CN113993554A - 选自食道、咽喉、肺、脑和肠的癌症的靶向化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用作选自食道、咽喉、肺、脑和肠的癌症的药剂的系统，其包含用于结合坏死细胞的靶向分子、螯合剂和放射性核素；本发明还涉及包含所述系统的剂量。具体地说，本发明涉及靶向坏死细胞的组合物。

Description

选自食道、咽喉、肺、脑和肠的癌症的靶向化合物
技术领域
本发明涉及一种用作选自食道、咽喉、肺、脑和肠的癌症的药剂的系统，其包含用于结合坏死细胞的靶向分子、螯合剂和放射性核素；本发明还涉及包含所述系统的剂量。具体地说，本发明涉及靶向坏死细胞的组合物。
背景技术
本发明涉及用花青(cyanine)靶向坏死细胞。对坏死的靶向是明确而且独特的，因为只有在由以下原因引起的细胞死亡的病理性情况下才会出现坏死：血液供应不足并因此导致缺氧；创伤；或直接的细胞毒性剂或如放射疗法或光动力疗法等其它癌症治疗。这与在组织转化期间连续发生的凋亡性细胞死亡形成对比。因此，与坏死性细胞死亡对比，凋亡性细胞死亡无法用于靶向特征在于坏死的疾病，如例如在肿瘤(迅速生长的肿瘤自发地形成坏死核心)、创伤、梗塞、骨关节炎、糖尿病、动脉硬化斑、烧伤、某些细菌感染等情况下所发现的。本发明的化合物特异性结合于细胞内蛋白质。
可以从先前提交的申请WO 2013/119111 A1、WO 2013/119114 A1和WO 2014/123418 A1获得关于背景的另外的细节，所述申请的文献和其内容以引用的方式并入本文中。
另外的背景技术涉及以下文献。US 2016/263249 A1叙述了近红外荧光对比生物成像剂和其在医学领域、尤其是在体外诊断学、体内诊断学和影像引导手术中的使用方法，例如使用某些化合物进行标记或同样地使用对比剂。这类化合物可进行缀合。这类使用是广为人知的。Stammes等人在多个文献(《分子影像与生物学(Molecular Imaging&Biology),第18卷,第6号,2016-06-08,第905-915页,《放射疗法与肿瘤学(Radiotherapyand Oncology)》,第111卷,2015年5月,第5124-5125页和《肿瘤学前沿(Frontiers inOncology)》,第6卷,2016-10-21,第1-11页)中叙述了用于成像的基于花青的SPECT探针、特定花青用于检测放射疗法的效力的用途和特定花青缀合物用于监测放射疗法诱发的肿瘤细胞死亡的用途。Fernandes等人在综述论文(《生物医学与药物疗法(Biomedicne&Pharmacotherapy)》,第95卷,2017年11月,第469-476页)中叙述了放射性核素探针用于监测抗肿瘤药物功效的作用。Zhang等人在《光化学与光生物学(Photochemistry andPhotobiology)》,第81卷,2005年11月,第1499-1504页中叙述了利用螯合剂金属络合物的成像剂的光谱性质，所述络合物例如是与放射性核素偶联的螯合剂，用于PET或SPECT成像，例如用于诊断信息。与靶向或治疗相比，这些文章更多地涉及成像/监测。放射性核素探针通常还作为单独的实体使用。
本发明不涉及DNA结合。通常认为DNA结合分子不适用于人类，因为这类分子有很高的机率是有毒的并且还可能诱发突变/致癌。
应注意所有蛋白质均包含胺。胺反应性分子将结合于任何蛋白质，亲和力没有大的差异。在例如血液和组织的生物样品中，存在大量的细胞外蛋白质。因此无法实现对例如样品中的死亡细胞的选择性。在体内与蛋白质的强共价结合将导致体内清除极为缓慢，这增加了不良作用的机率。
本发明的一个目标是克服现有技术的组合物的一个或多个缺点，并提供当前组合物的替代物，用于诊断和治疗癌症和其它涉及坏死性细胞死亡的疾病而不损害功能性和优点。
发明内容
本发明涉及一种根据权利要求1的系统，其包含用于结合于坏死细胞的靶向分子、螯合剂和放射性核素。
本发明的系统包含至少三个实体，所述实体例如通过化学键或物理键接合或键联，每个实体在所述系统内发挥独特的功能。
本发明的靶向分子极具选择性和特异性地结合于坏死细胞。所述靶向分子是未激活的，能够在细胞丧失膜完整性时非共价结合于细胞内蛋白质，并且不会在很大程度上与DNA相互作用。对于本发明，选择四种特定的花青，即HQ4、HQ5、CW-800和ZW-800。发现这些分子对包括微管蛋白和肌动蛋白在内的细胞内蛋白质具有高亲和力。另外，发现在人体中能够很好地清除这些花青。因此，本发明的系统可使用极低浓度的花青量，以提供其有利的作用。应注意，与坏死特异性探针对比，凋亡特异性探针还将靶向健康组织，因为正常的组织转化中也会涉及到细胞凋亡。本发明的花青连接至第二实体，即螯合剂，其中螯合剂选自DOTA和NOTA(DOTA：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，和NOTA：1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N',N”-三乙酸)。连接至螯合剂的是第三实体，即选自Cu、In、Gd、Ga、Lu、Y、I和Zr的放射性核素。发现本发明的系统有效地作为选自食道、咽喉、肺、脑和肠的癌症的药剂，又称药物。认为这些癌症分别涉及中枢神经系统、呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道和头颈部并与这些区域息息相关。发现这些癌症是难以治疗的并具有相对不良的预后，并且本发明的系统的使用剂量虽然较低却极为有效。药物通常是指意图用于上述疾病的诊断、疗法(例如放射疗法、高温疗法和射频消融(RFA)疗法)、治愈、治疗或预防中的一种物质。对于诊断来说，可以使用相对短寿命的放射性核素(半衰期在括号之间)，例如64Cu(12.7h)、67Cu(61.8h)、66Ga(9.5h)、67Ga(3.3d)、68Ga(1.2h)、72Ga(14.1h)、73Ga(4.9h)、89Zr(78.4h)、87Y(3.4d)、90Y(2.7d)、111In(2.8d)、123I(13h)、124I(4.2d)、131I(8.0d)、159Gd(18.5h)和177Lu(6.6d)，而对于治疗来说，可以使用相对长寿命的放射性核素，例如88Zr(83.4d)、95Zr(64.0d)、88Y(106.6d)、91Y(58.5d)、114In(>>1y)、125I(59.4d)、131I(8.0d)、152Gd(>>1y)、153Gd(240d)和173Lu(1.37y)。
在早期的研究中诸位发明人已经发现，靶向分子特异性地非共价结合于例如肌动蛋白等细胞内蛋白质，只有当细胞丧失膜完整性时，即在坏死细胞的情况下，靶向分子才能够利用这些蛋白质。为了实现最佳靶向，坏死细胞优选地处于坏死早期阶段，例如死亡时间小于几天，优选死亡时间小于半天，例如死亡几个小时，例如死亡2小时的细胞，例如刚刚死亡的细胞。负责有效靶向和/或安全性的本发明的靶向分子的特征在于，它们是无法渗透细胞膜的，即，它们无法(显著)越过健康细胞的细胞膜；它们是未激活的；它们能够非共价结合于细胞内蛋白质(其目标分子)；以及它们不能/未显著结合于DNA(或RNA)。
本发明的系统涉及能够结合于坏死细胞和组织的无毒小分子。这些分子不与DNA相互作用，即这些分子无毒性或不会诱发突变。本发明的系统通常具有广泛的生物分布，越过血脑屏障，不结合于细胞表面蛋白并且足够稳定。
在一实例中，节省了癌症治疗期间的关键时间。本发明的系统立即提供关于所施用的化学治疗药物的功效的相关数据。本发明的系统的一个优点是它在开始化学疗法之后24-36小时内就可告知疗法是否有效。这种用处将使患者无需忍受没有临床益处的艰苦治疗，被视为是癌症疗法的重大改良。这种用处还将节省成本。应注意，令人遗憾的是，对化学疗法的(阳性)现有技术反应率限于20-35％。此外，由于人体的限制，治疗周期的数目通常最多四次。换句话说，在开始一个周期之前，从一开始就鉴定出一种合适的疗法是关键的。通过在治疗早期阶段鉴定出治疗是否有效，如果认为治疗有效，那么可进行治疗本身，而如果认为治疗无效，那么可以跳过。在治疗无效的情况下，可以类似地开始第二种治疗。这样可以再重复许多次。一旦认为治疗有效，那么可以开始化学疗法周期。应注意，每一种和任何一种化学疗法都可以重复鉴定。
本发明的系统还防止过度治疗，这节省了用于预防细胞毒性药物副作用的药品。
利用本发明的系统，不需要培养例如为了进行测试而收获的肿瘤细胞，培养可能花费相对较长的时间段，例如一周。坏死细胞在其自然环境中被标记，这例如降低了人为出错的风险。
已经发现本发明的靶向分子极具选择性地结合于死亡(坏死)细胞。
如先前所提及的，诸位发明人已经发现坏死细胞和/或坏死一般来说是具有吸引力的目标。这涉及到如下观测结果：坏死细胞区域通常存在于癌症(肿瘤)中，例如因为血液供应不足及因此导致的缺氧；以及存在于涉及坏死性细胞死亡的疾病中(或由所述疾病引起)。应注意，通常在健康组织内部未发现坏死细胞区域。
关于癌症，一旦鉴定出肿瘤，就可以在肿瘤部分中有意地诱发进一步的坏死性细胞死亡(例如通过局部照射、光动力疗法或局部热疗和/或聚焦超声)，从而为组合物提供更大的目标。此外，在出于治疗的目的而使用本发明的组合物的情况下，坏死细胞数目将随着疗法进行而增加，因此引起剂量随时间推移而增加。
可以在Kroemer等人,《细胞死亡与分化(Cell Death and Differentiation)》,2005,12,1463中发现有关细胞死亡分类的有用讨论。在本申请中，坏死细胞被视为是质膜已经丧失完整性的细胞。本领域的技术人员能够例如通过使用荧光染料，例如使用市售胺反应性染料来确定质膜是否完整，即是否是整体。已经在体外测试中展示本发明的组合物对死亡细胞，即质膜已经丧失完整性的细胞的选择性。
术语选择性指示靶向化合物对坏死细胞的亲和力高于对健康细胞的亲和力(因此靶向分子可靶向坏死细胞)。这可以在体外分析中按照本文的实例或例如通过流式细胞术确定；在这两种方法中都可以使用共同染色，例如使用市售的活-死亡细胞染色试剂盒。简单地说，在本发明中选择性结合指的是，对于所给定的包含坏死细胞和健康细胞的细胞群体来说，结合于坏死细胞的靶向分子的数目比结合于健康细胞的靶向分子的数目高至少一个数量级，通常几个数量级，并且优选地6个或更多个数量级，例如9个数量级。
未激活的花青是对例如胺和硫醇无反应性的花青。未激活的花青无法通过共价连接于在细胞内部发现的分子上存在的胺、硫醇或其它反应性官能团而显著(反应在热力学上是不利的)结合于死亡细胞(其分子的官能团)。也就是说，在本发明的上下文中选择性结合于坏死细胞并非通过共价键结，而是通过经由花青核心结构进行非共价结合，不是通过活性基团所连接的侧链。术语激活的花青是本领域的技术人员已知的，并且包括例如被活化为酯的羧酸、N-羟基琥珀酰亚胺酯、顺丁烯二酰亚胺、酰基氯、SDS酯等。未激活的花青包括例如包含羧酸官能团的花青，即羧酸未激活。
在另一方面中，本发明涉及根据本发明的剂量在体内热疗方法中的用途，治疗包含提高活肿瘤细胞的内部温度，例如提高到至少42℃的内部温度。
在整个说明书中详细描述本发明的优点。
具体实施方式
应注意所给定的实例与实施例一样，不应被视为是限制性的。本发明的范围由权利要求书界定。
在第一方面中，本发明涉及一种根据权利要求1的靶向系统。在测试时，尤其发现以上花青例如就选择性来说是极为合适的。有利的是，已经发现本发明的具有负电荷的花青在例如DNA和RNA等其它细胞组分存在下优先结合于细胞内蛋白质。也就是说，本发明的具有负电荷的花青一般显示不显著结合于DNA或RNA。在本发明的系统的一示例性实施例中，靶向分子因此是中性或带负电的，其中发现中性花青也表现良好。
在本发明的系统的一示例性实施例中，靶向分子-螯合剂选自HQ4-DOTA、HQ5-DOTA、CW 800-DOTA、ZW800-DOTA、HQ4-NOTA、HQ5-NOTA、CW 800-NOTA、ZW800-NOTA以及其组合。发现花青/螯合剂的这些组合在临床试验中尤其受关注。
在本发明的系统的一示例性实施例中，放射性核素选自由以下组成的群组：64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、70Ga、72Ga、89Zr、90Y、95Zr、111In、114In、123I、124I、153Gd、159Gd和177Lu以及其组合，其中放射性核素任选地呈阳离子形式存在，例如价数为0、1、2、3或4，例如Cu+、Cu2+、Cu3+、Cu4+、Ga+、Ga2+、Ga3+、Gd+、Gd2+、Gd3+、I+、I3+、In+、In2+、In3+、Lu3+、Zr+、Zr2+、Zr3+、Zr4+、Y2+和Y3 +。尤其发现这些放射性核素在相对较短的时间框内提供足够的作用，同时副作用很有限。
在本发明的系统的一示例性实施例中，螯合剂-放射性核素选自64Cuy-DOTA、67Cuy-DOTA、67Gay-DOTA、68Gay-DOTA、70Gay-DOTA、72Gay-DOTA、89Zry-DOTA、90Yy-DOTA、95Zry-DOTA、111Iny-DOTA、114Iny-DOTA、123Iy-DOTA、124Iy-DOTA、153Gdy-DOTA、159Gdy-DOTA、177Luy-DOTA、64Cuy-NOTA、67Cuy-NOTA、67Gay-NOTA、68Gay-NOTA、70Gay-NOTA、72Gay-NOTA、89Zry-NOTA、90Yy-NOTA、95Zry-NOTA、111Iny-NOTA、114Iny-NOTA、123Iy-NOTA、124Iy-NOTA、153Gdy-NOTA、159Gdy-NOTA、177Luy-NOTA以及其组合，其中y∈[1,2,3,4]。发现放射性核素/螯合剂的这些组合在临床试验中尤其受关注。
在本发明的系统的一示例性实施例中，花青与放射性核素的组合选自64Cu/HQ4、67Cu/HQ4、67Ga/HQ4、68Ga/HQ4、70Ga/HQ4、72Ga/HQ4、89Zr/HQ4、90Y/HQ4、95Zr/HQ4、111In/HQ4、114In/HQ4、123I/HQ4、124I/HQ4、153Gd/HQ4、159Gd/HQ4、177Lu/HQ4、64Cu/HQ5、67Cu/HQ5、67Ga/HQ5、68Ga/HQ5、70Ga/HQ5、72Ga/HQ5、89Zr/HQ5、90Y/HQ5、95Zr/HQ5、111In/HQ5、114In/HQ5、123I/HQ5、124I/HQ5、153Gd/HQ5、159Gd/HQ5、177Lu/HQ5、64Cu/CW800、67Cu/CW800、67Ga/CW800、68Ga/CW800、70Ga/CW800、72Ga/CW800、89Zr/CW800、90Y/CW800、95Zr/CW800、111In/CW800、114In/CW800、123I/CW800、124I/CW800、153Gd/CW800、159Gd/CW800、177Lu/CW800、64Cu/ZW800、67Cu/ZW800、67Ga/ZW800、68Ga/ZW800、70Ga/ZW800、72Ga/ZW800、89Zr/ZW800、90Y/ZW800、95Zr/ZW8 0 0、111In/ZW800、114In/ZW800、123I/ZW800、124I/ZW800、153Gd/ZW800、159Gd/ZW800、177Lu/ZW800以及其组合。
在一个示例性实施例中，用作食道癌药剂的本发明的系统选自64Cuy-DOTA-HQ4、67Cuy-DOTA-HQ4、67Gay-DOTA-HQ4、68Gay-DOTA-HQ4、70Gay-DOTA-HQ4、72Gay-DOTA-HQ4、89Zry-DOTA-HQ4、90Yy-DOTA-HQ4、95Zry-DOTA-HQ4、111Iny-DOTA-HQ4、114Iny-DOTA-HQ4、123Iy-DOTA-HQ4、124Iy-DOTA-HQ4、153Gdy-DOTA-HQ4、159Gdy-DOTA-HQ4、177Luy-DOTA-HQ4、64Cuy-DOTA-HQ5、67Cuy-DOTA-HQ5、67Gay-DOTA-HQ5、68Gay-DOTA-HQ5、70Gay-DOTA-HQ5、72Gay-DOTA-HQ5、89Zry-DOTA-HQ5、90Yy-DOTA-HQ5、95Zry-DOTA-HQ5、111Iny-DOTA-HQ5、114Iny-DOTA-HQ5、123Iy-DOTA-HQ5、124Iy-DOTA-HQ5、153Gdy-DOTA-HQ5、159Gdy-DOTA-HQ5、177Luy-DOTA-HQ5、64Cuy-DOTA-CW800、67Cuy-DOTA-CW800、67Gay-DOTA-CW800、68Gay-DOTA-CW800、70Gay-DOTA-CW800、72Gay-DOTA-CW800、89Zry-DOTA-CW800、90Yy-DOTA-CW800、95Zry-DOTA-CW800、111Iny-DOTA-CW800、114Iny-DOTA-CW800、123Iy-DOTA-CW800、124Iy-DOTA-CW800、153Gdy-DOTA-CW800、159Gdy-DOTA-CW800、177Luy-DOTA-CW800、64Cuy-DOTA-ZW800、67Cuy-DOTA-ZW800、67Gay-DOTA-ZW800、68Gay-DOTA-ZW800、70Gay-DOTA-ZW800、72Gay-DOTA-ZW800、89Zry-DOTA-ZW800、90Yy-DOTA-ZW800、95Zry-DOTA-ZW800、111Iny-DOTA-ZW800、114Iny-DOTA-ZW800、123Iy-DOTA-ZW800、124Iy-DOTA-ZW800、153Gdy-DOTA-ZW800、159Gdy-DOTA-ZW800、177Luy-DOTA-ZW800、64Cuy-NOTA-HQ4、67Cuy-NOTA-HQ4、67Gay-NOTA-HQ4、68Gay-NOTA-HQ4、70Gay-NOTA-HQ4、72Gay-NOTA-HQ4、89Zry-NOTA-HQ4、90Yy-NOTA-HQ4、95Zry-NOTA-HQ4、111Iny-NOTA-HQ4、114Iny-NOTA-HQ4、123Iy-NOTA-HQ4、124Iy-NOTA-HQ4、153Gdy-NOTA-HQ4、159Gdy-NOTA-HQ4、177Luy-NOTA-HQ4、64Cuy-NOTA-HQ5、67Cuy-NOTA-HQ5、67Gay-NOTA-HQ5、68Gay-NOTA-HQ5、70Gay-NOTA-HQ5、72Gay-NOTA-HQ5、89Zry-NOTA-HQ5、90Yy-NOTA-HQ5、95Zry-NOTA-HQ5、111Iny-NOTA-HQ5、114Iny-NOTA-HQ5、123Iy-NOTA-HQ5、124Iy-NOTA-HQ5、153Gdy-NOTA-HQ5、159Gdy-NOTA-HQ5、177Luy-NOTA-HQ5、64Cuy-NOTA-CW800、67Cuy-NOTA-CW800、67Gay-NOTA-CW800、68Gay-NOTA-CW800、70Gay-NOTA-CW800、72Gay-NOTA-CW800、89Zry-NOTA-CW800、90Yy-NOTA-CW800、95Zry-NOTA-CW800、111Iny-NOTA-CW800、114Iny-NOTA-CW800、123Iy-NOTA-CW800、124Iy-NOTA-CW800、153Gdy-NOTA-CW800、159Gdy-NOTA-CW800、177Luy-NOTA-CW800、64Cuy-NOTA-ZW800、67Cuy-NOTA-ZW800、67Gay-NOTA-ZW800、68Gay-NOTA-ZW800、70Gay-NOTA-ZW800、72Gay-NOTA-ZW800、89Zry-NOTA-ZW800、90Yy-NOTA-ZW800、95Zry-NOTA-ZW800、111Iny-NOTA-ZW800、114Iny-NOTA-ZW800、123Iy-NOTA-ZW800、124Iy-NOTA-ZW800、153Gdy-NOTA-ZW800、159Gdy-NOTA-ZW800、177Luy-NOTA-ZW800以及其组合，其中y∈[1,2,3,4]。
在一个示例性实施例中，用作肺癌药剂的本发明的系统选自64Cuy-DOTA-HQ4、67Cuy-DOTA-HQ4、67Gay-DOTA-HQ4、68Gay-DOTA-HQ4、70Gay-DOTA-HQ4、72Gay-DOTA-HQ4、89Zry-DOTA-HQ4、90Yy-DOTA-HQ4、95Zry-DOTA-HQ4、111Iny-DOTA-HQ4、114Iny-DOTA-HQ4、123Iy-DOTA-HQ4、124Iy-DOTA-HQ4、153Gdy-DOTA-HQ4、159Gdy-DOTA-HQ4、177Luy-DOTA-HQ4、64Cuy-DOTA-HQ5、67Cuy-DOTA-HQ5、67Gay-DOTA-HQ5、68Gay-DOTA-HQ5、70Gay-DOTA-HQ5、72Gay-DOTA-HQ5、89Zry-DOTA-HQ5、90Yy-DOTA-HQ5、95Zry-DOTA-HQ5、111Iny-DOTA-HQ5、114Iny-DOTA-HQ5、123Iy-DOTA-HQ5、124Iy-DOTA-HQ5、153Gdy-DOTA-HQ5、159Gdy-DOTA-HQ5、177Luy-DOTA-HQ5、64Cuy-DOTA-CW800、67Cuy-DOTA-CW800、67Gay-DOTA-CW800、68Gay-DOTA-CW800、70Gay-DOTA-CW800、72Gay-DOTA-CW800、89Zry-DOTA-CW800、90Yy-DOTA-CW800、95Zry-DOTA-CW800、111Iny-DOTA-CW800、114Iny-DOTA-CW800、123Iy-DOTA-CW800、124Iy-DOTA-CW800、153Gdy-DOTA-CW800、159Gdy-DOTA-CW800、177Luy-DOTA-CW800、64Cuy-DOTA-ZW800、67Cuy-DOTA-ZW800、67Gay-DOTA-ZW800、68Gay-DOTA-ZW800、70Gay-DOTA-ZW800、72Gay-DOTA-ZW800、89Zry-DOTA-ZW800、90Yy-DOTA-ZW800、95Zry-DOTA-ZW800、111Iny-DOTA-ZW800、114Iny-DOTA-ZW800、123Iy-DOTA-ZW800、124Iy-DOTA-ZW800、153Gdy-DOTA-ZW800、159Gdy-DOTA-ZW800、177Luy-DOTA-ZW800、64Cuy-NOTA-HQ4、67Cuy-NOTA-HQ4、67Gay-NOTA-HQ4、68Gay-NOTA-HQ4、70Gay-NOTA-HQ4、72Gay-NOTA-HQ4、89Zry-NOTA-HQ4、90Yy-NOTA-HQ4、95Zry-NOTA-HQ4、111Iny-NOTA-HQ4、114Iny-NOTA-HQ4、123Iy-NOTA-HQ4、124Iy-NOTA-HQ4、153Gdy-NOTA-HQ4、159Gdy-NOTA-HQ4、177Luy-NOTA-HQ4、64Cuy-NOTA-HQ5、67Cuy-NOTA-HQ5、67Gay-NOTA-HQ5、68Gay-NOTA-HQ5、70Gay-NOTA-HQ5、72Gay-NOTA-HQ5、89Zry-NOTA-HQ5、90Yy-NOTA-HQ5、95Zry-NOTA-HQ5、111Iny-NOTA-HQ5、114Iny-NOTA-HQ5、123Iy-NOTA-HQ5、124Iy-NOTA-HQ5、153Gdy-NOTA-HQ5、159Gdy-NOTA-HQ5、177Luy-NOTA-HQ5、64Cuy-NOTA-CW800、67Cuy-NOTA-CW800、67Gay-NOTA-CW800、68Gay-NOTA-CW800、70Gay-NOTA-CW800、72Gay-NOTA-CW800、89Zry-NOTA-CW800、90Yy-NOTA-CW800、95Zry-NOTA-CW800、111Iny-NOTA-CW800、114Iny-NOTA-CW800、123Iy-NOTA-CW800、124Iy-NOTA-CW800、153Gdy-NOTA-CW800、159Gdy-NOTA-CW800、177Luy-NOTA-CW800、64Cuy-NOTA-ZW800、67Cuy-NOTA-ZW800、67Gay-NOTA-ZW800、68Gay-NOTA-ZW800、70Gay-NOTA-ZW800、72Gay-NOTA-ZW800、89Zry-NOTA-ZW800、90Yy-NOTA-ZW800、95Zry-NOTA-ZW800、111Iny-NOTA-ZW800、114Iny-NOTA-ZW800、123Iy-NOTA-ZW800、124Iy-NOTA-ZW800、153Gdy-NOTA-ZW800、159Gdy-NOTA-ZW800、177Luy-NOTA-ZW800以及其组合，其中y∈[1,2,3,4]。
在一个示例性实施例中，用作肠癌药剂的本发明的系统选自64Cuy-DOTA-HQ4、67Cuy-DOTA-HQ4、67Gay-DOTA-HQ4、68Gay-DOTA-HQ4、70Gay-DOTA-HQ4、72Gay-DOTA-HQ4、89Zry-DOTA-HQ4、90Yy-DOTA-HQ4、95Zry-DOTA-HQ4、111Iny-DOTA-HQ4、114Iny-DOTA-HQ4、123Iy-DOTA-HQ4、124Iy-DOTA-HQ4、153Gdy-DOTA-HQ4、159Gdy-DOTA-HQ4、177Luy-DOTA-HQ4、64Cuy-DOTA-HQ5、67Cuy-DOTA-HQ5、67Gay-DOTA-HQ5、68Gay-DOTA-HQ5、70Gay-DOTA-HQ5、72Gay-DOTA-HQ5、89Zry-DOTA-HQ5、90Yy-DOTA-HQ5、95Zry-DOTA-HQ5、111Iny-DOTA-HQ5、114Iny-DOTA-HQ5、123Iy-DOTA-HQ5、124Iy-DOTA-HQ5、153Gdy-DOTA-HQ5、159Gdy-DOTA-HQ5、177Luy-DOTA-HQ5、64Cuy-DOTA-CW800、67Cuy-DOTA-CW800、67Gay-DOTA-CW800、68Gay-DOTA-CW800、70Gay-DOTA-CW800、72Gay-DOTA-CW800、89Zry-DOTA-CW800、90Yy-DOTA-CW800、95Zry-DOTA-CW800、111Iny-DOTA-CW800、114Iny-DOTA-CW800、123Iy-DOTA-CW800、124Iy-DOTA-CW800、153Gdy-DOTA-CW800、159Gdy-DOTA-CW800、177Luy-DOTA-CW800、64Cuy-DOTA-ZW800、67Cuy-DOTA-ZW800、67Gay-DOTA-ZW800、68Gay-DOTA-ZW800、70Gay-DOTA-ZW800、72Gay-DOTA-ZW800、89Zry-DOTA-ZW800、90Yy-DOTA-ZW800、95Zry-DOTA-ZW800、111Iny-DOTA-ZW800、114Iny-DOTA-ZW800、123Iy-DOTA-ZW800、124Iy-DOTA-ZW800、153Gdy-DOTA-ZW800、159Gdy-DOTA-ZW800、177Luy-DOTA-ZW800、64Cuy-NOTA-HQ4、67Cuy-NOTA-HQ4、67Gay-NOTA-HQ4、68Gay-NOTA-HQ4、70Gay-NOTA-HQ4、72Gay-NOTA-HQ4、89Zry-NOTA-HQ4、90Yy-NOTA-HQ4、95Zry-NOTA-HQ4、111Iny-NOTA-HQ4、114Iny-NOTA-HQ4、123Iy-NOTA-HQ4、124Iy-NOTA-HQ4、153Gdy-NOTA-HQ4、159Gdy-NOTA-HQ4、177Luy-NOTA-HQ4、64Cuy-NOTA-HQ5、67Cuy-NOTA-HQ5、67Gay-NOTA-HQ5、68Gay-NOTA-HQ5、70Gay-NOTA-HQ5、72Gay-NOTA-HQ5、89Zry-NOTA-HQ5、90Yy-NOTA-HQ5、95Zry-NOTA-HQ5、111Iny-NOTA-HQ5、114Iny-NOTA-HQ5、123Iy-NOTA-HQ5、124Iy-NOTA-HQ5、153Gdy-NOTA-HQ5、159Gdy-NOTA-HQ5、177Luy-NOTA-HQ5、64Cuy-NOTA-CW800、67Cuy-NOTA-CW800、67Gay-NOTA-CW800、68Gay-NOTA-CW800、70Gay-NOTA-CW800、72Gay-NOTA-CW800、89Zry-NOTA-CW800、90Yy-NOTA-CW800、95Zry-NOTA-CW800、111Iny-NOTA-CW800、114Iny-NOTA-CW800、123Iy-NOTA-CW800、124Iy-NOTA-CW800、153Gdy-NOTA-CW800、159Gdy-NOTA-CW800、177Luy-NOTA-CW800、64Cuy-NOTA-ZW800、67Cuy-NOTA-ZW800、67Gay-NOTA-ZW800、68Gay-NOTA-ZW800、70Gay-NOTA-ZW800、72Gay-NOTA-ZW800、89Zry-NOTA-ZW800、90Yy-NOTA-ZW800、95Zry-NOTA-ZW800、111Iny-NOTA-ZW800、114Iny-NOTA-ZW800、123Iy-NOTA-ZW800、124Iy-NOTA-ZW800、153Gdy-NOTA-ZW800、159Gdy-NOTA-ZW800、177Luy-NOTA-ZW800以及其组合，其中y∈[1,2,3,4]。
在一个示例性实施例中，用作脑癌药剂的本发明的系统选自64Cuy-DOTA-HQ4、67Cuy-DOTA-HQ4、67Gay-DOTA-HQ4、68Gay-DOTA-HQ4、70Gay-DOTA-HQ4、72Gay-DOTA-HQ4、89Zry-DOTA-HQ4、90Yy-DOTA-HQ4、95Zry-DOTA-HQ4、111Iny-DOTA-HQ4、114Iny-DOTA-HQ4、123Iy-DOTA-HQ4、124Iy-DOTA-HQ4、153Gdy-DOTA-HQ4、159Gdy-DOTA-HQ4、177Luy-DOTA-HQ4、64Cuy-DOTA-HQ5、67Cuy-DOTA-HQ5、67Gay-DOTA-HQ5、68Gay-DOTA-HQ5、70Gay-DOTA-HQ5、72Gay-DOTA-HQ5、89Zry-DOTA-HQ5、90Yy-DOTA-HQ5、95Zry-DOTA-HQ5、111Iny-DOTA-HQ5、114Iny-DOTA-HQ5、123Iy-DOTA-HQ5、124Iy-DOTA-HQ5、153Gdy-DOTA-HQ5、159Gdy-DOTA-HQ5、177Luy-DOTA-HQ5、64Cuy-DOTA-CW800、67Cuy-DOTA-CW800、67Gay-DOTA-CW800、68Gay-DOTA-CW800、70Gay-DOTA-CW800、72Gay-DOTA-CW800、89Zry-DOTA-CW800、90Yy-DOTA-CW800、95Zry-DOTA-CW800、111Iny-DOTA-CW800、114Iny-DOTA-CW800、123Iy-DOTA-CW800、124Iy-DOTA-CW800、153Gdy-DOTA-CW800、159Gdy-DOTA-CW800、177Luy-DOTA-CW800、64Cuy-DOTA-ZW800、67Cuy-DOTA-ZW800、67Gay-DOTA-ZW800、68Gay-DOTA-ZW800、70Gay-DOTA-ZW800、72Gay-DOTA-ZW800、89Zry-DOTA-ZW800、90Yy-DOTA-ZW800、95Zry-DOTA-ZW800、111Iny-DOTA-ZW800、114Iny-DOTA-ZW800、123Iy-DOTA-ZW800、124Iy-DOTA-ZW800、153Gdy-DOTA-ZW800、159Gdy-DOTA-ZW800、177Luy-DOTA-ZW800、64Cuy-NOTA-HQ4、67Cuy-NOTA-HQ4、67Gay-NOTA-HQ4、68Gay-NOTA-HQ4、70Gay-NOTA-HQ4、72Gay-NOTA-HQ4、89Zry-NOTA-HQ4、90Yy-NOTA-HQ4、95Zry-NOTA-HQ4、111Iny-NOTA-HQ4、114Iny-NOTA-HQ4、123Iy-NOTA-HQ4、124Iy-NOTA-HQ4、153Gdy-NOTA-HQ4、159Gdy-NOTA-HQ4、177Luy-NOTA-HQ4、64Cuy-NOTA-HQ5、67Cuy-NOTA-HQ5、67Gay-NOTA-HQ5、68Gay-NOTA-HQ5、70Gay-NOTA-HQ5、72Gay-NOTA-HQ5、89Zry-NOTA-HQ5、90Yy-NOTA-HQ5、95Zry-NOTA-HQ5、111Iny-NOTA-HQ5、114Iny-NOTA-HQ5、123Iy-NOTA-HQ5、124Iy-NOTA-HQ5、153Gdy-NOTA-HQ5、159Gdy-NOTA-HQ5、177Luy-NOTA-HQ5、64Cuy-NOTA-CW800、67Cuy-NOTA-CW800、67Gay-NOTA-CW800、68Gay-NOTA-CW800、70Gay-NOTA-CW800、72Gay-NOTA-CW800、89Zry-NOTA-CW800、90Yy-NOTA-CW800、95Zry-NOTA-CW800、111Iny-NOTA-CW800、114Iny-NOTA-CW800、123Iy-NOTA-CW800、124Iy-NOTA-CW800、153Gdy-NOTA-CW800、159Gdy-NOTA-CW800、177Luy-NOTA-CW800、64Cuy-NOTA-ZW800、67Cuy-NOTA-ZW800、67Gay-NOTA-ZW800、68Gay-NOTA-ZW800、70Gay-NOTA-ZW800、72Gay-NOTA-ZW800、89Zry-NOTA-ZW800、90Yy-NOTA-ZW800、95Zry-NOTA-ZW800、111Iny-NOTA-ZW800、114Iny-NOTA-ZW800、123Iy-NOTA-ZW800、124Iy-NOTA-ZW800、153Gdy-NOTA-ZW800、159Gdy-NOTA-ZW800、177Luy-NOTA-ZW800以及其组合，其中y∈[1,2,3,4]。
在一个示例性实施例中，用作咽癌或喉癌药剂的本发明的系统选自64Cuy-DOTA-HQ4、67Cuy-DOTA-HQ4、67Gay-DOTA-HQ4、68Gay-DOTA-HQ4、70Gay-DOTA-HQ4、72Gay-DOTA-HQ4、89Zry-DOTA-HQ4、90Yy-DOTA-HQ4、95Zry-DOTA-HQ4、111Iny-DOTA-HQ4、114Iny-DOTA-HQ4、123Iy-DOTA-HQ4、124Iy-DOTA-HQ4、153Gdy-DOTA-HQ4、159Gdy-DOTA-HQ4、177Luy-DOTA-HQ4、64Cuy-DOTA-HQ5、67Cuy-DOTA-HQ5、67Gay-DOTA-HQ5、68Gay-DOTA-HQ5、70Gay-DOTA-HQ5、72Gay-DOTA-HQ5、89Zry-DOTA-HQ5、90Yy-DOTA-HQ5、95Zry-DOTA-HQ5、111Iny-DOTA-HQ5、114Iny-DOTA-HQ5、123Iy-DOTA-HQ5、124Iy-DOTA-HQ5、153Gdy-DOTA-HQ5、159Gdy-DOTA-HQ5、177Luy-DOTA-HQ5、64Cuy-DOTA-CW800、67Cuy-DOTA-CW800、67Gay-DOTA-CW800、68Gay-DOTA-CW800、70Gay-DOTA-CW800、72Gay-DOTA-CW800、89Zry-DOTA-CW800、90Yy-DOTA-CW800、95Zry-DOTA-CW800、111Iny-DOTA-CW800、114Iny-DOTA-CW800、123Iy-DOTA-CW800、124Iy-DOTA-CW800、153Gdy-DOTA-CW800、159Gdy-DOTA-CW800、177Luy-DOTA-CW800、64Cuy-DOTA-ZW800、67Cuy-DOTA-ZW800、67Gay-DOTA-ZW800、68Gay-DOTA-ZW800、70Gay-DOTA-ZW800、72Gay-DOTA-ZW800、89Zry-DOTA-ZW800、90Yy-DOTA-ZW800、95Zry-DOTA-ZW800、111Iny-DOTA-ZW800、114Iny-DOTA-ZW800、123Iy-DOTA-ZW800、124Iy-DOTA-ZW800、153Gdy-DOTA-ZW800、159Gdy-DOTA-ZW800、177Luy-DOTA-ZW800、64Cuy-NOTA-HQ4、67Cuy-NOTA-HQ4、67Gay-NOTA-HQ4、68Gay-NOTA-HQ4、70Gay-NOTA-HQ4、72Gay-NOTA-HQ4、89Zry-NOTA-HQ4、90Yy-NOTA-HQ4、95Zry-NOTA-HQ4、111Iny-NOTA-HQ4、114Iny-NOTA-HQ4、123Iy-NOTA-HQ4、124Iy-NOTA-HQ4、153Gdy-NOTA-HQ4、159Gdy-NOTA-HQ4、177Luy-NOTA-HQ4、64Cuy-NOTA-HQ5、67Cuy-NOTA-HQ5、67Gay-NOTA-HQ5、68Gay-NOTA-HQ5、70Gay-NOTA-HQ5、72Gay-NOTA-HQ5、89Zry-NOTA-HQ5、90Yy-NOTA-HQ5、95Zry-NOTA-HQ5、111Iny-NOTA-HQ5、114Iny-NOTA-HQ5、123Iy-NOTA-HQ5、124Iy-NOTA-HQ5、153Gdy-NOTA-HQ5、159Gdy-NOTA-HQ5、177Luy-NOTA-HQ5、64Cuy-NOTA-CW800、67Cuy-NOTA-CW800、67Gay-NOTA-CW800、68Gay-NOTA-CW800、70Gay-NOTA-CW800、72Gay-NOTA-CW800、89Zry-NOTA-CW800、90Yy-NOTA-CW800、95Zry-NOTA-CW800、111Iny-NOTA-CW800、114Iny-NOTA-CW800、123Iy-NOTA-CW800、124Iy-NOTA-CW800、153Gdy-NOTA-CW800、159Gdy-NOTA-CW800、177Luy-NOTA-CW800、64Cuy-NOTA-ZW800、67Cuy-NOTA-ZW800、67Gay-NOTA-ZW800、68Gay-NOTA-ZW800、70Gay-NOTA-ZW800、72Gay-NOTA-ZW800、89Zry-NOTA-ZW800、90Yy-NOTA-ZW800、95Zry-NOTA-ZW800、111Iny-NOTA-ZW800、114Iny-NOTA-ZW800、123Iy-NOTA-ZW800、124Iy-NOTA-ZW800、153Gdy-NOTA-ZW800、159Gdy-NOTA-ZW800、177Luy-NOTA-ZW800以及其组合，其中y∈[1,2,3,4]。
在第二方面中，本发明涉及一种作为治疗选自食道、咽喉、肺、脑和肠的癌症的药物的剂量，其包含有效量的本发明的系统。
在一实例中，剂量包含0.1-1000纳摩尔系统/千克体重、优选地0.5-500纳摩尔系统/千克体重、更优选地1-250纳摩尔系统/千克体重、甚至更优选地2-100纳摩尔系统/千克体重，例如5-50纳摩尔系统/千克体重的量；这可能涉及例如0.01-200毫克的剂量。剂量优选地提供于1-50ml的生理溶液中。优选地，提供包含一定(1-50个)剂量的试剂盒。
进一步通过实例和附图详细说明本发明，这些实例和附图是示例性和说明性的，并且不限制本发明的范围。本领域的技术人员清楚了解，在由本发明权利要求书界定的范围内可以设想到显而易见的或不是显而易见的许多变体。
附图概述
图1a-g展示花青，图2a-b展示螯合剂，且图3展示络合物。
附图说明
图1a-g展示多种花青的化学结构。图1a-d是根据本发明的花青，图1e-1g是根据现有技术的标记。
图2a-b展示DOTA和NOTA的化学结构。
图3展示花青-DOTA络合物。
实例
临床试验
进行多项临床试验。针对一些癌症，即肺癌、食道癌、脑癌、喉/咽癌和肠癌，在治疗、疗法和诊断期间追踪患者群体。
在图宾根大学医院(the University Hospital Tubingen)，利用本发明的靶向系统作为食道癌、脑癌、咽喉癌、肺癌和肠癌的诊断和治疗药品进行多项临床试验。在这些临床试验中，在诊断、治疗和疗法方案期间追踪癌症患者。
对于诊断性治疗，将螯合剂用如锆、镓、钆或铜等放射性核素标记，并且经静脉内施用于患者，随后用PET、SPECT或MRI成像装置进行医学成像。对坏死的诊断性治疗可检测、定位和定量人体中的坏死组织。
对于放射治疗性治疗，将螯合剂用如铜或镥等放射性核素标记并且施用于患者。放射性核素对来自肿瘤内的活肿瘤细胞进行辐射，因为其结合于坏死肿瘤核心。
对于高温治疗，将螯合剂用如钆等磁性分子标记并且经静脉内施用于患者。因为钆结合于肿瘤中的坏死核心，所以用MRI成像装置选择性地加热周围的活肿瘤，使肿瘤细胞提高至42℃或更高，这引起活肿瘤细胞增加。
结果
对于所有的试验，初始结果均表明本发明的靶向系统增加相应癌症的位置处的坏死。
另外，已经发现，通过使用靶向系统连接至由于例如免疫疗法、化学疗法、质子疗法和放射疗法等另一种治疗而形成的坏死细胞，本发明的系统可用于确定所述另一种治疗的效果。这是很重要的，因为这样在早期阶段就可以确定另一种治疗的效果；如果未见到效果或效果很小，那么可以中止另一种治疗。
如所预期的，本发明的靶向系统本身也与放射疗法一样有效，因为系统的放射性核素增加局部坏死。
因为本发明的系统可以按照极低剂量方案使用，所以未观测到副作用。另外，已经证实本发明的系统可以在很大程度上从人体清除掉。
应注意健康人体不含坏死组织，这意味着当通过本发明的靶向系统检测到坏死时，就指示了病理性情况，如中风、心肌梗塞、骨关节炎和/或侵袭性生长的肿瘤。侵袭性生长(恶性)的肿瘤和/或癌转移从3mm或更大的直径开始，发展成坏死核心。在人体中检测到坏死是有重大意义的，因为基于这个结果，医学专业人员可以诊断医学问题，确定治疗方案，并且作出可能有益于患者的医学相关决定。
另外，已经发现，通过使用靶向系统连接至由于例如免疫疗法、化学疗法等另一种治疗而形成的坏死细胞，本发明的系统可用于确定所述另一种治疗的效果。这是很重要的，因为这样在早期阶段就可以确定另一种治疗的效果；如果未见到效果或效果很小，那么可以中止另一种治疗。
本发明的靶向系统提供了一种在早期阶段确定对侵袭性生长(恶性)的肿瘤的治疗功效的新方法。不仅是像化学疗法和放射疗法这样的常规疗法，而且像免疫疗法、近距离放射疗法或质子疗法这样的新疗法的后果和结果也只能在多次治疗之后才可获得。此外，化学疗法和免疫疗法的后果只有在经过更长时间段进行多次治疗之后才能获知。
现今，肿瘤体积的收缩和减少是治疗有效的指标。实际上普遍来看，化学疗法成本高，却只在少数病例中有效。利用本发明的靶向系统，在施用化学疗法或免疫疗法之前(T＝0)和施用之后不久(T＝1)可以定量肿瘤中的坏死。T＝0与T＝1之间的放射性信号的△反映了所施用疗法的功效。利用本发明的靶向系统执行本申请使低效治疗减少了35％或更多。不仅避免了对患者进行过重的治疗，使患者不必承受无法提供期望效果的治疗，从而改善了生活质量，还极大地降低了癌症治疗的成本。癌症治疗(直接治疗和副作用治疗)占平均医院中药物和治疗总预算的75％或更多。仅西方世界的护理和药品成本可能就减少至少二十亿欧元。
如所预期的，本发明的靶向系统本身也与放射疗法一样有效，因为系统的放射性核素通过用核辐射杀死活肿瘤细胞来增加局部坏死。发现肿瘤细胞的体积通常降低50％或更多，并且常常不再看得见这些肿瘤细胞。另外，本发明的治疗充分控制肿瘤，并且限制其进一步发展，使得患者最多只需要常规治疗；因此，目前患者可以与其它长期疾病类似地进行治疗并且基本上或完全继续其生活。
因为本发明的系统可以按照极低剂量方案使用，所以治疗是靶向性的且限于肿瘤并且未观测到副作用。另外，已经证实本发明的系统结合于肿瘤的坏死核心，并且在施用之后最多24小时内就可以在很大程度上从人体清除未结合的化合物。这种新的高温治疗方案为不可切除或无法治疗的侵袭性生长(恶性)的肿瘤提供了重要的新治疗方案。这种新的肿瘤靶向性放射疗法治疗为不可切除或无法治疗的侵袭性生长(恶性)的肿瘤，例如所要求的肿瘤提供了重要的新方案。
本发明的靶向系统本身也与热疗一样有效，在MRI下铁标记的螯合剂的治疗引起活肿瘤细胞的内部温度升高。在这些细胞的内部温度为42℃或更高之后，这种治疗引起这些肿瘤细胞死亡。这种新的高温治疗形式为不可切除或无法治疗的侵袭性生长(恶性)的肿瘤提供了重要的新治疗方案。
研究结果显示40-60％的肿瘤中出现死亡(有效治疗的)肿瘤的增加(当前化学疗法的平均值是35％)。利用本发明的靶向系统对相同肿瘤的重复治疗显示每个治疗周期中肿瘤死亡增加了40-60％，总计可以根除肿瘤中的所有活细胞。

Claims (15)

1.一种用作选自食道、咽喉、肺、脑和肠的癌症的药物的靶向系统，所述系统包含用于结合于坏死细胞的靶向分子，所述靶向分子为选自HQ4、HQ5、CW-800和ZW-800以及其组合的花青，
Figure FDA0003361080780000011
其中所述花青连接至螯合剂，其中所述螯合剂选自DOTA和NOTA以及其组合，
Figure FDA0003361080780000012
并且选自Cu、In、Gd、Ga、Lu、Y、I和Zr以及其组合的放射性核素连接至所述螯合剂。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述靶向分子是中性或带负电的。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述靶向分子-螯合剂选自HQ4-DOTA、HQ5-DOTA、CW 800-DOTA、ZW800-DOTA、HQ4-NOTA、HQ5-NOTA、CW 800-NOTA、ZW800-NOTA以及其组合。
4.根据权利要求1至3中的一项或多项所述的系统，其中所述放射性核素选自由以下组成的群组：64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、70Ga、72Ga、89Zr、90Y、95Zr、111In、114In、123I、124I、153Gd、159Gd和177Lu以及其组合，其中所述放射性核素任选地呈阳离子形式存在，例如价数为0、1、2、3或4，例如Cu+、Cu2+、Cu3+、Cu4+、Ga+、Ga2+、Ga3+、Gd+、Gd2+、Gd3+、I+、I3+、In+、In2+、In3+、Lu3+、Zr+、Zr2 +、Zr3+、Zr4+、Y2+和Y3+。
5.根据权利要求1至4中的一项或多项所述的系统，其中所述螯合剂-放射性核素选自64Cuy-DOTA、67Cuy-DOTA、67Gay-DOTA、68Gay-DOTA、70Gay-DOTA、72Gay-DOTA、89Zry-DOTA、90Yy-DOTA、95Zry-DOTA、111Iny-DOTA、114Iny-DOTA、123Iy-DOTA、124Iy-DOTA、153Gdy-DOTA、159Gdy-DOTA、177Luy-DOTA、64Cuy-NOTA、67Cuy-NOTA、67Gay-NOTA、68Gay-NOTA、70Gay-NOTA、72Gay-NOTA、89Zry-NOTA、90Yy-NOTA、95Zry-NOTA、111Iny-NOTA、114Iny-NOTA、123Iy-NOTA、124Iy-NOTA、153Gdy-NOTA、159Gdy-NOTA、177Luy-NOTA以及其组合，其中y∈[1,2,3,4]。
6.根据权利要求1至5中的一项或多项所述的系统，其中花青与放射性核素的所述组合选自64Cu/HQ4、67Cu/HQ4、67Ga/HQ4、68Ga/HQ4、70Ga/HQ4、72Ga/HQ4、89Zr/HQ4、90Y/HQ4、95Zr/HQ4、111In/HQ4、114In/HQ4、123I/HQ4、124I/HQ4、153Gd/HQ4、159Gd/HQ4、177Lu/HQ4、64Cu/HQ5、67Cu/HQ5、67Ga/HQ5、68Ga/HQ5、70Ga/HQ5、72Ga/HQ5、89Zr/HQ5、90Y/HQ5、95Zr/HQ5、111In/HQ5、114In/HQ5、123I/HQ5、124I/HQ5、153Gd/HQ5、159Gd/HQ5、177Lu/HQ5、64Cu/CW800、67Cu/CW800、67Ga/CW800、68Ga/CW800、70Ga/CW800、72Ga/CW800、89Zr/CW800、90Y/CW800、95Zr/CW800、111In/CW800、114In/CW800、123I/CW800、124I/CW800、153Gd/CW800、159Gd/CW800、177Lu/CW800、64Cu/ZW800、67Cu/ZW800、67Ga/ZW800、68Ga/ZW800、70Ga/ZW800、72Ga/ZW800、89Zr/ZW800、90Y/ZW800、95Zr/ZW800、111In/ZW800、114In/ZW800、123I/ZW800、124I/ZW800、153Gd/ZW800、159Gd/ZW800、177Lu/ZW800以及其组合。
7.一种用作食道癌药物的靶向系统，其选自64Cuy-DOTA-HQ4、67Cuy-DOTA-HQ4、67Gay-DOTA-HQ4、68Gay-DOTA-HQ4、70Gay-DOTA-HQ4、72Gay-DOTA-HQ4、89Zry-DOTA-HQ4、90Yy-DOTA-HQ4、95Zry-DOTA-HQ4、111Iny-DOTA-HQ4、114Iny-DOTA-HQ4、123Iy-DOTA-HQ4、124Iy-DOTA-HQ4、153Gdy-DOTA-HQ4、159Gdy-DOTA-HQ4、177Luy-DOTA-HQ4、64Cuy-DOTA-HQ5、67Cuy-DOTA-HQ5、67Gay-DOTA-HQ5、68Gay-DOTA-HQ5、70Gay-DOTA-HQ5、72Gay-DOTA-HQ5、89Zry-DOTA-HQ5、90Yy-DOTA-HQ5、95Zry-DOTA-HQ5、111Iny-DOTA-HQ5、114Iny-DOTA-HQ5、123Iy-DOTA-HQ5、124Iy-DOTA-HQ5、153Gdy-DOTA-HQ5、159Gdy-DOTA-HQ5、177Luy-DOTA-HQ5、64Cuy-DOTA-CW800、67Cuy-DOTA-CW800、67Gay-DOTA-CW800、68Gay-DOTA-CW800、70Gay-DOTA-CW800、72Gay-DOTA-CW800、89Zry-DOTA-CW800、90Yy-DOTA-CW800、95Zry-DOTA-CW800、111Iny-DOTA-CW800、114Iny-DOTA-CW800、123Iy-DOTA-CW800、124Iy-DOTA-CW800、153Gdy-DOTA-CW800、159Gdy-DOTA-CW800、177Luy-DOTA-CW800、64Cuy-DOTA-ZW800、67Cuy-DOTA-ZW800、67Gay-DOTA-ZW800、68Gay-DOTA-ZW800、70Gay-DOTA-ZW800、72Gay-DOTA-ZW800、89Zry-DOTA-ZW800、90Yy-DOTA-ZW800、95Zry-DOTA-ZW800、111Iny-DOTA-ZW800、114Iny-DOTA-ZW800、123Iy-DOTA-ZW800、124Iy-DOTA-ZW800、153Gdy-DOTA-ZW800、159Gdy-DOTA-ZW800、177Luy-DOTA-ZW800、64Cuy-NOTA-HQ4、67Cuy-NOTA-HQ4、67Gay-NOTA-HQ4、68Gay-NOTA-HQ4、70Gay-NOTA-HQ4、72Gay-NOTA-HQ4、89Zry-NOTA-HQ4、90Yy-NOTA-HQ4、95Zry-NOTA-HQ4、111Iny-NOTA-HQ4、114Iny-NOTA-HQ4、123Iy-NOTA-HQ4、124Iy-NOTA-HQ4、153Gdy-NOTA-HQ4、159Gdy-NOTA-HQ4、177Luy-NOTA-HQ4、64Cuy-NOTA-HQ5、67Cuy-NOTA-HQ5、67Gay-NOTA-HQ5、68Gay-NOTA-HQ5、70Gay-NOTA-HQ5、72Gay-NOTA-HQ5、89Zry-NOTA-HQ5、90Yy-NOTA-HQ5、95Zry-NOTA-HQ5、111Iny-NOTA-HQ5、114Iny-NOTA-HQ5、123Iy-NOTA-HQ5、124Iy-NOTA-HQ5、153Gdy-NOTA-HQ5、159Gdy-NOTA-HQ5、177Luy-NOTA-HQ5、64Cuy-NOTA-CW800、67Cuy-NOTA-CW800、67Gay-NOTA-CW800、68Gay-NOTA-CW800、70Gay-NOTA-CW800、72Gay-NOTA-CW800、89Zry-NOTA-CW800、90Yy-NOTA-CW800、95Zry-NOTA-CW800、111Iny-NOTA-CW800、114Iny-NOTA-CW800、123Iy-NOTA-CW800、124Iy-NOTA-CW800、153Gdy-NOTA-CW800、159Gdy-NOTA-CW800、177Luy-NOTA-CW800、64Cuy-NOTA-ZW800、67Cuy-NOTA-ZW800、67Gay-NOTA-ZW800、68Gay-NOTA-ZW800、70Gay-NOTA-ZW800、72Gay-NOTA-ZW800、89Zry-NOTA-ZW800、90Yy-NOTA-ZW800、95Zry-NOTA-ZW800、111Iny-NOTA-ZW800、114Iny-NOTA-ZW800、123Iy-NOTA-ZW800、124Iy-NOTA-ZW800、153Gdy-NOTA-ZW800、159Gdy-NOTA-ZW800、177Luy-NOTA-ZW800以及其组合，其中y∈[1,2,3,4]。
8.一种用作肺癌药物的靶向系统，其选自64Cuy-DOTA-HQ4、67Cuy-DOTA-HQ4、67Gay-DOTA-HQ4、68Gay-DOTA-HQ4、70Gay-DOTA-HQ4、72Gay-DOTA-HQ4、89Zry-DOTA-HQ4、90Yy-DOTA-HQ4、95Zry-DOTA-HQ4、111Iny-DOTA-HQ4、114Iny-DOTA-HQ4、123Iy-DOTA-HQ4、124Iy-DOTA-HQ4、153Gdy-DOTA-HQ4、159Gdy-DOTA-HQ4、177Luy-DOTA-HQ4、64Cuy-DOTA-HQ5、67Cuy-DOTA-HQ5、67Gay-DOTA-HQ5、68Gay-DOTA-HQ5、70Gay-DOTA-HQ5、72Gay-DOTA-HQ5、89Zry-DOTA-HQ5、90Yy-DOTA-HQ5、95Zry-DOTA-HQ5、111Iny-DOTA-HQ5、114Iny-DOTA-HQ5、123Iy-DOTA-HQ5、124Iy-DOTA-HQ5、153Gdy-DOTA-HQ5、159Gdy-DOTA-HQ5、177Luy-DOTA-HQ5、64Cuy-DOTA-CW800、67Cuy-DOTA-CW800、67Gay-DOTA-CW800、68Gay-DOTA-CW800、70Gay-DOTA-CW800、72Gay-DOTA-CW800、89Zry-DOTA-CW800、90Yy-DOTA-CW800、95Zry-DOTA-CW800、111Iny-DOTA-CW800、114Iny-DOTA-CW800、123Iy-DOTA-CW800、124Iy-DOTA-CW800、153Gdy-DOTA-CW800、159Gdy-DOTA-CW800、177Luy-DOTA-CW800、64Cuy-DOTA-ZW800、67Cuy-DOTA-ZW800、67Gay-DOTA-ZW800、68Gay-DOTA-ZW800、70Gay-DOTA-ZW800、72Gay-DOTA-ZW800、89Zry-DOTA-ZW800、90Yy-DOTA-ZW800、95Zry-DOTA-ZW800、111Iny-DOTA-ZW800、114Iny-DOTA-ZW800、123Iy-DOTA-ZW800、124Iy-DOTA-ZW800、153Gdy-DOTA-ZW800、159Gdy-DOTA-ZW800、177Luy-DOTA-ZW800、64Cuy-NOTA-HQ4、67Cuy-NOTA-HQ4、67Gay-NOTA-HQ4、68Gay-NOTA-HQ4、70Gay-NOTA-HQ4、72Gay-NOTA-HQ4、89Zry-NOTA-HQ4、90Yy-NOTA-HQ4、95Zry-NOTA-HQ4、111Iny-NOTA-HQ4、114Iny-NOTA-HQ4、123Iy-NOTA-HQ4、124Iy-NOTA-HQ4、153Gdy-NOTA-HQ4、159Gdy-NOTA-HQ4、177Luy-NOTA-HQ4、64Cuy-NOTA-HQ5、67Cuy-NOTA-HQ5、67Gay-NOTA-HQ5、68Gay-NOTA-HQ5、70Gay-NOTA-HQ5、72Gay-NOTA-HQ5、89Zry-NOTA-HQ5、90Yy-NOTA-HQ5、95Zry-NOTA-HQ5、111Iny-NOTA-HQ5、114Iny-NOTA-HQ5、123Iy-NOTA-HQ5、124Iy-NOTA-HQ5、153Gdy-NOTA-HQ5、159Gdy-NOTA-HQ5、177Luy-NOTA-HQ5、64Cuy-NOTA-CW800、67Cuy-NOTA-CW800、67Gay-NOTA-CW800、68Gay-NOTA-CW800、70Gay-NOTA-CW800、72Gay-NOTA-CW800、89Zry-NOTA-CW800、90Yy-NOTA-CW800、95Zry-NOTA-CW800、111Iny-NOTA-CW800、114Iny-NOTA-CW800、123Iy-NOTA-CW800、124Iy-NOTA-CW800、153Gdy-NOTA-CW800、159Gdy-NOTA-CW800、177Luy-NOTA-CW800、64Cuy-NOTA-ZW800、67Cuy-NOTA-ZW800、67Gay-NOTA-ZW800、68Gay-NOTA-ZW800、70Gay-NOTA-ZW800、72Gay-NOTA-ZW800、89Zry-NOTA-ZW800、90Yy-NOTA-ZW800、95Zry-NOTA-ZW800、111Iny-NOTA-ZW800、114Iny-NOTA-ZW800、123Iy-NOTA-ZW800、124Iy-NOTA-ZW800、153Gdy-NOTA-ZW800、159Gdy-NOTA-ZW800、177Luy-NOTA-ZW800以及其组合，其中y∈[1,2,3,4]。
9.一种用作肠癌药物的靶向系统，其选自64Cuy-DOTA-HQ4、67Cuy-DOTA-HQ4、67Gay-DOTA-HQ4、68Gay-DOTA-HQ4、70Gay-DOTA-HQ4、72Gay-DOTA-HQ4、89Zry-DOTA-HQ4、90Yy-DOTA-HQ4、95Zry-DOTA-HQ4、111Iny-DOTA-HQ4、114Iny-DOTA-HQ4、123Iy-DOTA-HQ4、124Iy-DOTA-HQ4、153Gdy-DOTA-HQ4、159Gdy-DOTA-HQ4、177Luy-DOTA-HQ4、64Cuy-DOTA-HQ5、67Cuy-DOTA-HQ5、67Gay-DOTA-HQ5、68Gay-DOTA-HQ5、70Gay-DOTA-HQ5、72Gay-DOTA-HQ5、89Zry-DOTA-HQ5、90Yy-DOTA-HQ5、95Zry-DOTA-HQ5、111Iny-DOTA-HQ5、114Iny-DOTA-HQ5、123Iy-DOTA-HQ5、124Iy-DOTA-HQ5、153Gdy-DOTA-HQ5、159Gdy-DOTA-HQ5、177Luy-DOTA-HQ5、64Cuy-DOTA-CW800、67Cuy-DOTA-CW800、67Gay-DOTA-CW800、68Gay-DOTA-CW800、70Gay-DOTA-CW800、72Gay-DOTA-CW800、89Zry-DOTA-CW800、90Yy-DOTA-CW800、95Zry-DOTA-CW800、111Iny-DOTA-CW800、114Iny-DOTA-CW800、123Iy-DOTA-CW800、124Iy-DOTA-CW800、153Gdy-DOTA-CW800、159Gdy-DOTA-CW800、177Luy-DOTA-CW800、64Cuy-DOTA-ZW800、67Cuy-DOTA-ZW800、67Gay-DOTA-ZW800、68Gay-DOTA-ZW800、70Gay-DOTA-ZW800、72Gay-DOTA-ZW800、89Zry-DOTA-ZW800、90Yy-DOTA-ZW800、95Zry-DOTA-ZW800、111Iny-DOTA-ZW800、114Iny-DOTA-ZW800、123Iy-DOTA-ZW800、124Iy-DOTA-ZW800、153Gdy-DOTA-ZW800、159Gdy-DOTA-ZW800、177Luy-DOTA-ZW800、64Cuy-NOTA-HQ4、67Cuy-NOTA-HQ4、67Gay-NOTA-HQ4、68Gay-NOTA-HQ4、70Gay-NOTA-HQ4、72Gay-NOTA-HQ4、89Zry-NOTA-HQ4、90Yy-NOTA-HQ4、95Zry-NOTA-HQ4、111Iny-NOTA-HQ4、114Iny-NOTA-HQ4、123Iy-NOTA-HQ4、124Iy-NOTA-HQ4、153Gdy-NOTA-HQ4、159Gdy-NOTA-HQ4、177Luy-NOTA-HQ4、64Cuy-NOTA-HQ5、67Cuy-NOTA-HQ5、67Gay-NOTA-HQ5、68Gay-NOTA-HQ5、70Gay-NOTA-HQ5、72Gay-NOTA-HQ5、89Zry-NOTA-HQ5、90Yy-NOTA-HQ5、95Zry-NOTA-HQ5、111Iny-NOTA-HQ5、114Iny-NOTA-HQ5、123Iy-NOTA-HQ5、124Iy-NOTA-HQ5、153Gdy-NOTA-HQ5、159Gdy-NOTA-HQ5、177Luy-NOTA-HQ5、64Cuy-NOTA-CW800、67Cuy-NOTA-CW800、67Gay-NOTA-CW800、68Gay-NOTA-CW800、70Gay-NOTA-CW800、72Gay-NOTA-CW800、89Zry-NOTA-CW800、90Yy-NOTA-CW800、95Zry-NOTA-CW800、111Iny-NOTA-CW800、114Iny-NOTA-CW800、123Iy-NOTA-CW800、124Iy-NOTA-CW800、153Gdy-NOTA-CW800、159Gdy-NOTA-CW800、177Luy-NOTA-CW800、64Cuy-NOTA-ZW800、67Cuy-NOTA-ZW800、67Gay-NOTA-ZW800、68Gay-NOTA-ZW800、70Gay-NOTA-ZW800、72Gay-NOTA-ZW800、89Zry-NOTA-ZW800、90Yy-NOTA-ZW800、95Zry-NOTA-ZW800、111Iny-NOTA-ZW800、114Iny-NOTA-ZW800、123Iy-NOTA-ZW800、124Iy-NOTA-ZW800、153Gdy-NOTA-ZW800、159Gdy-NOTA-ZW800、177Luy-NOTA-ZW800以及其组合，其中y∈[1,2,3,4]。
10.一种用作脑癌药物的靶向系统，其选自64Cuy-DOTA-HQ4、67Cuy-DOTA-HQ4、67Gay-DOTA-HQ4、68Gay-DOTA-HQ4、70Gay-DOTA-HQ4、72Gay-DOTA-HQ4、89Zry-DOTA-HQ4、90Yy-DOTA-HQ4、95Zry-DOTA-HQ4、111Iny-DOTA-HQ4、114Iny-DOTA-HQ4、123Iy-DOTA-HQ4、124Iy-DOTA-HQ4、153Gdy-DOTA-HQ4、159Gdy-DOTA-HQ4、177Luy-DOTA-HQ4、64Cuy-DOTA-HQ5、67Cuy-DOTA-HQ5、67Gay-DOTA-HQ5、68Gay-DOTA-HQ5、70Gay-DOTA-HQ5、72Gay-DOTA-HQ5、89Zry-DOTA-HQ5、90Yy-DOTA-HQ5、95Zry-DOTA-HQ5、111Iny-DOTA-HQ5、114Iny-DOTA-HQ5、123Iy-DOTA-HQ5、124Iy-DOTA-HQ5、153Gdy-DOTA-HQ5、159Gdy-DOTA-HQ5、177Luy-DOTA-HQ5、64Cuy-DOTA-CW800、67Cuy-DOTA-CW800、67Gay-DOTA-CW800、68Gay-DOTA-CW800、70Gay-DOTA-CW800、72Gay-DOTA-CW800、89Zry-DOTA-CW800、90Yy-DOTA-CW800、95Zry-DOTA-CW800、111Iny-DOTA-CW800、114Iny-DOTA-CW800、123Iy-DOTA-CW800、124Iy-DOTA-CW800、153Gdy-DOTA-CW800、159Gdy-DOTA-CW800、177Luy-DOTA-CW800、64Cuy-DOTA-ZW800、67Cuy-DOTA-ZW800、67Gay-DOTA-ZW800、68Gay-DOTA-ZW800、70Gay-DOTA-ZW800、72Gay-DOTA-ZW800、89Zry-DOTA-ZW800、90Yy-DOTA-ZW800、95Zry-DOTA-ZW800、111Iny-DOTA-ZW800、114Iny-DOTA-ZW800、123Iy-DOTA-ZW800、124Iy-DOTA-ZW800、153Gdy-DOTA-ZW800、159Gdy-DOTA-ZW800、177Luy-DOTA-ZW800、64Cuy-NOTA-HQ4、67Cuy-NOTA-HQ4、67Gay-NOTA-HQ4、68Gay-NOTA-HQ4、70Gay-NOTA-HQ4、72Gay-NOTA-HQ4、89Zry-NOTA-HQ4、90Yy-NOTA-HQ4、95Zry-NOTA-HQ4、111Iny-NOTA-HQ4、114Iny-NOTA-HQ4、123Iy-NOTA-HQ4、124Iy-NOTA-HQ4、153Gdy-NOTA-HQ4、159Gdy-NOTA-HQ4、177Luy-NOTA-HQ4、64Cuy-NOTA-HQ5、67Cuy-NOTA-HQ5、67Gay-NOTA-HQ5、68Gay-NOTA-HQ5、70Gay-NOTA-HQ5、72Gay-NOTA-HQ5、89Zry-NOTA-HQ5、90Yy-NOTA-HQ5、95Zry-NOTA-HQ5、111Iny-NOTA-HQ5、114Iny-NOTA-HQ5、123Iy-NOTA-HQ5、124Iy-NOTA-HQ5、153Gdy-NOTA-HQ5、159Gdy-NOTA-HQ5、177Luy-NOTA-HQ5、64Cuy-NOTA-CW800、67Cuy-NOTA-CW800、67Gay-NOTA-CW800、68Gay-NOTA-CW800、70Gay-NOTA-CW800、72Gay-NOTA-CW800、89Zry-NOTA-CW800、90Yy-NOTA-CW800、95Zry-NOTA-CW800、111Iny-NOTA-CW800、114Iny-NOTA-CW800、123Iy-NOTA-CW800、124Iy-NOTA-CW800、153Gdy-NOTA-CW800、159Gdy-NOTA-CW800、177Luy-NOTA-CW800、64Cuy-NOTA-ZW800、67Cuy-NOTA-ZW800、67Gay-NOTA-ZW800、68Gay-NOTA-ZW800、70Gay-NOTA-ZW800、72Gay-NOTA-ZW800、89Zry-NOTA-ZW800、90Yy-NOTA-ZW800、95Zry-NOTA-ZW800、111Iny-NOTA-ZW800、114Iny-NOTA-ZW800、123Iy-NOTA-ZW800、124Iy-NOTA-ZW800、153Gdy-NOTA-ZW800、159Gdy-NOTA-ZW800、177Luy-NOTA-ZW800以及其组合，其中y∈[1,2,3,4]。
11.一种用作咽或喉癌药物的靶向系统，其选自64Cuy-DOTA-HQ4、67Cuy-DOTA-HQ4、67Gay-DOTA-HQ4、68Gay-DOTA-HQ4、70Gay-DOTA-HQ4、72Gay-DOTA-HQ4、89Zry-DOTA-HQ4、90Yy-DOTA-HQ4、95Zry-DOTA-HQ4、111Iny-DOTA-HQ4、114Iny-DOTA-HQ4、123Iy-DOTA-HQ4、124Iy-DOTA-HQ4、153Gdy-DOTA-HQ4、159Gdy-DOTA-HQ4、177Luy-DOTA-HQ4、64Cuy-DOTA-HQ5、67Cuy-DOTA-HQ5、67Gay-DOTA-HQ5、68Gay-DOTA-HQ5、70Gay-DOTA-HQ5、72Gay-DOTA-HQ5、89Zry-DOTA-HQ5、90Yy-DOTA-HQ5、95Zry-DOTA-HQ5、111Iny-DOTA-HQ5、114Iny-DOTA-HQ5、123Iy-DOTA-HQ5、124Iy-DOTA-HQ5、153Gdy-DOTA-HQ5、159Gdy-DOTA-HQ5、177Luy-DOTA-HQ5、64Cuy-DOTA-CW800、67Cuy-DOTA-CW800、67Gay-DOTA-CW800、68Gay-DOTA-CW800、70Gay-DOTA-CW800、72Gay-DOTA-CW800、89Zry-DOTA-CW800、90Yy-DOTA-CW800、95Zry-DOTA-CW800、111Iny-DOTA-CW800、114Iny-DOTA-CW800、123Iy-DOTA-CW800、124Iy-DOTA-CW800、153Gdy-DOTA-CW800、159Gdy-DOTA-CW800、177Luy-DOTA-CW800、64Cuy-DOTA-ZW800、67Cuy-DOTA-ZW800、67Gay-DOTA-ZW800、68Gay-DOTA-ZW800、70Gay-DOTA-ZW800、72Gay-DOTA-ZW800、89Zry-DOTA-ZW800、90Yy-DOTA-ZW800、95Zry-DOTA-ZW800、111Iny-DOTA-ZW800、114Iny-DOTA-ZW800、123Iy-DOTA-ZW800、124Iy-DOTA-ZW800、153Gdy-DOTA-ZW800、159Gdy-DOTA-ZW800、177Luy-DOTA-ZW800、64Cuy-NOTA-HQ4、67Cuy-NOTA-HQ4、67Gay-NOTA-HQ4、68Gay-NOTA-HQ4、70Gay-NOTA-HQ4、72Gay-NOTA-HQ4、89Zry-NOTA-HQ4、90Yy-NOTA-HQ4、95Zry-NOTA-HQ4、111Iny-NOTA-HQ4、114Iny-NOTA-HQ4、123Iy-NOTA-HQ4、124Iy-NOTA-HQ4、153Gdy-NOTA-HQ4、159Gdy-NOTA-HQ4、177Luy-NOTA-HQ4、64Cuy-NOTA-HQ5、67Cuy-NOTA-HQ5、67Gay-NOTA-HQ5、68Gay-NOTA-HQ5、70Gay-NOTA-HQ5、72Gay-NOTA-HQ5、89Zry-NOTA-HQ5、90Yy-NOTA-HQ5、95Zry-NOTA-HQ5、111Iny-NOTA-HQ5、114Iny-NOTA-HQ5、123Iy-NOTA-HQ5、124Iy-NOTA-HQ5、153Gdy-NOTA-HQ5、159Gdy-NOTA-HQ5、177Luy-NOTA-HQ5、64Cuy-NOTA-CW800、67Cuy-NOTA-CW800、67Gay-NOTA-CW800、68Gay-NOTA-CW800、70Gay-NOTA-CW800、72Gay-NOTA-CW800、89Zry-NOTA-CW800、90Yy-NOTA-CW800、95Zry-NOTA-CW800、111Iny-NOTA-CW800、114Iny-NOTA-CW800、123Iy-NOTA-CW800、124Iy-NOTA-CW800、153Gdy-NOTA-CW800、159Gdy-NOTA-CW800、177Luy-NOTA-CW800、64Cuy-NOTA-ZW800、67Cuy-NOTA-ZW800、67Gay-NOTA-ZW800、68Gay-NOTA-ZW800、70Gay-NOTA-ZW800、72Gay-NOTA-ZW800、89Zry-NOTA-ZW800、90Yy-NOTA-ZW800、95Zry-NOTA-ZW800、111Iny-NOTA-ZW800、114Iny-NOTA-ZW800、123Iy-NOTA-ZW800、124Iy-NOTA-ZW800、153Gdy-NOTA-ZW800、159Gdy-NOTA-ZW800、177Luy-NOTA-ZW800以及其组合，其中y∈[1,2,3,4]。
12.一种作为用于治疗选自食道、咽喉、肺、脑和肠的癌症的药物的剂量，其包含有效量的根据权利要求1至11中的一项或多项所述的系统。
13.一种确立剂量的方法，其包含确定以kg为单位的体重，并且将所述体重乘以0.1-1000纳摩尔的根据权利要求1至11中任一项所述的系统。
14.根据权利要求12所述或由根据权利要求13所述的方法获得的剂量，其包含0.1-1000纳摩尔系统/千克体重的量和/或提供于1-50ml的生理溶液中。
15.一种根据权利要求14所述的剂量在体内热疗方法中的用途，所述治疗包含提高活肿瘤细胞的内部温度，例如提高到至少42℃的内部温度。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL2027653B1 (en) 2021-02-25 2022-09-20 Coretag Holding A G Targeting system with improved uptake
WO2023235502A1 (en) * 2022-06-02 2023-12-07 Curadel Surgical Innovations, Inc. Pharmaceutical composition comprising cyclohex-2-enylidene / 3,3-dimethylindoline compounds; methods of treating human diseases; and methods of inducing a calcium sensitizing effect in a subject

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106029108A (zh) * 2013-02-06 2016-10-12 Hq医药(荷兰)有限责任公司 特异性结合坏死细胞的突破性平台技术

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL2008241C2 (en) 2012-02-06 2013-08-08 Hq Medical Netherlands B V Cell death probe.
ES2929194T3 (es) * 2013-10-31 2022-11-25 Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc Agentes de obtención de bioimágenes de contraste fluorescentes en el infrarrojo cercano y métodos de uso de los mismos
US10307489B2 (en) * 2014-12-22 2019-06-04 Da Zen Theranostics, Inc. Organic anion transporting peptide-based cancer imaging and therapy

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106029108A (zh) * 2013-02-06 2016-10-12 Hq医药(荷兰)有限责任公司 特异性结合坏死细胞的突破性平台技术

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HEKMAN M等: "Intraoperative dual-modality imaging in clear cell renal cell carcinoma using Indium-111-DOTA-girentuximab-IRDye800CW", 《32ND ANNUAL EAU CONGRESS EUR UROL SUPPL》 *
JINGJING ZHANG等: "Gastrin-releasing peptide receptor PET imaging with 68Ga-NOTA-Aca-BBN (7-14) and 68Ga-NOTA-IRDye800CW-BBN for evaluation of glioma patients: A prospective pilot study", 《THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE》 *

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