JP7154528B2 - ホウ素含有葉酸誘導体 - Google Patents
ホウ素含有葉酸誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7154528B2 JP7154528B2 JP2017162387A JP2017162387A JP7154528B2 JP 7154528 B2 JP7154528 B2 JP 7154528B2 JP 2017162387 A JP2017162387 A JP 2017162387A JP 2017162387 A JP2017162387 A JP 2017162387A JP 7154528 B2 JP7154528 B2 JP 7154528B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- boron
- acid derivative
- cells
- folic acid
- bpa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(1)下記の一般式(I)
で表されることを特徴とするホウ素含有葉酸誘導体。
で表されることを特徴とするホウ素含有アミノ酸誘導体。
本発明のホウ素含有アミノ酸誘導体は、下記の一般式(II)
本発明のホウ素中性子捕捉療法用組成物は、上記のホウ素含有葉酸誘導体又はホウ素含有アミノ酸誘導体を含有することを特徴とするものである。
BSHは腫瘍集積性が不十分であることから、現在ホウ素中性子捕捉療法において実質的に使用可能なホウ素薬剤はBPAだけである。このため、現時点では、BPA非感受性がんに対してホウ素中性子捕捉療法を行うことができない。BPAはLAT-1により細胞に取り込まれているが、BPA非感受性がんはこのLAT-1の発現が低下している。本発明のホウ素含有葉酸誘導体は、LAT-1ではなく、葉酸受容体を介して細胞内に取り込まれるので、BPA非感受性のがん細胞に大量に送達することが可能である。
ホウ素中性子捕捉療法では、大量のホウ素薬剤を投与するので、ホウ素薬剤は水に溶け易いことが必要である。本発明のホウ素含有葉酸誘導体は水溶性であり、このような条件を満たしている。
細胞毒性が低いため、副作用などの問題も起き難いと考えられる。
BPAとは異なり、複数のホウ素原子を有しているので、大量のホウ素原子を細胞に送達することが可能である。
<PBC1の合成>
100Φディッシュ内のHeLa細胞に、EDTA及び1640 RPMI培地(10%FBS及び1%PSを含む)を添加した。HeLa細胞を50mlチューブ中で、1500rpmで3分間遠心分離し、培地を除去し、細胞を1mlあたり50,000細胞になるように希釈した。細胞の希釈には、完全培地を使用した。次に、100μlの細胞(5,000個の細胞)を各ウェルに添加し、一晩インキュベートした。HeLa細胞を、化合物(PBC1、 PBC2、 PBC3、及び PBC4)を溶かした培地で3日間処理した。次に、HeLa細胞に、10μlの5mg/ml MTTを添加し、37℃で2時間インキュベートした。MTTを含むが細胞を含まない1組のウェルについても同様にインキュベートし、コントロールとした。培地を除去した後、100μLのDMSOを各ウェルに加え、620nmのレファレンスフィルターを用いて590nmの吸光度を読み取った。この吸光度から細胞の生存率を求め、IC50を算出した。HeLa細胞の代わりに、U-87細胞及びHCT116細胞を用い、同様にIC50を算出した。結果を表1に示す。
合成したホウ素含有葉酸誘導体に対し、細胞を用いた薬剤の細胞取り込み試験を実施した。用いる細胞は、葉酸受容体が高発現しているMCF-7細胞ならびにHeLa細胞、LAT-1の発現が少なくL-BPA(L-p-ボロノフェニルアラニン)に非感受性のヒト脳腫瘍由来細胞U-87細胞、及び葉酸受容体の発現が少ないA549細胞を使用した。実験条件は、暴露時間を3時間、暴露濃度を100 ppmBで固定し、細胞に薬剤を暴露させた後、ICPにより細胞に取り込まれたホウ素濃度を測定した。また、L-BPAを比較対象に用いた。暴露後はPBSで三回洗浄した後、HClO4/H-2O2=1/2の溶液で70℃, 2 hの条件で灰化を行い、得られた溶液をMilli Q水で5 mLまでメスアップしてICPによりホウ素濃度を測定した。
培地中のPBC1、PBC2、PBC3、PBC4、BSH又はL-BPA(ソルビトール溶液中10%v/w)から各PBC、BSH又はL-BPA溶液(300ppm [B])を調製した。Hela細胞を、1×106細胞/ディッシュの密度で、6ウェルプレート内の培地(1mL)で、5%CO2インキュベーター内で、37℃で24時間培養し、次いで培地を除去し、上記の薬剤溶液で1、3、又は12時間処理した。培地を除去し、細胞を3×PBSで洗浄し、ゴム製器具で集め、60%HClO4と30%H2O2の混合溶媒(1:2 v/v)に70℃で2時間溶解した。疎水性フィルターでろ過した後、得られた溶液のホウ素濃度をICP-OESで測定した。その結果を図3に示した。
細胞試験系において良好な結果が見られたPBC1及びPBC3に対して、マウス大腸がん細胞であるCT26細胞を移植したマウスを用いて臓器別のホウ素濃度を測定した。コントロールには、臨床応用されているL-BPA・フルクトース錯体を用いた。
参考文献1: P. L. Fuchs et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 10003-10014.
参考文献2:V. I. Bregadze et al., Appl. Organometal. Chem. 2007, 21, 98-100.
参考文献3:I. B. Sivaev et al., J. Organometal. Chem., 2008, 693, 519-525.
参考文献4:S. Youland et al., J Neurooncol. 2013, 111, 11-18
Claims (4)
- 一般式(I)におけるLが、アルキレン基(但し、アルキレン基の1以上の-CH2-は、-O-、-S-、-NH-、又は-CO-で置換されていてもよい。)であることを特徴とする請求項1に記載のホウ素含有葉酸誘導体。
- 請求項1又は2に記載のホウ素含有葉酸誘導体を含有することを特徴とするホウ素中性子捕捉療法用組成物。
- BPA非感受性がん患者に用いられることを特徴とする請求項3に記載のホウ素中性子捕捉療法用組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017162387A JP7154528B2 (ja) | 2017-08-25 | 2017-08-25 | ホウ素含有葉酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017162387A JP7154528B2 (ja) | 2017-08-25 | 2017-08-25 | ホウ素含有葉酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019038778A JP2019038778A (ja) | 2019-03-14 |
JP7154528B2 true JP7154528B2 (ja) | 2022-10-18 |
Family
ID=65725413
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017162387A Active JP7154528B2 (ja) | 2017-08-25 | 2017-08-25 | ホウ素含有葉酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7154528B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2022191262A1 (ja) * | 2021-03-12 | 2022-09-15 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009504732A (ja) | 2005-08-19 | 2009-02-05 | ハマーカップ・アーベー | Bnctに有用なホウ素化合物 |
WO2017026276A1 (ja) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | 国立大学法人東京工業大学 | ホウ素含有化合物とタンパク質とのコンジュゲートを含む医薬組成物 |
-
2017
- 2017-08-25 JP JP2017162387A patent/JP7154528B2/ja active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009504732A (ja) | 2005-08-19 | 2009-02-05 | ハマーカップ・アーベー | Bnctに有用なホウ素化合物 |
WO2017026276A1 (ja) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | 国立大学法人東京工業大学 | ホウ素含有化合物とタンパク質とのコンジュゲートを含む医薬組成物 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
Agarwal, Hitesh K. et al.,Synthesis of closo-1,7-carboranyl alkyl amines,Tetrahedron Letters,2011年,52(43),5664-5667 |
Gruzdev, D. A. et al.,Synthesis of novel carboranyl derivatives of α-amino acids,Russian Chemical Bulletin,2010年,59(1),110-115 |
Hattori, Yoshihide et al.,A novel modification method of peptides and proteins by anionic dodecaborate cage in water,Peptide Science ,2011年,48th,47 |
I.B.Sivaev et al,Derivatives of the closo-dodecaborate anion and their application in medicine,Russian Chemical Bulletin,2002年,51,1362-1374 |
Neirynck, P. et al.,Carborane-β-cyclodextrin complexes as a supramolecular connector for bioactive surfaces,Journal of Materials Chemistry B: Materials for Biology and Medicine ,2015年,3(4),539-545 |
Wu, Ye; Quintana, William,Coupling of Amino Carboranes to Carboxylic Acid Containing Substrates,Inorganic Chemistry,1999年,38(9),2025-2029 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2019038778A (ja) | 2019-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108619511B (zh) | 一种基于阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架载药系统的制备方法和应用 | |
KR102136503B1 (ko) | 영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템 | |
RU2624446C9 (ru) | Трициклические соединения, композиции, содержащие указанные соединения, и их применения | |
CN108601835A (zh) | 用于声动力疗法的微泡-化学治疗剂复合物 | |
TW201034690A (en) | Technetium-and rhenium-bis (heteroaryl) complexes and methods of use thereof for inhibiting PSMA | |
CN103265560B (zh) | 棉酚/棉酮衍生物及其制备方法和抗肿瘤药物中的应用 | |
WO2016040527A1 (en) | Metabolism probes for therapy and diagnosis | |
CN113336768B (zh) | 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂 | |
Zhu et al. | Synthesis and evaluation of new 5-aminolevulinic acid derivatives as prodrugs of protoporphyrin for photodynamic therapy | |
CN111491937A (zh) | 作为精氨酸酶抑制剂的杂环化合物 | |
JP6017766B2 (ja) | 新規な金属サレン錯体化合物の抗がん剤 | |
JP7154528B2 (ja) | ホウ素含有葉酸誘導体 | |
CN116710437A (zh) | 配体及其用途 | |
RU2547570C2 (ru) | Лекарственное средство против опухоли головного мозга | |
JP2009274962A (ja) | 鉄サレン錯体、磁性を有する薬剤、薬剤の誘導システム、並びに磁気検出装置 | |
WO2023200671A1 (en) | Tryptamine analogues | |
JP2006096870A (ja) | ホウ素含有化合物 | |
WO2018112111A1 (en) | Epidermal growth factor receptor (egfr) targeted photosensitizers | |
JP5806356B2 (ja) | 鉄サレン錯体、磁性を有する薬剤、薬剤の誘導システム、並びに磁気検出装置 | |
JP7440914B2 (ja) | ホウ素中性子捕捉療法用の腫瘍組織を短時間で選択的ないし局所的に標的化できる集積性ボロン10薬剤 | |
JPS6016926A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
CN1059896C (zh) | 肿瘤逆转剂组成物及其制备方法 | |
WO2022037599A9 (zh) | 二氢卟吩衍生物或其可药用盐、其制备方法、用途、及其与超声医疗系统的组合 | |
US20240252693A1 (en) | Folate receptor-targeted radiotherapeutic agents and their use | |
JP6281901B2 (ja) | 水溶性ポルフィリン誘導体とそれらの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A80 | Written request to apply exceptions to lack of novelty of invention |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A80 Effective date: 20170831 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200804 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20200811 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20200811 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20200811 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210624 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210713 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210830 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220111 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220614 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220719 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220719 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20220728 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20220809 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220913 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220927 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7154528 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |