JP2009274962A

JP2009274962A - 鉄サレン錯体、磁性を有する薬剤、薬剤の誘導システム、並びに磁気検出装置

Info

Publication number: JP2009274962A
Application number: JP2008125202A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Ishikawa; 義弘石川; Haruki Eguchi; 晴樹江口
Original assignee: IHI Corp
Current assignee: IHI Corp
Priority date: 2008-05-12
Filing date: 2008-05-12
Publication date: 2009-11-26

Abstract

【課題】従来の技術的問題を解決でき、実用化が容易なドラッグ・デリバリシステムを実現する。
【解決手段】下記式（１）で示される鉄サレン錯体。鉄サレン錯体自体に磁性をもたせることができるため、これを薬剤として用いれば、従来のように磁性体からなる担体を用いることなく、薬剤自体が有する磁性を利用して体内の患部まで薬剤を誘導することができる。

（１）
【選択図】なし

Description

本発明は、鉄サレン錯体、磁性を有する薬剤、薬剤の誘導システム、並びに磁気検出装置に関する。

一般に薬剤は生体内に投与され患部に到達し、その患部局所において薬理効果を発揮することで治療効果を引き起こすが、薬剤が患部以外の組織（つまり正常組織）に到達しても治療にはならない。したがって、いかにして効率的に患部に薬剤を誘導するかが治療戦略上重要となる。このように薬剤患部に誘導する技術はドラッグ・デリバリと呼ばれ、近年研究開発が盛んに行われている。このドラッグ・デリバリには少なくとも二つのメリットがある。一つは患部組織において十分に高い薬剤濃度が得られることである。薬理効果は患部における薬剤濃度が一定以上でないと現れず、低い濃度では治療効果が望めないからである。二つめは薬剤を患部組織のみに誘導して、不必要に正常組織に誘導させないことである。これにより副作用を抑制することができる。

このようなドラッグ・デリバリが最も効果を発揮するのが抗がん剤によるがん治療である。抗がん剤は細胞分裂の活発ながん細胞の細胞増殖を抑制するものが大半であるため、正常組織においても細胞分裂の活発な組織、例えば骨髄あるいは毛根、消化管粘膜などの細胞増殖を抑制してします。このため抗がん剤の投与を受けたがん患者には貧血、抜け毛、嘔吐などの副作用が発生する。これら副作用は患者にとって大きな負担となるため投薬量を制限しなければならず、抗がん剤の薬理効果を十分に得ることが出来ないという問題がある。さらに最悪の場合、副作用によって患者が死亡してしまう恐れがある。そこで、ドラッグ・デリバリによって抗がん剤をがん細胞まで誘導し、がん細胞に集中して薬理効果を発揮させることによって、副作用を抑えつつ効果的にがん治療を行うことができると期待されている。

抗がん剤以外では、例えば男性勃起不全治療薬への応用が考えられる。男性勃起不全治療薬は、ニトロ製剤との併用により重篤な全身低血圧を引き起こし死亡にいたる例があり、とりわけ中高年以上の心疾患をもつ男性に問題となる。これは勃起不全治療薬が必ずしも患部に集中せず、全身の血管に作用してニトロ製剤のもつ血管拡張作用を増幅してしまうためである。そこで、ドラッグ・デリバリによって男性勃起不全治療薬を患部まで誘導し、患部に集中して薬理効果を発揮させることによって、ニトロ製剤との併用による副作用の発生を抑えることができると考えられる。

ドラッグ・デリバリの具体的な手法としては、例えば担体（キャリア）を用いた患部組織へ誘導が検討されているが、これは患部に集中しやすい担体に薬剤を乗せて、担体に薬剤を患部まで運ばせようというものである。担体としては各種抗体やマイクロスフェア、あるいは磁性体を使用することが検討されている。なかでも有力視されているのが磁性体であり、薬剤に磁性体である担体を付着させ、磁場によって患部に集積される方法が検討されている（例えば下記特許文献１参照）。この方法は誘導方法の簡便性と患部を標的にした治療が可能であることから、細胞毒性の高い抗がん剤にはとりわけ有効な手法として考えられている。

特開２００１−１０９７８号公報

しかしながら、上述したように、磁性体である担体をキャリアとして用いる場合、経口投与が困難なこと、担体分子が一般に巨大であること、あるいは薬剤分子との結合強度、親和性に技術的な問題が指摘されており、実用化が困難であった。

本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであり、従来の技術的問題を解決でき、実用化が容易なドラッグ・デリバリシステムを実現することを目的とする。

本発明は、〔１〕下記式（１）、（２）のいずれかで示される鉄サレン錯体：

（１）
（式（１）において、Ｒは水酸基を有する置換基である）

（２）
（式（２）において、Ｒ₁は水酸基を有する置換基である）
〔２〕Ｒ又はＲ₁は、それぞれ電荷移動が０．５電子（ｅ）未満である、前記〔１〕に記載の鉄サレン錯体：
〔３〕Ｒ又はＲ₁は、下記式（３）〜（８）のいずれかの化合物から水素が脱離した置換基である、前記〔１〕に記載の鉄サレン錯体：

（３）（製品名：リュープリン、一般名：酢酸リュープロレリン、抗がん剤）

（４）（製品名：メソトレキセート、一般名：メトトレキサート、抗がん剤）

（５）（製品名：ノバントロン、一般名：塩酸ミトキサントロン、抗がん剤）

（６）（製品名：フォトフリン、一般名：ポルフィマーナトリウム、抗がん剤）

（７）（製品名：フォトフリン、一般名：ポルフィマーナトリウム、抗がん剤）

（８）（製品名：マイロターグ、一般名：ゲムツズマブオゾガマイシン、抗がん剤）
〔４〕前記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の鉄サレン錯体からなり、磁性を有する薬剤：
〔５〕個体に投与された際に、当該個体に加えた磁界によって目的とする組織或いは患部に誘導されるように構成した、前記〔４〕に記載の磁性を有する薬剤＠：
〔６〕前記個体外表面から前記組織又は患部に磁場を与えて、当該組織又は患部に誘導されるようにした、前記〔４〕に記載の磁性を有する薬剤：
〔７〕前記個体の前記組織内又は患部内に磁力発生手段を適用し、当該組織又は前記患部に誘導されるようにした、前記〔４〕に記載の磁性を有する薬剤：
〔８〕前記個体の前記組織内又は患部内に前記個体の体液を供給する血管等の経路の途中に磁力発生手段を配置して、下流の組織又は患部に誘導されるようにした、前記〔４〕に記載の磁性を有する薬剤：
〔９〕体内に投与した前記〔４〕に記載の磁性を有する薬剤を、当該薬剤の磁性を利用して所定の患部に誘導する誘導システムであって、個体の表面又は当該個体の組織又は患部に対して磁場を発生する手段を配置するようにした、薬剤の誘導システム：
〔１０〕体内に投与した前記〔４〕に記載の磁性を有する薬剤を、当該薬剤の磁性を利用して所定の患部に誘導する誘導システムであって、個体に対して磁場を発生する手段と、当該磁場を前記固定の目的とする組織又は患部に誘導する手段と、を備える、薬剤の誘導システム：
〔１１〕前記磁場を発生する手段は、２つの磁石を対にして当該二つの磁石の間に前記目的とする組織又は患部を置き、当該組織又は患部に磁束を集中させるように構成されてなる前記〔９〕又は〔１０〕に記載の薬剤の誘導システム：
〔１２〕前記目的とする組織又は患部はＭＲＩ又はＣＴによって同定されてなる前記〔９〕〜〔１１〕の何れかに記載の薬剤の誘導システム：を提供する。

本発明によれば、薬そのものに磁性をもたせるため、従来のように磁性体からなる担体を用いることなく、薬自体が有する磁性を利用して体内の患部まで薬を誘導することができる。その結果、従来における、経口投与が困難なこと、担体分子が一般的に巨大であること、あるいは薬剤分子との結合強度、親和性に技術的な問題があることを解決することができ、実用化が容易なドラッグ・デリバリ・システムを実現することが出来る。

次に、本発明の実施の形態について説明する。以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。

（鉄サレン錯体）
本発明の鉄サレン錯体は、下記式（１）、（２）のいずれかで示される。

（２）
（式（２）において、Ｒ₁は水酸基を有する置換基である）

Ｒ、Ｒ₁は、それぞれ電荷移動が０．５電子（ｅ）未満であることが好ましい。

Ｒ、Ｒ₁は、下記式（３）〜（８）のいずれかの化合物から水素が脱離した置換基であることが好ましい。

（８）（製品名：マイロターグ、一般名：ゲムツズマブオゾガマイシン、抗がん剤）

（薬剤）
本発明の薬剤は、上記の鉄サレン錯体からなる。
本発明の薬剤の使用例としては、薬剤自体が磁性を有するため、個体に投与した後、当該個体に磁界を加えて、薬剤を目的とする組織又は患部に誘導させることができる。
別の使用例としては、個体の組織内又は患部内に磁力発生手段を適用し、薬剤を当該組織又は患部に誘導させることができる。
別の使用例としては、個体の組織内又は患部内に当該個体の体液を供給する血管等の経路の途中に磁力発生手段を配置して、薬剤を下流の組織又は患部に誘導させることができる。
別の使用例としては、Ｒ、Ｒ₁がローダミン（蛍光色素）である鉄サレン錯体からなる薬剤に、光を照射して発光させ、これを検出することで、薬剤の体内動態を検知することができる。
別の使用例として、薬剤を磁場により患部へ誘導後、交流磁場を薬に印加して、がん細胞周辺の温度をがん細胞殺傷温度へ上昇させ、がん細胞のみを殺すことができる。

（薬剤誘導システム）
本発明の薬剤は、体内に投与した薬剤を、当該薬剤の磁性を利用して所定の患部に誘導する誘導システムであって、個体の表面、組織、又は患部に対して磁場を発生する手段を配置するようにした、薬剤誘導システム、に適用することができる。
本発明の薬剤は、体内に投与した薬剤を、当該薬剤の磁性を利用して所定の患部に誘導する誘導システムであって、個体に対して磁場を発生する手段と、当該磁場を前記個体の目的とする組織又は患部に誘導する手段と、を備える薬剤誘導システム、に適用することができる。
前記磁場を発生する手段は、２つの磁石を対にして当該二つの磁石の間に前記目的とする組織又は患部を置き、当該組織又は患部に磁束を集中させるように構成されてなる、ことが好ましい。

（磁気検出装置）
前記目的とする組織又は患部は、ＭＲＩ又はＣＴによって同定される、ことが好ましい。
本発明の薬剤は、体内に投与した当該薬剤の磁性又は発光を検出することにより、当該薬剤の体内動態を検知する、磁気検出装置、に適用することができる。
前記薬剤の磁性は、磁気共鳴誘導または発光によって検出することが好ましい。

（機能診断、がん化学療法、がん温熱療法）
本発明の薬剤の別の使用例として、がん組織に誘導された本薬剤に電磁波を当てることにより、局所的に温度を上昇させ、がん細胞を特異的に殺傷することができる。
このように、本発明の鉄サレン錯体を用いれば、一つの薬剤で機能診断、MRI診断装置、がん化学療法、がん温熱療法、磁場誘導ドラッグ・デリバリ・システム、に適用することができる。

（薬剤設計方法）
本発明の薬剤の別の使用例として、薬剤の分子モデルを設定し、当該分子モデルについて数値計算により求めたスピン電荷密度から前記分子モデルが磁性を有するか否かを判定し、磁性を有すると判定した分子モデルに基づいて薬剤を設計する方法、を提供することができる。
上記薬剤を設計する方法において、数値計算により、両端に結合する化合物（Ｒ、Ｒ₁）の電子の授受が０．５電子（ｅ）未満となるように、薬剤の設計をすることができる。
上記薬剤を設計する方法において、スピン電荷密度分布に基づいて分子モデルの磁性強度を判定することができる。

以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
鉄サレン錯体の合成を、次のように行った。

4-nitrophenol (25g, 0.18mol)、hexamethylene tetramine (25g, 0.18mol)、 polyphosphoric acid (200ml)の混合物を１時間１００℃で攪拌した。その後、その混合物を500mlの酢酸エチルと１Lの水の中に入れ、完全に溶解するまで攪拌した。さらにその溶液に400mlの酢酸エチルを追加で加えたところその溶液は２つの相に分離し、水の相を取り除き、残りの化合物を塩性溶剤で２回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた結果、compound 2が１７ｇ（収率57%）合成できた。

compound 2 (17g, 0.10mol), acetic anhydride (200ml), H₂SO₄(少々)を室温で１時間攪拌させた。得られた溶液は、氷水（２L）の中に0.5時間混ぜ、加水分解を行った。得られた溶液をフィルターにかけ、大気中で乾燥させたところ白い粉末状のものが得られた。酢酸エチルを含む溶液を使ってその粉末を再結晶化させたところ、２４ｇのCompound 3（収率76%）の白い結晶を得ることができた。

compound 3 (24g, 77mmolとメタノール(500ml)に10%のパラジウムを担持したカーボン(2.4g)の混合物を一晩 1.5気圧の水素還元雰囲気で還元した。終了後、フィルターでろ過したところ茶色油状のcompound 4 (21g)が合成できた。

無水ジクロメタン(DCM) (200ml)にcompound 4 (21g, 75mmol), di(tert-butyl) dicarbonate (18g, 82mmol)を窒素雰囲気で一晩攪拌した。得られた溶液を真空中で蒸発させた後、メタノール(100ml)で溶解させた。その後、水酸化ナトリウム(15g, 374mmol)と水(50ml)を加え、5時間還流させた。その後冷却し、フィルターでろ過し、水で洗浄後、真空中て乾燥させたところ茶色化合物が得られた。
得られた化合物は、シリカジェルを使ったフラッシュクロマトグラフィーを２回行うことで、10gのcompound 6（収率58%）が得られた。

無水エタノール400mlの中にcompound 6 (10g, 42mmol)を入れ、加熱しながら還流させ、無水エタノール20mlにエチレンジアミン(1.3g, 21mmol)を0.5時間攪拌しながら数滴加えた。そして、その混合溶液を氷の容器に入れて冷却し15分間かき混ぜた。その後、200mlのエタノールで洗浄しフィルターをかけ、真空で乾燥させたところcompound 7が8.5g （収率82%）で合成できた。

無水メタノール(50ml)の中にcompound 7 (8.2g, 16mmol)、triethylamine (22ml, 160mmol)をいれ、10mlメタノールの中にFeCl₃(2.7g, 16mmol)を加えた溶液を窒素雰囲気下で混合した。室温窒素雰囲気で１時間混合したところ茶色の化合物が得られた。その後、真空中で乾燥させた。得られた化合物はジクロロメタン400mlで希釈し、塩性溶液で２回洗浄し、真空中で乾燥させたところcomplex Aが得られた。
得られた化合物を、ジエチルエーテルとパラフィンの溶液中で再結晶させ高速液化クロマトグラフィーで測定したところ、純度95%以上のcomplex A(鉄サレン錯体)5.7g（収率62%）を得た。
その後、両端に薬剤をアシル化、Et3N等の反応ステップを経て、結合させた。

（実施例２）
式（１）の化合物とそれに結合する化合物の電子の移動は第一原理計算で求めることができる。
このコンピュータシミュレーションを実現するシステムは、コンピュータとしての公知のハードウエア資源を備えるものであって、すなわち、メモリと、CPUなどの演算回路を備える演算装置と、演算結果を出力する表示手段を備えている。メモリは、既存の有機化合物または３次元構造を特定するデータと、コンピュータシミュレーションを実現するソフトウエア・プログラムを備えている。このソフトウエアは、各化合物の側鎖を追加・変更・削除し、所定の側鎖間で架橋し、記述のスピン電荷密度の高い領域を計算し、構造全体としてのスピン電荷密度を決定可能なものである。このプログラムとして、例えば、市販品(Dmol3、アクセルリス社)を利用することができる。

ユーザーは化合物について、側鎖を追加する位置を入力し、または側鎖を変更し、あるいは削除するものを選択し、さらに、架橋を形成すべき箇所をメモリの支援プログラムを利用して演算装置に指定する。演算装置はこの入力値を受けて、スピン電荷密度を演算してその結果を表示画面に出力する。また、ユーザが既存の化合物の構造データをコンピュータシステムに追加することによって、既知の化合物についてのスピン電荷密度を得ることが出来る。

鉄サレン錯体（化学式（１））とそのR部分に結合する電荷移動は、上記で求めた上向きと下向きのスピン電荷密度を三次元空間で積分すると求めることができる。
表１に電荷移動の計算結果を示す。表１においては、鉄サレン錯体（化学式（１））とそのＲ₁部分に結合する電荷移動を示した。マイナスは電子が増加していることを示す。プラスは電子が減っていることを示す。

Claims

下記式（１）、（２）のいずれかで示される鉄サレン錯体。

（１）
（式（１）において、Ｒは水酸基を有する置換基である）

（２）
（式（２）において、Ｒ₁は水酸基を有する置換基である）
Ｒ、Ｒ₁は、それぞれ電荷移動が０．５電子（ｅ）未満である、請求項１に記載の鉄サレン錯体。
Ｒ、Ｒ₁は、下記式（３）〜（８）のいずれかの化合物から水素が脱離した置換基である、請求項１に記載の鉄サレン錯体。

（３）（製品名：リュープリン、一般名：酢酸リュープロレリン、抗がん剤）

（４）（製品名：メソトレキセート、一般名：メトトレキサート、抗がん剤）

（５）（製品名：ノバントロン、一般名：塩酸ミトキサントロン、抗がん剤）

（６）（製品名：フォトフリン、一般名：ポルフィマーナトリウム、抗がん剤）

（７）（製品名：フォトフリン、一般名：ポルフィマーナトリウム、抗がん剤）

（８）（製品名：マイロターグ、一般名：ゲムツズマブオゾガマイシン、抗がん剤）
請求項１〜３のいずれかに記載の鉄サレン錯体からなり、磁性を有する薬剤。
個体に投与された際に、当該個体に加えた磁界によって目的とする組織或いは患部に誘導されるように構成した、請求項４に記載の磁性を有する薬剤。
前記個体外表面から前記組織又は患部に磁場を与えて、当該組織又は患部に誘導されるようにした、請求項４に記載の磁性を有する薬剤。
前記個体の前記組織内又は患部内に磁力発生手段を適用し、当該組織又は前記患部に誘導されるようにした、請求項４に記載の磁性を有する薬剤。
前記個体の前記組織内又は患部内に前記個体の体液を供給する血管等の経路の途中に磁力発生手段を配置して、下流の組織又は患部に誘導されるようにした、請求項４に記載の磁性を有する薬剤。
体内に投与した請求項４に記載の磁性を有する薬剤を、当該薬剤の磁性を利用して所定の患部に誘導する誘導システムであって、
個体の表面又は当該個体の組織又は患部に対して磁場を発生する手段を配置するようにした、薬剤の誘導システム。
体内に投与した請求項４に記載の磁性を有する薬剤を、当該薬剤の磁性を利用して所定の患部に誘導する誘導システムであって、
個体に対して磁場を発生する手段と、当該磁場を前記固定の目的とする組織又は患部に誘導する手段と、を備える、薬剤の誘導システム。
前記磁場を発生する手段は、２つの磁石を対にして当該二つの磁石の間に前記目的とする組織又は患部を置き、当該組織又は患部に磁束を集中させるように構成されてなる請求項９又は１０に記載の薬剤の誘導システム。
前記目的とする組織又は患部はＭＲＩ又はＣＴによって同定されてなる請求項９〜１１の何れかに記載の薬剤の誘導システム。