WO2019244954A1 - ホウ素中性子捕捉療法用の腫瘍組織を短時間で選択的ないし局所的に標的化できる集積性ボロン１０薬剤 - Google Patents

ホウ素中性子捕捉療法用の腫瘍組織を短時間で選択的ないし局所的に標的化できる集積性ボロン１０薬剤 Download PDF

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大山　力
徹 米山
真吾 畠山
新太郎 石山
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    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids

Definitions

  • the present invention is applicable to boron neutron capture therapy, relates to a short time in tumor tissue can be selectively or locally targeting the integration of 10 B drug.
  • 10 B is selectively taken up by cancer cells.
  • damage to the organ is minimized.
  • it is expected to selectively kill cancer cells and be applied to tumors that cannot be removed by surgical treatment.
  • neutrons since neutrons only reach a depth of about 7 to 8 cm in the human body, the higher the efficiency of 10 B uptake into cancer cells, the greater the potential for expansion of applicable cancer types and organs. Improvement of cancer treatment effect is also expected.
  • Non-Patent Document 1 discloses a peptide that specifically binds to tumor vasculature and does not target normal lung vasculature using a phage library. (Hereinafter simply referred to as "IF7”), and confirmed that the IF7 phage binds to recombinant annexin 1, and discloses that geldanamycin derivative-conjugated IF7 suppressed tumor growth.
  • IF7 a peptide that specifically binds to tumor vasculature and does not target normal lung vasculature using a phage library.
  • Patent Document 1 discloses a composition comprising a component for cancer treatment directly or via a linker covalently bonded to a carboxy terminus containing IF7, specifically, binding of geldanamycin to IF7.
  • the anticancer activity of a composition containing the compound and a composition containing a compound in which the anticancer agent SN-38 is bound to IF7 is disclosed.
  • the compound in which geldanamycin is bound to IF7 and the compound in which SN-38 is bound to IF7 described in Patent Document 1 can be applied only to specific cancers (eg, colorectal cancer) and have a wide variety of applications. Even when applied to various types of cancer, sufficient anticancer activity was not obtained. No anticancer activity was obtained even when an anticancer drug other than geldanamycin and SN-38 was bound to IF7.
  • Patent Document 1 has a problem that it is difficult to apply to a wide variety of cancers and has a limited anticancer activity.
  • the development of the 10 B drug with respect to the conventional drug requires 10 B to have (1) local accumulation property and (2) short-time accumulation property at the same time.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the related art, and has an object to provide a 10 B drug that can be selectively accumulated in tumor tissue in a short time at a low dose and can be applied to BNCT.
  • the present inventors have found that a compound containing peptide and 10 B which can selectively bind to tumor vascular endothelial cells can rapidly and selectively accumulated in the tumor tissue at a low dose, applied to BNCT As a result, they have found that they have few side effects, are minimally invasive, and can exert an anticancer effect selectively on tumor tissues.
  • the compound upon application to BNCT, the compound, in order to reach the tumor via the tumor vascular endothelial cells, 10 B incorporated into tumor vessels or cells not only 10 B incorporated into the tumor itself is tumor vascular disrupting As a result, they found that they could indirectly inhibit tumor growth.
  • the present invention has been completed based on these findings. That is, the present invention is as follows.
  • a compound containing peptide and 10 B which can selectively bind to tumor vascular endothelial cells is administered in an amount of 300 ⁇ 600 mg / dose to a subject suffering from cancer, after the administration, the subject accumulation 10 B agent 10 B concentration of cancerous diseased tissue in is integrated so that the above 1 ppm.
  • 10 B concentration of cancerous diseased tissue in the subject is integrated so that the above 20 ppm, the integrated resistance 10 B agents described in the above (1).
  • the 10 B concentration of the cancer incidence tissue between 10 minutes and 30 minutes after administration including time be more than 20 ppm, the (1) or (2) Accumulation 10 B agents described.
  • the administration is administration by injection, (1) to (3) Accumulation 10 B agent according to any one of.
  • the peptide is a peptide capable of selectively binding to Annexin 1, above (1) to (5) Accumulation 10 B agent according to any one of.
  • an anti-cancer agent comprising the compound to annexin 1 and a peptide capable of selectively binding the 10 B containing groups, the 10 B-containing groups L-p-10 boronophenylalanine group, 18-fluoro 10 borono phenylalanine group or 10 Borokaputeito group, accumulation property 10 B drug.
  • the peptide has an amino acid sequence IFLLWQR (amino acids 1 to 7 of SEQ ID NO: 1), an amino acid sequence IFLLWQRX (amino acids 1 to 8 of SEQ ID NO: 1), an amino acid sequence IFLLWQRXX (amino acids 1 to 9 of SEQ ID NO: 1), an amino acid Comprises the sequence IFLLWQRXXX (amino acids 1-10 of SEQ ID NO: 1), the amino acid sequence IFLLWQRXXXX (amino acids 1-11 of SEQ ID NO: 1), or the amino acid sequence IFLLWQRXXXXX (amino acids 1-12 of SEQ ID NO: 1), wherein each X is Integrability 10 B according to (6) or (7) above, which is independently a polar or charged amino acid and may be substituted by one or two amino acids of IFLLWQR in each amino acid sequence. Drugs.
  • the peptide and 10 B and containing groups are linked via a linker, (1) according to any one of the - (8) Accumulation 10 B drug.
  • the 10 B-containing group is L-p-10 boronophenylalanine group or 18-fluoro 10 boronophenylalanine group, the 10 B-containing group is bonded to the linker via an ester bond, or the linker comprises an ester bond, an integrated property 10 B agent according to (9).
  • the 10 B-containing group is 10 Borokaputeito group, the linker does not contain an ester bond, an integrated property 10 B agent according to (9).
  • the linker is a linker represented by the following formula (i) or (ii), (9) ⁇ (11) integrated with 10 B agent according to any one of.
  • the compound is a compound containing a structure represented by the following formula (i-1) or (ii-1), (1) ⁇ (12) integrated with 10 B agent according to any one of .
  • (14) is for BNCT, (1) ⁇ (13) integrated with 10 B agent according to any one of.
  • the present invention also relates to the following.
  • the dose per to said subject, unit body weight (1 kg) per the subject is 5 ⁇ 9 mg, accumulation property 10 B agent according to (1).
  • (18) In (1) - Accumulation 10 B comprising a drug, cancer therapeutic agent according to any one of (17).
  • Boron neutron capture therapy comprising administering by the (1) to (17) any one quantity of 300 ⁇ 600 mg / dose accumulation of 10 B drug to a subject suffering from cancer according to the .
  • a method for treating cancer comprising the above (19) boron neutron capture therapy.
  • Accumulation 10 B agents of the present invention is suitable for BNCT because the tumor tissue at low doses rapidly and selectively (preferably high concentration) can accumulate.
  • the accumulating 10 B drug of the present invention can reduce the neutron dose to normal tissues that do not need to be irradiated with neutrons, has few side effects, is minimally invasive, and has a local killing effect on tumor tissues. Can be demonstrated.
  • FIG. 10 is a graph showing the concentration of 10 B (ppm) in each organ of a tumor-bearing mouse 20 minutes, 40 minutes, and 60 minutes after administration of 10 BPA-fructose prepared at 100 mg / kg in 100 ⁇ L (2000 ⁇ g) of the tail vein of the tumor-bearing mouse. is there.
  • FIG. 4 is a diagram showing a violin plot of the concentration of 10 B (ppm) in each organ of a tumor-bearing mouse in the present invention. Shows the violin plots of 10 B concentration of tumor-bearing mice each organs (ppm) in 5, 10, 20, 40 minutes after the prepared IF7- 10 BSH or cancer-bearing mouse tail vein administration of 10 BSH that the 7 mg / kg FIG.
  • IF7- 10 BSH or IF7- 10 hot group was irradiated with neutrons BPA to mice administered 40 minutes after tumor-bearing is a graph showing the results of a cold group was not irradiated.
  • FIG. 10 shows the results of a hot group irradiated with neutrons 40 minutes after administration of IF7-10 BPA or 10 BPA to a tumor-bearing mouse and a cold group not irradiated with the neutrons.
  • the accumulating 10 B drug of the present invention contains a compound containing a peptide capable of selectively binding to tumor vascular endothelial cells and 10 B, and is administered to a subject suffering from cancer in an amount of 300 to 600 mg / time. after the administration, 10 B concentration of cancerous diseased tissue in said subject is integrated so that the above 1 ppm (preferably at least 20 ppm). Since the accumulating 10 B drug of the present invention contains a compound containing a peptide capable of selectively binding to tumor vascular endothelial cells and 10 B, the dose per administration is smaller than that of a conventional 10 B preparation for BNCT.
  • the accumulating 10 B drug of the present invention reaches the tumor via tumor vascular endothelial cells, so that not only the 10 B drug taken into the tumor itself but also the tumor blood vessels or cells was taken up. by the 10 B agent is a tumor vascular destruction, it is possible to indirectly inhibit tumor growth. Therefore, the accumulating 10 B drug of the present invention may or may not require a high concentration of 10 B (eg, 20 ppm or more) in tumor tissue (ie, 1 to 20 ppm). There may be.
  • the subject is not particularly limited as long as it has cancer, but includes mammals (for example, humans, pigs, cows, mice, rats, and the like) suffering from cancer. Are preferred (subject or patient).
  • the dose per administration to the subject is 300 to 600 mg, preferably 400 to 500 mg, from the viewpoint of achieving the BNCT killing effect of cancer tissue with a low dose to suppress side effects.
  • 10 B concentration be 5 ⁇ 9 mg of low dose in cancer affected tissue in order to minimize the side effects 1ppm or more ( It is possible to accumulate so as to be 20 ppm or more, preferably 6 to 8 mg, but to be 1 ppm or more (preferably 20 ppm or more).
  • the value of the 10 B concentration in the cancer-affected tissue is a value measured by the prompt gamma ray analysis method (PGA method) under the conditions measured in Examples described later.
  • the concentration of 10 B in the cancer-affected tissue is preferably 2 ppm or more, 3 ppm or more, 4 ppm or more, or 5 ppm or more, and more preferably 6 ppm or more, 7 ppm or more, 8 ppm or more, 9 ppm or more, from the viewpoint of the killing effect of the cancer tissue by BNCT.
  • 10 ppm or more 11 ppm or more, 12 ppm or more, 13 ppm or more, 14 ppm or more, or 15 ppm or more, still more preferably 20 ppm or more, particularly preferably 25 ppm or more, particularly preferably 30 ppm or more, particularly preferably 35 ppm or more. , 40 ppm or more is most preferable.
  • the upper limit of the 10 B concentration in the cancer-affected tissue is not particularly limited as long as the effect of the present invention is not impaired. However, when the 10 B concentration is less than 20 ppm, for example, 19 ppm or less is mentioned, and typically Is 18 ppm or less, preferably 17 ppm or less.
  • the 10B concentration is 20 ppm or more, for example, 200 ppm or less, typically 150 ppm or less, preferably 100 ppm or less, more preferably 80 ppm or less, further preferably 70 ppm or less, It is particularly preferably at most 60 ppm.
  • accumulation means selectively directed or localized to a cancer-affected tissue over other tissues or normal tissues in a subject, and selectively affects cancer-affected tissues over other tissues or normal tissues.
  • the upper limit is not particularly limited, but may be 50 times or less, typically 30 times or less.
  • the compound is rapidly accumulated in the cancer-affected tissue and BNCT can be quickly applied, 5 to 60 minutes (preferably 5 to 50 minutes, more preferably 10 to 40 minutes, preferably of 15 minutes to 30 minutes, particularly preferably from 15 minutes to 25 minutes, more preferably 15 minutes to 20 minutes) 10 B concentration of the cancer affected tissue in at least 1ppm between (preferably at least 20 ppm) Preferably it includes time.
  • DDD Direct ⁇ Drug ⁇ Delivery
  • the compound is rapidly accumulated in a cancer-affected tissue, and BNCT is rapidly performed.
  • parenteral administration is preferred, and injection administration such as intravenous injection, subcutaneous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection or intravenous drip, direct administration to the affected part by an endoscope or a catheter is preferred. More preferably, the administration is intravenous injection.
  • sterile, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like examples include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils (eg, olive oil), injectable organic esters (eg, ethyl oleate), and the like.
  • Aqueous carriers that may be included include water, alcoholic / aqueous solutions, emulsions or suspensions, including saline and buffered media.
  • Parenteral vehicles include sodium chloride solution, Ringer's dextrose, dextrose and sodium chloride, Ringer's lactate, or fixed oils.
  • Intravenous vehicles include fluid and nutrient supplements, electrolyte supplements (eg, those based on Ringer's dextrose), and the like. Preservatives and other additives may also be present, such as, for example, antibacterials, antioxidants, chelating agents, and inert gases, and the like.
  • the form of the 10 B agents of this invention include powders or granules, suspensions or solutions in water or non-aqueous media, capsules, sachets (sachet), or tablets and the like, thickening Agents, flavors, diluents, emulsifiers, dispersing aids or binders may be included.
  • tumor vascular endothelial selectively amino acid residues (preferably, the side chain of the amino acid residues) of any position constituting the peptide capable of binding to the cells and the 10 B is directly or via a linker bond
  • the bond may be any bond such as a covalent bond, an ionic bond, a coordination bond, or a bond by an intermolecular force, but a covalent bond is preferable from the viewpoint of bond stability.
  • the compound preferably contains 10 B-containing group, tumor vascular endothelial cells selectively amino acid residues at any position constituting the peptide capable of binding (preferably, the side chain of the amino acid residues) and 10 B More preferably, the group is directly or via a linker.
  • the 10 B-containing group, 10 B itself is may be, but 10 boronophenylalanine group represented by the following formula (a), 10 Borokaputeito group represented by the following formula (b) can be mentioned, the biodistribution of anti-cancer agents of the present invention from the viewpoint of imaging by positron emission tomography (PET), 18 F with radiolabelled 18-fluoro 10 boronophenylalanine group (for example, the following formula (c)) a Is also good. (In the above formula, * indicates a bond)
  • the amino acid residue and 10 B-containing group at any position constituting the peptide capable of selectively binding to tumor vascular endothelial cells are directly bonded, for example, the following examples (a) to (e) However, the present invention is not limited to these.
  • the peptide capable of selectively binding to tumor vascular endothelial cells is not particularly limited as long as it can selectively bind to tumor vascular endothelial cells, but is preferably a peptide capable of selectively binding to annexin 1.
  • Annexin 1 has been identified as a specific tumor endothelial cell surface marker and is known to be specifically expressed in tumor vascular endothelial cells (Oh, P. et al. Nature 2004; 429: 629-35). .
  • the present invention also provides an anticancer agent comprising a compound containing peptide and 10 B-containing groups capable of selectively binding to Annexin 1, wherein the 10 B containing group L-p-10 boronophenylalanine group or 10 Borokaputeito group, also relates to the 10 B drug.
  • the peptide capable of selectively binding to Annexin 1 includes the amino acid sequence IFLLWQR, and has 7 to 15 amino acids (preferably amino acid residues) in which one or two amino acids of IFLLWQR may be replaced by any amino acid.
  • Peptides having 7 to 13, more preferably 7 to 12, and still more preferably 8 to 11) groups are included.
  • the peptides capable of selectively binding to annexin 1 include the amino acid sequence IFLLWQR (amino acids 1 to 7 of SEQ ID NO: 1), the amino acid sequence IFLLWQRX (amino acids 1 to 8 of SEQ ID NO: 1), and the amino acid sequence IFLLWQRXX ( Amino acids 1 to 9 of SEQ ID NO: 1; amino acid sequence IFLLWQRXXX (amino acids 1 to 10 of SEQ ID NO: 1); amino acid sequence IFLLWQRXXXXX (amino acids 1 to 11 of SEQ ID NO: 1); or amino acid sequence IFLLWQRXXXXX (amino acids 1 to 1 of SEQ ID NO: 1) 12) wherein each X is independently a polar or charged amino acid, and one or two amino acids of IFLLWQR in each amino acid sequence may be substituted (preferably substituted Not) peptides.
  • each X is independently any set of five of the amino acids C, R, K, S, T, H, D, E, N, Q, and M, and all of the amino acids From any set of four, any set of three of all amino acids, any set of two of all amino acids, or any one of all amino acids thereof Can be selected.
  • each X may be independently selected from the set of three amino acids C, R, and K.
  • Examples of the above peptides that can selectively bind to Annexin 1 include IFLLWQRCRR (SEQ ID NO: 2), IFLLWQRKRR (SEQ ID NO: 3), IFLLWQRCR (SEQ ID NO: 4), IFLLWQRCRRRR (SEQ ID NO: 5), and the like.
  • the position at which the peptide and 10 B (preferably a 10 B-containing group) are directly or via a linker may be an amino acid residue at any position constituting the peptide.
  • the positions of the 6th to 12th amino acid residues in the sequence are mentioned, and the positions of the 7th to 11th amino acid residues in each of the above amino acid sequences are preferable.
  • the position of the 8th to 10th amino acid residues in each of the above amino acid sequences is more preferred, and the position of the 8th or 9th amino acid residue in each of the above amino acid sequences is even more preferred.
  • the peptide may have various modifications. Modifications can be used to change or improve the properties of the peptide.
  • the disclosed peptides can be N-methylated, O-methylated, S-methylated, C-methylated, or a combination at one or more amino acids.
  • the amino terminus and / or carboxy terminus of the peptide can be modified.
  • Amino-terminal modifications include methylation (eg, —NHCH 3 , or —N (CH 3 ) 2 ), acetylation (eg, acetic acid, or halogenated derivatives thereof (eg, ⁇ -chloroacetic acid, ⁇ -bromoacetic acid) , Or ⁇ -iodoacetic acid)), adding a benzyloxycarbonyl (Cbz) group, or a carboxylate functionality defined by RCOO— or a sulfonyl functionality defined by R—SO 2 — (wherein R is selected from the group consisting of alkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, and the like), as well as blocking the amino terminus with similar groups.
  • methylation eg, —NHCH 3 , or —N (CH 3 ) 2
  • acetylation eg, acetic acid
  • N-terminus may also incorporate a des amino acid at the N-terminus (thereby eliminating the N-terminal amino group) to reduce susceptibility to proteases or limit the conformation of the peptide compound.
  • the N-terminus is acetylated with acetic acid or acetic anhydride.
  • ⁇ ⁇ Modifying the carboxy terminus involves replacing the free acid with a carboxamide group or forming a cyclic lactam at the carboxy terminus to introduce structural constraints.
  • One of skill in the art can also cyclize the disclosed peptides or incorporate a desamino or descarboxy residue at the end of the peptide so that terminal amino or carboxyl groups are not present to reduce susceptibility to proteases. , Or the conformation of the peptide.
  • Functional groups at the C-terminus of the disclosed peptides include amides, lower alkyl amides, di (lower alkyl) amides (amide @ di (lower alkyl)), lower alkoxy, hydroxy, and carboxy, and the like. Lower ester derivatives, as well as their pharmaceutically acceptable salts.
  • side chains of genetically encoded amino acids can be substituted with other side chains, eg, groups (eg, alkyl, lower (C 1-6 ) alkyl) Cyclic, 4-, 5-, 6-, or 7-membered alkyl, amide, lower alkyl amide di (lower alkyl) amide, lower alkoxy, hydroxy, and carboxy, and lower ester derivatives thereof); , 6- and 7-membered heterocyclic groups.
  • proline analogs in which the ring size of the proline residue is changed from five members to four, six, or seven members can be used.
  • Cyclic groups may be saturated or unsaturated, and if unsaturated, may be aromatic or non-aromatic. Heterocyclic groups preferably contain one or more nitrogen, oxygen, and / or sulfur heteroatoms. Examples of such groups include furazanyl, furyl, imidazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morpholinyl (eg, morpholino), oxazolyl, piperazinyl (eg, 1-piperazinyl), piperidyl (eg, 1-piperidyl, piperidino) ), Pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl), pyrrolinyl, pyrrolyl, thiadia
  • ((Linker)) The binding between an amino acid residue (preferably a side chain of the amino acid residue) at an arbitrary position constituting a peptide capable of selectively binding to tumor vascular endothelial cells and 10 B (preferably a 10 B-containing group) Via a linker as described above.
  • the linker include a keto group, an ether bond, a thioether bond, an amide bond, a divalent succinimide group and / or a divalent maleimide group which may or may not contain 1 to 20 carbon atoms (preferably A linker having 2 to 15, more preferably 3 to 10) carbon atoms is exemplified.
  • examples of the bonding between the 10 B-containing group and the linker include the following examples (f) to (g), but the present invention is not limited thereto.
  • An 18- fluoro- 10 -boronophenylalanine group can be reacted and linked via an amide bond.
  • the amide bond, the thioether bond, the thioester bond, the ester bond, and the disulfide bond can be formed by any organic chemical technique.
  • examples of the binding between the amino acid residue at any position constituting the peptide capable of selectively binding to tumor vascular endothelial cells and the linker include the following (sa) to (c), but the present invention It is not limited to these.
  • G a thioether bond between a maleimide group of any linker and a cysteine residue having a thiol group in a side chain at any position constituting the peptide;
  • S a thioester bond between an N-hydroxysuccinimide-activated ester group of any linker and a cysteine residue having a thiol group in a side chain at an arbitrary position constituting the peptide;
  • An amino acid residue at any position (preferably, a side chain of the amino acid residue) constituting a peptide capable of selectively binding to a tumor vascular endothelial cell is linked to 10 B (preferably, a 10 B-containing group).
  • Preferred linkers include those represented by the following formula (i) or (ii), but the present invention is not limited thereto. (In the above formula, * and ** are each a bond.)
  • the bond * in the formulas (i) and (ii) forms a thioether bond with a cysteine residue at an arbitrary position constituting the peptide, or a thioether bond with a 10- borocaptate group represented by the formula (b).
  • the bond ** in the above formulas (i) and (ii) represents a lysine residue at any position constituting the peptide and an amide bond, or a 10 -boronophenylalanine group represented by the above formula (a) or It is preferable to form an ester bond with the 18 fluoro- 10 boronophenylalanine group represented by the above formula (c).
  • the bond ** in the above formulas (i) and (ii) is a thioester bond with a cysteine residue at an arbitrary position constituting the above peptide, or a 10- borocaptate group represented by the above formula (b) and a thioester bond. It is also preferred to form
  • the compound is released from the above compound in such a manner that the compound can move to a cell nucleus expected to have a greater cancer cell killing effect by the action of esterase or the like generally present in the cell.
  • the 10 boronophenylalanine group represented by the formula (a) and the 18 fluoro- 10 boronophenylalanine group are bonded to a linker via an ester bond, or
  • the 10 boronophenylalanine group represented by the formula (a) and the 18 fluoro- 10 boronophenylalanine group (for example, the above formula (c)) selectively bind to tumor vascular endothelial cells via a linker containing an ester bond.
  • the compound is bonded to the obtained peptide, and the 10 boronophenylalanine group and the 18 fluoro- 10 boronophenylalanine group represented by the above formula (a) (for example, the above formula (c)) correspond to the above formula (i) Binding to a peptide capable of selectively binding to tumor vascular endothelial cells via a linker represented by the above formula (i) by binding to a bond ** It is more preferable are.
  • 10 Borokaputeito compounds e.g., dissociation product to separation of 10 Borokaputeito group represented by the above formula (b)
  • 10 Borokaputeito Compound 1 molecule per 10 B is present 12, a large cancer cell killing by BNCT While an effect is expected, it is known that the 10- borocaptate compound itself is generally hard to be taken up by cells and easily stays around cancer cells.
  • the 10 B-containing group is a 10 borocaptate group represented by the above formula (b)
  • a linker preferably a linker not containing an ester bond
  • the 10 borocaptate group represented by the above formula (b) is It is more preferable that the compound binds to a peptide that can selectively bind to tumor vascular endothelial cells via the linker represented by the formula (ii) by binding to the bond * in the formula (ii).
  • Preferred examples of the compound containing 10 B and a peptide capable of selectively binding to tumor vascular endothelial cells in the present invention include a compound having a structure represented by the following formula (i-1) or (ii-1). However, the present invention is not limited to these. (In the above formula, * and ** are binding positions to a peptide that can selectively bind to tumor vascular endothelial cells.) More preferred specific examples of the compound containing peptide and 10 B which can selectively bind to tumor vascular endothelial cells in the present invention, but include compounds represented by the following formula (1) or (2) A It is not limited to these.
  • the 10 B agents of the present invention may not include may include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • “Pharmaceutically acceptable” means a biologically or other undesired material, i.e., the material does not cause any undesired biological effects, or The subject may be administered with the anticancer agent without interacting in a deleterious manner with any of the other components of the anticancer agent included.
  • the carrier is naturally selected, as is well known to those skilled in the art, to minimize any degradation of the active ingredient (the compound) and to minimize any adverse side effects in the subject. Is done.
  • the materials can be in solution, suspension (eg, incorporated into microparticles, liposomes, or cells).
  • Suitable carriers include Remington: The Science and Practice of Pharmaceutical (19th ed.) Ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing, Company, Easton, PA 1995.
  • an appropriate amount of a pharmaceutically acceptable salt is used in the anticancer agent to render the anticancer agent isotonic.
  • the pharmaceutically acceptable carrier include, but are not limited to, saline, Ringer's solution, and dextrose solution.
  • the pH of the solution is preferably from about 5 to about 8, and more preferably, from about 7 to about 7.5.
  • Additional carriers include sustained release preparations (eg, a semi-permeable matrix of a solid hydrophobic polymer containing the antibody, wherein the matrix is in the form of a shaped article (eg, a film, liposome, or microparticle). ). It will be apparent to those skilled in the art that certain carriers may be more preferred, depending, for example, on the route of administration and the concentration of the composition being administered.
  • sustained release preparations eg, a semi-permeable matrix of a solid hydrophobic polymer containing the antibody, wherein the matrix is in the form of a shaped article (eg, a film, liposome, or microparticle).
  • Pharmaceutical carriers are known to those skilled in the art. These are most typically standard carriers for administration of drugs to humans, and include solutions such as sterile water, saline, and buffered solutions at physiological pH.
  • the 10 B agents of the present invention in addition to generally the compound of choice, carriers, thickeners, diluents, buffers, may include such preservatives, and surfactants.
  • the anticancer agent of the present invention is suitable for BNCT because it can be rapidly and selectively accumulated at high concentration in tumor tissue at a low dose.
  • the neutron irradiation in the BNCT is preferably performed within 60 minutes after the administration, more preferably within 40 minutes after the administration, even more preferably within 30 minutes after the administration, and 20 minutes after the administration. It is particularly preferable to perform the reaction within the following range.
  • the lower limit of the start of neutron irradiation is not particularly limited, but may be 5 minutes or more after the above administration, and preferably 10 minutes or more.
  • the irradiation dose (flux) of the neutron is not particularly limited, but is, for example, 2 ⁇ 10 6 / cm 2 s or more (preferably 1 ⁇ 10 7 / cm 2 s or more, more preferably 1 ⁇ 10 8 / cm). 2 s or more, more preferably 1 x 10 9 / cm 2 s or more, particularly preferably 1 x 10 10 / cm 2 s or more, particularly preferably 1 x 10 11 / cm 2 s or more, and most preferably Although the experiment is performed in the range of 1 ⁇ 10 12 / cm 2 ⁇ s or more), from the viewpoint of PGA measurement sensitivity, the higher the flux, the higher the resolution.
  • the upper limit value of the flux is not particularly limited, but practically, for example, 1 ⁇ 10 13 / cm 2 ⁇ s or less, preferably 8 ⁇ 10 12 / cm 2 ⁇ s or less, and more preferably 6 ⁇ 10 12 / s cm 2 ⁇ s or less is more preferable, and 5 ⁇ 10 12 / cm 2 ⁇ s or less is further preferable.
  • the physical dose of neutrons there is no particular limitation on the physical dose of neutrons.
  • the total of thermal neutrons, epithermal neutrons, fast neutrons and ⁇ -rays is in a range of 5E ⁇ 1 Gy or more.
  • the upper limit of the physical dose is not particularly limited. For example, the total is 5 Gy or less.
  • carcinoma of lymphomas (Hodgkin's and non-Hodgkin's), carcinoma, solid tissue (solid tissue), squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, sarcoma, Glioma, high grade glioma, blastoma, neuroblastoma, plasmacytoma, histiocytoma, melanoma, adenoma, hypoxic tumor, myeloma, AIDS-related lymphoma or sarcoma , Metastatic cancer, or cancer in general.
  • lymphoma B cell lymphoma, T cell lymphoma, mycosis fungoides, Hodgkin's disease, myeloid leukemia, bladder cancer, brain cancer, nervous system cancer, head and neck cancer, flat head and neck Epithelial cell carcinoma, kidney cancer, lung cancer (eg, small cell lung cancer and non-small cell lung cancer), neuroblastoma / glioblastoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, Skin, liver, melanoma, squamous cell carcinoma of the mouth, throat, larynx, and lung, colon, cervical, cervical, breast, and epithelial, kidney, urine Genital cancer, pulmonary cancer, esophageal cancer, gastric cancer, head and neck carcinoma, colon cancer, hematopoietic cancer, testicular cancer, colon and rectal cancer, pancreatic cancer, etc. Is raised It is.
  • ⁇ Synthesis example 1> The peptide represented by the amino acid sequence IFLLWQRCRR (SEQ ID NO: 2) was chemically synthesized using the 9-fluorenylmethycarbonyl method (Fmoc method). The above-obtained peptide (2000 mg) and the compound represented by the above formula (3000 mg) were mixed, and N- (6-maleimidocaproyloxy) succinimide (EMCS) was added dropwise. a compound represented by the following formula crosslinked with EMCS between the terminal amino group of the compound represented by the formula (1) (hereinafter, simply referred to as "IF7- 10 BPA".) was obtained 420 mg.
  • IF7- 10 BPA N- (6-maleimidocaproyloxy) succinimide
  • IF7- 10 BSH a compound represented by the cross-linked with EMCS between a thiol group of Tate sodium formula (2)
  • Tumor accumulation ability test Tumor accumulation ability for synthesized IF7- 10 BSH mouse bladder cancer cell MBT2 in Synthesis Example 1 synthesized IF7- 10 BPA and Synthesis Example 2 in tumor-bearing mice were seeded in the thigh (tumor diameter 7 mm) Was tested. Each was prepared to 7mg / kg IF7- 10 BPA, 10 B the concentration of tumor-bearing mice each organ in 5,10,20 minutes after the mouse tail vein administration tumor-bearing said at 100 ⁇ L a IF7- 10 BSH (175 ⁇ g) (Ppm) was measured by the PGA method.
  • Figure 1A is IF7- 10 BPA, 10 in FIG. 1B IF7- a 10 BSH, each 100 ⁇ L tumor-bearing mice each organ in 5,10,20 minutes after the mouse tail vein administration tumor-bearing said at (175 ⁇ g) It is a figure which shows B concentration (ppm). As apparent from the results shown in FIGS.
  • IF7- 10 BPA and IF7- 10 BSH for any, brain, lung, heart, liver, kidney, bladder, stomach, intestine, spleen, skin, muscle, blood Indicates that the concentration of 10 B is less than 20 ppm 20 minutes after administration, whereas 10 B is accumulated at a concentration of at least 25 ppm specifically in the tumor tissue of the tumor-bearing mouse 20 minutes after administration.
  • any IF7- 10 BPA and IF7- 10 BSH, BNCT because capable of selectively integrated with a low dose (7 mg / kg) at rapid tumor tissue (20 min) and high concentration (25 ppm or higher) It proves to be suitable as the 10 B drug use.
  • FIG. 2 is a diagram showing the 10 B concentration of tumor-bearing mice each organ in 20, 40, 60 minutes after the cancer-bearing mouse tail vein administration of 10 BPA-fructose at 100 ⁇ L (2000 ⁇ g) (ppm).
  • 10 BPA-fructose did not accumulate in tumor tissue at all even after 20, 40, and 60 minutes after administration, and was significantly different from other organs. It turns out that there is no.
  • Example 3 In addition to the 10 B concentration of tumor-bearing mice each organ in 5,10,20 minutes after the mouse tail vein administration tumor-bearing above, also measured 10 B concentration of tumor-bearing mice each organ after 40 minutes, Further, measured as n number of each data is 3 or more, except for showing the measurement results in violin plot was measured 10 B concentration of tumor-bearing mice each organ in the same manner as in example 1. The results are shown in FIG. 3A. (Comparative Example 2) It was measured 10 B concentration of tumor-bearing mice each organ except the administration of same concentration of 10 boronophenylalanine (10 BPA) instead of IF7- 10 BPA in the same manner as in Example 3.
  • 10 BPA 10 boronophenylalanine
  • Example 4 In addition to the 10 B concentration of tumor-bearing mice each organ in 5,10,20 minutes after the mouse tail vein administration tumor-bearing above, also measured 10 B concentration of tumor-bearing mice each organ after 40 minutes, Further, measured as n number of each data is 3 or more, except for showing the measurement results in violin plot was measured 10 B concentration of tumor-bearing mice each organ in the same manner as in example 2. The results are shown in FIG. 4A. (Comparative Example 4) It was measured 10 B concentration of tumor-bearing mice each organ except the administration of same concentration of mercapto undecalactone hydro dodeca 10 borate (10 BSH) instead of IF7- 10 BSH in the same manner as in Example 4.
  • 10 BSH mercapto undecalactone hydro dodeca 10 borate
  • Example 4 using IF7- 10 BSH is, 10 BSH compared with Comparative Example 4 using, 10 minutes after accumulation of 10 B in the tumor is administered - It can be seen that there is an equal or greater tendency at 40 minutes.
  • Example 5 (Neutron irradiation test) ⁇ Examples 5 and 6> (Example 5) Group was irradiated with neutrons 30 minutes the mouse bladder cancer cell lines MBT2 under the following conditions into the tail vein administration 40 minutes after at a dose of 7 mg / kg to mice IF7- 10 BPA to tumor-bearing seeded thighs ( The tumor volume (mm 3 ) was measured for the subsequent 21 days for the hot group) and the non-irradiated group (cold group). The results are shown in FIG. 5A. In the figure, * indicates p ⁇ 0.05.
  • Example 6 Except that administering IF7- 10 BSH instead of IF7- 10 BPA was administered in the same manner as in Example 5, a hot group was irradiated with neutrons after 40 minutes administration, the Cold-group was not irradiated, followed by 21 days of tumor The volume (mm 3 ) was measured. The results are shown in FIG. 5B. (result) As apparent from the results shown in FIGS. 5A and B, IF7- 10 BPA, both hot group after administration IF7- 10 BSH, IF7- 10 BPA, IF7- 10 BSH than the cold group after administration, It can be seen that a tumor volume regression effect has been obtained.
  • Example 7 The mouse bladder cancer cell lines MBT2 cancer-bearing hot group was irradiated with neutrons the mouse IF7- 10 BPA tail vein administration 40 minutes after at a dose of 7 mg / kg, the Cold-group was not irradiated, the subsequent 21 The daily tumor volume (mm 3 ) was measured. The results are shown in FIG. 6A. And As is apparent from the results shown in FIG. 6A, a hot group after administration IF7- 10 BPA, as compared to the cold group after administration IF7- 10 BPA, it can be seen that tumor volume regression effect is obtained.

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Abstract

低投与量にて腫瘍組織に短時間で選択的に集積し得、ＢＮＣＴに適用することができる１０Ｂ薬剤を提供すること。 腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと１０Ｂとを含む化合物を含み、がんに罹患した対象に３００～６００ｍｇ／回の量にて投与され、前記投与後、前記対象のがん罹患組織中の１０Ｂ濃度が１ｐｐｍ以上になるように集積する集積性１０Ｂ薬剤。

Description

ホウ素中性子捕捉療法用の腫瘍組織を短時間で選択的ないし局所的に標的化できる集積性ボロン１０薬剤
　本発明は、ホウ素中性子捕捉療法に適用し得る、短時間で腫瘍組織を選択的ないし局所的に標的化できる集積性１０Ｂ薬剤に関する。
　現在の抗がん剤治療が抱える課題は、細胞毒性の強い薬剤を全身投与する点にある。
　細胞毒性等の副作用を低減し、高い抗がん効果を得るためにはいかに高濃度の抗がん剤をできるだけ短時間にがんにのみ到達させるかにある。
　一方、中性子との反応断面積の大きいホウ素１０核種（ボロン１０；１０Ｂ）に中性子を照射し、発生した二次核種の飛程が短い（マイクロメートルオーダー）ことを利用し、近傍にある癌細胞を選択的に殺傷するホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）は数μｍ級範囲での高い局所的ながん細胞自壊効果が期待されることから、がん組織へのターゲティングが課題となっている。
　すなわち、ＢＮＣＴを効果的に達成するためには、１０Ｂがいかに選択的にがん細胞に取り込まれるかにあり、例えば臓器の切除不能な箇所に発生した腫瘍巣において、臓器へのダメージを極力抑えて、がん細胞を選択的に殺傷し、外科的処置で切除不能な腫瘍への適用が期待される。
　また、中性子は、人体において７～８ｃｍ程度の深さにしか到達しないため、がん細胞への１０Ｂの取り込み効率が高ければ高いほど、適用できるがん種及び臓器の拡大が望め、ＢＮＣＴによるがん治療効果の向上も期待される。
　一方、非特許文献１には、腫瘍脈管に特異的に結合し、正常な肺の脈管を標的としないペプチドを、ファージライブラリーを用いて探索し、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲを有するペプチド（以下、単に「ＩＦ７」ともいう。）を得、ＩＦ７ファージが組換え体アネキシン１に結合することを確認し、ゲルダナマイシン誘導体結合ＩＦ７が腫瘍の増殖を抑制したことが開示されている。
　また、特許文献１には、ＩＦ７を含むカルボキシ末端に直接又はリンカーを介して共有結合したがん治療のための成分を含む組成物が開示され、具体的には、ＩＦ７にゲルダナマイシンを結合させた化合物を含む組成物、ＩＦ７に抗がん剤ＳＮ－３８を結合させた化合物を含む組成物による抗がん活性が開示されている。
特許第６１８４１０１号
Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ．，Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ．４９，Ｐａｇｅ．１９５８７－１９５９２（２０１１）
　しかしながら、特許文献１に記載のＩＦ７にゲルダナマイシンを結合させた化合物、ＩＦ７にＳＮ－３８を結合させた化合物では、特定のがん（例えば、大腸がん）にのみ適用され得、幅広い様々な種類のがんに適用しても十分な抗がん活性が得られなかった。また、ゲルダナマイシン、ＳＮ－３８以外の抗がん剤をＩＦ７に結合させても抗がん活性が得られなかった。
　これは、ＩＦ７に結合させることにより抗がん剤のコンフォメーションが変化してしまうこと、代謝されて構造変化した後に抗がん活性が発揮する抗がん剤であるにもかかわらず、ＩＦ７に結合させることにより代謝されずに構造変化されないことにより抗がん活性が得られない等の理由に基づくものと考えられた。
　したがって、特許文献１に記載の発明は、幅広い様々な種類のがんに適用し難く、また、抗がん活性も限定的であるという問題がある一方、ＢＮＣＴ治療の難治性がんに対して画期的な治療効果を発揮させるには、従来剤に対する当該１０Ｂ薬剤の開発には１０Ｂの（１）局所集積性及び（２）短時間集積性が同時に求められている。
　本発明は、上記従来技術の課題に鑑みなされたものであって、低投与量にて腫瘍組織に短時間で選択的に集積し得、ＢＮＣＴに適用することができる１０Ｂ薬剤の提供を目的とする。
　本発明者らは、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと１０Ｂとを含む化合物が低投与量にて腫瘍組織に迅速かつ選択的に集積し得ることを見出し、ＢＮＣＴに適用することにより、副作用が少なく、低侵襲であり、かつ腫瘍組織に対して選択的に抗がん効果を発揮し得ることを見出した。
　加えて、ＢＮＣＴへの適用に際し、上記化合物は、腫瘍血管内皮細胞を経て腫瘍に到達するため、腫瘍そのものに取り込まれる１０Ｂだけでなく腫瘍血管ないし細胞に取り込まれた１０Ｂが腫瘍血管破壊することにより、腫瘍の成長を間接的に阻害している可能性を見出した。
　本発明は、これら知見に基づき完成するに至ったものである。すなわち、本発明は以下の通りである。
　（１）腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと１０Ｂとを含む化合物を含み、がんに罹患した対象に３００～６００ｍｇ／回の量にて投与され、前記投与後、前記対象のがん罹患組織中の１０Ｂ濃度が１ｐｐｍ以上になるように集積する集積性１０Ｂ薬剤。
　（２）上記対象のがん罹患組織中の１０Ｂ濃度が２０ｐｐｍ以上になるように集積する、上記（１）に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
　（３）前記投与後１０分～３０分の間に前記がん罹患組織中の１０Ｂ濃度が２０ｐｐｍ以上になる時間を含む、上記（１）又は（２）に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
　（４）前記投与が注射投与である、上記（１）～（３）のいずれか１項に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
　（５）前記化合物が１０Ｂ含有基を含み、前記１０Ｂ含有基がＬ－ｐ－１０ボロノフェニルアラニン基、１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基又は１０ボロカプテイト基である、上記（１）～（４）のいずれか１項に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
　（６）前記ペプチドが、アネキシン１に選択的に結合し得るペプチドである、上記（１）～（５）のいずれか１項に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
　（７）アネキシン１に選択的に結合し得るペプチドと１０Ｂ含有基とを含む化合物を含む抗がん剤であって、前記１０Ｂ含有基がＬ－ｐ－１０ボロノフェニルアラニン基、１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基又は１０ボロカプテイト基である、集積性１０Ｂ薬剤。
　（８）前記ペプチドが、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲ（配列番号１のアミノ酸１～７）、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸ（配列番号１のアミノ酸１～８）、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸＸ（配列番号１のアミノ酸１～９）、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸＸＸ（配列番号１のアミノ酸１～１０）、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸＸＸＸ（配列番号１のアミノ酸１～１１）、又はアミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸＸＸＸＸ（配列番号１のアミノ酸１～１２）を含み、ここで各Ｘは、独立して、極性または荷電したアミノ酸であり、前記各アミノ酸配列中のＩＦＬＬＷＱＲのうちの１又は２のアミノ酸が置換していてもよい、上記（６）又は（７）に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
　（９）前記ペプチドと１０Ｂ含有基とがリンカーを介して結合している、（１）～（８）のいずれか１項に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
　（１０）前記１０Ｂ含有基がＬ－ｐ－１０ボロノフェニルアラニン基又は１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基であり、前記１０Ｂ含有基がエステル結合を介して前記リンカーに結合している、又は前記リンカーがエステル結合を含む、（９）に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
　（１１）前記１０Ｂ含有基が１０ボロカプテイト基であり、前記リンカーがエステル結合を含まない、（９）に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
　（１２）前記リンカーが下記式（ｉ）又は（ｉｉ）で表されるリンカーである、（９）～（１１）のいずれか１項に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （上記式中、＊及び＊＊はそれぞれ結合手である。）
　（１３）前記化合物が下記式（ｉ－１）又は（ｉｉ－１）で表される構造を含む化合物である、（１）～（１２）のいずれか１項に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （上記式中、＊及び＊＊はそれぞれ、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドとの結合位置である。）
　（１４）ＢＮＣＴ用である、（１）～（１３）のいずれか１項に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
　（１５）前記投与後６０分以内に中性子を照射するために用いる（１４）に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
　（１６）２×１０６／ｃｍ２・ｓ以上の線量にて中性子照射を照射するために用いる（１４）又は（１５）に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
　本発明は以下にも関する。
　（１７）上記対象への１回当たり投与量が、前記対象の単位体重（１ｋｇ）当り、５～９ｍｇである、（１）に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
　（１８）上記（１）～（１７）のいずれか１項に記載に集積性１０Ｂ薬剤を含む、がん治療剤。
　（１９）上記（１）～（１７）のいずれか１項に記載に集積性１０Ｂ薬剤をがんに罹患した対象に３００～６００ｍｇ／回の量にて投与することを含むホウ素中性子捕捉療法。
　（２０）上記（１９）ホウ素中性子捕捉療法を含む、がんの治療方法。
　本発明の集積性１０Ｂ薬剤は、低投与量にて腫瘍組織に迅速かつ選択的に（好ましくは高濃度で）集積し得ることからＢＮＣＴに好適である。
　本発明の集積性１０Ｂ薬剤は、中性子を照射しなくてよい正常組織への中性子線量を低減することができ、副作用が少なく、低侵襲であり、かつ腫瘍組織に対して局所的な殺傷効果を発揮し得る。
７ｍｇ／ｋｇに調製したＩＦ７－１０ＢＰＡ、ＩＦ７－１０ＢＳＨを１００μＬ（１７５μｇ）にて担がんマウス尾静脈投与後５、１０、２０分後における担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度（ｐｐｍ）を示す図である。 １００ｍｇ／ｋｇに調製した１０ＢＰＡ－フルクトースを１００μＬ（２０００μｇ）にて担がんマウス尾静脈投与後２０、４０、６０分後における担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度（ｐｐｍ）を示す図である。 ７ｍｇ／ｋｇに調製したＩＦ７－１０ＢＰＡ、７又は１００ｍｇ／ｋｇに調製した１０ＢＰＡを担がんマウス尾静脈投与後５、１０、２０、４０分後（１００ｍｇ／ｋｇの場合については６０分後も含む。）における担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度（ｐｐｍ）のバイオリンプロットを示す図である。 ７ｍｇ／ｋｇに調製したＩＦ７－１０ＢＳＨ又は１０ＢＳＨを担がんマウス尾静脈投与後５、１０、２０、４０分後における担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度（ｐｐｍ）のバイオリンプロットを示す図である。 ＩＦ７－１０ＢＳＨ又はＩＦ７－１０ＢＰＡを担がんマウスに投与４０分後に中性子を照射したホット群、照射しなかったコールド群の結果を示す図である。 ＩＦ７－１０ＢＰＡ又は１０ＢＰＡを担がんマウスに投与４０分後に中性子を照射したホット群、照射しなかったコールド群の結果を示す図である。
　以下、本発明の実施態様について詳細に説明するが、本発明は、以下の実施態様に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。
　また、本明細書において、「～」は特に断りがなければ以上から以下を表す。
≪抗がん剤≫
　本発明の集積性１０Ｂ薬剤は、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと１０Ｂとを含む化合物を含み、がんに罹患した対象に３００～６００ｍｇ／回の量にて投与され、前記投与後、前記対象のがん罹患組織中の１０Ｂ濃度が１ｐｐｍ以上（好ましくは２０ｐｐｍ以上）になるように集積する。
　本発明の集積性１０Ｂ薬剤は、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと１０Ｂとを含む化合物を含むことにより、従来のＢＮＣＴ用１０Ｂ製剤よりも１回当たり投与量が少ない３００～６００ｍｇであってもがん罹患組織中の１０Ｂ濃度が１ｐｐｍ以上（好ましくは２０ｐｐｍ以上）になるように集積し得、ＢＮＣＴに好適である。
　また、本発明の集積性１０Ｂ薬剤は、ＢＮＣＴへの適用に際し、腫瘍血管内皮細胞を経て腫瘍に到達するため、腫瘍そのものに取り込まれる上記１０Ｂ薬剤だけでなく腫瘍血管ないし細胞に取り込まれた上記１０Ｂ薬剤が腫瘍血管破壊することにより、腫瘍の成長を間接的に阻害することができる。
　したがって、本発明の集積性１０Ｂ薬剤は、腫瘍組織における高濃度の１０Ｂの集積（例えば、２０ｐｐｍ以上）を要件とするものであっても、要件としない（つまり、１～２０ｐｐｍ）ものであってもよい。
　上記対象としては、がんに罹患している限り特に制限はないが、がんに罹患している哺乳類（例えば、ヒト、ブタ、ウシ、マウス、ラット等）が挙げられ、がんに罹患しているヒト（対象者ないし患者）が好ましい。
　上記対象への１回当たり投与量としては、副作用を抑えるために低投与量でＢＮＣＴによるがん組織の殺傷効果を達成する観点から３００～６００ｍｇであり、４００～５００ｍｇであることが好ましい。
　また、上記対象への１回当たり投与量として対象の単位体重（１ｋｇ）当り、副作用を抑えるために低投与量の５～９ｍｇであってもがん罹患組織中の１０Ｂ濃度が１ｐｐｍ以上（好ましくは２０ｐｐｍ以上）になるように集積することができ、好ましくは６～８ｍｇであっても１ｐｐｍ以上（好ましくは２０ｐｐｍ以上）になるように集積することができる。
　がん罹患組織中の１０Ｂ濃度の値は、特に断らない限り、即発ガンマ線分析法（ＰＧＡ法）により後記実施例で測定した条件で測定される値とする。
　上記がん罹患組織中の１０Ｂ濃度としては、ＢＮＣＴによるがん組織の殺傷効果の観点から、２ｐｐｍ以上、３ｐｐｍ以上、４ｐｐｍ以上又は５ｐｐｍ以上が好ましく、６ｐｐｍ以上、７ｐｐｍ以上、８ｐｐｍ以上、９ｐｐｍ以上又は１０ｐｐｍ以上がより好ましく、１１ｐｐｍ以上、１２ｐｐｍ以上、１３ｐｐｍ以上、１４ｐｐｍ以上又は１５ｐｐｍ以上が更に好ましく、２０ｐｐｍ以上が更により好ましく、２５ｐｐｍ以上が特に好ましく、３０ｐｐｍ以上が更に特に好ましく、３５ｐｐｍ以上がとりわけ好ましく、４０ｐｐｍ以上が最も好ましい。
　がん罹患組織中の１０Ｂ濃度の上限値としては本発明の効果を損なわない限り特に制限はないが、１０Ｂ濃度が２０ｐｐｍ未満の場合としては、例えば、１９ｐｐｍ以下が挙げられ、典型的には１８ｐｐｍ以下であり、好ましくは１７ｐｐｍ以下である。
　１０Ｂ濃度が２０ｐｐｍ以上の場合には、例えば、２００ｐｐｍ以下であり、典型的には１５０ｐｐｍ以下であり、好ましくは１００ｐｐｍ以下であり、より好ましくは８０ｐｐｍ以下であり、更に好ましくは７０ｐｐｍ以下であり、特に好ましくは６０ｐｐｍ以下である。
　ここで「集積」は、対象における他の組織ないし正常組織よりもがん罹患組織に選択的に向かうないし局在することを意味し、他の組織ないし正常組織よりもがん罹患組織選択的に局在することが挙げられ、他の組織ないし正常組織よりも１．２倍以上の１０Ｂ濃度に局在することが好ましく、１．５倍以上の１０Ｂ濃度に局在することがより好ましく、２倍以上の１０Ｂ濃度に局在することが更に好ましく、３倍以上の１０Ｂ濃度に局在することが特に好ましく、４倍以上の１０Ｂ濃度に局在することが最も好ましい。
　上限値として特に制限はないが、５０倍以下が挙げられ、典型的には３０倍以下である。
　上記化合物ががん罹患組織に迅速に集積され、迅速にＢＮＣＴを適用し得る観点から、上記投与後５分～６０分（好ましくは５分～５０分、より好ましくは１０分～４０分、更に好ましくは１５分～３０分、特に好ましくは１５分～２５分、更に好ましくは１５分～２０分）の間に前記がん罹患組織中の１０Ｂ濃度が１ｐｐｍ以上（好ましくは２０ｐｐｍ以上）になる時間を含むことが好ましい。
　上記投与方法としては、非経口投与、吸入投与、経口投与、直接投与（ＤＤＤ＝Ｄｉｒｅｃｔ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）のいずれであってもよいが、上記化合物ががん罹患組織に迅速に集積され、迅速にＢＮＣＴを適用し得る観点から、非経口投与であることが好ましく、経静脈注射、皮下注射、腹腔内注射、筋肉内注射等の注射投与又は静脈内点滴、内視鏡やカテーテルによる患部直接投与であることがより好ましく、経静脈注射投与であることがより好ましい。
　非経口投与の場合、本発明の当該１０Ｂ薬剤によるがん組織の殺傷の形態としては、滅菌の、水性または非水性の、溶液、懸濁物、エマルジョン等が挙げられる。含んでいてもよい非水性の溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）等が挙げられる。含んでいてもよい水性のキャリアとしては、水、アルコール性／水性の溶液、エマルジョンまたは懸濁物が挙げられる（食塩水、および緩衝化媒体が挙げられる）。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル、または固定油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体および栄養補充物、電解質補充物（例えば、リンゲルデキストロースに基づくもの）、などが挙げられる。例えば、抗菌物質、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなどのような、保存剤および他の添加剤も存在し得る。
　経口投与の場合、本発明の当該１０Ｂ薬剤の形態としては、粉末または顆粒、水中または非水性の媒体中の懸濁物または溶液、カプセル、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、または錠が挙げられ、増粘剤、着香料、希釈剤、乳化剤、分散補助剤又は結合剤を含んでいてもよい。
＜腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと１０Ｂとを含む化合物＞
　上記化合物は、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドを構成する任意の位置のアミノ酸残基（好ましくは、そのアミノ酸残基の側鎖）と１０Ｂとが直接又はリンカーを介して結合していることが好ましい。上記結合としては、共有結合、イオン結合、配位結合、分子間力による結合等いかなる結合であってもよいが、結合の安定性から、共有結合が好ましい。
（１０Ｂ）
　上記化合物は１０Ｂ含有基を含むことが好ましく、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドを構成する任意の位置のアミノ酸残基（好ましくは、そのアミノ酸残基の側鎖）と１０Ｂ含有基とが直接又はリンカーを介して結合していることがより好ましい。
　１０Ｂ含有基としては、１０Ｂそのものであってもよいが、下記式（ａ）で表される１０ボロノフェニルアラニン基、下記式（ｂ）で表される１０ボロカプテイト基等が挙げられ、本発明の抗がん剤の体内分布を陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）にて画像化する観点から、１８Ｆで放射性標識した１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基（例えば、下記式（ｃ））であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （上記式中、＊は結合手を示す。）
　腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドを構成する任意の位置のアミノ酸残基と１０Ｂ含有基とが直接結合している態様としては、例えば、下記（ア）～（オ）の例が挙げられるが本発明はこれらに限定されるものではない。
　上記式（ａ）で表される１０ボロノフェニルアラニン基又は上記式（ｃ）で表される１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基と、
　（ア）上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖にアミノ基を有するリシン残基とのアミド結合、
　（イ）上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖にチオール基を有するシステイン残基とのチオエステル結合、
　（ウ）上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖に水酸基を有するセリン残基又はトレオニン残基とのエステル結合、
　（エ）上記式（ｂ）で表される１０ボロカプテイト基と、上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖にチオール基を有するシステイン残基とのジスルフィド結合、
　（オ）上記式（ｂ）で表される１０ボロカプテイト基と、上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖にカルボキシ基を有するアスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基とのチオエステル結合
等が挙げられる。
　上記アミド結合、上記チオエステル結合、上記エステル結合、上記ジスルフィド結合は任意の有機化学的手法により形成することができる。
（腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチド）
　腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドとしては、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得る限り特に制限はないが、アネキシン１に選択的に結合し得るペプチドであることが好ましい。
　アネキシン１は特異的な腫瘍内皮細胞表面マーカーとして同定され、腫瘍血管内皮細胞において特異的に発現していることが知られている（Ｏｈ，Ｐ．ｅｔ　ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ　２００４；４２９：６２９－３５）。
　また、本発明は、アネキシン１に選択的に結合し得るペプチドと１０Ｂ含有基とを含む化合物を含む抗がん剤であって、前記１０Ｂ含有基がＬ－ｐ－１０ボロノフェニルアラニン基又は１０ボロカプテイト基である、当該１０Ｂ薬剤に関するものでもある。
　アネキシン１に選択的に結合し得る上記ペプチドとしては、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲを含み、ＩＦＬＬＷＱＲのうちの１又は２のアミノ酸が任意のアミノ酸によって置換されていてもよいアミノ酸数７～１５（好ましくはアミノ酸残基数７～１３、より好ましくは７～１２、更に好ましくは８～１１）のペプチドが挙げられる。
　アネキシン１に選択的に結合し得る上記ペプチドとしてより具体的には、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲ（配列番号１のアミノ酸１～７）、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸ（配列番号１のアミノ酸１～８）、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸＸ（配列番号１のアミノ酸１～９）、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸＸＸ（配列番号１のアミノ酸１～１０）、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸＸＸＸ（配列番号１のアミノ酸１～１１）、又はアミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸＸＸＸＸ（配列番号１のアミノ酸１～１２）を含み、ここで各Ｘは、独立して、極性または荷電したアミノ酸であり、前記各アミノ酸配列中のＩＦＬＬＷＱＲのうちの１又は２のアミノ酸が置換していてもよい（好ましくは置換していない）ペプチドが挙げられる。
　例えば、各Ｘは、独立して、アミノ酸Ｃ、Ｒ、Ｋ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、及びＭのアミノ酸のうちの５個の任意の組、その全てのアミノ酸のうちの４個の任意の組、その全てのアミノ酸のうちの３個の任意の組、その全てのアミノ酸のうちの２個の任意の組、またはその全てのアミノ酸のうちの任意の１個から選択され得る。例えば、各Ｘは、独立して、３つのアミノ酸Ｃ、Ｒ、及びＫの組から選択され得る。
　アネキシン１に選択的に結合し得る上記ペプチドの例として、ＩＦＬＬＷＱＲＣＲＲ（配列番号２）、ＩＦＬＬＷＱＲＫＲＲ（配列番号３）、ＩＦＬＬＷＱＲＣＲ（配列番号４）、ＩＦＬＬＷＱＲＣＲＲＲＲ（配列番号５）等が挙げられる。
　上記ペプチドと１０Ｂ（好ましくは１０Ｂ含有基）とが直接又はリンカーを介して結合する位置としては、上記ペプチドを構成する任意の位置のアミノ酸残基であってもよく、例えば、上記各アミノ酸配列中の６番目～１２番目のアミノ酸残基（好ましくは、そのアミノ酸残基の側鎖）の位置が挙げられ、上記各アミノ酸配列中の７番目～１１番目のアミノ酸残基の位置が好ましく、上記各アミノ酸配列中の８番目～１０番目のアミノ酸残基の位置がより好ましく、上記各アミノ酸配列中の８又は９番目のアミノ酸残基の位置が更に好ましい。
　上記ペプチドは、多様な改変を有し得る。改変は、上記ペプチドの特性を変える、または改善するために使用され得る。例えば、開示されるペプチドは、１つ以上のアミノ酸における、Ｎ－メチル化、Ｏ－メチル化、Ｓ－メチル化、Ｃ－メチル化、または組み合わせであり得る。
　上記ペプチドのアミノ末端及び／又はカルボキシ末端は、改変され得る。アミノ末端の改変としては、メチル化（例えば、－ＮＨＣＨ３、または－Ｎ（ＣＨ３）２）、アセチル化（例えば、酢酸、またはそのハロゲン化誘導体（例えば、α－クロロ酢酸、α－ブロモ酢酸、またはα－ヨード酢酸）を用いて）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基を加えること、またはＲＣＯＯ－によって定義されるカルボキシレート官能性もしくはＲ－ＳＯ２－によって定義されるスルホニル官能性（ここでＲは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルアリールなどからなる群から選択される）を含む任意のブロック基、ならびに同様の基でアミノ末端をブロックすることが挙げられる。当業者はまた、デスアミノ酸をＮ末端に組み込んで（その結果、Ｎ末端アミノ基がなくなる）、プロテアーゼに対する感受性を減少させるか、またはペプチド化合物のコンフォメーションを制限し得る。好ましい実施形態において、上記Ｎ末端は、酢酸または無水酢酸でアセチル化される。
　カルボキシ末端の改変は、遊離酸をカルボキサミド基と置き換える工程、または環状ラクタムをカルボキシ末端において形成して、構造上の拘束を導入する工程を含む。当業者はまた、開示されるペプチドを環化するか、または末端のアミノ基またはカルボキシル基が存在しないように、ペプチドの末端においてデスアミノもしくはデスカルボキシ残基を組み込んで、プロテアーゼに対する感受性を減少させるか、またはペプチドのコンフォメーションを制限し得る。開示されるペプチドのＣ末端の官能基としては、アミド、低級アルキルアミド（ａｍｉｄｅ　ｌｏｗｅｒ　ａｌｋｙｌ）、ジ（低級アルキル）アミド（ａｍｉｄｅ　ｄｉ（ｌｏｗｅｒ　ａｌｋｙｌ））、低級アルコキシ、ヒドロキシ、およびカルボキシ、ならびにそれらの低級エステル誘導体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
　当業者は、遺伝的にコードされたアミノ酸（または立体異性体のＤアミノ酸）の天然に存在する側鎖を、他の側鎖、例えば、基（例えば、アルキル、低級（Ｃ１～６）アルキル、環状４員、５員、６員、７員アルキル、アミド、低級アルキルアミド　ジ（低級アルキル）アミド、低級アルコキシ、ヒドロキシ、およびカルボキシ、ならびにそれらの低級エステル誘導体）で、および４員、５員、６員、７員複素環式基で置き換えることができる。特に、プロリン残基の環のサイズが５員から４員、６員、または７員に変えられるプロリン類似体が用いられ得る。環式基は、飽和であっても不飽和であってもよく、不飽和の場合、芳香族であっても非芳香族であってもよい。複素環式基は、好ましくは、１つ以上の窒素、酸素、および／または硫黄ヘテロ原子を含む。このような基の例としては、フラザニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル（例えば、モルホリノ）、オキサゾリル、ピペラジニル（例えば、１－ピペラジニル）、ピペリジル（例えば、１－ピペリジル、ピペリジノ）、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル）、ピロリニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル（例えば、チオモルホリノ）、およびトリアゾリルが挙げられる。これらの複素環式基は、置換されていても非置換であってもよい。基が置換される場合、その置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、酸素、または置換または非置換のフェニルであり得る。
　当業者はまた、リン酸化、および他の方法［例えば、Ｈｒｕｂｙ，ｅｔ　ａｌ．（１９９０）　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｊ．２６８：２４９－２６２に記載されるような］によって上記ペプチドを容易に改変し得る。
（（リンカー））
　腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドを構成する任意の位置のアミノ酸残基（好ましくは、そのアミノ酸残基の側鎖）と１０Ｂ（好ましくは、１０Ｂ含有基）との結合は上述のようにリンカーを介し得る。
　リンカーとしては、ケト基、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、２価のスクシンイミド基及び／又は２価のマレイミド基を含んでいてもいなくてもよい炭素原子数１～２０（好ましくは炭素原子数２～１５、より好ましくは炭素原子数３～１０）のリンカーが挙げられる。
　まず、１０Ｂ含有基とリンカーとの結合に関しては、下記（カ）～（ケ）の例が挙げられるが本発明はこれらに限定されるものではない。
　（カ）上記式（ａ）で表される１０ボロノフェニルアラニン基又は上記式（ｃ）で表される１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基と、任意のリンカーが有するアミノ基とから形成したアミド結合、
　（キ）上記式（ａ）で表される１０ボロノフェニルアラニン基又は上記式（ｃ）で表される１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基と、任意のリンカーが有する水酸基とから形成したエステル結合、
　（ク）上記式（ｂ）で表される１０ボロカプテイト基と、任意のリンカーが有するマレイミド基とから形成したチオエーテル結合等が挙げられる。
　（ケ）また、上記式（ａ）で表される１０ボロノフェニルアラニン基又は上記式（ｃ）で表される１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基と、任意のアミノアルキルアルコール（好ましくは炭素原子数１～５のアミノアルキルアルコール）とを用いてエステル結合を形成することにより、上記式（ａ）で表される１０ボロノフェニルアラニン基又は上記式（ｃ）で表される１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基の末端にアミノ基を導入することができる。
　その後、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド活性化エステル基を有する任意のリンカーと、上記末端にアミノ基が導入された上記式（ａ）で表される１０ボロノフェニルアラニン基又は上記式（ｃ）で表される１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基とを反応させアミド結合により結合することもできる。
　上記アミド結合、上記チオエーテル結合、上記チオエステル結合、上記エステル結合、上記ジスルフィド結合は任意の有機化学的手法により形成することができる。
　次に、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドを構成する任意の位置のアミノ酸残基とリンカーとの結合に関しては、下記（サ）～（セ）の例が挙げられるが本発明はこれらに限定されるものではない。
　（サ）任意のリンカーが有するＮ－ヒドロキシスクシンイミド活性化エステル基と、上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖にアミノ基を有するリシン残基とのアミド結合、
　（シ）任意のリンカーが有するマレイミド基と、上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖にチオール基を有するシステイン残基とのチオエーテル結合、
　（ス）任意のリンカーが有するＮ－ヒドロキシスクシンイミド活性化エステル基と、上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖にチオール基を有するシステイン残基とのチオエステル結合、
　（セ）任意のリンカーが有するＮ－ヒドロキシスクシンイミド活性化エステル基と、上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖に水酸基を有するセリン残基又はトレオニン残基とのエステル結合、
等が挙げられる。
　上記アミド結合、上記チオエーテル結合、上記チオエステル結合、上記エステル結合は任意の有機化学的手法により形成することができる。
　腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドを構成する任意の位置のアミノ酸残基（好ましくは、そのアミノ酸残基の側鎖）と１０Ｂ（好ましくは、１０Ｂ含有基）とを連結する好ましいリンカーとして、下記式（ｉ）又は（ｉｉ）で表されるリンカーが挙げられるが本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （上記式中、＊及び＊＊はそれぞれ結合手である。）
　上記式（ｉ）及び（ｉｉ）における結合手＊は、上記ペプチドを構成する任意の位置のシステイン残基とチオエーテル結合、又は上記式（ｂ）で表される１０ボロカプテイト基とチオエーテル結合を形成することが好ましい。
　また、上記式（ｉ）及び（ｉｉ）における結合手＊＊は、上記ペプチドを構成する任意の位置のリシン残基とアミド結合、又は上記式（ａ）で表される１０ボロノフェニルアラニン基若しくは上記式（ｃ）で表される１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基とエステル結合を形成することが好ましい。
　また、上記式（ｉ）及び（ｉｉ）における結合手＊＊は、上記ペプチドを構成する任意の位置のシステイン残基とチオエステル結合、又は上記式（ｂ）で表される１０ボロカプテイト基とチオエステル結合を形成することも好ましい。
　活発に増殖するがん細胞では、フェニルアラニンの代謝が亢進しており、細胞内ではフェニルアラニンを合成できないことから、がん細胞では血液中のフェニルアラニンを大量に取り込んで利用することが知られている。
　したがって、上記式（ａ）で表される１０ボロノフェニルアラニン基、１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基（例えば、上記式（ｃ））等に（遊離等により）由来するフェニルアラニン化合物もがん細胞において大量に取り込まれ得る。
　したがって、細胞内一般に存在するエステラーゼ等の作用により、より大きながん細胞殺傷効果が期待される細胞核に移動し得る態様に上記化合物から遊離することが好ましい。
　上記観点から、上記式（ａ）で表される１０ボロノフェニルアラニン基、１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基（例えば、上記式（ｃ））は、エステル結合を介してリンカーに結合するか、又は上記式（ａ）で表される１０ボロノフェニルアラニン基、１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基（例えば、上記式（ｃ））は、エステル結合を含むリンカーを介して腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと結合していることが好ましく、記式（ａ）で表される１０ボロノフェニルアラニン基、１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基（例えば、上記式（ｃ））が、上記式（ｉ）における結合手＊＊と結合することにより上記式（ｉ）で表されるリンカーを介して腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと結合していることがより好ましい。
　一方、１０ボロカプテイト化合物（例えば、上記式（ｂ）で表される１０ボロカプテイト基の解離体ないし分離体）は、１０ボロカプテイト化合物１分子当り１０Ｂが１２個存在し、ＢＮＣＴによる大きながん細胞殺傷効果が期待される一方、１０ボロカプテイト化合物そのものは、一般に細胞に取り込まれ難く、がん細胞の周辺に留まりやすいことが知られている。
　そこで、１０Ｂ含有基が上記式（ｂ）で表される１０ボロカプテイト基の場合、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと、上記式（ｂ）で表される１０ボロカプテイト基とは、細胞内一般に存在するエステラーゼ等の作用により切断され難いリンカー（好ましくは、エステル結合を含まないリンカー）により連結していることが好ましく、上記式（ｂ）で表される１０ボロカプテイト基が、上記式（ｉｉ）における結合手＊と結合することにより上記式（ｉｉ）で表されるリンカーを介して腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと結合していることがより好ましい。
　本発明における腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと１０Ｂとを含む化合物の好ましい例として、下記式（ｉ－１）又は（ｉｉ－１）で表される構造を含む化合物が挙げられるが本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （上記式中、＊及び＊＊はそれぞれ、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドとの結合位置である。）
　本発明における腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと１０Ｂとを含む化合物のより好ましい具体例として、下記式（１）又は（２）で表される化合物が挙げられるが本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
＜その他成分＞
　本発明の当該１０Ｂ薬剤は、薬学的に受容可能なキャリアを含んでいてもよいし含んでいなくてもよい。
　「薬学的に受容可能」とは、生物学的に、または他の、所望されないものではない材料を意味し、すなわち、その材料は、あらゆる所望されない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれる上記抗がん剤の他の構成要素のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、上記抗がん剤と一緒に対象に投与され得る。
　上記キャリアは、活性成分（上記化合物）のあらゆる分解を最小限にするため、および上記対象におけるいかなる不都合な副作用を最小限にするために、当業者に周知である通りに、当然のこととして選択される。上記材料は、溶液、懸濁物中に存在し得る（例えば、ミクロ粒子、リポソーム、または細胞に組み込まれる）。
　適切なキャリアとしては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９ｔｈ　ｅｄ．）ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ　１９９５に記載されたものが挙げられる。代表的に、適切な量の薬学的に受容可能な塩は、上記抗がん剤を等張にするために上記抗がん剤中で使用される。上記薬学的に受容可能なキャリアの例としては、食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液が挙げられるが、これらに限定されない。溶液のｐＨは、好ましくは、約５～約８、およびより好ましくは、約７～約７．５である。さらなるキャリアとしては、徐放性調製物（例えば、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックス、ここでマトリックスは、成形された物品（例えば、フィルム、リポソーム、またはミクロ粒子）の形態である）が挙げられる。特定のキャリアが、例えば、投与の経路および投与される組成物の濃度に依存して、より好ましい場合があることは、当業者に明らかである。
　薬学的キャリアは、当業者に公知である。これらは、最も代表的に、ヒトへの薬物の投与のための標準キャリアであり、溶液（例えば、滅菌水、食塩水、および生理的ｐＨの緩衝化溶液）が挙げられる。
　本発明の当該１０Ｂ薬剤は、一般に好まれる上記化合物の他に、キャリア、増粘剤、希釈剤、バッファー、保存剤、および表面活性剤などを含み得る。
＜用途＞
　本発明の抗がん剤は、低投与量にて腫瘍組織に迅速かつ高濃度で選択的に集積し得ることからＢＮＣＴに好適である。
　ＢＮＣＴにおける中性子の照射は、上記投与後６０分以内に行うことが好ましく、上記投与後４０分以内に行うことがより好ましく、上記投与後３０分以内に行うことが更に好ましく、上記投与後２０分以内に行うことが特に好ましい。
　中性子の照射の開始の下限値としては特に制限はないが、上記投与後５分以後が挙げられ、１０分以後が好ましい。
　中性子の照射線量（フラックス）としては特に制限はないが、例えば、２×１０６／ｃｍ２・ｓ以上（好ましくは１×１０７／ｃｍ２・ｓ以上、より好ましくは１×１０８／ｃｍ２・ｓ以上、更に好ましくは１×１０９／ｃｍ２・ｓ以上、特に好ましくは１×１０１０／ｃｍ２・ｓ以上、とりわけ好ましくは１×１０１１／ｃｍ２・ｓ以上、最も好ましくは１×１０１２／ｃｍ２・ｓ以上）の範囲で実験を行っているが、ＰＧＡ計測感度の観点からはこれ以上のフラックスほど分解能が向上する。そのためフラックスの上限値としては特に制限はないが、実用上、例えば、１×１０１３／ｃｍ２・ｓ以下が挙げられ、８×１０１２／ｃｍ２・ｓ以下が好ましく、６×１０１２／ｃｍ２・ｓ以下がより好ましく、５×１０１２／ｃｍ２・ｓ以下が更に好ましい。
　中性子の物理線量としては特に制限はないが、例えば、熱中性子、熱外中性子、高速中性子及びγ線の合計として５Ｅ－１Ｇｙ以上の範囲が挙げられる。物理線量の上限値としては特に制限はないが、例えば、上記合計として５Ｇｙ以下が挙げられる。
＜標的＞
　本発明の当該１０Ｂ薬剤を適用し得るがんとしては特に制限はないが、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、癌腫、固形組織（ｓｏｌｉｄ　ｔｉｓｓｕｅ）の癌腫、扁平上皮細胞癌腫、腺癌、肉腫、神経膠腫、高度神経膠腫（ｈｉｇｈ　ｇｒａｄｅ　ｇｌｉｏｍａ）、芽細胞腫、神経芽細胞腫、プラスマ細胞腫、組織球腫、黒色腫、腺腫、低酸素性腫瘍、骨髄腫、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫または肉腫、転移性のがん、またはがん全般等が挙げられる。
　より具体的には、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、ホジキン病、骨髄性白血病、膀胱がん、脳がん、神経系がん、頭頸部がん、頭頸部の扁平上皮細胞癌腫、腎臓がん、肺がん（例えば、小細胞肺がん、および非小細胞肺がん）、神経芽細胞腫／神経膠芽細胞腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん（ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ）、皮膚がん、肝がん、黒色腫、口、咽喉、喉頭、および肺の扁平上皮細胞癌腫、結腸がん、子宮頸がん、子宮頸癌腫、乳がん、および上皮がん、腎がん、泌尿生殖器がん、肺のがん（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｃａｎｃｅｒ）、食道癌種、胃がん、頭頸部癌腫、大腸がん、造血がん（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ）；精巣がん；結腸および直腸がん、または膵がん等が挙げられる。
　以下、実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例に限定されるものではない。
＜合成例１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＣＲＲ（配列番号２）で表されるペプチドを９－ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ法（Ｆｍｏｃ法）を用いて化学合成した。
　上記得られたペプチド２０００ｍｇと、上記式で表される化合物３０００ｍｇとを混合し、Ｎ－（６－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミド（ＥＭＣＳ）を滴下して、上記ペプチドのシステインのチオール基と、上記式で表される化合物の末端アミノ基との間をＥＭＣＳで架橋し下記式（１）で表される化合物（以下、単に「ＩＦ７－１０ＢＰＡ」ともいう。）を４２０ｍｇ得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
＜合成例２＞
　アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＫＲＲ（配列番号３）で表されるペプチドをｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ法（Ｂｏｃ法）を用いて化学合成した。
　上記得られたペプチド２０００ｍｇと、１０ボロカプテイトナトリウム３０００ｍｇとを混合し、Ｎ－（６－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミド（ＥＭＣＳ）を滴下して、上記ペプチドのリシンのアミノ基と、１０ボロカプテイトナトリウムのチオール基との間をＥＭＣＳで架橋し下記式（２）で表される化合物（以下、単に「ＩＦ７－１０ＢＳＨ」ともいう。）を４１５ｍｇ得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔腫瘍集積能試験〕
＜実施例１及び２＞
　マウス膀胱がん細胞ＭＢＴ２を大腿部に播種した担がんマウス（腫瘍径７ｍｍ）における上記合成例１で合成したＩＦ７－１０ＢＰＡ及び上記合成例２で合成したＩＦ７－１０ＢＳＨについて腫瘍集積能を試験した。
　各々７ｍｇ／ｋｇに調製したＩＦ７－１０ＢＰＡ、ＩＦ７－１０ＢＳＨを１００μＬ（１７５μｇ）にて上記担がんマウス尾静脈投与後５、１０、２０分後における担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度（ｐｐｍ）をＰＧＡ法により測定した。
　図１ＡはＩＦ７－１０ＢＰＡを、図１ＢはＩＦ７－１０ＢＳＨを、各々１００μＬ（１７５μｇ）にて上記担がんマウス尾静脈投与後５、１０、２０分後における担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度（ｐｐｍ）を示す図である。
　図１Ａ及びＢに示した結果から明らかなように、ＩＦ７－１０ＢＰＡ及びＩＦ７－１０ＢＳＨいずれについても、脳、肺、心臓、肝、腎臓、膀胱、胃、腸、脾臓、皮膚、筋肉、血液は投与後２０分後には１０Ｂ濃度が２０ｐｐｍ未満であるのに対し、投与後２０分後には担がんマウスの腫瘍組織特異的に少なくとも２５ｐｐｍの濃度にて１０Ｂが集積していることが分かる。
　したがって、ＩＦ７－１０ＢＰＡ及びＩＦ７－１０ＢＳＨはいずれも、低投与量（７ｍｇ／ｋｇ）にて腫瘍組織に迅速（２０分）かつ高濃度（２５ｐｐｍ以上）で選択的に集積し得ることからＢＮＣＴ用の当該１０Ｂ薬剤として好適であることが分かる。
＜比較例１＞
　また、比較例１としてβ－Ｄ－フルクトピラノースの２’位に上記式（ａ）で表される１０ボロノフェニルアラニン基でエステル化した化合物（以下、単に「１０ＢＰＡ－フルクトース」ともいう。）を用いて同様に腫瘍集積能を試験した。
　１００ｍｇ／ｋｇに増量して調製した１０ＢＰＡ－フルクトースを１００μＬ（２０００μｇに増量）にて担がんマウス尾静脈投与後２０、４０、６０分後における担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度（ｐｐｍ）をＩＣＰ－ＡＥＳ法により測定した。
　図２は１０ＢＰＡ－フルクトースを１００μＬ（２０００μｇ）にて担がんマウス尾静脈投与後２０、４０、６０分後における担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度（ｐｐｍ）を示す図である。
　図２に示した結果から明らかなように、１０ＢＰＡ－フルクトースは、投与後２０、４０、６０分後と時間が経過しても一向に腫瘍組織に集積せず、他の臓器に対して有意差がないことが分かる。
＜実施例３並びに比較例２及び３＞
（実施例３）
　上記担がんマウス尾静脈投与後５、１０、２０分後における担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度に加えて、４０分後における担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度をも測定し、また、各データのｎ数が３以上となるように測定し、測定結果をバイオリンプロットで示すこと以外は実施例１と同様にして担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度を測定した。結果を図３Ａに示す。
（比較例２）
　ＩＦ７－１０ＢＰＡの代わりに同濃度の１０ボロノフェニルアラニン（１０ＢＰＡ）を投与すること以外は実施例３と同様にして担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度を測定した。結果をバイオリンプロットにて図３Ｂに示す。
（比較例３）
　１０ＢＰＡの濃度を７ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇに変更すること以外は比較例２と同様にして担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度を測定した。結果をバイオリンプロットにて図３Ｃに示す。
（結果）
　図３Ａ～Ｃに示した結果から明らかなように、ＩＦ７－１０ＢＰＡを使用した実施例３は、１０ＢＰＡを使用した比較例２及び３に比べて、腫瘍における１０Ｂの集積が投与後短時間、特に２０分に多い傾向があることが分かる。
　また、１０ＢＰＡの濃度１００ｍｇ／ｋｇの比較例３と比べても、ＩＦ７－１０ＢＰＡを使用した実施例３の腫瘍における１０Ｂ濃度は遜色ないといえる。
＜実施例４及び比較例４＞
（実施例４）
　上記担がんマウス尾静脈投与後５、１０、２０分後における担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度に加えて、４０分後における担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度をも測定し、また、各データのｎ数が３以上となるように測定し、測定結果をバイオリンプロットで示すこと以外は実施例２と同様にして担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度を測定した。結果を図４Ａに示す。
（比較例４）
　ＩＦ７－１０ＢＳＨの代わりに同濃度のメルカプトウンデカハイドロドデカ１０ボレート（１０ＢＳＨ）を投与すること以外は実施例４と同様にして担癌マウス各臓器中の１０Ｂ濃度を測定した。結果をバイオリンプロットにて図４Ｂに示す。
（結果）
　図４Ａ及びＢに示した結果から明らかなように、ＩＦ７－１０ＢＳＨを使用した実施例４は、１０ＢＳＨを使用した比較例４に比べて、腫瘍における１０Ｂの集積が投与後１０分～４０分に同等又はそれ以上の傾向があることが分かる。
〔中性子照射試験〕
＜実施例５及び６＞
（実施例５）
　マウス膀胱がん細胞株ＭＢＴ２を大腿部に播種した担がんマウスにＩＦ７－１０ＢＰＡを７ｍｇ／ｋｇの投与量にて尾静脈投与４０分後に下記条件にて中性子を３０分照射した群（ホット群）、照射しなかった群（コールド群）について、その後の２１日間腫瘍体積（ｍｍ３）を計測した。結果を図５Ａに示す。図中、＊はｐ＜０．０５を示す。
（１）中性子フルエンス（ｃｍ－２・ｓ-１）
２．１Ｅ＋１２（２．１×１０１２）～４．６Ｅ＋１２
（２）物理線量（Ｇｙ）
熱中性子：２．８Ｅ－１～６．１Ｅ－１
熱外中性子：３．０Ｅ－２～６．５Ｅ－２
高速中性子：２．１Ｅ－１～４．６Ｅ－１
γ線：３．６Ｅ－１～４．９Ｅ－１
合計８．９Ｅ－１～１．５Ｅ０
（実施例６）
　ＩＦ７－１０ＢＰＡの代わりにＩＦ７－１０ＢＳＨを投与すること以外は実施例５と同様に投与し、投与４０分後に中性子を照射したホット群、照射しなかったコールド群について、その後の２１日間腫瘍体積（ｍｍ３）を計測した。結果を図５Ｂに示す。
（結果）
　図５Ａ及びＢに示した結果から明らかなように、ＩＦ７－１０ＢＰＡ、ＩＦ７－１０ＢＳＨ投与後のホット群はいずれも、ＩＦ７－１０ＢＰＡ、ＩＦ７－１０ＢＳＨ投与後のコールド群に比べて、腫瘍体積退縮効果が得られていることが分かる。
＜実施例７及び比較例５＞
（実施例７）
　上記マウス膀胱がん細胞株ＭＢＴ２担がんマウスにＩＦ７－１０ＢＰＡを７ｍｇ／ｋｇの投与量にて尾静脈投与４０分後に中性子を照射したホット群、照射しなかったコールド群について、その後の２１日間腫瘍体積（ｍｍ３）を計測した。結果を図６Ａに示す。
　図６Ａに示した結果から明らかなように、ＩＦ７－１０ＢＰＡ投与後のホット群は、ＩＦ７－１０ＢＰＡ投与後のコールド群に比べて、腫瘍体積退縮効果が得られていることが分かる。
　また、１０ボロノフェニルアラニン（１０ＢＰＡ）を投与した下記比較例５におけるホット群の腫瘍体積退縮効果よりも、実施例７におけるＩＦ７－１０ＢＰＡ投与後のホット群の腫瘍体積退縮効果の方が大きいといえる。
（比較例５）
　ＩＦ７－１０ＢＰＡの代わりに１０ＢＰＡを投与すること以外は実施例７と同様に投与し、投与４０分後に中性子を照射したホット群、照射しなかったコールド群について、２１日間腫瘍体積（ｍｍ３）を計測した。結果を図６Ｂに示す。
　図６Ｂに示した結果から明らかなように、１０ＢＰＡ投与後のホット群は、１０ＢＰＡ投与後のコールド群に比べて、腫瘍体積退縮効果がみられるものの、その効果は実施例７ほどではないことが分かる。

Claims (17)

  1. 　腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと１０Ｂとを含む化合物を含み、がんに罹患した対象に３００～６００ｍｇ／回の量にて投与され、前記投与後、前記対象のがん罹患組織中の１０Ｂ濃度が１ｐｐｍ以上になるように集積する集積性１０Ｂ薬剤。
  2. 　前記対象のがん罹患組織中の１０Ｂ濃度が２０ｐｐｍ以上になるように集積する、請求項１に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
  3. 　前記投与後１０分～３０分の間に前記がん罹患組織中の１０Ｂ濃度が１ｐｐｍ以上になる時間を含む、請求項１又は２に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
  4. 　前記投与が注射投与である、請求項１～３のいずれか１項に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
  5. 　前記化合物が１０Ｂ含有基を含み、前記１０Ｂ含有基がＬ－ｐ－１０ボロノフェニルアラニン基、１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基又は１０ボロカプテイト基である、請求項１～４のいずれか１項に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
  6. 　前記ペプチドが、アネキシン１に選択的に結合し得るペプチドである、請求項１～５のいずれか１項に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
  7. 　アネキシン１に選択的に結合し得るペプチドと１０Ｂ含有基とを含む化合物を含む抗がん剤であって、前記１０Ｂ含有基がＬ－ｐ－１０ボロノフェニルアラニン基、１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基又は１０ボロカプテイト基である、集積性１０Ｂ薬剤。
  8. 　前記ペプチドが、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲ（配列番号１のアミノ酸１～７）、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸ（配列番号１のアミノ酸１～８）、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸＸ（配列番号１のアミノ酸１～９）、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸＸＸ（配列番号１のアミノ酸１～１０）、アミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸＸＸＸ（配列番号１のアミノ酸１～１１）、又はアミノ酸配列ＩＦＬＬＷＱＲＸＸＸＸＸ（配列番号１のアミノ酸１～１２）を含み、ここで各Ｘは、独立して、極性または荷電したアミノ酸であり、前記各アミノ酸配列中のＩＦＬＬＷＱＲのうちの１又は２のアミノ酸が置換していてもよい、請求項６又は７に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
  9. 　前記ペプチドと１０Ｂ含有基とがリンカーを介して結合している、請求項１～８のいずれか１項に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
  10. 　前記１０Ｂ含有基がＬ－ｐ－１０ボロノフェニルアラニン基又は１８フルオロ１０ボロノフェニルアラニン基であり、前記１０Ｂ含有基がエステル結合を介して前記リンカーに結合している、又は前記リンカーがエステル結合を含む、請求項９に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
  11. 　前記１０Ｂ含有基が１０ボロカプテイト基であり、前記リンカーがエステル結合を含まない、請求項９に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
  12. 　前記リンカーが下記式（ｉ）又は（ｉｉ）で表されるリンカーである、請求項９～１１のいずれか１項に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （上記式中、＊及び＊＊はそれぞれ結合手である。）
  13. 　前記化合物が下記式（ｉ－１）又は（ｉｉ－１）で表される構造を含む化合物である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （上記式中、＊及び＊＊はそれぞれ、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドとの結合位置である。）
  14. 　ＢＮＣＴ用である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
  15. 　前記投与後６０分以内に中性子を照射するために用いる請求項１４に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
  16. 　２×１０６／ｃｍ２・ｓ以上の範囲の線量にて中性子照射を照射するために用いる請求項１４又は１５に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
  17. 　前記対象への１回当たり投与量が、前記対象の単位体重（１ｋｇ）当り、５～９ｍｇである、請求項１に記載の集積性１０Ｂ薬剤。
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