JP7440914B2 - ホウ素中性子捕捉療法用の腫瘍組織を短時間で選択的ないし局所的に標的化できる集積性ボロン10薬剤 - Google Patents
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Description
細胞毒性等の副作用を低減し、高い抗がん効果を得るためにはいかに高濃度の抗がん剤をできるだけ短時間にがんにのみ到達させるかにある。
一方、中性子との反応断面積の大きいホウ素10核種(ボロン10;10B)に中性子を照射し、発生した二次核種の飛程が短い(マイクロメートルオーダー)ことを利用し、近傍にある癌細胞を選択的に殺傷するホウ素中性子捕捉療法(BNCT)は数μm級範囲での高い局所的ながん細胞自壊効果が期待されることから、がん組織へのターゲティングが課題となっている。
すなわち、BNCTを効果的に達成するためには、10Bがいかに選択的にがん細胞に取り込まれるかにあり、例えば臓器の切除不能な箇所に発生した腫瘍巣において、臓器へのダメージを極力抑えて、がん細胞を選択的に殺傷し、外科的処置で切除不能な腫瘍への適用が期待される。
また、中性子は、人体において7~8cm程度の深さにしか到達しないため、がん細胞への10Bの取り込み効率が高ければ高いほど、適用できるがん種及び臓器の拡大が望め、BNCTによるがん治療効果の向上も期待される。
これは、IF7に結合させることにより抗がん剤のコンフォメーションが変化してしまうこと、代謝されて構造変化した後に抗がん活性が発揮する抗がん剤であるにもかかわらず、IF7に結合させることにより代謝されずに構造変化されないことにより抗がん活性が得られない等の理由に基づくものと考えられた。
したがって、特許文献1に記載の発明は、幅広い様々な種類のがんに適用し難く、また、抗がん活性も限定的であるという問題がある一方、BNCT治療の難治性がんに対して画期的な治療効果を発揮させるには、従来剤に対する当該10B薬剤の開発には10Bの(1)局所集積性及び(2)短時間集積性が同時に求められている。
加えて、BNCTへの適用に際し、上記化合物は、腫瘍血管内皮細胞を経て腫瘍に到達するため、腫瘍そのものに取り込まれる10Bだけでなく腫瘍血管ないし細胞に取り込まれた10Bが腫瘍血管破壊することにより、腫瘍の成長を間接的に阻害している可能性を見出した。
本発明は、これら知見に基づき完成するに至ったものである。すなわち、本発明は以下の通りである。
(2)上記対象のがん罹患組織中の10B濃度が20ppm以上になるように集積する、上記(1)に記載の集積性10B薬剤。
(3)前記投与後10分~30分の間に前記がん罹患組織中の10B濃度が20ppm以上になる時間を含む、上記(1)又は(2)に記載の集積性10B薬剤。
(4)前記投与が注射投与である、上記(1)~(3)のいずれか1項に記載の集積性10B薬剤。
(5)前記化合物が10B含有基を含み、前記10B含有基がL-p-10ボロノフェニルアラニン基、18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基又は10ボロカプテイト基である、上記(1)~(4)のいずれか1項に記載の集積性10B薬剤。
(6)前記ペプチドが、アネキシン1に選択的に結合し得るペプチドである、上記(1)~(5)のいずれか1項に記載の集積性10B薬剤。
(8)前記ペプチドが、アミノ酸配列IFLLWQR(配列番号1のアミノ酸1~7)、アミノ酸配列IFLLWQRX(配列番号1のアミノ酸1~8)、アミノ酸配列IFLLWQRXX(配列番号1のアミノ酸1~9)、アミノ酸配列IFLLWQRXXX(配列番号1のアミノ酸1~10)、アミノ酸配列IFLLWQRXXXX(配列番号1のアミノ酸1~11)、又はアミノ酸配列IFLLWQRXXXXX(配列番号1のアミノ酸1~12)を含み、ここで各Xは、独立して、極性または荷電したアミノ酸であり、前記各アミノ酸配列中のIFLLWQRのうちの1又は2のアミノ酸が置換していてもよい、上記(6)又は(7)に記載の集積性10B薬剤。
(10)前記10B含有基がL-p-10ボロノフェニルアラニン基又は18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基であり、前記10B含有基がエステル結合を介して前記リンカーに結合している、又は前記リンカーがエステル結合を含む、(9)に記載の集積性10B薬剤。
(11)前記10B含有基が10ボロカプテイト基であり、前記リンカーがエステル結合を含まない、(9)に記載の集積性10B薬剤。
(12)前記リンカーが下記式(i)又は(ii)で表されるリンカーである、(9)~(11)のいずれか1項に記載の集積性10B薬剤。
(13)前記化合物が下記式(i-1)又は(ii-1)で表される構造を含む化合物である、(1)~(12)のいずれか1項に記載の集積性10B薬剤。
(14)BNCT用である、(1)~(13)のいずれか1項に記載の集積性10B薬剤。
(15)前記投与後60分以内に中性子を照射するために用いる(14)に記載の集積性10B薬剤。
(16)2×106/cm2・s以上の線量にて中性子照射を照射するために用いる(14)又は(15)に記載の集積性10B薬剤。
(17)上記対象への1回当たり投与量が、前記対象の単位体重(1kg)当り、5~9mgである、(1)に記載の集積性10B薬剤。
(18)上記(1)~(17)のいずれか1項に記載に集積性10B薬剤を含む、がん治療剤。
(19)上記(1)~(17)のいずれか1項に記載に集積性10B薬剤をがんに罹患した対象に300~600mg/回の量にて投与することを含むホウ素中性子捕捉療法。
(20)上記(19)ホウ素中性子捕捉療法を含む、がんの治療方法。
本発明の集積性10B薬剤は、中性子を照射しなくてよい正常組織への中性子線量を低減することができ、副作用が少なく、低侵襲であり、かつ腫瘍組織に対して局所的な殺傷効果を発揮し得る。
また、本明細書において、「~」は特に断りがなければ以上から以下を表す。
本発明の集積性10B薬剤は、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと10Bとを含む化合物を含み、がんに罹患した対象に300~600mg/回の量にて投与され、前記投与後、前記対象のがん罹患組織中の10B濃度が1ppm以上(好ましくは20ppm以上)になるように集積する。
本発明の集積性10B薬剤は、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと10Bとを含む化合物を含むことにより、従来のBNCT用10B製剤よりも1回当たり投与量が少ない300~600mgであってもがん罹患組織中の10B濃度が1ppm以上(好ましくは20ppm以上)になるように集積し得、BNCTに好適である。
また、本発明の集積性10B薬剤は、BNCTへの適用に際し、腫瘍血管内皮細胞を経て腫瘍に到達するため、腫瘍そのものに取り込まれる上記10B薬剤だけでなく腫瘍血管ないし細胞に取り込まれた上記10B薬剤が腫瘍血管破壊することにより、腫瘍の成長を間接的に阻害することができる。
したがって、本発明の集積性10B薬剤は、腫瘍組織における高濃度の10Bの集積(例えば、20ppm以上)を要件とするものであっても、要件としない(つまり、1~20ppm)ものであってもよい。
また、上記対象への1回当たり投与量として対象の単位体重(1kg)当り、副作用を抑えるために低投与量の5~9mgであってもがん罹患組織中の10B濃度が1ppm以上(好ましくは20ppm以上)になるように集積することができ、好ましくは6~8mgであっても1ppm以上(好ましくは20ppm以上)になるように集積することができる。
上記がん罹患組織中の10B濃度としては、BNCTによるがん組織の殺傷効果の観点から、2ppm以上、3ppm以上、4ppm以上又は5ppm以上が好ましく、6ppm以上、7ppm以上、8ppm以上、9ppm以上又は10ppm以上がより好ましく、11ppm以上、12ppm以上、13ppm以上、14ppm以上又は15ppm以上が更に好ましく、20ppm以上が更により好ましく、25ppm以上が特に好ましく、30ppm以上が更に特に好ましく、35ppm以上がとりわけ好ましく、40ppm以上が最も好ましい。
がん罹患組織中の10B濃度の上限値としては本発明の効果を損なわない限り特に制限はないが、10B濃度が20ppm未満の場合としては、例えば、19ppm以下が挙げられ、典型的には18ppm以下であり、好ましくは17ppm以下である。
10B濃度が20ppm以上の場合には、例えば、200ppm以下であり、典型的には150ppm以下であり、好ましくは100ppm以下であり、より好ましくは80ppm以下であり、更に好ましくは70ppm以下であり、特に好ましくは60ppm以下である。
上限値として特に制限はないが、50倍以下が挙げられ、典型的には30倍以下である。
経口投与の場合、本発明の当該10B薬剤の形態としては、粉末または顆粒、水中または非水性の媒体中の懸濁物または溶液、カプセル、サシェ(sachet)、または錠が挙げられ、増粘剤、着香料、希釈剤、乳化剤、分散補助剤又は結合剤を含んでいてもよい。
上記化合物は、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドを構成する任意の位置のアミノ酸残基(好ましくは、そのアミノ酸残基の側鎖)と10Bとが直接又はリンカーを介して結合していることが好ましい。上記結合としては、共有結合、イオン結合、配位結合、分子間力による結合等いかなる結合であってもよいが、結合の安定性から、共有結合が好ましい。
上記化合物は10B含有基を含むことが好ましく、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドを構成する任意の位置のアミノ酸残基(好ましくは、そのアミノ酸残基の側鎖)と10B含有基とが直接又はリンカーを介して結合していることがより好ましい。
10B含有基としては、10Bそのものであってもよいが、下記式(a)で表される10ボロノフェニルアラニン基、下記式(b)で表される10ボロカプテイト基等が挙げられ、本発明の抗がん剤の体内分布を陽電子放出断層撮影(PET)にて画像化する観点から、18Fで放射性標識した18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基(例えば、下記式(c))であってもよい。
上記式(a)で表される10ボロノフェニルアラニン基又は上記式(c)で表される18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基と、
(ア)上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖にアミノ基を有するリシン残基とのアミド結合、
(イ)上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖にチオール基を有するシステイン残基とのチオエステル結合、
(ウ)上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖に水酸基を有するセリン残基又はトレオニン残基とのエステル結合、
(エ)上記式(b)で表される10ボロカプテイト基と、上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖にチオール基を有するシステイン残基とのジスルフィド結合、
(オ)上記式(b)で表される10ボロカプテイト基と、上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖にカルボキシ基を有するアスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基とのチオエステル結合
等が挙げられる。
上記アミド結合、上記チオエステル結合、上記エステル結合、上記ジスルフィド結合は任意の有機化学的手法により形成することができる。
腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドとしては、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得る限り特に制限はないが、アネキシン1に選択的に結合し得るペプチドであることが好ましい。
アネキシン1は特異的な腫瘍内皮細胞表面マーカーとして同定され、腫瘍血管内皮細胞において特異的に発現していることが知られている(Oh,P.et al.Nature 2004;429:629-35)。
また、本発明は、アネキシン1に選択的に結合し得るペプチドと10B含有基とを含む化合物を含む抗がん剤であって、前記10B含有基がL-p-10ボロノフェニルアラニン基又は10ボロカプテイト基である、当該10B薬剤に関するものでもある。
アネキシン1に選択的に結合し得る上記ペプチドとしてより具体的には、アミノ酸配列IFLLWQR(配列番号1のアミノ酸1~7)、アミノ酸配列IFLLWQRX(配列番号1のアミノ酸1~8)、アミノ酸配列IFLLWQRXX(配列番号1のアミノ酸1~9)、アミノ酸配列IFLLWQRXXX(配列番号1のアミノ酸1~10)、アミノ酸配列IFLLWQRXXXX(配列番号1のアミノ酸1~11)、又はアミノ酸配列IFLLWQRXXXXX(配列番号1のアミノ酸1~12)を含み、ここで各Xは、独立して、極性または荷電したアミノ酸であり、前記各アミノ酸配列中のIFLLWQRのうちの1又は2のアミノ酸が置換していてもよい(好ましくは置換していない)ペプチドが挙げられる。
アネキシン1に選択的に結合し得る上記ペプチドの例として、IFLLWQRCRR(配列番号2)、IFLLWQRKRR(配列番号3)、IFLLWQRCR(配列番号4)、IFLLWQRCRRRR(配列番号5)等が挙げられる。
腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドを構成する任意の位置のアミノ酸残基(好ましくは、そのアミノ酸残基の側鎖)と10B(好ましくは、10B含有基)との結合は上述のようにリンカーを介し得る。
リンカーとしては、ケト基、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、2価のスクシンイミド基及び/又は2価のマレイミド基を含んでいてもいなくてもよい炭素原子数1~20(好ましくは炭素原子数2~15、より好ましくは炭素原子数3~10)のリンカーが挙げられる。
(カ)上記式(a)で表される10ボロノフェニルアラニン基又は上記式(c)で表される18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基と、任意のリンカーが有するアミノ基とから形成したアミド結合、
(キ)上記式(a)で表される10ボロノフェニルアラニン基又は上記式(c)で表される18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基と、任意のリンカーが有する水酸基とから形成したエステル結合、
(ク)上記式(b)で表される10ボロカプテイト基と、任意のリンカーが有するマレイミド基とから形成したチオエーテル結合等が挙げられる。
その後、N-ヒドロキシスクシンイミド活性化エステル基を有する任意のリンカーと、上記末端にアミノ基が導入された上記式(a)で表される10ボロノフェニルアラニン基又は上記式(c)で表される18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基とを反応させアミド結合により結合することもできる。
上記アミド結合、上記チオエーテル結合、上記チオエステル結合、上記エステル結合、上記ジスルフィド結合は任意の有機化学的手法により形成することができる。
(サ)任意のリンカーが有するN-ヒドロキシスクシンイミド活性化エステル基と、上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖にアミノ基を有するリシン残基とのアミド結合、
(シ)任意のリンカーが有するマレイミド基と、上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖にチオール基を有するシステイン残基とのチオエーテル結合、
(ス)任意のリンカーが有するN-ヒドロキシスクシンイミド活性化エステル基と、上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖にチオール基を有するシステイン残基とのチオエステル結合、
(セ)任意のリンカーが有するN-ヒドロキシスクシンイミド活性化エステル基と、上記ペプチドを構成する任意の位置の、側鎖に水酸基を有するセリン残基又はトレオニン残基とのエステル結合、
等が挙げられる。
上記アミド結合、上記チオエーテル結合、上記チオエステル結合、上記エステル結合は任意の有機化学的手法により形成することができる。
また、上記式(i)及び(ii)における結合手**は、上記ペプチドを構成する任意の位置のリシン残基とアミド結合、又は上記式(a)で表される10ボロノフェニルアラニン基若しくは上記式(c)で表される18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基とエステル結合を形成することが好ましい。
また、上記式(i)及び(ii)における結合手**は、上記ペプチドを構成する任意の位置のシステイン残基とチオエステル結合、又は上記式(b)で表される10ボロカプテイト基とチオエステル結合を形成することも好ましい。
したがって、上記式(a)で表される10ボロノフェニルアラニン基、18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基(例えば、上記式(c))等に(遊離等により)由来するフェニルアラニン化合物もがん細胞において大量に取り込まれ得る。
したがって、細胞内一般に存在するエステラーゼ等の作用により、より大きながん細胞殺傷効果が期待される細胞核に移動し得る態様に上記化合物から遊離することが好ましい。
上記観点から、上記式(a)で表される10ボロノフェニルアラニン基、18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基(例えば、上記式(c))は、エステル結合を介してリンカーに結合するか、又は上記式(a)で表される10ボロノフェニルアラニン基、18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基(例えば、上記式(c))は、エステル結合を含むリンカーを介して腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと結合していることが好ましく、記式(a)で表される10ボロノフェニルアラニン基、18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基(例えば、上記式(c))が、上記式(i)における結合手**と結合することにより上記式(i)で表されるリンカーを介して腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと結合していることがより好ましい。
そこで、10B含有基が上記式(b)で表される10ボロカプテイト基の場合、腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと、上記式(b)で表される10ボロカプテイト基とは、細胞内一般に存在するエステラーゼ等の作用により切断され難いリンカー(好ましくは、エステル結合を含まないリンカー)により連結していることが好ましく、上記式(b)で表される10ボロカプテイト基が、上記式(ii)における結合手*と結合することにより上記式(ii)で表されるリンカーを介して腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと結合していることがより好ましい。
本発明における腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと10Bとを含む化合物のより好ましい具体例として、下記式(1)又は(2)で表される化合物が挙げられるが本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明の当該10B薬剤は、薬学的に受容可能なキャリアを含んでいてもよいし含んでいなくてもよい。
「薬学的に受容可能」とは、生物学的に、または他の、所望されないものではない材料を意味し、すなわち、その材料は、あらゆる所望されない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれる上記抗がん剤の他の構成要素のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、上記抗がん剤と一緒に対象に投与され得る。
上記キャリアは、活性成分(上記化合物)のあらゆる分解を最小限にするため、および上記対象におけるいかなる不都合な副作用を最小限にするために、当業者に周知である通りに、当然のこととして選択される。上記材料は、溶液、懸濁物中に存在し得る(例えば、ミクロ粒子、リポソーム、または細胞に組み込まれる)。
本発明の抗がん剤は、低投与量にて腫瘍組織に迅速かつ高濃度で選択的に集積し得ることからBNCTに好適である。
BNCTにおける中性子の照射は、上記投与後60分以内に行うことが好ましく、上記投与後40分以内に行うことがより好ましく、上記投与後30分以内に行うことが更に好ましく、上記投与後20分以内に行うことが特に好ましい。
中性子の照射の開始の下限値としては特に制限はないが、上記投与後5分以後が挙げられ、10分以後が好ましい。
中性子の照射線量(フラックス)としては特に制限はないが、例えば、2×106/cm2・s以上(好ましくは1×107/cm2・s以上、より好ましくは1×108/cm2・s以上、更に好ましくは1×109/cm2・s以上、特に好ましくは1×1010/cm2・s以上、とりわけ好ましくは1×1011/cm2・s以上、最も好ましくは1×1012/cm2・s以上)の範囲で実験を行っているが、PGA計測感度の観点からはこれ以上のフラックスほど分解能が向上する。そのためフラックスの上限値としては特に制限はないが、実用上、例えば、1×1013/cm2・s以下が挙げられ、8×1012/cm2・s以下が好ましく、6×1012/cm2・s以下がより好ましく、5×1012/cm2・s以下が更に好ましい。
本発明の当該10B薬剤を適用し得るがんとしては特に制限はないが、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、癌腫、固形組織(solid tissue)の癌腫、扁平上皮細胞癌腫、腺癌、肉腫、神経膠腫、高度神経膠腫(high grade glioma)、芽細胞腫、神経芽細胞腫、プラスマ細胞腫、組織球腫、黒色腫、腺腫、低酸素性腫瘍、骨髄腫、AIDS関連のリンパ腫または肉腫、転移性のがん、またはがん全般等が挙げられる。
上記得られたペプチド2000mgと、上記式で表される化合物3000mgとを混合し、N-(6-マレイミドカプロイルオキシ)スクシンイミド(EMCS)を滴下して、上記ペプチドのシステインのチオール基と、上記式で表される化合物の末端アミノ基との間をEMCSで架橋し下記式(1)で表される化合物(以下、単に「IF7-10BPA」ともいう。)を420mg得た。
アミノ酸配列IFLLWQRKRR(配列番号3)で表されるペプチドをtert-butoxycarbonyl法(Boc法)を用いて化学合成した。
上記得られたペプチド2000mgと、10ボロカプテイトナトリウム3000mgとを混合し、N-(6-マレイミドカプロイルオキシ)スクシンイミド(EMCS)を滴下して、上記ペプチドのリシンのアミノ基と、10ボロカプテイトナトリウムのチオール基との間をEMCSで架橋し下記式(2)で表される化合物(以下、単に「IF7-10BSH」ともいう。)を415mg得た。
<実施例1及び2>
マウス膀胱がん細胞MBT2を大腿部に播種した担がんマウス(腫瘍径7mm)における上記合成例1で合成したIF7-10BPA及び上記合成例2で合成したIF7-10BSHについて腫瘍集積能を試験した。
各々7mg/kgに調製したIF7-10BPA、IF7-10BSHを100μL(175μg)にて上記担がんマウス尾静脈投与後5、10、20分後における担癌マウス各臓器中の10B濃度(ppm)をPGA法により測定した。
図1A及びBに示した結果から明らかなように、IF7-10BPA及びIF7-10BSHいずれについても、脳、肺、心臓、肝、腎臓、膀胱、胃、腸、脾臓、皮膚、筋肉、血液は投与後20分後には10B濃度が20ppm未満であるのに対し、投与後20分後には担がんマウスの腫瘍組織特異的に少なくとも25ppmの濃度にて10Bが集積していることが分かる。
したがって、IF7-10BPA及びIF7-10BSHはいずれも、低投与量(7mg/kg)にて腫瘍組織に迅速(20分)かつ高濃度(25ppm以上)で選択的に集積し得ることからBNCT用の当該10B薬剤として好適であることが分かる。
また、比較例1としてβ-D-フルクトピラノースの2’位に上記式(a)で表される10ボロノフェニルアラニン基でエステル化した化合物(以下、単に「10BPA-フルクトース」ともいう。)を用いて同様に腫瘍集積能を試験した。
100mg/kgに増量して調製した10BPA-フルクトースを100μL(2000μgに増量)にて担がんマウス尾静脈投与後20、40、60分後における担癌マウス各臓器中の10B濃度(ppm)をICP-AES法により測定した。
図2は10BPA-フルクトースを100μL(2000μg)にて担がんマウス尾静脈投与後20、40、60分後における担癌マウス各臓器中の10B濃度(ppm)を示す図である。
図2に示した結果から明らかなように、10BPA-フルクトースは、投与後20、40、60分後と時間が経過しても一向に腫瘍組織に集積せず、他の臓器に対して有意差がないことが分かる。
(実施例3)
上記担がんマウス尾静脈投与後5、10、20分後における担癌マウス各臓器中の10B濃度に加えて、40分後における担癌マウス各臓器中の10B濃度をも測定し、また、各データのn数が3以上となるように測定し、測定結果をバイオリンプロットで示すこと以外は実施例1と同様にして担癌マウス各臓器中の10B濃度を測定した。結果を図3Aに示す。
(比較例2)
IF7-10BPAの代わりに同濃度の10ボロノフェニルアラニン(10BPA)を投与すること以外は実施例3と同様にして担癌マウス各臓器中の10B濃度を測定した。結果をバイオリンプロットにて図3Bに示す。
(比較例3)
10BPAの濃度を7mg/kgから100mg/kgに変更すること以外は比較例2と同様にして担癌マウス各臓器中の10B濃度を測定した。結果をバイオリンプロットにて図3Cに示す。
(結果)
図3A~Cに示した結果から明らかなように、IF7-10BPAを使用した実施例3は、10BPAを使用した比較例2及び3に比べて、腫瘍における10Bの集積が投与後短時間、特に20分に多い傾向があることが分かる。
また、10BPAの濃度100mg/kgの比較例3と比べても、IF7-10BPAを使用した実施例3の腫瘍における10B濃度は遜色ないといえる。
(実施例4)
上記担がんマウス尾静脈投与後5、10、20分後における担癌マウス各臓器中の10B濃度に加えて、40分後における担癌マウス各臓器中の10B濃度をも測定し、また、各データのn数が3以上となるように測定し、測定結果をバイオリンプロットで示すこと以外は実施例2と同様にして担癌マウス各臓器中の10B濃度を測定した。結果を図4Aに示す。
(比較例4)
IF7-10BSHの代わりに同濃度のメルカプトウンデカハイドロドデカ10ボレート(10BSH)を投与すること以外は実施例4と同様にして担癌マウス各臓器中の10B濃度を測定した。結果をバイオリンプロットにて図4Bに示す。
(結果)
図4A及びBに示した結果から明らかなように、IF7-10BSHを使用した実施例4は、10BSHを使用した比較例4に比べて、腫瘍における10Bの集積が投与後10分~40分に同等又はそれ以上の傾向があることが分かる。
<実施例5及び6>
(実施例5)
マウス膀胱がん細胞株MBT2を大腿部に播種した担がんマウスにIF7-10BPAを7mg/kgの投与量にて尾静脈投与40分後に下記条件にて中性子を30分照射した群(ホット群)、照射しなかった群(コールド群)について、その後の21日間腫瘍体積(mm3)を計測した。結果を図5Aに示す。図中、*はp<0.05を示す。
(1)中性子フルエンス(cm-2・s-1)
2.1E+12(2.1×1012)~4.6E+12
(2)物理線量(Gy)
熱中性子:2.8E-1~6.1E-1
熱外中性子:3.0E-2~6.5E-2
高速中性子:2.1E-1~4.6E-1
γ線:3.6E-1~4.9E-1
合計8.9E-1~1.5E0
IF7-10BPAの代わりにIF7-10BSHを投与すること以外は実施例5と同様に投与し、投与40分後に中性子を照射したホット群、照射しなかったコールド群について、その後の21日間腫瘍体積(mm3)を計測した。結果を図5Bに示す。
(結果)
図5A及びBに示した結果から明らかなように、IF7-10BPA、IF7-10BSH投与後のホット群はいずれも、IF7-10BPA、IF7-10BSH投与後のコールド群に比べて、腫瘍体積退縮効果が得られていることが分かる。
(実施例7)
上記マウス膀胱がん細胞株MBT2担がんマウスにIF7-10BPAを7mg/kgの投与量にて尾静脈投与40分後に中性子を照射したホット群、照射しなかったコールド群について、その後の21日間腫瘍体積(mm3)を計測した。結果を図6Aに示す。
図6Aに示した結果から明らかなように、IF7-10BPA投与後のホット群は、IF7-10BPA投与後のコールド群に比べて、腫瘍体積退縮効果が得られていることが分かる。
また、10ボロノフェニルアラニン(10BPA)を投与した下記比較例5におけるホット群の腫瘍体積退縮効果よりも、実施例7におけるIF7-10BPA投与後のホット群の腫瘍体積退縮効果の方が大きいといえる。
IF7-10BPAの代わりに10BPAを投与すること以外は実施例7と同様に投与し、投与40分後に中性子を照射したホット群、照射しなかったコールド群について、21日間腫瘍体積(mm3)を計測した。結果を図6Bに示す。
図6Bに示した結果から明らかなように、10BPA投与後のホット群は、10BPA投与後のコールド群に比べて、腫瘍体積退縮効果がみられるものの、その効果は実施例7ほどではないことが分かる。
Claims (13)
- 腫瘍血管内皮細胞に選択的に結合し得るペプチドと10B含有基とが直接又はリンカーを介して結合している化合物を含み、がんに罹患した対象に300~600mg/回の量であって、前記対象の単位体重(1kg)当り5~9mg/回の量にて経静脈注射投与され、前記投与後、前記対象のがん罹患組織中の10B濃度が1ppm以上になるように集積する集積性10B薬剤であって、
前記ペプチドが、アネキシン1に選択的に結合し得るペプチドであり、
前記ペプチドが、アミノ酸配列IFLLWQRX(配列番号1のアミノ酸1~8)、アミノ酸配列IFLLWQRXX(配列番号1のアミノ酸1~9)、又はアミノ酸配列IFLLWQRXXX(配列番号1のアミノ酸1~10)を含み、ここで各Xは、独立して、3つのアミノ酸C、R及びKよりなる群から選択され、前記各アミノ酸配列中のIFLLWQRのうちのアミノ酸が置換しておらず、
前記10B含有基がL-p-10ボロノフェニルアラニン基、18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基又は10ボロカプテイト基であり、
前記投与後60分以内に中性子を照射するために用いるBNCT用の集積性10B薬剤。 - 前記ペプチドがIFLLWQRCRR(配列番号2)、IFLLWQRKRR(配列番号3)、IFLLWQRCR(配列番号4)又はIFLLWQRCRRRR(配列番号5)である、請求項1に記載の集積性10B薬剤。
- 前記リンカーが結合する位置が、前記各アミノ酸配列中の8又は9番目のアミノ酸残基の側鎖の位置である、請求項1に記載の集積性10B薬剤。
- (a)前記10B含有基がL-p-10ボロノフェニルアラニン基若しくは18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基であり、前記10B含有基がエステル結合を介して前記リンカーに結合している、又は前記リンカーがエステル結合を含み、前記リンカーが、アミド結合、2価のスクシンイミド基及び/若しくは2価のマレイミド基を含んでいてもいなくてもよい炭素原子数1~20のリンカーであるか、又は、
(b)前記10B含有基が10ボロカプテイト基であり、前記リンカーがエステル結合を含まず、前記リンカーが、アミド結合、2価のスクシンイミド基及び/若しくは2価のマレイミド基を含んでいてもいなくてもよい炭素原子数1~20のリンカーである、請求項1に記載の集積性10B薬剤。 - 前記対象のがん罹患組織中の10B濃度が20ppm以上になるように集積する、請求項1に記載の集積性10B薬剤。
- 前記投与後10分~30分の間に前記がん罹患組織中の10B濃度が1ppm以上になる時間を含む、請求項1又は2に記載の集積性10B薬剤。
- 前記ペプチドと10B含有基とがリンカーを介して結合している、請求項1~3のいずれか1項に記載の集積性10B薬剤。
- 前記10B含有基がL-p-10ボロノフェニルアラニン基又は18フルオロ10ボロノフェニルアラニン基であり、前記10B含有基がエステル結合を介して前記リンカーに結合している、又は前記リンカーがエステル結合を含む、請求項7に記載の集積性10B薬剤。
- 前記10B含有基が10ボロカプテイト基であり、前記リンカーがエステル結合を含まない、請求項7に記載の集積性10B薬剤。
- 前記化合物が下記式(i-1)又は(ii-1)で表される構造を含む化合物である、請求項1~10のいずれか1項に記載の集積性10B薬剤。
- 2×106/cm2・s以上の範囲の線量にて中性子照射を照射するために用いる請求項1に記載の集積性10B薬剤。
- 前記がんが、膀胱がん、脳がん、前立腺がん、黒色腫、乳がん及び大腸がんよりなる群から選択される少なくとも1つのがんである、請求項1に記載の集積性10B薬剤。
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Citations (8)
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---|---|---|---|---|
JP2006502993A (ja) | 2002-07-22 | 2006-01-26 | シメイ ファーマスーティカルズ ピーエルシー | 新規な抗癌性化合物 |
US20120172283A1 (en) | 2000-03-08 | 2012-07-05 | Gerhart Graupner | Methods and compositions for targeted drug delivery |
JP2013515745A (ja) | 2009-12-23 | 2013-05-09 | サンフォード−バーナム メディカル リサーチ インスティテュート | アネキシン1結合化合物に関する方法および組成物 |
CN103830753A (zh) | 2014-01-07 | 2014-06-04 | 江苏省原子医学研究所 | 一种靶向肿瘤血管Anxa1显像药物68Ga-NOTA-IF7及其制备方法 |
CN103833829A (zh) | 2014-01-07 | 2014-06-04 | 江苏省原子医学研究所 | 一种放射性18F标记的靶向肿瘤血管Anxa1显像药物18F-AL-NOTA-IF7及其制备方法 |
WO2017026276A1 (ja) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | 国立大学法人東京工業大学 | ホウ素含有化合物とタンパク質とのコンジュゲートを含む医薬組成物 |
WO2018034356A1 (ja) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 | 悪性腫瘍標的ペプチド |
WO2018064683A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | If7Cure, Inc | Process for the manufacture of a tumor-vasculature targeting antitumor agent |
-
2019
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-
2024
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120172283A1 (en) | 2000-03-08 | 2012-07-05 | Gerhart Graupner | Methods and compositions for targeted drug delivery |
JP2006502993A (ja) | 2002-07-22 | 2006-01-26 | シメイ ファーマスーティカルズ ピーエルシー | 新規な抗癌性化合物 |
JP2013515745A (ja) | 2009-12-23 | 2013-05-09 | サンフォード−バーナム メディカル リサーチ インスティテュート | アネキシン1結合化合物に関する方法および組成物 |
CN103830753A (zh) | 2014-01-07 | 2014-06-04 | 江苏省原子医学研究所 | 一种靶向肿瘤血管Anxa1显像药物68Ga-NOTA-IF7及其制备方法 |
CN103833829A (zh) | 2014-01-07 | 2014-06-04 | 江苏省原子医学研究所 | 一种放射性18F标记的靶向肿瘤血管Anxa1显像药物18F-AL-NOTA-IF7及其制备方法 |
WO2017026276A1 (ja) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | 国立大学法人東京工業大学 | ホウ素含有化合物とタンパク質とのコンジュゲートを含む医薬組成物 |
WO2018034356A1 (ja) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 | 悪性腫瘍標的ペプチド |
WO2018064683A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | If7Cure, Inc | Process for the manufacture of a tumor-vasculature targeting antitumor agent |
Non-Patent Citations (11)
Title |
---|
BACKER M.V. et al.,Vascular endothelial growth factor selectively targets boronated dendrimers to tumor vasculature.,Molecular Cancer Therapeutics,2005年,Vol.4, No.9,pages 1423 to 1429,doi:10.1158/1535-7163.MCT-05-0161 |
FUKUDA M.N. et al.,Carbohydrate mimetic peptides as research reagent and therapeutic.,Biological and Pharmaceutical Bulletin,2012年,Vol.35, No.10,pages 1626 to 1632,doi:10.1248/bpb.b12-00395 |
GU X. et al.,Preliminary evaluation of novel 18F-AlF-NOTA-IF7 as a tumor imaging agent.,Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry,2016年,Vol.308, No.3,pages 851 to 856,doi:10.1007/s10967-015-4533-3 |
GU X. et al.,Synthesis and preliminary evaluation of 68Ga-NOTA-IF7 as a tumor imaging agent.,Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry,2015年,Vol.303, No.1,pages 777 to 782,doi:10.1007/s10967-014-3459-5 |
HATAKEYAMA S. et al.,Targeted drug delivery to tumor vasculature by a carbohydrate mimetic peptide.,Proc Natl Acad Sci USA,2011年,Vol.108, No.49,pages 19587 to 19592,doi:10.1073/pnas.1105057108 |
HATAKEYAMA S. et al.,Tumor targeting by a carbohydrate ligand-mimicking peptide.,Methods in Molecular Biology,2013年,Vol.1022,pages 369 to 386,doi:10.1007/978-1-62703-465-4_28 |
LUDERER M.J. et al.,Advancements in Tumor Targeting Strategies for Boron Neutron Capture Therapy.,Pharmaceutical Research,2015年,Vol.32, No.9,pages 2824 2836,doi:10.1007/s11095-015-1718-y |
MASUNAGA S-I. et al.,Evaluating the Usefulness of a Novel 10B-Carrier Conjugated With Cyclic RGD Peptide in Boron Neutron,World Journal of Oncology,2012年,Vol.3, No.3,pages 103 to 112,doi:10.4021/wjon477w |
MEZO G. et al.,Synthesis and Characterization of p-Borono-Phenylalanine-Branched Polypeptide-Monoclonal Antibody Te,Journal of Bioactive and Compatible Polymers,1996年,Vol.11, No.4,pages 263 to 285,doi:10.1177/088391159601100401 |
Targeting liposomes to tumor endothelial cells for neutron capture therapy,Applied Radiation and Isotopes,2004年,vol.61, no.5,pp.963-967,DOI:10.1016/J.APRADISO.2004.05.020 |
服部能英,硼素中性子捕捉療法の最先端 4.BNCT用ホウ素化合物の開発(その2),PET Journal,2012年,No.18,pages 34 to 36,ISSN:2186-022X |
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