JPWO2010058280A1 - 自己磁性金属サレン錯体化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、金属サレン錯体を所望の薬剤と化学結合して、薬剤に磁性を獲得させ、薬剤を目的の患部に誘導できることを実現するために、下記一般式で示される金属サレン錯体の磁性を利用した薬剤を実現するものであり、従来のように磁性体からなる担体を用いることなく、薬剤自体が有する磁性を利用して患部まで薬剤を誘導することを特徴とするものである。

Description

本発明は、自己磁性を有する自己金属サレン錯体化合物に関するものである。

一般に薬剤は生体内に投与され患部に到達し、その患部局所において薬理効果を発揮することで治療効果を引き起こすが、薬剤が患部以外の組織（つまり正常組織）に到達しても治療にはならない。
したがって、いかにして効率的に患部に薬剤を誘導するかが重要である。薬剤を患部に誘導する技術はドラッグ・デリバリと呼ばれ、近年研究開発が盛んに行われている分野である。このドラッグ・デリバリには少なくとも二つの利点がある。一つは患部組織において十分に高い薬剤濃度が得られることである。薬理効果は患部における薬剤濃度が一定以上でないと生じず、低い濃度では治療効果が期待できない。
二つめは薬剤を患部組織のみに誘導して、正常組織への副作用を抑制することができる。
このようなドラッグ・デリバリが最も効果を発揮するのが抗がん剤によるがん治療である。抗がん剤は細胞分裂の活発ながん細胞の細胞増殖を抑制するものが大半であるため、正常組織においても細胞分裂の活発な組織、例えば骨髄あるいは毛根、消化管粘膜などの細胞増殖を抑制する。
このため抗がん剤の投与を受けたがん患者には貧血、抜け毛、嘔吐などの副作用が発生する。これら副作用は患者にとって大きな負担となるため、投薬量を制限しなければならず、抗がん剤の薬理効果を十分に得ることが出来ないという問題がある。
この抗悪性腫瘍薬の中で、アルキル系抗悪性腫瘍薬は、核酸蛋白などにアルキル基（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）を結合させる能力をもつ抗がん剤の総称である。ＤＮＡをアルキル化してＤＮＡ複製を阻害し、細胞死をもたらす。この作用は細胞周期に無関係に働きＧ_０期の細胞にもおよび、増殖が盛んな細胞に対する作用が強く、骨髄、消化管粘膜、生殖細胞、毛根などに障害を与えやすい。
また、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬は、核酸や蛋白合成過程の代謝物と類似の構造をもつ化合物であり、核酸合成を阻害するなどして細胞を障害し、分裂期の細胞に特異的に作用する。
また、抗腫瘍性抗生物質は、微生物によって産生される化学物質であり、ＤＮＡ合成抑制、ＤＮＡ鎖切断などの作用を持ち抗腫瘍活性を示す。
また、微小管阻害薬は、細胞分裂の際に紡錘体を形成したり、細胞内小器官の配置や物質輸送など、細胞の正常機能の維持に重要な役割を果たしている微小管に直接作用することで抗腫瘍効果を示す。微小管阻害剤は細胞分裂が盛んな細胞や神経細胞などに作用を及ぼす。
また、白金製剤は、ＤＮＡ鎖または鎖間結合あるいはＤＮＡ蛋白結合を作ってＤＮＡ合成を阻害する。シスプラチンが代表的薬剤であるが腎障害が強く、多量の補液が必要とされる。
また、ホルモン類似薬系抗悪性腫瘍薬は、ホルモン依存性の腫瘍に対して有効である。男性ホルモン依存性の前立腺がんに対して女性ホルモンを投与したり抗男性ホルモン剤を投与したりする。
また、分子標的薬は、それぞれの悪性腫瘍に特異的な分子生物学的特徴に対応する分子を標的とした治療法である。
また、トポイソメラーゼ阻害薬は、ＤＮＡに一時的に切れ目を入れてＤＮＡ鎖のからまり数を変える酵素である。トポイソメラーゼＩは、環状ＤＮＡの一方の鎖に切れ目を入れ、もう一方の鎖を通過させた後、切れ目を閉じる酵素であり、トポイソメラーゼ阻害薬ＩＩは環状ＤＮＡの２本鎖両方を一時的に切断し、その間を別の２本鎖ＤＮＡを通過させ、再び切れ目をつなぎ直す酵素である。
さらに、非特異的免疫賦活薬は、免疫系を活性することによってがん細胞の増殖を抑制する。
抗がん剤は細胞分裂の活発ながん細胞の細胞増殖を抑制するものが大半であるため、正常組織においても細胞分裂の活発な組織、例えば骨髄あるいは毛根、消化管粘膜などの細胞増殖を抑制してしまう。このため抗がん剤の投与を受けたがん患者には貧血、抜け毛、嘔吐などの副作用が発生する。
これら副作用は患者にとって大きな負担となるため投薬量を制限しなければならず、抗がん剤の薬理効果を十分に得ることが出来ないという問題がある。さらに最悪の場合、副作用によって患者が死亡してしまう恐れがある。
そこで、ドラッグ・デリバリによって抗がん剤をがん細胞まで誘導し、がん細胞に集中して薬理効果を発揮させることによって、副作用を抑えつつ効果的にがん治療を行うことができると期待されている。同種の問題が、局所麻酔剤でも存在する。局所麻酔剤は、痔疾患．口内炎、歯周病、虫歯、抜歯、あるいは手術等による粘膜や皮膚等の居所的なかゆみや疼痛を処理ずるために用いられている。代表的な居所麻酔剤として、リドカイン（商品名キシロカイン）が知られているが、リドカインは即効性に優れているものの、抗不整脈作用を有する。
また、脊椎麻酔を行う際．脊髄液の中に麻酔薬であるリドカインを注入すると脊髄液中を拡散し、最悪の場合は頸部の脊髄に達することで呼吸機能が停止し重篤副作用をもたらす懸念がある。
そこで、ドラッグ・デリバリによって、抗がん剤をがん細胞まで誘導し、がん細胞に集中して薬理効果を発揮させることによって、副作用を抑えつつ効果的にがん治療を行うことができると期待されている。
また、ドラッグ・デリバリによって、局所麻酔剤の拡散を防止して、薬効持続と副作用の軽減を達成することが期待されている。
ドラッグ・デリバリの具体的な手法としては、例えば、担体（キャリア）を用いたものがある。これは患部に集中しやすい担体に薬剤を載せて、薬剤を患部まで運ばせようというものである。
担体として有力視されているのが磁性体であり、薬剤に磁性体である担体を付着させ、磁場によって患部に集積される方法が提案されている（例えば、特開２００１−１０９７８号公報参照）。
しかしながら、磁性体担体をキャリアとして使用する場合、経口投与が困難なこと、担体分子が一般に巨大であること、担体と薬剤分子との間の結合強度、親和性に技術的な問題があることがわかり、そもそも実用化が困難であった。
そこで、本発明者は、有機化合物の基本骨格に対して、正又は負のスピン電荷密度付与する側鎖が結合され、全体として外部磁場に対して磁気共有誘導される範囲の適性を持ち、人体や動物に適用された際に、体外からの磁場によって局所的に磁場が与えられている領域で保持され、元来保有している医薬効果を前記領域において発揮するようにした、局所治療薬を提案した（ＷＯ２００８／００１８５１号公報）。同公報には、このような薬剤として、鉄サレン錯体が記載されている。
特開２００１−１０９７８号公報 ＷＯ２００８／００１８５１号公報

本発明は、鉄以外の金属サレンついても強磁性があるか否か検討し、さらに、鉄以外の金属サレンにも鉄サレン錯体同様に有用な薬理作用を有するか否かについて検討し、併せて、鉄サレン錯体及び鉄以外の金属サレン錯体に所望の薬剤を化学結合させて、薬剤分子と鉄を含む金属サレン錯体とが化学結合した一つの磁性体化合物の分子構造自体に磁性を獲得させ、これによって、この分子構造を動物に投与した際に磁場を制御することによって、薬剤分子を目的の患部に誘導して患部に局在させることにより治療効果を発揮する磁性体を、提供することを目的とするものである。

本発明は前記目的を達成するために、次のことを特徴とするものである。
下記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される自己磁性金属サレン錯体化合物である。

Ｍは、Ｆｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、又は、Ｇｄであり、ａ〜ｆ、Ｙのそれぞれは、水素（ＭがＦｅの場合は、ａ〜ｆ、Ｙの全てが水素である場合を除く。）であるか、下記（Ａ）〜（Ｇ）のいずれかである。
（Ａ）−ＣＯ_２Ｍｅ
（Ｂ）−ＣＯ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３
（Ｃ）

（Ｄ）

（Ｒ_２はアデニン、グアニン、チミン、シトシン、ないしウラシルからなる核酸が複数結合されてなる）、
（Ｅ）−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ_１、又は、−ＮＲ_１Ｒ_２（Ｒ_１Ｒ_２は同一又は炭素数１から６までのアルキルまたはアルカン）
（Ｆ） −ＮＨＲ_３−、−ＮＨＣＯＲ_３、又は、−Ｒ_３（Ｒ_３は水素又は水酸基等の感応基が脱離して結合した置換基）
（Ｇ） 塩素、臭素、弗素などのハロゲン原子
Ｒ_３は、電荷移動が０．５電子（ｅ）未満であることが好ましい。
また、Ｒ_３は、下記式（１）〜（２７）のいずれかの化合物からなる。
（１）：イブプロフェンピコノール、フェニルプロピオン酸系鎮痛・消炎剤

（２）：メフェナム酸、アントラニル酸系解熱消炎鎮痛剤

（３）：高脂血症治療剤

（４）：抗菌剤

（５）蛍光色素（ローダミン）

（６）：ホルモン（エストロゲン）

（７）：ホルモン（エストロゲン）

（８）：タキソール（パクリタキセル）

（９）：アミノ酸（グリシン）

（１０）：アミノ酸（アラニン）

（１１）：アミノ酸（アルギニン）

（１２）：アミノ酸（アスパギン）

（１３）：アミノ酸（アスパラギン酸）

（１４）：アミノ酸（システイン）

（１５）：アミノ酸（グルタミン酸）

（１６）：アミノ酸（ヒスチジン）

（１７）：アミノ酸（イソロイシン）

（１８）：アミノ酸（ロイシン）

（１９）：アミノ酸（リシン）

（２０）：アミノ酸（メチオニン）

（２１）：アミノ酸（フェニルアラニン）

（２２）：アミノ酸（ブロリン）

（２３）：アミノ酸（セリン）

（２４）：アミノ酸（トレオニン）

（２５）：アミノ酸（トリブトファン）

（２６）：アミノ酸（チロシン）

（２７）：アミノ酸（バリン）
さらに、本発明は、Ｒ_３が、メチル基を有し、電荷移動が０．５電子（ｅ）未満である化合物から水素が脱離した下記式（２８）〜（３８）の置換基のいずれかである自己磁性金属サレン錯体化合物を有する局所麻酔薬剤である。

（２８）一般名：リドカイン

（２９）一般名：アミノ安息香酸エチル

（３０）一般名：オキシブブロカイン塩酸塩

（３１）一般名：オキセサゼイン

（３２）一般名：シブカイン

（３３）一般名：ビベリノアセチルアミノ安息香酸エチル

（３４）一般名：ブロカイン

（３５）一般名：メビバカイン

（３６）一般名：塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル

（３７）一般名：塩酸ブビバカイン

（３８）一般名：塩酸ロビバカイン水和物
さらに、本発明は、Ｒ_３が、下記式（３９）〜（１０３）のいずれかの化合物であって、水素が脱離してなる結合基の部分で前記式Ｉ又はＩＩの化合物の主骨格に結合してなるものである（但し、（８３）の化合物では、シアン基（−ＣＮ）が結合基である。）、自己磁性金属サレン錯体化合物を有する抗悪性腫瘍薬剤である。

（３９）一般名：イホスファミド、アルキル系抗悪性腫瘍薬

（４０）一般名：シクロホスファミド、アルキル系抗悪性腫瘍薬

（４１）一般名：ダカルバジン、アルキル系抗悪性腫瘍薬

（４２）一般名：ブスルファン、アルキル系抗悪性腫瘍薬

（４３）一般名：メルファラン、アルキル系抗悪性腫瘍薬

（４４）一般名：ラニムスチン、アルキル系抗悪性腫瘍薬

（４５）一般名：リン酸エストラムスチンナトリウム、アルキル系抗悪性腫瘍薬

（４６）一般名：塩酸ニムスチン、アルキル系抗悪性腫瘍薬

（４７） 一般名：エノシタビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬

（４８） 一般名：カベシタビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬

（４９） 一般名：カモフール、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬

（５０） 一般名：ギメラシル、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬

（５１）一般名：オテラシルカリウム、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬

（５２） 一般名：シタラビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬

（５３） 一般名：シタラビンオクホスファート、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬

（５４） 一般名：デガフール、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬

（５５） 一般名：ドキシフルリジン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬

（５６） 一般名：ヒドロキシカルバミド、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬

（５７）一般名：フルキロウラシル、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬

（５８） 一般名：メルカブトブリン水和物、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬

（５９） 一般名：リン酸フルダラビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬

（６０）一般名：塩酸ゲムシタビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬

（６１） 一般名：アクチノマイシンＤ、抗腫瘍性抗生物質

（６２） 一般名：アクラルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質

（６３）一般名：イダルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質

（６４） 一般名：エビルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質

（６５） 一般名：ジノスタチンスチラマー、抗腫瘍性抗生物質

（６６） 一般名：ダウノルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質

（６７） 一般名：トキソルビシンン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質

（６８） 一般名：ブレオマイシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質

（６９） 一般名：ベブロマイシン硫酸塩、抗腫瘍性抗生物質

（７０）一般名：マイトマイシンＣ、抗腫瘍性抗生物質

（７１）一般名：塩酸アムルビシン、抗腫瘍性抗生物質

（７２）一般名：塩酸ビブラマイシン、抗腫瘍性抗生物質

（７３）一般名：塩酸ビラルビシン、抗腫瘍性抗生物質

（７４）一般名：ドセタキセル水和物、微小管阻害薬

（７５）一般名：ビンクリスチン硫酸塩、微小管阻害薬

（７６）一般名：ビンブラスチン硫酸塩、微小管阻害薬

（７７）一般名：酒石酸ビノレルビン、微小管阻害薬

（７８）一般名：硫酸ヒンデシン、微小管阻害薬

（７９）一般名：オキサプラチン、白金製剤

（８０）一般名：カルボプラチン、白金製剤）

（８１）一般名：シスプラチン、白金製剤

（８２）一般名：ネダプラチン、白金製剤

（８３）一般名：アナストロゾール、ホルモン類似薬

（８４）一般名：アフェマ、ホルモン類似薬

（８５）一般名：エキセメスタン、ホルモン類似薬

（８６）一般名：クエン酸タモキシフェン、ホルモン類似薬

（８７）一般名：クエン酸トレミフェン、ホルモン類似薬

（８８）一般名：ビカルタミド、ホルモン類似薬

（８９）一般名：フルタミド、ホルモン類似薬

（９０）一般名：メビチオスタン、ホルモン類似薬

（９１）一般名：リン酸エストラムスチンナトリウム、ホルモン類似薬

（９２）一般名：酢酸メドロキシブロゲステロン、ホルモン類似薬

（９３）一般名：タミバロチン、分子標的治療薬

（９４）一般名：ゲフィチニブ、分子標的治療薬

（９５）一般名：トレチノイン、分子標的治療薬

（９６）一般名：メシル酸イマチニブ、分子標的治療薬

（９７）一般名：エトポシド、トポイソメラーゼ阻害薬

（９８）一般名：ソブゾキサン、トポイソメラーゼ阻害薬

（９９）一般名：塩酸イリノカテン、トポイソメラーゼ阻害薬

（１００） 一般名：塩酸ノギテカン、トポイソメラーゼ阻害薬

（１０１） 一般名：ウベニメクス、非特異的免疫賦活薬）

（１０２） 一般名：ジゾフィラン、非特異的免疫賦活薬）

［０１３６］
（１０３）一般名：レンチナン、非特異的免疫賦活薬
さらに、本発明は、Ｒ_３が、下記式（１０４）〜（１０９）のいずれかの化合物からなる自己磁性金属サレン錯体化合物を有する抗悪性腫瘍薬である。

（１０４）（製品名：リュープリン、一般名：酢酸リュープロレリン、抗がん剤）

（１０５）（製品名：メソトレキセート、一般名：メトトレキサート、抗がん剤）

（１０６）（製品名：ノバントロン、一般名：塩酸ミトキサントロン、抗がん剤）

（１０７）（製品名：フォトフリン、一般名：ポルフィマーナトリウム、抗がん剤）

（１０８）（製品名：フォトフリン、一般名：ポルフィマーナトリウム、抗がん剤）

（１０９）（製品名：マイロターグ、一般名：ゲムツズマブオゾガマイシン、抗がん剤）
さらに、本発明は、下記化合物ＩＩＩの１−８の位置の少なくとも一つが他の化合物に結合して当該他の化合物に磁性を付与する自己磁性付与金属サレン錯体分子である。

ＭはＦｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、又は、Ｇｄである。
さらに、本発明は、下記化合物ＩＶの１−８の位置の少なくとも一つ、及び、９−１６の位置の少なくとも一つが他の化合物に結合して当該他の化合物に磁性を付与する、自己磁性付与金属サレン錯体分子である。

ＭはＦｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、又は、Ｇｄである。
さらに、本発明は、次の化合物からなる、磁性金属錯体を製造するための中間体である。

Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ、水素、又は、一方が水素で他方が―ＣＯＸ（Ｘは−ＯＨ、又は、ハロゲン原子）である。
さらに、本発明は、下記化合物ＩＩＩの２及び／又は５の位置に、アミド基を介して、医薬分子を結合してなる磁性体の製造方法である。

ＭはＦｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、又は、Ｇｄである。
さらに、本発明は、下記化合物ＩＶの５及び１０の位置、又は、２及び１３の位置、又は、２，５，１０，１３の位置にアミド基を介して医薬分子を結合させた磁性体の製造方法である。

ＭはＦｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、又は、Ｇｄである。
さらに、本発明は、

［０１５３］
に医薬分子構造（Ｘ）を含む医薬成分を反応させて、

を生成し、さらに、エチレンジアミンを反応させて、

又は、

を生成し、さらに、ハロゲン化金属を反応させて、

又は、

を得る自己磁性化合物の製造方法である。
さらに、本発明は、

にエチレンジアミンを反応させて、

を生成し、これに、医薬分子構造（Ｘ）を含む医薬成分を反応させ、次いで、ハロゲン化金属を反応させることによって、

又は、

を得る自己磁性化合物の製造方法である。
さらにまた、本発明は、

に医薬分子構造（Ｘ）を反応させて、

を生成し、これにエチレンジアミンを反応させて、

又は、

を生成し、これにハロゲン化金属を反応させて、
又は、

を得る自己磁性化合物の製造方法である。

本発明によれば、鉄以外の金属サレンに磁性があることが確認され、さらに、鉄以外の金属サレンにも鉄サレン錯体同様に有用な薬理作用があることが確認され、併せて、鉄サレン錯体及び鉄以外の金属サレン錯体に所望の薬剤を化学結合させて、薬剤分子と鉄を含む金属サレン錯体とが化学結合した一つの磁性体化合物の分子構造自体に磁性が獲得され、これによって、この分子構造を動物に投与した際に磁場を制御することによって、薬剤分子を目的の患部に誘導して患部に局在させることにより治療効果を発揮する磁性体を提供することができる。

Ｍｎ−ｓａｌｅｎ錯体の３７℃（３１０Ｋ）磁場−磁化曲線である。 Ｃｒ−ｓａｌｅｎ錯体の３７℃（３１０Ｋ）磁場−磁化曲線である。 Ｃｏ−ｓａｌｅｎ錯体の３７℃（３１０Ｋ）磁場−磁化曲線である。 鉄サレン錯体、マンガンサレン錯体、クロムサレン錯体、コバルトサレン錯体の３７℃（３１０Ｋ）磁場−磁化曲線である。 ラットＬ６細胞の培地がある角型フラスコに棒磁石を接触させた状態の概要を示す側面図である。 ４８時間後角型フラスコ底面の一端から他端までを撮影し、細胞数を算出した結果を示す特性図である。 磁気誘導装置の概要を示す斜視図である。 マウスの腎臓に対する、ＭＲＩ測定結果（Ｔ１強調信号）のグラフである。 マウスにおけるメラノーマ成長に対するサレン錯体の効果を示す写真である。 メラノーマ拡張の効果を示すグラフである。 ヒトロジカル試験の結果を示す。 薬剤に交流磁場を印加したときの温度上昇のグラフである。 ＭｎサレンのＮＭＲのピークを示すグラフである。 ＣｒサレンのＮＭＲのピークを示すグラフである。 鉄サレンのＮＭＲのピークを示すグラフである。 サレン配位子のピークを示すグラフである。 鉄サレンにパクリタキセル（タキソール）を結合させた化合物のＮＭＲの測定結果を示すグラフである。 その化合物の質量分析結果である。 ２量体鉄サレン錯体に高脂血剤（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）を結合した化合物のＮＭＲの測定結果を示すグラフである。 の化合物の質量分析結果である。

次に、本発明の実施の形態について説明する。以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。
本発明の磁性金属錯体はそれ自身で薬理効果（たとえば抗癌効果）を有するか、他の薬剤と化学結合して、薬剤に磁性を付与する特性を持っている。

本発明の金属サレン錯体の製造を次のように行った。
Ｓｔｅｐ１：

４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ（２５ｇ，０．１８ｍｏｌ）、ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｔｅｔｒａｍｉｎｅ（２５ｇ，０．１８ｍｏｌ）、ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｌ）の混合物を１時間１００℃で攪拌した。その後、その混合物を５００ｍｌの酢酸エチルと１Ｌの水の中に入れ、完全に溶解するまで攪拌した。さらにその溶液に４００ｍｌの酢酸エチルを追加で加えたところその溶液は２つの相に分離し、水の相を取り除き、残りの化合物を塩性溶剤で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた結果、ｃｏｍｐｏｕｎｄ２が１７ｇ（収率５７％）合成できた。
Ｓｔｅｐ２：

Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２（１７ｇ，０．１０ｍｏｌ）ｃｏｍｐｏｕｎｄ２（１７ｇ，０．１０ｍｏｌ），ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ（２００ｍｌ），Ｈ_２ＳＯ_４（少々）を室温で１時間攪拌させた。得られた溶液は、氷水（２Ｌ）の中に０．５時間混ぜ、加水分解を行った。得られた溶液をフィルターにかけ、大気中で乾燥させたところ白い粉末状のものが得られた。酢酸エチルを含む溶液を使ってその粉末を再結晶化させたところ、２４ｇのＣｏｍｐｏｕｎｄ３（収率７６％）の白い結晶を得ることができた。
Ｓｔｅｐ３：

ｃｏｍｐｏｕｎｄ３（２４ｇ，７７ｍｍｏｌとメタノール（５００ｍｌ）に１０％のパラジウムを担持したカーボン（２．４ｇ）の混合物を一晩 １．５気圧の水素還元雰囲気で還元した。終了後、フィルターでろ過したところ茶色油状のｃｏｍｐｏｕｎｄ４（２１ｇ）が合成できた。
Ｓｔｅｐ４，５：

無水ジクロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍｌ）にｃｏｍｐｏｕｎｄ４（２１ｇ，７５ｍｍｏｌ）、ｄｉ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ（１８ｇ，８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気で一晩攪拌した。得られた溶液を真空中で蒸発させた後、メタノール（１００ｍｌ）で溶解させた。その後、水酸化ナトリウム（１５ｇ，３７４ｍｍｏｌ）と水（５０ｍｌ）を加え、５時間還流させた。
その後冷却し、フィルターでろ過し、水で洗浄後、真空中て乾燥させたところ茶色化合物がえられた。得られた化合物は、シリカジェルを使ったフラッシュクロマトグラフィーを２回行うことで、１０ｇのｃｏｍｐｏｕｎｄ６（収率５８％）が得られた。
Ｓｔｅｐ６：

無水エタノール４００ｍｌの中にｃｏｍｐｏｕｎｄ６（１０ｇ，４２ｍｍｏｌ）を入れ、加熱しながら還流させ、無水エタノール２０ｍｌにエチレンジアミン（１．３ｇ，２１ｍｍｏｌ）を０．５時間攪拌しながら数滴加えた。そして、その混合溶液を氷の容器に入れて冷却し１５分間かき混ぜた。
その後、２００ｍｌのエタノールで洗浄しフィルターをかけ、真空で乾燥させたところｃｏｍｐｏｕｎｄ７が８．５ｇ（収率８２％）で合成できた。
Ｓｔｅｐ７：

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ，略称ＤＭＦ）（５０ｍｌ）の中にｃｏｍｐｏｕｎｄ７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（２２ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）をいれ、１０ｍｌメタノールの中に、Ｆｅサレンの場合は、ＦｅＣｌ_３（・４Ｈ_２Ｏ）（２．７ｇ，１６ｍｍｏｌ）、Ｍｎサレンの場合はＭｎＣｌ_３・４Ｈ_２Ｏ（２．７ｇ，１６ｍｍｏｌ）、Ｃｒサレンの場合はＣｒＣｌ_３・４Ｈ_２Ｏ（２．７ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。
室温窒素雰囲気で３０分、４０℃で混合したところ茶色の化合物が得られた。その後、真空中で乾燥させた。得られた化合物はジクロロメタン４００ｍｌで希釈し、塩性溶液で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で乾燥させたところ金属サレン錯体が得られた。
得られた化合物はジエチルエーテルとパラフィンの溶液中で再結晶させ高速液化クロマトグラフィーで測定したところ純度９５％以上Ｍｎサレン錯体（５．７ｇ、収率６２％）、Ｃｒサレン錯体（５．０ｇ、収率５４％）、鉄サレン錯体（５．７ｇ、収率６２％）を得た。 一方、無水メタノール（５０ｍｌ）の中にｃｏｍｐｏｕｎｄ７（８．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（２２ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）をいれ、１０ｍｌメタノールの中に、Ｆｅサレンの場合は、ＦｅＣｌ_３（・４Ｈ_２Ｏ）（２．７ｇ，１６ｍｍｏｌ）、Ｍｎサレンの場合はＭｎＣｌ_３・４Ｈ_２Ｏ（２．７ｇ，１６ｍｍｏｌ）、Ｃｒサレンの場合はＣｒＣｌ_３・４Ｈ_２Ｏ（２．７ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。
室温窒素雰囲気で１時間混合したところ茶色の化合物が得られた。その後、真空中で乾燥させた。得られた化合物はジクロロメタン４００ｍｌで希釈し、塩性溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で乾燥させたところ２量体の金属サレン錯体化合物が得られた。
得られた化合物はジエチルエーテルとパラフィンの溶液中で再結晶させ高速液化クロマトグラフィーで測定したところ純度９５％以上の２量体の金属サレン錯体を得た。質量分析で測定したところ、Ｍｎサレンはｍ／ｚ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｍ＋３２２．４（ｅｒｒｏｒ＋１．１７ｍｕ）Ｃ_１６Ｈ_１４ＭｎＮ_２Ｏ_２ｒｅｑｕｉｒｅｓ ｍ／ｚ ３２１．２３、Ｃｒサレンはｍ／ｚ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｍ＋３１８．４（ｅｒｒｏｒ＋０．１１ｍｕ）Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｒＮ_２Ｏ_２ｒｅｑｕｉｒｅｓ ｍ／ｚ ３１８．２９であった。ただし、Ｃｏサレン錯体については東京化成から購入した（ＴＣＩ製品コード：Ｓ０３１８、ＣＡＳ番号：１４１６７−１８−１）。

Ｍｎ−ｓａｌｅｎ錯体の３７℃（３１０Ｋ）磁場−磁化曲線をカンタムデザイン社のＭＰＭＳ７を用いて測定したところ常磁性であった。その結果を、図１に示す。

Ｃｒ−ｓａｌｅｎ錯体の３７℃（３１０Ｋ）磁場−磁化曲線をカンタムデザイン社のＭＰＭＳ７を用いて測定したところ常磁性であった。その結果を図２に示す。

Ｃｏ−ｓａｌｅｎ錯体の３７℃（３１０Ｋ）磁場−磁化曲線をカンタムデザイン社のＭＰＭＳ７を用いて測定したところ常磁性であった。その結果を図３に示す。

鉄サレン錯体、マンガンサレン錯体、クロムサレン錯体、コバルトサレン錯体の３７℃（３１０Ｋ）磁場−磁化曲線結果を整理した図４に示す。
Ｆｅ−ｓａｌｅｎと比較してＣｏ−ｓａｌｅｎは磁場が１０００００ｅ（１Ｔ（テスラ））以上で磁化が多くなる。Ｍｎ−ｓａｌｅｎはＦｅ−ｓａｌｅｎと比較して磁場３０００００ｅ（３Ｔ（テスラ））以上で磁化が多くなる。
したがって、Ｆｅ−ｓａｌｅｎは磁場１０００００ｅ（１Ｔ（テスラ））以下でもっとも磁化が大きくネオジウム永久磁石等を用いる磁場誘導ドラッグ・デリバリ・システムに適している。しかし、磁場が１０００００ｅ（１Ｔ（テスラ））以上の場合はＣｏ−ｓａｌｅｎ、Ｍｎ−ｓａｌｅｎ錯体の磁化が一番大きく超伝導磁石を用いる磁場誘導ドラッグ・デリバリ・システムに最適となる。

ラットＬ６細胞が３０％のコンフルエントの状態の時に、既述の方法によって得られた、鉄サレン錯体、マンガンサレン錯体、クロムサレン錯体、コバルトサレン錯体それぞれについて、金属サレン錯体の粉末を磁石に引き寄せられるのが目視できる程度の量を培地にふりかけて４８時間後に培地の状態を写真撮影した。
図５はラットＬ６細胞の培地がある角型フラスコに棒磁石を接触させた状態を示している。次いで、４８時間後角型フラスコ底面の一端から他端までを撮影し、細胞数を算出した結果を図６に示す。
図６において磁石から近位とは、角型フラスコ底面における磁石端面の投影面積内を示し、磁石から遠位とは、角型フラスコ底面において磁石端面と反対側にある領域を示す。図６に示すように、磁石から近位ではＭｎサレン錯体が引き寄せられて鉄錯体の濃度が増し鉄錯体のＤＮＡ抑制作用によって細胞数が遠位よりも極端に低いことが分かる。この結果、本発明による、磁性を持った薬剤と、磁気発生手段とを備えたシステムによって、個体の目的とする患部や組織に薬剤を集中して存在させることが可能となる。
次に、誘導装置を用いた誘導例について説明する。この誘導装置は、図７に示すように重力方向に互いに向き合う一対の磁石２３０，２３２がスタンド２３４とクランプ２３５によって支持されており、磁石の間には金属板２３６が置かれている。一対の磁石間に金属板、特に鉄板をおくことにより、局所的に一様で強力な磁界を作り出すことができる。この誘導装置は磁石の代わりに電磁石を用いて発生磁力を可変にすることができる。また、ＸＹＺ方向に一対の磁力発生手段を移動できるようにして、テーブル上の固体の目的とする位置に磁力発生手段を移動させることができる。
この磁界の領域に固体の組織を置くことにより、この組織に薬剤を集中させることができる。体重約３０グラムのマウスに既述の金属錯体（薬剤濃度５ｍｇ／ｍｌ（１５ｍＭ））を静注して開腹し、右の腎臓を前記一対の磁石の間に来るようにマウスを鉄板の上に置く。
使用した磁石は、信越化学工業株式会社製 品番：Ｎ５０（ネオジウム系永久磁石）残留磁束密度：１．３９−１．４４Ｔである。このとき、右側の腎臓に与えられた磁場は約０．３（Ｔ）で左側の腎臓に与えられる磁場はその約１／１０である。
左の腎臓及び磁界を適用しない腎臓（コントロール）と共に、マウスの右腎に磁界を加えて１０分後ＭＲＩでＳＮＲをＴ１モード及びＴ２モードで測定した。
その結果、図８に示すように、磁界を加えた右腎（ＲＴ）が左腎（ＬＴ）及びコントロールに比較して薬剤を組織内に留め置くことができることが確認された。
図９に、マウスにおけるメラノーマ成長に対するサレン錯体の効果を示す。メラノーマは、培養メラノーマ細胞（クローンＭ３メラノーマ細胞）の局所的移植によって、マウス尾腱においてｉｎ ｖｉｖｏに形成された。
サレン錯体を尾腱の静脈から静脈投与し（５０ｍｇ／ｋｇ）、市販の棒磁石（６３０ｍＴ、円筒状ネオジウム磁石、長さ１５０ｍｍ、直径２０ｍｍ）を用いて、局所的に磁場を印加した。棒磁石の適用は、サレン錯体を１０〜１４日注入した直後に、メラノーマサイトに３時間穏やかに接触させることにより行った。
棒磁石の適用は、磁場強度がメラノーマ延長が予想される部位に最大強度となるように、１５０ｍｍ以下のマウス尾腱に対して２週間の成長期間、行った。サレン錯体の初回注入の１２日後に、メラノーマ染色された部位を評価することによって、メラノーマの延長を評価した。
図１０に示すように、サレン錯体の代わりに、塩水を注入した塩水グループ（ｓａｌｉｎｅ）では、メラノーマ拡張は最大であった（１００±１７．２％）。
一方、磁場を適用せずにサレン錯体を注入したＳＣグループでは、メラノーマ拡張は緩やかに減少した（６３．６８±１６．３％）。これに対して、磁場を適用しつつ（ｎ＝７〜１０）サレン錯体を注入したＳＣ＋Ｍａｇグループでは、ほとんどのメラノーマが消失した（９．０５±３．４２％）。
図１１に示すように、ヒストロジカル試験を、組織部の腫瘍増殖マーカーであるａｎｔｉ−Ｋｉ−６７抗体及びａｎｔｉ−Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１抗体を用いて、ヘマトキシリン−エオジン染色及び免疫組織染色により行った。その結果、サレン錯体を注入した場合（ＳＣ）においてメラノーマの腫瘍拡張が減少し、さらにサレン錯体に磁場の適用が組み合わされた場合にはほとんどが消失することが分かった。
また、薬剤に磁場強度２００ Ｏｅ（エルステッド）、周波数５０ｋＨｚから２００ＫＨｚの交流磁場を印加したところ２℃から１０℃薬剤の温度が上昇した（図１２）。これは、体内投与時の温度に換算したところ３９℃から４７℃に相当しがん細胞を殺傷することが可能な温度域であることを確認した。

図１３にＭｎサレンのＮＭＲのピーク、図１４にＣｒサレンのＮＭＲのピーク、図１５に鉄サレンのピーク、図１６にサレン配位子のピークを示す。Ｍｎサレン、Ｃｒサレン、鉄サレンは磁性体のため、ＮＭＲで検知する核スピンの信号が、磁性体のため出現する電子スピンの信号と共鳴しピークがブロードになった。
たとえば、磁性体であるＭｎサレンは３．４４２ｐｐｍ、３．０３９ｐｐｍ、２．４０５ｐｐｍ、Ｃｒサレンは２．７１６ｐｐｍ、３．１４９ｐｐｍ、Ｆｅサレンは２．５０２ｐｐｍ、３．３４７ｐｐｍのところに２ｐｐｍ以上のピークが確認できる。一方、磁性体でないサレン配位子には幅２ｐｐｍ以上のピークは存在しない。

：
（１）鉄サレン＋パクリタキセル（タキソール）の合成
合成の概略は下記の通りである。

Ｓｔｅｐ１

化合物１、無水酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、Ｈ_２ＳＯ_４を室温で１時間混合した。混合中の反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で確認した。詳細確認、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ホスファチジルエタノールアミン（Ｐ．Ｅ．）で再結晶化した後、化合物２を得た。化合物２であることは質量分析で分子量を測定し確認した。
Ｓｔｅｐ２

メタノール（ＭｅＯＨ）中で化合物２と１０％のパラジウムを含む炭素を、水素雰囲気中で２時間の水素化処理を行った。得られた化合物をろ過したところ化合物３が得られた。化合物３であることは質量分析で分子量を測定して確認した。
Ｓｔｅｐ３，４

ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で、化合物３と二酸化ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ｄｉ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）を溶液化し、一晩攪拌した。真空中でその溶媒を気化させて反応させた後、付着した油をメタノールで落とし、ＮａＯＨ水溶液を加え、得られた溶液を５時間還流させた。詳細確認後、原料をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物５を得た。
Ｓｔｅｐ５

ＥｔＯＨで化合物５の溶液を作り、還流し、エチレンジアミン（ｅｔｈｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）を数滴添加し、温浴中でした。エチレンジアミン添加後、０．５時間還流させながら混合した。ろ過を行ったところ、薄い黄色で針状のＳｈｉｆｆ基をもつ配位子である化合物６を得た。
Ｓｔｅｐ６

ジクロロメタン（ＤＣＭ）で化合物６の溶液を作るために、エーテルに塩酸を入れた溶液を加えた。その溶液は、室温で５時間攪拌し、ＤＣＭとエーテルを使ってろ過、洗浄し化合物７を得た。化合物７であることは^１ＨＮＭＲで確認した。
Ｓｔｅｐ７

ＤＣＭに溶かしたパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）にＤＣＭに溶解させたクロロぎ酸４−ニトロフェニルを数滴添加した。その溶液は、−５０℃で３時間攪拌させた。反応後、溶媒を蒸発させた。得られた固形物はシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行ったところ収率６８％で化合物Ｃが得られた。この化合物を質量分析で確認した。
Ｓｔｅｐ８，９

ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）に化合物８とＫ_２ＣＯ_３を添加した溶液に、化合物７を添加した。その混合溶液を、３時間、−２０℃で攪拌し、その後反応した溶液をろ過し、濃縮した。得られた原料をメタノールに溶解させＦｅＣｌ_３を添加した。ＦｅＣｌ_３添加後、得られた混合溶液を再び３０分攪拌した。
得られた溶媒は真空中で気化して、固形原料を得た。得られた固形原料はメタノールとジエチルエーテルの混合溶液を用いて再結晶化し、茶色の固形物を得た。質量分析で測定したところ目的の化合物であることが確認された。図１７にＮＭＲ測定結果を示す。さらに、質量分析結果を図１８に示す。

２量体鉄サレン錯体に高脂血剤（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）を結合した化合物の合成

合成手順のＳｔｅｐ１〜Ｓｔｅｐ４までは実施例８と同じで、その後下記Ｓｔｅｐ６の反応を行った。
Ｓｔｅｐ６：

化合物１１０−５をエチルアルコール（ＥｔＯＨ）に溶かし加熱しながら還流し、還流中にエチレンジアミンの溶液を数滴添加した。添加後、その混合物を再び０．５時間還流して攪拌した。その後、得られた析出物をフィルターでろ過して集めたところ薄い黄色で針状結晶をしているシッフ（Ｓｈｉｆｆ）基の配位子である化合物１１０−６が得られた。
Ｓｔｅｐ７．

メタノールに溶解した生成物（１１０−６）に、トリチルアミン（ＴＥＡ）に溶解したＦｅＣｌ_３を添加した。添加後、得られた混合物をさらに３０分間攪拌した。その溶媒は、真空で蒸発さ生成物が得られた。得られた生成物はメタノールとジエチル・エーテルで再結晶し、茶色の目的化合物が１グラム得られた。目的の化合物であることは質量分析（ＬＣ−ＭＳ）で分子量１６４９であることを確認した。図１９にその結果を示す。

鉄サレン錯体に高脂血剤（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）を結合した化合物の合成

Ｓｔｅｐ１〜Ｓｔｅｐ６までは、実施例８と同じであり、その後下記のＳｔｅｐ８を行う。
Ｓｔｅｐ８．

生成物（１１０−６）に、ＦｅＣｌ_２・４Ｈ_２Ｏを添加した。添加後、得られた混合物をさらに３０分間攪拌した。その溶媒は、真空で蒸発後、目的の生成物が得られた。得られた生成物はメタノールとジエチル・エーテルで再結晶し、茶色の目的化合物が１グラム得られた。目的の化合物であることは質量分析（ＬＣ−ＭＳ）で分子量８１６であることを確認した。その結果を図２０に示す。

鉄サレンにタキソールを結合させた化合物の薬効 ラットＬ６細胞が３０％のコンフルエントの状態の時に化学式（１）の鉄サレンにタキソールを結合させた化合物を仁木工芸製の４．７テスラ（Ｔ）超伝導磁石（コンパクトソレノイドマグネット）に引き寄せられるのが目視できる程度の量を培地にふりかけて４８時間後に培地の状態を写真撮影した。
ラットＬ６細胞の培地がある角型フラスコに磁石を接触させた状態を示している。次いで、４８時間後角型フラスコ底面の一端から他端までを撮影し、細胞数を算出した。磁石から近位では鉄サレンにタキソールを結合させた化合物が引き寄せられてその化合物の濃度が増しＤＮＡ抑制作用によって細胞数が遠位よりも極端に低いことが分かる。この結果、本発明による、磁性を持った薬剤と、磁気発生手段とを備えたシステムによって、個体の目的とする患部や組織に薬剤を集中して存在させることが可能となる。

鉄サレンに高脂血剤（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）を結合させた化合物の薬効
Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ（ゲムフィブロジル：血液中のトリグリセリドのレベルを下げる高リボ蛋白血症治療薬、血中コレステロール低下薬）
ラットＬ６細胞が３０％のコンフルエントの状態の時に化学式（１）の鉄サレンに高脂血剤（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）を結合させた化合物を仁木工芸製の４．７テスラ（Ｔ）超伝導磁石（コンパクトソレノイドマグネット）に引き寄せられるのが目視できる程度の量を培地にふりかけて４８時間後に培地の状態を写真撮影した。
ラットＬ６細胞の培地がある角型フラスコに磁石を接触させた状態を示している。次いで、４８時間後角型フラスコ底面の一端から他端までを撮影し、細胞数を算出した。磁石から近位では鉄サレンに高脂血剤（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）を結合させた化合物が引き寄せられてその化合物の濃度が増し鉄錯体のＤＮＡ抑制作用によって細胞数が遠位よりも極端に低いことが分かる。
この結果、本発明による、磁性を持った薬剤と、磁気発生手段とを備えたシステムによって、個体の目的とする患部や組織に薬剤を集中して存在させることが可能となる。

二量体鉄サレンに高脂血剤（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）を結合させた化合物の薬効
Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ（ゲムフィブロジル：血液中のトリグリセリドのレベルを下げる高リボ蛋白血症治療薬、血中コレステロール低下薬）
ラットＬ６細胞が３０％のコンフルエントの状態の時に化学式（１）の二量体鉄サレンに高脂血剤（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）を結合させた化合物を仁木工芸製の４．７テスラ（Ｔ）超伝導磁石（コンパクトソレノイドマグネット）に引き寄せられるのが目視できる程度の量を培地にふりかけて４８時間後に培地の状態を写真撮影した。
ラットＬ６細胞の培地がある角型フラスコに磁石を接触させた状態を示している。次いで、４８時間後角型フラスコ底面の一端から他端までを撮影し、細胞数を算出した。磁石から近位では二量体鉄サレンに高脂血剤（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）を結合させた化合物が引き寄せられてその化合物の濃度が増し鉄錯体のＤＮＡ抑制作用によって細胞数が遠位よりも極端に低いことが分かる。この結果、本発明による、磁性を持った薬剤と、磁気発生手段とを備えたシステムによって、個体の目的とする患部や組織に薬剤を集中して存在させることが可能となる。

金属サレン錯体に結合する化合物の電子の移動は第一原理計算で求めることができる。
このコンピュータシミュレーションを実現するシステムは、コンピュータとしての公知のハードウエア資源を備えるものであって、すなわち、メモリと、ＣＰＵなどの演算回路を備える演算装置と、演算結果を出力する表示手段を備えている。
メモリは、既存の有機化合物または３次元構造を特定するデータと、コンピュータシミュレーションを実現するソフトウエア・プログラムを備えている。
このソフトウエアは、各化合物の側鎖を追加・変更・削除し、所定の側鎖間で架橋し、記述のスピン電荷密度の高い領域を計算し、構造全体としてのスピン電荷密度を決定可能なものである。このプログラムとして、例えば、市販品（Ｄｍｏｌ３、アクセルリス社）を利用することができる。
ユーザは化合物について、側鎖を追加する位置を入力し、または側鎖を変更し、あるいは削除するものを選択し、さらに、架橋を形成すべき箇所をメモリの支援プログラムを利用して演算装置に指定する。演算装置はこの入力値を受けて、スピン電荷密度を演算してその結果を表示画面に出力する。また、ユーザが既存の化合物の構造データをコンピュータシステムに追加することによって、既知の化合物についてのスピン電荷密度を得ることが出来る。
金属サレン錯体に他の化合物が結合したものの電荷移動は、求めた上向きと下向きのスピン電荷密度を三次元空間で積分すると求めることができる。化学式（Ｉ）のｅ，ｂ、化学式ＩＩのｅ，ｂ，ｋ，ｈ、あるいはｅ、ｈに電荷移動の計算結果を次の各表に示す。マイナスは電子が増加していることを示す。プラスは電子が減っていることを示す。

Claims (17)

1. 下記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される自己磁性金属サレン錯体化合物。
   

   

   Ｍは、Ｆｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、又は、Ｇｄであり、ａ〜ｆ、Ｙのそれぞれは、水素（ＭがＦｅの場合は、ａ〜ｆ、Ｙの全てが水素である場合を除く。）であるか、下記（Ａ）〜（Ｇ）のいずれかである。
   （Ａ）−ＣＯ_２Ｍｅ
   （Ｂ）−ＣＯ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３
   （Ｃ）
   

   

   （Ｄ）
   

   

   （Ｒ_２はアデニン、グアニン、チミン、シトシン、ないしウラシルからなる核酸が複数結合されてなる）、
   （Ｅ）−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ_１、又は、−ＮＲ_１Ｒ_２（Ｒ_１Ｒ_２は同一又は炭素数１から６までのアルキルまたはアルカン）
   （Ｆ） −ＮＨＲ_３−、−ＮＨＣＯＲ_３、又は、−Ｒ_３（Ｒ_３は水素又は水酸基等の感応基が脱離して結合した置換基）
   （Ｇ） 塩素、臭素、弗素などのハロゲン原子
2. Ｒ_３は、電荷移動が０．５電子（ｅ）未満である、請求項１記載の自己磁性金属サレン錯体化合物。
3. Ｒ_３は、下記式（１）〜（２７）のいずれかの化合物からなる、請求項１又は２記載の自己磁性金属サレン錯体化合物。
   

   

   （１）：イブプロフェンピコノール、フェニルプロピオン酸系鎮痛・消炎剤
   

   

   （２）：メフェナム酸、アントラニル酸系解熱消炎鎮痛剤
   

   

   （３）：高脂血症治療剤
   

   

   （４）：抗菌剤
   

   

   （５）：蛍光色素（ローダミン）
   

   

   （６）：ホルモン（エストロゲン）
   

   

   （７）：ホルモン（エストロゲン）
   

   

   （８）：タキソール（パクリタキセル）
   

   

   （９）：アミノ酸（グリシン）
   

   

   （１０）：アミノ酸（アラニン）
   

   

   （１１）：アミノ酸（アルギニン）
   

   

   （１２）：アミノ酸（アスパギン）
   

   

   （１３）：アミノ酸（アスパラギン酸）
   

   

   （１４）：アミノ酸（システイン）
   

   

   （１５）：アミノ酸（グルタミン酸）
   

   

   （１６）：アミノ酸（ヒスチジン）
   

   

   （１７）：アミノ酸（イソロイシン）
   

   

   （１８）：アミノ酸（ロイシン）
   

   

   （１９）：アミノ酸（リシン）
   

   

   （２０）：アミノ酸（メチオニン）
   

   

   （２１）：アミノ酸（フェニルアラニン）
   

   

   （２２）：アミノ酸（ブロリン）
   

   

   （２３）：アミノ酸（セリン）
   

   

   （２４）：アミノ酸（トレオニン）
   

   

   （２５）：アミノ酸（トリプトファン）
   

   

   （２６）：アミノ酸（チロシン）
   

   

   （２７）：アミノ酸（バリン））
4. Ｒ_３は、メチル基を有し、電荷移動が０．５電子（ｅ）未満である化合物から水素が脱離した下記式（２８）〜（３８）の置換基のいずれかである化合物からなる、請求項１又は２記載の自己磁性金属サレン錯体化合物を有する局所麻酔薬剤。
   

   

   （２８）一般名：リドカイン
   

   

   （２９）一般名：アミノ安息香酸エチル
   

   

   （３０）一般名：オキシブブロカイン塩酸塩
   

   

   （３１）一般名：オキセサゼイン
   

   

   （３２）一般名：シブカイン
   

   

   （３３）一般名：ビベリノアセチルアミノ安息香酸エチル
   

   

   （３４）一般名：ブロカイン
   

   

   （３５）一般名：メビバカイン
   

   

   （３６）一般名：塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル
   

   

   （３７）一般名：塩酸ブビバカイン
   

   

   （３８）一般名：塩酸ロビバカイン水和物
5. Ｒ_３は、下記式（３９）〜（１０３）のいずれかの化合物であって、水素が脱離してなる結合基の部分で前記式Ｉ又はＩＩの化合物の主骨格に結合してなる（但し、（８３）の化合物では、シアン基（−ＣＮ）が結合基である。）、請求項１又は２記載の自己磁性金属サレン錯体化合物を有する抗悪性腫瘍薬剤。
   

   

   （３９）一般名：イホスファミド、アルキル系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （４０）一般名：シクロホスファミド、アルキル系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （４１）一般名：ダカルバジン、アルキル系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （４２）一般名：ブスルファン、アルキル系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （４３）一般名：メルファラン、アルキル系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （４４）一般名：ラニムスチン、アルキル系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （４５）一般名：リン酸エストラムスチンナトリウム、アルキル系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （４６）一般名：塩酸ニムスチン、アルキル系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （４７） 一般名：エノシタビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （４８） 一般名：カベシタビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （４９） 一般名：カモフール、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （５０） 一般名：ギメラシル、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （５１）一般名：オテラシルカリウム、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （５２） 一般名：シタラビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （５３） 一般名：シタラビンオクホスファート、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （５４） 一般名：デガフール、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （５５） 一般名：ドキシフルリジン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （５６） 一般名：ヒドロキシカルバミド、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （５７）一般名：フルキロウラシル、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （５８） 一般名：メルカブトブリン水和物、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （５９） 一般名：リン酸フルダラビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （６０）一般名：塩酸ゲムシタビン、代謝拮抗系抗悪性腫瘍薬
   

   

   （６１） 一般名：アクチノマイシンＤ、抗腫瘍性抗生物質
   

   

   （６２） 一般名：アクラルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
   

   

   （６３）一般名：イダルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
   

   

   （６４） 一般名：エビルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
   

   

   （６５） 一般名：ジノスタチンスチラマー、抗腫瘍性抗生物質
   

   

   （６６） 一般名：ダウノルビシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
   

   

   （６７） 一般名：トキソルビシンン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
   

   

   （６８） 一般名：ブレオマイシン塩酸塩、抗腫瘍性抗生物質
   

   

   （６９） 一般名：ベブロマイシン硫酸塩、抗腫瘍性抗生物質
   

   

   （７０）一般名：マイトマイシンＣ、抗腫瘍性抗生物質
   

   

   （７１）一般名：塩酸アムルビシン、抗腫瘍性抗生物質
   

   

   （７２）一般名：塩酸ビブラマイシン、抗腫瘍性抗生物質
   

   

   （７３）一般名：塩酸ビラルビシン、抗腫瘍性抗生物質
   

   

   （７４）一般名：ドセタキセル水和物、微小管阻害薬
   

   

   （７５）一般名：ビンクリスチン硫酸塩、微小管阻害薬
   

   

   （７６）一般名：ビンブラスチン硫酸塩、微小管阻害薬
   

   

   （７７）一般名：酒石酸ビノレルビン、微小管阻害薬
   

   

   （７８）一般名：硫酸ヒンデシン、微小管阻害薬
   

   

   （７９）一般名：オキサプラチン、白金製剤
   

   

   （８０）一般名：カルボプラチン、白金製剤）
   

   

   （８１）一般名：シスプラチン、白金製剤
   

   

   （８２）一般名：ネダプラチン、白金製剤
   

   

   （８３）一般名：アナストロゾール、ホルモン類似薬
   

   

   （８４）一般名：アフェマ、ホルモン類似薬
   

   

   （８５）一般名：エキセメスタン、ホルモン類似薬
   

   

   （８６）一般名：クエン酸タモキシフェン、ホルモン類似薬
   

   

   （８７）一般名：クエン酸トレミフェン、ホルモン類似薬
   

   

   （８８）一般名：ビカルタミド、ホルモン類似薬
   

   

   （８９）一般名：フルタミド、ホルモン類似薬
   

   

   （９０）一般名：メビチオスタン、ホルモン類似薬
   

   

   （９１）一般名：リン酸エストラムスチンナトリウム、ホルモン類似薬
   

   

   （９２）一般名：酢酸メドロキシブロゲステロン、ホルモン類似薬
   

   

   （９３）一般名：タミバロチン、分子標的治療薬
   

   

   （９４）一般名：ゲフィチニブ、分子標的治療薬
   

   

   （９５）一般名：トレチノイン、分子標的治療薬
   

   

   （９６）一般名：メシル酸イマチニブ、分子標的治療薬
   

   

   （９７）一般名：エトポシド、トポイソメラーゼ阻害薬
   

   

   （９８）一般名：ソブゾキサン、トポイソメラーゼ阻害薬
   

   

   （９９）一般名：塩酸イリノカテン、トポイソメラーゼ阻害薬
   

   

   （１００） 一般名：塩酸ノギテカン、トポイソメラーゼ阻害薬
   

   

   （１０１） 一般名：ウベニメクス、非特異的免疫賦活薬）
   

   

   （１０２） 一般名：ジゾフィラン、非特異的免疫賦活薬）
   

   

   （１０３）一般名：レンチナン、非特異的免疫賦活薬
6. Ｒ_３は、下記式（１０４）〜（１０９）のいずれかの化合物からなる、請求項１又は２記載の自己磁性金属サレン錯体化合物を有する抗悪性腫瘍薬。
   

   

   （１０４）（製品名：リュープリン、一般名：酢酸リュープロレリン、抗がん剤）
   

   

   （１０５）（製品名：メソトレキセート、一般名：メトトレキサート、抗がん剤）
   

   

   （１０６）（製品名：ノバントロン、一般名：塩酸ミトキサントロン、抗がん剤）
   

   

   （１０７）（製品名：フォトフリン、一般名：ポルフィマーナトリウム、抗がん剤）
   

   

   （１０８）（製品名：フォトフリン、一般名：ポルフィマーナトリウム、抗がん剤）
   

   

   （１０９）（製品名：マイロターグ、一般名：ゲムツズマブオゾガマイシン、抗がん剤）
7. 下記化合物ＩＩＩの１−８の位置の少なくとも一つが他の化合物に結合して当該他の化合物に磁性を付与する自己磁性付与金属サレン錯体分子。
   

   

   ＭはＦｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、又は、Ｇｄである。
8. 下記化合物ＩＶの１−８の位置の少なくとも一つ、及び、９−１６の位置の少なくとも一つが他の化合物に結合して当該他の化合物に磁性を付与する、自己磁性付与金属サレン錯体分子。
   

   

   ＭはＦｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、又は、Ｇｄである。
9. 次の化合物からなる、磁性金属錯体を製造するための中間体。
   

   

   Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ、水素、又は、一方が水素で他方が―ＣＯＸ（Ｘは−ＯＨ、又は、ハロゲン原子）である。
10. 下記化合物ＩＩＩの２及び／又は５の位置に、アミド基を介して、医薬分子を結合してなる磁性体の製造方法。
    

    

    ＭはＦｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、又は、Ｇｄである。
11. 下記化合物ＩＶの５及び１０の位置、又は、２及び１３の位置、又は、２，５，１０，１３の位置にアミド基を介して医薬分子を結合させた磁性体の製造方法。
    

    

    ＭはＦｅ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、又は、Ｇｄである。
    

    
12. に医薬分子構造（Ｘ）を含む医薬成分を反応させて、
    

    

    を生成し、さらに、エチレンジアミンを反応させて、
    

    

    又は、
    

    

    を生成し、さらに、ハロゲン化金属を反応させて、
    

    

    又は、
    

    

    を得る自己磁性化合物の製造方法。
13. 

    に、Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ（Ｚ：ハロゲン原子）を反応させて、
    

    

    を生成する請求項１２記載の方法。
14. 

    にエチレンジアミンを反応させて、
    

    

    を生成し、これに、医薬分子構造（Ｘ）を含む医薬成分を反応させ、次いで、ハロゲン化金属を反応させることによって、
    

    

    又は、
    

    

    を得る自己磁性化合物の製造方法。
15. 

    に、Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（Ｙはパラニトロベンゼン）を反応させる、請求項１４記載の方法。
16. 

    に医薬分子構造（Ｘ）を反応させて、
    

    

    を生成し、これにエチレンジアミンを反応させて、
    

    

    又は、
    

    

    を生成し、これにハロゲン化金属を反応させて、
    又は、
    

    

    を得る自己磁性化合物の製造方法。
17. 

    にＸ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ（Ｙはパラニトロベンゼン）を反応させて、
    

    

    を得る、請求項１６記載の方法。

Images