CN103833829A - 一种放射性18F标记的靶向肿瘤血管Anxa1显像药物18F-AL-NOTA-IF7及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种放射性18F标记的靶向肿瘤血管Anxa1显像药物18F-AL-NOTA-IF7及其制备方法，属于放射性药物及核医学技术领域。具体的是将NOTA-IF7、三氯化铝、醋酸、乙腈和新鲜制得的18F水溶液加到反应管中，轻轻振荡混匀，50～100℃水浴反应10～20min，加水稀释后用活化的Sep-PakC18柱分离纯化，即得到18F-AL-NOTA-IF7。所述放射性药物18F-AL-NOTA-IF7为无色透明液体，作为靶向肿瘤血管Anxa1显像药物，用于核医学的肿瘤显像，为肿瘤鉴别诊断、分期、病灶的精确定位和疗效监测提供了一种可视化工具。其制备工艺简单、操作方便，耗时短、标记率高，标记物稳定，便于临床、科研及药物开发的进一步应用。
Description
技术领域
一种放射性18F标记的靶向肿瘤血管Anxa1显像药物18F-AL-NOTA-IF7及其制备方法，可用于肿瘤的早期诊断，属于放射性药物及核医学领域。
背景技术
核医学显像目前广泛应用于生物医药研究、代谢显像、受体显像、基因表达和放射免疫显像，是目前最为成熟的分子显像。优点是同时提供有关脏器和病变的血流、功能、代谢和/或受体密度，甚至是分子水平的化学信息，有助于疾病的早期诊断，灵敏度高。目前常见的核医学肿瘤分子影像学探针中，代谢类探针在临床应用和研究较为广泛，主要反映组织内部糖代谢（如18F-FDG）、核酸代谢（如18F-FLT）、磷脂代谢 (如11C-CH )和氨基酸代谢（如11C-MET）等的异常。多肽具有分子量小，免疫原性低，良好的组织穿透能力和肿瘤组织亲合力高，越来越成为肿瘤诊断和治疗的热点。
18F具有近100%的正电子效率，低正电子能量(0.64兆电子伏)和良好的物理半衰期(t1/2=109.7分)，是理想的PET显像。
糖模拟肽（carbohydrate mimetic peptide，CMP），是一短序列肽分子，能模拟生物大分子或细胞表面复杂的糖结构，常用于替代糖分子进行诱导免疫反应制备特异性抗体。CMP分子小，血浆清除快，在药代动力学方面极具优势，备受研究者青睐，现在也多用于筛选受体或抗体的特异性高亲和力配体。如能筛选出一种与肿瘤新生血管特异性的CMP，将有较高应用前景。Shingo Hatakeyama等在研究糖模拟肽的过程中，发现了一个名为IF7的七肽片段，能有效靶向肿瘤血管，而且基本不引起免疫反应。Anxa1是钙磷脂结合蛋白Anx家族的成员之一，高表达于肿瘤新生血管，是EGFR的底物，可以特异性调节MAPK/ERK信号传导通路，同时作为PLA2的抑制剂等参与信号转导、细胞凋亡、钙离子通道的形成等众多生理过程，在肿瘤的形成及发展中起重要作用。结合Shingo Hatakeyama等的研究，我们发展了以IF7为基础，以Anxa1为靶点，18F为标记的肿瘤靶向示踪剂，研制一种新型的肿瘤显像剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种放射性18F标记的靶向肿瘤血管Anxa1显像药物18F-AL-NOTA-IF7及其制备方法，标记的化合物与肿瘤有很好的亲和力和选择性，其标记方法简单、操作方便，耗时短，标记率高，可用于肿瘤的早期诊断。
本发明的技术方案，一种放射性18F标记的靶向肿瘤血管Anxa1显像药物18F-AL-NOTA-IF7，即18F-AL-NOTA-IF7，其结构简式为：
其中
所述放射性18F标记的靶向肿瘤血管Anxa1显像药物18F-AL-NOTA-IF7的制备方法，步骤如下：
（1）18F-AL-NOTA-IF7的标记：取NOTA-IF7，用二甲基亚砜DMSO溶解，取30μL NOTA-IF7的DMSO溶液，其中含NOTA-IF7 10μg～100μg，依次加入6μL 2mmol/L的氯化铝，8μL质量浓度为60.05g/mol的醋酸，50μL新鲜淋洗的7.4～740MBq的18F 水溶液及4倍于上述试剂总体积的乙腈，轻轻振荡混匀；50～100℃水浴反应10～20min，即得到18F-AL-NOTA-IF7；
（2）纯化：对Sep-Pak C18柱活化，用10mL无水乙醇和15mL蒸馏水分别清洗柱子；取步骤（1）制备的18F-AL-NOTA-IF7加入15mL蒸馏水注入Sep-Pak C18柱；再分别用10mL 0.01mol/L PBS和20mL蒸馏水清洗小柱；最后用300μL 15mol/L的盐酸/乙醇溶液洗Sep-Pak C18柱，收集洗脱液，即得到产品放射性18F标记的18F-AL-NOTA-IF7。
放射性纯度测定方法如下：采用HPLC测定18F- AL-NOTA-IF7放射性纯度；
HPLC分析条件：色谱分析柱为C18柱，流动相A为含质量百分比0.1%三氟乙酸TFA的纯水，B为含质量百分比0.1%三氟乙酸TFA的乙腈，流速1mL/min；梯度洗脱，5min时95%A和5% B增加到30 min时35% A和65% B，检测波长218nm，放射性检测应用HPLC专用放射性探测器。
所述放射性18F标记的靶向肿瘤血管Anxa1显像药物18F-AL-NOTA-IF7的应用，作为靶向肿瘤血管Anxa1显像药物用于核医学肿瘤显像。
所述NOTA-IF7的制备方法如下，其制备方法已另行申请专利。
一种靶向肿瘤血管Anxa1标记前体显像剂NOTA-IF 7的制备方法，步骤如下：
（1）溶解：称取8mg p-SCN-Bn-NOTA溶解在50μL二甲基亚砜DMSO中，得到溶液a；称取20mg IF 7溶解在300μL二甲基甲酰胺DMF中，得到溶液b；
（2）NOTA-IF 7的制备：将步骤（1）制得的溶液a和溶液b按NOTA︰IF 7质量比1-2︰1加到玻璃瓶中，再加50μL二异丙基乙胺DIEA，40℃反应2h；冷却至室温，在反应液中加入30μL乙酸终止反应；
（3）纯化：取步骤（2）制备的NOTA-IF 7，用制备型高效液相HPLC纯化；流动相A为含质量百分比0.1%三氟乙酸TFA的纯水，B为含质量百分比0.1%三氟乙酸TFA的乙腈，流速20mL/min，进样体积为1mL，检测波长254nm；梯度洗脱，流动相组成从5min的95% A和5% B增加到24min的35% A和65% B，收集15-16min的组分，得到产品靶向肿瘤血管Anxa1标记前体显像剂NOTA-IF 7。
纯化条件为：Waters XBridge C-18色谱柱150 mm ×19mm，5μm。
所述IF 7为7肽氨基酸，具体为异亮氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-亮氨酸-色氨酸-谷氨酰胺-精氨酸。
所述p-SCN-Bn-NOTA购自市场。IF 7见公开文献（Tumor Targeting by a Carbohydrate Ligand-Mimicking Peptide和Targeted drug delivery to tumor vasculature by a carbohydrate mimetic peptide）。
本发明的有益效果：
（1）制备工艺简单、操作方便，耗时短，标记率高，标记物稳定，便于临床、科研及药物开发的进一步应用。
（2）本发明提供了一种新的靶向肿瘤血管Anxa1显像剂，对肿瘤具有良好的靶向性，从而提高肿瘤显像的效果。
（3）本发明提供了肿瘤鉴别诊断、分期、病灶的精确定位和疗效监测的可视化工具。
（4）18F-AL-NOTA-IF7属于多肽的标记化合物，具有分子量小，免疫原性低，良好的组织穿透能力和肿瘤组织亲合力高，具有良好的应用前景。
附图说明
图1是18F- AL-NOTA-IF7用HPLC测定放射性纯度。
图2 是18F-AL-NOTA-IF7小鼠肿瘤模型显像，肿瘤位置如箭头所示。
具体实施方式
实施例1 18F- AL-NOTA-IF7的标记
NOTA-IF7用DMSO溶解，取30μL NOTA-IF7的DMSO溶液，其中含NOTA-IF7 10μg～100μg，依次加入6μL 2mmol/L的氯化铝，8μL浓度为60.05g/mol的醋酸，50μL新鲜淋洗的7.4～740MBq的 18F 水溶液及4倍于上述试剂总体积的乙腈，轻轻振荡混匀；50～100℃水浴反应10～20min，即得到18F-AL-NOTA-IF7。
一种靶向肿瘤血管Anxa1标记前体显像剂NOTA-IF 7的制备方法，步骤如下：
（1）溶解：称取8mg p-SCN-Bn-NOTA溶解在50μL二甲基亚砜DMSO中，得到溶液a；称取20mg IF 7溶解在300μL二甲基甲酰胺DMF中，得到溶液b；
（2）NOTA-IF 7的制备：将步骤（1）制得的溶液a和溶液b按NOTA︰IF 7质量比1-2︰1加到玻璃瓶中，再加50μL二异丙基乙胺DIEA，40℃反应2h；冷却至室温，在反应液中加入30μL乙酸终止反应；
（3）纯化：取步骤（2）制备的NOTA-IF7，用制备型高效液相HPLC纯化；流动相A为含质量百分比0.1%三氟乙酸TFA的纯水，B为含质量百分比0.1%三氟乙酸TFA的乙腈，流速20mL/min，进样体积为1mL，检测波长254nm；梯度洗脱，流动相组成从5min的95% A和5% B增加到24min的35% A和65% B，收集15-16min的组分，得到产品靶向肿瘤血管Anxa1标记前体显像剂NOTA-IF 7。
纯化条件为：Waters XBridge C-18色谱柱150 mm ×19mm，5μm。
所述IF 7为7肽氨基酸，具体为异亮氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-亮氨酸-色氨酸-谷氨酰胺-精氨酸。
实施例2 18F-AL-NOTA-IF7的纯化
纯化：Sep-Pak C18柱活化，用10mL无水乙醇和15mL蒸馏水分别清洗柱子；取实施例1制备的18F-AL-NOTA-IF7加入15mL蒸馏水注入Sep-Pak C18柱；再分别用10mL 0.01mol/L PBS和20mL蒸馏水清洗柱；最后用300μL 15mol/L盐酸/乙醇溶液洗Sep-Pak C18柱，收集洗脱液, 即得到产品放射性18F标记的18F-AL-NOTA-IF7。
实施例3
18F- AL-NOTA-IF7质量控制
18F- AL-NOTA-IF7用HPLC测定放射性纯度。HPLC分析条件：色谱分析柱为C18柱，流动相A为含质量百分比0.1%三氟乙酸TFA的纯水，B为含质量百分比0.1%三氟乙酸TFA的乙腈，流速1mL/min；梯度洗脱，5min时95%A和5% B增加到30 min时35% A和65% B，检测波长218nm。放射性检测应用HPLC专用放射性探测器，结果见图1。
实施例4 18F- AL-NOTA-IF7体外稳定性测定
18F-AL-NOTA-IF7标记后30min、60min、120min分别用HPLC测定其放射化学纯度。取标记化合物100μL，加入人血清 400μL，混合后用上述方法测其放射化学纯度。结果显示，18F-AL-NOTA-IF7标记后30min、60min、120min的放化纯分别>95%，加入人血清后放化纯>90%。说明其有良好的稳定性。
实施例5 18F-AL-NOTA-IF7在小鼠的体内的生物分布
按照本实施例制备好标记率大于95%的18F-AL-NOTA-IF7溶液。
将30只正常ICR小鼠随机分成3组，雌雄各半，每组10只。经小鼠从尾静脉注射0.2mL（0.74MBq）标记化合物，分别于30min、60min、120min处死小鼠，收集血、脑、心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、胰、肌肉、脂肪、性腺、肾上腺、甲状腺、骨，称重后用γ计数器测放射性计数，并计算各脏器和组织的摄取量（%ID/g），实验结果以(SD)表示。
结果显示，18F-AL-NOTA-IF7注射后30min，胃肠有明显的放射性浓聚，60min后基本消除。
表1 正常小鼠注射18F-AL-NOTA-IF7后不同时间点各脏器放射性摄取%ID/g
实施例6 18F-AL-NOTA-IF7小鼠肿瘤模型显像
裸鼠于前肢腋部皮下接种A431细胞（3× 106/0.1 mL），4周后肿瘤长至1cm，从小鼠尾静脉注射3.7MBq 18F-AL -NOTA-IF7。采用二维有序子集期望最大化算法进行图像重建，对Micro PET扫描所得全身衰变校正冠状图像感兴趣区(ROI)。结果表明(图2)：小鼠肿瘤组织的摄取明显高于正常对照，与对侧正常肌肉相比表现为高摄取，120min后骨中的摄取低，说明标记物在体内稳定，无脱18F的现象，此标记物可能成为一种良好的肿瘤显像剂。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，依然可以对前述各实施例所述记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (4)
1.一种放射性18F标记的靶向肿瘤血管Anxa1显像药物18F-AL-NOTA-IF7，其特征在于：18F-AL-NOTA-IF7结构简式为：
其中
2.权利要求1所述放射性18F标记的靶向肿瘤血管Anxa1显像药物18F-AL-NOTA-IF7的制备方法，其特征在于步骤如下：
（1）18F-AL-NOTA-IF7的标记：取NOTA-IF7，用二甲基亚砜DMSO溶解，取30μL NOTA-IF7的DMSO溶液，其中含NOTA-IF7 10μg～100μg，依次加入6μL 2mmol/L的氯化铝，8μL浓度为60.05g/mol的醋酸，50μL新鲜淋洗的7.4～740MBq的18F 水溶液及4倍于上述试剂总体积的乙腈，轻轻振荡混匀；50～100℃水浴反应10～20min，即得到18F-AL-NOTA-IF7；
（2）纯化：对Sep-Pak C18柱活化，用10mL无水乙醇和15mL蒸馏水分别清洗柱子；取步骤（1）制备的18F-AL-NOTA-IF7加入15mL蒸馏水注入Sep-Pak C18柱；再分别用10mL 0.01mol/L PBS和20mL蒸馏水清洗柱；最后用300μL 15mol/L的盐酸/乙醇溶液洗Sep-Pak C18柱，收集洗脱液，即得到产品放射性18F标记的18F-AL-NOTA-IF7。
3.根据权利要求2所述放射性18F标记的靶向肿瘤血管Anxa1显像药物18F-AL-NOTA-IF7的制备方法，其特征在于放射性纯度测定方法如下：采用HPLC测定18F- AL-NOTA-IF7放射性纯度；
HPLC分析条件：色谱分析柱为C18柱，流动相A为含质量百分比0.1%三氟乙酸TFA的纯水，B为含质量百分比0.1%三氟乙酸TFA的乙腈，流速1mL/min；梯度洗脱，5min时95%A和5% B增加到30 min时35% A和65% B，检测波长218nm，放射性检测应用HPLC专用放射性探测器。
4.权利要求1所述放射性18F标记的靶向肿瘤血管Anxa1显像药物18F-AL-NOTA-IF7的应用，其特征在于：作为靶向肿瘤血管Anxa1显像药物用于核医学肿瘤显像。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140604 |