CN104854663A

CN104854663A - 磁性体和磁性体的制造方法

Info

Publication number: CN104854663A
Application number: CN201380065275.7A
Authority: CN
Inventors: 石川义弘; 江口晴树
Original assignee: IHI Corp
Current assignee: IHI Corp
Priority date: 2012-12-14
Filing date: 2013-12-13
Publication date: 2015-08-19
Also published as: EP2933802B1; US9779862B2; JP6023217B2; SG11201504706VA; WO2014092188A1; EP2933802A1; EP2933802A4; US20150318095A1; JPWO2014092188A1

Abstract

本发明要解决的课题是，提供一种磁性化技术，其在不损害有机化合物的特性或维持有机化合物的结构的同时提高有机化合物的磁性。本发明用于解决上述课题的方法是一种制造磁性体的方法，将磁性化对象化合物和电子受体化合物混合，使上述磁性化对象化合物与上述电子受体的混合物溶解于溶剂而形成溶液，将上述溶液维持于极低温状态，使上述磁性对象化合物与上述电子受体的晶体析出，从上述溶剂分离出上述晶体，制造由该晶体形成的磁性体。

Description

磁性体和磁性体的制造方法

技术领域

本发明涉及磁性体及其制造方法。

背景技术

本申请申请人发现，通过对有机化合物的结构进行修饰，能够使有机化合物自身具有铁磁性(日本再表2008-001851号公报)。通过使有机化合物具有铁磁性，能够提高有机化合物的有用性，例如在将包含有机磁性体的医药应用于生物体后，通过施加磁场，能够使医药集中于生物体内的特定组织、器官。由此，提高病变组织中的药物浓度，提高医疗效果。这会使病变组织以外的药物浓度降低，因此能够减轻医药对正常组织的副作用。此外，在半导体领域，通过使有机膜具有磁性，能够提高半导体元件的性能。作为这样的半导体元件，例如有开关元件、有机EL元件等。

作为有机磁性体化合物，本申请的申请人提出了金属salen配合物(WO2010/058280号公报)。金属salen配合物具有抗癌作用，因此，通过将磁场应用于个体的癌组织，能够使金属salen配合物集中于癌组织。由此，能够防止金属salen配合物扩散至癌组织以外，从而实现副作用少的癌症治疗系统。此外，金属salen配合物能够与其他医药化合物相结合，因此还可以作为其他医药化合物的磁性载体发挥作用。作为其他有机磁性化合物，有日本再表2008-001851号公报记载的福斯克林(forskolin)和PDE5抑制剂。

本申请的申请人着眼于这些有机化合物的电子的旋转电荷的密度差，报告了该密度差越高则有机化合物的磁性越高。即，如果有机化合物的电子的旋转电荷密度差由于有机化合物的侧链的修饰和/或侧链间的交联而发生变化，则即使是公知的化合物也会具有铁磁性。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本再表2008-001851号公报

专利文献2：WO2010/058280号公报

专利文献3：日本再表2008-001851号公报

发明内容

发明所要解决的课题

如果刻意地对有机化合物的结构进行修饰，以使不具有磁性或处于顺磁性的有机化合物具有磁性、或使有机化合物的磁性强化，则有时反而会损害有机化合物的特性。例如，由于有机化合物的结构变化，有机化合物的医疗效果降低或者有机化合物的物性变差。

因而，本发明的目的在于，提供一种磁性化技术，所述技术能够在维持有机化合物的结构的同时不损害化合物的特性而提高化合物的磁化率，将该磁性化技术应用于化合物而获得铁磁性体和铁磁性体的制造方法。

用于解决课题的方法

为了实现上述目的，本发明人进行了深入研究，结果发现，使磁性化对象化合物和电子受体在极低温下结晶化时的晶体结构有助于使磁性化对象化合物重新具有磁性或提高磁性化对象化合物的磁化率。

如果磁性化对象化合物作为电子供体与电子受体在极低温下形成电荷转移配合物晶体，则电子由磁性化对象化合物向电子受体转移。于是，磁性化对象化合物的电子轨道的不成对电子的电荷密度变高，由此磁性化对象化合物的磁性提高、即对于施加磁场的磁化率提高。

本申请涉及的一系列发明是基于这样的见解作出的，其第1发明的特征在于，其为包含作为有机金属配合物的金属salen配合物和电子受体的磁性体。而且，第2发明的特征在于，其为包含磁性化对象化合物和电子受体的磁性体，上述磁性化对象化合物具有向上述电子受体提供的电子，上述磁性化对象化合物与上述电子受体在极低温下构成电荷转移配合物的多成分晶体从而由上述磁性化对象化合物向上述电子受体提供电子时，使上述磁性化对象化合物的磁化率提高。

进而，第3发明是一种磁性体的制造方法，其特征在于，使磁性化对象化合物与上述电子受体的混合物溶解于溶剂而形成溶液，将该溶液维持于极低温状态，使上述磁性对象化合物与上述电子受体的晶体析出，将该晶体从上述溶剂分离出并将其制成磁性体。

发明的效果

根据本发明，能够在维持磁性化对象化合物的结构的同时不损害化合物特有的特性而实现磁性化对象化合物的磁性化或磁性化对象化合物的磁化率提高。

附图说明

图1为本发明涉及的磁性体的磁场-磁化曲线。

图2为显示对磁场中磁性体的存在进行验证的实验系统的概要的简图。

图3为显示基于磁场中磁性体浓度的变动，细胞数变化的测定结果的特性图。

图4为磁性体对小鼠的肾脏的MRI测定结果(T1强调信号)的图。

图5为显示磁性体在小鼠的黑色素瘤生长中的抑制效果的特性图。

图6为显示黑色素瘤大小的变化的图。

图7为显示对黑色素瘤进行组织学研究的结果的特性图。

图8为在对磁性体施加交流磁场时温度上升的图。

具体实施方式

作为本发明的磁性化对象化合物，只要是能够利用电子供体进行磁性化的物质就没有特别限制。例如优选上述金属salen配合物。也可以为金属salen配合物的衍生物、以及金属salen配合物与其他医药化合物结合而成的复合体(WO2010/058280号公报)、有机金属salen配合物的多聚体(日本特开2009-256232号、日本特开2009-256233号、WO/2012/144634)。此外，也可以为上述福斯克林、PDE5抑制剂。

进而，此外，也可以为下面的新金属salen配合物(PCT/JP2012/062301)。

新金属salen配合物(I)

(I)

X和Y为包含N与M之间的配位键的5元环结构或其6元环结构，M为包括Fe(铁)、Cr(铬)、Mn(锰)、Co(钴)、Ni(镍)、Mo(钼)、Ru(铷)、Rh(铑)、Pd(钯)、W(钨)、Re(铼)、Os(锇)、Ir(铱)、Pt(铂)、Nd(铌)、Sm(钐)、Eu(铕)或Gd(钆)的2价金属元素。当X和Y均为上述5元环结构时，没有b、g，进而，上述(I)为下述(i)～(iv)中任一种。

(i)a～h各自为

氢，或

下述(A)～(G)、和、-C(＝O)m(m为氢或下述(A)～(G)中的任一种。)中的任一种，

(ii)(c，d)和(f，e)各自形成杂环式结构的一部分，构成上述(I)化合物与上述杂环式结构的缩合物，

a、b、g、h各自为

氢，或

上述杂环式结构为包括呋喃、噻吩、吡咯、吡咯烷、吡唑、吡唑酮、咪唑、2-异咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、咪唑、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、1,2-吡喃、噻嗪、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、邻嗪(orthoxazine)、噁嗪、哌啶、哌嗪、三嗪、二噁烷(Dioxane)、吗啉的3-7元环式结构中的任一种，

上述杂环式结构的侧链为卤素、-R、-O-R(R为选自包含甲基的烃基的一种官能团。)或氢，

(iii)(c，d)和(f，e)各自形成

苯或萘和包括蒽的缩合环式结构之一的一部分，形成上述(I)化合物与上述缩合环式结构的缩合物，

a、b、g、h各自为

氢，或下述(A)～(G)中的任一种，

上述缩合环式结构的侧链为卤素、R-O-：(R为选自包含甲基的烃基的一种官能团。)或氢，

(iv)a、h形成包括下述化合物的环状烃结构的一部分，形成上述(I)化合物与上述环状烃结构的缩合物，

或

b～g和上述环状烃结构的侧链各自为氢或为下述(A)～(G)中的任一种。

(A)-CO₂R，-C(＝O)R(R为氢，或包含碳原子数1至6的饱和结构或不饱和结构(烯烃或炔烃)的链状或环状烃。)

(B)-CO(OCH₂CH₂)₂OCH₃

(C)

(D)

(R₂由包含腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶或尿嘧啶的核酸的一个或多个结合而成。)、

(E)-NHCOH、或-NR₁R₂(R₁、R₂为氢，包含相同或不同的碳原子数1至6的饱和结构或不饱和结构(烯烃或炔烃)的链状或环状烃)

(F)-NHR₃-、-NHCOR₃、-CO₂-R₃、-S-S-R₃或-R₃(R₃是氢、或羟基等脱离基团脱离并缩合而成的取代化合物，该取代化合物为包含酶、抗体、抗原、多肽、氨基酸、寡核苷酸、蛋白质、核酸、和医药分子中的至少一种的功能性分子。)

(G)氯、溴、氟等卤素原子

上述(I)所示的自磁性金属salen配合物的优选方式为下述(II)至(XI)。

(II)

X、Y：6元环结构

(a～h)＝H

(III)

X、Y：6元环结构

(c，f)＝C(O)H

(a，b，d，e，g，h)＝H

(IV)

X、Y：5元环结构、(a，c，d，e，f，h)＝H

(V)

X、Y：6元环结构

(a，b，g，h)：H

(e，f)，(g，h)：构成呋喃的一部分，呋喃缩合为主骨架。

M：Fe

(VI)

X、Y：6元环结构

(a，h)：构成环己烷的一部分，环己烷缩合为主骨架。

(c，d)，(e，f)：构成苯

(b，g)：H

M：Fe

(VII)

X、Y：6元环结构

(a，h)：构成苯的一部分

(c，d)，(e，f)：构成苯

(b，g)：H

M：Fe

(VIII)

X、Y：6元环结构

(c，d)，(e，f)：构成蒽

(a，b，g，h)：H

M：Fe

(IX)

X、Y：6元环结构

(c，d)，(e，f)：构成蒽

(a，b，g，h)＝H

(V)的异构体

M：Fe

(X)

X、Y：6元环结构

(c，d)，(e，f)：构成苯

苯的间位的侧链为卤素(溴)。

(a，b，g，h)：H

M：Fe

(XI)

X、Y：6元环结构

(c，d)，(e，f)：构成苯

苯的间位的侧链为甲氧基。

(a，b，g，h)：H

M：Fe

磁性化对象化合物只要是与电子受体形成电荷转移配合物的晶体，且在生成晶体的前后其磁化率显著提高的物质(在生成晶体的前后磁性为1.5倍以上)即可。这种磁性化对象化合物只要是具有向电子受体提供的电子且不成对电子的旋转电荷密度由于电子的提供而增加的物质即可。磁性化对象化合物具有不与其他化合物共有的电子对，通过一个电子向电子受体转移而磁化率提高。

通过将电子受体和磁性化对象化合物用溶剂溶解并在极低温下结晶化，形成电荷转移配合物的多成分晶体。作为溶剂，优选有机溶剂，例如为丙酮、乙腈。优选溶剂的沸点为常温或室温程度或其以下，以容易将多成分晶体从溶剂分离出。

所谓极低温，是指零下60摄氏度以下，优选为零下70摄氏度以下，进一步优选为零下80摄氏度以下。优选以溶剂和多成分晶体能够分离的方式在溶剂不会凝固的前提下尽量低温。关于冷却至极低温下环境的冷却速度，期望以能够形成电子受体和磁性化对象化合物的晶体的方式进行控制。当冷却速度大于必要的冷却速度时、相反当冷却速度小时，不生成晶体或晶体不生长。因此，冷却速度优选为1℃/分钟以下。

促进化合物结晶化的公知的技术利用的是容易形成晶核的环境。本申请发明利用的是用于形成晶核的所有公知策略。例如如上所述控制磁性化对象化合物和电子受体的混合物的冷却速度或实施振动。冷却速度无需为一定，也可以在结晶化的初始阶段使冷却速度小，以容易形成晶核，发现形成晶核后增大冷却速度。

作为电子受体，只要是能够从磁性化对象有机化合物接收电子、进而能够与磁性化对象有机化合物形成晶体的物质即可，例如为四氰基醌二甲烷(TCNQ)、四氰基乙烯(TCNE)、蒽基衍生物：9-蒽基氮氧自由基硝基氧化合物类(10-(2-甲基-1-丁氧基)9-蒽基氮氧自由基硝基氧、10-乙氧基-9-蒽基氮氧自由基硝基氧、10-甲氧基-9-蒽基氮氧自由基硝基氧)。

电子受体与磁性化对象化合物的摩尔比为1:1就形成两者的多成分晶体方面而言是优选的。电子受体和磁性化对象化合物的晶体结构为针状晶体则多成分晶体能够发挥磁性，故而优选。多成分晶体的磁性优选为在应用于人等个体后能够被来自体外的磁场感应的程度的饱和磁化，例如为3.0emu/g以上。

本发明涉及的磁性体例如用作通过来自外部的磁场引导至目标位置的医药。例如金属salen配合物除了用作基于其抗癌效果的抗肿瘤剂以外，还可以用作开关元件(日本特愿2008-137895)、有机EL元件(日本特愿2010-16081)、双电层电容器(PCT/JP2012/60708)。

实施例

(实施例1)

金属salen(铁salen)的合成

第1步：

将4-硝基苯酚(25g,0.18mol)、六亚甲基四胺(25g,0.18mol)、聚磷酸(200ml)的混合物在100℃搅拌1小时。然后，将该混合物加入到500ml乙酸乙酯和1L水中，进行搅拌直至完全溶解。进一步在该溶液中追加400ml乙酸乙酯后，该溶液分离为两相，去除水相，用碱性溶剂将剩下的化合物洗涤两次，用无水MgSO₄干燥，结果合成了17g化合物2(收率57％)。

第2步：

将化合物2(17g,0.10mol)、乙酸酐(200ml)、H₂SO₄(少量)在室温搅拌1小时。得到的溶液在冰水(2L)中混合0.5小时进行水解。将得到的溶液用过滤器过滤，在大气中干燥，结果得到白色粉末状物质。使用含乙酸乙酯的溶液使该粉末再结晶化，结果得到了24g化合物3(收率76％)的白色晶体。

第3步：

在化合物3(24g,77mmol)与甲醇(500ml)中将负载了10％钯的碳(2.4g)的混合物在1.5气压的氢还原气氛下还原一晚。结束后，用过滤器过滤，结果合成了茶色油状的化合物4(21g)。

第4、5步：

在无水二氯甲烷(DCM)(200ml)中将化合物4(21g,75mmol)、二(叔丁基)二碳酸酯(18g,82mmol)在氮气气氛下搅拌一晚。使得到的溶液在真空中蒸发后，用甲醇(100ml)溶解。然后，加入氢氧化钠(15g,374mmol)和水(50ml)，回流5小时。然后冷却，用过滤器过滤，用水洗涤后，在真空中干燥，结果得到茶色化合物。得到的化合物进行两次使用硅胶的闪式色谱，从而得到10g化合物6(收率58％)。

第6步：

在400ml无水乙醇中加入化合物6(10g,42mmol)，一边加热一边回流，在20ml无水乙醇中经0.5小时一边搅拌一边滴加数滴乙二胺(1.3g,21mmol)。然后，将该混合溶液放入冰的容器中冷却并搅拌15分钟。然后，用200ml乙醇洗涤，用过滤器过滤，于真空干燥，结果合成了8.5g化合物7(收率82％)。

第7步：

在无水甲醇(50ml)中加入化合物7(8.2g,16mmol)、三乙胺(22ml,160mmol)，在氮气气氛下混合在10ml甲醇中加入了FeCl₃(2.7g,16mmol)的溶液。在室温氮气气氛下混合1小时，结果得到茶色的化合物。然后，在真空中干燥。得到的化合物用400ml二氯甲烷稀释，用碱性溶液洗涤两次，在真空中干燥，结果得到复合物A(Complex A)。使得到的化合物在乙醚和石蜡的溶液中再晶体，通过高效液相色谱法测定，结果得到5.7g纯度95％以上的复合物A(铁salen配合物)(收率62％)。

(实施例2)

TCNE-铁salen配合物多成分晶体的合成

将上述复合物A(铁salen配合物)30mmol(5ml)和四氰基乙烯(TCNE)Sigma-Aldrich制)30mmol(5ml)溶解于乙腈，利用极低温冰箱(三洋公司制)使其经1小时由室温冷却至零下80摄氏度，使铁salen配合物和TCNE结晶化。接着，用蒸发器使含有铁salen配合物和TCNE的多成分晶体(下述AAA)的乙腈的容器在50℃浓缩，结果得到120mg多成分晶体。溶剂使用乙腈。

对该多成分晶体进行观察，为深茶色。

AAA

N优选为10以上(以下同样)。

(实施例3)

根据下面的反应式合成10-(2-甲基-1-丁氧基)-9-蒽基氮氧自由基硝基氧。

以下详细地进行说明。将(S)-(-)-2-甲基-1-丁醇((S)-(-)-2-methyl-1-butanol)(1.77g,20mmol)和对甲苯磺酰氯(p-toluenesulfonylchloride)(3.81g,20mmol)溶解于35ml吡啶中，常温下搅拌4小时后，加入冷水终止反应。用乙醚萃取，用无水硫酸镁干燥，进行过滤，减压浓缩，用真空泵干燥，从而以收率73％合成3.53g化合物(19)。

在氮气气氛下，溶剂使用20ml CH₃CN，加入化合物(19)(1.21g,5mmol)、蒽酮(4)(1.2g,6mmol)和K₂CO₃(0.7g,5mmol)，在95℃搅拌一天。恢复至室温并用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，进行过滤，根据使用己烷的硅胶柱色谱法，以收率88.6％分离出1.17g化合物(20)即9-(2-甲基-1-丁氧基)蒽。

接着，合成化合物(21)即9-溴-10-(2-甲基-1-丁氧基)蒽。在氮气气氛下，以45ml乙酸为溶剂，加入化合物(20)即9-(2-甲基-1-丁氧基)蒽(263mg,1mmol)和三溴化吡啶鎓(320mg,1mmol)，搅拌30分钟。用K₂CO₃溶液中和，用二氯甲烷萃取，进行干燥、过滤，根据使用己烷的硅胶柱色谱法，以收率79.6％合成了化合物(21)即9-溴-10-(2-甲基-1-丁氧基)蒽。

进而，在氩气气氛下，在干燥的化合物(21)即9-溴-10-(2-甲基-1-丁氧基)蒽(342mg,1mmol)中加入6ml无水THF，降温至-78℃后，迅速加入正丁基锂(1.25ml,2mmol)并搅拌5分钟，加入DMF(0.3ml,4mmol)并搅拌5分钟，恢复至常温并搅拌10分钟。加入冷水使反应终止，用二氯甲烷萃取，干燥，进行过滤，根据使用己烷:二氯甲烷＝2:1的硅胶柱色谱法，以收率65％合成了化合物22即10-(2-甲基-1-丁氧基)-9-蒽甲醛。

接着，合成2-(10-甲氧基-1-丁氧基)-9-蒽基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷-1,3-二醇(23)。在氮气气氛下，溶剂使用9ml乙醇，加入化合物22：10-(2-甲基-1-丁氧基)-9-蒽甲醛(146mg,0.5mmol)、2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷(222mg,1.5mmol)和2.3-二甲基-2,3-二硝基丁烷硫酸盐(74mg,0.3mmol)，在60℃搅拌1晚，用冷却的K₂CO₃水溶液中和，进行过滤，用己烷洗涤过滤物，从而以收率20.5％合成2-(10-甲氧基-1-丁氧基)-9-蒽基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷-1,3-二醇(23)。

在冷却至0℃的35ml丙酮中加入少量K₂CO₃、2-(10-甲氧基-1-丁氧基)-9-蒽基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷-1,3-二醇(23)(110mg,0.26mmol)和PbO₂(3.8g,16.2mmol)并搅拌15分钟，过滤掉PbO₂后，根据使用乙醚的硅胶柱色谱法，以收率37％合成了化合物(3)即10-(2-甲基-1-丁氧基)-9-蒽基氮氧自由基硝基氧。

(实施例4)

将复合物A(铁salen配合物)30mmol(5ml)和10-(2-甲基-1-丁氧基)-9-蒽基氮氧自由基硝基氧(10-(2-Methyl-1-butoxy)-9-anthrylnitronyl nitroxide)30ml(5ml)溶解于庚烷溶液后，通过与实施例3同样的方式得到晶体(BBB)。

BBB

对该多成分晶体进行观察，为深茶色。

(实施例5)

根据下述的反应式合成10-乙氧基-9-蒽基氮氧自由基硝基氧(10-Methoxy-9-anthrylnitronyl nitroxide)。

在氮气气氛下，使Alfa Aesar制蒽酮(4)(1.5g,7.5mmol)溶解于75ml THF中，加入10％NaOH水溶液(7.5ml)并搅拌30分钟后，加入7.5ml溴乙烷并搅拌30分钟。然后，用50℃的油浴搅拌1天。加入水使反应终止。用二氯甲烷萃取，干燥，进行过滤，通过使用己烷:二氯甲烷＝1:1的硅胶柱色谱法分离后，用戊烷进行再晶体，以收率84％合成了9-乙氧基蒽(15)。

接着，以45ml乙酸为溶剂，加入9-乙氧基蒽(15)(208mg,1mmol)和三溴化吡啶鎓(0.99g,3mmol)，在30℃搅拌30分钟。加入水使反应终止，使晶体析出后，进行过滤，用二氯甲烷萃取，干燥，进行过滤，根据使用己烷的硅胶柱色谱法，以收率83％合成了9-溴-10-乙氧基蒽(16)。

进而，在氩气气氛下，在干燥的9-溴-10-乙氧基蒽(16)(600mg,2mmol)中加入12ml无水THF，降温至-78℃后迅速加入正丁基锂(2.5ml,4mmol)并搅拌5分钟，加入DMF(0.6ml,8mmol)并搅拌5分钟，恢复至常温并搅拌10分钟。加入冷水使反应终止，用二氯甲烷萃取，干燥，进行过滤，根据使用己烷:二氯甲烷＝2:1的硅胶柱色谱法，以收率80％合成了10-乙氧基-9-蒽甲醛(17)。

接着，合成2-(10-乙氧基-9-蒽基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷-1,3-二醇(18)。在氮气气氛下，溶剂使用9ml乙醇，加入10-乙氧基-9-蒽甲醛(17)(125mg,0.5mmol)、2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷(222mg,1.5mmol)和2.3-二甲基-2,3-二硝基丁烷硫酸盐(74mg,0.3mmol)，在60℃搅拌1晚，用冷却的K₂CO₃水溶液中和，进行过滤，用己烷洗涤过滤物，从而以收率47％合成2-(10-乙氧基-9-蒽基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷-1,3-二醇(18)。

最后，溶剂使用25ml二氯甲烷，将2-(10-乙氧基-9-蒽基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷-1,3-二醇(18)(100mg,0.27mmol)、PbO₂(3.8g,16.2mmol)搅拌30分钟，对PbO₂进行过滤后，用蒸发器使该溶液浓缩，根据使用乙醚的硅胶柱色谱法，以收率49％合成了10-乙氧基-9-蒽基氮氧自由基硝基氧(10-Ethoxy-9-anthrylnitronyl nitroxide)(2)。

(实施例6)

10-(2-乙氧基-1-丁氧基)-9-蒽基氮氧自由基硝基氧：铁salen配合物多成分晶体的合成

将复合物A(铁salen配合物)30mmol(5ml)和10-乙氧基-9-蒽基氮氧自由基硝基氧30mmol(5ml)溶解于庚烷溶液，通过与实施例4同样的处理得到晶体(CCC)。对该多成分晶体进行观察，为深茶色。

CCC

(实施例7)

根据下述的反应式合成10-甲氧基-9-蒽基氮氧自由基硝基氧(10-Methoxy-9-anthrylnitronyl nitroxide)(1)。

在氮气气氛下，使Alfa Aesar制蒽酮(4)(1.5g,7.5mmol)溶解于75ml THF，加入10％NaOH水溶液(7.5ml)并搅拌30分钟后，加入硫酸二甲酯(0.5ml,5mmol)并搅拌30分钟。用50℃的油浴搅拌15分钟。加入水使反应终止。用二氯甲烷萃取，干燥，进行过滤，根据使用己烷的硅胶柱色谱法，以收率97％合成了9-甲氧基蒽(5)。

接着，以15ml乙酸为溶剂，加入9-甲氧基蒽(5)(208mg,1mmol)和三溴化吡啶鎓(0.33g,1mmol)，在50℃搅拌20分钟。加入水使反应终止，使晶体析出后，进行过滤，用二氯甲烷萃取，干燥，进行过滤，根据使用己烷的硅胶柱色谱法，以收率72.4％合成了9-溴-10-甲氧基蒽(6)。

进而，在氩气气氛下，在干燥的9-溴-10-甲氧基蒽(6)(287mg,1mmol)中加入6ml无水THF，降温至-78℃后，迅速加入正丁基锂(1.25ml,2mmol)并搅拌5分钟，加入DMF(0.3ml,4mmol)并搅拌5分钟，恢复至常温并搅拌10分钟。加入冷水使反应终止，用二氯甲烷萃取，干燥，进行过滤，根据使用己烷:二氯甲烷＝2:1的硅胶柱色谱法，以收率85％合成了10-甲氧基-9-蒽甲醛(7)。

接着，合成2-(10-甲氧基-9-蒽基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷-1,3-二醇(8)。在氮气气氛下，溶剂使用9ml乙醇，加入10-甲氧基-9-蒽甲醛(7)(118mg,0.5mmol)、2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷(222mg,1.5mmol)和2.3-二甲基-2,3-二硝基丁烷硫酸盐(74mg,0.3mmol)，在60℃搅拌1晚，用冷却的K₂CO₃水溶液中和，进行过滤，用己烷洗涤过滤物，从而以收率58％合成2-(10-甲氧基-9-蒽基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷-1,3-二醇(8)。

最后，溶剂使用25ml二氯甲烷，将2-(10-甲氧基-9-蒽基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷-1,3-二醇(8)(99mg,0.27mmol)、PbO₂(3.8g,16.2mmol)搅拌30分钟，过滤掉PbO₂后，用蒸发器使该溶液浓缩，根据使用乙醚的硅胶柱色谱法，以收率43.5％合成了10-甲氧基-9-蒽基氮氧自由基硝基氧(10-Methoxy-9-anthrylnitronyl nitroxide)(1)。

(实施例8)

10-乙氧基-9-蒽基氮氧自由基硝基氧：铁salen配合物多成分晶体的合成

将复合物A(铁salen配合物)和10-甲氧基-9-蒽基氮氧自由基硝基氧(10-Methoxy-9-anthrylnitronyl nitroxide)加入到庚烷溶液中并使温度上升至50℃，用蒸发器浓缩，结果合成了化学式(DDD)的化合物。对该多成分晶体进行观察，为深红茶色。

DDD

(实施例9)

接着，准备上述各实施例涉及的电荷转移配合物的晶体(铁salen配合物-电子受体)试样，测定该试样的磁性。磁性测定是，对测定对象物施加磁场，测定该测定对象物周围是否产生磁场。一般而言，磁性测定可以考虑力学方法、电磁感应法或磁共振法、超导的量子效应等方法。这里，使用的是它们之中精度最高的超导量子干涉元件(SQUID:Superconducting Quantum InterferenceDevices)。该SQUID为高灵敏度的磁化测定装置，测定使试样移动时产生的、贯穿具有Josephson结的超导环元件的磁通量的微弱变化作为通过结的隧穿电流的变化，求出试样的磁化值。通过该方法，能够测定最大7特斯拉(T)的强磁场以及在高精度(1x10^-8emu)的条件下温度与磁性的关系。

该测定的结果确认到各晶体具有同样的磁性。其中，将测定由TCNE和金属(铁)salen配合物产生的晶体(AAA)的磁场-磁化曲线的结果的磁化-磁场特性曲线示于图1。图1(2)为图1(1)的特性曲线中的磁滞部分的放大图。由图1可知，由电子受体和金属salen配合物形成的多成分晶体具有作为铁磁性体特有性质的磁滞回线。测定温度为310K、即大体接近于体温的温度。在接近于体温的温度下，上述多成分晶体具有磁性，进而产生磁滞，故而确认到为铁磁性体。

(实施例10)

使用上述AAA所示的电荷转移配合物磁性晶体进行以下的实验。大鼠L6细胞为30％汇合状态时，将能够目测到其被磁铁吸引的程度的量的电荷转移配合物的晶体溶于生理食盐水后(30mmol,50ml)，撒在培养基PBS上并在48小时后对培养基的状态进行拍照。

图2显示的是使磁棒接触存在大鼠L6细胞的培养基的方形烧瓶的状态。接着，48小时后从方形烧瓶底面的一端至另一端进行拍照，将算出细胞数的结果示于图3。图3中，距离磁铁近的位置表示方形烧瓶底面中的磁铁端面的投影面积内，距离磁铁远的位置表示在方形烧瓶底面中位于与磁铁端面相反侧的区域。

如图3所示可知，在距离磁铁近的位置，磁性晶体被吸引而浓度增加，由于金属salen配合物的DNA切断作用，细胞数与远的位置相比极低。其结果是，根据本发明，利用组合了磁性晶体与磁铁等磁性设备的系统，能够使磁性晶体集中存在于个体的目标患部、组织。

通过将固体组织置于该磁性环境，能够使磁性晶体集中于该组织。对体重约30克的小鼠静脉注射磁性晶体(磁性晶体浓度5mg/ml(15mmol)后剖腹，以使右肾位于上述一对磁铁之间的方式将小鼠置于铁板上。

所使用的磁铁为，信越化学工业株式会社制产品编号：N50(钕系永磁铁)残留磁通量密度：1.39-1.44T。此时，施加于右侧的肾脏的磁场约为0.3(T)而施加于左侧的肾脏的磁场约为其1/10。对小鼠的右肾施加磁场10分钟后，与左肾和未施加磁场的肾脏(对照)一起利用MRI以T1模式和T2模式测定SNR。其结果是，如图4所示，确认到施加了磁场的右肾(RT)与左肾(LT)和对照相比能够使磁性晶体保留于组织内。

图5显示的是磁性晶体对小鼠的黑色素瘤生长的效果。已知黑色素瘤是通过培养黑色素瘤细胞(克隆M3黑色素瘤细胞)的局部移植而在小鼠尾腱以体内(in vivo)形式形成的。其中，图5(1)为显示注入盐水代替磁性晶体的盐水组(saline)的效果的照片，图5(2)为未施加磁场但注入了磁性晶体的组(SC)的效果的照片，图5(3)为施加了磁场(n＝7～10)并注入了磁性晶体的组(SC+Mag)的效果的照片。

将磁性晶体1由尾腱的静脉进行静脉给药(50mg/kg)，使用市售的磁棒(630mT、圆筒状钕磁铁、长度150mm、直径20mm)局部施加磁场。注入磁性晶体后，立即使磁棒轻轻地接触黑色素瘤部位3小时。磁棒的使用是，以磁场强度在预期发生黑色素瘤浸润的部位最大的方式，在整个150mm长度上于2周的生长期间内进行。在初次注入磁性晶体12天后，对黑色素瘤浸润的大小进行评价，从而评价黑色素瘤的增大。

如图6所示，注入盐水代替磁性晶体的盐水组(saline)中，黑色素瘤增大最大(100±17.2％)。另一方面，未施加磁场但注入了磁性晶体的SC组中，黑色素瘤增大缓慢减少(63.68±16.3％)。而施加了磁场(n＝7～10)并注入了磁性晶体的SC+Mag组中，大部分黑色素瘤消失(9.05±3.42％)。

如图7所示，使用作为肿瘤增殖标志物的anti-Ki-67抗体和anti-Cyclin D1抗体，利用苏木精-伊红染色和免疫组织染色进行组织学研究。其结果可知，当注入了磁性晶体时(SC)，黑色素瘤的肿瘤增大减少，进而，当对磁性晶体组合应用磁场时，黑色素瘤的肿瘤增大几乎消失。

此外，对30mg磁性晶体施加磁场强度200Oe(奥斯特)、频率从50kHz至200KHz的交流磁场时，磁性晶体的温度从2℃上升至10℃(图8)。这在换算为体内给药时的温度时相当于从39℃至47℃，确认为能够杀伤癌细胞的温度范围。其中，图8(1)是在对药剂施加交流磁场时温度随时间的变化，图8(2)是将频率固定于200kH、仅改变磁场时的最大温度，图8(3)是将磁场固定于200Oe、仅改变频率时的最大温度。

Claims

1.一种磁性体，其包含作为有机金属配合物的金属salen配合物和电子受体。

2.根据权利要求1所述的磁性体，所述电子受体为TCNE、TCNQ、蒽基衍生物中的至少一种。

3.根据权利要求1或2所述的磁性体，所述金属salen配合物与所述电子受体形成了电荷转移配合物。

4.根据权利要求3所述的磁性体，所述电荷转移配合物具有在极低温下形成的晶体结构。

5.根据权利要求4所述的磁性体，所述电荷转移配合物的磁化率比所述金属salen配合物的磁化率大。

6.一种磁性体，其包含磁性化对象化合物和电子受体，

所述磁性化对象化合物具有向所述电子受体提供的电子，

所述磁性化对象化合物与所述电子受体在极低温下构成电荷转移配合物的多成分晶体，

所述磁性化对象化合物通过向所述电子受体提供所述电子而使磁化率提高。

7.根据权利要求6所述的磁性体，所述磁性化对象化合物为金属salen配合物。

8.一种制造磁性体的方法，

将磁性化对象化合物和电子受体化合物混合，

使所述磁性化对象化合物与上述电子受体的混合物溶解于溶剂而形成溶液，

将所述溶液维持于极低温状态，使上述磁性对象化合物与上述电子受体的晶体析出，

从所述溶剂分离出所述晶体，制造由该晶体形成的磁性体。

9.根据权利要求8所述的方法，所述磁性化对象化合物为金属salen配合物。

10.根据权利要求8或9所述的方法，所述电子受体为TCNE、TCNQ、蒽基衍生物中的至少一种。

11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，所述磁性化对象化合物与所述电子受体形成电荷转移配合物的晶体。