲酸、分子靶向治疗药
式60
Figure BPA00001373319700311
(96)通用名：甲磺酸伊马替尼、分子靶向治疗药
式61
Figure BPA00001373319700312
(97)通用名：依托泊苷、拓扑异构酶抑制剂
式62
Figure BPA00001373319700313
(98)通用名：索布佐生、拓扑异构酶抑制剂
式63
Figure BPA00001373319700314
(99)通用名：盐酸依立替康、拓扑异构酶抑制剂
式64
Figure BPA00001373319700321
(100)通用名：盐酸拓扑替康、拓扑异构酶抑制剂
式65
(101)通用名：乌苯美司、非特异性免疫增强剂
式66
(102)通用名：裂裥多糖、非特异性免疫增强剂
式67
Figure BPA00001373319700331
(103)通用名：香菇多糖、非特异性免疫增强剂
另外，本发明为，一种具有自磁性金属salen络合物的抗恶性肿瘤药，其中，R3由下述式(104)～(109)的任一化合物构成。
Figure BPA00001373319700332
(104)(商品名：利普安、通用名：醋酸亮丙瑞林、抗癌剂)
Figure BPA00001373319700333
(105)(商品名：美素生、通用名：甲氨蝶呤、抗癌剂)
Figure BPA00001373319700334
(106)(商品名：诺肖林、通用名：盐酸米托蒽醌、抗癌剂)
Figure BPA00001373319700341
(107)(商品名：PHOTOFRIN、通用名：卟吩姆钠、抗癌剂)
Figure BPA00001373319700342
(108)(商品名：PHOTOFRIN、通用名：卟吩姆钠、抗癌剂)
(109)(商品名：麦罗塔、通用名：吉妥单抗、抗癌剂)
另外，本发明为，下述化合物III的1～8位置的至少一个与其他化合物结合从而赋予该其他化合物以磁性的自磁性赋予金属salen络合物分子。
Figure BPA00001373319700351
M为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu或Gd。
另外，本发明为，一种自磁性赋予金属salen络合物分子，下述化合物IV的1～8位置的至少一个及9～16位置的至少一个与其他化合物结合从而赋予该其他化合物以磁性。
Figure BPA00001373319700352
M为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu或Gd。
另外，本发明为，一种由以下化合物构成、用于制造磁性金属络合物的中间体。
R1和R2分别为氢、或一方为氢而另一方为-COX(X为-OH或卤原子)。
另外，本发明为，一种磁性体的制造方法，其为在下述化合物III的2和/或5位置上通过酰胺基结合药物分子。
Figure BPA00001373319700361
M为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu或Gd。
另外，本发明为，一种磁性体的制造方法，其为在下述化合物IV的5和10位置，或2和13位置，或2、5、10、13位置上通过酰胺基结合药物分子。
Figure BPA00001373319700362
M为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu或Gd。
另外，本发明为，一种自磁性化合物的制造方法，其为使含有药物分子结构(X)的药物成分与
Figure BPA00001373319700363
反应从而生成
Figure BPA00001373319700364
进一步使乙二胺反应从而生成
Figure BPA00001373319700365
进一步使卤化金属反应从而得到
Figure BPA00001373319700371
另外，本发明为，一种自磁性化合物的制造方法，其为通过使乙二胺与
Figure BPA00001373319700372
反应而生成
Figure BPA00001373319700373
再使含有药物分子结构(X)的药物成分与在其反应，接着使卤化金属与其反应，从而得到
Figure BPA00001373319700374
Figure BPA00001373319700375
另外，一种自磁性化合物的制造方法，其为使药物分子结构(X)余
Figure BPA00001373319700376
反应从而生成
Figure BPA00001373319700377
再使乙二胺与其反应从而生成
Figure BPA00001373319700378
再使卤化金属与其反应从而得到
Figure BPA00001373319700381
发明效果
根据本发明，确认了在铁以外的金属salen上存在磁性，并进一步确认了在铁以外的金属salen上也与铁salen络合物同样地具有有用的药理作用，而且，提供一种磁性体，其为在铁salen络合物和铁以外的金属salen络合物上化学结合所期望的药物，从而在药物分子和含有铁的金属salen络合物化学结合的一个磁性体化合物的分子结构自身上获得磁性，由此，通过在将该分子结构给药于动物时控制磁场，通过引导药物分子至目标患部并局部存在于患部从而能够提供发挥治疗效果。
附图说明
图1为Mn-salen络合物的37℃(310K)磁场-磁化曲线。
图2为Cr-salen络合物的37℃(310K)磁场-磁化曲线。
图3为Co-salen络合物的37℃(310K)磁场-磁化曲线。
图4为铁salen络合物、锰salen络合物、铬salen络合物、钴salen络合物的37℃(310K)磁场-磁化曲线。
图5为表示在具有大鼠L6细胞的培养基的方形烧瓶上用磁棒接触的状态的概略的侧面图。
图6为表示48小时后从方形烧瓶底面的一端至另一端进行拍摄，并算出细胞数的结果的特性图。
图7为表示磁性诱导装置的概略的立体图。
图8为对小鼠的肾脏的MRI测定结果(T1强调信号)的图。
图9为表示salen络合物对小鼠的黑色素瘤成长的效果的照片。
图10为表示黑色素瘤增长的效果的图。
图11表示组织学试验的结果。
图12为在药物中外加交流磁场时的温度上升的图。
图13为表示Mn salen的NMR的峰的图。
图14为表示Cr salen的NMR的峰的图。
图15为表示铁salen的NMR的峰的图。
图16为表示salen配位体的峰的图。
图17为表示在铁salen上结合紫杉醇(红豆杉醇)后的化合物的NMR的测定结果的图。
图18为该化合物的质量分析结果。
图19为表示在二聚体铁salen络合物上结合高脂血剂(Gemfibrozil)后的化合物的NMR的测定结果的图。
图20为该化合物的质量分析结果。
具体实施方式
接下来，就本发明的实施方式进行说明。以下的实施方式为用于说明本发明的例示，并不是以仅仅将本发明限定于这些实施方式为主旨。本发明只要不脱离其要旨，则可以各种方式进行实施。
本发明的磁性金属络合物其自身具有药理效果(例如抗癌效果)，或具有与其他药物化学结合从而赋予其他药物以磁性的特性。
(实施例1)
如下所述进行本发明的金属salen络合物的制造。
Step 1：
Figure BPA00001373319700391
将4-硝基苯酚(25g，0.18mol)、六亚甲基四胺(25g，0.18mol)、聚磷酸(200ml)的混合物在100℃搅拌1小时。之后将该混合物投入500ml的乙酸乙酯和1L的水中，搅拌直至完全溶解。再继续加入400ml的乙酸乙酯至该溶液，直至该溶液分离为2个相，除去水相，将残余的化合物用碱性溶剂清洗2次，再用无水MgSO4进行干燥，最终可合成17g(收获率57％)的化合物2。
Step 2：
Figure BPA00001373319700401
将化合物2(17g，0.10mol)、乙酸酐(200ml)、H2SO4(少量)在室温下搅拌1小时。将所得的溶液在冰水(2L)混合0.5小时，进行水解。将所得的溶液通过过滤器，在大气中干燥后得到白色粉末状的物质。使用含有乙酸乙酯的溶液对该粉末进行重结晶后，可得到24g的化合物3(收获率76％)的白色晶体。
Step 3：
Figure BPA00001373319700402
在化合物3(24g，77mmol)和甲醇(500ml)中将负载了10％钯的碳(2.4g)的混合物在1.5个气压的氢还原气氛下还原一夜。结束后，使用过滤器过滤，最终可合成茶色油状的化合物4(21g)。
Step 4，5：
Figure BPA00001373319700411
在无水二氯甲烷(DCM)(200ml)中加入化合物4(21g，75mmol)、二叔丁基二碳酸酯(18g，82mmol)并在氮气气氛下搅拌一夜。所得的溶液在真空中进行蒸发后，用甲醇(100ml)进行溶解。之后，加入氢氧化钠(15g，374mmol)和水(50ml)，回流5小时。
之后冷却，用过滤器过滤、用水洗净后，在真空中干燥，最终可得到茶色化合物。所得的化合物进行2次使用了硅胶的闪式色谱，可得到10g的化合物6(收获率58％)。
Step 6：
Figure BPA00001373319700412
在无水乙醇400ml中加入化合物6(10g，42mmol)，加热并进行回流，在无水乙醇20ml中加入数滴乙二胺(1.3g，21mmol)并搅拌0.5小时。然后，将该混合溶液加入冰的容器中进行冷却并搅拌15分钟。
之后，用200ml的乙醇洗净并通过过滤器，在真空下进行干燥，最终可合成8.5g的化合物7(收获率82％)。
Step 7：
在N，N-二甲基甲酰胺(N，N-dimethylformamide，简称DMF)(50ml)中加入化合物7(8.2g，16mmol)、三乙胺(22ml，160mmol)，并在10ml甲醇中，Fe salen的情况下加入FeCl3(·4H2O)(2.7g，16mmol)、Mn salen的情况下加入MnCl3·4H2O(2.7g，16mmol)、Cr salen的情况下加入CrCl3·4H2O(2.7g，16mmol)，并在氮气气氛下混合所得的溶液。
在室温氮气气氛、40℃下混合30分钟后可得到茶色的化合物。之后，在真空中进行干燥。所得的化合物用二氯甲烷400ml进行稀释，用碱性溶液清洗2次，并用Na2SO4进行干燥，在真空中进行干燥后可得到金属salen络合物。
所得的化合物在二乙醚和石蜡的溶液中进行重结晶，并通过高速液相色谱进行测定后得到纯度95％以上的Mn salen络合物(5.7g，收获率62％)、Cr salen络合物(5.0g，收获率54％)、铁salen络合物(5.7g，收获率62％)。另一方面，在无水甲醇(50ml)中加入化合物7(8.2g，16mmol)、三乙胺(22ml，160mmol)，并在10ml甲醇中，Fe salen的情况下加入FeCl3(·4H2O)(2.7g，16mmol)，Mn salen的情况下加入MnCl3·4H2O(2.7g，16mmol)、Cr salen的情况下加入CrCl3·4H2O(2.7g，16mmol)，在氮气气氛下混合所得的溶液。
在室温氮气气氛下混合1小时后可得到茶色的化合物。之后，在真空中进行干燥。所得的化合物用二氯甲烷400ml进行稀释，用碱性溶液清洗2次，用Na2SO4进行干燥，在真空中进行干燥后可得到二聚体的金属salen络合物。
所得的化合物在二乙醚和石蜡的溶液中进行重结晶，通过高速液相色谱进行测定后得到纯度95％以上的二聚体的金属salen络合物。通过质量分析进行测定，结果：Mn salen为m/z(ESI-MS)M+322.4(error+1.17mu)C16H14MnN2O2requires m/z 321.23、Cr salen为m/z(ESI-MS)M+318.4(error+0.11mu)C16H14CrN2O2 requires m/z 318.29。但Co salen络合物从东京化成购入(TCI商品代码：S0318、CAS号：14167-18-1)。
(实施例2)
使用Quantum Design公司的MPMS 7来测定Mn-salen络合物的37℃(310K)磁场-磁化曲线，结果为顺磁性。其结果示于图1。
(实施例3)
使用Quantum Design公司的MPMS 7来测定Cr-salen络合物的37℃(310K)磁场-磁化曲线，结果为顺磁性。其结果示于图2。
(实施例4)
使用Quantum Design公司的MPMS 7来测定Co-salen络合物的37℃(310K)磁场-磁化曲线，结果为顺磁性。其结果示于图3。
(实施例5)
铁salen络合物、锰salen络合物、铬salen络合物、钴salen络合物的37℃(310K)磁场-磁化曲线结果整理后示于图4。
与Fe-salen相比，Co-salen在磁场为100000e(1T(特斯拉))以上时磁化更多。Mn-salen与Fe-salen相比，在磁场为300000e(3T(特斯拉))以上时磁化更多。
因此，Fe-salen在磁场为100000e(1T(特斯拉))以下时磁化最大，适于使用钕永久磁铁等的磁场诱导药物递送系统。另外，磁场为100000e(1T(特斯拉))时，Co-salen、Mn-salen络合物的磁化最大，最适于使用超导磁铁的磁场诱导药物递送系统。
(实施例6)
大鼠L6细胞为30％的汇合状态时，分别对于通过已述的方法得到的铁salen络合物、锰salen络合物、铬salen络合物、钴salen络合物，将金属salen络合物的粉末以可目视看到其被吸引至磁铁的程度的量撒在培养基上，48小时后对培养基的状态进行照片拍摄。
图5表示在具有大鼠L6细胞的培养基的方形烧瓶上用磁棒接触的状态。接着，48小时后，从方形烧瓶底面的一端至另一端进行拍摄，算出细胞数目，结果示于图6。
图6中，距磁铁近的位置表示方形烧瓶底面中的磁铁端面的投影面积内，距磁铁远的位置表示在方形烧瓶底面中位于与磁铁端面相反侧的范围。如图6所示可知，在距磁铁近的位置，Mn salen络合物被吸引，铁络合物的浓度增加，由于铁络合物的NDA抑制作用，细胞数与远位置相比极低。其结果为：根据本发明，通过具备了具有磁性的药物和磁力发生装置的系统，可以使药物集中并存在于个体的目标患部和组织。
接下来，就使用了诱导装置的诱导例进行说明。就该诱导装置而言，如图7所示地，重力方向上彼此相对的一对磁铁230、232通过铁架台234和夹钳235来支持，磁铁间放置金属板236。通过在一对磁铁间设置金属板特别是铁板，能够在局部实现相同强度的磁场。该诱导装置可以使用电磁铁来取代磁铁，从而可变化地产生磁性。另外，使一对磁力发生装置可以在XYZ方向上移动，从而可以使磁力发生装置移动到工作台上固体的目标位置。
通过在该磁场范围内放置固体组织，可以使药物集中于该组织。在体重约30克的小鼠中静脉注射已述的金属络合物(药物浓度5mg/ml(15mM))后进行剖腹，把小鼠放置在铁板上以使右侧的肾脏位于前述一对磁铁间。
所使用的磁铁为信越化学工业株式会社制造、商品号：N50(钕系永久磁铁)、残留磁束密度：1.39～1.44T。此时，提供给右侧肾脏的磁场约为0.3(T)，而提供给左侧的肾脏的磁场约为其1/10。
在小鼠的右侧肾脏上加磁场，再同左侧的肾脏和不使用磁场的肾脏(对照)一起，10分钟后通过MRI在T1模式和T2模式下测定SNR。
其结果如图8所示，可确认：加了磁场的右侧肾脏(RT)与左侧肾脏(LT)和对照相比，药物可存留在组织内。
图9表示salen络合物对小鼠的黑色素瘤成长的效果。黑色素瘤是通过培养黑色素瘤细胞(无性繁殖M3黑色素瘤细胞)的局部移植而以体内形式形成于小鼠尾腱的。
从尾腱的静脉进行静脉给药(50mg/kg)salen络合物，使用市售的磁棒(630mT、圆筒状钕磁铁、长150mm、直径20mm)，在局部外加磁场。磁棒的使用是通过在注入salen络合物10～14天后，立即在黑色素瘤位置稳定接触3小时来进行。
磁棒的使用是在对150mm以下的鼠尾腱的2周的成长期间内进行，以在预想黑色素瘤增长的部位使磁场强度达到最大强度。在salen络合物首次注入的12天后，通过评价被黑色素瘤染色的部位来评价黑色素瘤的增长。
如图10所示，在取代salen络合物而注入了盐水的盐水组(saline)中，黑色素瘤增长最大(100±17.2％)。
另一方面，在不使用磁场而注入salen络合物的SC组中，黑色素瘤增长缓慢减少(63.68±16.3％)。与此相对，在使用磁场的同时(n＝7～10)注入salen络合物的SC+Mag组中，几乎所有的黑色素瘤都消失了(9.05±3.42％)。
如图11所示，使用作为组织部位的肿瘤增殖标记的anti-Ki-67抗体和anti-Cyclin D1抗体，通过苏木精-伊红染色及免疫组织染色来进行组织学试验。其结果可知，在注入salen络合物的情况(SC)下黑色素瘤的肿瘤增长减少，而在salen络合物中组合使用磁场的情况下几乎都消失。
另外，对药物外加磁场强度为200Oe(奥斯特)、频率从50kHz到200kHz的交流磁场后，药物的温度从2℃上升至10℃(图12)。换算成体内给药时的温度，结果相当于从39℃至47℃，已确认在能够杀伤癌细胞的温度范围内。
(实施例7)
图13表示Mn salen的NMR峰、图14表示Cr salen的NMR峰、图15表示铁salen的NMR峰、图16表示salen配位体的峰。由于Mn salen、Cr salen、铁salen是磁性体，因此通过NMR检测的核自旋的信号与由于磁性体而出现的电子自旋的信号共振，峰变宽。
例如，可以确认：作为磁性体的Mn salen在3.442ppm、3.039ppm、2.405ppm的位置，Cr salen在2.716ppm、3.149ppm的位置，Fe salen在2.502ppm、3.347ppm的位置，有2ppm以上的峰。另一方面，对于非磁性体的salen配合体，不存在宽度2ppm以上的峰。
(实施例8)
(1)铁salen+紫杉醇(红豆杉醇)的合成
合成的概略如下所述。
Figure BPA00001373319700461
Step 1
Figure BPA00001373319700462
将化合物1、乙酸酐(acetic anhydride)、H2SO4在室温下混合1小时。混合中的反应通过薄层色谱(TLC：Thin-Layer Chromatography)进行确认。详细确认，使用乙酸乙酯(EtOAc)/磷脂酰乙醇胺(P.E.)重结晶后，得到化合物2。通过质量分析测定分子量确认是化合物2。
Step 2
Figure BPA00001373319700471
在甲醇(MeOH)中加入化合物2和含有10％钯的碳，在氢气氛中进行2小时的氢化处理。将所得的化合物过滤后可得到化合物3。通过质量分析测定分子量确认是化合物3。
Step 3，4
Figure BPA00001373319700472
在二氯甲烷(DCM)中溶解化合物3和二碳酸二叔丁酯(di(tert-butyl)dicarbonate)，搅拌一夜。在真空中使该溶剂气化并反应后，用甲醇减少附着的油，加入NaOH水溶液，将所得的溶液回流5小时。详细确认后，通过使用了硅胶的闪式色谱精制原料从而得到化合物5。
Step 5
Figure BPA00001373319700473
用EtOH制作化合物5的溶液，进行回流，添加数滴乙二胺(ethylenediamine)，置于热水浴中。乙二胺添加后，回流0.5小时并混合。进行过滤后，得到浅黄色、针状的具有Shiff基的配位体即化合物6。
Step 6
Figure BPA00001373319700481
为了用二氯甲烷(DCM)制作化合物6的溶液，加入在醚中加有盐酸的溶液。其溶液在室温下搅拌5小时，使用DCM和醚进行过滤、清洗，得到化合物7。通过1HNMR确认是化合物7。
Step 7
Figure BPA00001373319700482
将在DCM中溶解的4-硝基苯基氯甲酸酯添加数滴至在DCM中溶解的紫杉醇(Paclitaxel)中。将该溶液在-50℃搅拌3小时。反应后，使溶剂蒸发。所得的固体物质通过使用了硅胶的闪式色谱进行精制后，以收获率68％得到化合物C。通过质量分析确认是该化合物。
Step 8，9
Figure BPA00001373319700483
于在DMF(N，N-二甲基甲酰胺：N，N-dimethylformamide)中添加了化合物8和K2CO3的溶液中，添加化合物7。将该混合溶液在-20℃搅拌3小时，之后过滤反应后的溶液，再进行浓缩。将所得的原料溶解在甲醇中并添加FeCl3。FeCl3添加后，将所得的混合溶液再搅拌30分钟。
将所得的溶剂在真空中气化，得到固体原料。所得的固体原料使用甲醇和二乙醚的混合溶液进行重结晶，得到茶色的固体物质。通过质量分析进行测定，结果可确认是目标的化合物。图17表示NMR测定结果。另外，质量分析结果示于图18。
(实施例9)
在二聚体铁salen络合物上结合高脂血剂(Gemfibrozil)而成的化合物的合成
Figure BPA00001373319700491
合成次序的Step 1～Step 4与实施例8相同，之后进行下述Step 6的反应。
Step 6
Figure BPA00001373319700501
将化合物110-5溶解于乙醇(EtOH)中，加热并回流，在回流中添加数滴乙二胺的溶液。添加后，将该混合物再回流0.5小时并进行搅拌。之后，将所得的析出物用过滤器进行过滤、收集后，可得到浅黄色的、形成针状晶体的作为席夫(Shiff)基的配位体的化合物110-6。
Step 7
Figure BPA00001373319700502
在溶解于甲醇的生成物(110-6)中，添加在三乙胺(TEA)中溶解的FeCl3。添加后，将所得的混合物进一步搅拌30分钟。将该溶剂在真空蒸发，得到生成物。所得的生成物使用甲醇和二乙醚进行重结晶，可得到茶色的目标化合物1克。通过质量分析(LC-MS)，分子量为1649，确认是目标的化合物。图19表示其结果。
(实施例10)
在铁salen络合物上结合高脂血剂(Gemfibrozil)而成的化合物的合成。
Figure BPA00001373319700511
Step 1～Step 6与实施例8相同，之后进行下述的Step 8。
Step 8
Figure BPA00001373319700512
在生成物(110-6)中添加FeCl2·4H2O。添加后，将所得的混合物进一步搅拌30分钟。将该溶剂在真空蒸发后，可得到目标的生成物。所得的生成物使用甲醇和二乙醚进行重结晶，可得到茶色的目标化合物1克。通过质量分析(LC-MS)，分子量为816，确认是目标的化合物。其结果示于图20。
(实施例10)
在铁salen上结合有红豆杉醇的化合物的药效
大鼠L6细胞为30％的汇合状态时，将在化学式(I)的铁salen上结合有红豆杉醇的化合物以可目视看到其被吸引至仁木工艺制造的4.7特斯拉(T)超导磁铁(致密螺管式磁铁)的程度的量撒在培养基上，48小时后对培养基的状态进行照片拍摄。
表示出在具有大鼠L6细胞的培养基的方形烧瓶上使磁铁接触的状态。接着，48小时后，从方形烧瓶底面的一端至另一端进行拍摄，算出细胞数目。可知在距磁铁近的位置在铁salen上结合有红豆杉醇的化合物被吸引，该化合物的浓度增加，由于DNA抑制作用，细胞数与远位置相比极低。其结果为：根据本发明，通过具备了具有磁性的药物和磁力发生装置的系统，可以使药物集中并存在于个体的目标患部和组织。
(实施例11)
在铁salen上结合高脂血剂(Gemfibrozil)而成的化合物的药效
Gemfibrozil(吉非罗齐：降低血液中的甘油三酯的水平的高脂蛋白血症的治疗药、降低血液中的胆固醇的药)
大鼠L6细胞为30％的汇合状态时，将在化学式(I)的铁salen上结合了高脂血剂(Gemfibrozil)的化合物以可目视看到其被吸引至仁木工艺制造的4.7特斯拉(T)超导磁铁(致密螺管式磁铁)的程度的量撒在培养基上，48小时后对培养基的状态进行照片拍摄。
表示出在具有大鼠L6细胞的培养基的方形烧瓶上使磁铁接触的状态。接着，48小时后，从方形烧瓶底面的一端至另一端进行拍摄，算出细胞数目。可知在距磁铁近的位置，在铁salen上结合了高脂血剂(Gemfibrozil)而成的化合物被吸引，该化合物的浓度增加，由于DNA抑制作用，细胞数与远位置相比极低。
其结果为：根据本发明，通过具备了具有磁性的药物和磁力发生装置的系统，可以使药物集中并存在于个体的目标患部和组织。
(实施例12)
在二聚体铁salen上结合有高脂血剂(Gemfibrozil)而成的化合物的药效
Gemfibrozil(吉非罗齐：降低血液中的甘油三酯的水平的高脂蛋白血症的治疗药、降低血液中的胆固醇的药)
大鼠L6细胞为30％的汇合状态时，将在化学式(I)的二聚体铁salen上结合有高脂血剂(Gemfibrozil)而成的化合物以可目视看到其被吸引至仁木工艺制造的4.7特斯拉(T)超导磁铁(致密螺管式磁铁)的程度的量撒在培养基上，48小时后对培养基的状态进行照片拍摄。
表示出在具有大鼠L6细胞的培养基的方形烧瓶上使磁铁接触的状态。接着，48小时后，从方形烧瓶底面的一端至另一端进行拍摄，算出细胞数目。可知在距磁铁近的位置在二聚体铁salen上结合了高脂血剂(Gemfibrozil)而成的化合物被吸引，该化合物的浓度增加，由于DNA抑制作用，细胞数与远位置相比极低。其结果为：根据本发明，通过具备了具有磁性的药物和磁力发生装置的系统，可以使药物集中并存在于个体的目标患部和组织。
(实施例13)
在金属salen络合物上结合的化合物的电子移动可根据第一原理计算求出。
实现该计算机模拟的系统为具备作为计算机的公知的硬件资源的系统，也就是说，具备：存储器、具有CPU等运算电路的运算装置、和输出运算结果的显示装置。
存储器具备：限定已存的有机化合物或3维结构的数据、和实现计算机模拟的软件、程序。
该软件能够增加、变更、删除各化合物的侧链，在规定的侧链间交联，计算上述自旋电荷密度高的范围，决定作为结构全体的自旋电荷密度。作为该程序，例如可使用市售品(Dmo13、Accelrys公司)。
关于化合物，用户通过选择输入增加侧链的位置、或变更侧链、或删除，进而利用存储器的支持程序向运算装置指定应该形成交联的地方。运算装置接受该输入值，运算自旋电荷密度并将其结果向显示画面输出。另外，用户通过向计算机系统增加已存的化合物的结构数据，能够得到关于已知的化合物的自旋电荷密度。
如果在三维空间对求出的向上和向下的自旋电荷密度进行积分，则能够求出在金属salen络合物上结合了其他化合物的物质的电荷移动。在化学式(I)的e，b、化学式II的e，b，k，h、或e、h上电荷移动的计算结果示于以下各表。负数表示电子增加。正数表示电子减少。
表1
Figure BPA00001373319700541
表2
表3
Figure BPA00001373319700552
表4
Figure BPA00001373319700561
表5
Figure BPA00001373319700562
表6
Figure BPA00001373319700571
表7
Figure BPA00001373319700581
表8
表9
Figure BPA00001373319700591
表10
Figure BPA00001373319700592

Claims (17)

1.一种下述式(I)或(II)所表示的自磁性金属salen络合物，
Figure FPA00001373319600011
其中，M为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu或Gd，a～f、Y分别为氢或下述(A)～(G)的任一个，M为Fe时，a～f、Y不全部为氢，
(A)-CO2Me，
(B)-CO(OCH2CH2)2OCH3，
(C)
Figure FPA00001373319600021
R2为由包含腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶或尿嘧啶的核酸多个结合而成，
(E)-NHCOH、-NH2、-NHR1或-NR1R2，其中，R1R2相同、或为碳原子数1～6的烷基或链烷，
(F)-NHR3-、-NHCOR3或-R3，其中的R3为氢或羟基等敏感基团脱离后结合的取代基，
(G)氯、溴、氟等卤原子。
2.如权利要求1所述的自磁性金属salen络合物，R3的电荷移动不足0.5电子(e)。
3.如权利要求1或2所述的自磁性金属salen络合物，R3由下述式(1)～(27)的任一化合物构成，
(1)：皮考布洛芬、苯基丙酸系镇痛、消炎剂
Figure FPA00001373319600023
(2)：甲灭酸、邻氨基苯甲酸系解热消炎镇痛剂
Figure FPA00001373319600031
(3)：高脂血症治疗剂
Figure FPA00001373319600032
(4)：抗菌剂
Figure FPA00001373319600033
(5)：荧光色素(罗丹明)
Figure FPA00001373319600034
(6)：荷尔蒙(雌激素)
Figure FPA00001373319600041
(7)：荷尔蒙(雌激素)
Figure FPA00001373319600042
(8)：红豆杉醇(紫杉醇)
Figure FPA00001373319600043
(9)：氨基酸(甘氨酸)
Figure FPA00001373319600044
(10)：氨基酸(丙氨酸)
Figure FPA00001373319600051
(11)：氨基酸(精氨酸)
Figure FPA00001373319600052
(12)：氨基酸(天冬酰胺)
Figure FPA00001373319600053
(13)：氨基酸(天冬氨酸)
Figure FPA00001373319600054
(14)：氨基酸(半胱氨酸)
Figure FPA00001373319600061
(15)：氨基酸(谷氨酸)
Figure FPA00001373319600062
(16)：氨基酸(组氨酸)
Figure FPA00001373319600063
(17)：氨基酸(异亮氨酸)
Figure FPA00001373319600064
(18)：氨基酸(亮氨酸)
Figure FPA00001373319600065
(19)：氨基酸(赖氨酸)
(20)：氨基酸(蛋氨酸)
Figure FPA00001373319600072
(21)：氨基酸(苯丙氨酸)
Figure FPA00001373319600073
(22)：氨基酸(脯氨酸)
Figure FPA00001373319600074
(23)：氨基酸(丝氨酸)
Figure FPA00001373319600075
(24)：氨基酸(苏氨酸)
Figure FPA00001373319600081
(25)：氨基酸(色氨酸)
(26)：氨基酸(酪氨酸)
Figure FPA00001373319600083
(27)：氨基酸(缬氨酸)。
4.一种具有权利要求1或2所述的自磁性金属salen络合物的局部麻醉剂，由R3是从具有甲基且电荷移动不足0.5电子(e)的化合物脱氢后的下述式(28)～(38)取代基的任一取代基的化合物构成，
Figure FPA00001373319600084
(28)通用名：利多卡因
Figure FPA00001373319600091
(29)通用名：氨基苯甲酸乙酯
Figure FPA00001373319600092
(30)通用名：奥布卡因盐酸盐
Figure FPA00001373319600093
(31)通用名：奥昔卡因
(32)通用名：地布卡因
Figure FPA00001373319600095
(33)通用名：哌啶基乙酰氨基苯甲酸乙酯
Figure FPA00001373319600101
(34)通用名：普鲁卡因
Figure FPA00001373319600102
(35)通用名：甲哌卡因
(36)通用名：盐酸对丁氨基苯甲酸二乙氨基乙酯
Figure FPA00001373319600104
(37)通用名：盐酸布比卡因
Figure FPA00001373319600105
(38)通用名：盐酸罗哌卡因水合物。
5.一种具有权利要求1或2所述的自磁性金属salen络合物的抗恶性肿瘤药物，R3为下述式(39)～(103)的任一化合物，利用脱氢而成的结合基团部分结合于前述式I或II的化合物的主骨架上，其中，(83)的化合物中，氰基(-CN)为结合基团，
Figure FPA00001373319600111
(39)通用名：异环磷酰胺、烷化剂系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600112
(40)通用名：环磷酰胺、烷化剂系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600113
(41)通用名：达卡巴嗪、烷化剂系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600114
(42)通用名：白消安、烷化剂系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600115
(43)通用名：美法仑、烷化剂系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600116
(44)通用名：雷莫司汀、烷化剂系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600121
(45)通用名：雌莫司汀磷酸钠、烷化剂系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600122
(46)通用名：盐酸尼莫司汀、烷化剂系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600123
(47)通用名：依诺他滨、抗代谢系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600124
(48)通用名：卡培他滨、抗代谢系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600125
(49)通用名：卡莫氟、抗代谢系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600131
(50)通用名：吉美拉西、抗代谢系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600132
(51)通用名：氧嗪酸钾、抗代谢系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600133
(52)通用名：阿糖胞苷、抗代谢系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600134
(53)通用名：阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、抗代谢系抗恶性肿瘤药
(54)通用名：呋氟啶、抗代谢系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600141
(55)通用名：去氧氟尿苷、抗代谢系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600142
(56)通用名：羟基脲、抗代谢系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600143
(57)通用名：氟尿嘧啶、抗代谢系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600144
(58)通用名：巯嘌呤水合物、抗代谢系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600145
(59)通用名：磷酸氟达拉滨、抗代谢系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600151
(60)通用名：盐酸吉西他滨、抗代谢系抗恶性肿瘤药
Figure FPA00001373319600152
MeGly＝N-甲基甘氨酸
MeVal＝N-甲基缬氨酸
(61)通用名：放线菌素D、抗肿瘤性抗生素
Figure FPA00001373319600153
(62)通用名：盐酸阿克拉霉素、抗肿瘤性抗生素
(63)通用名：依达比星盐酸盐、抗肿瘤性抗生素
Figure FPA00001373319600161
(64)通用名：盐酸表阿霉素、抗肿瘤性抗生素
Figure FPA00001373319600162
R1和R2相互不同，分别表示
Figure FPA00001373319600171
R’1和R’2也同样，
A1＝H或NH4，
A2、A3＝H或NH4或C4H9，A2、A3不同时表示C4H9，
m+n：平均约5.5，
(65)通用名：净司他丁、抗肿瘤性抗生素
(66)通用名：柔红霉素盐酸盐、抗肿瘤性抗生素
Figure FPA00001373319600173
(67)通用名：阿霉素盐酸盐、抗肿瘤性抗生素
(68)通用名：博来霉素盐酸盐、抗肿瘤性抗生素
(69)通用名：硫酸培来霉素、抗肿瘤性抗生素
Figure FPA00001373319600192
(70)通用名：丝裂霉素C、抗肿瘤性抗生素
Figure FPA00001373319600193
(71)通用名：盐酸氨柔比星、抗肿瘤性抗生素
Figure FPA00001373319600201
(72)通用名：盐酸多西环素、抗肿瘤性抗生素
Figure FPA00001373319600202
(73)通用名：盐酸吡柔比星、抗肿瘤性抗生素
Figure FPA00001373319600203
(74)通用名：多西他赛水合物、微管抑制剂
Figure FPA00001373319600204
(75)通用名：长春新碱硫酸盐、微管抑制剂
Figure FPA00001373319600211
(76)通用名：长春碱硫酸盐、微管抑制剂
Figure FPA00001373319600212
(77)通用名：酒石酸长春瑞滨、微管抑制剂
Figure FPA00001373319600213
(78)通用名：硫酸长春地辛、微管抑制剂
Figure FPA00001373319600214
(79)通用名：奥沙利铂、铂制剂
Figure FPA00001373319600221
(80)通用名：卡铂、铂制剂
Figure FPA00001373319600222
(81)通用名：顺铂、铂制剂
Figure FPA00001373319600223
(82)通用名：奈达铂、铂制剂
Figure FPA00001373319600224
(83)通用名：阿那曲唑、荷尔蒙类似药
(84)通用名：法倔唑、荷尔蒙类似药
Figure FPA00001373319600232
(85)通用名：依西美坦、荷尔蒙类似药
Figure FPA00001373319600233
(86)通用名：枸橼酸他莫昔芬、荷尔蒙类似药
Figure FPA00001373319600234
(87)通用名：枸橼酸托瑞米芬、荷尔蒙类似药
Figure FPA00001373319600235
(88)通用名：比卡鲁胺、荷尔蒙类似药
Figure FPA00001373319600241
(89)通用名：氟他胺、荷尔蒙类似药
Figure FPA00001373319600242
(90)通用名：环戊缩环硫雄烷、荷尔蒙类似药
Figure FPA00001373319600243
(91)通用名：雌莫司汀磷酸钠、荷尔蒙类似药
Figure FPA00001373319600244
(92)通用名：醋酸甲羟孕酮、荷尔蒙类似药
Figure FPA00001373319600251
(93)通用名：他米巴罗汀、分子靶向治疗药
Figure FPA00001373319600252
(94)通用名：吉非替尼、分子靶向治疗药
Figure FPA00001373319600253
(95)通用名：维甲酸、分子靶向治疗药
(96)通用名：甲磺酸伊马替尼、分子靶向治疗药
(97)通用名：依托泊苷、拓扑异构酶抑制剂
Figure FPA00001373319600261
(98)通用名：索布佐生、拓扑异构酶抑制剂
(99)通用名：盐酸依立替康、拓扑异构酶抑制剂
Figure FPA00001373319600263
(100)通用名：盐酸拓扑替康、拓扑异构酶抑制剂
Figure FPA00001373319600264
(101)通用名：乌苯美司、非特异性免疫增强剂
Figure FPA00001373319600271
(102)通用名：裂裥多糖、非特异性免疫增强剂
Figure FPA00001373319600272
(103)通用名：香菇多糖、非特异性免疫增强剂。
6.一种具有权利要求1或2所述的自磁性金属salen络合物的抗恶性肿瘤药，其中，R3由下述式(104)～(109)的任一化合物构成，
Figure FPA00001373319600273
(104)(商品名：利普安、通用名：醋酸亮丙瑞林、抗癌剂)
Figure FPA00001373319600274
(105)(商品名：美素生、通用名：甲氨蝶呤、抗癌剂)
Figure FPA00001373319600281
(106)(商品名：诺肖林、通用名：盐酸米托蒽醌、抗癌剂)
Figure FPA00001373319600282
(107)(商品名：PHOTOFRIN、通用名：卟吩姆钠、抗癌剂)
Figure FPA00001373319600283
(108)(商品名：PHOTOFRIN、通用名：卟吩姆钠、抗癌剂)
(109)(商品名：麦罗塔、通用名：吉妥单抗、抗癌剂)
7.一种自磁性赋予金属salen络合物分子，下述化合物III的1～8位置的至少一个与其他化合物结合从而赋予该其他化合物以磁性，
Figure FPA00001373319600292
M为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu或Gd。
8.一种自磁性赋予金属salen络合物分子，下述化合物IV的1～8位置的至少一个及9～16位置的至少一个与其他化合物结合从而赋予该其他化合物以磁性，
Figure FPA00001373319600301
M为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu或Gd。
9.一种由以下化合物构成的、用于制造磁性金属络合物的中间体，
Figure FPA00001373319600302
R1和R2分别为氢、或一方为氢而另一方为-COX，X为-OH或卤原子。
10.一种磁性体的制造方法，其为在下述化合物III的2和/或5位置上通过酰胺基结合药物分子，
M为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu或Gd。
11.一种磁性体的制造方法，其为在下述化合物IV的5和10位置，或2和13位置，或2、5、10、13位置上通过酰胺基结合药物分子，
Figure FPA00001373319600311
M为Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、Rh、Pd、W、Re、Os、Ir、Pt、Nd、Sm、Eu或Gd。
12.一种自磁性化合物的制造方法，其为，使含有药物分子结构(X)的药物成分与
Figure FPA00001373319600312
反应从而生成
Figure FPA00001373319600313
进一步使乙二胺反应从而生成
Figure FPA00001373319600314
进一步使卤化金属反应从而得到
Figure FPA00001373319600315
13.如权利要求12所述的方法，其中，使X-C(O)-Z与
Figure FPA00001373319600316
反应从而生成
Figure FPA00001373319600321
X-C(O)-Z中的Z是卤原子。
14.一种自磁性化合物的制造方法，其为，通过使乙二胺与反应而生成
Figure FPA00001373319600323
再使含有药物分子结构(X)的药物成分与其反应，接着使卤化金属与其反应，从而得到
Figure FPA00001373319600324
15.如权利要求14所述的方法，其中，使X-O-C(O)-Y与
Figure FPA00001373319600325
反应，X-O-C(O)-Y中的Y是对硝基苯。
16.一种自磁性化合物的制造方法，其为，使药物分子结构(X)与
Figure FPA00001373319600326
反应从而生成
Figure FPA00001373319600327
再使乙二胺与其反应从而生成
Figure FPA00001373319600328
再使卤化金属与其反应从而得到
17.如权利要求16所述的方法，其中，使X-O-C(O)-Y与
Figure FPA00001373319600332
反应从而得到X-O-C(O)-Y中的Y是对硝基苯。
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